Молекулярные механизмы резистентности к ингибиторам метилтрансферазы EZH2 при светлоклеточной карциноме яичника с мутацией в гене ARID1A тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Фатхутдинов Наиль Рамилевич

• Фатхутдинов Наиль Рамилевич
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Фатхутдинов Наиль Рамилевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Рак яичника: общие сведения и клиническая картина

1.1.1 Эпителиальный рак яичника

1.2.1 Светлоклеточная карцинома яичника

1.2 Белковый комплекс ремоделирования нуклеосом SWI/SNF

1.2.1 Отроение и функции комплекса ремоделирования нуклеосом SWI/SNF18

1.2.2 Функциональная роль SMARCA2 и SMARCA4

1.2.3. Функциональная роль ARID1A

1.3 Строение и функции комплекса регуляции структуры хроматина РЯО2

1.3.1. Метилтрансфераза Е7Н2 как каталитическая субъединица комплекса РЯО2

1.3.1 Роль метилтрансферазы Е7Н2 в онкогенезе

1.3.2. Антагонизм между белковыми комплексами РЯО2 и SWI/SNF

1.3.3. Резистентность к ингибиторам Е7Н2 при светлоклеточной карциноме яичника

1.3.4. Резистентность к принятным методам лечения при раке яичника

1.4. Клеточные пути регуляции апоптоза

1.4.1. Общий обзор клеточных путей регуляции апоптоза

1.4.2. Семейство белков BCL2 в регуляции апоптоза

1.4.3. Ингибиторы ВН3-белков

1.4.4. Апоптоз и рак яичника

1.5 Заключение

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

2.1. Объект и предмет исследования

2.2. In vitro эксперименты на культурах клеток ЭРЯ человека

2.2.1. Исследование пролиферации опухолевых клеток in vitro

2.2.2. Расчет комбинационного индекса

2.2.3. Инфекция лентивирусными частицами

2.2.4. Нокдаун с использованием кшРНК

2.2.5. Анализ экспрессии белков методом вестерн-блоттинга

2.2.6. Анализ коиммунопреципитации белков

2.2.7. Анализ композиции комплексов SWI/SNF в градиенте сахарозы

2.2.8. Анализ коиммунопреципитации хроматина

2.2.9. Выделение РНК и количественная полимеразная цепная реакция

2.2.10. Секвенирование РНК и биоинформатический анализ

2.2.11. Иммуногистохимическое окрашивание и анализ

2.2.12. Статистическая обработка данных

2.3. Реактивы и оборудование

ГЛАВА 3. Результаты исследований

61

3.1. Определение роли комплекса ремоделирования хроматина SWI/SNF в выработке резистентности к ингибиторам метилтрансферазы Е7Н2 на модели светлоклеточной карциномы яичника с мутацией в гене ARID1A

3.1.1. Получение и характеристика модельной клеточной линии светлоклеточной карциномы яичника ТОУ2Ш, резистентной к ингибиторам метилтрансферазы Е7Н2

3.1.2 Определение влияния резистентности к ингибиторам Е7Н2 на состав комплекса SWI/SNF

3.1.3 Влияние SMARCA4 на изменение экспрессии каталитических субъединиц SWI/SNF и резистентность к ингибиторам EZH2

3.2. Выявление потенциальных мишеней для фармакологического воздействия в клетках светлоклеточной карциномы яичника с мутацией в гене ARID1A, резистентных к ингибиторам метилтрансферазы EZH2

3.2.1 Определение мишеней SMARCA4, с повышенной экспрессией в резистентных клетках светлоклеточной карциномы яичника

3.2.2. Определение эффективности ингибирования BCL2 in vitro на моделях светлоклеточной карциномы яичника, резистентных к ингибиторам EZH2

3.2.3 Определение эффективности ингибирования BCL2 in vivo на моделях светлоклеточной карциномы яичника, резистентных к ингибиторам EZH2

3.3. Выбор ингибиторов для увеличения эффективности таргетной терапии светлоклеточной карциномы яичника с мутацией в гене ARID1A

3.3.1. Определение эффективности комбинации ингибиторов ABT263 и GSK126 клетках светлоклеточной карциномы яичника с мутацией в гене ARID1A in vitro и in vivo

3.3.2. Определение влияния экспрессии ARID1A на эффективность комбинации ингибиторов АВТ263 и GSK126 на клетки светлоклеточной карциномы яичника

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярные механизмы резистентности к ингибиторам метилтрансферазы EZH2 при светлоклеточной карциноме яичника с мутацией в гене ARID1A»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Рак яичника (РЯ) является самой смертельной гинекологической патологией. В мире ежегодно диагностируется около 240 тыс. новых случаев РЯ, являющихся причиной около 150 тыс. смертей [24]. В России прирост заболевания РЯ достигает около 14 тысяч в год, в то время как эффективность лечения РЯ за последние 40 лет изменилась лишь незначительно [185].

Современные методы разработки лекарственных препаратов для терапии злокачественных опухолей основываются на открытиях нарушений регуляции клеточных путей, приводящих к развитию онкологических заболеваний. К предложенным методам таргетной терапии относятся блокада HER2 при раке молочной железы, ингибирование ВЯАБ при меланоме, РАЯР при раке молочной железы и раке яичника, и т.д. [84, 90, 104, 166]. Одним из типов современных таргетных терапий для лечения злокачественных опухолей, проходящих клинические испытания, являются ингибиторы метилтрансферазы Е7Н2. Е7Н2 является метилтрасферазой гистонов, ди- и триметилирующей лизин 27 гистона Н3 (Н3К27Ме2/3) и каталитической субъединицей комплекса регуляции структуры хроматина PRC2. Наличие данной эпигенетической метки приводит к присоединению гистона Н3 к цепи ДНК и подавлению транскрипции на данном участке [127]. В опухолевых клетках зачастую наблюдаются нарушения регуляции функционирования Е7Н2, приводящие к подавлению транскрипции генов-супрессоров опухолей. Ингибирование Е7Н2 было предложено в качестве лечения одного из подтипов эпителиального рака яичника - светлоклеточной карциномы яичника (СКЯ) с мутациями в гене ARID1A [95]. Данный подтип рака яичника характеризуется низкой чувствительностью к применяемым химиотерапевтическим препаратам и относительно неблагоприятным прогнозом. Важнейшей особенностью СКЯ является высокая частота мутаций в гене ARID1A, составляющая около 4060%, причем 90% мутаций приводит к потере экспрессии белка [128]. Данный белок является связывающейся с ДНК субъединицей ремоделера хроматина SWI/SNF - одного из важнейших эпигенетических регуляторов

[1]. Комплекс SWI/SNF регулирует транскрипцию своих мишеней, перемещая гистоны вокруг регулирующих элементов на хроматине, таким образом, изменяя доступность хроматина для факторов транскрипции.

На основании экспериментальных наблюдений была выдвинута гипотеза, согласно которой при мутациях в генах, кодирующих субъединицы комплекса SWI/SNF, нарушается транскрипция генов, зависящих от антагонизма EZH2 и комплекса SWI/SNF. Таким образом, при потере активности SWI/SNF в результате мутаций (например, в гене ARID1A), наблюдается увеличение функциональной активности метилтрансферазы EZH2 и подавление транскрипции генов-супрессоров опухолей [87]. Пример такого антагонизма наблюдается при СКЯ с мутациями в гене ARID1A. При потере экспрессии гена ARID1A, EZH2 метилирует гистоны в промоторном участке супрессора опухолей Р1К31Р1, что приводит к подавлению транскрипции данного гена. Таким образом, при отсутствии экспресссии PIK3IP1, вызванном метилтрансферазной активностью EZH2, сигнальный путь PI3K/AKT активируется и поддерживаеет пролифирацию опухолевых клеток. Применение ингибиторов EZH2 предотвращает супрессорное воздействие EZH2 на ген Р1К31Р1, восстанавливая его экспрессию, что ведет к подавлению клеточного пути PI3K/AKT и дальнейшей гибели опухолевых клеток. Однако, известно, что применение любой таргетной терапии ограничивается выработкой резистентности к применяемому препарату. Для борьбы с резистентностью к таргентным терапиям необходимо глубокое понимание механизмов, лежащих в основе ее возникновения, и обнаружение новых генов-мишеней для фармакологического воздействия на резистентные клетки, а также разработка способов увеличения эффективности предложенных методов лечения.

Таким образом, актуальность проблемы состоит в отсутствии эффективных методов преодоления резистентности к перспективным ингибиторам EZH2 при СКЯ с мутацией в гене ARID1A. Понимание молекулярных механизмов приспособления к ингибиторам EZH2, лежащих

в основе приобретенной резистентности поможет разработать методы более эффективной борьбы со светлоклеточной карциномой яичника с мутацей в гене ARID1A.

Целью работы является идентификация молекулярных механизмов резистентности к ингибиторам метилтрансферазы EZH2 при светлоклеточной карциноме яичника с мутацией в гене ARID1A и подбор ингибиторов для преодоления этой резистентности.

В соответствии с поставленной целью были сформулированы следующие задачи исследования:

1. Получение клеточной линии светлоклеточной карциномы яичника с мутацией в гене ARID1A, резистентной к ингибиторам EZH2.

2. Определение изменений в составе комплекса ремоделирования нуклеосом SWI/SNF в резистентной к ингибиторам метилтрансферазы EZH2 и родительской клеточной линии светлоклеточной карциномы яичника с мутацией в гене ARID1A.

3. Характеристика субъединиц комплекса SWI/SNF, регулирующих резистентность к ингибиторам EZH2 при светлоклеточной карциноме яичника.

4. Выявление и анализ потенциальных мишеней для фармакологического воздействия в клетках светлоклеточной карциномы яичника с мутацией в гене ARID1A, резистентных к ингибиторам метилтрансферазы EZH2.

5. Подбор ингибиторов и их комбинаций для увеличения эффективности таргетной терапии светлоклеточной карциномы яичника с мутацией в гене ARID1A.

Научная новизна работы

В рамках исследования впервые установлены молекулярные механизмы, участвующие в возникновении резистентности к ингибиторам метилтрансферазы EZH2. Впервые показана роль каталитических субъединиц SMARCA2 и SMARCA4 комплекса ремоделирования хроматина SWI/SNF в развитии резистентности к ингибиторам метилтрансферазы EZH2, которое сопровождается увеличением экспрессии белков, вовлеченных в негативную

регуляцию апоптоза. Выявлена зависимость клеток, резистентных к ингибиторам Е7Н2 от экспрессии антиапоптического белка ВСЬ2. Показано, что применение ВН3-миметиков, таких как АВТ737, связывающихся с антиапоптическими белками и блокирующих их функции, приводит к индукции апоптоза и уменьшает рост опухолей светлоклеточной карциномы яичника, резистентных к ингибиторам Е7Н2. Выявлено, что использование ингибитора АВТ263, направленного к антиапоптотическому белку ВСЬ2 в комбинации с ингибитором GSK126, направленного против метилтрансферазы Е7Н2 имеет синергический эффект на клетки светлоклеточной карциномы яичника с мутацией в гене ARID1A. В рамках диссертационного исследования впервые было продемонстрировано влияние компонентов комплекса SWI/SNF на чувствительность к ингибиторам ВСЬ2 и Е7Н2.

Теоретическая и практическая значимость

Результаты проведенного диссертационного исследования демонстрируют важность изучения эпигенетического регулирования транскрипции в опухолевых клетках, так как данная область позволяет открыть ранее неизвестные мишени для противоопухолевой терапии светлоклеточной карциномы яичника (СКЯ).

Результаты работы указывают на ключевую роль субъединицы комплекса SWI/SNF - SMARCA4 в резистентности к ингибиторам Е7Н2 при СКЯ с мутацией в гене ARID1A. Полученные данные свидетельствуют о зависимости СКЯ с мутацией в гене ARID1A, резистентной к ингибиторам Е7Н2, от экспрессии антиапоптических белков, в частности, ВСЬ2. Кроме того, результаты исследования описывают синергическое взаимодействие ингибиторов GSK126 и АВТ263, направленных к белкам Е7Н2 и ВСЬ2 соответственно в нативных клетках СКЯ, несущих мутацию в гене ARID1A. Результаты проведенного исследования расширяют понимание механизмов эпигенетического регулирования, способных приводить к развитию резистентности к таргетным препаратам, в частности к ингибиторам Е7Н2 при лечении СКЯ. Учитывая, что, как ингибиторы ВСЬ2, так и ингибиторы Е7Н2 в данный момент проходят клинические испытания, наши результаты важны для

разработки новых стратегий лечения опухолей светлоклеточной карциномы яичника с мутацией в гене ARID1A. Кроме того, материалы диссертационного исследования могут быть использованы в научно-исследовательской работе в изучении молекулярных механизмов развития резистентности к противоопухолевым таргетным препаратам и методов преодоления приобретенной резистентности.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В клетках светлоклеточной карциномы яичника с мутацией в гене ARID1A, резистентных к ингибиторам метилтрансферазы EZH2, каталитические субъединицы SMARCA2 и SMARCA4 комплекса ремоделирования хроматина SWI/SNF принимают участие в механизмах резистентности к ингибиторам метилтрансферазы EZH2, что сопровождается увеличением экспрессии генов, подавляющих апоптоз.

2. Клетки светлоклеточной карциномы яичника с мутацией в гене ARID1A, резистентные к ингибиторам метилтрансферазы EZH2, чувствительны к ингибиторам BCL2.

3. Комбинирование ингибиторов GSK126 и ABT263 в нативных опухолях синергически подавляет рост клеток СКЯ с мутацией в гене ARID1A.

Связь работы с базовыми научными программами.

Работа выполнялась в рамках научных направлений научно-исследовательских лабораторий «Биомаркер» и «МОТОЗ» по изучению механизмов химиорезистентности рака яичника при поддержке программы ППК (повышения конкурентной способности среди ВУЗов).

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов диссертационного исследования подтверждается достаточным количеством наблюдений, использованием современных методов исследования, соответствующими поставленным целям и задачам. Положения, выносимые на защиту, выводы и практические рекомендации, сформулированные в диссертации, подкреплены фактическими данными, наглядно представленными в приведенных рисунках и таблицах.

Статистический анализ и интерпретация полученных результатов проведены с использованием современных методов обработки информации.

Материалы и основные результаты диссертационного исследования были представлены на ежегодной конференции студентов и аспирантов Вистаровского института (Филадельфия, США, 2016, 2017) и проходящем раз в два года симпозиуме по исследованию рака яичника Rivkin Ovarian Cancer Foundation (Сиэтл, США, 2018).

Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры биохимии, биотехнологии и фармакологии для преподавания разделов «Молекулярные основы канцерогенеза», «Молекулярные маркеры злокачественных новообразований» и «Молекулярные маркеры при онкотрансформации клеток» Казанского федерального университета и в научно-исследовательской работе НИЛ «Биомаркер» и «МОТОЗ» в изучении молекулярных механизмов развития резистентности к противоопухолевым таргетным препаратам.

Публикация результатов исследования

По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 4 статьи в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК и один тезис доклада на международной конференции.

Место выполнения работы и личный вклад диссертанта

Работа выполнена на кафедре биохимии, биотехнологии и фармакологии ФГАОУ ВПО «Казанский (Приволжский) федеральный университет» и в лаборатории Руганга Чжана онкологического центра Вистаровского института (Wistar institute, Филадельфия, США). Экспериментальные данные получены непосредственно автором исследования за время работы на кафедре биохимии, биотехнологии и фармакологии ИФМиБ КФУ (Казань) в Вистаровском институте (Филадельфия, США).

Структура и объем диссертационной работы

Данная научная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов, их обсуждения, выводов и списка использованной литературы. Работа изложена на 137 страницах

машинописного текста, включает 6 таблиц и 33 рисунка. Библиография включает 189 наименований.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Рак яичника: общие сведения и клиническая картина

Рак яичника (РЯ) представляет собой примерно 2.5% новообразований среди женщин, однако приводит к 5% смертей, вызванных онкологическими заболеваниями, вследствие низкой выживаемости пациентов. В России под наблюдением врачей находятся около 110 тыс. больных с диагностированными опухолями яичника, а ежегодно диагностируется около 14 тыс. новых случаев, причем пик заболевания приходится на 65-69 лет [185]. При постановке первичного диагноза большинство пациентов жалуется на наличие как минимум одного симптома в течение предыдущего года. Наиболее частыми симптомами являются боль в спине, общая слабость, нарушения пищеварения, проблемы мочевыделительной системы и абдоминальная боль, причем наличие симптомов отрицательно коррелирует с возрастом пациентов [115]. Как правило, диагностика проводится путем гинекологического осмотра, с дальнейшим применением ультразвукового исследования (УЗИ) и тестирования на онкомаркер CA-125. Стоит отметить, что скрининг с использованием CA-125 и/или УЗИ не оказывает значимого влияния на диагностику новообразований яичника и выживаемость пациентов с РЯ [184].

Первичной терапией при РЯ, как правило, является первичная полная циторедуктивная операция с последующей комбинированной химиотерапией препаратами платины и таксанами [150]. Несмотря на высокую изначальную эффективность описанного лечения, у большинства пациентов наступает рецидив заболевания в течение трех лет после терапии [54].

Крайне интересной является этиология РЯ и исследования, лежащие в основе нынешней парадигмы. Традиционно считалось, что все опухоли яичника происходят из эпителия поверхности яичника, а к развитию различных типов РЯ приводили приобретенные метапластические изменения. Одной из проблем, не объясненных данной теорией, являлись морфологические различия между различными типами РЯ, а в частности схожесть опухолей по строению с органами, происходящими из мюллерова протока, тогда как яичники происходят из мезодермального эпителия на урогенитальном гребне. Эти противоречия

привели к возникновению теории, согласно которой клетки-предшественники РЯ находятся в ткани, происходящей из мюллерова протока [21]. Данная теория была подкреплена клиническими наблюдениями, в частности фактом уменьшения вероятности рака яичника после удаления маточных труб [93]. Кроме того, трансформация эпителия маточных труб приводит к формированию серозной карциномы высокой степени злокачественности (СКВСЗ) в ряде мышиных моделей [93, 151] .

Злокачественные опухоли яичника классифицируют на эпителиальные опухоли яичника, опухоли стромы полового тяжа и герминогенные опухоли [154]. Герминогенные опухоли представляют собой редкую группу злокачественных новообразований, составляющую 2-3% от всех злокачественных опухолей яичника. Данное заболевание характеризуется относительно ранним возникновением (медиана возникновения составляет 18 лет), и легко поддается лечению. В результате, применение химиотерапии цисплатином в комбинации с хирургическими методами приводит к излечению 80-96% пациентов [187]. Опухоли стромы полового тяжа составляют примерно 7% первичных опухолей яичника, обычно представлены в виде опухолей низкой степени злокачественности, и не являются агрессивными. Из-за слабой агрессивности и эффективности хирургических методов лечения данного типа заболевания, пятилетняя выживаемость пациентов с опухолями стромы полового тяжа превышает 90% [125]. Эпителиальный рак яичника является наиболее часто встречающейся злокачественной патологией яичника, составляя около 90% всех случаев новообразований, и будут разобраны подробнее ниже [186].

1.1.1 Эпителиальный рак яичника

Эпителиальный рак яичника (ЭРЯ) является самым летальным онкогинекологическим заболеванием на 2019 год. Как правило, заболевание диагностируется у женщин в постменапаузном возрасте, не испытывающих каких-либо значительных симптомов. У 60% пациентов опухоль диагностируется на поздних (ПЫУ) стадиях заболевания, в результате чего

средняя 5-летняя продолжительность жизни пациентов с ЭРЯ составляет 20-29% [156]. С эпидемиологической точки зрения, наиболее значительным фактором риска развития ЭРЯ является семейная история болезни. Наличие истории болезни раком яичника у родственников первого порядка увеличивает риск развития заболевания в 3-7 раз, особенно при положительном диагнозе у множества родственников и раннем наступлении болезни [57]. Редкие мутации с высокой пенетрантностью в генах BRCA1 и BRCA2 существенно увеличивают риск возникновения ЭРЯ и являются причиной большинства наследственных случаев рака яичника и приблизительно 15% всех случаев. ЭРЯ классифицируют, как минимум, на 5 подтипов, отличающихся морфологическими и молекулярными характеристиками: светлоклеточный, эндометриоидный, муцинозный, серозная карцинома высокой степени злокачественности (СКВСЗ), серозная карцинома низкой степени злокачественности (СКНСЗ). Встречаемость различных подтипов рака яичника варьирует в зависимости от популяции. Наиболее частой формой ЭРЯ является серозный рак яичника высокой степени злокачественности, диагностируемый у примерно 70% пациентов с ЭРЯ [185]. До недавнего времени данные о генетическом влиянии на рак яичника были сосредоточены на генах BRCA1 и BRCA2. Однако благодаря секвенированию опухолей и нормальных тканей стала очевидна частая дефектность гомологичной рекомбинации в опухолевых клетках. Было выявлено, что из-за генетических и эпигенетических изменений 50% ЭРЯ имеют дефекты в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации [132]. В результате данных открытий было предложено использование ингибиторов поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP) для лечения СКВСЗ с дефектной гомологичной рекомбинацией. Эндометриоидный рак яичника, как правило, диагностируется на ранней стадии, и хорошо отвечает на стандартные методы терапии, в результате чего 5-летняя продолжительность жизни у пациентов с данным подтипом яичника составляет около 80% [144]. Муцинозный рак яичника представляет собой относительно редкий подтип эпителиальных злокачественных новообразований яичника, с не установленной до сегодняшних дней этиологией. Превалирующей молекулярной

характеристикой данного подтипа является частая встречаемость мутаций в гене KRAS, которые присутствуют приблизительно в 75% опухолей [62]. Муцинозный рак яичника, как правило, диагностируется на ранних стадиях: лишь около 20% пациентов имеют заболевание II стадии или выше, однако резистентность к платиновым препаратам является одной из главных проблем данного типа РЯ [11].

В 2004 году была предложена классификация ЭРЯ на 2 типа: тип I, к которому относятся серозная карцинома низкой степени злокачественности, эндометриоидный, муцинозный и светлоклеточный, и тип II, в который включаются СКВСЗ и карциносаркомы [70]. Опухоли I типа характеризуются наличием мутаций в генах BRAF, KRAS и PTEN, и микросателлитной нестабильностью. Опухолям II типа присущи мутации в генах ТР53, BRCAl/2 и других генов гомологичной рекомбинации. Несмотря на существенные различия в ключевых генетических характеристиках, все подтипы рака яичника лечатся как одно заболевание.

1.2.1 Светлоклеточная карцинома яичника

Особый интерес с терапевтической точки зрения представляет светлоклеточная карцинома яичника, характеризующийся высокой агрессивностью и резистентностью к принятым методам лечения [167]. В Европе и США светлоклеточный рак яичника встречается с частотой в 5-10%, однако в Японии данный подтип ЭРЯ встречается у 25% пациентов [153, 170]. Заболевание диагностируется в более раннем возрасте, чем другие подтипы РЯ, с медианой возраста равной 46 годам. Пятилетняя выживаемость у пациентов со СКЯ составляет 57% [2]. Прогностическими факторами являются наличие остаточной опухоли после операции и стадия заболевания. Примерно половина случаев заболевания диагностируется на поздних (ПЫУ) стадиях, при которых 5-летняя выживаемость составляет 5-10% [2]. Причиной такой низкой выживаемости служит высокая агрессивность и резистентность к препаратам платины, являющимся стандартным методом лечения. Общая частота ответа на платиновую терапию составляет 10-20%, а на паклитаксел-основанную

комбинированную - 20-40% [123, 167]. Несмотря на улучшение частоты ответа на терапию при использовании паклитаксела, общая продолжительность жизни пациентов с СКЯ не отличается от таковой при использовании терапии препаратами платины [123]. Считается, что предшественником СКЯ являются очаги эндометриоза, представляющие собой участки эндометрия, закрепившиеся на яичниках или маточных трубах [137].

Светлоклеточные карциномы, как правило, состоят из клеток с объемной прозрачной цитоплазмой (Рис. 1), вызванной накоплением гликогена, часто с выраженными клеточными стенками. Большинство СКЯ диагностируется на ранних стадиях. Однако, несмотря на то, что опухоли данного подтипа ЭРЯ диагностируются на относительно ранних стадиях, пациенты с СКЯ имеют более неблагоприятный прогноз, по сравнению с пациентами с серозной карциномой высокой степени злокачественности [102]

Гематоксилин-эозин АКЮ1А

Рисунок 1 - Морфологическое строение светлоклеточной карциномы яичника и иммуногистохимическая окраска ARID1A на срезах опухолей, экспрессирующих ген ARID1A дикого типа (верхний ряд) и мутантный ген ARID1A (нижний ряд)

Деторождение и ановуляция, являющиеся важным фактором профилактики ЭРЯ, особенно эффективны для предотвращения СКЯ и снижают вероятность развития данного заболевания на 70% [113].

Важной молекулярной характеристикой СКЯ является высокая частота мутаций в гене ARID1A, кодирующем одну из связывающихся с ДНК субъединиц ремоделера хроматина SWI/SNF, являющегося важным эпигенетическим регулятором.

1.2 Белковый комплекс ремоделирования нуклеосом SWI/SNF.

1.2.1 Строение и функции комплекса ремоделирования нуклеосом SWI/SNF

Эпигенетические регуляторы определяют структуру хроматина, характеризующуюся доступностью хроматина, модификациями гистонов и положением нуклеосом. Структура хроматина влияет на экспрессию генов, таким образом воздействуя на ряд клеточных функций. Секвенирование геномов опухолей выявило высокую частоту мутаций генов эпигенетических регуляторов. Одним из примеров связи между эпигенетическими регуляторами и онкологическими заболеваниями является комплекс SWItch/Sucrose Non-Fermentable (SWI/SNF). SWI/SNF представляет собой белковый комплекс размером около 2МДа, состоящий из 5-15 субъединиц (Рис. 2). Механистически данный комплекс является ремоделером хроматина и отвечает за изменение функционального статуса хроматина (открывая или закрывая его) путем перемещения нуклеосом [113]. Стоит отметить, что хотя комплекс и обладает гомологией с хеликазами, он не обладает хеликазной активностью [45].

Ремоделирование нуклеосом начинается с присоединения SWI/SNF комплекса к нуклеосоме, представляющей собой октамер, состоящий из пары молекул каждого из гистонов H2A, H2B, H3 и H4 и закрученной в левую спираль ДНК последовательностью 147 п.н. Нуклеосомы соединены линкерной ДНК, длиной 10-90 п.н. и не находящейся в прямой связи с гистонами. Далее SWI/SNF

проявляет одну из нескольких возможных биохимических активностей, таких как разрушение нуклеосомной структуры [146], транслокация ДНК и перемещение гистонового октамера [146], формироование новой дисомической структуры из моносом [83] и выдвижение гистонового октамера для открытия цепи ДНК [18].

У человека комплексы SWI/SNF состоят из одной из АТФаз, белков BRG1 ^МАКСА4) или ВЯМ ^МАКСА2) и трех субъединиц функционального ядра: SMARCC1 (ВАБ155), SMARCB1 (ВАБ47) и SMARCC2 (ВАБ170). По составу комплексов SWI/SNF, их принято делить на ВАБ-комплексы, содержащие субъединицу АЯГО1А (ВАБ250а) или АЯГО1В (ВАБ250Ь) и РВАБ-комплексы, содержание РВЯМ1 (ВАБ180) или ARID2 (ВАБ200) (Рис. 2) [18].

BAF

ß-actin пдггэ V BRG1YARID1 Ч(АorBRM)> (A or B).

BAF155 ( BAF170

BAF60 x< SNF5 Y,Ä гп П1 (А, В or С) ) - AiA.B.CorD)/

BAF57

PBAF

BRG1 (BAF180

Рисунок 2 - Схематический состав белковых комплексов SWI/SNF человека [Wilson C., Roberts C., 2011]

Около 20% всех опухолей несут мутации, как минимум, в одном из генов, кодирующих субъединицы SWI/SNF, что делает данный белковый комплекс наиболее часто мутированным эпигенетическим регулятором при онкологических заболеваниях [39, 135]. Чаще всего встречаются мутации в субъединицах ARID1A, SMARCA4, PBRM1, ARID1B и ARID2, причем наблюдается значимое смещение мутаций в сторону мутаций потери функции [135]. Таким образом, комплекс SWI/SNF играет важнейшую роль в регуляции

эпигенетического ландшафта и, соответственно, транскрипционного профиля клеток.

1.2.2 Функциональная роль SMARCA2 и SMARCA4

Белки SMARCA4 и SMARCA2 являются каталитическими субъединицами комплекса ремоделиования хроматина SWI/SNF, а именно участвуют в расщеплении АТФ для обеспечения функциональной активности SWI/SNF. Кроме того, каждый комплекс SWI/SNF содержит либо субъединицу SMARCA4, либо SMARCA2. Скрининг с использованием библиотек кшРНК показал, что клетки опухолей, с мутациями в гене SMARCA4 зависят от экспрессии белка SMARCA2, и нокдаун SMARCA2 приводит к гибели клеток с данной мутацией [124]. На основании этих наблюдений разработаны и проходят доклинические исследования ингибиторы SMARCA2 для применения при терапии опухолей с мутацией в гене SMARCA4 [148]. Примером регуляции транскрипции с участием SMARCA4 является регуляция промоторов отвечающих за экспрессию гормонов [32]. В зависимости от архитектуры промотора, стадии транскрипции и структуры хроматина одна из субъединиц SWI/SNF может играть доминантную роль в присоединении к ДНК. Стоит отметить, что субъединицы комплекса корепрессора mSim3A/HDAC связываются с SMARCA4, что может являться одним из механизмов участия SWI/SNF в репрессии транскрипции генов [177]. Другой важной функцией SMARCA4 является контроль стабильности и архитектуры хроматина. Известно, что эмбриональные стволовые клетки мышей с мутацией в гене SMARCA4 обладают пониженным уровнем локализации топоизомеразы 2-альфа (TOP2A) на ДНК. Важным вкладом в понимание функциональной роли SMARCA4 при онкологических заболеваниях послужили исследования на моделях рака легкого, рака яичника, рака молочной железы и рака поджелудочной железы. Известно, что 25% злокачественных опухолей легкого несут мутации в гене SMARCA4, причем мутации встречаются чаще при немелкоклеточном раке легкого (35%), чем при мелкоклеточном раке легкого (5%) [55]. Кроме того, один из редких подтипов ЭРЯ -мелкоклеточный рак яичников (гиперкальциемический тип) характеризуется 100% частотой мутаций в гене SMARCA4 [175]. Данные

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Фатхутдинов Наиль Рамилевич, 2020 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Wilson B.G. SWI/SNF nucleosome remodellers and cancer / B. G. Wilson, C. W. M. Roberts // Nat Rev Cancer - 2011. - Т. 11 - № 7 - 481-492с.

2. Ryu S.-Y. Prognostic significance of histological grade in clear-cell carcinoma of the ovary: a retrospective study of Korean Gynecologic Oncology Group / S.-Y. Ryu, S.-I. Park, B.-H. Nam, I. Kim, C. W. Yoo, J.-H. Nam, K. H. Lee, C.-H. Cho, J.-H. Kim, S. Y. Park, B.-G. Kim, S.-B. Kang // Ann. Oncol. - 2009. - Т. 20 - № 6 -1032-1036с.

3. Gao P. [Both PIK3IP1 and its novel found splicing isoform, PIK3IP1-v1, are located on cell membrane and induce cell apoptosis] / P. Gao, W. T. Zeng, W. W. Deng, N. Li, T. P. Shi, D. L. Ma // Beijing Da Xue Xue Bao. - 2008. - Т. 40 - № 6 -572-577с.

4. Amatangelo M.D. Three-dimensional culture sensitizes epithelial ovarian cancer cells to EZH2 methyltransferase inhibition. / M. D. Amatangelo, A. Garipov, H. Li, J. R. Conejo-Garcia, D. W. Speicher, R. Zhang // Cell Cycle - 2013. - Т. 12 - № 13 -2113-2119с.

5. Barber L.J. Secondary mutations in BRCA2 associated with clinical resistance to a PARP inhibitor. / L. J. Barber, S. Sandhu, L. Chen, J. Campbell, I. Kozarewa, K. Fenwick, I. Assiotis, D. N. Rodrigues, J. S. Reis Filho, V. Moreno, J. Mateo, L. R. Molife, J. De Bono, S. Kaye, C. J. Lord, A. Ashworth // J. Pathol. - 2013. - Т. 229 -№ 3 - 422-429с.

6. Borst P. A family of drug transporters: the multidrug resistance-associated proteins. / P. Borst, R. Evers, M. Kool, J. Wijnholds // J. Natl. Cancer Inst. - 2000. -Т. 92 - № 16 - 1295-1302с.

7. Bouillet P. Proapoptotic Bcl-2 relative Bim required for certain apoptotic responses, leukocyte homeostasis, and to preclude autoimmunity. / P. Bouillet, D. Metcalf, D. C. Huang, D. M. Tarlinton, T. W. Kay, F. Kontgen, J. M. Adams, A. Strasser // Science - 1999. - Т. 286 - № 5445 - 1735-1738с.

8. Bracken A.P. Genome-wide mapping of Polycomb target genes unravels their roles in cell fate transitions. / A. P. Bracken, N. Dietrich, D. Pasini, K. H. Hansen, K. Helin // Genes Dev. - 2006. - T. 20 - № 9 - 1123-1136c.

9. Bracken A.P. Polycomb group proteins: navigators of lineage pathways led astray in cancer. / A. P. Bracken, K. Helin // Nat. Rev. Cancer - 2009. - T. 9 - № 11 - 773-784c.

10. Bracken A.P. The Polycomb group proteins bind throughout the INK4A-ARF locus and are disassociated in senescent cells. / A. P. Bracken, D. KleineKohlbrecher, N. Dietrich, D. Pasini, G. Gargiulo, C. Beekman, K. Theilgaard-Monch, S. Minucci, B. T. Porse, J.-C. Marine, K. H. Hansen, K. Helin // Genes Dev. - 2007. - T. 21 - № 5 - 525-530c.

11. Brown J. Mucinous tumors of the ovary: current thoughts on diagnosis and management. / J. Brown, M. Frumovitz // Curr. Oncol. Rep. - 2014. - T. 16 - № 6 -389c.

12. Brown R. hMLH1 expression and cellular responses of ovarian tumour cells to treatment with cytotoxic anticancer agents. / R. Brown, G. L. Hirst, W. M. Gallagher,

A. J. Mcllwrath, G. P. Margison, A. G. van der Zee, D. A. Anthoney // Oncogene -1997. - T. 15 - № 1 - 45-52c.

13. Campos L. High expression of bcl-2 protein in acute myeloid leukemia cells is associated with poor response to chemotherapy. / L. Campos, J. P. Rouault, O. Sabido, P. Oriol, N. Roubi, C. Vasselon, E. Archimbaud, J. P. Magaud, D. Guyotat // Blood - 1993. - T. 81 - № 11 - 3091-3096c.

14. Castilla C. Bcl-xL is overexpressed in hormone-resistant prostate cancer and promotes survival of LNCaP cells via interaction with proapoptotic Bak. / C. Castilla,

B. Congregado, D. Chinchon, F. J. Torrubia, M. A. Japon, C. Saez // Endocrinology -2006. - T. 147 - № 10 - 4960-4967c.

15. Chang C.-J. EZH2 promotes expansion of breast tumor initiating cells through activation of RAF1-beta-catenin signaling. / C.-J. Chang, J.-Y. Yang, W. Xia, C.-T.

Chen, X. Xie, C.-H. Chao, W. A. Woodward, J.-M. Hsu, G. N. Hortobagyi, M.-C. Hung // Cancer Cell - 2011. - T. 19 - № 1 - 86-100c.

16. Chu C.-Y. Connective tissue growth factor (CTGF) and cancer progression. / C.Y. Chu, C.-C. Chang, E. Prakash, M.-L. Kuo // J. Biomed. Sci. - 2008. - T. 15 - № 6

- 675-685c.

17. Davidson J. SWI/SNF aberrations sensitize pancreatic cancer cells to DNA crosslinking agents. / J. Davidson, Z. Shen, X. Gong, J. R. Pollack // Oncotarget -2018. - T. 9 - № 11 - 9608-9617c.

18. Dechassa M.L. SWI/SNF has intrinsic nucleosome disassembly activity that is dependent on adjacent nucleosomes. / M. L. Dechassa, A. Sabri, S. Pondugula, S. R. Kassabov, N. Chatterjee, M. P. Kladde, B. Bartholomew // Mol. Cell - 2010. - T. 38

- № 4 - 590-602c.

19. Delft M.F. van The BH3 mimetic ABT-737 targets selective Bcl-2 proteins and efficiently induces apoptosis via Bak/Bax if Mcl-1 is neutralized. / M. F. van Delft, A. H. Wei, K. D. Mason, C. J. Vandenberg, L. Chen, P. E. Czabotar, S. N. Willis, C. L. Scott, C. L. Day, S. Cory, J. M. Adams, A. W. Roberts, D. C. S. Huang // Cancer Cell - 2006. - T. 10 - № 5 - 389-399c.

20. Domina A.M. MCL1 is phosphorylated in the PEST region and stabilized upon ERK activation in viable cells, and at additional sites with cytotoxic okadaic acid or taxol. / A. M. Domina, J. A. Vrana, M. A. Gregory, S. R. Hann, R. W. Craig // Oncogene - 2004. - T. 23 - № 31 - 5301-5315c.

21. Dubeau L. The cell of origin of ovarian epithelial tumours. / L. Dubeau // Lancet. Oncol. - 2008. - T. 9 - № 12 - 1191-1197c.

22. Erlacher M. BH3-only proteins Puma and Bim are rate-limiting for gamma-radiation- and glucocorticoid-induced apoptosis of lymphoid cells in vivo. / M. Erlacher, E. M. Michalak, P. N. Kelly, V. Labi, H. Niederegger, L. Coultas, J. M. Adams, A. Strasser, A. Villunger // Blood - 2005. - T. 106 - № 13 - 4131-4138c.

23. Fan Z. Tumor suppressor NM23-H1 is a granzyme A-activated DNase during

CTL-mediated apoptosis, and the nucleosome assembly protein SET is its inhibitor. / Z. Fan, P. J. Beresford, D. Y. Oh, D. Zhang, J. Lieberman // Cell - 2003. - T. 112 -№ 5 - 659-672c.

24. Ferlay J. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. / J. Ferlay, I. Soerjomataram, R. Dikshit, S. Eser, C. Mathers, M. Rebelo, D. M. Parkin, D. Forman, F. Bray // Int. J. cancer - 2015. - T. 136 - № 5 - E359-86c.

25. Flowers S. Antagonistic roles for BRM and BRG1 SWI/SNF complexes in differentiation. / S. Flowers, N. G. J. Nagl, G. R. J. Beck, E. Moran // J. Biol. Chem. - 2009. - T. 284 - № 15 - 10067-10075c.

26. Friedlander M.L. Molecular Profiling of Clear Cell Ovarian Cancers: Identifying Potential Treatment Targets for Clinical Trials / M. L. Friedlander, K. Russell, S. Millis, Z. Gatalica, R. Bender, A. Voss // Int. J. Gynecol. Cancer - 2016. - T. 26 - № 4 - 648-654c.

27. Garrido C. Mechanisms of cytochrome c release from mitochondria. / C. Garrido, L. Galluzzi, M. Brunet, P. E. Puig, C. Didelot, G. Kroemer // Cell Death Differ. -2006. - T. 13 - № 9 - 1423-1433c.

28. Gibaja V. Development of secondary mutations in wild-type and mutant EZH2 alleles cooperates to confer resistance to EZH2 inhibitors. / V. Gibaja, F. Shen, J. Harari, J. Korn, D. Ruddy, V. Saenz-Vash, H. Zhai, T. Rejtar, C. G. Paris, Z. Yu, M. Lira, D. King, W. Qi, N. Keen, A. Q. Hassan, H. M. Chan // Oncogene - 2016. - T. 35 - № 5 - 558-566c.

29. Green S.K. Adhesion-dependent multicellular drug resistance. / S. K. Green, A. Frankel, R. S. Kerbel // Anticancer. Drug Des. - 1999. - T. 14 - № 2 - 153-168c.

30. Guan B. ARID1A, a factor that promotes formation of SWI/SNF-mediated chromatin remodeling, is a tumor suppressor in gynecologic cancers. / B. Guan, T.-L. Wang, I.-M. Shih // Cancer Res. - 2011. - T. 71 - № 21 - 6718-6727c.

31. Havrilesky L.J. Chemotherapy-induced apoptosis in epithelial ovarian cancers. /

L. J. Havrilesky, A. Elbendary, J. A. Hurteau, R. S. Whitaker, G. C. Rodriguez, A. Berchuck // Obstet. Gynecol. - 1995. - T. 85 - № 6 - 1007-1010c.

32. Havrilesky L.J. Relationship between expression of coactivators and corepressors of hormone receptors and resistance of ovarian cancers to growth regulation by steroid hormones. / L. J. Havrilesky, C. P. McMahon, E. K. Lobenhofer, R. Whitaker, J. R. Marks, A. Berchuck // J. Soc. Gynecol. Investig. - 2001. - T. 8 - № 2 - 104-113c.

33. Hengartner M.O. The biochemistry of apoptosis. / M. O. Hengartner // Nature -2000. - T. 407 - № 6805 - 770-776c.

34. Iyer L. Pharmacogenetics and cancer chemotherapy. / L. Iyer, M. J. Ratain // Eur. J. Cancer - 1998. - T. 34 - № 10 - 1493-1499c.

35. Jaaback K. Intraperitoneal chemotherapy for the initial management of primary epithelial ovarian cancer. / K. Jaaback, N. Johnson, T. A. Lawrie // Cochrane database Syst. Rev. - 2011. - № 11 - CD005340c.

36. Jeffers J.R. Puma is an essential mediator of p53-dependent and -independent apoptotic pathways. / J. R. Jeffers, E. Parganas, Y. Lee, C. Yang, J. Wang, J. Brennan, K. H. MacLean, J. Han, T. Chittenden, J. N. Ihle, P. J. McKinnon, J. L. Cleveland, G. P. Zambetti // Cancer Cell - 2003. - T. 4 - № 4 - 321-328c.

37. Jiang X. PARP inhibitors in ovarian cancer: Sensitivity prediction and resistance mechanisms / X. Jiang, X. Li, W. Li, H. Bai, Z. Zhang // J. Cell. Mol. Med. - 2019. -T. 23 - № 4 - 2303-2313c.

38. Kadam S. Transcriptional specificity of human SWI/SNF BRG1 and BRM chromatin remodeling complexes. / S. Kadam, B. M. Emerson // Mol. Cell - 2003. -T. 11 - № 2 - 377-389c.

39. Kadoch C. Proteomic and bioinformatic analysis of mammalian SWI/SNF complexes identifies extensive roles in human malignancy. / C. Kadoch, D. C. Hargreaves, C. Hodges, L. Elias, L. Ho, J. Ranish, G. R. Crabtree // Nat. Genet. -2013. - T. 45 - № 6 - 592-601c.

40. Kim H. Hierarchical regulation of mitochondrion-dependent apoptosis by BCL-2 subfamilies. / H. Kim, M. Rafiuddin-Shah, H.-C. Tu, J. R. Jeffers, G. P. Zambetti, J. J.-D. Hsieh, E. H.-Y. Cheng // Nat. Cell Biol. - 2006. - T. 8 - № 12 - 1348-1358c.

41. Kim J.-Y. Targeting Tumor Adaption to Chronic Hypoxia: Implications for Drug Resistance, and How It Can Be Overcome / J.-Y. Kim, J.-Y. Lee // Int. J. Mol. Sci. -2017. - T. 18 - № 9 - 1854c.

42. Knutson S.K. Synergistic Anti-Tumor Activity of EZH2 Inhibitors and Glucocorticoid Receptor Agonists in Models of Germinal Center Non-Hodgkin Lymphomas. / S. K. Knutson, N. M. Warholic, L. D. Johnston, C. R. Klaus, T. J. Wigle, D. Iwanowicz, B. A. Littlefield, M. Porter-Scott, J. J. Smith, M. P. Moyer, R. A. Copeland, R. M. Pollock, K. W. Kuntz, A. Raimondi, H. Keilhack // PLoS One -2014. - T. 9 - № 12 - e111840c.

43. Kobayashi H. Acquired multicellular-mediated resistance to alkylating agents in cancer. / H. Kobayashi, S. Man, C. H. Graham, S. J. Kapitain, B. A. Teicher, R. S. Kerbel // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 1993. - T. 90 - № 8 - 3294-3298c.

44. Kops G.J. Direct control of the Forkhead transcription factor AFX by protein kinase B. / G. J. Kops, N. D. de Ruiter, A. M. De Vries-Smits, D. R. Powell, J. L. Bos, B. M. Burgering // Nature - 1999. - T. 398 - № 6728 - 630-634c.

45. Kwon H. Nucleosome disruption and enhancement of activator binding by a human SW1/SNF complex. / H. Kwon, A. N. Imbalzano, P. A. Khavari, R. E. Kingston, M. R. Green // Nature - 1994. - T. 370 - № 6489 - 477-481c.

46. Langmead B. Fast gapped-read alignment with Bowtie 2. / B. Langmead, S. L. Salzberg // Nat. Methods - 2012. - T. 9 - № 4 - 357-359c.

47. Li H. Enhancer of zeste homolog 2 promotes the proliferation and invasion of epithelial ovarian cancer cells. / H. Li, Q. Cai, A. K. Godwin, R. Zhang // Mol. Cancer Res. - 2010. - T. 8 - № 12 - 1610-1618c.

48. Li J. Human ovarian cancer and cisplatin resistance: possible role of inhibitor of apoptosis proteins. / J. Li, Q. Feng, J. M. Kim, D. Schneiderman, P. Liston, M. Li, B.

Vanderhyden, W. Faught, M. F. Fung, M. Senterman, R. G. Korneluk, B. K. Tsang // Endocrinology - 2001. - T. 142 - № 1 - 370-380c.

49. Lin X. "Seed" analysis of off-target siRNAs reveals an essential role of Mcl-1 in resistance to the small-molecule Bcl-2/Bcl-XL inhibitor ABT-737. / X. Lin, S. Morgan-Lappe, X. Huang, L. Li, D. M. Zakula, L. A. Vernetti, S. W. Fesik, Y. Shen // Oncogene - 2007. - T. 26 - № 27 - 3972-3979c.

50. Loo G. van The serine protease Omi/HtrA2 is released from mitochondria during apoptosis. Omi interacts with caspase-inhibitor XIAP and induces enhanced caspase activity. / G. van Loo, M. van Gurp, B. Depuydt, S. M. Srinivasula, I. Rodriguez, E. S. Alnemri, K. Gevaert, J. Vandekerckhove, W. Declercq, P. Vandenabeele // Cell Death Differ. - 2002. - T. 9 - № 1 - 20-26c.

51. Mano Y. Bcl-2 as a predictor of chemosensitivity and prognosis in primary epithelial ovarian cancer. / Y. Mano, Y. Kikuchi, K. Yamamoto, T. Kita, J. Hirata, T. Tode, K. Ishii, I. Nagata // Eur. J. Cancer - 1999. - T. 35 - № 8 - 1214-1219c.

52. Mason K.D. Proapoptotic Bak and Bax guard against fatal systemic and organ-specific autoimmune disease. / K. D. Mason, A. Lin, L. Robb, E. C. Josefsson, K. J. Henley, D. H. D. Gray, B. T. Kile, A. W. Roberts, A. Strasser, D. C. S. Huang, P. Waring, L. A. O'Reilly // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2013. - T. 110 - № 7 -2599-2604c.

53. McCabe M.T. EZH2 inhibition as a therapeutic strategy for lymphoma with EZH2-activating mutations. / M. T. McCabe, H. M. Ott, G. Ganji, S. Korenchuk, C. Thompson, G. S. Van Aller, Y. Liu, A. P. Graves, A. 3rd Della Pietra, E. Diaz, L. V LaFrance, M. Mellinger, C. Duquenne, X. Tian, R. G. Kruger, C. F. McHugh, M. Brandt, W. H. Miller, D. Dhanak, S. K. Verma, P. J. Tummino, C. L. Creasy // Nature - 2012. - T. 492 - № 7427 - 108-112c.

54. McGuire W.P. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer. / W. P. McGuire, W. J. Hoskins, M. F. Brady, P. R. Kucera, E. E. Partridge, K. Y. Look, D. L. Clarke-Pearson, M. Davidson // N. Engl. J. Med. - 1996. - T. 334 - № 1 - 1-6c.

55. Medina P.P. Frequent BRG1/SMARCA4-inactivating mutations in human lung cancer cell lines. / P. P. Medina, O. A. Romero, T. Kohno, L. M. Montuenga, R. Pio, J. Yokota, M. Sanchez-Cespedes // Hum. Mutat. - 2008. - T. 29 - № 5 - 617-622c.

56. Nezhat F. Comparative immunohistochemical studies of bcl-2 and p53 proteins in benign and malignant ovarian endometriotic cysts. / F. Nezhat, C. Cohen, J. Rahaman, H. Gretz, P. Cole, T. Kalir // Cancer - 2002. - T. 94 - № 11 - 2935-2940c.

57. Nguyen H.N. Ovarian carcinoma. A review of the significance of familial risk factors and the role of prophylactic oophorectomy in cancer prevention. / H. N. Nguyen, H. E. Averette, M. Janicek // Cancer - 1994. - T. 74 - № 2 - 545-555c.

58. Nguyen M. Small molecule obatoclax (GX15-070) antagonizes MCL-1 and overcomes MCL-1-mediated resistance to apoptosis. / M. Nguyen, R. C. Marcellus, A. Roulston, M. Watson, L. Serfass, S. R. Murthy Madiraju, D. Goulet, J. Viallet, L. Belec, X. Billot, S. Acoca, E. Purisima, A. Wiegmans, L. Cluse, R. W. Johnstone, P. Beauparlant, G. C. Shore // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2007. - T. 104 - № 49 -19512-19517c.

59. Nowell P.C. The clonal evolution of tumor cell populations. / P. C. Nowell // Science - 1976. - T. 194 - № 4260 - 23-28c.

60. Park J.-H. Mammalian SWI/SNF complexes facilitate DNA double-strand break repair by promoting gamma-H2AX induction. / J.-H. Park, E.-J. Park, H.-S. Lee, S. J. Kim, S.-K. Hur, A. N. Imbalzano, J. Kwon // EMBO J. - 2006. - T. 25 - № 17 -3986-3997c.

61. Rao Z.-Y. EZH2 supports ovarian carcinoma cell invasion and/or metastasis via regulation of TGF-beta1 and is a predictor of outcome in ovarian carcinoma patients. / Z.-Y. Rao, M.-Y. Cai, G.-F. Yang, L.-R. He, S.-J. Mai, W.-F. Hua, Y.-J. Liao, H.-X. Deng, Y.-C. Chen, X.-Y. Guan, Y.-X. Zeng, H.-F. Kung, D. Xie // Carcinogenesis -2010. - T. 31 - № 9 - 1576-1583c.

62. Ricci F. Recent Insights into Mucinous Ovarian Carcinoma. / F. Ricci, R.

Affatato, L. Carrassa, G. Damia // Int. J. Mol. Sci. - 2018. - T. 19 - № 6.

63. Saelens X. Toxic proteins released from mitochondria in cell death. / X. Saelens, N. Festjens, L. Vande Walle, M. van Gurp, G. van Loo, P. Vandenabeele // Oncogene - 2004. - T. 23 - № 16 - 2861-2874c.

64. Sakamoto K.M. CREB in the pathophysiology of cancer: implications for targeting transcription factors for cancer therapy. / K. M. Sakamoto, D. A. Frank // Clin. Cancer Res. - 2009. - T. 15 - № 8 - 2583-2587c.

65. Seidel C. Histone deacetylase 6 in health and disease. / C. Seidel, M. Schnekenburger, M. Dicato, M. Diederich // Epigenomics - 2015. - T. 7 - № 1 -103-118c.

66. Shah M.A. Cell cycle-mediated drug resistance: an emerging concept in cancer therapy. / M. A. Shah, G. K. Schwartz // Clin. Cancer Res. - 2001. - T. 7 - № 8 -2168-2181c.

67. Shao Z. Stabilization of chromatin structure by PRC1, a Polycomb complex. / Z. Shao, F. Raible, R. Mollaaghababa, J. R. Guyon, C. T. Wu, W. Bender, R. E. Kingston // Cell - 1999. - T. 98 - № 1 - 37-46c.

68. Shen J. ARID1A Deficiency Impairs the DNA Damage Checkpoint and Sensitizes Cells to PARP Inhibitors. / J. Shen, Y. Peng, L. Wei, W. Zhang, L. Yang, L. Lan, P. Kapoor, Z. Ju, Q. Mo, I.-M. Shih, I. P. Uray, X. Wu, P. H. Brown, X. Shen, G. B. Mills, G. Peng // Cancer Discov. - 2015. - T. 5 - № 7 - 752-767c.

69. Shibue T. Integral role of Noxa in p53-mediated apoptotic response. / T. Shibue, K. Takeda, E. Oda, H. Tanaka, H. Murasawa, A. Takaoka, Y. Morishita, S. Akira, T. Taniguchi, N. Tanaka // Genes Dev. - 2003. - T. 17 - № 18 - 2233-2238c.

70. Shih I.-M. Ovarian tumorigenesis: a proposed model based on morphological and molecular genetic analysis. / I.-M. Shih, R. J. Kurman // Am. J. Pathol. - 2004. - T. 164 - № 5 - 1511-1518c.

71. Shultz L.D. Human lymphoid and myeloid cell development in NOD/LtSz-scid

IL2R gamma null mice engrafted with mobilized human hemopoietic stem cells. / L. D. Shultz, B. L. Lyons, L. M. Burzenski, B. Gott, X. Chen, S. Chaleff, M. Kotb, S. D. Gillies, M. King, J. Mangada, D. L. Greiner, R. Handgretinger // J. Immunol. - 2005. - T. 174 - № 10 - 6477-6489c.

72. Sugiyama T. Clinical characteristics of clear cell carcinoma of the ovary: a distinct histologic type with poor prognosis and resistance to platinum-based chemotherapy. / T. Sugiyama, T. Kamura, J. Kigawa, N. Terakawa, Y. Kikuchi, T. Kita, M. Suzuki, I. Sato, K. Taguchi // Cancer - 2000. - T. 88 - № 11 - 2584-2589c.

73. Sun X. Arid1a Has Context-Dependent Oncogenic and Tumor Suppressor Functions in Liver Cancer. / X. Sun, S. C. Wang, Y. Wei, X. Luo, Y. Jia, L. Li, P. Gopal, M. Zhu, I. Nassour, J.-C. Chuang, T. Maples, C. Celen, L. H. Nguyen, L. Wu, S. Fu, W. Li, L. Hui, F. Tian, Y. Ji, S. Zhang, M. Sorouri, T. H. Hwang, L. Letzig, L. James, Z. Wang, A. C. Yopp, A. G. Singal, H. Zhu // Cancer Cell - 2017. - T. 32 -№ 5 - 574-589.e6c.

74. Takai N. Human endometrial and ovarian cancer cells: histone deacetylase inhibitors exhibit antiproliferative activity, potently induce cell cycle arrest, and stimulate apoptosis. / N. Takai, H. Narahara // Curr. Med. Chem. - 2007. - T. 14 - № 24 - 2548-2553c.

75. Takaishi H. Regulation of nuclear translocation of forkhead transcription factor AFX by protein kinase B. / H. Takaishi, H. Konishi, H. Matsuzaki, Y. Ono, Y. Shirai, N. Saito, T. Kitamura, W. Ogawa, M. Kasuga, U. Kikkawa, Y. Nishizuka // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 1999. - T. 96 - № 21 - 11836-11841c.

76. Thomas D.A. Granzyme B can cause mitochondrial depolarization and cell death in the absence of BID, BAX, and BAK. / D. A. Thomas, L. Scorrano, G. V Putcha, S. J. Korsmeyer, T. J. Ley // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2001. - T. 98 - № 26 -14985-14990c.

77. Tomida A. Drug resistance mediated by cellular stress response to the microenvironment of solid tumors. / A. Tomida, T. Tsuruo // Anticancer. Drug Des. -1999. - T. 14 - № 2 - 169-177c.

78. Tse C. ABT-263: a potent and orally bioavailable Bcl-2 family inhibitor. / C. Tse, A. R. Shoemaker, J. Adickes, M. G. Anderson, J. Chen, S. Jin, E. F. Johnson, K. C. Marsh, M. J. Mitten, P. Nimmer, L. Roberts, S. K. Tahir, Y. Xiao, X. Yang, H. Zhang, S. Fesik, S. H. Rosenberg, S. W. Elmore // Cancer Res. - 2008. - T. 68 - № 9 - 3421-3428c.

79. Varambally S. The polycomb group protein EZH2 is involved in progression of prostate cancer. / S. Varambally, S. M. Dhanasekaran, M. Zhou, T. R. Barrette, C. Kumar-Sinha, M. G. Sanda, D. Ghosh, K. J. Pienta, R. G. A. B. Sewalt, A. P. Otte, M. A. Rubin, A. M. Chinnaiyan // Nature - 2002. - T. 419 - № 6907 - 624-629c.

80. Wagle N. Dissecting therapeutic resistance to RAF inhibition in melanoma by tumor genomic profiling. / N. Wagle, C. Emery, M. F. Berger, M. J. Davis, A. Sawyer, P. Pochanard, S. M. Kehoe, C. M. Johannessen, L. E. Macconaill, W. C. Hahn, M. Meyerson, L. A. Garraway // J. Clin. Oncol. - 2011. - T. 29 - № 22 -3085-3096c.

81. Wang H. Translation initiation factor eIF3b expression in human cancer and its role in tumor growth and lung colonization. / H. Wang, Y. Ru, M. Sanchez-Carbayo, X. Wang, J. S. Kieft, D. Theodorescu // Clin. Cancer Res. - 2013. - T. 19 - № 11 -2850-2860c.

82. Watanabe R. SWI/SNF factors required for cellular resistance to DNA damage include ARID1A and ARID1B and show interdependent protein stability. / R. Watanabe, A. Ui, S.-I. Kanno, H. Ogiwara, T. Nagase, T. Kohno, A. Yasui // Cancer Res. - 2014. - T. 74 - № 9 - 2465-2475c.

83. Whitehouse I. Nucleosome mobilization catalysed by the yeast SWI/SNF complex. / I. Whitehouse, A. Flaus, B. R. Cairns, M. F. White, J. L. Workman, T. Owen-Hughes // Nature - 1999. - T. 400 - № 6746 - 784-787c.

84. Wiggans A.J. Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors for the treatment of ovarian cancer / A. J. Wiggans, G. K. S. Cass, A. Bryant, T. A. Lawrie, J. Morrison // Cochrane database Syst. Rev. - 2015. - T. 2015 - № 5 - CD007929-CD007929c.

85. Wiles E.T. H3K27 methylation: a promiscuous repressive chromatin mark / E. T. Wiles, E. U. Selker // Curr. Opin. Genet. Dev. - 2017. - T. 43 - 31-37c.

86. Williams J. Expression of Bcl-xL in ovarian carcinoma is associated with chemoresistance and recurrent disease. / J. Williams, P. C. Lucas, K. A. Griffith, M. Choi, S. Fogoros, Y. Y. Hu, J. R. Liu // Gynecol. Oncol. - 2005. - T. 96 - № 2 -287-295c.

87. Wilson B.G. Epigenetic antagonism between polycomb and SWI/SNF complexes during oncogenic transformation. / B. G. Wilson, X. Wang, X. Shen, E. S. McKenna, M. E. Lemieux, Y.-J. Cho, E. C. Koellhoffer, S. L. Pomeroy, S. H. Orkin, C. W. M. Roberts // Cancer Cell - 2010. - T. 18 - № 4 - 316-328c.

88. Zhang H. Bcl-2 family proteins are essential for platelet survival. / H. Zhang, P. M. Nimmer, S. K. Tahir, J. Chen, R. M. Fryer, K. R. Hahn, L. A. Iciek, S. J. Morgan, M. C. Nasarre, R. Nelson, L. C. Preusser, G. A. Reinhart, M. L. Smith, S. H. Rosenberg, S. W. Elmore, C. Tse // Cell Death Differ. - 2007. - T. 14 - № 5 - 943-951c.

89. Zhang Y. TP53 mutations in epithelial ovarian cancer / Y. Zhang, L. Cao, D. Nguyen, H. Lu // Transl. Cancer Res. - 2016. - T. 5 - № 6 - 650-663c.

90. Zimmer A.S. Update on PARP Inhibitors in Breast Cancer. / A. S. Zimmer, M. Gillard, S. Lipkowitz, J.-M. Lee // Curr. Treat. Options Oncol. - 2018. - T. 19 - № 5 - 21c.

91. Hanahan D. Hallmarks of Cancer: The Next Generation / D. Hanahan, R. A. Weinberg // Cell - 2011. - T. 144 - № 5 - 646-674c.

92. Adams J.M. The Bcl-2 apoptotic switch in cancer development and therapy / J. M. Adams, S. Cory // Oncogene - 2007. - T. 26 - № 9 - 1324-1337c.

93. Altman D. Ovarian Cancer Risk After Salpingectomy: A Nationwide Population-Based Study / D. Altman, H. Falconer, H. Gronberg, L. Yin // JNCI J. Natl. Cancer Inst. - 2015. - T. 107 - № 2.

94. Ashkenazi A. Targeting the extrinsic apoptotic pathway in cancer: lessons learned and future directions / A. Ashkenazi // J. Clin. Invest. - 2015. - T. 125 - № 2 - 487-489c.

95. Bitler B.G. Synthetic lethality by targeting EZH2 methyltransferase activity in ARIDlA-mutated cancers / B. G. Bitler, K. M. Aird, A. Garipov, H. Li, M. Amatangelo, A. V Kossenkov, D. C. Schultz, Q. Liu, I.-M. Shih, J. R. Conejo-Garcia, D. W. Speicher, R. Zhang // Nat. Med. - 2015. - T. 21 - 231c.

96. Bitler B.G. ARID1A-mutated ovarian cancers depend on HDAC6 activity / B. G. Bitler, S. Wu, P. H. Park, Y. Hai, K. M. Aird, Y. Wang, Y. Zhai, A. V Kossenkov, A. Vara-Ailor, F. J. Rauscher III, W. Zou, D. W. Speicher, D. G. Huntsman, J. R. Conejo-Garcia, K. R. Cho, D. W. Christianson, R. Zhang // Nat Cell Biol - 2017. - T. 19 - № 8 - 962-973c.

97. Bracken A.P. EZH2 is downstream of the pRB-E2F pathway, essential for proliferation and amplified in cancer / A. P. Bracken, D. Pasini, M. Capra, E. Prosperini, E. Colli, K. Helin // EMBO J. - 2003. - T. 22 - № 20 - 5323-5335c.

98. Bradley W.D. EZH2 Inhibitor Efficacy in Non-Hodgkin's Lymphoma Does Not Require Suppression of H3K27 Monomethylation / W. D. Bradley, S. Arora, J. Busby, S. Balasubramanian, V. S. Gehling, C. G. Nasveschuk, R. G. Vaswani, C.-C. Yuan, C. Hatton, F. Zhao, K. E. Williamson, P. Iyer, J. Méndez, R. Campbell, N. Cantone, S. Garapaty-Rao, J. E. Audia, A. S. Cook, L. A. Dakin, B. K. Albrecht, J.-C. Harmange, D. L. Daniels, R. T. Cummings, B. M. Bryant, E. Normant, P. Trojer // Chem. Biol. - 2014. - T. 21 - № 11 - 1463-1475c.

99. Brennan B. Extracranial rhabdoid tumours: what we have learned so far and future directions / B. Brennan, C. Stiller, F. Bourdeaut // Lancet Oncol. - 2013. - T. 14 - № 8 - e329-e336c.

100. Buchholz M. SERPINE2 (Protease Nexin I) Promotes Extracellular Matrix Production and Local Invasion of Pancreatic Tumors &lt;strong&gt;&lt;em&gt;in Vivo&lt;/em&gt;&lt;/strong&gt; / M. Buchholz, A. Biebl, A. Neeße, M. Wagner, T. Iwamura, G. Leder, G. Adler, T. M. Gress // Cancer Res. - 2003. - T. 63 - № 16 -

4945 LP - 4951c.

101. Bultman S.J. Characterization of mammary tumors from Brg1 heterozygous mice / S. J. Bultman, J. I. Herschkowitz, V. Godfrey, T. C. Gebuhr, M. Yaniv, C. M. Perou, T. Magnuson // Oncogene - 2008. - T. 27 - № 4 - 460c.

102. Chan J.K. Do clear cell ovarian carcinomas have poorer prognosis compared to other epithelial cell types? A study of 1411 clear cell ovarian cancers / J. K. Chan, D. Teoh, J. M. Hu, J. Y. Shin, K. Osann, D. S. Kapp // Gynecol. Oncol. - 2008. - T. 109 - № 3 - 370-376c.

103. Chandler R.L. Coexistent ARID1A-PIK3CA mutations promote ovarian clear-cell tumorigenesis through pro-tumorigenic inflammatory cytokine signalling / R. L. Chandler, J. S. Damrauer, J. R. Raab, J. C. Schisler, M. D. Wilkerson, J. P. Didion, J. Starmer, D. Serber, D. Yee, J. Xiong, D. B. Darr, F. Pardo-Manuel de Villena, W. Y. Kim, T. Magnuson // Nat. Commun. - 2015. - T. 6 - 6118c.

104. Chapman P.B. Improved Survival with Vemurafenib in Melanoma with BRAF V600E Mutation / P. B. Chapman, A. Hauschild, C. Robert, J. B. Haanen, P. Ascierto, J. Larkin, R. Dummer, C. Garbe, A. Testori, M. Maio, D. Hogg, P. Lorigan, C. Lebbe, T. Jouary, D. Schadendorf, A. Ribas, S. J. O'Day, J. A. Sosman, J. M. Kirkwood, A. M. M. Eggermont, B. Dreno, K. Nolop, J. Li, B. Nelson, J. Hou, R. J. Lee, K. T. Flaherty, G. A. McArthur // N. Engl. J. Med. - 2011. - T. 364 - № 26 -2507-2516c.

105. Chen C.-H. Dual Inhibition of PIK3C3 and FGFR as a New Therapeutic Approach to Treat Bladder Cancer / C.-H. Chen, C. A. Changou, T.-H. Hsieh, Y.-C. Lee, C.-Y. Chu, K.-C. Hsu, H.-C. Wang, Y.-C. Lin, Y.-N. Lo, Y.-R. Liu, J.-P. Liou, Y. Yen // Clin. Cancer Res. - 2018. - T. 24 - № 5 - 1176 LP - 1189c.

106. Chen L. Differential Targeting of Prosurvival Bcl-2 Proteins by Their BH3-Only Ligands Allows Complementary Apoptotic Function / L. Chen, S. N. Willis, A. Wei, B. J. Smith, J. I. Fletcher, M. G. Hinds, P. M. Colman, C. L. Day, J. M. Adams, D. C. S. Huang // Mol. Cell - 2005. - T. 17 - № 3 - 393-403c.

107. Chou T.-C. Drug Combination Studies and Their Synergy Quantification Using the Chou-Talalay Method / T.-C. Chou // Cancer Res. - 2010. - T. 70 - № 2 - 440 LP - 446c.

108. Choudhary G.S. MCL-1 and BCL-xL-dependent resistance to the BCL-2 inhibitor ABT-199 can be overcome by preventing PI3K/AKT/mTOR activation in lymphoid malignancies / G. S. Choudhary, S. Al-Harbi, S. Mazumder, B. T. Hill, M. R. Smith, J. Bodo, E. D. Hsi, A. Almasan // Cell Death Dis. - 2015. - T. 6 - № 1 -e1593-e1593c.

109. Dijt F.J. Formation and Repair of Cisplatin-induced Adducts to DNA in Cultured Normal and Repair-deficient Human Fibroblasts / F. J. Dijt, A. M. J. Fichtinger-Schepman, F. Berends, J. Reedijk // Cancer Res. - 1988. - T. 48 - № 21 -6058 LP - 6062c.

110. Ellis L.M. Resistance to Targeted Therapies: Refining Anticancer Therapy in the Era of Molecular Oncology / L. M. Ellis, D. J. Hicklin // Clin. Cancer Res. - 2009. -T. 15 - № 24 - 7471 LP - 7478c.

111. Elmore S. Apoptosis: A Review of Programmed Cell Death / S. Elmore // Toxicol. Pathol. - 2007. - T. 35 - № 4 - 495-516c.

112. Fedorenko I. V Acquired and intrinsic BRAF inhibitor resistance in BRAF V600E mutant melanoma / I. V Fedorenko, K. H. T. Paraiso, K. S. M. Smalley // Biochem. Pharmacol. - 2011. - T. 82 - № 3 - 201-209c.

113. Fortner R.T. Reproductive and hormone-related risk factors for epithelial ovarian cancer by histologic pathways, invasiveness and histologic subtypes: Results from the EPIC cohort / R. T. Fortner, J. Ose, M. A. Merritt, H. Schock, A. Tj0nneland, L. Hansen, K. Overvad, L. Dossus, F. Clavel-Chapelon, L. Baglietto, H. Boeing, A. Trichopoulou, V. Benetou, P. Lagiou, C. Agnoli, A. Mattiello, G. Masala, R. Tumino, C. Sacerdote, H. B. A. Bueno-de-Mesquita, N. C. Onland-Moret, P. H. Peeters, E. Weiderpass, I. Torhild Gram, E. J. Duell, N. Larrañaga, E. Ardanaz, M.-J. Sánchez, M.-D. Chirlaque, J. Brandstedt, A. Idahl, E. Lundin, K.-T. Khaw, N. Wareham, R. C. Travis, S. Rinaldi, I. Romieu, M. J. Gunter, E. Riboli, R. Kaaks //

Int. J. cancer - 2015. - T. 137 - № 5 - 1196-1208c.

114. Gao X. ES cell pluripotency and germ-layer formation require the SWI/SNF chromatin remodeling component BAF250a / X. Gao, P. Tate, P. Hu, R. Tjian, W. C. Skarnes, Z. Wang // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2008. - T. 105 - № 18 - 6656-6661c.

115. Goff B.A. Frequency of Symptoms of Ovarian Cancer in Women Presenting to Primary Care Clinics / B. A. Goff, L. S. Mandel, C. H. Melancon, H. G. Muntz // JAMA - 2004. - T. 291 - № 22 - 2705-2712c.

116. Goping I.S. Granzyme B-Induced Apoptosis Requires Both Direct Caspase Activation and Relief of Caspase Inhibition / I. S. Goping, M. Barry, P. Liston, T. Sawchuk, G. Constantinescu, K. M. Michalak, I. Shostak, D. L. Roberts, A. M. Hunter, R. Korneluk, R. C. Bleackley // Immunity - 2003. - T. 18 - № 3 - 355-365c.

117. Guerrero-Martínez J.A. High expression of SMARCA4 or SMARCA2 is frequently associated with an opposite prognosis in cancer / J. A. Guerrero-Martínez, J. C. Reyes // Sci. Rep. - 2018. - T. 8 - № 1 - 2043c.

118. Hanahan D. Hallmarks of Cancer: The Next Generation / D. Hanahan, R. A. Weinberg // Cell - 2011. - T. 144 - № 5 - 646-674c.

119. Hann C.L. Therapeutic efficacy of ABT-737, a selective inhibitor of BCL-2, in small cell lung cancer / C. L. Hann, V. C. Daniel, E. A. Sugar, I. Dobromilskaya, S. C. Murphy, L. Cope, X. Lin, J. S. Hierman, D. L. Wilburn, D. N. Watkins, C. M. Rudin // Cancer Res. - 2008. - T. 68 - № 7 - 2321-2328c.

120. Harada H. Survival factor-induced extracellular signal-regulated kinase phosphorylates BIM, inhibiting its association with BAX and proapoptotic activity / H. Harada, B. Quearry, A. Ruiz-Vela, S. J. Korsmeyer // Proc. Natl. Acad. Sci. -2004. - T. 101 - № 43 - 15313-15317c.

121. Helming K.C. ARID1B is a specific vulnerability in ARID1A-mutant cancers / K. C. Helming, X. Wang, B. G. Wilson, F. Vazquez, J. R. Haswell, H. E. Manchester, Y. Kim, G. V Kryukov, M. Ghandi, A. J. Aguirre, Z. Jagani, Z. Wang, L. A.

Garraway, W. C. Hahn, C. W. M. Roberts // Nat. Med. - 2014. - T. 20 - 251c.

122. Hernando H. EZH2 Inhibition Blocks Multiple Myeloma Cell Growth through Upregulation of Epithelial Tumor Suppressor Genes / H. Hernando, K. A. Gelato, R. Lesche, G. Beckmann, S. Koehr, S. Otto, P. Steigemann, C. Stresemann // Mol. Cancer Ther. - 2016. - T. 15 - № 2 - 287 LP - 298c.

123. Ho C.-M. Pure-type clear cell carcinoma of the ovary as a distinct histological type and improved survival in patients treated with paclitaxel-platinum-based chemotherapy in pure-type advanced disease / C.-M. Ho, Y.-J. Huang, T.-C. Chen, S.-H. Huang, F.-S. Liu, C.-C. Chang Chien, M.-H. Yu, T.-L. Mao, T.-Y. Wang, C.-Y. Hsieh // Gynecol. Oncol. - 2004. - T. 94 - № 1 - 197-203c.

124. Hoffman G.R. Functional epigenetics approach identifies BRM/SMARCA2 as a critical synthetic lethal target in BRG1-deficient cancers / G. R. Hoffman, R. Rahal, F. Buxton, K. Xiang, G. McAllister, E. Frias, L. Bagdasarian, J. Huber, A. Lindeman, D. Chen, R. Romero, N. Ramadan, T. Phadke, K. Haas, M. Jaskelioff, B. G. Wilson, M. J. Meyer, V. Saenz-Vash, H. Zhai, V. E. Myer, J. A. Porter, N. Keen, M. E. McLaughlin, C. Mickanin, C. W. M. Roberts, F. Stegmeier, Z. Jagani // Proc. Natl. Acad. Sci. - 2014. - T. 111 - № 8 - 3128 LP - 3133c.

125. Horta M. Sex cord-stromal tumors of the ovary: a comprehensive review and update for radiologists / M. Horta, T. M. Cunha // Diagn. Interv. Radiol. - 2015. - T. 21 - № 4 - 277-286c.

126. Jebali A. The role of RICTOR downstream of receptor tyrosine kinase in cancers / A. Jebali, N. Dumaz // Mol. Cancer - 2018. - T. 17 - № 1 - 39c.

127. Jones B.A. Histone Methyltransferase EZH2: A Therapeutic Target for Ovarian Cancer / B. A. Jones, S. Varambally, R. C. Arend // Mol. Cancer Ther. - 2018. - T. 17 - № 3 - 591 LP - 602c.

128. Jones S. Frequent Mutations of Chromatin Remodeling Gene ARID1A in Ovarian Clear Cell Carcinoma / S. Jones, T.-L. Wang, I.-M. Shih, T.-L. Mao, K. Nakayama, R. Roden, R. Glas, D. Slamon, L. A. Diaz, B. Vogelstein, K. W. Kinzler,

V. E. Velculescu, N. Papadopoulos // Science - 2010. - T. 330 - № 6001 - 228-231c.

129. Kim H.-E. Formation of apoptosome is initiated by cytochrome &lt;em&gt;c&lt;/em&gt;-induced dATP hydrolysis and subsequent nucleotide exchange on Apaf-1 / H.-E. Kim, F. Du, M. Fang, X. Wang // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2005. - T. 102 - № 49 - 17545 LP - 17550c.

130. Kim K.H. SWI/SNF-mutant cancers depend on catalytic and non-catalytic activity of EZH2 / K. H. Kim, W. Kim, T. P. Howard, F. Vazquez, A. Tsherniak, J. N. Wu, W. Wang, J. R. Haswell, L. D. Walensky, W. C. Hahn, S. H. Orkin, C. W. M. Roberts // Nat. Med. - 2015. - T. 21 - 1491c.

131. Kischkel F.C. Cytotoxicity-dependent APO-1 (Fas/CD95)-associated proteins form a death-inducing signaling complex (DISC) with the receptor / F. C. Kischkel, S. Hellbardt, I. Behrmann, M. Germer, M. Pawlita, P. H. Krammer, M. E. Peter // EMBO J. - 1995. - T. 14 - № 22 - 5579-5588c.

132. Konstantinopoulos P.A. Homologous Recombination Deficiency: Exploiting the Fundamental Vulnerability of Ovarian Cancer / P. A. Konstantinopoulos, R. Ceccaldi, G. I. Shapiro, A. D. D&#039;Andrea // Cancer Discov. - 2015. - T. 5 - № 11 - 1137 LP - 1154c.

133. Korc M. The role of fibroblast growth factors in tumor growth / M. Korc, R. E. Friesel // Curr. Cancer Drug Targets - 2009. - T. 9 - № 5 - 639-651c.

134. LAEMMLI U.K. Cleavage of Structural Proteins during the Assembly of the Head of Bacteriophage T4 / U. K. LAEMMLI // Nature - 1970. - T. 227 - № 5259 -680-685c.

135. Lawrence M.S. Discovery and saturation analysis of cancer genes across 21 tumour types / M. S. Lawrence, P. Stojanov, C. H. Mermel, J. T. Robinson, L. A. Garraway, T. R. Golub, M. Meyerson, S. B. Gabriel, E. S. Lander, G. Getz // Nature - 2014. - T. 505 - 495c.

136. Li B. RSEM: accurate transcript quantification from RNA-Seq data with or

without a reference genome / B. Li, C. N. Dewey // BMC Bioinformatics - 2011. - T. 12 - № 1 - 323c.

137. Lim D. Precursors and pathogenesis of ovarian carcinoma / D. Lim, E. Oliva // Pathology - 2013. - T. 45 - № 3 - 229-242c.

138. Liu X. Induction of Apoptotic Program in Cell-Free Extracts: Requirement for dATP and Cytochrome c / X. Liu, C. N. Kim, J. Yang, R. Jemmerson, X. Wang // Cell - 1996. - T. 86 - № 1 - 147-157c.

139. Liu X. BRG1 promotes chemoresistance of pancreatic cancer cells through crosstalking with Akt signalling / X. Liu, X. Tian, F. Wang, Y. Ma, M. Kornmann, Y. Yang // Eur. J. Cancer - 2014. - T. 50 - № 13 - 2251-2262c.

140. Luciano F. Phosphorylation of Bim-EL by Erk1/2 on serine 69 promotes its degradation via the proteasome pathway and regulates its proapoptotic function / F. Luciano, A. Jacquel, P. Colosetti, M. Herrant, S. Cagnol, G. Pages, P. Auberger // Oncogene - 2003. - T. 22 - № 43 - 6785c.

141. Luo L.Y. The Tyrosine Kinase Adaptor Protein FRS2 Is Oncogenic and Amplified in High-Grade Serous Ovarian Cancer / L. Y. Luo, E. Kim, H. W. Cheung, B. A. Weir, G. P. Dunn, R. R. Shen, W. C. Hahn // Mol. Cancer Res. - 2015. - T. 13 - № 3 - 502-509c.

142. Martini M. PI3K/AKT signaling pathway and cancer: an updated review / M. Martini, M. C. De Santis, L. Braccini, F. Gulluni, E. Hirsch // Ann. Med. - 2014. - T. 46 - № 6 - 372-383c.

143. Mathur R. ARID1A loss impairs enhancer-mediated gene regulation and drives colon cancer in mice / R. Mathur, B. H. Alver, A. K. San Roman, B. G. Wilson, X. Wang, A. T. Agoston, P. J. Park, R. A. Shivdasani, C. W. M. Roberts // Nat. Genet. -2016. - T. 49 - 296c.

144. McCluggage W.G. Morphological subtypes of ovarian carcinoma: a review with emphasis on new developments and pathogenesis / W. G. McCluggage // Pathology -2011. - T. 43 - № 5 - 420-432c.

145. Merino D. Bcl-2, Bcl-x&lt;sub&gt;L&lt;/sub&gt; and Bcl-w are not equivalent targets of ABT-737 and Navitoclax (ABT-263) in lymphoid and leukemic cells / D. Merino, S. L. Khaw, S. P. Glaser, D. J. Anderson, L. D. Belmont, C. Wong, P. Yue, M. Robati, B. Phipson, W. D. Fairlie, E. F. Lee, K. J. Campbell, C. J. Vandenberg, S. Cory, A. W. Roberts, M. J. C. Ludlam, D. C. S. Huang, P. Bouillet // Blood - 2012. -blood-2011-12-400929c.

146. Narlikar G.J. Generation and Interconversion of Multiple Distinct Nucleosomal States as a Mechanism for Catalyzing Chromatin Fluidity / G. J. Narlikar, M. L. Phelan, R. E. Kingston // Mol. Cell - 2001. - T. 8 - № 6 - 1219-1230c.

147. Nunez G. Deregulated Bcl-2 gene expression selectively prolongs survival of growth factor-deprived hemopoietic cell lines. / G. Nunez, L. London, D. Hockenbery, M. Alexander, J. P. McKearn, S. J. Korsmeyer // J. Immunol. - 1990. -T. 144 - № 9 - 3602 LP - 3610c.

148. Papillon J.P.N. Discovery of Orally Active Inhibitors of Brahma Homolog (BRM)/SMARCA2 ATPase Activity for the Treatment of Brahma Related Gene 1 (BRG1 )/SMARCA4-Mutant Cancers / J. P. N. Papillon, K. Nakajima, C. D. Adair, J. Hempel, A. O. Jouk, R. G. Karki, S. Mathieu, H. Möbitz, R. Ntaganda, T. Smith, M. Visser, S. E. Hill, F. K. Hurtado, G. Chenail, H.-E. C. Bhang, A. Bric, K. Xiang, G. Bushold, T. Gilbert, A. Vattay, J. Dooley, E. A. Costa, I. Park, A. Li, D. Farley, E. Lounkine, Q. K. Yue, X. Xie, X. Zhu, R. Kulathila, D. King, T. Hu, K. Vulic, J. Cantwell, C. Luu, Z. Jagani // J. Med. Chem. - 2018. - T. 61 - № 22 - 10155-10172c.

149. Park H. AMIGO2, a novel membrane anchor of PDK1, controls cell survival and angiogenesis via Akt activation / H. Park, S. Lee, P. Shrestha, J. Kim, J. A. Park, Y. Ko, Y. H. Ban, D.-Y. Park, S.-J. Ha, G. Y. Koh, V. S. Hong, N. Mochizuki, Y.-M. Kim, W. Lee, Y.-G. Kwon // J. Cell Biol. - 2015. - T. 211 - № 3 - 619 LP - 637c.

150. Parsons L.C. Ovarian carcinosarcoma: A multi-institutional review of cases, treatment, and survival / L. C. Parsons, S. A. Sullivan, C. Garcia, T. Castellano, V. L. Bae-Jump, C. N. Landen, L. A. Cantrell // Gynecol. Oncol. - 2016. - T. 141 - 81-

82c.

151. Perets R. Transformation of the fallopian tube secretory epithelium leads to high-grade serous ovarian cancer in Brca;Tp53;Pten models / R. Perets, G. A. Wyant, K. W. Muto, J. G. Bijron, B. B. Poole, K. T. Chin, J. Y. H. Chen, A. W. Ohman, C. D. Stepule, S. Kwak, A. M. Karst, M. S. Hirsch, S. R. Setlur, C. P. Crum, D. M. Dinulescu, R. Drapkin // Cancer Cell - 2013. - T. 24 - № 6 - 751-765c.

152. Phelan M.L. Reconstitution of a Core Chromatin Remodeling Complex from SWI/SNF Subunits / M. L. Phelan, S. Sif, G. J. Narlikar, R. E. Kingston // Mol. Cell

- 1999. - T. 3 - № 2 - 247-253c.

153. Prat J. Ovarian carcinomas: five distinct diseases with different origins, genetic alterations, and clinicopathological features / J. Prat // Virchows Arch. - 2012. - T. 460 - № 3 - 237-249c.

154. Prat J. Abridged republication of FIGO's staging classification for cancer of the ovary, fallopian tube, and peritoneum / J. Prat // Cancer - 2015. - T. 121 - № 19 -3452-3454c.

155. Raab J.R. Genome-Wide Transcriptional Regulation Mediated by Biochemically Distinct SWI/SNF Complexes / J. R. Raab, S. Resnick, T. Magnuson // PLOS Genet.

- 2016. - T. 11 - № 12 - e1005748c.

156. Reid B.M. Epidemiology of ovarian cancer: a review / B. M. Reid, J. B. Permuth, T. A. Sellers // Cancer Biol. Med. - 2017. - T. 14 - № 1 - 9-32c.

157. Roberts A.W. Targeting BCL2 with Venetoclax in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia / A. W. Roberts, M. S. Davids, J. M. Pagel, B. S. Kahl, S. D. Puvvada, J. F. Gerecitano, T. J. Kipps, M. A. Anderson, J. R. Brown, L. Gressick, S. Wong, M. Dunbar, M. Zhu, M. B. Desai, E. Cerri, S. Heitner Enschede, R. A. Humerickhouse, W. G. Wierda, J. F. Seymour // N. Engl. J. Med. - 2015. - T. 374 -№ 4 - 311-322c.

158. Rosenquist M. 14-3-3 proteins in apoptosis // Brazilian J. Med. Biol. Res. . -2003. - T. 36. - 403-408c.

159. Roy F. van Beyond E-cadherin: roles of other cadherin superfamily members in cancer / F. van Roy // Nat. Rev. Cancer - 2014. - T. 14 - 121c.

160. Saleem M. Inhibitors of Apoptotic Proteins: New Targets for Anticancer Therapy / M. Saleem, M. I. Qadir, N. Perveen, B. Ahmad, U. Saleem, T. Irshad, B. Ahmad // Chem. Biol. Drug Des. - 2013. - T. 82 - № 3 - 243-251c.

161. Schenone M. Target identification and mechanism of action in chemical biology and drug discovery / M. Schenone, V. Dancik, B. K. Wagner, P. A. Clemons // Nat. Chem. Biol. - 2013. - T. 9 - № 4 - 232-240c.

162. Seymour J.F. Venetoclax-Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia / J. F. Seymour, T. J. Kipps, B. Eichhorst, P. Hillmen, J. D'Rozario, S. Assouline, C. Owen, J. Gerecitano, T. Robak, J. De la Serna, U. Jaeger, G. Cartron, M. Montillo, R. Humerickhouse, E. A. Punnoose, Y. Li, M. Boyer, K. Humphrey, M. Mobasher, A. P. Kater // N. Engl. J. Med. - 2018. - T. 378 - № 12 -1107-1120c.

163. Shain A.H. The Spectrum of SWI/SNF Mutations, Ubiquitous in Human Cancers / A. H. Shain, J. R. Pollack // PLoS One - 2013. - T. 8 - № 1 - e55119c.

164. Shen J. ARID1A deficiency promotes mutability and potentiates therapeutic antitumor immunity unleashed by immune checkpoint blockade / J. Shen, Z. Ju, W. Zhao, L. Wang, Y. Peng, Z. Ge, Z. D. Nagel, J. Zou, C. Wang, P. Kapoor, X. Ma, D. Ma, J. Liang, S. Song, J. Liu, L. D. Samson, J. A. Ajani, G.-M. Li, H. Liang, X. Shen, G. B. Mills, G. Peng // Nat. Med. - 2018. - T. 24 - № 5 - 556-562c.

165. Shi J. Deubiquitinase USP47/UBP64E Regulates P-Catenin Ubiquitination and Degradation and Plays a Positive Role in Wnt Signaling / J. Shi, Y. Liu, X. Xu, W. Zhang, T. Yu, J. Jia, C. Liu // Mol. Cell. Biol. - 2015. - T. 35 - № 19 - 3301 LP -3311c.

166. Slamon D.J. Use of Chemotherapy plus a Monoclonal Antibody against HER2 for Metastatic Breast Cancer That Overexpresses HER2 / D. J. Slamon, B. Leyland-Jones, S. Shak, H. Fuchs, V. Paton, A. Bajamonde, T. Fleming, W. Eiermann, J.

Wolter, M. Pegram, J. Baselga, L. Norton // N. Engl. J. Med. - 2001. - T. 344 - № 11 - 783-792c.

167. Sugiyama T. Clinical characteristics of clear cell carcinoma of the ovary / T. Sugiyama, T. Kamura, J. Kigawa, N. Terakawa, Y. Kikuchi, T. Kita, M. Suzuki, I. Sato, K. Taguchi // Cancer - 2000. - T. 88 - № 11 - 2584-2589c.

168. Szczurek E. Modeling Mutual Exclusivity of Cancer Mutations / E. Szczurek, N. Beerenwinkel // PLOS Comput. Biol. - 2014. - T. 10 - № 3 - e1003503c.

169. Terplan M. Race in ovarian cancer treatment and survival: a systematic review with meta-analysis / M. Terplan, E. J. Smith, S. M. Temkin // Cancer Causes Control - 2009. - T. 20 - № 7 - 1139-1150c.

170. Ushijima K. Current status of gynecologic cancer in Japan / K. Ushijima // J. Gynecol. Oncol. - 2009. - T. 20 - № 2 - 67-71c.

171. Vaux D.L. Bcl-2 gene promotes haemopoietic cell survival and cooperates with c-myc to immortalize pre-B cells / D. L. Vaux, S. Cory, J. M. Adams // Nature -1988. - T. 335 - 440c.

172. Williamson C.T. ATR inhibitors as a synthetic lethal therapy for tumours deficient in ARID1A / C. T. Williamson, R. Miller, H. N. Pemberton, S. E. Jones, J. Campbell, A. Konde, N. Badham, R. Rafiq, R. Brough, A. Gulati, C. J. Ryan, J. Francis, P. B. Vermulen, A. R. Reynolds, P. M. Reaper, J. R. Pollard, A. Ashworth, C. J. Lord // Nat. Commun. - 2016. - T. 7 - 13837c.

173. Wilsker D. The DNA-binding properties of the ARID-containing subunits of yeast and mammalian SWI/SNF complexes / D. Wilsker, A. Patsialou, S. D. Zumbrun, S. Kim, Y. Chen, P. B. Dallas, E. Moran // Nucleic Acids Res. - 2004. - T. 32 - № 4 - 1345-1353c.

174. Wilson B.G. Residual Complexes Containing SMARCA2 (BRM) Underlie the Oncogenic Drive of &lt;em&gt;SMARCA4&lt;/em&gt;

(&lt;em&gt;BRG1&lt;/em&gt;) Mutation / B. G. Wilson, K. C. Helming, X. Wang, Y. Kim, F. Vazquez, Z. Jagani, W. C. Hahn, C. W. M. Roberts // Mol. Cell. Biol. -

2014. - T. 34 - № 6 - 1136 LP - 1144c.

175. Witkowski L. Germline and somatic SMARCA4 mutations characterize small cell carcinoma of the ovary, hypercalcemic type / L. Witkowski, J. Carrot-Zhang, S. Albrecht, S. Fahiminiya, N. Hamel, E. Tomiak, D. Grynspan, E. Saloustros, J. Nadaf, B. Rivera, C. Gilpin, E. Castellsague, R. Silva-Smith, F. Plourde, M. Wu, A. Saskin, M. Arseneault, R. G. Karabakhtsian, E. A. Reilly, F. R. Ueland, A. Margiolaki, K. Pavlakis, S. M. Castellino, J. Lamovec, H. J. Mackay, L. M. Roth, T. M. Ulbright, T. A. Bender, V. Georgoulias, M. Longy, A. Berchuck, M. Tischkowitz, I. Nagel, R. Siebert, C. J. R. Stewart, J. Arseneau, W. G. McCluggage, B. A. Clarke, Y. Riazalhosseini, M. Hasselblatt, J. Majewski, W. D. Foulkes // Nat. Genet. - 2014. -T. 46 - 438c.

176. Wong M. Navitoclax (ABT-263) Reduces Bcl-xL Mediated Chemo-resistance in Ovarian Cancer Models / M. Wong, N. Tan, J. Zha, F. V Peale, P. Yue, W. J. Fairbrother, L. D. Belmont // Mol. Cancer Ther. - 2012. - molcanther.0693.2011c.

177. Wu S. BRG1, the ATPase subunit of SWI/SNF chromatin remodeling complex, interacts with HDAC2 to modulate telomerase expression in human cancer cells / S. Wu, Y. Ge, L. Huang, H. Liu, Y. Xue, Y. Zhao // Cell Cycle - 2014. - T. 13 - № 18 - 2869-2878c.

178. Yang M. Human OXR1 maintains mitochondrial DNA integrity and counteracts hydrogen peroxide-induced oxidative stress by regulating antioxidant pathways involving p21 / M. Yang, L. Luna, J. G. S0rb0, I. Alseth, R. F. Johansen, P. H. Backe, N. C. Danbolt, L. Eide, M. Bj0ras // Free Radic. Biol. Med. - 2014. - T. 77 -41-48c.

179. Zhang R. SWI/SNF Complexes in Ovarian Cancer: Mechanistic Insights and Therapeutic Implications / R. Zhang, T. Fukumoto, E. Magno // Mol. Cancer Res. -2018.

180. Zhao J. The Clinicopathologic Significance of BAF250a (ARID1A) Expression in Hepatocellular Carcinoma / J. Zhao, J. Chen, H. Lin, R. Jin, J. Liu, X. Liu, N. Meng, X. Cai // Pathol. Oncol. Res. - 2016. - T. 22 - № 3 - 453-459c.

181. Zhu Z. PI3K is negatively regulated by PIK3IP1, a novel p110 interacting protein / Z. Zhu, X. He, C. Johnson, J. Stoops, A. E. Eaker, D. S. Stoffer, A. Bell, R. Zarnegar, M. C. DeFrances // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2007. - Т. 358 -№ 1 - 66-72с.

182. Zuehlke A.D. Regulation and function of the human HSP90AA1 gene / A. D. Zuehlke, K. Beebe, L. Neckers, T. Prince // Gene - 2015. - Т. 570 - № 1 - 8-16с.

183. Дюжева Е.В. Принципы индивидуальной гормональной подготовки эндометрия у пациенток с неэффективными попытками ЭКО / Е. В. Дюжева, Е. А. Коган, Е. А. Калинина, Л. Н. КУЗЬМИЧЕВ // Акушерство и гинекология -2011. - № 7-2 - 39-45с.

184. Жорданиа К.И., Калиничева Е.В., Моисеев А.А., Мошуров И.П. К.Н.В. Ранняя диагностика рака яичников: надежды и реальность / К. Н. В. Жорданиа К.И., Калиничева Е.В., Моисеев А.А., Мошуров И.П. // Онкогинекология -2017. - № 4 - 26-30с.

185. К.И. Жорданиа Е.В.К. РАК ЯИЧНИКОВ: ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, МОРФОЛОГИЯ И ГИСТОГЕНЕЗ / Е. В. К. К.И. Жорданиа, А. А. Моисеев // Онкогинекология - 2017. - Т. 3 - 26-32с.

186. Макаров О.В. Н.М.Р. Рак яичников: новое в вопросах этиопатогенеза и диагностики (обзор литературы) / Н. М. Р. Макаров О.В. // Вестник РГМУ -2014. - № 4.

187. Тюляндин С.А. Терминальные опухоли яичников / С. А. Тюляндин // Практическая онкология - 2006. - Т. 7 - № 1 - 52-61с.

188. https://clinicaltrials.gov/ [Электронный ресурс]. URL: https://clinicaltrials.gov/.

189. Targeting c-FLICE-like inhibitory protein (CFLAR) in cancer AU - Fulda, Simone / // Expert Opin. Ther. Targets - 2013. - Т. 17 - № 2 - 195-201с.

ПРИЛОЖЕНИЕ.

Таблица 6. Данные перекрестного сравнения секвенирования РНК и секвенирования преципитации хроматина в родительских клетках ТОУ2Ш и резистентных клонах: гены, регулируемые SMARCA4, с увеличенной экспрессией в резистентных клетках

Символ Соотношение интенсивности сигнала BRG1-СhIP-seq, в клетках, резистентных к GSK126, и родительских клетках Функции белка

AKT3 3.2 Регулирует клеточных ответ на инсулин и факторы роста. Отвечает за подавление апоптоза, усиление пролиферации, активации метаболизма глюкозы (NCBI, 2019)

AMIGO2 2.0 Мембранный якорь PDK1, участвующий в активации AKT, таким образом выполняющий антиапоптическую функцию [149].

ATR 2.2 Серин/треониновая киназа и сенсор повреждения ДНК. Фосфорилирует ряд белков, участвующих в подавлении митоза и репарации ДНК.

BAG1 2.5 Связывается с BCL2, усиливая анти-апоптические эффекты последнего. Экспрессия данного белка усиливается в ответ

на активацию рецепторов факторов роста (ЖВ1, 2019)

В^2 3.3 Один из ключевых регуляторов апоптоза, блокирует клеточную гибель клеток (КСВ1, 2019)

втсб 2.7 Подавляет апоптоз путем ингибирования каспаз 3/6/7/8/9, а также убиквитинирует каспазу 9 и DIABLO/Smac, приводя к протеосомальной деградации последних [160].

CASC5 1.7 Необходим для распределения хромосом во время деления. Служит основой для белков, влияющих на постройку веретена деления (ЖВ1, 2019).

CCND3 2.0 Регулятор CDK киназ. Формирует комплекс с CDK4 или CDK6, активность которых необходима для G1/S транзиции клеточного цикла (ЖВ1, 2019).

CDH2 2.9 Классический кадгерин. Замещает CDH1 после эпителиально-мезенхимальной транзиции. Стимулирует активацию FGFR1. Активация CDH2 в эпителиальных клетках ведет к способности адгезироваться к другим типам клеток [159].

CFLAR 1.7 Является регулятором апоптоза, структурно схож с каспазой 8. Не обладает каспазной активностью, подавляет апоптоз [189].

CREB1 2.3 Фактор транскрипции, соединяется с цАМФ-респонсивным элементом, октамерным

палиндромом. Регулятор транскрипции таких генов как В^2, EGR1 и ССКА2 [64].

CRYAB 3.2 Являются шаперонами, однако после ренатурации белки остаются в виде больших растворимых агрегатов. Экспрессия увеличена во множестве неврологических заболеваний (ЖЫ, 2019).

CTGF 2.4 Фактор роста, регулирующий рост опухолей и ангиогенез. Участвует в подавлении апоптоза, способствует миграции клеток [16].

DICER1 2.2 Рибонкулеаза, расщипляющая двунитчатую РНК и короткую шпилечную пре-микроРНК на фрагменты длиной 21-23 нуклеотида, предшественников киРНК и микроРНК (ЖВ1, 2019).

DMGDH 3.9 Участвует в катаболизме холина, катализирует окислительное деметилирование диметилглицина в саркозин (ЖВ1, 2019)

EFNB2 2.8 Трансмембранный рецептор протеиновая тирозин киназа. Участвует в эмбриональном развитии нервной системы и эритропоэзе (ЖВ1, 2019).

EGFR 1.6 Рецептор эпидермального фактора роста. Трансмембранный гликопротеин, член суперсемейства протеинкиназ. Связывается с эпидермальным фактором роста, обладает

широким спектром про-пролиферативных и антиапоптических функций (КСВ1, 2019).

ЕШ3В 1.6 Субъединица комплекса фактора инициации трансляции еГР3Ь, участвующего во множестве про-онкогенных процессов. Служит основанием для сборки данного комплекса [81].

FER 1.9 Не-трансмембранная протеинкиназа. Регулирует клеточную адгезию, участвует в передаче сигналов от рецепторов факторов роста (ЖЫ, 2019).

FGF2 2.6 Обладает митотической и ангиогенной активностью широкого спектра. Способствует миграции опухолевых клеток [133].

FGFR1 1.9 Рецептор FGF, обладает митотической, дифферинцирующей и ангиогенной активностью широкого спектра (КСВ1, 2019).

FRS2 2.4 Онко-протеин, белок-адаптор в клеточном пути FGFR, активирует Ras-MAPK клеточный путь. Амплифицирован в 12% серозных раков яичника [141].

GALNT10 2.5 Катализирует первую стадию в синтезе муциноподобных гликопротеинов (КСВ1, 2019).

GCLM 2.0 Глутамат-цистеин лигаза, катализирует лимитирующую скорость реакцию синтеза глутатиона (ЖВ1, 2019).

GHR -2.7 Рецептор гормона роста (КСВ1, 2019)

GLS 2.1 Митохондриальная фосфат-активируемая глутаминаза, катализирующая гидролиз глутамина до глутамата и амияка (КСВ1, 2019).

НШ1Л 2.3 Регулятор клеточного ответа на гипоксию. Активирует ряд факторов транскрипции, участвующих в ангиогенезе, апоптозе и метаболизме (ЖВ1, 2019).

ШР90ЛЛ1 1.9 Индуцибельный молекулярный шаперон, обладающий АТФазной активностью, регулируемой кошаперонами. Экспрессия увеличивается в ответ на клеточный стресс [182].

ШРН1 3.0 Фактор обмена нуклеотидов для молекулярного шаперона Шс70. Кроме того, ингибирует агрегацию неправильно свернутых белков. Экспрессия увеличена в ряде онкологических заболеваний (КСВ1, 2019).

КШ1 2.1 Рецептор цитокинов интерлейкина-1 альфа, интерлейкина-1 бета и агониста рецептора интерлейкина-1. Участвует в воспалительном ответе (ЖВ1, 2019).

1ША2 -1.6 Альфа субъединица трансмембраннорго рецептора коллагенов и схожих белков. Опосредует адгезию клеток к внеклеточному матриксу (ЖЫ, 2019).

LIMS1 3.5 Участвует в сигналлинге интегрина. Локализуется в клеточной периферии при метастазировании клеток, играет роль в клеточной адгезии и рассеивании (КСВ1, 2019)

МАР3К2 2.0 Серин/треониновая протеинкиназа. Активирует другие киназы, участвующие в МАР-киназном клеточном пути (КСВ1, 2019).

МЕТ 3.0 Рецептор фактора роста гепатоцитов, активация которого приводит к подавлению апоптоза и увеличивает клеточную миграцию и инвазию (ЖВ1, 2019).

MSRB3 1.7 Катализирует реакцию восстановления сульфоксида метионина до метионина. Требует цинк в качестве кофактора (КСВ1, 2019).

NBN 2.2 Член комплекса восстановления двухцепочечных разрывов ДНК МКЕ11/ЯА050. Участвует в репарации ДНК, а также в активации чекпойнтов, вызванных повреждениями ДНК.

NCOA2 3.0 Транскрипционный коактиватор для ядерных рецепторов гормонов, включая тиероидные,

стероидные, ретиноидные и рецепторы витамина Д (ЖЫ, 2019).

NCOЛ5 1.7 Корегулятор альфа- и бета-эстрогеновых рецепторов и ядерного рецептора NR1D2. Локализуется в ядре и, по-видимому, обладает как корепрессорной так и коактиваторной функцией (ЖВ1, 2019).

NDST1 2.3 Трансмембранный белок, находящийся в аппарате Гольджи. Катализирует перенос сульфата от 3'-фосфоаденозин 5'-фосфосульфата на азот глутамина в гепарин сульфате (Ж!В1, 2019).

ODC1 2.2 Фермент, лимитирующий скорость клеточного пути биосинтеза полиаминов, катализирующего превращение орнитина в путресцин (ЖВ1, 2019).

OXR1 2.1 Антиапоптический белок, предотвращает клеточную гибель, вызванную оксидативным стрессом. Увеличивает экспрессию р21 [178].

РН1Р 4.4 Регулирует транслокацию траспортера глюкозы, потенциально способствует росту и выживанию Ь-клеток поджелудочной железы (ЖВ1, 2019)

Р1К3С3 2.3 Производит фосфатид инозитол 3-фосфат путем фосфарилирования 3-гидроксильной группы инозитольного кольца фосфатидилинозитольных липидных субстратов [105].

PIK3R1 2.0 Регуляторная субъединица фосфатидил-инозитол 3-киназы, которая фосфорилириует инозитоловое кольцо фосфатидилинозитола в 3' позиции (ЖВ1, 2019).

PLS1 2.2 Белок с неизвестной функцией, экспрессия которого увеличена в малом кишечнике (ЖВ1, 2019).

PRKD1 1.9 Серин/треониновая протеинкиназа, участвующая в БЯК1/2 клеточном пути, имеет антиапоптическую и пролиферативную функции (ЖВ1, 2019).

РТШН 3.3 Регулирует эндохондриальное окостенение, основной компонент, отвечающий за гиперкальциемию при злокачественных процессах (ЖВ1, 2019)

RABGGTB 2.3 Катализирует пост-трансляционное добавление геранилгераниловых групп к С-терминальным цистеиновым остатакам Rab ГТФаз (ЖВ1, 2019).

RICTOR 2.4 Необходим для активности mTORC2, способствуя передаче сигнала от рецепторов с тиразинкиназной активностью [126].

SEMA4A 2.8 Участвует в морфогенезе, карциногенезе и иммуномодуляции, а также в росте аксонов (ЖВ1, 2019).

SERPINE2 2.1 Секретируемый белок, способствует инвазии опухолевых клеток [100].

TBK1 1.9 Активирует NF-kappa-B комплекс, способствует воспалительному ответу (NCBI, 2019).

TBL1XR1 3.1 Требуется для активации ряда факторов транскрипции. Является компонентом комплексов HDAC3 и N-CoR (NCBI, 2019).

TNFRSF19 1.9 Член суперсемейства TNF-рецепторов. Взаимодействует с белками семейства TRAF и активирует JNK сигналлинг (NCBI, 2019).

TRIM24 2.1 Участвует в регуляции траскрипции путем взаимодействия с AF2-регионом ряда ядерных рецепторов, включая рецепторы эстрогена, ретиноевой кислоты и витамина D3 (NCBI, 2019).

USP47 1.2 Деубиквитиназа, одним из субстратов которой является бета-катенин. Способствует стабилизации своих субстратов, предотвращая их протеосомную деградацию [165].

VCAN 1.5 Протеогликан, являющейся важным компанентом внеклеточного матрикса. Участвует в клеточной адгезии, пролиферации, миграции и ангиогенезе (NCBI, 2019).

VPS13A 1.3 Участвует в переносе белков через сеть Гольджи к эндосомам, лизосомам и клеточной мембране (NCBI, 2019).

Онкоген, регулирует анти-апоптические и

WWTR1 3.3 про-пролиферативные функции в опухолях

(ЖВ1, 2019).