Морфодинамика гетерохроматина и цитоплазмы ооцитов человека на стадии зародышевого пузырька как предиктор их мейотической компетенции в стимулированных циклах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Салимов Даниил Фратович

• Салимов Даниил Фратович
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Салимов Даниил Фратович

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

1. ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Цель и задачи исследования

Основные положения, выносимые на защиту

Научная новизна исследования

Теоретическое и практическое значение работы

Личный вклад автора

Апробация работы

Публикации

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Современные представления о механизмах оогенеза

2.1.1. Развитие ооцитов в естественном цикле у человека

2.1.2. Особенности созревания ооцитов человека при стимуляции в программах вспомогательных репродуктивных технологий

2.1.3 Морфологическая оценка ооцитов и показатели

эффективности в циклах ЭКО

2.2. Конфигурация хроматина ОУ-ооцитов

2.2.1. Классификация ОУ-ооцитов по структуре хроматина

2.2.2. Структурные модификации и функциональные изменения хроматина в ОУ-ооцитах млекопитающих в процессе фолликулогенеза, роста и созревания

2.2.3. Структура и молекулярные механизмы модификации хроматина в ОУ-ооцитах

2.2.4. Влияние конфигурации хроматина GV-ооцитов на потенциал

развития эмбрионов

2.3. Цитоплазматическое созревание GV-ооцитов

2.3.1. Морфофункциональные изменения в цитоплазме

2.3.2. Паттерны цитоплазматической грануляции как критерий прижизненной морфологической оценки GV-ооцитов

2.4. Роль агрегации хроматина и цитоплазматические факторы в формировании анеуплоидий

2.5. Заключение к обзору литературы

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

3.1. Дизайн исследования

3.2. Контролируемая стимуляция суперовуляции (КССО) яичников, выделение ооцитов, культивирование in vitro, time-lapse-микроскопия

3.3. Морфологические и морфометрические методы анализа созревания ооцитов

3.4. Морфодинамические показатели

3.5. Биопсия и флюоресцентная гибридизация in situ (FISH)

3.6. Статистический анализ данных

4. РЕЗУЛЬТАТЫ

4.1. Особенности анамнеза пациентов и влияние КССО на возобновление и/или завершение созревания GV-ооцитов

4.2. Морфологические предикторы созревания GV-ооцитов

4.3. Временные показатели созревания GV-ооцитов

4.4. Конфигурация хроматина

4.5. Часто встречающиеся анеуплоидии в ооцитах стадий М1 и

МП

5. ОБСУЖДЕНИЕ

6. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

7. ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

БЛАГОДАРНОСТИ

Приложение

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГ - Аппарат Гольджи

АМГ - Антимюллеров гормон

ВРТ - Вспомогательные репродуктивные технологии

ГнРГ - Гонадотропин-рилизинг-гормон

ГК - Гранулезная клетка

Интрацитоплазматическая инъекция

ИКСИ

сперматозоида

ИМТ - Индекс массы тела

КИГ - Кластер(ы) интерхроматиновых гранул

КССО - Контролируемая стимуляция суперовуляции

ЛГ - Лютеинизирующий гормон

мтДНК - Митохондриальная ДНК

НГЭ - Наружный генитальный эндометриоз

ОКК - Ооцит-кумулюсный комплекс

ПНЯ - Преждевременная недостаточность яичников

ППК - Первичная половая клетка

ПЯ - Постъядрышко

рРНК - Рибосомная РНК

РЯ - Резекция яичников

СПКЯ - Синдром поликистоза яичников

ТТГ - Тиреотропный гормон

ФДЭ - Фосфодиэстераза

ФЖ - Фолликулярная жидкость

ФСГ - Фолликулостимулирующий гормон

ХГЧ - Хорионический гормон человека

цАМФ

ЧНБ

ЭКО

ЭПР

AMA

ANu

BMP

CLCG

DIC

Е 2 FISH

GV GVBD

HSA

HDAC HTF

ICSI

IVF IVM

Циклическая аденозинмонофосфорная кислота Частота наступления беременности

Экстракорпоральное оплодотворение

Эндоплазматический ретикулум: гЭПР -гладкий эндоплазматический ретикулум; шЭПР - шероховатый эндоплазматический ретикулум

Старший репродуктивный возраст, advanced maternal age

Атипичное ядрышко, то же, что постъядрышко (ПЯ), atypical nucleolus

Костный морфогенетический белок, bone morphogenetic protein

Центрально локализованная цитоплазматическая грануляция, centrally located cytoplaspic granulation

Дифференциально-интерференционный контраст, differential interference contrast

Эстрадиол, estradiol

Флюоресцентная in situ гибридизация, fluorescence in situ hybridization

Зародышевый пузырек, germinal vesicle

Разборка оболочки ядра ооцита, germinal vesicle breakdown

Сывороточный альбумин человека, human serum albumin

Деацетилаза гистонов, histone deacetylase

Жидкость фаллопиевых труб человека, human tubal fluid

Интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида, intracytoplasmic sperm injection

Оплодотворение in vitro, in vitro fertilization

Созревание in vitro, in vitro maturation

MAPK Митоген-активируемая протеинкиназа, mitogen-

activated protein kinase

MI - Метафаза I, metaphase I

MII - Метафаза II, metaphase II

MPF Фактор, способствующий созреванию; maturation

promoting factor

Переход управления развитием от материнского

MZT генома (генома ооцита) к геному эмбриона, во

время которого происходит активация зиготических генов, maternal to zygotic transition

NLB Ядрышкоподобное тельце, nucleolus-like body; то

же, что постъядрышко (ПЯ)

NSN Неокруженное «ядрышко», non-surrounded

nucleolus

Pb1 - Первое полярное тельце, polar body I

Pb2 - Второе полярное тельце, polar body II

PVS - Перивителлиновое пространство, perivitelline space

SN - Окруженное «ядрышко», surrounded nucleolus

TGFP Трансформирующий фактор роста в, transforming

growth factor в

TVA - Трансвагинальная пункция, transvaginal aspiration

TZP - Трансзональные выросты, transzonal projections

VEGF Сосудисто-эндотелиальный фактор роста, vascular

endothelial growth factor

ZP - Блестящая оболочка, zona pellucida

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфодинамика гетерохроматина и цитоплазмы ооцитов человека на стадии зародышевого пузырька как предиктор их мейотической компетенции в стимулированных циклах»

1. ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

Созревание ооцитов млекопитающих и человека - сложный процесс, включающий комплекс ядерных и цитоплазматических преобразований (Jiang et al., 2023). Ооцит, находящийся на стадии поздней диплотены (стадии зародышевого пузырька - germinal vesicle, GV), до возобновления мейоза и завершения первого мейотического деления, которое сопровождается выбросом первого полярного тела (Pb1), должен стать компетентным к оплодотворению. Для этого формируется сложный комплекс ядерных и цитоплазматических факторов и структур, участвующих в созревании ооцита и дальнейшем раннем эмбриональном развитии (Coticchio et al., 2015). Нарушения формирования этих элементов отражаются на качественных характеристиках зрелого ооцита и потенциале развития эмбриона (Conti & Franciosi, 2018). Несмотря на то что в научной литературе накоплен определенный опыт изучения факторов, значимых для событий раннего развития (Sirait et al., 2021; Ozturk, 2022), роль некоторых структурных характеристик ооцита остается малоизученной или требует научного подтверждения.

Одной из таких характеристик GV-ооцитов является морфологическое состояние гетерохроматина и ооплазмы. При этом морфодинамическое описание GV-ооцитов могло бы стать критерием оценки качества ответа на гормональную стимуляцию в процедуре germinal-vesicle rescue - «спасения GV», или, другими словами, rescue IVM - спасительного созревания in vitro (Escrich et al., 2018), являющейся дополнительной технологией получения зрелых ооцитов в программах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Однако в настоящее время не существует единой системы оценки первоначального качества и потенциала развития GV-ооцита и будущего эмбриона (Labrescue & Sirard, 2014), в то время как разработка системы оценки GV-ооцитов, основанной на морфологии хроматина и цитоплазмы, представляется актуальной для циклов rescue IVM.

У некоторых млекопитающих в GV-ооцитах происходит агрегация гетерохроматина вокруг особой ядерной органеллы - постъядрышка (ПЯ) (Почукалина и Парфенов, 2008), в зарубежной литературе известной как ядрышкоподобное тельце (nucleolus-like body, NLB - Szôllôsi et al., 1991) или атипичное ядрышко (atypical nucleolus - Fulka et al., 2019).

В фолликулах млекопитающих одного размера могут находиться ооциты с разной конфигурацией хроматина - уровнем его ассоциации с ПЯ. Универсальная классификация GV-ооцитов, основанная на степени агрегации хроматина вокруг ПЯ, не разработана (Bogolyubova & Bogolyubov, 2020). У мыши выделяют две базовые конфигурации хроматина (Debey et al., 1993): NSN (non-surrounded nucleolus, неокруженное ПЯ), когда на поверхности ПЯ не обнаруживается агрегированный гетерохроматин, и SN (surrounded nucleolus, окруженное ПЯ), при которой гетерохроматин агрегирован на поверхности ПЯ. Сходным образом у человека (Miyara et al., 2003) выделяют GV-ооциты: класса A (слабоконденсированный хроматин распределен по всему GV); класса B (лишь часть блоков конденсированного хроматина связана с поверхностью ПЯ) и класса C (весь хроматин конденсирован и полностью окружает ПЯ). В последнем случае говорят о формировании кариосферы (Parfenov et al., 1989) - эволюционно консервативной мейоз-специфичной структуры, образованной

конденсированными хромосомами, ассоциированными друг с другом в ограниченном участке GV (Bogolyubov, 2018).

Полагают, что SN-конфигурация хроматина коррелирует не только с высокой потенцией к мейотическому созреванию, но и c более высоким процентом бластоцист на выходе после оплодотворения ооцитов мыши in vitro (Zuccotti et al., 2002; Monti et al., 2013). GV-ооциты человека, некомпетентные к возобновлению мейоза, имеют меньшие размеры и более высокий уровень диспергированного хроматина, не ассоциированного с NLB (Sánchez et al., 2015). Ооциты с NSN-конфигурацией in vitro демонстрируют нарушения ультраструктуры цитоплазмы (Monti et al., 2017). Более того, нарушение формирования SN-конфигурации

(кариосферы) при снижении нормального уровня хроматинремоделирующего

9

белка ATRX (это белок, мутации в гене которого приводят к а-талласемии / умственной отсталости, связанной с X-хромосомой, a-thalassemia/mental retardation syndrome X-linked) приводит к анеуплоидиям ооцитов и остановке дои постимплантационного развития эмбрионов мыши (Baumann et al., 2010). Таким образом, оценка конфигурации хроматина GV-ооцитов важна для понимания механизмов остановки развития, нарушения имплантации и «замерших» беременностей ранних сроков в программах лечения бесплодия пациентов; в то же время данных о процессах, происходящих в GV ооцитов человека, пока накоплено недостаточно.

В процессе разборки ядерной оболочки GV (germinal vesicle breakdown, GVBD) и при экструзии полярных тел (Pb1 и Pb2) происходит репозиционирование цитоплазматических органелл, включая перемещение митохондрий, аппарата Гольджи (АГ) и эндоплазматического ретикулума (ЭПР) (Coticchio et al., 2015; Mao et al., 2014). Особенно отчетливо это продемонстрировано с помощью покадровой (time-lapse) микровидеосъемки высокого разрешения (Yamochi et al., 2016). Хотя функциональная значимость таких перестроек в ходе созревания ооцита до конца не ясна, предполагают, что в созревании ооцита и дальнейшем развитии эмбриона они играют важную роль.

К примеру, центральное положение GV в ооцитах мыши (Bellone et al., 2009, Brunet & Maro, 2007) и человека (Levi et al., 2013) позитивно отражается на способности яйцеклеток возобновлять мейоз. Один из общепризнанных морфологических критериев оценки качества зрелых (находящихся на стадии метафазы II, MII) ооцитов человека (Rienzi et al., 2012) - цитоплазматическая грануляция, или неоднородность цитоплазмы, видимая при рельефно-контрастной микроскопии и представляющая собой гетерогенное явление. Исключая артефакты световой микроскопии, неоднородность цитоплазмы, вероятно, обусловлена кластеризацией органелл (Coticchio et al., 2015), и основную роль в ее формировании играет изменение распределения митохондрий (Wilding et al., 2001). Изменение локализации митохондрий продемонстрировано в ходе роста и

созревания GV-ооцитов человека (Sánchez et al., 2015; Takahashi et al., 2016). В ооцитах с аномальным распределением митохондрий часто происходят нарушения расхождения хромосом, приводящие к анеуплоидиям, поскольку работа сократительных белков и протеинкиназ, необходимых для сборки веретена деления и расхождения хромосом, напрямую зависит от уровня АТФ (EichenlaubRitter, 2012).

В настоящее время не существует единой системы оценки первоначального качества и потенциала развития GV-ооцита и будущего эмбриона. Разработка такой системы представляет предмет дальнейшего изучения, которое на основании исходных морфометрических данных позволило бы оценить перспективы цикла лечения бесплодия.

Цель и задачи исследования

Цель данной работы - морфодинамическая характеристика GV-ооцитов, полученных в циклах контролируемой стимуляции суперовуляции (КССО) у пациентов, проходящих лечение бесплодия, и определение морфологических предикторов способности GV-ооцитов возобновлять и завершать созревание.

Для достижения указанной цели в рамках клинических исследований были поставлены задачи:

1) сопоставить особенности анамнеза пациентов и протоколов КССО со способностью GV-ооцитов возобновлять мейоз и завершать созревание;

2) оценить взаимосвязь общеморфологических параметров (положения ядра ооцита [GV] и величины его относительного смещения, абсолютных размеров ооцитов и толщины блестящей оболочки - zona pellucida) GV-ооцитов, полученных в стимулированных циклах, и их способности к возобновлению и завершению созревания;

3) охарактеризовать способность GV-ооцитов с разным паттерном грануляции цитоплазмы к возобновлению и завершению созревания;

4) проанализировать взаимосвязь морфологических характеристик

гетерохроматина GV-ооцитов, полученных в стимулированных циклах, и их

11

мейотической компетентности; изучить морфодинамические изменения гетерохроматина GV-ооцитов при культивировании in vitro;

5) оценить зависимость конфигурации гетерохроматина и частоты анеуплоидий в созревающих ооцитах.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Отягощенный репродуктивный анамнез пациентов, в отличие от клинических показателей в контексте лечения бесплодия, связан со сниженной способностью GV-ооцитов к возобновлению и завершению созревания. При этом особенности контролируемой стимуляции суперовуляции яичников не влияют на способность GV-ооцитов к возобновлению и/или завершению созревания.

2. Способность к возобновлению и/или завершению созревания GV-ооцитов, время начала и завершения созревания зависят от состояния гетерохроматина (количества гетерохроматина, ассоциированного с ПЯ) и паттерна цитоплазматической грануляции.

3. Существует взаимосвязь между морфологическим паттерном гетерохроматина в GV-ооцитах, полученных из преовуляторных фолликулов, и частотой возникновения анеуплоидий при созревании ооцитов.

Научная новизна исследования

Впервые проведено клиническое исследование, в основу которого положена оценка способности GV-ооцитов человека к возобновлению и/или завершению созревания, и показано, что уровень агрегации гетерохроматина и паттерн грануляции ооплазмы могут быть критериями в рамках прогностической модели, предсказывающей способность к возобновлению мейоза и завершению созревания. Впервые рассмотрены морфодинамические характеристики GV-ооцитов в связи с особенностями анамнеза и клиническими показателями пациентов, от которых они были получены. Впервые показано, что возраст,

низкий уровень анитимюллерова гормона (АМГ), перенесенные гинекологические заболевания (синдром поликистоза яичников [СПКЯ] и наружный генитальный эндометриоз [НГЭ]) могут негативно сказаться на способности GV-ооцитов к возобновлению и/или завершению созревания. Впервые продемонстрировано увеличение количества ПЯ-ассоциированного гетерохроматина при культивировании ооцитов in vitro, что может отражать динамический процесс формирования кариосферы на поздних этапах созревания GV-ооцитов из постовуляторных фолликулов. Впервые проведен анализ гетерохроматина и ПЯ как динамической системы и сформировано представление о временных параметрах возобновления и завершения созревания ооцитов. На основе результатов проведенных цитогенетических исследований сформулирована новая гипотеза о связи паттерна агрегации хроматина с частотой формирования премейотических анеуплоидий в ооцитах. Впервые в работе продемонстрирована зависимость способности GV-ооцитов к возобновлению и/или завершению созревания от паттерна грануляции ооцитов как одной из основных морфологических характеристик цитоплазмы.

Теоретическое и практическое значение работы

Работа находится в русле исследований фундаментальных механизмов развития женских половых клеток. Полученные результаты ставят новые научные вопросы, связанные с возобновлением мейоза, о роли ядерных и цитоплазматических факторов; вопросы, связанные с механизмами формирования дисморфизмов ооплазмы, роли распределения митохондрий и качестве полученных ооцитов в программах ЭКО, а также вопросы, связанные с механизмами возникновения премейотических анеуплоидий. Подбор характеристик - предикторов способности GV-ооцитов к дальнейшему развитию является одной из основных прикладных составляющих проведенной работы, поскольку получение ооцитов хорошего качества у пациентов в циклах КССО имеет первостепенное значение для исходов лечения бесплодия методами ВРТ (ESHRE, 2017).

Материалы диссертации могут быть использованы для организации проведения клинических испытаний технологии rescue IVM, а также в курсах лекций для студентов и аспирантов, обучающихся по специальностям «клеточная биология», «эмбриология», «биология индивидуального развития» на биологических и медицинских факультетах университетов.

Личный вклад автора

Вклад автора в проведение экспериментов и обработку полученных результатов является определяющим. Материалы работы обсуждались и публиковались совместно с соавторами и научным руководителем.

Апробация работы

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ (5 статей и 4 тезисов) в отечественных и зарубежных рецензируемых журналах. Основные научные результаты исследования были представлены и обсуждены на международных и российских конференциях, в том числе на конференции ASRM-2014 Annual Meeting (Honolulu, Hawaii, 2014), 12th International Congress on Cell Biology (Prague, Czech Republic, 2016), XVII и XIX Всероссийских симпозиумах «Структура и функции клеточного ядра» (Санкт-Петербург, 2014, 2024).

Публикации

Статьи в рецензируемых журналах: 1. Салимов Д.Ф., Боголюбова И.О., Боголюбов Д.С. Грануляция цитоплазмы ооцитов человека на стадии зародышевого пузырька как предиктор способности к спонтанному созреванию в стимулированных циклах экстракорпорального оплодотворения // Цитология. 2024. Т. 66, № 3. С. 268-273. https://doi.org/10.31857/S0041377124030076. (Перевод: Salimov D.F., Bogolyubova I.O., Bogolyubov D.S. Cytoplasmic granulation of human oocytes at the germinal vesicle stage as a predictor of their ability to spontaneous maturation in stimulated

cycles of in vitro fertilization // Cell and Tissue Biology. 2025. V. 19, N 3. P. 271-277. https://doi.org/10.1134/S1990519X25030095.)

2. Salimov D., Lisovskaya T., Otsuki J., Gzgzyan A., Bogolyubova I., Bogolyubov D. Chromatin morphology in human germinal vesicle oocytes and their competence to mature in stimulated cycles // Cells. 2023. V. 12. Art. ID: 1976. https://doi.org/10.3390/cells12151976.

3. Bogolyubova I., Salimov D., Bogolyubov D. Chromatin configuration in diplotene mouse and human oocytes during the period of transcriptional activity extinction // Int. J. Mol. Sci. 2023. V. 24. Art. ID: 11517. https://doi.org/10.3390/ijms241411517.

4. Маясина Е.Н., Салимов Д.Ф., Лисовская Т.В. Низкое качество ооцитов как причина фрагментации эмбрионов в программе экстракорпорального оплодотворения: клинический случай // Гены и клетки. 2020. Т. 15, № 2. С. 101— 103. https://doi.org/10.23868/202004024.

5. Салимов Д.Ф., Лопата А., Балезин С.Л., Отсуки Д. Ооциты низкого качества: кандидаты для донации ооплазмы // Вестник уральской медицинской академической науки. 2014. Т. 50, № 4. С. 18-28. eLIBRARY ID: 22133060; EDN: SQIUDJ.

Тезисы конференций:

1. Салимов Д.Ф., Боголюбова И.О., Боголюбов Д.С. Морфология хроматина и ооплазмы человеческих ооцитов стадии зародышевого пузырька в стимулированных циклах. В кн.: Современные проблемы и перспективы исследований клеточного ядра: сборник тезисов докладов и сообщений XIX Всероссийского симпозиума «Структура и функции клеточного ядра», Санкт-Петербург, 21-22 мая 2024. СПб.: ПОЛИТЕХ-ПРЕСС, 2024. С. 117-119.

2. Bogolyubov D., Kiselev A., Salimov D., Otsuki J., Pochukalina G., Stepanova I., Batalova F. Karyosphere and its extrachromosomal elements - peculiar nuclear structures of growing oocytes. 12th International Congress of Cell Biology. Abstract book. Prague, Czech Republic, 21-25 July, 2016. P. 294.

3. Салимов Д.Ф., Лопата А., Нагаи Я., Лисовская Т.В., Портнов И.Г., Мива А., Отсуки Д.М. Влияние степени агрегации хроматина в ядрах человеческих ооцитов на инициацию мейотического созревания и формирование метафазных пластинок. Тезисы XVII Всероссийского симпозиума «Структура и функции клеточного ядра», Санкт-Петербург, 28-30 октября 2014 // Цитология. 2014. Т. 56, № 9. С. 669-670.

4. Salimov D., Lopata A., Nagai Y., Lisovskaya T., Portnov I., Miwa A., Otsuki J. In human oocytes the aggregation of chromosomes around the nucleolus is associated with the initiation and completion of meiotic maturation. ASRM 2014 Annual Meeting. Abstract book. Honolulu, Hawaii, October 18-22, 2014. Abstract 0-345.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 2.1. Современные представления о механизмах оогенеза

Изучение ключевых событий формирования ооцита на стадии зародышевого пузырька (germinal vesicle, GV) крайне важно для понимания возниковения нарушений его дальнейшего развития, оплодотворения, а также раннего эмбрионального развития (Adhikari & Liu, 2014; Jiang et al., 2023). Ооцит человека, прежде чем возобновить мейоз, перейдя к делениям созревания от стадии мейотической профазы, должен стать компетентным, то есть должны быть сформированы ядерные и цитоплазматические факторы и структуры, участвующие в его созревании (Coticchio et al., 2015). В то же время нарушения формирования этих элементов будут иметь неблагоприятное значение в качественных характеристиках зрелого ооцита (Conti & Franciosi, 2018). Особую актуальность приобретает изучение факторов нарушения роста и созревания ооцитов на фоне активного применения в клинической практике вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) - с целью диагностики причины бесплодия, прогнозирования исходов программ лечения бесплодия и выбора тактики подготовки пациентов (Niederberger et al., 2018; Tiwari et al., 2018; Calhaz-Jorge et al., 2016).

2.1.1. Развитие ооцитов в естественном цикле у человека

В широком понимании созревание ооцитов - это процесс последовательного

прохождения двух делений мейоза (делений созревания) (Маслова и Сидоров,

2002). У большинства животных течение мейоза останавливается на

определенных этапах созревания (блок мейоза). У человека блок мейоза может

происходить: на стадии диктиотены в пренатальный период, который сохраняется

до начала полового созревания; на поздней диплотене до возобновления

редукционного деления; на стадии метафазы II (MII) после первого

редукционного деления, в этом случае блок сохраняется до момента

оплодоворения (активации) ооцита. Ряд авторов подразумевает под созреванием

ооцита только конечные этапы мейоза, связанные с его возобновлением после

17

снятия блока на стадии поздней диплотены (Дыбан, 1988).

Яйцеклетки образуются в женских гонадах - яичниках. Прежде чем завершить созревание и приобрести компетентность к оплодотворению и развитию в эмбрион, женские половые клетки проходят долгий путь дифференцировки, который начинается в эмбриональном и продолжается в репродуктивном периоде онтогенеза. Первичные половые клетки (ППК; primordial germ cells, PGCs), или гоноциты, впервые обнаруживаются на дорсальной стенке желточного мешка вблизи аллантоиса на 3-й неделе эмбрионального развития человека (Marlow, 2015) и затем мигрируют в половые валики на 5-й неделе, где потом дифференцируются в яичники и семенники. Дифференцировка в яичники является приоритетным путем развития, тогда как развитие по XY-типу находится под влиянием участка, расположенного в Y-хромосоме и называемого SRY - Sex-determining Region Y (Kashimada & Koopman, 2010). ППК - клетки округлой формы, они позитивно окрашиваются на щелочную фосфатазу и, вероятно, происходят из соматических клеток желточного мешка. Мигрирующие амебоидные ППК в цитоплазме имеют пучки микрофиламентов (Sathananthan et al., 2006).

Пролиферация ППК и колонизация ими гонад зависит от таких факторов плюрипотентности, как OCT4 и NANOG, которые повышают выживаемость ППК, а также от BLIMP1 и PRDM14, которые необходимы для их пролиферации и миграции (Yamaji et al., 2008; Ohinata et al., 2005). В отрезок времени, который имеет название периода размножения, происходит репликация ДНК и последовательные митотические деления (Oktem & Urman, 2010; Lim & Choi, 2012; Sánchez & Smitz, 2012; Курило, 2012).

Собственно оогенез начинается с самообновления предшественников

ооцитов - оогониев, и прекращается с началом постнатального периода

(рисунок 1). Оогонии начинают дифференцировку из ППК на 9-й неделе развития

плода (Findlay et al., 2015). Кластеры оогониев в комплексе с развивающимися

фолликулярными клетками располагаются в кортикальной зоне яичника. Каждый

оогоний окружен фолликулярными клетками гексагональной формы, которые

18

выглядят как клетки эпителия. Между оогониями и фолликулярными клетками обнаруживаются клеточные контакты, похожие на десмосомы (8а1;Ьапап1;Ьап е! а1., 2006). Так же как и ППК, оогонии имеют крупное, центрально расположенное ядро, от одного до трех ядрышек, в цитоплазме обнаруживается небольшое количество органелл. Митохондрии плотные, овальной или круглой формы, с тубулярными кристами; они расположены преимущественно перинуклеарно. Удлиненный шероховатый эндоплазматический ретикулум (шЭПР) присутствует в небольшом количестве. В противоположность зрелым ооцитам в цитоплазме имеется центросома (За&апап&ап е! а1., 2006), которая состоит из двух типичных центриолей с перицентриолярным материалом, что напоминает строение центросом соматических клеток. Митотически делящиеся оогонии формируют кластеры; некоторые клетки имеют межклеточные мостики, формируя синцитий.

Рисунок 1. Схема роста и созревания

(пояснения в тексте; по: Маслова и Сидоров, 2002, с изменениями)

ооцитов

Оогонии вступают в мейоз начиная с 11-12 недели и дифференцируются в ооциты первого порядка (Findlay et al., 2015). В гонадах взрослого организма оогонии обнаруживаются в небольшом количестве, однако их роль в образовании ооцитов после рождения уже утрачена. Следует упомянуть, что представление о формировании резерва ооцитов млекопитающих исключительно в эмбриогенезе, существовавшее на протяжении десятилетий, «пошатнулось» в связи с обнаружением так называемых оогониальных стволовых клеток в кортексе яичников взрослых мышей (Johnson et al., 2004). По мнению авторов, в постнатальном яичнике млекопитающих содержится небольшое количество способных к пролиферации клеток, обладающих свойствами стволовых, которые поддерживают производство ооцитов и фолликулов во взрослом организме, в том числе заменяя погибающие ооциты в атретических фолликулах. Очевидно, что новая парадигма требует принципиального пересмотра механизмов менопаузы и старения ооцитов и может привести к новым достижениям в области ВРТ (Gosden, 2004). Позднее появились экспериментальные доказательства присутствия оогониальных стволовых клеток в яичниках целого ряда взрослых млекопитающих, включая человека (Alberico et al., 2022). Однако активная дискуссия на этот счет продолжается (Horan & Williams, 2017), поскольку другие авторы так и не смогли найти доказательств присутствия стволовых клеток зародышевой линии в яичниках женщин фертильного возраста (Wagner et al., 2020; Yoshihara et al., 2023).

Ооциты первого порядка не имеют способности к самовозобновлению; они окружены соматическими клетками, с которыми формируют примордиальный фолликул (Oktem & Urman, 2010). Теперь они вступают в период роста, свойственный только оогенезу, что отличает оогенез от сперматогенеза. Период роста связан с поступлением в яйцеклетку питательных веществ извне и с синтезом их в самом ооците.

Регуляция вступления ооцитов первого порядка в мейоз осуществляется под контролем Stra8 (stimulated by retinoic acid gene 8) под влиянием ретиноевой

кислоты (Menke et al., 2003; Koubova et al., 2006). Вступив в профазу первого

20

мейотического деления, ооциты первого порядка проходят стадии прелептотены и лептотены (на этой стадии завершается репликация ДНК), зиготены (происходит конъюгация гомологичных хромосом и образование бивалентов) и пахитены (осуществляются кроссинговер и рекомбинация генов) (Nguyen-Chi & Morello, 2011). К концу пахитены и началу ранней диплотены происходит активация транскрипции, мейоз блокируется, и ооциты переходят в состояние относительного покоя, которое получило название стадии диктиотены (Дыбан, 1988), другое ее название - диффузная диплотена (Baker, 1982).

Рост ооцитов принято разделять на два периода: малого, или цитоплазматического, роста, когда происходит относительно небольшое, пропорциональное увеличение массы ядра и цитоплазмы, и большого, или трофоплазматического, роста, когда резко интенсифицируется наращивание цитоплазматических компонентов. Стадия диктиотены приходится на период малого роста: размеры ооцитов остаются практически неизменными, при этом благодаря транскрипционной активности хромосом сохраняется их жизнеспособность (Дыбан, 1988). На этой стадии ооциты имеют относительно крупные ядра и содержат набор генетического материала 2n4c (по две гомологичные хромосомы, каждая из которых содержит две хроматиды).

Развитие примордиальных фолликулов у человека в плодный период и после рождения остановлено вплоть до начала полового созревания. При достижении возраста менархе в ходе менструального цикла иницируется их рост и трансформация (Pepling, 2012; Holesh & Lord, 2018). Примордиальные фолликулы состоят из ооцита первого порядка на стадии диктиотены, одного слоя плоских клеток прегранулезы и низкоорганизованного мезенхимального слоя текальных клеток. К моменту формирования первичного яичника закладывается около 200300 тысяч примордиальных фолликулов; во время первого редукционного деления мейоза число фолликулов падает на 90%; к моменту рождения у девочки в яичнике остается около 400 фолликулов, что составляет первичный овариальный резерв (Pangas & Rajkovic, 2006).

При достижении девочками возраста менархе ооциты после стадии диктиотены переходят на стадию продвинутой (средней, или mid) диплотены, соответствующую периоду большого роста ооцитов. Ее продолжительность варьируется в зависимости от вида млекопитающего, у человека этот период составляет 120-300 суток (Коган и др., 2021). При подготовке к первому редукционному делению ооцит длительное время находится в фазе продвинутой диплотены, когда и происходит его рост и вителлогенез. Значительное увеличение размера (в 5-7 раз), с 40 до 100 мкм, сопровождается изменением морфологических особенностей ооцитов первого порядка и увеличением транскрипционной активности хромосом (McLaren, 1981). На начальном этапе продвинутой диплотены ядерно-цитоплазматическое отношение не нарушается, происходит синтез всех видов РНК - рибосомных, транспортных, матричных. Вокруг ооцита формируется блестящая оболочка (zona pellucida, ZP), состоящая из четырех типов гликопротеинов (ZP1 - ZP4).

Одновременно с этим, при наступлении полового созревания, под действием гормонов начинается процесс рекрутирования фолликулов: часть фолликулов и ооцитов растет и созревает, а часть фолликулов претерпевает атрезию (Lew, 2019). Фолликулы проходят несколько стадий; соответственно различают первичные, вторичные (преантральные), третичные (антральные), предовуляторные и атретические фолликулы (рисунок 1).

Первичные фолликулы содержат растущий ооцит первого порядка стадии продвинутой диплотены, окруженный клетками гранулезы, которые имеют кубическую форму. На этом этапе формируется гранулезно-ооцитарная связь. Клетки гранулезы через трансзональные выросты (transzonal projections, TZP) формируют щелевые контакты, через которые секретируют в ооцит ионы, метаболиты, аминокислоты, нуклеотиды и другие молекулы малого размера, а также паракринно выделяют Kit-лиганд, который поступает в ооциты путем эндоцитоза (Clarke, 2018). Ооцит в свою очередь выделяет паракринные факторы, стимулирующие пролиферацию и дифференцировку клеток гранулезы:

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Салимов Даниил Фратович, 2026 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Богданов Ю.Ф., Гришаева Т.М. 2020. Консерватизм, изменчивость и эволюция мейоза. Москва: Товарищество научных изданий КМК. 345 с.

2. Боголюбов Д.С. 2018. Интерхроматиновые гранулы - универсальные структуры клеточного ядра: морфология, молекулярный состав, функции. Санкт-Петербург: Наука. 190 с.

3. Боголюбов Д.С. 2019. Безмембранные органеллы эукариотической клетки: основные понятия и принципы формирования // Цитология. Т. 61 (9). С. 683703. https://doi.org/10.1134/S0041377119090049

4. Дыбан А.П.1988. Раннее развитие млекопитающих. Ленинград: Наука. 228 с.

5. Зыбина Е.В., Зыбина Т.Г. 1992. Изменение взаимного расположения хромосом и ядрышка в развивающихся ооцитах млекопитающих в ходе профазы I мейоза в связи с изменением функционального состояния ооцитов // Цитология. Т. 34 (11/12). С. 3-24.

6. Кикнадзе И.И., Зыбина Т.Г., Зыбина Е.В., Железова А.И. 1980. Особенности структуры ядра и формирования кариосферы в оогенезе норки // Цитология. Т. 22 (2). С. 127-133.

7. Коган И.Ю., Лесик Е.А., Шпаков А.О. и др. 2021. Экстракорпоральное оплодотворение: практическое руководство для врачей. Москва: ГЭОТАР-Медиа. 367 с.

8. Курило Л.Ф. 2012. Закономерности овариогенеза и оогенеза млекопитающих. Москва: Lambert Acad. Publ. 282 с.

9. Маслова Г.Т., Сидоров А.В. (авт.-сост.) 2002. Строение и развитие женских половых клеток: методические указания. Минск: БГУ. 17 с.

10. Маясина Е.Н., Салимов Д.Ф., Лисовская Т.В. Низкое качество ооцитов как причина фрагментации эмбрионов в программе экстракорпорального оплодотворения: клинический случай // Гены и клетки. 2020. Т. 15 (2). С. 101— 103. https://doi.org/10.23868/202004024

11. Почукалина Г.Н., Парфенов В.Н. 2006. Ядрышко в ооцитах многослойных

114

фолликулов мыши: топография фибрилларина, РНК-полимеразы I и коилина // Цитология. T. 48 (8). C. 641-652.

12. Почукалина Г.Н., Парфенов В.Н. 2008. Трансформация ядрышка в ооцитах антральных фолликулов мыши. Выявление компонентов комплекса коилина и РНК-полимеразы I // Цитология. Т. 50 (8). С. 671-680.

13. Салимов Д.Ф., Боголюбова И.О., Боголюбов Д.С. Грануляция цитоплазмы ооцитов человека на стадии зародышевого пузырька как предиктор способности к спонтанному созреванию в стимулированных циклах экстракорпорального оплодотворения // Цитология. 2024. Т. 66 (3). С. 268-273. https://doi.org/10.31857/S0041377124030076.

14. Adhikari D., Liu K. 2014. The regulation of maturation promoting factor during prophase I arrest and meiotic entry in mammalian oocytes // Mol. Cell. Endocrinol. V. 382 (1). P. 480-487. https://doi.org/10.1016/j.mce.2013.07.027

15. Alberico H., Fleischmann, Z., Bobbitt T. et al. 2022. Workflow optimization for identification of female germline or oogonial stem cells in human ovarian cortex using single-cell RNA sequence analysis // Stem Cells. V. 40 (5). P. 523-536. https://doi.org/10.1093/stmcls/sxac015

16. Albertini D.F., Barrett S.L. 2004. The developmental origins of mammalian oocyte polarity // Semin. Cell Dev. Biol. V. 15 (5). P. 599-606. https://doi.org/10.1016/j.semcdb.2004.04.001

17. Allworth A.E., Albertini D.F. 1993. Meiotic maturation in cultured bovine oocytes is accompanied by remodeling of the cumulus cell cytoskeleton // Dev. Biol. V. 158 (1). P. 101-112. https://doi.org/10.1006/dbio.1993.1171

18. Almeida C.P., Ferreira M.C.F., Silveira C.O., Campos J.R., Borges I.T., Baeta P.G., Silva F.H.S., Reis F.M., Del Puerto H.L. 2018. Clinical correlation of apoptosis in human granulosa cells. - A review // Cell Biol. Int. V. 42 (10). P. 1276-1281. https://doi.org/10.1002/cbin.11036

19. Almonacid M., Ahmed W.W., Bussonnier M., Mailly P., Betz T., Voituriez R., Gov N.S., Verlhac M.H. 2015. Active diffusion positions the nucleus in mouse oocytes // Nat. Cell Biol. V. 17 (4). P. 470-479. https://doi.org/10.1038/ncb3131

115

20. Alpha Scientists in Reproductive Medicine and ESHRE Special Interest Group of Embryology. 2011. The Istanbul consensus workshop on embryo assessment: proceedings of an expert meeting // Hum. Reprod. V. 26 (6). P. 1270-1283. https://doi.org/10.1093/humrep/der037

21. Andersen C. 2017. Inhibin-B secretion and FSH isoform distribution may play an integral part of follicular selection in the natural menstrual cycle // Mol. Hum. Reprod. V. 23 (1). P. 16-24. https://doi.org/10.1093/molehr/gaw070

22. Andreu-Vieyra C.V., Chen R., Agno J.E., Glaser S., Anastassiadis K., Stewart A.F., Matzuk M.M. 2010. MLL2 is required in oocytes for bulk histone 3 lysine 4 trimethylation and transcriptional silencing // PLoS Biol. Vol. 8 (8). Art. ID: e1000453. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.1000453

23. Au Yeung W.K., Brind'Amour J., Hatano Y., Yamagata K., Feil R., Lorincz M.C., Tachibana M., Shinkai Y., Sasaki H. 2019. Histone H3K9 methyltransferase G9a in oocytes is essential for preimplantation development but dispensable for CG methylation protection // Cell Rep. V. 27 (1). P. 282-293.e4.

24. Baca M., Zamboni L. 1967. The fine structure of human follicular oocytes // J. Ultrastruct. Res. V. 19 (3). P. 354-381. https://doi.org/10.1016/s0022-5320(67)80225-9

25. Bachler M., Menshykau D., De Geyter C., Iber D. 2014. Species-specific differences in follicular antral sizes result from diffusion-based limitations on the thickness of the granulosa cell layer // Mol. Hum. Reprod. V. 20 (3). P. 208-221. https://doi.org/10.1093/molehr/gat078

26. Baker T. G. 1982. Oogenesis and ovulation. In: Reproduction in Mammals. V. 1. Germ Cells and Fertilization. Cambridge, UK: Cambridge University Press. P. 1745.

27. Barrett S.L., Albertini D.F. 2010. Cumulus cell contact during oocyte maturation in mice regulates meiotic spindle positioning and enhances developmental competence // J. Assist. Reprod. Genet. V. 27 (1). P. 29-39. https://doi.org/10.1007/s10815-009-9376-9

28. Baumann C., Viveiros M. M., De La Fuente R. 2010. Loss of maternal ATRX

116

results in centromere instability and aneuploidy in the mammalian oocyte and pre-implantation embryo // PLoS Genet. V. 6 (9). Art. ID: e1001137. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1001137

29. Belli M., Vigone G., Merico V., Redi C.A., Garagna S., Zuccotti M. 2014. Time-lapse dynamics of the mouse oocyte chromatin organisation during meiotic resumption // Biomed. Res. Int. V. 2014. Art. ID: 207357. https://doi.org/10.1155/2014/207357.

30. Bellone M., Zuccotti M., Redi C. A., Garagna S. 2009. The position of the germinal vesicle and the chromatin organization together provide a marker of the developmental competence of mouse antral oocytes // Reproduction. V. 138 (4). P. 639-643. https://doi.org/10.1530/REP-09-0230

31. Banani S.F., Lee H.O., Hyman A.A., Rosen M.K. 2017. Biomolecular condensates: organizers of cellular biochemistry // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. V. 18 (5). P. 285298. https://doi.org/10.1038/nrm.2017.7

32. Bennabi I., Terret M.E., Verlhac M.H. 2016. Meiotic spindle assembly and chromosome segregation in oocytes // J. Cell Biol. V. 215 (5). P. 611-619. https://doi.org/10.1083/jcb.201607062

33. Bertrand E., Van den Bergh M., Englert Y. 1996. Clinical parameters influencing human zona pellucida thickness // Fertil Steril. V. 66 (3). P. 408-411.

34. Biggers J.D., Whittingham D.G., Donahue R.P. 1967. The pattern of energy metabolism in the mouse oocyte and zygote // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. V. 58 (2). P. 560-567. https://doi.org/10.1073/pnas.58.2.560

35. Bjerregaard B., Wrenzycki C., Philimonenko V.V., Hozak P., Laurincik J., Niemann H., Motlik J., Maddox-Hyttel P. 2004. Regulation of ribosomal RNA synthesis during the final phases of porcine oocyte growth // Biol. Reprod. V. 70 (4). P. 925935. https://doi.org/10.1095/biolreprod.103.020941

36. Bogolyubov D.S. 2018. Karyosphere (karyosome): A peculiar structure of the oocyte nucleus // Int. Rev. Cell Mol. Biol. V. 337. P. 1-48. https://doi.org/10.1016/bs.ircmb.2017.12.001

37. Bogolyubova I.O., Bogolyubov D. 2013. Oocyte nuclear structure during

117

mammalian oogenesis. In: Recent advances in germ cells research. New York: Nova Biomedical. P. 105-131.

38. Bogolyubova I., Bogolyubov D. 2020. Heterochromatin morphodynamics in late oogenesis and early embryogenesis of mammals // Cells. V. 9 (6). Art. ID: 1497. https://doi.org/10.3390/cells9061497

39. Bogolyubova I., Bogolyubov D. 2021. DAXX is a crucial factor for proper development of mammalian oocytes and early embryos // Int. J. Mol. Sci. V. 22 (3). Art. ID: 1313. https://doi.org/10.3390/ijms22031313

40. Bogolyubova I., Salimov D., Bogolyubov D. 2023. Chromatin configuration in diplotene mouse and human oocytes during the period of transcriptional activity extinction // Int. J. Mol. Sci. V. 24 (14). Art. ID: 11517. https://doi.org/10.3390/ijms241411517

41. Bonnet-Garnier A., Feuerstein P., Chebrout M., Fleurot R., Jan H.U., Debey P., Beaujean N. 2012. Genome organization and epigenetic marks in mouse germinal vesicle oocytes // Int. J. Dev. Biol. V. 56 (10-12). P. 877-887. https://doi.org/10.1387/ijdb.120149ab

42. Bouniol-Baly C., Hamraoui L., Guibert J., Beaujean N., Szollosi M. S., Debey P. 1999. Differential transcriptional activity associated with chromatin configuration in fully grown mouse germinal vesicle oocytes // Biol. Reprod. V. 60 (3). P. 580-587. https://doi.org/10.1095/biolreprod60.3.580

43. Bractic A., Larsson N.-G. 2013. The role of mitochondria in aging // J. Clin. Invest. V. 123 (3). P. 951-957. https://doi.org/10.1172/JCI64125

44. Braude P., Bolton V., Moore S. 1988. Human gene expression first occurs between the four- and eight-cell stages of preimplantation development // Nature. V. 332 (6163). P. 459-461. https://doi.org/10.1038/332459a0

45. Brunet S., Maro B. 2007. Germinal vesicle position and meiotic maturation in mouse oocyte // Reproduction. V. 133 (6). P. 1069-1072. https://doi.org/10.1530/REP-07-0036

46. Buratini J., Dellaqua T.T., Dal Canto M., La Marca A., Carone D., Renzini M.M.,

Webb R. 2022. The putative roles of FSH and AMH in the regulation of oocyte

118

developmental competence: From fertility prognosis to mechanisms underlying age-related subfertility // Hum. Reprod. Update. V. 28 (2). P. 232-254. https://doi.org/10.1093/humupd/dmab044

47. Burns K.H., Viveiros M.M., Ren Y., Wang P., DeMayo F.J., Frail D.E., Eppig J.J., Matzuk M.M. 2003. Roles of NPM2 in chromatin and nucleolar organization in oocytes and embryos // Science. V. 300 (5619) P. 633-636. https://doi:10.1126/science.1081813

48. Calhaz-Jorge C., de Geyter C., Kupka M. S., de Mouzon J., Erb K., Mocanu E., Motrenko T., Scaravelli G., Wyns C., Goossens V. et al. 2016. Assisted reproductive technology in Europe, 2012: results generated from European registers by ESHRE // Hum. Reprod. V. 31 (8). P. 1638-1652. https://doi.org/10.1093/humrep/dew151

49. Canon C., Thurman A., Li A., Hernandez-Nieto C., Lee J.A., Roth R.M., Slifkin R., Briton-Jones C., Stein D., Copperman A.B. 2023. Assessing the clinical viability of micro 3 pronuclei zygotes // J. Assist. Reprod. Genet. V. 40 (7). P. 1765-1772. https://doi.org/10.1007/s10815-023-02830-y

50. Castrillon D.H., Miao L., Kollipara R., Horner J.W., DePinho R. A. 2003. Suppression of ovarian follicle activation in mice by the transcription factor Foxo3a // Science. V. 301 (5630). P. 215. https://doi.org/10.1126/science.1086336

51. Chaigne A., Campillo C., Gov N.S., Voituriez R., Azoury J., Umana-Diaz C., Almonacid M., Queguiner I., Nassoy P., Sykes C., Verlhac M.H., Terret M.E. 2013. A soft cortex is essential for asymmetric spindle positioning in mouse oocytes // Nat. Cell Biol. V. 15 (8). P. 958-966. https://doi.org/10.1038/ncb2799

52. Chang C.-C., Ma Y., Jacobs S., Tian X. C., Yang X., Rasmussen T. P. 2005. A maternal store of macroH2A is removed from pronuclei prior to onset of somatic macroH2A expression in preimplantation embryos // Dev. Biol. V. 278 (2). P. 367380. https://doi.org/10.1016/j.ydbio.2004.11.032

53. Chian R.-C., Uzelac P.S., Nargund G. 2013. In vitro maturation of human immature oocytes for fertility preservation // Fertil. Steril. V. 99 (5). P. 1173-1181. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2013.01.141

119

54. Choi H.S., Hwang C.K., Song K.Y., Law P.-Y., Wei L.N., Loh H.H. 2009. Poly(C)-binding proteins as transcriptional regulators of gene // Biochem. Biophys. Res. Commun. V. 380 (3). P. 431-436. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2009.01.136

55. Clarke H. 2018. History, origin, and function of transzonal projections: the bridges of communication between the oocyte and its environment // Anim. Reprod. V. 15 (3). P. 215-223. https://doi.org/10.21451/1984-3143-AR2018-0061

56. Collado-Fernandez E., Picton H.M., Dumollard R. 2012. Metabolism throughout follicle and oocyte development in mammals // Int. J. Dev. Biol. V. 56. (10-12). P. 799-808. https://doi.org/10.1387/ijdb.120140ec

57. Combelles C.M.H., Cekleniak N.A., Racowsky C., Albertini D.F. 2002. Assessment of nuclear and cytoplasmic maturation in in-vitro matured human oocytes // Hum. Reprod. V. 17 (4). P. 1006-1016. https://doi.org/10.1093/humrep/17A1006

58. Comizzoli P., Pukazhenthi B.S., Wildt D.E. 2011. The competence of germinal vesicle oocytes is unrelated to nuclear chromatin configuration and strictly depends on cytoplasmic quantity and quality in the cat model // Hum. Reprod. V. 26 (8). P. 2165-2177. https://doi.org/10.1093/humrep/der176

59. Conner S.J., Lefievre L., Hughes D.C. 2005. Cracking the egg: increased complexity in the zona pellucida // Hum. Reprod. V. 20 (5). P. 1148-1152. https://doi.org/10.1093/humrep/deh835

60. Conti M., Franciosi F. 2018. Acquisition of oocyte competence to develop as an embryo: integrated nuclear and cytoplasmic events // Hum. Reprod. Update. V. 24 (3). P. 245-266. https://doi.org/10.1093/humupd/dmx040

61. Costa J., Wilton L. 2000. Aneuploidy of chromosomes 11, 17, 16 and 22 in mature and immature human oocytes // Fertil. Steril. V.74 (Suppl. 1). P. S18. https://doi.org/10.1016/S0015-0282(00)00773-1

62. Coticchio G., Dal Canto M., Mignini Renzini M., Guglielmo M.C., Brambillasca F., Turchi D., Novara P.V., Fadini R. 2015. Oocyte maturation: gamete-somatic cells interactions, meiotic resumption, cytoskeletal dynamics and cytoplasmic reorganization // Hum. Reprod. Update. V. 21 (4). P. 427-454.

https://doi.org/10.1093/humupd/ dmv011

120

63. Coticchio G., Guglielmo M., Dal Canto M., Brambillasca F., Albertini D.F., Mignini., Renzini M., Fadini R. 2011. Time-lapse imaging of immature human oocytes reveals a role for the oocyte cortex in germinal vesicle anchoring and meiotic resumption // Hum. Reprod. V. 26 (Suppl. 1). P. 191

64. Cran D.G. 1985. Qualitative and quantitative structural changes during pig oocyte maturation // J. Reprod. Fertil. V. 74 (1). P. 237-245. https://doi.org/10.1530/jrf0.0740237

65. Dalton C.M., Carroll J. 2013. Biased inheritance of mitochondria during asymmetric cell division in the mouse oocyte // J. Cell Sci. V.126 (13). P. 2955-2964. https://doi.org/10.1242/jcs.128744

66. Daina G., Ramos L., Rius M., Obradors A., Del Rey J., Giralt M., Campillo M., Velilla E., Pujol A., Martinez-Pasarell O., Benet J., Navarro J. 2014. Non-meiotic chromosome instability in human immature oocytes // Eur. J. Hum. Genet. V. 22 (2). P. 202-207. https://doi.org/10.1038/ejhg.2013.106

67. Das M., Son W.-Y., Buckett W., Tulandi T., Holzer H. 2014. In-vitro maturation versus IVF with GnRH antagonist for women with polycystic ovary syndrome: treatment outcome and rates of ovarian hyperstimulation syndrome // Reprod. Biomed. Online. V. 29 (5). P. 545-551. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2014.07.019

68. Debey P., Szollosi M.S., Szollosi D., Vautier D., Girousse A., Besombes D. 1993. Competent mouse oocytes isolated from antral follicles exhibit different chromatin organization and follow different maturation dynamics // Mol. Reprod. Dev. V. 36 (1). P. 59-74. https://doi.org/10.1002/mrd.1080360110

69. Dedukh D., Riumin S., Chmielewska M., Rozenblut-Koscisty B., Kolenda K., Kazmierczak M., Dudzik A., Ogielska M., Krasikova A. 2020. Micronuclei in germ cells of hybrid frogs from Pelophylax esculentus complex contain gradually eliminated chromosomes // Sci. Rep. V. 10 (1). Art. ID: 8720. https://doi.org/10.1038/s41598-020-64977-3.

70. De La Fuente R. 2006. Chromatin modifications in the germinal vesicle (GV) of mammalian oocytes // Dev. Biol. V. 292 (1). P. 1-12.

https://doi.org/10.1016/j.ydbio.2006.01.008

121

71. De La Fuente R., Baumann C., Viveiros M.M. 2012. Chromatin structure and ATRX function in mouse oocytes // Results Probl. Cell Differ. V. 55. P. 45-68. https://doi.org/10.1007/978-3-642-30406-4_3

72. De La Fuente R., Eppig J.J. 2001. Transcriptional activity of the mouse oocyte genome: companion granulosa cells modulate transcription and chromatin remodeling // Dev. Biol. V. 229 (1). P. 224-236. https://doi.org/10.1006/dbio.2000.9947

73. De La Fuente R., Viveiros M.M., Burns K.H., Adashi E.Y., Matzuk M.M., Eppig J.J. 2004. Major chromatin remodeling in the germinal vesicle (GV) of mammalian oocytes is dispensable for global transcriptional silencing but required for centromeric heterochromatin function // Dev. Biol. V. 275 (2). P. 447-458. https://doi.org/10.1016/j.ydbio.2004.08.028

74. De La Fuente R., Viveiros M.M., Wigglesworth K., Eppig J.J. 2004. ATRX, a member of the SNF2 family of helicase/ATPases, is required for chromosome alignment and meiotic spindle organization in metaphase II stage mouse oocytes // Dev. Biol. V. 272 (1). P. 1-14. https://doi.org/10.1016Zj.ydbio.2003.12.012

75. Delhanty J.D.A., SenGupta S.B., Ghevaria H. 2019. How common is germinal mosaicism that leads to premeiotic aneuploidy in the female? // J. Assist. Reprod. Genet. V. 36 (12). P. 2403-2418. https://doi.org/10.1007/s10815-019-01596-6

76. De Smedt V., Crozet N., Gall L. 1994. Morphological and functional changes accompanying the acquisition of meiotic competence in ovarian goat oocyte // J. Exp. Zool. V. 269 (2). P. 128-139. https://doi.org/10.1002/jez.1402690206

77. De Vos M., Smitz J., Woodruff T. K. 2014. Fertility preservation in women with cancer // Lancet. V. 384 (9950). P. 1302-1310. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(14)60834-5

78. Downs S.M., Daniel S.A., Bornslaeger E.A., Hoppe P.C., Eppig J.J. 1989. Maintenance of meiotic arrest in mouse oocytes by purines: modulation of cAMP levels and cAMP phosphodiesterase activity // Gamete Res. V. 23 (3). P. 323-334. https://doi.org/10.1002/mrd.1120230309

79. Du Z., Zheng H., Kawamura Y.K., Zhang K., Gassler J., Powell S., Xu Q., Lin Z.,

122

Xu K., Zhou Q. et al. 2020. Polycomb group proteins regulate chromatin architecture in mouse oocytes and early embryos // Mol. Cell. V. 77 (4). P. 825-839.e7. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.11.011

80. Dubec S.J., Aurora R., Zassenhaus H.P. 2008. Mitochondrial DNA mutations may contribute to aging via cell death caused by peptides that induce cytochrome c release // Rejuvenation Res. V. 11 (3). P. 611-619. https://doi.org/10.1089/rej.2007.0617

81. Ebner T., Moser M., Sommergruber M., Gaiswinkler U., Shebl O., Jesacher K., Tews G. 2005. Occurrence and developmental consequences of vacuoles throughout preimplantation development // Fertil. Steril. V. 83 (6). P. 1635-1640. https://doi:10.1016/j.fertnstert.2005.02.009. PMID: 15950630

82. Eichenlaub-Ritter U. 2012. Oocyte ageing and its cellular basis // Int. J. Dev. Biol. V. 56 (10-12). P. 841-852. https://doi.org/10.1387/ijdb.120141ue

83. Eppig J.J. 1991. Maintenance of meiotic arrest and the induction of oocyte maturation in mouse oocyte-granulosa cell complexes developed in vitro from preantral follicles // Biol. Reprod. V. 45 (6). P. 824-830. https://doi.org/10.1095/biolreprod45.6.824

84. Escrich L., Galiana Y., Grau N., Insua F., Soler N., Pellicer A., Escriba M. 2018. Do immature and mature sibling oocytes recovered from stimulated cycles have the same reproductive potential? // Reprod. Biomed. Online. V. 37 (6). P. 667-676. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2018.08.023

85. Escrich L., Grau N., Mercader A., Rubio C., Pellicer A., Escriba M. 2011. Spontaneous in vitro maturation and artificial activation of human germinal vesicle oocytes recovered from stimulated cycles // J. Assist. Reprod. Genet. V. 28 (2). P. 111-117. https://doi.org/10.1007/s10815-010-9493-5

86. ESHRE Special Interest Group of Embryology, Alpha Scientists in Reproductive Medicine. 2017. The Vienna consensus: Report of an expert meeting on the development of ART laboratory performance indicators // Reprod. Biomed. Online. V. 35. P. 494-510. https://doi.org/10.1093/hropen/hox011

87. Fair T., Hyttel P., Greve T. 1995. Bovine oocyte diameter in relation to maturational

123

competence and transcriptional activity // Mol. Reprod. Dev. V. 42 (4). P. 437-442. https://doi.org/10.1002/mrd.1080420410

88. Fair T., Hyttel P., Greve T., Boland M. 1996. Nucleus structure and transcriptional activity in relation to oocyte diameter in cattle // Mol. Reprod. Dev. V. 43 (4). P. 503-512. https://doi.org/10. 1002/(SICI)1098-2795(199604)43:4<503::AID-RD13>3.0.C0;2

89. Figueira R., Aoki T., Borges Junior E. 2015. Limita?oes e controversias na determina?ao do valor preditivo de criterios de morfologia oocitaria e embrionaria // Rev. Bras. Ginecol. Obstet. V. 37 (11). P. 533-546. https://doi.org/10.1590/S0100-720320150005330

90. Findlay J.K., Hutt K.J., Hickey M., Anderson R. A. 2015. How is the number of primordial follicles in the ovarian reserve established? // Biol. Reprod. V. 93 (5). Art. ID: 111. https://doi.org/10.1095/biolreprod.115.133652

91. Fissore R.A., Kurokawa M., Knott J., Zhang M., Smyth J. 2002. Mechanisms underlying oocyte activation and postovulatory ageing // Reproduction. V. 124 (6). P. 745-754. https://doi.org/10.1530/rep.0.1240745

92. Franciosi F., Coticchio G., Lodde V., Tessaro I., Modina S. C., Fadini R., Dal Canto M., Renzini M. M., Albertini D.F., Luciano A.M. 2014. Natriuretic peptide precursor C delays meiotic resumption and sustains gap junction mediated communication in bovine cumulus-enclosed oocytes // Biol. Reprod. V. 91 (3). Art. ID: 61. https://doi.org/10.1095/biolreprod.114.118869

93. Franciosi F., Lodde V., Goudet G., Duchamp G., Deleuze S., Douet C., Tessaro I., Luciano A.M. 2012. Changes in histone H4 acetylation during in vivo versus in vitro maturation of equine oocytes // Mol. Hum. Reprod. V. 18 (5). P. 243-252. https://doi.org/10.1093/molehr/gar077

94. Fulka J., Benc M., Loi P., Langerova A., Fulka H. 2019. Function of atypical mammalian oocyte/zygote nucleoli and its implications for reproductive biology and medicine // Int. J. Dev. Biol. V. 63 (3-4-5). P. 105-112. https://doi.org/10.1387/ijdb.180329jf

95. Fulka H., Langerova A. 2014. The maternal nucleolus plays a key role in

124

centromere satellite maintenance during the oocyte to embryo transition // Development. V. 141 (8). P. 1694-1704. https://doi.org/10.1242/dev.105940

96. Gall J.G. 1996. A pictorial history. Views of the cell. The American Society for Cell Biology. 128 p.

97. Garagna S., Merico V., Sebastiano V., Monti M., Orlandini G., Gatti R., Scandroglio R., Redi C. A., Zuccotti M. 2004. Three-dimensional localization and dynamics of centromeres in mouse oocytes during folliculogenesis // J. Mol. Histol. V. 35 (6). P. 631-638. https://doi.org/10.1007/s10735-004-2190-x

98. Gardner D.K., Meseguer M., Rubio C., Treff N.R. 2015. Diagnosis of human preimplantation embryo viability // Hum. Reprod. Update. V. 21 (6). P. 727-747. https://doi.org/10.1093/humupd/ dmu064

99. Gleicher N., Kushnir V.A., Albertini D.F., Barad D.H. 2016. Improvements in IVF in women of advanced age // J. Endocrinol. V. 230 (1). P. F1-6. https://doi.org/10.1530/JOE-16-0105

100. Gosden R. 2002. Oogenesis as a foundation for embryogenesis // Mol. Cell. Endocrinol. V. 186 (2). P. 149-153. https://doi.org/10.1016/s0303-7207(01)00683-9

101. Gosden R.G. 2004. Germline stem cells in the postnatal ovary: is the ovary more like a testis? // Hum. Reprod. Update. V. 10 (3). P. 193-195. https://doi:10.1093/humupd/dmh023

102. Gremeau A.S., Andreadis N., Fatum M., Craig J., Turner K., Mcveigh E., Child T. 2012. In vitro maturation or in vitro fertilization for women with polycystic ovaries? A case - control study of 194 treatment cycles // Fertil. Steril. V. 98 (1). P. 355-360. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2012.04.046

103. Gruzova M.N., Parfenov V.N. 1993. Karyosphere in oogenesis and intranuclear morphogenesis // Int. Rev. Cytol. V. 144. P. 1-52. https://doi.org/10.1016/s0074-7696(08)61512-0

104. Guo F., Gong Z., Fernando T., Zhang L., Zhu X., Shi Y. 2022. The lipid profiles in different characteristics of women with PCOS and the interaction between dyslipidemia and metabolic disorder states: a retrospective study in Chinese population // Front. Endocrinol. (Lausanne). V. 13. Art. ID: 892125.

125

https://doi.org/10.3389/fendo.2022.892125

105. Haghdoost S., Czene S., Naslund I., Skog S., Harms-Ringdahl M. 2005. Extracellular 8-oxo-dG as a sensitive parameter for oxidative stress in vivo and in vitro // Free Radic. Res. V. 39 (2). P. 153-162. https://doi.org/10.1080/10715760500043132

106. Hattori H., Okuyama N., Ashikawa K., Sakuraba Y., Igarashi H., Kyono K. 2024. The utility of human two plus one small pronucleated zygotes (2.1PN) based on clinical outcomes and the focused ploidy analysis // J. Assist. Reprod. Genet. V.41 (6). P.1589-1596. https://doi.org/10.1007/s10815-024-03114-9

107. He M., Zhang T., Yang Y., Wang C. 2021. Mechanisms of oocyte maturation and related epigenetic regulation. Front Cell Dev Biol. V. 9 (9) Art. ID: 654028. https://doi.org/10.3389/fcell.2021.654028

108. Heiligentag M., Eichenlaub-Ritter U. 2017. Preantral follicle culture and oocyte quality // Reprod. Fertil. Dev. V. 30 (1). P. 18-43. https://doi.org/10.1071/RD17411

109. Hennet M.L., Combelles C.M. 2012. The antral follicle: a microenvironment for oocyte differentiation // Int. J. Dev. Biol. V. 56 (10-12). P. 819-831. https://doi.org/10.1387/ijdb.120133cc

110. Herbert M., Kalleas D., Cooney D., Lamb M., Lister L. 2015. Meiosis and maternal aging: insights from aneuploid oocytes and trisomy births // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. V. 7 (4). Art. ID: a017970. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a017970

111. Hertig A.T., Adams E.C. 1967. Studies on the human oocyte and its follicle. I. Ultrastructural and histochemical observations on the primordial follicle stage // J. Cell Biol. V. 34 (2). P. 647-675. doi: 10.1083/jcb.34.2.647

112. Holesh J.E., Lord M. 2017. Physiology, Ovulation. StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing.

113. Holubcova Z., Blayney M., Elder K., Schuh M. 2015. Human oocytes. Error-prone chromosome-mediated spindle assembly favors chromosome segregation defects in human oocytes // Science. V. 348 (6239). P. 1143-1147.

https://doi.org/10.1126/science.aaa9529

126

114. Hope J. 1965. The fine structure of the developing follicle of the rhesus ovary // J. Ultrastruct. Res. V. 12 (5). P. 592-610. https://doi.org/10.1016/s0022-5320(65)80050-8

115. Horan C., Williams S. 2017. Oocyte stem cells: fact or fantasy? // Reproduction. V. 154 (1). P. R23-R35. https://doi:10.1530/REP-17-0008

116. Huang J.-C., Yan L.-Y., Lei Z.-L., Miao Y.-L., Shi L.-H., Yang J.-W., Wang Q., Ouyang Y.-C., Sun Q.-Y., Chen D.-Y. 2007. Changes in histone acetylation during postovulatory aging of mouse oocyte // Biol. Reprod. V. 77 (4). P. 666-670. https://doi.org/10.1095/biolreprod.107.062703

117. Hyttel P., Greve T., Callesen H. 1989. Ultrastructural aspects of oocyte maturation and fertilization in cattle // J. Reprod. Fertil. Suppl. V. 38. P. 35-47.

118. Jiang Y., He Y., Pan X., Wang P., Yuan X., Ma B. 2023. Advances in oocyte maturation in vivo and in vitro in mammals // Int. J. Mol. Sci. V. 24 (10). Art. ID: 9059. https://doi.org/10.3390/ijms24109059

119. Jones K.T., Lane S.I. 2013. Molecular causes of aneuploidy in mammalian eggs // Development. V. 140 (18). P. 3719-3730. https://doi.org/10.1242/dev.090589

120. Johnson J., Canning J., Kaneko T. et al. 2004. Germline stem cells and follicular renewal in the postnatal mammalian ovary // Nature. V. 428 (6979). P. 145-150. https://doi:10.1038/nature02316

121. Jungheim E.S., Meyer M.F., Broughton D.E. 2015. Best practices for controlled ovarian stimulation in in vitro fertilization // Semin. Reprod. Med. V. 33 (2). P. 7782. https://doi.org/10.1055/s-0035-1546424

122. Kageyama S., Liu H., Kaneko N., Ooga M., Nagata M., Aoki F. 2007. Alterations in epigenetic modifications during oocyte growth in mice // Reproduction. V. 133 (1). P. 85-94. https://doi.org/10.1530/rep-06-0025

123. Kahraman S., Yakin K., Donmez E., Samli H., Bah5e M., Cengiz G. 2000. Relationship between granular cytoplasm of oocytes and pregnancy outcome following intracytoplasmic sperm injection // Hum. Reprod. V. 15 (11). P. 23902393. https://doi.org/10.1093/humrep/15.11.2390

124. Kashimada K., Koopman P. 2010. Sry: the master switch in mammalian sex

127

determination // Development. V. 137 (23). P. 3921-3930. https://doi.org/10.1242/dev.048983

125. Koubova Y., Menke D. B., Zhou Q., Capel B., Griswold M.D., Page D.C. 2006. Retinoic acid regulates sex-specific timing of meiotic initiation in mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. V. 103 (8). P. 2474-2479. https://doi.org/10.1073/pnas.0510813103

126. Kulikova T., Maslova A., Starshova P., Rodriguez Ramos J. S., Krasikova A. 2022. Comparison of the somatic TADs and lampbrush chromomere-loop complexes in transcriptionally active prophase I oocytes // Chromosoma. V. 131 (4). P. 207-223. https://doi.org/10.1007/s00412-022-00780-5

127. Labrecque R., Sirard M. A. 2014. The study of mammalian oocyte competence by transcriptome analysis: Progress and challenges // Mol. Hum. Reprod. V. 20 (2). P. 103-116. https://doi.org/10.1093/molehr/gat082

128. Lagirand-Cantaloube J., Ciabrini C., Charrasse S., Ferrieres A., Castro A., Anahory T., Lorca T. 2017. Loss of centromere cohesion in aneuploid human oocytes correlates with decreased kinetochore localization of the sac proteins Bub1 and Bubr1 // Sci. Rep. V. 13 (7). Art. ID: 44001. https://doi.org/10.1038/srep44001

129. Lambalk C.B., Banga F.R., Huirne J.A., Toftager M., Pinborg A., Homburg R., van der Veen F., van Wely M. 2017. GnRH antagonist versus long agonist protocols in IVF: a systematic review and meta-analysis accounting for patient type // Hum. Reprod. Update. V. 23 (5). P. 560-579. https://doi.org/10.1093/humupd/dmx017

130. Lee H. S., Yin X. J., Jin Y. X., Kim N. H., Cho S. G., Bae I. H., Kong I. K. 2008. Germinal vesicle chromatin configuration and meiotic competence is related to the oocyte source in canine // Anim. Reprod. Sci. V. 103 (3-4). P. 336-347. https://doi.org/10.1016/j.anireprosci.2006.12.016

131. Levi M., Ghetler Y., Shulman A., Shalgi R. 2013. Morphological and molecular markers are correlated with maturation-competence of human oocytes // Hum. Reprod. V. 28 (9). P. 2482-2489. https://doi.org/10.1093/humrep/det261

132. Levi M., Maro B., Shalgi R. 2010. Fyn kinase is involved in cleavage furrow

ingression during meiosis and mitosis // Reproduction. V. 140 (6). P. 827-834.

128

https://doi.org/10.1530/REP-10-0312

133. Levi M., Shalgi R. 2010. The role of Fyn kinase in the release from metaphase in mammalian oocytes // Mol. Cell. Endocrinol. V. 314 (2). P. 228-233. https://doi.org/10.1016/j.mce.2009.08.027

134. Lew R. 2019. Natural history of ovarian function including assessment of ovarian reserve and premature ovarian failure // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. V. 55. P. 2-13. https://doi.org/10.1016/j.bpobgyn.2018.05.005

135. Liang B., Wei D.-L., Cheng Y.-N., Yuan H.-J., Lin J., Cui X.-Z., Luo M.-J., Tan J.-H. 2013. Restraint stress impairs oocyte developmental potential in mice: role of CRH-induced apoptosis of ovarian cells // Biol. Reprod. V. 89 (3). Art. ID: 64. https://doi.org/10.1095/biolreprod.113.110619

136. Liang X.-W., Zhu J.-Q., Miao Y.-L., Liu J.-H., Wei L., Lu S.-S., Hou Y., Schatten H., Lu K.-H., Sun Q.-Y. 2008. Loss of methylation imprint of Snrpn in postovulatory aging mouse oocyte // Biochem. Biophys. Res. Commun. V. 371 (1). P. 16-21. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2008.03.105

137. Lim E.-J., Choi Y. 2012. Transcription factors in the maintenance and survival of primordial follicles // Clin. Exp. Reprod. Med. V. 39 (4). P. 127-131. https://doi.org/10.5653/cerm.2012.39A127

138. Lin J., Chen F., Sun M., Zhu J., Li Y., Pan L., Zhang J., Tan J. 2016. The relationship between apoptosis, chromatin configuration, histone modification and competence of oocytes: A study using the mouse ovary-holding stress model // Sci. Rep. V. 6. Art. ID: 28347. https://doi.org/10.1038/srep28347

139. Liu H., Aoki F. 2002. Transcriptional activity associated with meiotic competence in fully grown mouse GV oocytes // Zygote. V. 10 (4). P. 327-332. https://doi.org/10.1017/s0967199402004069

140. Liu D., Li L., Sun N., Zhang X., Yin P., Zhang W., Hu P., Yan H., Zhang Q. 2023. Effects of body mass index on IVF outcomes in different age groups // BMC Womens Health. V. 23 (1). Art. ID: 416. https://doi.org/10.1186/s12905-023-02540-8

141. Liu S., Li Y., Gao X., Yan J.-H., Chen Z. J. 2010. Changes in the distribution of

129

mitochondria before and after in vitro maturation of human oocytes and the effect of in vitro maturation on mitochondria distribution // Fertil Steril. V. 93 (5). P. 15501555. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2009.03.050

142. Liu Y., Sui H.-S., Wang H.-L., Yuan J.-H., Luo M.-J., Xia P., Tan J.-H. 2006. Germinal vesicle chromatin configurations of bovine oocytes // Microsc. Res. Tech. V. 69 (10). P. 799-807. https://doi.org/10.1002/jemt.20349

143. Liu Y.-J., Nakamura T., Nakano T. 2012. Essential role of DPPA3 for chromatin condensation in mouse oocytogenesis // Biol. Reprod. V. 86 (2). Art. ID: 40. https://doi.org/10.1095/biolreprod.111.095018

144. Lodde V., Franciosi F., Tessaro I., Modina S. C., Luciano A. M. 2013. Role of gap junction-mediated communications in regulating large-scale chromatin configuration remodeling and embryonic developmental competence acquisition in fully grown bovine oocyte // J. Assist. Reprod. Genet. V. 30 (9). P. 1219-1226. https://doi.org/10.1007/s10815-013-0061-7

145. Lodde V., Modina S., Maddox-Hyttel P., Franciosi F., Lauria A., Luciano A.M. 2008. Oocyte morphology and transcriptional silencing in relation to chromatin remodeling during the final phases of bovine oocyte growth // Mol. Reprod. Dev. V. 75 (5). P. 915-924. https://doi.org/10.1002/mrd.20824

146. Longo F., Garagna S., Merico V., Orlandini G., Gatti R., Scandroglio R., Redi C. A., Zuccotti M. 2003. Nuclear localization of NORs and centromeres in mouse oocytes during folliculogenesis // Mol. Reprod. Dev. V. 66 (3). P. 279-290. https://doi.org/10.1002/mrd.10354

147. Lord T., Aitken R.J. 2013. Oxidative stress and ageing of the post-ovulatory oocyte // Reproduction. V. 146 (6). P. R217-227. https://doi.org/10.1530/REP-13-0111

148. Lowther K.M., Mehlmann L.M. 2015. Embryonic poly(A)-binding protein is required during early stages of mouse oocyte development for chromatin organization, transcriptional silencing, and meiotic competence // Biol. Reprod. V. 93 (2). Art. ID: 43. https://doi.org/10.1095/biolreprod.115.131359

149. Luciano A., Franciosi F., Dieci C., Lodde V. 2014. Changes in large-scale chromatin structure and function during oogenesis: A journey in company with

130

follicular cells // Anim. Reprod. Sci. V. 149 (1-2). P. 3-10. https://doi.Org/10.1016/j.anireprosci.2014.06.026

150. Luciano A.M., Lodde V. 2013. Changes of large-scale shromatin configuration during mammalian oocyte. In: Oogenesis. London: Springer. P. 93-108.

151. Ma P., Pan H., Montgomery R.L., Olson E. N., Schultz R.M. 2012. Compensatory functions of histone deacetylase 1 (HDAC1) and HDAC2 regulate transcription and apoptosis during mouse oocyte development // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. V. 109 (8). P. E481-489. https://doi.org/10.1073/pnas.1118403109

152. Ma J., Li M., Luo Y., Song S., Tian D., Yang J., Zhang B., Hou Y., Schatten H., Liu Z., Sun Q. 2013. Maternal factors required for oocyte developmental competence in mice: transcriptome analysis of non-surrounded nucleolus (NSN) and surrounded nucleolus (SN) oocytes // Cell Cycle. V. 12 (12). P. 1928-1938. https://doi.org/10.4161/cc.24991

153. Macer M.L., Taylor H.S. 2012. Endometriosis and infertility: a review of the pathogenesis and treatment of endometriosis-associated infertility // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. V. 39 (4). P. 535-549. https://doi.org/10.1016/j.ogc.2012.10.002

154. Machida S., Takizawa Y., Ishimaru M., Sugita Y., Sekine S., Nakayama J., Wolf M., Kurumizaka H. 2018. Structural basis of heterochromatin formation by human HP1 // Mol. Cell. V. 69 (3). P. 385-397.e8. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2017.12.011

155. Mann J.S., Lowther K.M., Mehlmann L.M. 2010. Reorganization of the

2+

endoplasmic reticulum and development of Ca release mechanisms during meiotic maturation of human oocytes // Biol. Reprod. V. 83 (4). P. 578-583. https://doi.org/10.1095/biolreprod.110.085985

156. Mandl A.M. 1962. Preovulatory changes in the oocyte of the adult rat // Proc. R Soc. Lond. (Biol.). V. 158 (970). P. 105-118.

157. Manosalva I., González A. 2010. Aging changes the chromatin configuration and histone methylation of mouse oocytes at germinal vesicle stage // Theriogenology. V. 74 (9). P. 1539-1547. https://doi.org/10.1016/j.theriogenology.2010.06.024

131

158. Mao L., Lou H., Lou Y., Wang N., Jin F. 2014. Behaviour of cytoplasmic organelles and cytoskeleton during oocyte maturation // Reprod. Biomed. Online. V. 28 (3). P. 284-299. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2013.10.016

159. Marlow F. 2015. Primordial germ cell specification and migration // F1000Res. V. 4. Art. ID: 1462. https://doi.org/10.12688/f1000research.6995.!

160. Maro B., Johnson M.H., Webb M., Flach G. 1986. Mechanism of polar body formation in the mouse oocyte: an interaction between the chromosomes, the cytoskeleton and the plasma membrane // J. Embryol. Exp. Morphol. V. 92. P. 1132.

161. Martin-Palomino Olid N., Garcia D., Rodriguez A., Vassena R. 2019. Could fertility clinics offer a sizable improvement of live birth rates by maturing post-GVBD oocytes in vitro? // J. Assist. Reprod. Genet. V. 36 (9). P. 1927-1934. https://doi.org/10.1007/s10815-019-01540-8

162. Mattson B.A., Albertini D.F. 1990. Oogenesis: chromatin and microtubule dynamics during meiotic prophase // Mol. Reprod. Dev. V. 25 (4). P. 374-383. https://doi.org/10.1002/mrd.1080250411

163. May-Panloup P., Chretien M.F., Malthiery Y., Reynier P. 2007. Mitochondrial DNA in the oocyte and the developing embryo // Curr. Top. Dev. Biol. V. 77. P.51-83. https://doi.org/10.1016/S0070-2153(06)77003-X.

164. McGee E.A., Hsueh A.J.W. 2000. Initial and cyclic recruitment of ovarian follicles // Endocr. Rev. V. 21 (2). P. 200-214. https://doi.org/10.1210/edrv.2L2.0394

165. McLaren A. 1981. Germ cells and soma: a new look at an old problem. New Haven: Yale University Press.

166. Meglicki M., Zientarski M., Borsuk E. 2008. Constitutive heterochromatin during mouse oogenesis: the pattern of histone H3 modifications and localization of HP1a and HP1P proteins // Mol. Reprod. Dev. V. 75 (2). P. 414-428. https://doi.org/10.1002/mrd.20772

167. Mehlmann L.M., Terasaki M., Jaffe L.A., Kline D. 1995. Reorganization of the endoplasmic reticulum during meiotic maturation of the mouse oocyte // Dev. Biol. V. 170 (2). P. 607-615. doi: 10.1006/dbio.1995.1240

132

168. Menke D.B., Koubova Y., Page D.C. 2003. Sexual differentiation of germ cells in XX mouse gonads occurs in an anterior-to-posterior wave // Dev. Biol. V. 262 (2). P. 303-312. https://doi.org/10.1016/s0012-1606(03)00391-9

169. Messinger S.M., Albertini D.F. 1991. Centrosome and microtubule dynamics during meiotic progression in the mouse oocyte // J Cell Sci. V. 100 (2). P. 289-298. https://doi.org/10.1242/jcs.100.2.289

170. Miyara F., Migne C., Dumont-Hassan M., Meur A.L., Cohen-Bacrie P., Aubriot F.-X., Glissant, A., Nathan C., Douard S., Stanovici A., Debey P. 2003. Chromatin configuration and transcriptional control in human and mouse oocytes // Mol. Reprod. Dev. V. 64 (4). P. 458-470. https://doi.org/10.1002/mrd.10233

171. Moller C.C., Wassarman P.M. 1989. Characterization of a proteinase that cleaves zona pellucida glycoprotein ZP2 following activation of mouse eggs // Dev. Biol. V. 132 (1). P. 103-112. https://doi.org/10.1016/0012-1606(89)90209-1

172. Montag M., Liebenthron J., Koster M. 2011. Which morphological scoring system is relevant in human embryo development? // Placenta. V. 32 (Suppl. 3). P. S252-256. https://doi.org/10.1016/j.placenta.2011.07.009

173. Monti M., Calligaro A., Behr B., Pera R., Redi C. A., Wossidlo M. 2017. Functional topography of the fully grown human oocyte // Eur. J. Histochem. V. 61 (1). Art. ID: 2769. https://doi.org/10.4081/ejh.2017.2769

174. Monti M., Zanoni M., Calligaro A., Ko M.S.H., Mauri P., Redi C.A. 2013. Developmental arrest and mouse antral not-surrounded nucleolus oocytes // Biol Reprod. V. 88 (1). Art. ID: 2. https://doi.org/10.1095/biolreprod.112.103887

175. Moreno R.D., Schatten G., Ramalho-Santos J. 2002. Golgi apparatus dynamics during mouse oocyte in vitro maturation: effect of the membrane trafficking inhibitor brefeldin A // Biol. Reprod. V. 66 (5). P. 1259-1266. https: //doi.org/10.1095/biolreprod66.5.1259

176. Motlik J., Kopecny V., Travnik P., Pivko J. 1984. RNA synthesis in pig follicular oocytes. Autoradiographic and cytochemical study // Biol. Cell. V. 50 (3). P. 229235. https://doi.org/10.1111/j.1768-322x.1984.tb00270.x

177. Motta P.M., Nottola S.A., Makabe S., Heyn R. 2000. Mitochondrial morphology in

human fetal and adult female germ cells // Hum. Reprod. V. 15 (Suppl. 2). P. 129147. https:// doi: 10.1093/humrep/15.suppl_2.129

178. Murin M., Nemcova L., Bartkova A., Gad A., Lucas-Hahn A., Strejcek F., Prochazka R., Laurincik J. 2023. Porcine oocytes matured in a chemically defined medium are transcriptionally active // Theriogenology. V. 203. P. 89-98. https://doi.org/10.1016/j.theriogenology.2023.03.019

179. Nabti I., Grimes R., Sarna H., Marangos P., Carroll J. 2017. Maternal age-dependent APC/C-mediated decrease in securin causes premature sister chromatid separation in meiosis II // Nat. Commun. Vol. 8. Art. ID: 15346. https://doi.org/10.1038/ncomms15346

180. Nabti I., Marangos P., Bormann J., Kudo N.R., Carroll J. 2014. Dual-mode regulation of the APC/C by CDK1 and MAPK controls meiosis I progression and fidelity // J. Cell Biol. V. 204 (6). P. 891-900. https://doi.org/10.1083/jcb.201305049

181. Nagai S., Mabuchi T., Hirata S., Shod, T., Kasai T., Yokota S., Shitara H., Yonekawa H., Hoshi K. 2006. Correlation of abnormal mitochondrial distribution in mouse oocytes with reduced developmental competence // Tohoku J. Exp. Med. V. 210 (2). P. 137-144. https://doi.org/10.1620/tjem.210.137

182. Nagaoka S., Hassold T. J., Hunt P. A. 2012. Human aneuploidy: mechanisms and new insights into an age-old problem // Nat. Rev. Genet. V. 13 (7). P. 493-504. https://doi.org/10.1038/nrg3245

183. Nakamura N. 2010. Emerging new roles of GM130, a cis-Golgi matrix protein, in higher order cell functions // J. Pharmacol. Sci. V. 112 (3). P. 255-264. https://doi.org/10.1254/jphs.09r03cr

184. Nakamura T., Liu Y.-J., Nakashima H., Umehara H., Inoue K., Matoba S., Tachibana M., Ogura A., Shinkai Y., Nakano T. 2012. PGC7 binds histone H3K9me2 to protect against conversion of 5mC to 5hmC in early embryos // Nature. V. 486 (7403). P. 415-419. https://doi.org/10.1038/nature11093

185. Ng M.M., Chang F., Burgess D.R. 2005. Movement of membrane domains and requirement of membrane signaling molecules for cytokinesis // Dev. Cell. V. 9 (6).

P. 781-790. https://doi.org/10.1016/j.devcel.2005.11.002

186. Nguyen-Chi M., Morello D. 2011. RNA-binding proteins, RNA granules, and gametes: is unity strength? // Reproduction. V. 142 (6). P. 803-817. https://doi.org/10.1530/REP-11-0257

187. Nikbakht R., Mohammadjafari R., Rajabalipour M., Moghadam M.T. 2021. Evaluation of oocyte quality in Polycystic ovary syndrome patients undergoing ART cycles // Fertil. Res. Pract. V. 7 (1). Art. ID: 2. https://doi.org/10.1186/s40738-020-00094-z.

188. Nicosia S.V., Wolf D.P., Inoue M. 1977. Cortical granule distribution and cell surface characteristics in mouse eggs // Dev. Biol. V. 57 (1). P. 56-74. https://doi.org/10.1016/0012-1606(77)90354-2

189. Niederberger C., Pellicer A., Cohen J., Gardner D. K., Palermo G. D., O'Neill C.L., Chow S., Rosenwaks Z., Cobo A., Swain J.E., Schoolcraft W.B., Frydman R., Bishop L.A., Aharon D., Gordon C. et al. 2018. Forty years of IVF // Fertil. Steril. V. 110 (2). P. 185-324.e5. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2018.06.005

190. Nogueira D., Albano C., Adriaenssens T., Cortvrindt R., Bourgain C., Devroey P., Smitz J. 2003. Human oocytes reversibly arrested in prophase I by phosphodiesterase type 3 inhibitor in vitro // Biol. Reprod. V. 69 (3). P. 1042-1052. https://doi.org/10.1095/biolreprod.103.015982

191. Odor D.L. 1955. The temporal relationship of the first maturation division of rat ova to the onset of heat // Am. J. Anat. V. 97 (3). P. 461-491. https://doi.org/10.1002/aja.1000970306

192. Ohinata Y., Payer B., O'Carroll D., Ancelin K., Ono Y., Sano M., Barton S.C., Obukhanych T., Nussenzweig M., Tarakhovsky A., Saitou M., Surani M. A. 2005. Blimp1 is a critical determinant of the germ cell lineage in mice // Nature. V. 436 (7048). P. 207-213. https://doi.org/10. 1038/nature03813

193. Oktem O., Urman B. 2010. Understanding follicle growth in vivo // Hum. Reprod. V. 25 (12). P. 2944-2954. https://doi.org/10.1093/humrep/deq275

194. Oqani R.K., Lee M. G., Diao Y. F., Han R. X., Jin D. I. 2013. Halogenated nucleotide labeling of nascent RNAs reveals dynamic transcription in growing pig

135

oocytes // Dev. Dyn. V. 242 (1). P. 16-22. https://doi.org/10.1002/dvdy.23901

195. Ortega-Hrepich C., Stoop D., Guzman L., Van Landuyt L., Tournaye H., Smitz J., De Vos M. 2013. A 'freeze-all' embryo strategy after in vitro maturation: a novel approach in women with polycystic ovary syndrome? // Fertil. Steril. V. 100 (4). P. 1002-1007. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2013.06.018

196. Ostromyshenskii D.I., Chernyaeva E.N., Kuznetsova I.S., Podgornaya O.I. 2018. Mouse chromocenters DNA content: sequencing and in silico analysis // BMC Genomics. V. 19 (1). Art. ID: 151. https://doi.org/10.1186/s12864-018-4534-z

197. Otsuki J., Nagai Y. 2007. A phase of chromosome aggregation during meiosis in human oocytes // Reprod. Biomed. Online. V. 15 (2). P. 191-197. https://doi.org/10.1016/s1472-6483(10)60708-0

198. Otsuki J., Nagai Y., Chiba K. 2007. Lipofuscin bodies in human oocytes as an indicator of oocyte quality // J. Assist. Reprod. Genet. V. 24 (7). P. 263-270. https://doi.org/10.1007/s10815-007-9130-0

199. Otsuki J., Okada A., Morimoto K., Nagai Y., Kubo H. 2004 The relationship between pregnancy outcome and smooth endoplasmic reticulum clusters in MII human oocytes // Hum. Reprod. V. 19 (7). P. 1591-1597. https://doi.org/10.1093/humrep/deh258

200. Ottolenghi C., Uda M., Hamatani T., Crisponi L., Garcia J.E., Ko M., Pilia G., Sforza C., Schlessinger D., Forabosco A. 2004. Aging of oocyte, ovary, and human reproduction // Ann. N. Y. Acad. Sci. V. 1034. P. 117-131. https://doi.org/10.1196/annals.1335.015

201. Ou X.-H., Li S., Xu B.-Z., Wang Z.-B., Quan S., Li M., Zhang Q.-H., Ouyang Y.-C., Schatten H., Xing F.-Q., Sun Q.-Y. 2010. p38a MAPK is a MTOC-associated protein regulating spindle assembly, spindle length and accurate chromosome segregation during mouse oocyte meiotic maturation // Cell Cycle. V. 9 (20). P.4130-4143. https://doi.org/10.4161/cc.9.20.13389

202. Ozturk S. 2022. Molecular determinants of the meiotic arrests in mammalian oocytes at different stages of maturation // Cell Cycle. V. 21 (6). P. 547-571. https://doi.org/10.1080/15384101.2022.2026704

136

203. Pan L.-Z., Zhu S., Zhang M., Sun M.-J., Lin J., Chen F., Tan J.-H. 2018. A new classification of the germinal vesicle chromatin configurations in pig oocytes // Biol. Reprod. V. 99 (6). P. 1149-1158. https://doi.org/10.1093/biolre/ioy139

204. Pangas S. A., Rajkovic A. 2006. Transcriptional regulation of early oogenesis: in search of masters // Hum. Reprod. Update. V. 12 (1). P. 65-76. https://doi.org/10.1093/humupd/dmi033

205. Parfenov V., Potchukalina G., Dudina L., Kostyuchek D., Gruzova M. 1989. Human antral follicles: oocyte nucleus and the karyosphere formation (electron microscopic and autoradiographic data) // Gamete Res. V. 22 (2). P. 219-231. https://doi.org/10.1002/mrd.1120220209

206. Parfenov V.N., Davis D.S., Pochukalina G.N., Kostyuchek D., Murti K.G. 1998. Dynamics of distribution of splicing components relative to the transcriptional state of human oocytes from antral follicles // J. Cell. Biochem. V. 69 (1). P. 72-80. https://doi.org/10.1002/(sici)1097-4644(19980401)69:1<72::aid-jcb8>3.0.co;2-s.

207. Parfenov V.N., Davis D.S., Pochukalina G.N., Kostyuchek D., Murti K.G. 2000. Nuclear distribution of RNA polymerase II in human oocytes from antral follicles: Dynamics relative to the transcriptional state and association with splicing factors // J. Cell. Biochem. V. 77 (4). P. 654-665.

208. Payne C., Schatten G. 2003. Golgi dynamics during meiosis are distinct from mitosis and are coupled to endoplasmic reticulum dynamics until fertilization // Dev. Biol. V. 264 (1) P. 50-63. https://doi.org/10.1016Zj.ydbio.2003.08.004

209. Pei Z., Deng K., Xu C. 2023. The molecular regulatory mechanisms of meiotic arrest and resumption in oocyte development and maturation // Reprod. Biol. Endocrinol. V. 21 (1). Art. ID: 90. https://doi.org/10.1186/s12958-023-01143-0

210. Pepling M.E. 2012. Follicular assembly: mechanisms of action // Reproduction. V. 143 (2) P. 139-149. https://doi.org/10.1530/REP-11-0299

211. Perez G.I., Tao X.J., Tilly J.L. 1999. Fragmentation and death (a.k.a. apoptosis) of ovulated oocytes // Mol. Hum. Reprod. V. 5(5). P. 414-420. https://doi.org/10.1093/molehr/5.5.414

212. Picton H., Briggs D., Gosden R. 1998. The molecular basis of oocyte growth and

development // Mol. Cell. Endocrinol. V. 145 (1-2). P. 27-37. https://doi.org/10.1016/s0303-7207(98)00166-x

213. Pochukalina G.N., Ilicheva N.V., Podgornaya O.I., Voronin A.P. 2016. Nucleolus-like body of mouse oocytes contains lamin A and B and TRF2 but not actin and topo II // Mol. Cytogenet. V. 9. Art. ID: 50. https://doi.org/10.1186/s13039-016-0259-3

214. Prosser S.L., Pelletier L. 2017. Mitotic spindle assembly in animal cells: a fine balancing act // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. V. 18 (3). P. 187-201. https://doi.org/10.1038/nrm.2016.162

215. Racedo S.E., Rawe V.Y., Niemann H. 2012. Dynamic changes of the Golgi apparatus during bovine in vitro oocyte maturation // Reproduction. V. 143 (4). P. 439-447. https://doi.org/10.1530/REP-11-0492

216. Reader K. L., Stanton J.-A.L., Juengel J. L. 2017. The role of oocyte organelles in determining developmental competence // Biology (Basel). V. 6 (3). Art. ID: 35. https://doi.org/10.3390/biology6030035

217. Reut T.M., Mattan L., Dafna T., Ruth K.K., Ruth S. 2007. The role of Src family kinases in egg activation // Dev. Biol. V. 312 (1). P. 77-89. https://doi.org/10.1016/j.ydbio.2007.09.010

218. Reynaud K., de Lesegno C.V., Chebrout M., Thoumire S., Chastant-Maillard S. 2009. Follicle population, cumulus mucification, and oocyte chromatin configuration during the periovulatory period in the female dog // Theriogenology. V. 72 (8). P. 1120-1131. https://doi.org/10.1016/j.theriogenology.2009.07.006

219. Rienzi L., Balaban B., Ebner T., Mandelbaum J. 2012. The oocyte // Hum. Reprod. V. 27 (Suppl. 1). P. i2-21. https://doi.org/10.1093/humrep/des200

220. Rienzi L., Vajta G., Ubaldi F. 2011. Predictive value of oocyte morphology in human IVF: a systematic review of the literature // Hum. Reprod. Update. V. 17 (1). P. 34-45. https://doi.org/10.1093/humupd/dmq029

221. Rivero S., Cardenas J., Bornens M., Rios R.M. 2009. Microtubule nucleation at the cis-side of the Golgi apparatus requires AKAP450 and GM130 // EMBO J. V. 28 (8). P. 1016-1028. https://doi.org/10.1038/emboj.2009.47

138

222. Roth Z. 2018. Symposium review: Reduction in oocyte developmental competence by stress is associated with alterations in mitochondrial function // J. Dairy Sci. V. 101 (4). P. 3642-3654. https://doi.org/10.3168/jds.2017-13389

223. Rubio C., Bellver J., Rodrigo L., Castillón G., Guillén A., Vidal C., Giles J., Ferrando M., Cabanillas S., Remohí J., Pellicer A., Simón C. 2017. In vitro fertilization with preimplantation genetic diagnosis for aneuploidies in advanced maternal age: a randomized, controlled study // Fertil. Steril. V. 107 (5). P. 11221129. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2017.03.011

224. Russell D.L., Gilchrist R.B., Brown H.M., Thompson J.G. 2016. Bidirectional communication between cumulus cells and the oocyte: old hands and new players? // Theriogenology. V. 86 (1). P. 62-68. https://doi.org/10.1016/j.theriogenology.2016.04.019

225. Russo V., Martelli M., Berardinelli P., Di Giacinto O., Bernabo N., Fantasia D., Mattioli M., Barboni B. 2007. Modifications in chromatin morphology and organization during sheep oogenesis // Microsc. Res. Techn. V. 70 (8). P. 733-744. https://doi.org/10.1002/jemt.20462

226. Sánchez F., Romero S., De Vos M., Verheyen G., Smitz J. 2015. Human cumulus-enclosed germinal vesicle oocytes from early antral follicles reveal heterogeneous cellular and molecular features associated with in vitro maturation capacity // Hum. Reprod. V. 30 (6). P. 1396-1409. https://doi.org/10.1093/humrep/dev083

227. Sánchez F., Smitz J. 2012. Molecular control of oogenesis // Biochim. Biophys. Acta. V. 1822 (12). P. 1896-1912. https://doi.org/10.1016Zj.bbadis.2012.05.013

228. Sánchez A.M., Vanni V.S., Bartiromo L., Papaleo E., Zilberberg E., Candiani M., Orvieto R., Vigano P. 2017. Is the oocyte quality affected by endometriosis? A review of the literature // J. Ovarian Res. V.10 (1). Art. ID: 43. https://doi.org/10.1186/s13048-017-0341-4

229. Sathananthan H., Selvaraj K., Girijashankar L., Ganesh V., Selvaraj P., Trounson A. 2006. From oogonia to mature oocytes: inactivation of the maternal centrosome in humans // Microsc. Res. Tech. V. 69 (6). P. 396-407. https://doi.org/10.1002/jemt.20299

230. Schramm R.D., Tennier M.T., Boatman D.E., Bavister B.D. 1993. Chromatin configurations and meiotic competence of oocytes are related to follicular diameter in nonstimulated rhesus monkeys // Biol. Reprod. V. 48 (2). P. 349-356. https://doi.org/10.1095/biolreprod48.2.349

231. Schuh M., Ellenberg J. 2008. A new model for asymmetric spindle positioning in mouse oocytes // Curr Biol. V. 18 (24). P. 1986-1992. https://doi.org/10.1016/j.cub.2008.11.022

232. Serhal P.F., Ranieri D.M., Kinis A., Marchant S., Davies M., Khadum I.M. 1997. Oocyte morphology predicts outcome of intracytoplasmic sperm injection // Hum. Reprod. V. 12 (6). P. 1267-1270. https://doi.org/10.1093/humrep/12.6.1267

233. Severson A.F., von Dassow G., Bowerman B. 2016. Oocyte meiotic spindle assembly and function // Curr. Top. Dev. Biol. V. 116. P. 65-98. https://doi.org/10.1016/bs.ctdb.2015.11.031

234. Sharov A.A., Falco G., Piao Y., Poosala S., Becker K.G., Zonderman A.B., Longo D.L., Schlessinger D., Ko M.Sh. 2008. Effects of aging and calorie restriction on the global gene expression profiles of mouse testis and ovary // BMC Biol. V. 6. Art. ID: 24. https://doi.org/10.1186/1741-7007-6-24

235. Shiraishi K., Okada A., Shirakawa H., Nakanishi S., Mikoshiba K., Miyazaki S.

1995. Developmental changes in the distribution of the endoplasmic reticulum and

2+

inositol 1,4,5-trisphosphate receptors and the spatial pattern of Ca release during maturation of hamster oocytes // Dev. Biol. V. 170 (2). P. 594-606. https://doi.org/10.1006/dbio.1995.1239

236. Shishova K.V., Lavrentyeva E.A., Dobrucki J.W., Zatsepina O.V. 2015. Nucleolus-like bodies of fully-grown mouse oocytes contain key nucleolar proteins but are impoverished for rRNA // Dev. Biol. V. 397 (2). P. 267-281. https://doi.org/10.1016/j.ydbio.2014.11.022

237. Shomper M., Lappa C., Fitzharris G. 2014. Kinetochore microtubule establishment is defective in oocytes from aged mice // Cell Cycle. V. 13 (7). P. 1171-1179. https://doi.org/10.4161/cc.28046

238. Shrestha D., La X., Feng H. L. 2015. Comparison of different stimulation protocols

used in in vitro fertilization: a review // Ann Transl Med. V. 3 (10). Art. ID: 137. https://doi.Org/10.3978/j.issn.2305-5839.2015.04.09

239. Sirait B., Wiweko B., Jusuf A.A., Iftitah D., Muharam R. 2021. Oocyte competence biomarkers associated with oocyte maturation: a review // Front. Cell Dev. Biol. Vol. 9. Art. ID: 710292. https://doi.org/10.3389/fcell.2021.710292

240. Smallwood S.A., Kelsey G. 2012. De novo DNA methylation: a germ cell perspective // Trends Genet. V. 28 (1). P. 33-42. https://doi.org/10.1016/j.tig.2011.09.004

241. Smallwood S.A., Tomizawa S.-I., Krueger F., Ruf N., Carli N., Segonds-Pichon A., Sato S., Hata K., Andrews S. R., Kelsey G. 2011. Dynamic CpG island methylation landscape in oocytes and preimplantation embryos // Nat. Genet. V. 43 (8). P. 811814. https://doi.org/10.1038/ng.864

242. Soler N., Cimadomo D., Escrich L., Grau N., Galán A., Alamá P., de Los Santos M.J., Rienzi L., Escribá M.J. 2025. Rescue in vitro maturation of germinal vesicle oocytes after ovarian stimulation: the importance of the culture media // Hum Reprod. V. 30. Art. ID: deaf099. doi: 10.1093/humrep/deaf099

243. Spikings E.C., Alderson J., John J.C.St 2007. Regulated mitochondrial DNA replication during oocyte maturation is essential for successful porcine embryonic development // Biol. Reprod. V. 76 (2). P. 327-335. https://doi.org/10.1095/biolreprod.106.054536

244. Stewart K.R., Veselovska L., Kim J., Huang J., Saadeh H., Tomizawa S., Smallwood S.A., Chen T., Kelsey G. 2015. Dynamic changes in histone modifications precede de novo DNA methylation in oocytes // Genes Dev. V. 29. P. 2449-2462. https://doi.org/10.1101/gad.271353.115

245. Sui H.-S., Liu Y., Miao D.-Q., Yuan J.-H., Qiao T.-W., Luo M.-J., Tan J.-H. 2005. Configurations of germinal vesicle (GV) chromatin in the goat differ from those of other species // Mol. Reprod. Dev. V. 71 (2). P. 227-236. https://doi.org/10.1002/mrd.20251

246. Sun F., Cun J., Huang R., Chen Y., Verwoerd G., Yu Y. 2022. Different occurrence rates of centrally located cytoplasmic granulation in one cohort oocytes show

distinctive embryo competence and clinical outcomes // Reprod. Biol. V. 22 (3). Art. ID: 100649. https://doi.org/10.1016Zj.repbio.2022.100649

247. Sun Q.Y., Lai L., Park K.W., Kuhholzer B., Prather R.S., Schatten H. 2001. Dynamic events are differently mediated by microfilaments, microtubules, and mitogen-activated protein kinase during porcine oocyte maturation and fertilization in vitro // Biol. Reprod. V. 64 (3). P. 879-889. https://doi.org/10.1095/biolreprod64.3.879

248. Sun M.-J., Zhu S., Li Y.-W., Lin J., Gong S., Jiao G.Z., Chen F., Tan J.-H. 2016. An essential role for the intra-oocyte MAPK activity in the NSN-to-SN transition of germinal vesicle chromatin configuration in porcine oocytes // Sci. Rep. V. 6. Art. ID: 23555. https://doi.org/10.1038/srep23555

249. Sun X., Li Z., Yi Y., Ding W., Chen J., Engelhardt J. F., Leno G. H. 2009. Chromatin configurations in the ferret germinal vesicle that reflect developmental competence for in vitro maturation // Reprod Dom Anim. V. 44 (2). P. 320-325. https://doi.org/10.1111/j.1439-0531.2008.01076.x

250. Sun X., Wang D., Li W., Gao Q., Tao J., Liu H. 2023. Comprehensive analysis of nonsurrounded nucleolus and surrounded nucleolus oocytes on chromatin accessibility using ATAC-seq // Mol. Reprod. Dev. V. 90 (2). P. 87-97. https://doi.org/10.1002/mrd.23668

251. Sun X.-S., Liu Y., Yue K.-Z., Ma S.-F., Tan J.-H. 2004. Changes in germinal vesicle (GV) chromatin configurations during growth and maturation of porcine oocytes // Mol. Reprod. Dev. V. 69 (2). P. 228-234. https://doi.org/10.1002/mrd.20123

252. Szôllôsi D. 1967. Development of cortical granules and the cortical reaction in rat and hamster eggs // Anat. Rec. V. 159 (4). P. 431-446. https://doi.org/10.1002/ar.1091590412

253. Szôllôsi M.S., Debey P., Szôllôsi D., Rime H., Vautier D. 1991.Chromatin behaviour under influence of puromycin and 6-DMAP at different stages of mouse oocyte maturation // Chromosoma. V. 100 (5). P. 339-354. https://doi.org/10.1007/BF00360533

254. Takahashi Y., Hashimoto S., Yamochi T., Goto H., Yamanaka M., Amo A., Matsumoto H., Inoue M., Ito K., Nakaoka Y., Suzuki N., Morimoto Y. 2016. Dynamic changes in mitochondrial distribution in human oocytes during meiotic maturation // J. Assist. Reprod. Genet. V. 33 (7). P. 929-938. https://doi.org/10.1007/s10815-016-0716-2

255. Tan J.-H., Wang H.-L., Sun X.-S., Liu Y., Sui H.-S., Zhang J. 2009 Chromatin configurations in the germinal vesicle of mammalian oocytes // Mol. Hum. Reprod. V. 15 (1). P. 1-9. https://doi.org/10.1093/molehr/gan069

256. Tiwari M., Gupta A., Sharma A., Prasad S., Pandey A. N., Yadav P., Pandey A.K., Shrivastav T.G., Chaube S.K. 2018. Role of mitogen activated protein kinase and maturation promoting factor during the achievement of meiotic competency in mammalian oocytes // J. Cell. Biochem. V. 119 (1). P. 123-129. https://doi.org/10.1002/jcb.26184

257. Torner H., Brussow K. P., Alm H., Ratky J., Pohland R., Tuchscherer A., Kanitz W. 2004. Mitochondrial aggregation patterns and activity in porcine oocytes and apoptosis in surrounding cumulus cells depends on the stage of preovulatory maturation // Theriogenology. V. 61 (9). P. 1675-1689. https://doi.org/10.1016/j.theriogenology.2003.09.013

258. Toner J.P., Philput C.B., Jones G.S., Muasher S.J. 1991. Basal follicle-stimulating hormone level is a better predictor of in vitro fertilization performance than age // Fertil Steril. V. 55 (4). P. 784-791. https://doi.org/10.1016/s0015-0282(16)54249-6

259. Trapphoff T., Heiligentag M., Dankert D., Demond H., Deutsch D., Frohlich T., Arnold G.J., Grummer R., Horsthemke B., Eichenlaub-Ritter U. 2016. Postovulatory aging affects dynamics of mRNA, expression and localization of maternal effect proteins, spindle integrity and pericentromeric proteins in mouse oocytes // Hum. Reprod. V. 31 (1). P. 133-149. https://doi.org/10.1093/humrep/dev279

260. Van Blerkom J., Davis P., Alexander S. 2000. Differential mitochondrial distribution in human pronuclear embryos leads to disproportionate inheritance between blastomeres: relationship to microtubular organization, ATP content and

competence // Hum. Reprod. V. 15 (12). P. 2621-2633. https://doi.org/10.1093/humrep/15.12.2621

261. Verlhac M.H., Lefebvre C., Guillaud P., Rassinier P., Maro B. 2000. Asymmetric division in mouse oocytes: with or without Mos // Curr. Biol. V. 10 (20). P. 13031306. https://doi.org/10.1016/s0960-9822(00)00753-3

262. Wada T., Ikegami M., Nagase Y., Yamamoto Y., Matsuda Y., Yonezawa J., Matsuura T. 2014. Maturation rate and subsequent blastocyst development of human oocytes derived from various follicle size at the time of oocyte pick up // Fertil. Steril. ASRM. V. 102 (3). Suppl. Abstr. ID: e133.

263. Wagner M., Yoshihara M., Douagi I. et al. 2020. Single-cell analysis of human ovarian cortex identifies distinct cell populations but no oogonial stem cells // Nat. Commun. V. 11 (1). Art. ID.: 1147. https://doi:10.1038/s41467-020-14936-3

264. Wakai T., Harada Y., Miyado K., Kono T. 2014. Mitochondrial dynamics controlled by mitofusins define organelle positioning and movement during mouse oocyte maturation // Mol. Hum. Reprod. V. 20 (11). P. 1090-1100. https://doi.org/10.1093/molehr/gau064

265. Wang J., Lü Y.-Y. 2009. Mitochondrial DNA 4977-bp deletion correlated with reactive oxygen species production and manganese superoxidedismutase expression in gastric tumor cells // Chin. Med. J. (Engl.). V. 122 (4). P. 431-436.

266. Wang H.-L., Sui H.-S., Liu Y., Miao D.-Q., Lu J.-H., Liang B., Tan J.-H. 2009. Dynamic changes of germinal vesicle chromatin configuration and transcriptional activity during maturation of rabbit follicles // Fertil. Steril. V. 91 (4). P. 15891594. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2008.10.071

267. Watson A.J. 2007. Oocyte cytoplasmic maturation: a key mediator of oocyte and embryo developmental competence. // J. Anim. Sci. V. 85 (13 Suppl.). P. E1-3. https://doi:10.2527/jas.2006-432

268.Webster A., Schuh M. 2017. Mechanisms of aneuploidy in human eggs // Trends Cell Biol. V. 27 (1). P. 55-68. https://doi.org/10.1016Zj.tcb.2016.09.002

269.Wetherall B., Madgwick S. 2025. Canonical and non-canonical roles of the nucleolus in relation to nucleolar function in oocyte meiosis. In: Cellular architecture and

dynamics in female meiosis. Cham, Switzerland: Springer. P. 113-137. https://doi.org/10.1007/978-3-031-97173-0

270. Wilding M., Dale B., Marino M., di Matteo L., Alviggi C., Pisaturo M.L., Lombardi L., de Placido G. 2001. Mitochondrial aggregation patterns and activity in human oocytes and preimplantation embryos // Hum. Reprod. V. 16 (5). P. 909-917. https://doi.org/10.1093/humrep/16.5.909

271. Working Group on the update of the ESHRE/ALPHA Istanbul Consensus; Coticchio G., Ahlstrom A., Arroyo G., Balaban B., Campbell A., De Los Santos M.J., Ebner T., Gardner D.K., Kovacic B., Lundin K., Magli M.C., Mcheik S., Morbeck D.E., Rienzi L., Sfontouris I., Vermeulen N., Alikani M. 2025. The Istanbul consensus update: a revised ESHRE/ALPHA consensus on oocyte and embryo static and dynamic morphological assessment // Hum. Reprod. V. 40(6). P. 989-1035. doi: 10.1093/humrep/deaf021

272. World Health Organization. 1997. Report of WHO. Obesity. Preventing and managing the global epidemic. Geneva: WHO. 158 p.

273. Wu X.-J., Yuan H.-L., Gong S., Lin J., Miao Y.-L., Wang T.-Y., Tan J.-H. 2015. Restraint stress on female mice diminishes the developmental potential of oocytes: roles of chromatin configuration and histone modification in germinal vesicle stage oocytes // Biol. Reprod. V. 92 (1). Art. ID: 13. https://doi.org/10.1095/biolreprod.114.124396

274. Xia M., He H., Wang Y., Liu M., Zhou T., Lin M., Zhou Z., Huo R., Zhou Q., Sha J. 2012. PCBP1 is required for maintenance of the transcriptionally silent state in fully grown mouse oocytes // Cell Cycle. V. 11 (15). P. 2833-2842. https://doi.org/10.4161/cc.21169

275. Xia W., Xu J., Yu G., Yao G., Xu K., Ma X., Zhang N., Liu B., Li T., Lin Z. et al. 2019. Resetting histone modifications during human parental-to-zygotic transition // Science. V. 365 (6451). P. 353-360. https://doi.org/10.1126/science.aaw5118

276. Yamaji M., Yoshiyuki S., Kurimoto K., Yabuta Y., Yuasa M., Shigeta M., Yamanaka K., Ohinata Y., Saitou M. 2008. Critical function of Prdm14 for the establishment of the germ cell lineage in mice // Nat. Genet. V. 40 (8). P. 1016-

1022. https://doi.org/10.1038/ng.186

277. Yamochi T., Hashimoto S., Amo A., Goto H., Yamanaka M., Inoue M., Nakaoka Y., Morimoto Y. 2016. Mitochondrial dynamics and their intracellular traffic in porcine oocytes // Zygote. V. 24 (4). P. 517-528. https://doi.org/10.1017/S0967199415000489

278. Yi K., Unruh J.R., Deng M., Slaughter B.D., Rubinstein B., Li R. Dynamic maintenance of asymmetric meiotic spindle position through Arp2/3-complex-driven cytoplasmic streaming in mouse oocytes // Nat. Cell Biol. 2011. V. 13(10). P. 1252-1258. https://doi.org/10.1038/ncb2320

279. Yoshihara M., Wagner M., Damdimopoulos A., Zhao C., Petropoulos S., Katayama S., Kere J., Lanner F., Damdimopoulou P. 2023. The continued absence of functional germline stem cells in adult ovaries // Stem Cells. V. 41 (2). P. 105-110. https://doi.org/10.1093/stmcls/sxac070

280. Yu C., Fan X., Sha Q.-Q., Wang H.-H., Li B.-T., Dai X.-X., Shen L., Liu J., Wang L., Liu K. et al. 2017. CFP1 regulates histone H3K4 trimethylation and developmental potential in mouse oocytes // Cell Rep. V. 20 (5). P. 1161-1172. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2017.07.011

281. Yu Y., Dumollard R., Rossbach A., Lai F. A., Swann K. 2010. Redistribution of mitochondria leads to bursts of ATP production during spontaneous mouse oocyte maturation // J. Cell. Physiol. V. 224 (3). P. 672-680. https://doi.org/10.1002/jcp.22171

282. Yuan H.-J., Han X., He N., Wang G.-L., Gong S., Lin J., Gao M., Tan J.-H. 2016 Glucocorticoids impair oocyte developmental potential by triggering apoptosis of ovarian cells via activating the Fas system // Sci. Rep. V. 6. Art. ID: 24036. https://doi.org/10.1038/srep24036

283. Zatsepina O.V., Bouniol-Baly C., Amirand C., Debey P. 2000. Functional and molecular reorganization of the nucleolar apparatus in maturing mouse oocytes // Dev. Biol. V. 223 (2). P. 354-370. https://doi.org/10.1006/dbio.2000.9762

284. Zhang A., Xu B., Sun Y., Lu X., Gu R., Wu L., Feng Y., Xu C. 2012. Dynamic changes of histone H3 trimethylated at positions K4 and K27 in human oocytes and

preimplantation embryos // Fertil Steril. V. 98 (4). P. 1009-1016. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2012.06.034

285. Zhang B., Zheng H., Huang B., Li W., Xiang Y., Peng X., Ming J., Wu X., Zhang Y., Xu Q. et al. 2016. Allelic reprogramming of the histone modification H3K4me3 in early mammalian development // Nature. V. 537 (7621). P. 553-557. https://doi.org/10.1038/nature19361

286. Zhang J., Sun X.-S. 2008. A study on chromatin configuration in the germinal vesicle of rat oocytes. Master Dissertation. Harbin, China: Northeast Agricultural University.

287. Zhang C.-H., Wang Z.-B., Quan S., Huang X., Tong J.S., Ma J.-Y., Guo L., Wei Y.-C., Ouyang Y.-C., Hou Y., Xing F.-Q., Sun Q.-Y. 2011. GM130, a cis-Golgi protein, regulates meiotic spindle assembly and asymmetric division in mouse oocyte // Cell Cycle. V. 10 (11). P. 1861-1870. https://doi.org/10.4161/cc.10.11.15797

288. Zhang S.-Y., Wang J.-Z., Li J.-J., Wei D.-L., Sui H.-S., Zhang Z.-H., Zhou P., Tan J.-H. 2011. Maternal restraint stress diminishes the developmental potential of oocytes // Biol. Reprod. V. 84 (4). P. 672-681. https://doi.org/10.1095/biolreprod.110.087890

289. Zhu J., Zhang J., Li H., Wang T.-Y., Zhang C.-X., Luo M. J., Tan J.-H. 2015. Cumulus cells accelerate oocyte aging by releasing soluble Fas ligand in mice // Sci. Rep. V. 5. Art. ID: 8683. https://doi.org/10.1038/srep08683

290. Zuccotti M., Bellone M., Longo F., Redi C. A., Garagna S. 2011. Fully mature antral mouse oocytes are transcriptionally silent but their heterochromatin maintains a transcriptional permissive histone acetylation profile // J. Assist. Reprod. Genet. V. 28 (12). P. 1193-1196. https://doi.org/10.1007/s10815-011-9562-4

291. Zuccotti M., Garagna S., Merico V., Monti M., Redi C. A. 2005. Chromatin organisation and nuclear architecture in growing mouse oocytes // Mol. Cell. Endocrinol. V. 234 (1-2). P. 11. https://doi.org/10.1016/j.mce.2004.08.014.

292. Zuccotti M., Piccinelli A., Rossi P. G., Garagna S., Redi C. A. 1995. Chromatin organization during mouse oocyte growth // Mol. Reprod. Dev. V. 41 (4). P. 479-

485. https://doi.org/10.1002/mrd.1080410410 293. Zuccotti M., Ponce R. H., Boiani M., Guizzardi S., Govoni P., Scandroglio R., Garagna S., Redi C.A. 2002. The analysis of chromatin organisation allows selection of mouse antral oocytes competent for development to blastocyst // Zygote. V. 10 (1). P. 73-78. https://doi.org/10.1017/s0967199402002101

БЛАГОДАРНОСТИ

Автор выражает глубокую благодарность своему научному руководителю доктору биологических наук Дмитрию Сергеевичу Боголюбову за внимание, всестороннюю поддержку, ценные рекомендации на всех этапах выполнения работы и написания диссертации. Автор благодарит д.б.н. Ирину Олеговну Боголюбову за консультации и критические замечания в публикациях и в процессе написания текста диссертации.

Автор признателен Джунко Отсуки и Алексу Лопата за идейное вдохновление проблематикой, затронутой в диссертации, помощь в выборе объекта исследования и методические консультации на этапе выполнения работы, интерпретации полученных данных и публикации научных материалов.

Автор благодарит всех сотрудников ООО «Клинический институт репродуктивной медицины» за поддержку в выполнении клинических исследований, особенно к.м.н. Игоря Григорьевича Портнова и д.м.н. Татьяну Валентиновну Лисовскую, а также к.м.н. Елену Николаевну Маясину за работу с пациентами и консультации по медицинским аспектам диссертации.

Приложение

Коэффициенты корреляции морфометрических показателей GV-ооцитов

So ZP . min ZP max Диаметр фолликула SGV Lecc Положение GV Наличие грануляции Sch SANu TGVBD GVBD Pb1ex TPb1ex

So 1.000 0.166 -0.119 0.095 -0.091 0.035 0.028 -0.088 0.044 -0.005 0.002 -0.024

ZP . min 1.000 0.038 -0.078 0.147 -0.131 0.067 0.030 0.013 -0.082

ZP max 0.166 1.000 -0.131 -0.003 -0.051 0.033 -0.064 -0.056 0.069 0.037 -0.015 -0.031

Диаметр фолликула -0.119 -0.314 -0.131 1.000 -0.399 -0.030 0.153 0.087 -0.013 0.157 0.025 -0.130 0.002 0.035

SGV 0.095 -0.003 1.000 0.060 0.089 -0.096 -0.155 -0.057 -0.131 -0.159 -0.128

Lecc -0.091 0.038 -0.051 -0.030 1.000 0.043 0.035 0.005 0.118 0.165 0.133

Положение GV 0.035 -0.078 0.033 0.153 0.060 1.000 0.001 -0.067 0.140 -0.034 -0.134 -0.103 -0.047

Наличие грануляции 0.193 0.147 0.217 0.087 0.089 0.043 0.001 1.000 -0.026 -0.107 -0.088 -0.292 -0.224 -0.199

Sch 0.028 -0.131 -0,064 -0.013 -0.096 0.035 -0.067 -0.026 1.000 0.020

SANu -0.088 -0.056 0.157 -0.155 0.140 -0.107 0.020 1.000 -0.020 -0.094

TGVBD 0.044 0.067 0.069 0.025 -0.057 0.005 -0.034 -0.088 1.000 -0.089 -0.026

GVBD -0.005 0.030 0.037 -0.130 -0.131 0.118 -0.134 -0.020 1.000

Pb1ex 0.002 0.013 -0.015 0.002 -0.159 0.165 -0.103 -0.089 1.000

TPb1ex -0.024 -0.082 -0.031 0.035 -0.128 0.133 -0.047 -0.094 -0.026 1.000

rs выделен красным цветом приp < 0,05

rs = < -0.66

rs = -0.66 - -0.33

rs = -0.33 - 0.00

rs = 0.00 - 0.33

rs = 0.33 - 0.66

rs = 0.66 - - 0.99