Морфофункциональная характеристика гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной и иммунной систем организма экспериментальных животных при воздействии хрома и бензола тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, кандидат биологических наук Ермолина, Евгения Вячеславовна

• Ермолина, Евгения Вячеславовна
• кандидат биологических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Ермолина, Евгения Вячеславовна

Оглавление

Введение

Глава 1. Структурно-функциональная реорганизация гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной (ГГАКС) и иммунной систем при длительном воздействии бензола и хрома (обзор литературы)

1.1. Распространенность и токсичность бензола и хрома

1.2. Влияние бензола и хрома на ГГАКС организма

1.3. Влияние бензола и хрома на иммунную систему организма

Глава 2. Материалы и методы исследования

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Морфофункциональная характеристика нонапептидэргических нейросекреторных центров гипоталамуса, гипофиза, коры надпочечников в условиях воздействия на организм крыс Вистар бензола, хрома и их смеси

3.2. Морфологическая характеристика тимуса, селезенки и мезентериальных лимфатических узлов крыс при воздействии бензола, хрома и их смеси

3.3. Влияние бензола, хрома и их смеси на иммунологические

показатели у крыс Вистар

Обсуждение полученных результатов

Выводы

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфофункциональная характеристика гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной и иммунной систем организма экспериментальных животных при воздействии хрома и бензола»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Проблема устойчивости и приспособления организма к различным неблагоприятным воздействиям окружающей среды остается в настоящее время одной из наиболее значимых в биологии и медицине. Многообразие путей и форм воздействия вредных веществ на здоровье человека, необходимость их изучения и предупреждения интоксикации привели к созданию одного из самых многогранных разделов химиобиологии - профилактической токсикологии (Шандала М.Г., 1998).

В настоящее время представляет большой интерес решение таких фундаментальных проблем, как всестороннее изучение взаимодействия организма человека и химических факторов среды, адаптации к химическим воздействиям, влияния на иммунный гомеостаз, механизмов длительного воздействия веществ с целью профилактики неблагоприятного влияния на здоровье человека (Рахманин Ю.А. с соавт., 2007).

Актуальность изучения комбинированного действия химических соединений, загрязняющих окружающую среду, общеизвестна. Однако, несмотря на большое число исследований, посвященных этому вопросу (Кацнельсон Б.А., 1993; Боев В.М., Сетко Н.П., 2001; Пинигин М.А., 2001), многие аспекты этой проблемы до сих пор остаются предметом научной дискуссии.

Среди важнейших регулирующих систем организма весьма существенна роль гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы (ГГАКС) в поддержании тканевого и клеточного гомеостаза, обеспечении процессов адаптации и компенсации нарушенных функций различных органов висцеральных систем (Поленов А.Д., 1993; Акмаев И.Г., 1997; Шевлюк H.H., Руди В.Н., 2000; Стадников A.A., Бухарин О.В., 2012). Одной из наиболее чувствительных систем организма, чутко реагирующей

на контакт с химическими веществами, является система иммунитета. Поэтому иммунная система может выступать как показатель воздействия на организм различных антропогенных факторов, т.е. быть чувствительной индикаторной системой наличия в регионе экологически неблагоприятной ситуации (Хаитов P.M. с соавт., 1995).

Особо значимыми в формировании опасности для здоровья человека являются бензол и соединения хрома (Aksoy M., 1989; Гильденскиольд P.C. с соавт., 1992; Новиков С.М. с соавт., 1998; Barseloux D.G., 1999; Пинигин М.А. с соавт. 2001). Известно, что бензол применяется во многих отраслях производства, присутствует в качестве примеси в автомобильном бензине и в большом количестве - в выхлопных газах, а также в промышленных отходах предприятий, использующих бензол и загрязняющих окружающую среду обитания человека (Зорина JI.A., 1990; Филов В.А., 1990; Ouyang Y. et al., 2000; Куценко С.A., 2004; Williams P.R. et al., 2008). Основными промышленными источниками хрома являются производство цветных металлов, стали, удобрений, автомобильное, нефтехимическое, красильное, ткацкое производство, гальванопластика, очистка нефти, производство и обработка оконного стекла, цемента, асбеста (Авцын А.П. с соавт., 1991; Ревич Б.А., 2010). В литературе имеются работы, посвященные исследованию влияния хромовых соединений и бензола на различные органы и ткани как в эксперименте, так и клинических условиях (Передельский Е.А., 2003; Izumi H. et al., 2005; Antonini J.M., 2007; Минигалиева И.А. с соавт., 2007). Вместе с тем следует отметить, что недостаточно изучены вопросы, посвященные комбинированному влиянию данных экотоксикантов на состояние ГГАКС и иммунной систем организма. Учитывая тесные связи нейроэндокринной и иммунной систем, представляло существенный интерес исследование комбинированного влияния вышеуказанных экотоксикантов на особенности состояния данных регуляторных систем.

Все вышеизложенное послужило основанием для проведения данной работы.

Цель работы - определение диапазона морфофункциональных изменений гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной и иммунной систем при хроническом воздействии бензола и хрома в эксперименте.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

1. Изучить влияние бензола, бихромата калия и их смеси на морфологические изменения органов ГГАКС (гипоталамус, гипофиз, надпочечники) у крыс линии Вистар.

2. Исследовать влияние бензола, бихромата калия и их смеси на морфологические изменения органов иммунной системы (тимус, селезенка, лимфатические узлы) у экспериментальных животных.

3. Оценить изменения иммунологических показателей при воздействии бензола, бихромата калия и их смеси у экспериментальных животных.

Научная новизна исследования

Впервые в условиях модельного эксперимента выявлены морфофункциональные изменения ГГАКС и иммунной систем крыс Вистар при воздействии бензола и хрома.

Установлено, что бензол в концентрации 0,6 мл/кг, бихромат калия в концентрации 20 мг/кг и их комбинация способны вызывать выраженные морфофункциональные нарушения ГГАКС и лимфоидных органов. Показана функциональная активизация нонапептидэргических

нейросекреторных центров гипоталамуса и кортикотропоцитов у крыс, получавших только хром или только бензол, и блокирование высвобождения гипоталамических нейропептидов на уровне нейрогипофиза, которое протекает на фоне ультраструктурных

повреждений нейросекреторных клеток гипоталамуса, аденоцитов гипофиза и клеток коркового вещества надпочечников при комбинированном воздействии исследованных химических факторов.

Впервые дана структурно-функциональная характеристика тимуса крыс при влиянии бензола, хрома и их смеси. Установлен комплекс структурно-функциональных изменений, свидетельствующих о статусе акцидентальной инволюции органа.

При гистологическом анализе действия бензола, хрома и их смеси на селезенку и лимфатические узлы крыс установлено снижение активности популяции Т-лимфоцитов, отражающее состояние Т-клеточного иммунодефицита у экспериментальных животных.

Впервые проведено иммуноцитохимическое исследование комбинированного влияния бензола и хрома на тимус, селезенку и лимфатические узлы крыс. Показана индукция программированной гибели тимоцитов, лимфоцитов в Т-зонах селезенки и лимфатических узлах крыс.

Впервые исследовано влияния бихромата калия, бензола и их смеси на уровень цитокинов, продуцируемых спленоцитами крыс. Установлено увеличение уровня противовоспалительного ИЛ-4 и снижение концентрации провоспалительного цитокина ИЛ-6.

Теоретическое и практическое значение

Диссертационная работа относится к фундаментальным исследованиям в области клеточной патологии и экологической иммунологии, расширяющим представления о морфологических и иммунологических нарушениях при экспериментальном воздействии бензола, хрома и их смеси.

Выявленные изменения являются экспериментальным обоснованием для разработки подходов к предупреждению отрицательных последствий воздействия данных ксенобиотиков.

Полученные результаты могут быть использованы для анализа нарушений ГГАКС и иммунной системы при профессиональной хронической интоксикации у лиц, работающих с бензолом и соединениями хрома.

Проведенная комплексная оценка как изолированного, так и комбинированного действия данных химических факторов может быть использована в качестве критериев оценки их влияния, что важно при обосновании и корректировке существующих гигиенических нормативов для данных соединений.

По данным работы подготовлено информационно-методическое письмо «Морфофункциональная характеристика гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной и иммунной систем организма экспериментальных животных при воздействии хрома и бензола».

Положения, выносимые на защиту:

1. Длительное пероральное воздействие бензола и хрома на крыс Вистар при изолированном введении приводит к активизации секреторной деятельности ГГАКС, а при комбинированном - и к блокированию высвобождения гипоталамических нейропептидов на уровне нейрогипофиза, что в свою очередь ведет к лимитированию деятельности адренокортикотропоцитов, кортикоцитов надпочечников, которое протекает на фоне ультраструктурных повреждений нейросекреторных клеток гипоталамуса, аденоцитов гипофиза и клеток коркового вещества надпочечников.

2. Воздействие бензола, хрома и их комбинации в течение 45, 90 и 135 суток на крыс Вистар приводит к снижению массы тимуса и числа тимоцитов, вызывает комплекс структурно-функциональных изменений, свидетельствующих о статусе акцидентальной инволюции органа, индуцирует программированную гибель тимоцитов и лимфоцитов в Т-зонах селезенки и лимфатических узлах.

3. Бензол, хром и их комбинация угнетают клеточный (количество лейкоцитов, лимфоцитов, фагоцитарных показателей в периферической крови, число спленоцитов, CD3-, CD4-, CD8-лимфоцитов селезенки, миелокариоцитов) и гуморальный иммунный ответ (число АОК в селезенке, титр антител к Т-зависимому антигену, уровень лизоцима и содержание ИЛ-6).

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены: на IV конференции Иммунологов Урала (Уфа, 2005); V конференции Иммунологов Урала «Актуальные проблемы фундаментальной и клинической иммунологии и аллергологии», (Оренбург, 2006); Объединенном Иммунологическом Форуме (Санкт-Петербург, 2008); VIII конференции Иммунологов Урала (Екатеринбург, 2010); Российской научно-практической конференции «Медико-социальные аспекты формирования вторичных иммунодефицитных состояний у жителей Южно-Уральского региона» (Оренбург, 2011); X Российской конференции Иммунологов Урала (Тюмень, 2012).

Публикации. Материалы диссертации обобщены в 14 научных работах, в том числе в 11 статьях, опубликованных в научных журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки РФ для защиты докторских и кандидатских диссертаций.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста, содержит введение, обзор литературы, главу «Материалы и методы исследования», 3 главы собственных исследований, обсуждение, выводы и указатель литературы, включающий 145 отечественных и 124 зарубежных источников. Иллюстрации представлены 15 таблицами и 25 рисунками.

Глава 1. Структурно-функциональная реорганизация гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной (ГГАКС) и иммунной систем при длительном воздействии бензола и хрома (обзор литературы)

1.1. Распространенность и токсичность бензола и хрома

Проблема химического загрязнения объектов биосферы рассматривается как проявление глобального экологического кризиса. Наиболее опасны для здоровья человека химические соединения, которые повсеместно распространены, устойчиво сохраняются в объектах окружающей среды, мигрируют по экологическим цепочкам, поступая в организм с воздухом, водой, продуктами питания. В перечне таких веществ - основные загрязнители атмосферного воздуха большого города (оксиды азота, серы, углерода, взвешенные вещества), тяжелые металлы, полихлорированные бифенилы, пестициды, ароматические углеводороды и многие другие. Особо значимыми в формировании опасности для здоровья человека являются бензол и соединения хрома (Гильденскиольд P.C. с соавт., 1992; Новиков С.М. с соавт., 1998; Пинигин М.А. с соавт. 2001; Aksoy М., 1989; Barseloux D.G., 1999).

Бензол (бензен) — это простейший представитель класса ароматических соединений (аренов). Бензол (С6Н6) - органическое химическое соединение, бесцветная жидкость с приятным сладковатым запахом. Относительная молекулярная масса - 78,11. Гигиенические нормативы: воздух атмосферный: 0,3 мг/м , 2 класс

3 3

опасности; воздух рабочей зоны: ПДКмр=15 мг/м , ПДКСС =5,0 мг/м , 2 класс опасности; вода водоемов: ПДК = 0,01 мг/л, 1 класс опасности; вода питьевая: ПДК = 0,01 мг/л, 2 класс опасности; почва: ПДК = 0,3 мг/кг (Рахманин Ю.А. с соавт., 2004). Пероральная доза LD50 для мышей и крыс составляет 1-10 г/кг массы тела, LC50 - 15-60 г/м3 (ВОЗ, 2008).

Бензол - один из самых распространенных нефтехимических продуктов и самое распространенное ароматическое соединение. В настоящее время спрос на бензол во всем мире определяется производством этилбензола, кумола (изопропилбензола) и циклогексана. В 2004г. доля этих веществ в общем потреблении бензола тремя самыми активными регионами: Северной Америкой, Западной Европой и Японией — составила 88%. (Быкова JI.M., 2006). В последнее время особенно вырос спрос на кумол, являющийся сырьем для получения фенола, производство которого, а соответственно и фенолформальдегидных смол, растет в связи с их новым применением в процессе получения поликарбонатов (термостойких полимеров). 26 млн т бензола образуется в мире при очистке и крекинге нефти, около 5 млн т составляет природное образование бензола из растительных и животных материалов (Chriske H.W. et al., 1991).

Поступление с воздухом является основным источником попадания бензола в организм. Содержание бензола в воздухе обычно составляет от 3

о

до 160 мкг/м . В непосредственной близости от заправочных станций, промышленных предприятий, использующих или производящих бензол,

о

его концентрация в воздухе может достигать нескольких сотен мкг/м . В

о

селитебной зоне концентрация бензола обычно составляет 3-30 мкг/м и зависит в основном от интенсивности движения транспорта (CPI, 2003).

Производственная деятельность нефтеперерабатывающих заводов приводит к значительному загрязнению окружающей среды бензолом -естественной составной частью сырой нефти (Ревич Б.А., 2010).

Наибольшее внимание в литературе уделяется вопросу использования бензола в качестве добавки к автомобильному бензину (Печенникова Е.В., 1997). Эта добавка составляет 3-3,8 об.%, что является причиной попадания сотен тысяч тонн бензола в атмосферный воздух городов Европы. Часть бензола поступает в воздух непосредственно из автотоплива, а часть образуется во время сгорания различных ароматических веществ (Henke R., 1994; Piringer R. et al., 1988; Lioy P. et

al., 2011). Низкая точка кипения (80,1С) и высокое давление паров бензола способствуют его быстрому испарению. Из попавшего в воду бензола половина его выделяется в атмосферу в течение 37 мин. Эти свойства бензола способствуют его высокой эмиссии в окружающую среду (Eikmann T. et al., 1992).

В кабинах и салонах автомобилей концентрации летучих органических веществ составляют 10—12 мг/м , в том числе бензола 50 мкг/м (Fromme H. et al., 2004). При этом загрязнение воздуха внутри автомашин связано не только с поступлением в них наружного уличного воздуха, но и с эмиссией многих веществ из внутренней обшивки автомобилей синтетическими материалами (Wenzel S., 1996).

Профессиональный контакт с бензолом имеет место на многих производствах, так как он является компонентом некоторых видов топлива, горючих газов и присутствует как примесь в получаемых из него органических соединениях - стироле, феноле, циклогексане, нитробензоле, хлорбензоле, малеиновом ангидриде, этилбензоле, кумоле, циклогексане, алкилбензолах (Лебедев H.H., 1988; Иванов Е.П. с соавт., 1996; CPI, 2003). Известно, что бензол и его гомологи (ксилол, стирол, толуол) является исходным сырьём для производства лекарств, различных пластмасс, синтетической резины, красителей. Бензол -растворитель красок, мастик, лаков, клея, каучука, смол (Зорина Л.А., 1990; Капелыциков H.A., 1994; Williams P.R. et al., 2008). Концентрации бензола в воздухе производственных помещений, где бензол используют в качестве растворителя, составляют 1690 мг/м , но могут достигать и более высоких концентраций, например 3200 мг/м3 (Fishbein L., 1992; Zhu J. et al., 2005).

Бензол выделяется при горении различных веществ и является составной частью дыма при пожарах, сигаретного дыма (содержание бензола в дыме сигарет от 6 до 73 мкг на сигарету), выхлопных газов (Merian Е., 1982; Fishbein L., 1992; Brunnemann K.D. et al., 1989; Ouyang Y.

et al., 2000; Heijne W.H. et al., 2005). Малышевой А.Г. (2003) в атмосферном воздухе вблизи фармацевтической фабрики выявлен ряд высокотоксичных летучих соединений, среди которых до 10% общей массы составили бензол и фталевый ангидрид. Русаков Н.В. с соавт. (2007) обнаружили бензол, превышающий значения ПДКв, в обеззараженных медицинских отходах. Появление в атмосферном воздухе бензола может быть следствием испарения его из захороненных на полигоне отходов, из остатков лакокрасочных материалов, средств бытовой химии (Синяков В.Н. с соавт., 2004).

Источником поступления бензола в организм может являться вода. Ранжирование загрязнителей питьевой воды в городах свидетельствует, что ведущую роль в ее загрязнении играет, в том числе, бензол (Burmaster D.E., 1982; Ware G.W., 1988; Пинигин М.А. с соавт., 2001; Щербо А.П., Кипич А.В., 2003).

Бензол может поступать в организм работающих через кожные покровы, растворяться в поту и жировом покрове кожи, а затем всасываться через кожу и поступать в кровь. Исследованиями установлено, что у аппаратчиков нефтехимического производства имеет место загрязнение открытых частей кожи (кисти рук) в 96% и закрытых (межлопаточные пространства) в 65% исследований смывов кожи. Содержание ароматических углеводородов в одном смыве с 200 см открытых частей составило 0,67±0,03 мг, с закрытых - 0,38±0,01 мг (Гайнуллина М.К. с соавт., 2007).

Известно, что бензол обладает раздражающим, генотоксическим (Кабиров К.К., 1994; Khalil A.M., Odeh М.Т., 1994; Smith M.T. et al., 1997; Harder A. et al., 2003; Midorikawa K. et al., 2004; Heijne W.H. et al., 2005), сенсибилизирующим, мутагенным (Ward J.B., 1992) и канцерогенным действиями (Hong Zhua et al., 1995; Daiker D.H. et al., 1996; Masuda C. et al., 2001).

Токсическое действие бензола является предметом изучения многих исследователей (Филов В.А., 1990; Maschewsky W., 1993; Рахманин Ю.А., 2004). Порог хронического действия для крыс, мышей и кроликов при резорбции бензола через неповрежденную кожу 64 мг/кг. При ежедневном внутрижелудочном введении крысам в течение 6 мес. пороговой по изменению условно-рефлекторной деятельности животных является доза 0,25 мг/кг, доза 0,025 мг/кг оценена как недействующая (Филов В.А., 1990).

Много внимания уделяется в литературе канцерогенному действию бензола. Согласно данным Международного агентства по изучению рака (МАИР), бензол считается канцерогеном. Экспериментальные исследования по вопросу о канцерогенезе бензола свидетельствуют о возможности воспроизведения рака цимбаловых и молочных желез у крыс и мышей чувствительных линий (Maltoni С. et al., 1989; NTP, 2007). Существуют многочисленные исследования, которые говорят о росте заболеваемости раком от профессионального воздействия бензола (Hayes R.B. et al., 1997; Schnatter A.R. et al., 1996; Rushton R., Romaniuk H, 1997; Передельский E.A., 2003).

В литературе накапливаются сведения о лейкозогенных (бластомогенных) свойствах бензола. По данным IARC (1987) бензол включен в число 26 веществ, для которых можно считать доказанным их бластомогенное действие на человека. Бензол вызывает острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром и, вероятно, хронический лимфолейкоз (Paganini-Hill A. et al., 1980; Zoloth S. R. et al., 1986; Соколов В. В., Фраш В. И., 1987; Eikmann Т. et al., 1992; McMichael A.J., 1988; Chriske H.W. et al., 1991; Henke R., 1994; Steinmaus C. et al., 2008; Khalade A. et al., 2010).

Мутагенность бензола показана на различных тест-объектах как in vitro (Ashby J. et al., 1985; Venitt S., 1985; Glatt H. et al., 1989), так и in vivo. В экспериментах на мышах частота клеток с аберрациями хромосом в костном мозге мышей возрастала с увеличением дозы при

внутрижелудочном введении бензола (Фельд Е.Г., 1984), при пероральном введении в дозе от 56 до 2200 мг/кг (Hite М. et al., 1980; Siou G. et al., 1981), в эритроцитах при внутрижелудочном в дозе 25-600 мг/кг (Choy W.N. et al., 1985), в лимфоцитах селезенки при ингаляционном введении 0,128 и 3,2 мг/мЗ в течение 6 недель (Au W.W. et al., 1991). Генотоксические изменения у рабочих наблюдали Shyder С., (1987), McMichael A.J., (1988), Karaite V., (1995).

Из данных литературы следует, что мутагенными и токсическими свойствами обладают метаболиты бензола (Ross D., 2000; Snyder R., 2000). При воздействии бензола на организм, его метаболиты накапливаются в костном мозге, где происходит повреждение клеток костного мозга, задержка созревания лимфоцитов, в результате чего возникает периферическая лимфопения - первый признак токсического действия бензола (Печенникова Е.В. с соавт., 1997). В органах человека и животных бензол окисляется в фенол (50% дозы), хинол (10% дозы), катехол (2%), гидроксихинол (1%), фенилмеркаптуровую кислоту (1%), транс-транс-муконовую кислоту (1%) (Snyder R., Hedli С.С., 1996; Тарасов А.В., Смирнова Т.В., 2006; Smith М.Т., 2010). Метаболиты бензола легко вступают в реакцию с пептидами и белками (Bechtold W.E. et al., 1992; Waidyanatha S., Rappaport S.M., 2005) и тем самым могут вмешиваться в клеточные функции (Smith М.Т., 1996). Метаболиты переносятся кровью в костный мозг, где они могут быть преобразованы в активные формы миелопероксидазой и другими ферментами. Образование окислителя бензохинона и его восстановление ферментами ведет к появлению активного радикала семихинона, который, взаимодействуя с кислородом тканей, образует свободные радикалы. Таков возможный механизм токсического и канцерогенного действия бензола (Subrahmanyam V.V. et al., 1991). Snyder R., Kalf G.F. (1994) обнаружили, что NADPH-зависимая оксидоредуктаза, фермент, который эффективно выводит хиноны, в костном мозге содержится в низких концентрациях, что может частично

объяснить, почему костный мозг является тканью-мишенью для бензола. С другой стороны, метаболиты бензола могут вызывать повреждение ДНК клеток костного мозга, что может привести к хромосомной делеции или анеуплоидии вследствие нарушения процесса редупликации нитей ДНК и их распределения между дочерними клетками в процессе митоза (Куценко С.А., 2004; Smith М.Т.,1996, Smith М.Т. et al., 2011).

По действию на репродуктивную функцию бензол включен в перечень потенциально опасных химических веществ (СанПиН 2.2.0.55596). В эксперименте на мышах при ингаляционном воздействии бензола в концентрации 960 мг/мЗ в течение 13 недель показано образование кист яичников и атрофия яичек (Ward С.О. et al., 1985). Снижение массы плода и увеличение случаев мертворождения у мышей установлено при воздействии 500 или 1000 мг/мЗ бензола (Ungvary G., Tatrai Е.,1985). В работах Гилевой С.А. (2008) по ранжированию факторов риска патологии репродуктивной системы у работниц нефтяной промышленности доказано приоритетное негативное воздействие бензола. У работниц ОАО "Салаватнефтеоргсинтез", где в воздухе рабочей зоны обнаружен бензол, Гайнуллиной М.К. с соавт. (2007) установлены осложнения в течении беременности и родов, характеризующиеся повышенной частотой анемий, угрозой прерывания беременности, токсикозом первой половины беременности, определена тенденция роста перинатальной патологии.

Известно, что основным органом метаболизма ксенобиотиков в организме человека и млекопитающих является печень. Бензол первично метаболизируется в печени, однако обязательным этапом его метаболизма является превращение в органе-мишени, который содержит энзим пероксидазу, отсутствующую в печени. Для бензола органами-мишенями являются почки, лейкоциты, костный мозг. Его метаболиты обладают высокой реакционной способностью, достаточной для того, чтобы вызывать повреждение органа, в котором они образуются (Куценко С.А., 2004). В литературе есть данные о влиянии бензола на массу и структуру

печени в эксперименте. В работах Уашашига К. е1 а1. (1999) при введении бензола крысам в дозе 0,26 г/кг в течение 3 недель и Неупе е1 а1.

(2005) после 28-дневного перорального воздействия бензола на крыс в дозах 200 и 800 мг/кг/сут показано значительное увеличение массы печени. В другом исследовании при введении крысам перорально через зонд ]\Г-бутилбензола в дозах 30, 100 и 300 мг/кг/сут (^шш Н. е1 а1., 2005) установлено увеличение массы печени, в дозах 100 и 300 мг/кг/сут -увеличение массы почек и появление гистопатологических изменений в печени и в почках, в дозе 300 мг/кг/сут - увеличение массы надпочечников и тимуса. При пероральном введении крысам бензола в концентрации 0,12 мл/кг Утенин В.В. (2002) наблюдал признаки гипертрофии и гиперплазии гепатоцитов, возрастание размеров митохондрий, увеличение протяженности канальцев шероховатого эндоплазматического ретикулума.

Хром - элемент VI группы периодической системы с атомным номером 24, атомная масса 51,996. Хром - твердый, голубовато-серебристый металл, не окисляющийся на воздухе. Гигиенические нормативы: воздух атмосферный в пересчете на СЮ3: ПДКСС = 0,0015 мг/м , 1-й класс опасности, резорбтивное действие; воздух рабочей зоны:

3 3

ПДКмр= 0,03 мг/м , ПДКСС= 0,01 мг/м , 1 класс опасности; вода водоемов: ПДК Сг3+= 0,5 мг/л, ПДКСС Сг+6 = 0,05 мг/л, 3-й класс опасности; вода питьевая: ПДК Сг6+=0,05 мг/л, 3 класс опасности; почва: ПДК = 6 мг/кг. Пероральная доза Сг+6 1ЛЭ50 для крыс составляет 177мг/кг (ВОЗ, 1990). В соединениях обычно проявляет степени окисления +2, +3, +6, среди них наиболее устойчивы Сг3+; известны отдельные соединения, в которых хром имеет степени окисления +1, +4, +5. С увеличением степени окисленности хрома, его кислотные и окислительные свойства возрастают. Так, производные Сг+2 - очень сильные восстановители, соединения Сг+3 проявляют окислительные и восстановительные свойства, а соединения Сг+6

- сильные окислители (Рахманин Ю.А. с соавт., 2004).

В природе хром распространен повсеместно. В наиболее крупных на Земле месторождениях хром содержится в элементарном и трехвалентном состоянии. Почти весь шестивалентный хром попадает в окружающую среду в результате деятельности человека (ВОЗ, 1990). Главным путем поступления хрома в окружающую природную среду является загрязнение атмосферы аэрозолями конденсации и дезинтеграции, образующимися в процессе получения хрома и его соединений из хромовой руды (Заславский А.К. с соавт., 1991). Основными промышленными источниками хрома являются: литейное производство цветных металлов, производство и обработка стали, красильное производство, бумагоделательные машины, производство удобрений, гальванопластика, ткацкое производство, автомобильное производство, производство щелочных неорганических соединений хлора, нефтехимическое производство, очистка нефти, производство и обработка оконного стекла, цемента и асбеста (Таиров О.П. с соавт. 1986; ВатИаЛ I., 1997; Яитра Б, ЯитЫ К., 2011). По данным Ревича Б.А. с соавт. (1982), вблизи промышленных предприятий черной, цветной металлургии и машиностроения, расположенных в городах среди жилых массивов, максимальные концентрации хрома превышают фоновые значения в 11 -46 раз.

Поступление хрома в составе промышленных сточных вод, смывов почв, содержащих хром, является важным источником загрязнения водоемов (Грушко Я.М., 1987; РагуагЫ К., Nagendran Л., 2007; КаЬга К. е1 а1., 2009).

Трехвалентный хром, обладающий низкой растворимостью, является в значительной степени инертным и биологически недоступным. Воздействие шестивалентного хрома на окружающую среду связано с его характеристикой как относительно подвижного иона и сильного окислителя (Бингам Ф.Т., 1993). В результате окислительно-восстановительных реакций Сг+6 может быть химически превращен в Сг+3

и наоборот. В кислой среде хроматы переходят в более токсичные соединения - бихроматы (Котас Д., 2000).

В продуктах питания хром содержится в виде неорганических солей, а также в виде комплексного соединения с органическими лигандами (Скурихин И.М., Волгарев М.Н., 1987). Хром как микронутриент согласно современной классификации относится к жизненно необходимым (эссенциальным) микроэлементам (Кудрин A.B., Громова O.A., 2007). Среднесуточная физиологическая потребность взрослых людей в хроме составляет 200-300 мкг (Покровский A.A. с соавт., 1981; Anderson R.A., 2001; Disilvestro R., Dy E., 2007). Наиболее хорошо изучена способность хрома усиливать действие инсулина во всех метаболических процессах, регулируемых этим гормоном. Хром играет определенную роль в липидном обмене, он прочно связан с нуклеиновыми кислотами и эффективно защищает их от денатурации. Избыточные количества хрома, поступающие в организм в производственных условиях, нарушают процессы биологического окисления, в частности цикл трикарбоновых кислот (Авцын А.П. с соавт., 1991). Хром играет определенную роль в нормальном функционировании нервной системы. Установлено преимущественное количественное накопление этого металла в сером веществе полушарий мозга, а также во всех отделах спинного мозга. (Райцес B.C., 1981).

Алиментарный путь проникновения хрома в организм осуществляется через желудочно-кишечный тракт с пищей и водой, либо после ингаляции металлической пыли. Молекулярные механизмы всасывания хрома остаются до конца неизученными. Предполагается, что в эпителии тонкого кишечника существуют специальные белки-переносчики, которые осуществляют соответствующий энергозависимый транспорт микроэлементов. Соединения Сг6+ при всех путях поступления в организм всасываются эффективнее по сравнению с Cr3+ (Foulkes Е.С., 1984; Ginter Е., 1987).

Данные литературы свидетельствуют о том, что транспорт хрома от места всасывания к области депонирования осуществляется через кровь и интерстициальную жидкость. В крови металлы распределяются между кровяными клетками и плазмой. Сг6+, попадая в кровь, поглощается эритроцитами и восстанавливается до Сг3+ и затем прочно связывается с гемоглобином. Часть металла образует комплекс с глютатионом. В поглощении Сг6+, помимо эритроцитов, могут участвовать лейкоциты и тромбоциты. В то же время значительная часть введенного шестивалентного хрома не связывается, а элиминируется через почки (Левина Э.Н., 1972; М1уа1 Т., 1989). В плазме крови Сг3+ образует комплекс с плазменным белком трансферрином, который осуществляет транспорт этого элемента в ткани. Сродство хрома к трансферрину очень высоко и приближается к таковому для железа. Оба эти элемента, вероятно, конкурируют за участки, связывающие тот или иной металл (Войнер А.И., 1960). Установлено, что поступающий в организм человека хром обладает сродством к легочной ткани, накапливается в органах системы мононуклеарных фагоцитов, т. е. в печени, почках, селезенке, костях и костном мозге. Шестивалентный хром проникает через плацентарный барьер, может откладываться в органах и тканях плода, а также поступать в организм ребенка с грудным молоком (Филов В.А., 1989; Авцын А.П. с соавт., 1991).

Токсическое действие хрома зависит от его валентности: чем выше валентность, тем сильнее токсическое действие. Именно шестивалентный хром оказывает общетоксическое, нефротоксическое и гепатотоксическое действие. Этот МЭ вызывает специфические поражения кожи (дерматит, язвы), изъязвления слизистой оболочки носа с характерной перфорацией хрящей носовой перегородки, пневмосклероз, гастриты (фундального и антрального отделов), неблагоприятно протекающую, склонную к перфорации и пенетрации язву желудка и двенадцатиперстной кишки, хромовый гепатоз, нарушения регуляции сосудистого тонуса и сердечной

деятельности.

Соединения хрома наряду с общетоксическим действием способны вызывать мутагенный (Sarto F. et al., 1982; Elias Z. et al., 1983; Bronzetti G. et al., 1988; Snow E.T., 1994) и канцерогенный (Karacr F., 1996; Gulis G. et al., 1998; Barceloux D.G., 1999; Thompson C.M. et al., 2012) эффекты. Механизм генотоксического действия связан с процессами подавления стабильности синтеза ДНК и с активизацией оксидативного повреждения ДНК (O'Brien Р., Kortenkamp А., 1994; Stearns D.M., Wellerliahn К.Е., 1994; Snow Е.Т., 1994; Sugiyama M. et al., 1994). Эксперты МАИР относят хром и его соединения к 1 группе канцерогенного риска для человека. Органами-мишенями для Сг6+ при канцерогенном влиянии являются легкие и полость носа (Худолей В.В., Мизгирев И.В., 1996). В хром-индуцированном канцерогенезе значительную роль играет дисбаланс генов, регулирующих апоптоз клеток. Дозозависимо Сг3+ и Сг6+ вызывают индукцию апоптоза или задержку клеток на определенной стадии клеточного цикла, что может иметь значение в многоступенчатом поэтапном механизме металл-индуцированного канцерогенеза (Blankenship L.J. et al., 1994).

Имеющийся в литературе экспериментальный и клинический материал с большой убедительностью свидетельствует о эмбрио- и гонадотропном действии хрома и его соединений. В экспериментах на крысах установлено снижение частоты зачатий, уменьшение количества животных в помете (Курмангалиев О.М., Мастеркова Е.В., 1987), увеличение количества аберрантных митозов и мейозов, доли многоядерных половых клеток и сперматид в мазках из гомогената семенников (Шейко Л.Д. с соавт. 1997). Ранее считалось, что тератогенный эффект характерен для соединений Сг6+. Однако и органические формы Сг3+ (хрома пиколинат) при превышении дозирования приводили к деформациям скелета в эксперименте (Bailey М.М. et al., 2006).

Хром обладает раздражающими свойствами. Хроматы и бихроматы аммония, натрия и калия вызывают тяжелые ожоги, ограниченные и диффузные дерматиты, эрозии, язвы и экземы (Sertoli А. et al., 1984; Rumpa S., Rumki N., 2011).

Поступление бихромата калия с питьевой водой в течение 20 суток (из расчета 0,01-0,001 мг/кг) приводило к образованию в слизистой желудка мелкоточечных кровоизлияний и развитие эрозивного гастрита у морских свинок (Засорин Б.В. с соавт., 1994). У рабочих завода по производству ферросплавов был выявлен гастрит с пониженной секреторной функцией, гастрит с нормальной или повышенной секреторной функцией и язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (Омарова М.Н. с соавт., 2008).

Данные литературы свидетельствуют о прямом органно-тканевом тропизме хрома и его соединений к сердечно-сосудистой системе (Трахтенберг И.Н., Тычина В.А., 2000; Жалимбетов М.К., 2009).

Установлено гепатотоксическое и нефротоксическое действие хрома (Куценко С.А., 2004). При обследовании работающих в хромовом производстве выявлено частое нарушение функции почек (Изтлеуов М.К., 2004), определяемое по снижению величины клубочковой фильтрации и в меньшей степени реабсорбционной функции. Патологические изменения в моче определяются у 15% рабочих (протеинурия, лейкоцитурия, эритроцитурия).

В эксперименте на собаках и крысах при хронической интоксикации хромом установлено ингибирование тиоловых ферментов мембран, а также ферментов аэробного гликолиза, цикла Кребса и терминального окисления, угнетение синтеза аминокислот и белков, возникновение гипоксии в результате склерозирования биологических мембран и микроциркуляторного русла, активации ферментов анаэробного гликолиза, пентозофосфатного шунта и неспецифических фосфатаз (Шахназаров A.M., 1981).

Таким образом, данные литературы свидетельствуют о широкой распространенности бензола и хрома в природе и производственной деятельности человека, а также о токсическом влиянии данных ксенобиотиков на все важнейшие функциональные системы организма.

Поскольку в осуществлении адаптации к химическим агентам принимают участие важнейшие регуляторные системы организма -гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальная и иммунная системы, становится актуальной проблема изучения данных литературы о влиянии на них бензола и хрома.

1.2. Влияние бензола и хрома на ГГАКС организма

Среди важнейших регулирующих систем организма весьма существенна роль гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы (ГГАКС) в поддержании тканевого и клеточного гомеостаза, обеспечении процессов адаптации и компенсации нарушенных функций различных органов висцеральных систем (Поленов А.Д., 1993; Шевлюк H.H., Руди В.Н., 2000; Стадников A.A. с соавт., 2000). К реакциям приспособления организма к окружающей среде относится сформулированное Селье (Селье Г., 1960) понятие "стресса". Этим термином он обозначил неспецифические механизмы адаптации в ответ на разнообразные факторы внешней среды, которые резко увеличивали активность ГГНС и повышали продукцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортикостероидов. В соответствии с этими представлениями, стресс - это такая реакция организма, которая обеспечивает приспособление его к меняющимся условиям среды, носит генерализованный характер и укладывается в классическую триаду - изъязвление желудочно-кишечного тракта, стимуляция кортикоцитов надпочечников и инволюция тимико-лимфатического аппарата (Селье Г., 1960). Следует заметить, что при перенапряжении ГГАКС в условиях хронического стресса как в самой

системе нейроэндокринной регуляции, так и в регуляторно зависимых периферических органах, могут возникнуть соответствующие морфо-функциональные изменения, свойственные «болезням адаптации» (Khorram О. et al., 1985; Филаретов A.A., 1987). Регуляция защитно-приспособительных реакций организма является одной из важнейших функций нейросекреторных центров гипоталамуса.

Расположенный в основании большого мозга гипоталамус, как высший вегетативный центр организма и вентральный отдел диэнцефалона впереди ограничен оптическим перекрестом, латерально -оптическими трактами, позади - мамиллярными телами, сверху граничит со зрительным бугром и монроевой бороздой, образуя дно III желудочка, снизу — с основанием черепа, диафрагмой турецкого седла и цистернами ликворной системы (Schreiber V., 1963). Нейробиологи выделяют в гипоталамусе не менее 40 парных и непарных нейроцитарных ядер (популяций) и отделов, несущих дифференцированные нервно-проводниковые и эндокринные функции (Зурнаджи Ю.Н., 1991). На основании развития в онтогенезе гипоталамус подразделяется в медиолатеральном направлении на три зоны. Первая - ретикулярная, включающая в себя латеральный гипоталамус, зону инсерта и энтопедункулярное ядро; вторая - центральная, включающая переднее гипоталамическое, вентрикулярное, супраоптическое, вентромедиальное и сомедиальное ядра, преоптическую и маммилярную области. Третья -медиальная зона, которую образуют супрахиазматическое, аркуатное и паравентрикулярное ядра (Altman J., Bayer S., 1986).

Гипоталамус и гипофиз — это структурные компоненты единой функциональной системы передачи информации, связанной с портальными сосудами, которые отводят кровь из срединного возвышения (СВ) гипоталамуса в синусоиды аденогипофиза, что в целом обеспечивает их обоюдную программирующую и контролирующую роль в гомеостазе. Каудальный нейрогипофиз в свою очередь связан нервным трактом с

двумя дискретными скоплениями нейронов СОЯ и ПВЯ ядер (Теппермен Д., Теппермен X., 1989).

Паравентрикулярное ядро считается одним из ключевых нейроэндокринных центров гипоталамуса в связи с тем, что входящие в его состав нейросекреторные нейроны вовлечены в регуляцию тиреотропной, гонадотропной функции, адаптации, водно-солевого обмена и т.п. (Зурнаджи Ю.Н., 1991). Полифункциональность паравентрикулярного ядра объясняется синтезом в нем ряда важнейших нейрогормонов - вазопрессина (ВП), окситоцина (ОТ), кортиколиберина, тиролиберина и других. Главенствующей функцией ВП и ОТ является их действие на водно-солевой гомеостаз, мускулатуру кровеносных сосудов, на сократимость леймиоцитов органов репродуктивной системы и миоэпителиоциты молочной железы (Antoni F.C. et al., 1984; Ruwe W.D. et al., 1985). Однако, ВП и ОТ, а также их гомологи могут играть существенную роль в регуляции секреторной деятельности аденоцитов гипофиза. Так, ВП и ОТ стимулируют секрецию кортикотропина (АКТГ), являясь синергистами кортиколиберина (Gillies Y.E. et al, 1982; Стадников А.А., 1999).

Нейронам крупноклеточных ядер свойственны структурные признаки, свидетельствующие об активном выполнении ими нейросекреторной функции. Это клетки больших размеров с округлыми светлыми ядрами, содержащими крупные ядрышки (Владимиров C.B., 1983). Цитоплазма в них занимает большую площадь и содержит обычные органеллы. Многочисленны длинные узкие канальцы гранулярной эндоплазматической сети, собранные в стопки, а так же митохондрии и лизосомы. Комплекс Гольджи так же хорошо развит и демонстрирует признаки активного участия в оформлении нейросекреторного продукта в виде гранул, которые можно наблюдать около его цистерн. Синтезируемый нейросекреторный материал активно выводится из крупноклеточных нейронов (Гоуфман Б.И., 1990).

Супраоптическое ядро располагается в переднем гипоталамусе по латеральному краю оптической хиазмы и трактов. В отличие от паравентрикулярного, в супраоптическом ядре содержатся только крупные нейросекреторные нейроны, синтезирующие вазопрессин (Kozlowski G.P., 1983). Как известно, вазопрессин участвует в регуляции вводно-солевого обмена, тонуса кровеносных сосудов, секреции гормонов и ряда поведенческих реакций.

Кроме дофамина, гистамина и норадреналина (НА), все известные стимуляторы и ингибиторы секреции гипофизарных гормонов - пептиды. Пептидергические нейроны вовлечены в регуляторные связи с помощью нейрогормональных, модуляторных, трансмиттерных и паракринных коммуникаций.

Иммуногистохимически в одноименных участках гипоталамуса находят скопление нейронов различной пептидэргической природы. В тоже время в одноименном нейроне определено наличие нескольких биологически активных веществ: серотонина, субстанции Р, тиролиберина, дофамина, холецистокинина, вазоактивного интестинального пептида (ВИЛ), ацетилхолина (Strang P.G., 1983). Обнаруженные пептиды, помимо эндокринных, участвуют в таких процессах, как заживление ран, воспаление, эмбрио-и ангиогенез, атерогенез, десмоплазии, неопластический рост, оплодотворение, лактация и т. д. (Kiss А., 1983).

Эффективная стимуляция кортикотропоцитов аденогипофиза связана с кортиколиберином, что особенно отчетливо проявляется при стрессе, причем реакцию гипофиза на этот гормон усиливают адреналин, НА, окситоцин и ангиотензин II (Familary М. et al., 1989).

Каудальный нейрогипофиз, или нейральная доля гипофиза, средоточие главным образом терминалей переднегипоталамических нейронов и депо структур типа накопительных нейросекреторных телец, занимает до 15 % объема гипофизарного комплекса вместе с входящим

в его состав нейросекреторным трактом, питуитонитами и сосудистым сегментом (Раевский В.В., 1985). Нейрогормональная функция этой системы, филогенетически древняя и фундаментальная, в значительной мере направлена на поддержание гомеостаза и формирование адаптивных механизмов в экстремальных условиях (Зурнаджи Ю.Н., 1991).

Надпочечники - это эндокринные железы, которые состоят из двух частей - коркового и мозгового вещества, обладающих различным происхождением, структурой и функцией. Снаружи надпочечники покрыты соединительнотканной капсулой, в которой различаются два слоя - наружный (плотный) и внутренний (более рыхлый). От капсулы в корковое вещество отходят тонкие трабекулы, несущие сосуды и нервы. Корковое вещество надпочечников занимает большую часть железы и выделяет кортикостероиды - группу гормонов, влияющих на различные виды обмена, иммунную систему, течение воспалительных процессов. Функция коры надпочечников контролируется адренокортикотропным гормоном гипофиза (АКТГ), а также гормонами почек - ренин-ангиотензиновой системой (Хэм А., Кормак Д., 1983). В мозговом веществе продуцируются катехоламины (адреналин, или эпинефрин, и норадреналин, или норэпинефрин). Поверхностная, клубочковая зона образована мелкими корковыми эндокриноцитами. В клубочковой зоне вырабатываются минералокортикоиды, главным из которых является альдостерон. В пучковой зоне вырабатываются глюкокортикоидные гормоны: кортикостерон, кортизон и гидрокортизон (кортизол). Они влияют на метаболизм углеводов, белков и липидов и усиливают процессы фосфорилирования. Глюкокортикоиды усиливают глюконеогенез (образование глюкозы за счет белков) и отложение гликогена в печени. Большие дозы глюкокортикоидов вызывают разрушение лимфоцитов и эозинофилов крови, а также угнетают воспалительные процессы в организме (Блум Ф. с соавт., 1988).

Известно, что в критических ситуациях, сопровождающихся значительной активизацией ГГАКС нонапептиды крупноклеточных ядер гипоталамуса (окситоцин, вазопрессин) осуществляют адаптогенное влияние и имеют важное значение в развитии долговременной (структурной) адаптации клеток и тканей (Стадников A.A., 2001; Канюков В.Н., Стадников A.A., 2009). Изучение особенностей ГГАКС при стрессе убедительно свидетельствует, что воздействие различных патологических факторов не обладает строгой специфичностью (Кобозева Е.В., Гуркин Ю.А., 1986). В работах Watt R.M. (1970) и Rüssel J.A. (1980) показано увеличение размеров перикарионов НСК при водной депривации, увеличение количества и размеров ядрышек как в супраоптического ядре, так и в паравентрикулярном (Tweedle С., Hatton G., 1984), увеличение числа диктиосом аппарата Гольджи, накопление вблизи них зерен нейросекрета и его незрелых форм, что расценивают как показатель усиления функции (Norston А., 1975). Rechardt L. (1969) наблюдал отчетливое снижение числа нейросекреторных гранул через 3 дня лишения воды животных. Аналогичное снижение количества нейросекреторного материала в перикарионах супраоптического ядра отметили Саи Р. et al. (1978).

Сходство закономерностей адаптационных процессов, реализуемых в нонапептидергической гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной системе в ответ на стрессор как инфекционного (S. Aureus), так и неинфекционного (эмоционально-болевой стресс) характера установлено в работе Вахитова Э.М. (2011). Автором показано лимитирование высвобождения в портальный кровоток и общую гемоциркуляцию нонапептидов из терминалей аксонов нейросекреторных клеток супраоптических и паравентрикулярных ядер гипоталамуса как при длительном эмоциональном стрессе, так и при инфицировании бактериями с антилактоферриновой активностью. Блокирование или рассинхронизация процессов высвобождения нонапептидов у стрессированных животных

приводит к резкому ограничению защитно-приспособительных реакций при анафилактическом шоке, экспериментальной гриппозной инфекции, аутоиммунной патологии (Фролов Б.А., Стадников A.A., 1991; Шевлюк H.H., 1998).

Среди этиологических факторов, вызывающих расстройства морфофункционального состояния ГГАКС, все чаше указывается индуцирующее влияние неблагоприятных экологических и производственных условий. По Куценко A.C. (2002), свойство химических веществ, действуя на организм немеханическим путем, вызывать нарушение структуры и/или функций нервной системы называется нейротоксичностью. В основе развивающегося токсического процесса может лежать повреждение любого структурного элемента нервной системы путем модификации пластического, энергетического обменов, нарушения генерации, проведения нервного импульса по возбудимым мембранам, передачи сигнала в синапсах (Куценко A.C., 2004). В свете современных воззрений отравления в патогенетическом аспекте целесообразно рассматривать как травму, развивающуюся вследствие внедрения в организм чужеродного токсичного вещества (Суворов A.B., 1996; Schaumberg H.H. et al., 2000). При этом в патологический процесс включаются: токсический стресс (неспецифический защитный механизм), гипоксия (лидирующий патологический механизм), нарушения клеточного метаболизма (дистрофические изменения нейронов и глии). Все нарушения, обусловленные специфическим воздействием на организм токсичного вещества, относятся к токсическому эффекту химической травмы, к специфическому действию на функцию определенных мембран, белков и рецепторов. Одновременно развиваются адаптационные реакции, направленные на ликвидацию нарушений гомеостаза, относящиеся к соматическому эффекту химической травмы. Основными механизмами повреждения клеток головного мозга нейротоксикантами являются

митохондриальная дисфункция, явления оксидантного стресса, программированная клеточная смерть и реакции генома (Трошин В.В., 2009).

Большинство известных веществ, в том числе органические растворители, способны активировать ГГАКС, повышая уровень кортикостерона и АКТГ в крови (Cameron A.M. et al., 1985.; Weinberg J., Bezio S. 1987; De Boer S.F. et al., 1988). Доказано нейротоксическое действие бензола (de Gandarias J.M. et al., 1992; Куценко A.C., 2004). В случаях загрязнения атмосферы населенных мест, в том числе токсическими органическими веществами типа ароматических углеводородов в условиях углехимического территориально-промышленного комплекса установлено повышение активности нейро-эндокринных функций организма и наиболее выраженно эти сдвиги проявляются на ранних стадиях постнатального онтогенеза (Демко П.С., Зинчук С.Ф., 1991). При проведении натурных исследований на территориях, находящихся на небольшом расстоянии от месторождений нефти и газа, обнаружены ультраструктурные признаки снижения секреторной активности адено- и нейрогипофиза у подопытных животных до нижней границы функциональной нормы, одновременно были выявлены признаки торможения выведения гормонов в портальный кровоток (Семенюк А.В., Лыткин В.В., 1991). Подострое воздействие на крыс бензола (1500 частей на миллион) оказывало влияние на уровень дофамина и норадреналина гипоталамуса (Andersson К. et al., 1983). Субхроническое воздействие бензина на крыс вызывало понижение содержания норадреналина в гипоталамусе (Выскочил А. с соавт., 1989). Ингаляционное воздействие толуола на крыс (1500 частей на миллион) в течение 7 дней приводило к увеличению концентрации АКТГ в плазме крови, цитохрома Р-450, массы надпочечников, размеров клеток и гипертрофии коры надпочечников (Gotohda Т. et al., 2005).

Действие микроэлементов на центральную нервную систему многообразно вследствие их вовлечения во многие физиологические процессы. Нарушения микроэлементного гомеостаза отражаются на способности организма к адаптации в экстремальных условиях (Авцын А.П. с соавт., 1991). Хроническое поражение нервной системы наблюдается при действии металлов, обладающих кумулятивной способностью (Боев В.М., 2005). Изменение нервной системы принадлежат к числу постоянных проявлений хронической хромовой интоксикации. С целью изучения патогенеза нейротоксического действия хрома использовали бихромат натрия и хлорный хром. Клиника острого смертельного отравления этими соединениями подопытных животных (мыши, крысы, кролики) характеризовалась двигательным беспокойством, которая сменялась заторможенностью, адинамией, снижением тонуса мышц и конечностей (Яковлев H.A., 1981). Используя методы нейрофизиологических, биохимических и гистохимических исследований с применением фармакологических проб, автор приходит к выводу о том, что в патогенезе нейротоксического действия хрома лежат следующие механизмы: центральное (периферическое) холиномиметическое действие, подавление окислительных процессов в нервных клетках и нарушение энергообеспечения основных нервных процессов, изменение церебральной гемодинамики.

Егембердиевой P.E. (2005) изучена морфологическая картина и микроэлементный состав головного мозга крыс Вистар при внутрибрюшинном введении бихромата калия и борной кислоты в течение 20 дней. Показано разрежение вещества головного мозга и гемостаз с периваскулярным мелкоочаговым кровоизлиянием, очаговая, преимущественно круглоклеточная инфильтрация на отдельных участках, гипохромия ядер клеток. Местами отмечается картина некробиоза и мелкоочагового некроза. Полученные результаты авторы связывают с развитием «эффекта последействия» на фоне процессов декомпенсации в

органе из-за кумулятивных свойств вводимых химических соединений хрома и бора. В хроническом эксперименте на крысах при воздействии бихромата натрия в дозах 3,0, 0,5, 0,1 мг/кг Слюсарь Т.А. (1981) установлено достоверное увеличение проницаемости ГЭБ, свидетельствующее о срыве компенсаторных механизмов и развитии нейротоксических эффектов. При хроническом введении бихромата натрия в дозах 0,005, 0,1, 1,0, 10,0 мг/кг крысам в течение 6 месяцев наблюдались морфогистохимические проявления развития компенсаторно-приспособительных реакций в виде повышения активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), глюкоза-6-фосфатадегидрогеназы (Г6ФДГ), моноаминоксидазы (МАО), ацетилхолинэстеразы (АХЭ) и кислой фосфатазы (КФ) в невронах. В то же время обнаруживались признаки истощения адаптационных механизмов в виде уменьшения содержания РНК, светлого набухания и эктопии ядер в отдельных невронах. Увеличение дозы вводимого препарата до 10 мг/кг обуславливало развитие глубоких метаболических и структурных нарушений в нервных клетках (снижалась активность ферментов, уменьшалось содержание РНК и сульфгидрильных групп; обнаруживались явления клеточного опустошения) (Шахназаров A.M., Магамедов М.М., 1981).

Введение бихромата калия с пищей кроликам и собакам в дозе 0,6 мг/кг и 5 мг/кг в течение 60 дней приводило к гипофункции аденогипофиза, коры надпочечников, поджелудочной, щитовидной и половых желез (Кучер И.М., 1966). С увеличением срока затравки (285, 365, 545 дней) морфологические и гистохимические изменения нарастали. Полученные результаты позволили автору выделить среди клинических проявлений хронической хромовой интоксикации гипофизарно-кортико-гонадный синдром. У населения, проживающего в регионе хромовой промышленности, при накоплении хрома в надпочечниках обнаружены аденоматозные и кистозные образования в клубочковой зоне, глиально-

капельная дистрофия, некроз аденокортикоцитов (Омарова М.Н. с соавт., 2008).

Таким образом, анализ литературы по воздействию бензола и хрома на ГГАКС свидетельствует о её структурно-функциональной реорганизации. Вместе с тем, недостаточно сведений о хроническом влиянии изучаемых ксенобиотиков и практически отсутствуют сведения об их комбинированном воздействии. К тому же мало изучены механизмы, лежащие в основе изменений, вызванных данными химическими веществами. Учитывая тесные связи нейроэндокринной и иммунной систем, представляется важным изучение влияния бензола и хрома на иммунную систему организма.

1.3. Влияние бензола и хрома на иммунную систему организма

Проблема профилактики неблагоприятного влияния загрязнителей окружающей среды на здоровье населения в настоящее время является одной из актуальных в медицине. В повседневной жизни организм человека подвергается одновременному воздействию химических, физических, биологических факторов в различных сочетаниях и режимах. Разработка эффективных оздоровительных мероприятий базируется как на данных об уровне загрязнения внешней среды, так и на информации об изменениях в состоянии здоровья населения. Крайне важно в этом случае выявление неблагоприятного действия факторов среды на организм в ранний период развития патологического процесса, создание диагностически и прогностически значимых критериев изменений в организме на стадии ранних нарушений процессов жизнеобеспечения (Федосеева В.Н. с соавт., 1989). Известно, что одним из ранних проявлений воздействия химических агентов на состояние здоровья служит изменение иммунореактивности организма. В этой связи изучение иммунной системы, как мишени воздействия ксенобиотиков, условий проявления их

модифицирующего влияния на иммуногенез является актуальным.

Сформировалось самостоятельное научное направление, занимающееся изучением влияния ксенобиотиков на неспецифическую резистентность организма и систему иммунитета - иммунотоксикология (Greenlee W.F. et al., 1985; Курляндский Б.А., Филов В.А., 2002; Куценко С.А., 2004). К числу иммунотоксикантов, т.е. веществ, нарушающих иммунные реакции организма, действуя в минимальных дозах, относятся бензол и хром (Куценко С.А., 2004). Изучение влияния ксенобиотиков на иммунный гомеостаз — одна из наиболее актуальных проблем токсикологии.

Механизмы сохранения иммунного гомеостаза включают неспецифические и специфические (иммунологические) реакции. Иммунологическая резистентность тесно связана с неспецифической резистентностью организма (НРО). Это обусловлено участием моноцитарно-фагоцитарной системы (МФС), системы комплемента, лизоцима и других факторов в иммунном ответе (Хаитов P.M., 2006). НРО зависит от нескольких факторов защиты организма, к которым относятся бактерицидная активность сыворотки крови (БАСК), лизоцим, система комплемента, ß-лизина, пропердина, интерферонов, фагоцитоз (функция макрофагов и микрофагов) (Курляндский Б.А., Филов В.А., 2002).

В большинстве работ по влиянию ксенобиотиков на фагоцитоз показано снижение функции макрофагов и нейтрофилов (Graham D.E., Koren H.S., 1990). В результате хронической интоксикации бензолом выявлены ферментные изменения в нейтрофилах и лимфоцитах, снижение фагоцитоза и продукции интерферона (Измеров Н.Ф., 1983), а также сдвиги в содержании иммуноглобулинов A, G, М и лизоцима (Мощиньски П. с соавт., 1991). Снижение фагоцитарной активности лейкоцитов в крови и титра специфических антител показано при ингаляционной затравке крыс бихроматом калия в течение 2,5 месяцев и при пероральном введении морским свинкам и кроликам 1% раствора бихромата калия в течение 1

месяца (Стародубова А.Т., 1969). Снижение активности фагоцитоза, лизоцима сыворотки крови и содержания ß-лизинов установлено Изтлеуовым М.К. (2004) у рабочих хромового производства.

Иммунный гомеостаз обеспечивается преимущественно системой иммунитета. В формировании современных представлений о клеточных иммунных реакциях большое значение имеет выявление Т- и В-систем иммунитета, опосредующих две разные формы иммунного ответа. Т-лимфоциты осуществляют клеточные формы иммунного ответа, в то время как гуморальные реализуются преимущественно B-лимфоцитами (Ярилин A.A., 2010). К группе химических агентов, вызывающих комбинированные нарушения функции Т- и B-систем иммунитета, относится большое число ксенобиотиков, нарушающих как гуморальные, так и клеточные иммунные реакции. Анализ литературы показывает, что важнейшей особенностью химических соединений, обладающих иммунотоксическими свойствами, является их избирательное действие на определенные типы клеток иммунной системы или совокупность клеточных элементов, кооперативно взаимодействующих на отдельных этапах иммуногенеза (Забродский П.Ф., 2002, Куценко С. А., 2004). Различная чувствительность иммуноцитов и вспомогательных клеток к влиянию ксенобиотиков обусловлена высокой структурно-функциональной гетерогенностью иммунной системы, в состав которой входит большое количество различных типов клеток (эффекторы и регуляторы гуморального и клеточного иммунитета, находящиеся на различных стадиях дифференцировки), а также сложностью их «сетевых взаимодействий» (Чепель Э. с соавт., 2008; Хаитов Р. М., 2011). В литературе имеются работы, касающиеся количественных и функциональных изменений Т- и B-систем иммунитета у экспериментальных животных и у человека при воздействии хрома и бензола. Установлено снижение количества B-лимфоцитов крыс после 2-х-недельного ингаляционного воздействия бензола (Robinson S.N et al., 1997). В экспериментах in vitro на клетках крови человека установлено

снижение количества Т-лимфоцитов в периферической крови при действии бензола в концентрациях 10 и 30 мг/л. Снижение количества Т-лимфоцитов без нарушения их функции показано и при производственном действии бензола (Descotes J., 1986; Забродский П.Ф., 1998). Достоверное снижение абсолютного количества Т- и B-лимфоцитов показано в опытах, где морские свинки получали бихромат калия с питьевой водой в дозе 1 мг/кг в течение 30 суток, 2-45 суток, 3-90 суток (Изтлеуов М.К., 2004). Варзина К.Б., Тюшнякова Н.В. (1990) установили, что хроническое поступление соединений хрома у рабочих горно-металлургического производства приводит к развитию вторичного количественного дефицита Т-лимфоцитов, B-клеточной активации с продукцией поливалентных антител к компонентам тканей печени, почек, легких, желудка. Снижение относительного содержания Т- и B-лимфоцитов установлено при производственном действии хрома (Изтлеуов М.К., 2004; Мамырбаев A.A., Сакебаева Л.Д., 2010). Снижение количества CD3+Т-лимфоцитов, CD4+T-лимфоцитов, CD19+ B-лимфоцитов, уровня сывороточного IgA, IgM, IgG и повышение содержания IgE установлено у детей в условиях загрязнения воздуха в том числе хромом (Степанова Н.В., 2003). Аллергизирующее влияние хрома и способность вызывать специфическую иммунную перестройку у рабочих хромовых производств показано в исследованиях Заславского А.К. (1991), Соркиной Н.С. с соавт. (2008). Сенсибилизация работающих к хрому развивалась преимущественно по клеточному механизму (гиперчувствительность замедленного типа).

Проблема влияния химических веществ на организм человека в значительной степени определяется тем, что это влияние опосредуется через кроветворную и иммунную системы. Этому способствует целый ряд факторов, и главным образом, подвижность клеточных элементов обеих систем. В связи с этим при любом пути воздействия возникает непосредственный контакт с клетками кроветворной и иммунной систем и формируется целостная (системная) реакция на факторы воздействия с

соответствующими клинико-иммунологическими и гематологическими проявлениями (Голенков А.К., Орджоникидзе Э.К., 1997). Так, существенные изменения костномозгового кроветворения, в первую очередь нейтрофилопоэза и эритропоэза при наличии лейкопении отмечались у кроликов при введении им бензола в дозе 0,1 мг/кг подкожно в течение 13 мес. (Фраш В.Н., 1980). Заметное увеличение числа клеток в костном мозге и тимусе, установленное Rozen M.G. с соавт., (1984), рассматривается авторами как компенсаторная реакция организма мышей в ответ на хроническое воздействие бензола. Отсутствие увеличения количества клеток селезенки у этих же животных авторы интерпретируют как отсутствие восстановления лимфоидного потенциала. Лимфоцитопению и угнетение клеток костного мозга крыс при хроническом воздействии бензола отмечают Pfejfer R.W., Irons R.D. (1982). В исследованиях, выполненных на 40 крысах-самцах после круглосуточной ингаляционной затравки бензолом в концентрации 2,5 мг/м на протяжении 7-8 мес., Мелесовой JI.M. с соавт. (1990) в периферической крови животных установлено увеличение количества эритроцитов, ретикулоцитов, объема эритроцитов. При практически сохранившемся содержании лейкоцитов в 2 раза уменьшилось количество сегментоядерных нейтрофилов, а палочкоядерных, напротив, увеличилось в 4 раза. Совокупность сдвигов показателей красной крови, по мнению автора, указывает на интенсификацию кислородтранспортной и регенеративной функций, что всегда связано с повышенным кислородным запросом организма. Отчетливо выраженные регенеративные изменения нейтрофильных лейкоцитов свидетельствуют о напряжении лейкоцитарного ростка и, очевидно, отражают нарушения иммунобиологической реактивности организма в целом. В серии опытов с бензолом в концентрации 20 мг/м через 6 мес. у тех же животных в периферической крови установлено снижение количества эритроцитов, ретикулоцитов, лейкоцитов, лимфоцитов, сегментоядерных нейтрофилов.

Изменения показателей красной крови свидетельствуют о развитии анемии, в генезе которой существенную роль, по мнению авторов, может играть гемолиз. Компенсаторная реакция кроветворения была подавлена, в результате чего кислородная емкость крови уменьшилась. В исследовании БатБ О.М. с соавт. (1997) оценивали ингаляционное воздействие бензола в концентрации 1, 5, 10, 100 и 200 частей на миллион на лимфоциты мышей ВбСзБ] в течение 8 недель. При концентрации бензола 100 и 200 частей на миллион наблюдалось быстрое и стойкое снижение клеток костного мозга, Т-и В-лимфоцитов селезенки и Т-лимфоцитов тимуса. В костном мозге мышей установлено снижение клеток миелоидного ряда и увеличение числа клеток лимфоидного и эритроидного ряда у мышей, подвергавшихся бензолу в концентрации 200 частей на миллион в течение 8 недель. При введении мышам С57ВЬЯ внутрибрюшинно бензола в дозе 600 мг/кг в течение 2 дней в костном мозге на 3-й сутки показано снижение числа клеток лимфоцитарного и эритроцитарного ростков кроветворения и увеличение числа предшественников и зрелых клеток гранулоцитарного ряда (Забродский П.Ф., 1998). В исследованиях Баканова М. И. с соавт. (2007) при подкожном введении бензола крысам Вистар в течение 3-х недель (из расчета 2 мл/кг массы) снижалось количество эритроцитов, ретикулоцитов и лейкоцитов.

При комбинированном влиянии многокомпонентной комбинации металлов (марганец, ванадий, свинец, хром) отмечено снижение относительного содержания лимфоцитов в крови экспериментальных животных (Минигалиева И.А. с соавт., 2007). Хромомагнезитовая пыль на уровне 2,6 мг/м вызывала изменения в составе белой крови экспериментальных животных; моноцитопению, снижение числа сегментоядерных нейтрофилов, увеличение лимфоцитов (Фурсов И.В., 2009).

В целом, анализ литературы по влиянию бензола и хрома на иммунную систему организма свидетельствует о ее функциональной

перестройке. Представляется важным остановиться на возможных механизмах данного влияния.

Известно, что в процессе иммуногенеза химические агенты могут воздействовать на различные ИКК и их предшественники вплоть до полипотентной стволовой кроветворной клетки. Причинами постинтоксикационной иммунодепрессии могут быть: 1) перераспределение колониеобразующих единиц (КОЕ) в кроветворной системе — выброс их из костного мозга в кровоток; 2) уменьшение числа вспомогательных клеток, необходимых для нормального колониеобразования, при неизменной численности КОЕ; 3) задержка пролиферации КОЕ на одной из стадий клеточного цикла; 4) гибель КОЕ (Курляндский Б. А., Филов В. А., 2002).

Депрессию кроветворения при действии бензола Забродский П.Ф. (1998) связывает с неспособностью стромальных фибробластов синтезировать колониестимулирующий фактор, необходимый для стволовых клеток и клеток-предшественников. Основную роль в этом процессе играет метаболит бензола гидрохинон, ингибирующий преобразование преинтерлейкина-1а в цитокин, поскольку рекомбинантный ИЛ-1а предотвращает депрессию кроветворения в костном мозге.

Согласно классической формуле, повреждающее действие бензола на кровь при достаточных по интенсивности и времени уровнях воздействия в конечном итоге определяется тремя последовательно развивающимися синдромами: лейко-, тромбоцито- и эритроцитопенией (Курляндский Б.А., Филов В.А., 2002). Одним из основополагающих моментов депрессивного воздействия бензола на систему крови служит уменьшение количества полипотентных стволовых клеток. Видимый признак такого явления — уменьшение клеточности в органах кроветворения - в костном мозге и селезенке (Захаров В.Н. с соавт., 1990). Снижение количества клеток-родоначальников может быть обусловлено

прямым цитотоксическим действием на них бензола, с одной стороны, и угнетающим влиянием микроокружения стволовых клеток (ретикулярными клетками кроветворных органов, а также неклеточными элементами) - с другой. Угнетающее значение микроокружения на стволовые клетки объясняется в первую очередь низкой пролиферативной активностью ретикулярных клеток стромы, которая за счет специфической способности накапливать значительные суммарные дозы бензола еще больше угнетается. Подобного рода изменения приводят к уменьшению колоний кроветворных клеток, в основном гранулоцитарных и мегакариоцитарных и в меньшей мере эритроидных. В итоге происходит сужение плацдарма продукции стволовых клеток (Гаврилов O.K. с соавт., 1987). Отмечено, что повреждающему действию бензола на кроветворную ткань по типу гипоплазии всегда сопутствуют неспецифические реакции, во многом носящие компенсаторный характер. В первую очередь это касается истощения пула стволовых и усиления пула дифференцированных кроветворных клеток. К компенсаторным реакциям костного мозга относится также усиление пролиферативного пула и ускоренный выход дозревающих клеток из кровяных депо. Далее происходит перераспределение нейтрофилов и лимфоцитов между пристеночным и циркулирующим пулами в пользу последнего (Фраш В.Н., Караулов A.B., 1976). Если оценивать динамику гематологических изменений при бензольной интоксикации с учетом приоритетности поражения ростков кроветворения, то наибольшей чувствительностью отличается лимфоидная ткань, вследствие чего угнетение лимфопоэза и гибель лимфоцитов наблюдаются как самые ранние признаки гематотропности (Захаров В.Н. с соавт., 1990).

Причиной токсического действия ионов тяжелых металлов, продуктов метаболизма бензола может служить их выраженная способность взаимодействовать с нуклеофильными группами белков, ДНК и РНК (Gardner D. Е., 1984). Метаболиты, которые образуются при введении

в организм бензола, избирательно элиминируют кортикальные тимоциты, B-лимфоциты, инактивируют B-клетки памяти, иммунокомпетентные клетки, вступившие в индуктивную фазу антителогенеза (Сидоренко Г.И. с соавт., 1987).

Известно, что ксенобиотики способны индуцировать оксидативный стресс и активацию свободно-радикального окисления (СРО) (Кудрин A.B., Громова O.A., 2000; Курляндский Б.А., Филов В.А., 2002; Valko M. et al., 2005). В основе оксидативного стресса лежит генерация в клетке активных форм кислорода (АФК), представляющих собой продукты неполного восстановления его молекул: свободные радикалы, перекиси и другие метаболиты, обладающие высокой реакционной способностью (Турпаев К.Т., 2002; Зоров Д.Б. с соавт., 2005). Согласно современным представлениям, ионы Сг6+, попадая в организм, подвергаются процессу восстановления до Сг3+, в этой степени окисления в комплексе с белком он поступает в различные органы. Процесс восстановления Сг6+ до Сг3+ может сопровождаться появлением АФК, которые образуются по реакциям Хабера-Вейса и Фентона. С другой стороны, известно, что окисление бензола до его гидрофильных метаболитов также сопровождается образованием АФК и может приводить к серьезным повреждениям клеточных мембран (Курляндский Б.А., Филов В.А., 2002; Kawanishi S., 2002; Куценко С.А., 2004). В экспериментальных исследованиях на аналогичной модели установлена активация процессов СРО и перекисного окисления липидов (ПОЛ) на фоне подавления активности антиокислительных ферментов, что выражалось в падении активности каталазы и СОД эритроцитов крови и нарастании концентрации малонового диальдегида (МДА), диеновых конъюгатов (ДК) в гомогенатах печени и селезенке (Тимошинова C.B. с соавт., 2004).

Подводя итоги изложенным материалам, важно подчеркнуть следующие моменты. Острая, подострая и хроническая интоксикация бензолом и хромом сопровождаются развитием многочисленных

патологических реакций со стороны практически всех органов и систем организма. Биологический эффект развивающихся изменений приводит к нарушению постоянства внутренней среды организма на всех уровнях его структурной организации. Широкий выбор адекватных и высокоинформативных показателей и тестов убедительно свидетельствует о том, что независимо от путей введения в организм бензола и хрома, данные токсиканты обладают общесистемным действием, которое реализуется в широкой гамме общетоксических и специфических эффектов. Воздействие изучаемых химических загрязнителей на организм сопровождается морфо-функциональной перестройкой ГГАКС и иммунной систем. Вместе с тем, до начала настоящей работы в литературе отсутствовал комплексный анализ влияния бензола и хрома на морфологические изменения органов ГГАКС и иммунной систем. Мало работ, посвященных исследованию морфофункциональных показателей иммунной системы при влиянии бензола и хрома. Недостаточно изучены механизмы, лежащие в основе изменений морфологических и иммунологических показателей при воздействии данных химических веществ. Учитывая тесные связи нейроэндокринной и иммунной систем, представляло большой интерес исследование комбинированного влияния вышеуказанных экотоксикантов на особенности состояния данных регуляторных систем.

Заключение диссертации по теме «Клеточная биология, цитология, гистология», Ермолина, Евгения Вячеславовна

Выводы

1. Бензол и хром при изолированном длительном воздействии вызывают функциональную активизацию нонапептидэргических нейронов гипоталамуса и кортикотропоцитов аденогипофиза стрессорного характера.

2. Комбинированное воздействие исследованных химических факторов в течение 135 суток, вызывая активизацию секреторной деятельности ГГАКС, блокирует высвобождение гипоталамических нейропептидов на уровне нейрогипофиза, что, в свою очередь, ведет к лимитированию функциональной деятельности адренокортикотропоцитов гипофиза и кортикоцитов надпочечников.

3. Длительное комбинированное действие бензола и хрома на органы иммунной системы крыс Вистар проявляется в снижении массы тимуса и числа тимоцитов, в том числе за счет индукции программированной гибели тимоцитов, в формировании комплекса структурно-функциональных изменений тимуса, свидетельствующих об акцидентальной инволюции органа (выраженная клеточная реорганизация паренхимы и стромы, увеличение деструктивных форм тимоцитов, существенное снижение их числа в корковом веществе долек тимуса, снижение количества функционально специализированных ретикулоэпителиоцитов), а также в усилении апоптоза лимфоцитов в Т-зонах селезенки и лимфатических узлах (по данным иммуноцитохимического исследования).

4. Особенности влияния бензола, хрома и их смеси при длительном воздействии на периферическую кровь проявляются в снижении количества лейкоцитов, лимфоцитов, фагоцитарного показателя и фагоцитарного индекса.

5. Бензол, хром и их смесь вызывают морфофункциональные изменения в селезенке, характеризующиеся снижением ее массы и количества спленоцитов (включая СБЗ+-, СБ4+-, СБ8+-лимфоцитов), а также клеток лимфоидного ряда.

6. Влияние исследуемых химических веществ на костный мозг выражается (на 45-й, 90-й и 135-й дни) в снижении уровня клеток миелоидного ряда, нейтрофилов и, напротив, в увеличении на протяжении всех сроков наблюдения количества лимфоидных клеток, а также содержания эритроидных клеток (на 135-й день).

7. При воздействии бензола, хрома и их смеси на гуморальный иммунный ответ снижается число антителообразующих клеток, титр антител к эритроцитам барана, уровень лизоцима и уровень провоспалительного цитокина ИЛ-6 и увеличивается уровень противовоспалительного цитокина ИЛ-4 у крыс на протяжении 45 и 90 дней наблюдения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Ермолина, Евгения Вячеславовна, 2013 год

Список литературы

1. Абрамова Ж.И., Оксенгендлер Г.И. Человек и противо-окислительные вещества. - JI: Наука. - 1985. - 230 с.

2. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. М.: Медицина. - 1990. -384с.

3. Авцын А.П., Жаворонков A.A., Риш М.А., Строчкова J1.C. Микроэлементозы человека. — М.: Медицина. - 1991. - 496с.

4. Акмаев И.Г. Структурные основы механизмов гипоталамической регуляции эндокринных функций. - М.: Наука. - 1979. - 227с.

5. Акмаев И.Г. Взаимодействие основных регулирующих систем (нервной, эндокринной и иммунной) и клиническая манифестация их нарушений//Клиническая медицина. - 1997. - №11. - С.8-13.

6. Афанасьев Ю.И., Бобова Л.П. Органы кроветворения и иммунной защиты. - СПб.: Спецлит. - 2001. - 735с.

7. Баканов М. И., Быкова Л. П., Герасимова Ю. В. и др. Нарушения липидной пероксидации и ферментной антиоксидантной защиты в эритроцитах крыс с экспериментальной аплазией кроветворения; коррекция аскорбатом и глицином //Медицинский научный и учебно-методический журнал. - 2007.- №41. - С. 112-114.

8. Бингам Ф. Т., Коста М., Эйхенбергер Э. Некоторые вопросы токсичности ионов металлов / Под ред. Зигеля X., Зигель А. - М.: Мир,-1993. -368с.

9. Блум Ф., Лейзерон А., Хофстедтер Л. Мозг, разум и поведение. -М.: Мир, - 1988. - 248с.

10. Боев В.М. Микроэлементы и доказательная медицина. - М.: Медицина. - 2005. - 208 с.

11. Боев В.М., Сетко Н.П. Сернистые соединения природного газа и их действие на организм. - М.: Медицина. - 2001. - 216с.

12. Боев М.В. Сравнительная гигиеническая оценка биологических

маркеров экспозиции и межсредового распределения микроэлементов в

124

среде обитания: автореф. дисс... канд. мед. наук. - Оренбург: «Пресса». -2008.-24с.

13. Бухарин О.В. Лизоцим как показатель неспецифического гуморального иммунитета//Биологическая роль лизоцима и его лечебное применение. - Караганда. - 1972. - 95с.

14. Быкова Л.М. Ароматические соединения//В кн. «Новый справочник химика и технолога» под ред. Москвина A.B. - СПб.: НПО «Профессионал». -2006. -1464 с.

15. Варзина К.Б., Тюшнякова Н.В. Иммунологическое действие промышленных ядов на примере неорганических соединений фтора и хрома //Сборник научных трудов «Гигиена и профпатология в горнометаллургическом производстве». - М. - 1990. - С.90-96.

16. Вахитов Э.М. Нейроэндокринная регуляция морфофункциональной реорганизации эпителия внутрилегочных бронхов крыс при действии стресса и бактериальных патогенов: автореф. дис. ...канд. мед. наук. -Оренбург.- б/и. - 2011. - 22 с.

17. Владимиров C.B. Созревание гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной системы человека в пренатальном онтогенезе. Светооптическое и электронно-микроскопическое исследование / C.B. Владимиров, В.И. Алтухова// Онтогенез. - 1983. - Т.14. - №5. - С.510-517.

18. ВОЗ. Гигиенические критерии состояния окружающей среды. Хром. - Женева. - 1990. - 168с.

19. ВОЗ. Руководство по качеству питьевой воды. - Женева. - 2008. -Том 1. - С.312-313.

20. Войнер А.И. Биологическая роль микроэлементов в организме животных и человека. - М. - 1960. - 544 с.

21. Волчегорский И.А., Долгушин И.И., Колесников О.Л., Цейликман В.Э. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма. - Челябинск: Изд-во ЧГПУ. - 2000. - 167с.

22. Вредные химические вещества. Неорганические соединения элементов V-VIII групп. / Под ред. Филова В.А. - Л.:Химия. - 1989. -С.297-313.

23. Вредные химические вещества. Углеводороды. Галогенпроизводные углеводородов. / Под ред. Филова В.А. - Л.: Химия.-1990. - 512 с.

24. Выскочил А., Обршал И., Тушл М. исследование комбинированного действия окиси углерода, двуокиси азота и углеводородов на организм крыс//Гигиена и санитария. - 1989. - №3. -С.69-71.

25. Гаврилов O.K., Файнштейн Ф.Э., Турбина A.C. Депрессия кроветворения. — М.: Медицина, 1987. — 256 с.

26. Гайнуллина М.К., Ванеева Э.Т., Якупова А.Х., Сафина К.Ф. Современное состояние условий труда и репродуктивного здоровья лаборантов нефтехимических производств //Нефть и здоровье: сб. научных трудов Всероссийской научно - практической конференции, посвященный 75-летию Башкирской нефти.- Уфа.-2007.-С.251-255.

27. Гилева С.А. Ранжирование факторов риска расстройств репродуктивной системы у женщин фертильного возраста, работающих в условиях металлургического и химического производств и проживающих в экологически дестабилизированном регионе автореф. дисс...канд. мед. наук. - Пермь. - 2008.- 23с.

28. Гильденскиольд P.C., Новиков Ю.В., Хамидулин P.C. и др. Тяжелые металлы в окружающей среде и их влияние на организм (обзор)//Гигиена и санитария. - 1992. - №5-6. - С.6-9.

29. ГН 2.1.5.2280-07 «Предельно допустимые концентрации (ПДК) химических веществ в воде водных объектов хозяйственно-питьевого и культурно-бытового водопользования». - М.: Роспотребнадзор. - 2008г. -48 е.- табл.

30. Голенков А.К., Орджоникидзе Э.К. Влияние опасных и вредных

126

экологических факторов на кроветворную и иммунную системы//В кн. Воздействие на организм человека опасных и вредных экологических факторов. Метрологические аспекты. В 2-х томах. Под ред. Исаева JI.K. Том 1.-М.:ПАИМС.- 1997.-512с.

31. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Карпова Г.В. Роль Т-лимфоцитов в регуляции гемопоэза . - Томск: Изд-во ТГУ. - 1983.-175 с.

32. Горизонтов П.Д., Белоусова О.И., Федотова М.И. Стресс и система крови. М.: Медицина. - 1983. - 240с.

33. ГОСТ 9572-93. Бензол нефтяной. Технические условия. М.- ИПК Издательство стандартов. - 2000. - 6 с.

34. Гоуфман Е.И. Клеточная организация паравентрикулярных ядер гипоталамуса крысы// Арх. анат., гистол. и эмбриол. -1990. Т.98, №6. -С.46-52.

35. Грушко Я.М. Вредные неорганические соединения в промышленных выбросах в атмосферу. - Д.: Химия, 1987. - 192 с.

36. Демко П.С., Зинчук С.Ф. К эндокринной регуляции иммунно-аллергических реакций // Эндокринная система организма и вредные факторы окружающей среды: Тезисы докл. IV Всесоюз. конф. — JL- 1991. — С. 267.

37. Егембердиева Р.Е. Микроэлементный состав и морфологическая картина головного мозга крыс при воздействии различными химическими соединениями//Вестник ОГУ. - 2005. - №11. - С. 160-162.

38. Жалимбетов М.К. Особенности регуляции структуры сердечного ритма у рабочих, занятых добычей и обогащением хромовой руды. // Гигиена труда и медицинская экология. - 2009. - №4(25). - С.28-34.

39. Забродский П.Ф. Иммунотропные свойства ядов и лекарственных средств. Саратов: Изд-во Сарат. мед. ун-та. - 1998. - 214 с.

40. Забродский П.Ф. Влияние ксенобиотиков на иммунный гомеостаз//В кн. Общая токсикология/Под ред. Б.А. Курляндского, В.А.

Филова. - М.: Медицина. - 2002. - 608с.

127

41. Заславский А.К., Величковский Б.Т., Лихачева Е.И.. Влияние производственных условий и трудового процесса на состояние здоровья рабочих цехов сепарации феррохромового саморассыпающегося шлака//Гигиена труда и проф. заболевания. - 1991. - №2. - С.13-15.

42. Засорин Б.В., Молдашев Ж.А., Насыров И.Н. Экспериментальное изучение роли иммунологических нарушений в патогенезе гастрита при хромовой сенсибилизации. // В сб. Эколого-гигиенические аспекты охраны окружающей среды и здоровья человека. - Алматы. - 1994. - С.311-317.

43. Захаров В.Н., Караулов A.B. Соколов В.В. с соавт. Изменение системы крови при воздействии радиации и бензола. - Новосибирск: Наука. -1990. - 239 с.

44. Зорина Л.А. Профессиональные заболевания при работе с органическими растворителями.- Учеб. пособие. — М.- 1990. — 28 с.

45. Зоров Д.Б., Банникова С.Ю., Белоусов В.В. с соавт. Друзья или враги. Активные формы кислорода и азота/ // Биохимия. - 2005. - том 70 (2). - С.265-272.

46. Зурнаджи Ю.Н. Эндокринный гипоталамус//Архив патологии.-1991.-№1. - С.3-8

47. Иванов Е.П., Лазарев B.C., Логинова Л.Л. Химические канцерогены и факторы риска развития заболеваний системы крови// Медицинские новости. - №7. - 1996. - С.3-10

48. Измеров Н.Ф. Руководство по профессиональным заболеваниям. М.: Медицина. - 1983. - 318с.

49. Изтлеуов М.К. Патогенез нарушений гомеостаза, вызванных избыточным поступлением хрома в организм, и пути их коррекции: автореф. дисс... докт. мед. наук. - Москва.- 2004. - 43с.

50. Кабиров К.К. Прогнозирование и обоснование гигиенических нормативов промышленных и атмосферных загрязнителей (на примере амино- и нитропроизводных бензола. Автореф. дисс...канд. мед. наук. — С.-Пб,- 1994.-26с.

51. Канцерогенные вещества: Справочник (М-лы Междунар. агентства по изучению рака). — М.- 1987. — 333 с.

52. Канюков В.Н., Стадников A.A. Экспериментально-гистологические основы новых технологий в офтальмохирургии. - Оренбург: Южный Урал,- 2009. - 104 с.

53. Капельщиков H.A., Капилевич Ж.А., Высоченко A.B., Кондратюк В.Г. Оценка суммарного техногенного загрязнения окружающей среды при разработке ТЕРКСООС // Тез. докл. науч.-практ. семин. - Минск. - 22-23 ноября 1994. - С. 64 - 66.

54. Кацнельсон Б.А. Проблема комбинированного действия токсических веществ при их нормировании в воздухе рабочей зоны//Токсикологический вестник- 1993,- №2. -С. 15-20.

55. Киясов А.П. Современные технологии морфологических исследований (Методическое пособие для студентов, аспирантов и врачей-патологов). - Казань. - 2001. - 38с.

56. Кобозева Н.В., Гуркин Ю.А. Перинатальная эндокринология. -Л.: Медицина, 1986. - 312с.

57. Конышева Л.К. Математическое моделирование токсикокинетики хрома при различных условиях поступления его в организм экспериментальных животных. // Техногенные элементы и живой организм. Сборник научных трудов. - Свердловск. - 1986. - С.56-57.

58. Корнева Е.А., Шхинек Э.К. Физиологические механизмы влияния стресса на иммунную систему//Вестник АМН СССР. - 1985. - №8. - С. 4450.

59. Котас Д., Статика 3. Комментарии: Распространение хрома в окружающей среде и методы его спецификации. Загрязнение окружающей среды. - 2000. - №107. -С.263-283.

60. Кудрин A.B., Громова O.A. Микроэлементы в иммунологии и онкологии. - М.: ГЕОТAP-Медиа. - 2007. - 544с.

61. Курляндский Б.А. Токсикология на рубеже веков: состояние,

129

проблемы, перспективы. — В кн.-1 съезд токсикологов России (Тез. докл.) 17—20 ноября 1998г. - М. - 1998,- С.9.

62. Курмангалиев О.М., Мастеркова Е.В. Исследования действия шестивалентного хрома на мочеполовую систему в эксперименте. // Актуальные вопросы гигиены труда и профпатологии в современном производстве. - М. - 1987. - С.143-146.

63. Куценко С.А. Основы токсикологии. - СПб.: ООО «Издательство Фолиант». - 2004. - 720с.

64. Кучер И.М. Гипофизарно-кортико-гонадный синдром при хронической хромовой интоксикации в эксперименте. // Труды V научной сессии (АкГМИ). - Алма-Ата. - 1966. - С.24-28.

65. Кэрри Е.Е. Хром в воздухе, почве и природных водоемах/Под ред. Ландгард С. - Нью-Йорк: Элсвьер Биомедикал Пресс. - 1982. - С.49-63.

66. Лебедев H.H. Химия и технология основного органического и нефтехимического синтеза. М.: Химия. - 1988. - 588 с.

67. Левина Э.Н. Общая токсикология металлов. - Л.: Медицина. - 1972. - 184 с.

68. Лозовой В.П., Шергин С.М. Структурно-функциональная организация иммунной системы,- Новосибирск: Наука, 1981 - 156 с.

69. МАИР. Резюме и оценки: Бензол (группа 1). Лион Международное агентство по изучению рака. - 1987. - 120с. (http://www.inchem.org/documents/iarc/suppl7/benzene.html).

70. Малышева А.Г. Неучтенная опасность воздействия химических веществ на здоровье человека//Гигиена и санитария.-2003.-№6 .- С.34-36

71. Мамырбаев A.A., Сакебаева Л.Д. Влияние соединений хрома на иммунный статус рабочих хромового производства. // Современные проблемы гигиенической науки и медицины труда. - Уфа. - 2010. - С.389-392.

72. Мелесова Л.М., Фадеева В.К., Вихрова Е.М. Изменения

гематологических показателей чувствительности к норадреналину и

130

терморегуляции у крыс после длительного воздействия бензола//Гигиена и санитария. - 1990. -№11.-С. 17-20

73. Минигалиева И.А., Дегтярева Т.Д., Кацнельсон Б.А. Экспериментальное испытание эффективности биопрофилактического комплекса, тормозящего развитие вредных эффектов комбинации токсичных металлов и бензо(а)пирена/ //Гигиена и эпидемиология. - 2007. -№ 11(39).-С. 25-29.

74. Мощиньски П., Словиньски С., Мощиньски П. Синергическое влияние органических растворителей и табачного дыма по показателям гуморального иммунитета человека//Гигиена труда и проф. заболевания. -1991. - №3. - С.34-36

75. Назукин A.C. Влияние трехвалентного хрома на некоторые процессы биоэнергетики и адениловых нуклеотидов. // Гигиена и санитария. - 1996. - №6. - С.39-42.

76. Новиков С.М., Румянцева Г.И., Жолдакова З.И. и др. Проблема оценки канцерогенного риска воздействия химических загрязнений окружающей среды//Гигиена и санитария. - 1998. - №1. - С.29-34.

77. Общая токсикология/Под ред. Б.А. Курляндского, В.А. Филова. -М.Медицина. - 2002. - 608с.

78. Омарова М.Н., Яковлева H.A., Урашева С.М. Воздействие окружающей среды на здоровье населения в регионе хромовой промышленности (обзор литературы)//Гигиена, эпидемиология и иммунобиология. - 2008. - №2(36). - С.9-17.

79. Передельский Е.А. Морфологические изменения слизистой оболочки желудка у лиц, работающих в условиях воздействия моноциклических ароматических углеводородов (бензола и его гомологов): автореф. дисс... канд. мед. наук. - С.-Пб. - 2003. - 24с.

80. Печенникова Е.В., Вашкова В.В., Можаев Е.А., Ротова Е.Г. Бензол как канцерогенный загрязнитель воздуха (обзор)//Гигиена и санитария. -1997. -№5.-С.43-46

81. Пинигин М.А. О понятии «Характер комбинированного действия» как основе гигиенической оценки//Гигиена и санитария.-1986.-№1.-С.45-48.

82. Пинигин М.А., Сабирова З.Ф., Чанышева Н.Ф. Комбинированное и комплексное воздействие загрязнения окружающей среды//Среда обитания и здоровье населения: Материалы Всеросс. науч.-практ. конф. - Оренбург.-2001. -Т.2.- С.83-84.

83. Пирс Э. Гистохимия. - М.: Изд-во иностр. лит-ры. - 1962. - 962 с.

84. Покровский A.A., Конь И.Я., Ширина Л.И. Микроэлементы и их роль в жизнедеятельности организма. // Справочник по диетологии. — М. — 1981.-560 с.

85. Поленов А.Л. Нейроэндокринология. - С.-Пб.: Изд-во РАН, 1993. -

4.1.-229с.

86. Поленов А.Л. Эволюция гипоталамо-гипофизарного нейроэндокринного комплекса / А.Л. Поленов//Эволюционная физиология. - Л.:Наука, 1983. - 4.2. - С.53-109.

87. Поленов А.Л., Константинова М.С., Гарлов П.Е. Гипоталамо-гипофизарный нейроэндокринный комплекс. - С.-Пб.: Изд-во РАН, 1994. -

4.2. - С.139-186.

88. Раевский В.В. Нейроонтогенез. - М. - 1985. - С. 199-238.

89. Райцес B.C. Нейрофизиологические основы действия микроэлементов. - М.: Медицина. - 1981. - 152 с.

90. Рахманин Ю.А., Боев В.М., Аверьянов В.Н., Дунаев В.Н. Химические и физические факторы урбанизированной среды обитания. -Оренбург: ФГУП «Южный Урал»,- 2004. - 432с.

91. Рахманин Ю.А., Иванов С.И., Новиков С.М. с соавт. Актуальные проблемы комплексной гигиенической характеристики факторов городской среды и их воздействия на здоровье населения//Гигиена и санитария. - 2007. -№5. - С.5-7.

92. Ревич Б.А. К оценке влияния деятельности ТЭК на окружающую

среду и здоровье населения. // Проблемы прогнозирования. - 2010. - № 4. -

132

С. 87-99.

93. Ревич Б.А., Сает Ю.Е., Смирнова P.C., Сорокина Е.П. Методические рекомендации по геохимической оценке загрязнения городов химическими элементами. — М.:ИМГРЭ, 1982. — 110 с.

94. Робинсон М.В. Морфоцитохимические особенности лимфоцитов в норме, при дестабилизирующих воздействиях и при аутоиммунных процессах и заболеваниях. Автореф. дисс...д-ра биол. наук. Новосибирск.-1994.

95. Русаков Н.В., Короткова Г.И., Орлов А.Ю. , Соловьева A.B., Шемякина Ю.В. Эколого-гигиенические аспекты управления отходами производства и потребления// Гигиена и санитария. - 2007. - №6. - С.52 -53.

96. СанПиН 2.2.0.555-96 Гигиенические требования к условиям труда женщин М.: Информ.-изд. центр Минздрава России. - 1997. - 35с. табл.

97. СанПиН 2.1.4.1074-01 Питьевая вода. Гигиенические требования к качеству воды централизованных систем питьевого водоснабжения. Контроль качества. М.: Роспотребнадзор. - 2006. - 102с.

98. Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме. - М.:Медгиз. - 1960. -255 с.

99. Семенюк A.B., Лыткин В.В. Эндокринная система организма и вредные факторы окружающей среды. - Л. - 1991. - С. 209.

100. Сидоренко Г.И., Федосеева В.Н, Шарецкий А.П., Аристовская Л.В. Иммунотоксикология - важнейшее направление исследований в гигиене окружающей среды// Гигиена и санитария. - 1989. - №3. - С.7-11.

101. Синяков В.Н., Беляева Ю.Л., Кузнецова C.B. Инженерно-геологические и геоэкологические проблемы строительства современных полигонов хранения твердых бытовых отходов в Западном Прикаспии. М.: Высшая школа. - 2004.- 220 с.

102. Скурихин И.М., Волгарев М.Н. Химический состав пищевых

продуктов. - М.: Агропромиздат. - 1987. - Т.1 - 223 с.

133

103. Слюсарь Т.А., Шайхимов Е.Ш. Влияние соединений хрома на функциональные состояния гематоэнцефалического барьера в эксперименте. // В сб. Клиника, диагностика и лечение хромовой интоксикации и сенсибилизации. - Актюбинск. - 1981. - С.173-176.

104. Смит С., Петерсен П.Д., Кван К.Н.М. Накопление, перенос и токсичность хрома в растениях// Токсичный химический состав, оказывающий воздействие на окружающую среду. - 1989. - №24. - С.241-251.

105. Соколов В. 3., Харлампович Г. Д., Производство и использование ароматических углеводородов. М.. - 1980

106. Соколов В. В., Фраш В. И. //Журн. гигиены, эпидемиологии, микробиологии и иммунологии (Прага). - 1987. - Т. 31. - № 2. - С. 147 - 148.

107. Соркина Н.С., Кузьмина JI. П., Дуева JI.A. и др. Патоморфоз заболеваний бронхолегочной системы у работающих в контакте с аэрозолями цветных металлов//Пульмонология. - 2008.- С.81-85

108. Стадников A.A. Гипоталамические факторы регуляции процессов роста, пролиферации и цитодифференцировки эпителия аденогипофиза. -Екатеринбург. - 1999. -140с.

109. Стадников A.A. Роль гипоталамических нейропептидов во взаимодействии про- и эукариот: структурно-функциональные аспекты. -Екатеринбург: УрО РАН. - 2001. - 244с.

110. Стадников A.A., Бухарин О.В. Гипоталамическая нейросекреция и структурно-функциональный гомеостаз про- и эукариот (морфологические основы реактивности, пластичности и регенерации). - Оренбург: ОрГМА, 2012.-296с.

111. Стадников A.A., Чернова О.Л., Ковбык Л.В. и др. Роль гипоталамических нонапептидов во взаимодействии про- и эукариотических клеток//Вестник РАМН.. - 2000. - №2. - С.49-52.

112. Стародубова А.Т. Иммунологические реакции крыс при отравлении

бихроматом калия через дыхательные пути. // В сб. Влияние хрома и

134

других химических веществ на организм человека и животных. - Алма-Ата. - 1969. - С.З 8-41.

113. Степанова Н.В. Иммунный статус детей в условиях загрязнения крупного города тяжелыми металлами//Гигиена и санитария. - 2003. -С.42-44.

114. Суворов A.B. Справочник по клинической токсикологии.- Н. Новгород: НГМА. - 1996. - 180 с.

115. Таиров О.П., Литвинов H.H., Козлова И.Н. Влияние антропогенных изменений окружающей среды на здоровье населения. -М.: ВНИИТИ. -1986. - 190 с.

116. Тарасов A.B., Смирнова Т.В. Основы токсикологии. - М.: Маршрут. - 2006. - 160 с.

117. Теппермен Дж., Теппермен X. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. - М.: Мир. - 1989. - 656с.

118. Тимошинова C.B. Влияние хронической интоксикации хромом и бензолом на антиоксидантный статус крыс/С. В. Тимошинова, Н.В. Шарапова, И.В. Михайлова, С.И. Красиков, В.М. Боев, А.И. Смолягин // Вестник ОГУ. - 2004. - № ю. - С. 132-133.

119. Трахтенберг И.Н., Тычина В.А. Приоритетные аспекты проблемы кардиотоксического действия потенциально токсичных химических веществ. // Матер1али 6-го конгресу кардюлопв Украши, 18-21 вересня 2000 р. Тези наукових доповщей. - К. - 2000. - С.26-27.

120. Трошин В.В. Вопросы патогенеза и классификация хронических энцефалопатий от воздействия производственных нейротоксикантов (обзор литературы)//Медицина труда и промышленная экология. - 2009. -№7. - С.21-25.

121. Труфакин В.А., Шурлыгина A.B., Робинсон М.В. Функциональная морфология клеток иммунной системы в эксперименте и клинике//Морфология. - 2005. - №4. - С.20-24.

122. Турпаев К. Т. Активные формы кислорода и экспрессия генов. / К. Т. Турпаев // Биохимия. -2002. - Т. 67. - № 3. - С. 339-352.

123. Утенин В.В. Гигиеническая характеристика хрома и бензола и морфофункциональные аспекты их взаимодействия на организм в условиях эксперимента: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Оренбург.-2002. - 24с.

124. Федосеева В.Н., Пинегин Б.В., Орадовская И.В. и др. Выявление групп повышенного риска развития иммунопатологии при массовых обследованиях населения//Гигиена и санитария. - 1989. - №3. - С.17-19.

125. Фельд Е.Г. Оценка мутагенной активности бензола и некоторых его производных как загрязнений воды. Автореф. дисс... канд. биол. наук. -М.- 1984.-24с.

126. Филаретов A.A. Принципы и механизмы регуляции гипофизарно-адренокортикальной системы. - Д.: Наука. - 1987. - 166с.

127. Фраш В.Н. Механизмы действия бензола на систему крови (экспер. исслед.): Автореф. дисс....д-ра мед. наук. - М.- 1980,- 43 с.

128. Фраш В.Н., Караулов A.B. О лимфопоэзе и гетерогенности популяции лимфоцитов при бензольной интоксикации//Гигиена труда. — 1976. — №9. — С. 30—33.

129. Фролов Б.А., Стадников A.A. Экспериментальная гриппозная инфекция как стрессор; активация гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы (ГГАКС)//Тезисы докладов 4-го Всесоюзного симпозиума. Кишинёв, 1991. - С. 211.

130. Фурсов И.В. Токсико-гигиеническая оценка хромо-магнезитовой пыли и ее регламентирование в атмосферном воздухе населенных мест// Ппена населених мюць.- зб. наук. пр. — К.- 2009. — Вип. 54. - С.73-78.

131. Хаитов P.M. Иммунология. - М.- ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 320с.

132. Хаитов Р. М. Иммунология : учебник. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.-ГЭОТAP-Медиа. - 2011. - 528 с.

133. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамов Х.И. Экологическая

136

иммунология. - М- ВНИРО. - 1995. - 219с.

134. Худолей В.В., Мизгирев И.В. Пути развития и перспективы экологической онкологии // Вопросы онкологии. 1997. - №1. - С. 116-119.

135. Хэм А., Кормак Д. Гистология: пер. с англ. - М.- Мир. - 1983. - Т.5.-296с.

136. Чепель Э., Хейни М., Мисбах С. с соавт. Основы клинической иммунологии/Перевод с англ. - 5-е изд-е. - М.- ГЕОТАР-Медиа. - 2008. -416с.: ил.

137. Шабанов A.M. О содержании хрома и морфологические изменения в органах при различных путях поступления хромовых соединений в организм. // Автореф. канд. дисс. - Ярославль. - 1972. - 22 с.

138. Шандала М.Г. Профилактическая токсикология и профилактическая медицина. — В кн.: 1-й съезд токсикологов России (Тез. докл.) 17—20 ноября 1998 г. — М,- 1998. - С. 22.

139. Шахназаров A.M., Магамедов М.М. Гистоэнзиматические изменения в центральной нервной системе у животных при хроническом введении бихромата натрия. // В сб. Клиника, диагностика и лечение хромовой интоксикации и сенсибилизации. - Актюбинск. - 1981. - С. 161165.

140. Шевлюк H.H. Морфофункциональная характеристика интерстициальных эндокриноцитов семенников суслика рыжеватого в условиях сезонного изменения репродуктивной активности//Морфология. - 1998. - Т.114. - №4. - С.88-93.

141. Шевлюк H.H., Руди В.Н. Стратегия выживания и биология репродукции представителей фауны санитарно-защитной зоны Оренбургского газзавода (СЗЗОГПЗ)//Материалы международной конференции «Экология и здоровье населения». - Астрахань. - 2000. -С.178.

142. Шейко Л.Д. Действие шестивалентного хрома на сперматогенный

эпителий и процессы перекисного окисления липидов в гонадах

137

лабораторных животных / Л.Д. Шейко, В.П. Мамина // Гигиена и санитария. - 1997. - №5. -С. 30-33.

143. Щербо А.П, Кипич А.В. Твердые бытовые отходы: предпосылки к созданию системы управления // Окружающая среда и здоровье человека: Научные труды Международного Экологического Форума. - С.-Пб.: Спец Лит.- 2003.- 864с.

144. Яковлев Н.А. Экспериментальное исследование патогенеза нейротоксического действия хрома. // В сб. Клиника, диагностика и лечение хромовой интоксикации и сенсибилизации. - Актюбинск. - 1981. - С.167-172.

145. Ярилин А.А. Иммунология. - М,- ГЭОТАР-Медиа.-2010.- 752 с.

146. Aksoy М. Hematotoxicity and carcinogenicity of benzene//Environ. Health.Perspect. - 1989. - Vol.82. - P. 193-197.

147. Alette A. M. Langenhoff H.R., Gerritse J. Benzene Degradation at a Site Amended with Nitrate or Chlorate Bioremediation Journal. - 2009. - Vol. 13. -Issue 4. - pages 180-187.

148. Altman J., Bayer S.A. The development of the rat hypothalamus // Adv. anat., embriol. and cell Biol. - 1986. - V.100. - P. 1-173.

149. Anderson R.A. Potential antioxidant effects of zinc and chromium supplementation in people with type 2 diabetes mellitus. Journal of the American College of Nutrition. - 2001. - P.212-218.

150. Andersson K., Nilsen O.G., Toftgard R. et al. Increased amine turnover in several hypothalamic noradrenaline nerve terminal systems and changes in prolactin secretion in the male rat by exposure to various concentrations of toluene.//Neurotoxicology. - 1983,- Vol. 4 (4). - P. 43-55.

151. Antoni F.C. et al. Evidence that the effects of arginine-8-vasopressin (AVPO) on pituitary corticotropin (ACTH) release are mediated by a novel type of receptor // Peptides. - 1984. - V.5. - N.3. - P.519-522.

152. Antonini J.M., Stone S., Roberts J.R. Effect of short-term stainless steel

welding fume inhalation exposure on lung inflammation, injury, and defense

138

responses in rats //Toxicology and Applied Pharmacology. - 2007. - V.223. -P.234-245.

153. Ashby J., de Serres F.J., Draper M. et al. Evaluation of short-term tests for carcinogens. Report of the International Programme on Chemical Safety's collaborative study on in vitro assays. Amsterdam, Oxford, New York, Elsevier Science Publishers. - 1985. - Vol. 5.

154. ATSDR (Agency for Toxic Substances and Disease Registry). Toxicological Profile for Benzene (Update). U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Service, Atlanta, GA. - 2007. [http://www.atsdr.cdc.gov/toxprofiles/tp3.pdf.]

155. Au W.W., Ramanujam V.M.S, Ward J.B. et al. Chromosome aberrations in lymphocytes of mice after sub-acute low-level inhalation exposure to benzene. Mutat Res. - 1991. - V.260.- P. 219-224.

156. Bailey M.M., Boohaker J.G., Sawyer R.D. et al. Exposure of pregnant mice to chromium picolinate results in skeletal defects in their offspring. Birth Defects Res. B Dev. Reprod. Toxicol. - 2006. - V.77 (3).- P.244-9.

157. Barceloux D.G. Chromium. // J. Toxicol. Clin. Toxicol. - 1999. -Vol.37.-N2.-P.173-194.

158. Barnhart J. Chromium chemistry and implications for environmental fate and toxicity//Journal of Soil Contamination. - 1997. - Vol. 6. - Issue 6. - P. 561568.

159. Barnhart J. Chromium chemistry and implications for environmental fate and toxicity// Journal of Soil Contamination. - 1997.-V.6. - Issue 6. - P. 561568.

160. Bechtold W.E., Willis J.K., Sun J.D. et al. Biological markers of exposure to benzene: S-phenylcysteine in albumin. Carcinogenesis. 1992.-V.13(7).- P.1217-1220.

161. Blankenship L.J.; Manning F.C.R.; Orenstein J.M. et al. Apoptosis is the mode of cell death caused by carcinogenic chromium. Toxicology and Applied

Pharmacology 1994,- V. 126(1).- P.75-83.

139

162. Bronzetti G., Galli A., Boccardo P. et al. Genetic effects of trivalent chromium on Saccharomyces cerevisuae. // Sei. Total Environ. - 1988. - V.71. -№3. - P.570.

163. Brunnemann K.D., Kagan M.R., Cox J.E., Hoffmann D. Determination of benzene, toluene and 1,3-butadiene in cigarette smoke by GC-MSD. Exp Pathol.- 1989. - V.37.-P.108-113.

164. Burmaster DE. The new pollution. Groundwater contamination. Environment. - 1982. - V.24.- P.33-36.

165. Cameron A. M., Zahlsen K., Haug E. et al. Circulating steroids in male rats following inhalation of nalcohols//Arch. Toxicol. Suppl. 1985. - V. 8. -P.422-424.

166. Cau P., Cau H., Fondaral J. Stüde photometrique et fluorometrique du system hypothalamo posthypophysiale. // Arch. Biol. (Belg.). 1978. -V.89. -N.4. - P.483-507.

167. Choy W.N., MacGregor J.T., Shelby M.D. Induction of micronuclei by benzene in B6C3F] mice: Retrospective analysis of peripheral blood smears from the NTP carcinogenesis bioassay. Mutat Res. - 1985. - V. 143.-P.55-59.

168. Chriske H.W., Broekhaus A., Ewers H. // Arbeitsmed. Praven-livmcd. -1991. - Bd 26,- N 12. - P. 483-485.

169. CPI Product Profile for benzene. Camford Information Services Inc., Scarborough, Ontario. - 2003. - 44p.

170. Daiker D.H., Moslen M.T., Carr J.B., Ward J.B. Repeated oral benzene exposure alters enzymes involved in benzene metabolism Journal of Toxicology and Environmental Health. -1996. - Vol. 48. - Issue 5. - P. 439-440.

171. De Boer S.F., J.van Der Gugten, Slangen J.L., Hijzen T.H. Changes in plasma corticosterone and catecholamine contents induced by low doses of deltamethrin in rats// Toxicology. - 1988. - V.49- P.263-270.

172. De Gandarias J.M., Casis O., Irazusta J. et al. Effect of subacute benzene

exposure on the activity of two neuropeptide-degrading enzymes in the rat brain.

140

//Archives Of Environmental Contamination And Toxicology. - 1992. - Vol. 22 (3). - P. 345-8.

173. Descotes J. Immunotoxicology of drugs and chemicals - Amsterdam -N.Y. - Oxford.- Else-Vier. - 1986. - 400 p.

174. Disilvestro R., Dy E. Comparison of acute absorption of commercially available chromium supplements. J Trace Elem Med Biol. 2007. - №21(2). -P.120-124.

175. Eikmann T, Kramer M, Goebel H. The exposure of the population to toxic substances in the interior of motor vehicles—the example of benzene// Zentralbl Hyg Umweltmed. - 1992. - 193(1). - P. 41-52.

176. Elias Z., Schneider O., Aubry F. et al. Sister chromatid exchanges in Chinese hamster V79 cells treated with the trivalent chromium compounds, chromic chloride and chromic oxide. // Carcinogenesis. - 1983. - V.4. - P.604-611.

177. Familari M., Smith A.I., Smith R., Funder J.W. Arginine vasopressin is a much more potent stimulus to ACTH release from ovine anterior pituitary cells than ovine corticotropin-releasing factor. 1. In vitro studies.//Neuroendocrinology - 1989. - Vol. 50. - N 2. - P. 152-157.

178.Farris G.M., Robinson S.N., Gaido K.W. et al. Benzene-Induced Hematotoxicity and Bone Marrow Compensation in B6C3F1 Mice//Fundamental and applied toxicology. - 1997. - V.36. - P. 119-129.

179. Fishbein L. Exposure from occupational versus other sources// Scand J Work Environ Health. - 1992. - Suppl 1. - P.5-16.

180. Fromme H., Lahrz T., Piloty M. et al. Polycyclic aromatic hydrocarbons inside and outside of apartments in an urban area//Science of The Total Environment. - 2004. - Vol. 326. - Issues 1-3. - P. 143-149.

181. Gardner D. E. Alterations in macrophage functions by environmental chemicals//Environm. Hlth. Perspect. - 1984. - Vol. 55. - P. 343-358.

182. Gillies Y.E., Linton E.A., Lowry R.Y. Corticotropin releasing activity

of the new CRF is potentiated several times by vasopressin// Nature. 1982. -

141

//Archives Of Environmental Contamination And Toxicology. - 1992. - Vol. 22 (3).-P. 345-8.

173. Descotes J. Immunotoxicology of drugs and chemicals - Amsterdam -N.Y. - Oxford.- Else-Vier. - 1986. - 400 p.

174. Disilvestro R., Dy E. Comparison of acute absorption of commercially available chromium supplements. J Trace Elem Med Biol. 2007. - №21(2). -P.120-124.

175. Eikmann T, Kramer M, Goebel H. The exposure of the population to toxic substances in the interior of motor vehicles—the example of benzene// Zentralbl Hyg Umweltmed. - 1992. - 193(1). - P. 41-52.

176. Elias Z., Schneider O., Aubry F. et al. Sister chromatid exchanges in Chinese hamster V79 cells treated with the trivalent chromium compounds, chromic chloride and chromic oxide. // Carcinogenesis. - 1983. - V.4. - P.604-611.

177. Familari M., Smith A.I., Smith R., Funder J.W. Arginine vasopressin is a much more potent stimulus to ACTH release from ovine anterior pituitary cells than ovine corticotropin-releasing factor. 1. In vitro studies.//Neuroendocrinology - 1989. - Vol. 50. - N 2. - P.152-157.

178.Farris G.M., Robinson S.N., Gaido K.W. et al. Benzene-Induced Hematotoxicity and Bone Marrow Compensation in B6C3F1 Mice//Fundamental and applied toxicology. - 1997. - V.36. - P. 119-129.

179. Fishbein L. Exposure from occupational versus other sources// Scand J Work Environ Health. - 1992. - Suppl 1. -P.5-16.

180. Fromme H., Lahrz T., Piloty M. et al. Polycyclic aromatic hydrocarbons inside and outside of apartments in an urban area//Science of The Total Environment. - 2004. - Vol. 326. - Issues 1-3. - P. 143-149.

181. Gardner D. E. Alterations in macrophage functions by environmental chemicals//Environm. Hlth. Perspect. - 1984. - Vol. 55. - P. 343-358.

182. Gillies Y.E., Linton E.A., Lowry R.Y. Corticotropin releasing activity

of the new CRF is potentiated several times by vasopressin// Nature. 1982. -

141

vol. 299-N5881. - P. 355-357.

183.Ginter E., Chorvatovicova D. Metabolismus, fyziologicke uloku a toxicita chromu. // Cs. fysiol. - 1987. -V.36. - N6. -P.551-559.

184. Glatt H., Padykula R., Berchtold G.A. et al. Multiple activation pathways of benzene leading to products with varying genotoxic characteristics. Environ Health Perspect. - 1989. - V.82.- P.81-89.

185. Gotohda T., Tokunaga I., Kubo S. Toluene inhalation-induced adrenocortical hypertrophy and endocrinological changes in rat. //Life Sciences.

- Vol. 76. - Issue 17,- P.1929-1937

186. Graham D.E., Koren H.S. Biomarkers of inflammation in ozone-exposed humans. Comparison of the nasal and bronchoalveolar lavage//Am. Rev. resp. Dis. — 1990. — Vol. 142,- P.152-156.

187. Greenlee W.F., Dold K.M., Asborne R. //Biologic Mechanisms of Dioxin Action /Eds A. Poland, R.D.Kimbrough. New York. - 1985. - P. 435 -440.

188.Gulis G., Fitz O., Wittgruber J., Suchanova G. Colorectal cancer and environ-mental pollution. // Cent. Eur. J. Public. Health. - 1998. - Vol.6. - N3.

- P.188-191.

189. Harder A., Escher B., Landini P. et al. Evaluation of bioanalytical assays for toxicity assessment and mode of toxic action classification reactive chemicals//Environmental Science and Technology. - 2003. - V. 37-21. -P.4962.

190. Hayat M.A. Colloidal Gold: Principles//Methods and Applications Academic Press, San Diego, CA. - 1989. - Vol. 1. - 519 p.

191. Hayes R.B., Yin S.N., Dosemeci M. et al. Benzene and the dose-related incidence of hematologic neoplasms in China. J. Natl. Cancer Inst. - 1997. - V. 89(14).-P.1065-1071.

192. Heijne W.H., Jonker D., Stierum R.H. et al. Toxicogenomic analysis of

gene expression changes in rat liver after a 28-day oral benzene

exposure//Mutation Research. - 2005. - Vol. 575 (1-2). - P. 85-101.

142

193. Henke R. // Bild Wiss. - 1994. — N 8. — S. 24-27.

194.Hite M., Pecharo M., Smith I., Thornton S. The effect of benzene in the micronucleus test. Mutat Res. - 1980. - V. 77.- P.149-155.

195. Hong Zhua, Yunbo Lia, Michael A. Trushb. Differences in xenobiotic detoxifying activities between bone marrow stromal cells from mice and rats: Implications for benzene-induced hematotoxicity Journal of Toxicology and Environmental Health. - 1995. - Vol. 46. - Issue 2. - P. 183-201.

196. International Agency for Research on Cancer. Overall evaluations of carcinogenicity: an updating of IARC Monographs. - Lyon. - 1987. - V. 1-42. -P.120-122.

197. Izumi H., Kimura E., Ota T., Shimazu S. A two-generation reproductive toxicity study of n-butylbenzene in rats//The Journal Of Toxicological Sciences. - 2005. - Vol. 30. - Spec No. - P. 21-38.

198. Kabra K., Chaudhary R., Sawhney R. Application of Solar Photocatalytic Treatment to Industrial Wastewater from a Chrome Plating Unit// International Journal of Green Energy. - 2009. - Vol. 6 - Issue 1. - P. 83-91.

199. Karacr F. Environmental pollution and carcinogenic risk. // Environ. Pathol. Toxicol. Oncol. - 1996. - Vol.15. - N2-4. - P. 105-13.

200. Karaite V., Skender L., Bosner-Cucancic B., Sogadi-Sare A. // Amer. J. hid. Med. - 1995. - Vol. 27. - N 3. - P. 379-388.

201. Kawanishi S. Hiraku Y., Murata M., Oikawa S. The role of metals in site-specific DNA damage with reference to carcinogenesis// Free Radic Biol Med. 2002. - V. 32(9). - P. 822-32.

202. Khalade A., Jaakkola M.S., Pukkala E., Jaakkola J.J. Exposure to benzene at work and the risk of leukemia: a systematic review and metaanalysis. Environ Health. 2010. - V. 9.- 31p.

203. Khalil A.M., Odeh M.T. Genetic toxicology of benzene and its derivatives in rat bone marrow cell cultures.//Toxicological Environmental Chemistry. - 1994. - Vol. 45. - Issue 3-4. - P. 157-166.

204. Khorram O., Bedran de Castro Y.C., McCann S.M. Stress - induced secretion of melanocyte - stimulating hormone and its physiological role in modulating the secretion of prolactin and luteinizing hormone in the female rat//Endocrinology. - 1985. - vol.117. - P. 2483-2489.

205. Kiss A. Morphology of the hypothalamo-neurohypophyseal system//Csl. Fysiol.- 1983.-Vol. 32. - N 5.- P. 419 -433

206. Kozlowski G.P. Nilaver G., Zimmerman E.A. Distribution of neurohypophysial hormones in the brain // Pharm. iher. 1983. - V.55.- № 1. - P. 19-89.

207. Lioy P.J., Fan Z., Zhang J. Personal and ambient exposures to air toxics in Camden, New Jersey. Res Rep Health Eff Inst. - 2011 - V. 160.- P. 3-127.

208. Maltoni, C., Ciliberti, A., Cotti, G. et al. Benzene, an experimental multipotential carcinogen: results of the long-term bioassays performed at the Bologna Institute of Oncology. Environ. Health Perspect. - 1989. - V. 82,- P. 109-124.

209. Maschewsky W. Do workplace chemicals harm the heart?// Soz Praventivmed. - 1993. - №38(2). -P.71-76.

210. Masuda C., Wanibuchi H., Otori K. et al. Presence of a no-observed effect level for enhancing effects of development of the alpha-isomer of benzene hexachloride (alpha-BHC) on diethylnitrosamine-initiated hepatic foci in rats. Cancer Lett. 2001. - V. 163(2).- P. 179-85.

211. McMichael A.J. Carcinogenicity of benzene, toluene and xylene: epidemiological and experimental evidence// IARC Sci Publ. - 1988. - №85. -P.3-18.

212. Merian E. The environmental chemistry of volatile hydrocarbonsToxicological & Environmental Chemistry. - 1982.- V.5. - Issue 2. - P.167-175.

213. Midorikawa K., Uchida T., Okamoto Y. et al. Metabolic activation of carcinogenic ethylbenzene leads to oxidative DNA damage: Chem Biol Interact. 2004,-V 150(3).- P. 271-81.

214. Millonig G. Advantages of a phosphate buffer for osmiumtetroxide solutions in fixation // J. Appl. Physics.- 1961. - Vol. 32. - P. 1637 - 1643.

215. Miyal T., Tujii N., Suzuki Y. Cukoku uraxy graccu. Skikoku acta med. - 1980. - V. 36. -N2. - P.210-223.

216. Norston A. Axonaility brain and turnover of neurohypophiseal proteins in the rat. / A. Norston // Ann. M. Y. Acad. Sei. - 1975. - V.248. - P.-46-49.

217. NTP. Toxicology and carcinogenesis study of benzene in genetically modified haploinsufficient pl6lnk4a/pl9Arf mice (gavage study). National Toxicology Program. - U.S. Department of Health and Human Services, Research Triangle Park. - 2007. - V. 08- P.4425.

218. O'Brien P., Kortenkamp A. Chemical models impportant in understanding the ways in which Chromate can damage DNA // Environ. Health Perspect. - 1994. - vol. 102. - suppl. 3.- P. 3-10.

219. Ouyang Y., Virasch N., Hao P. et al. Suppression of human IL-lb, IL-2, IFN-y and TNF-a production by cigarette smoke extracts.// J. Allergy and Clin. Immun. - 2000. - V. 106,- P.280-287.

220. Paganini-Hill A., Glazer E., HendersonB. E. et al. //J. Occup. Med. -1980. -V. 22. - P. 542 - 544.

221. Parvathi K., Nagendran R. Biosorption of Chromium from Effluent Generated in Chrome-Electroplating Unit using Saccharomyces cerevisiae// Separation Science and Technology.- 2007.-Vol. 42. - Issue 3,- P. 625-638

222. Pfeifer R.W., Irons R.D. Effect of benzene metabolites on phytohemagglutinin-stimulated lymphopoiesis in rat bone marrow. Journal Of The Reticuloendothelial Society. - 1982. - V.31 (2).- P. 155-70.

223. Piringer R., Steiner I., Leisser H. et al. Chlorkohlenwasserstoffe// Sichere Arbeit - 1988. - V.2 - P. 24-27.

224. Rechardt L. Electron microscopty and histochemycal observation on the supraoptic nucleus of normal artdehydratie rats. / L. Rechardt // Acta physiol. scand. 1969. - V.39. - P. 1-79.

225. Reynolds E.S. The use of lead citrate at high pH as an electron opaque

145

stain in electron microscopy // J. Cell. Biol. - 1963. - Vol. 17.- P.208 -212.

226. Robinson S.N., Shah R., Wong B.A., Wong V.A., Farris G.M. Immunotoxicological effects of benzene inhalation in male Sprague-Dawley rats//Toxicology. - 1997. - V.- 119(3). - P.227-37.

227. Ross D. The role of metabolism and specific metabolites in benzene-induced toxicity: evidence and issues. J. Toxicol. Environ. Health. - 2000. - V. 61.- P.357-372.

228. Rozen M.G., Snyder C.A., Albert R.E. Depressions in B- and T-lymphocyte mitogen-induced blastogenesis in mice exposed to low concentrations of benzene// Toxicol Lett. - 1984. - V.20.- P.343.

229. Rumpa S., Rumki N., Bidyut S. Sources and toxicity of hexavalent chromium// Journal of Coordination Chemistry. - 2011. - V. 64. - Issue 10. -P.1782-1806.

230. Rushton R., Romaniuk H. A case-control study to investigate the risk of leukemia associated with exposure to benzene in petroleum marketing and distribution workers in the United Kingdom. Occup. Environ. Med. - 1997. - V. 54,- P.152-166.

231. Russel J.A. Water deprivation in lactatiriff rats change in nucleolar dry mats of paraventricular and supraoptic neurons// Cell and tissue res. -1980. - V.212. - P.315-331.

232. Ruwe W.D. et al. Release of arginine vasopressin from the brain: correlation with physiological events// In vivo perfusion and release of neuroactive substances. - N.Y.: Acad. Press. - 1985. - P.233-248.

233. Sarto F., Cominato I., Bianchi V., Levis A.G. Increased incidence of chromosomal aberration and sister chromatid exchanges in workers exposed to chromic asid (Cr03) in electroplating factories.// Carcinogenesis. - 1982. - V.3. - P.-1011-1016.

234. Sato T., Shamoto M. A simple rapid polychrome stain for epoxy-embedded tissue // Stain Technol. - 1973. - Vol. 48. - P. 223.

235. Schaumberg H.H. Human neurotoxic disease. In: Spencer P.,

146

Schaumberg H.H. et al. Experimental and Clinical Neurotoxicology. 2nd ed. N.Y.- Oxford University Press. 2000.

236. Schnatter A.R., Armstrong T.W., Thompson L.S. et al. The relationship between low-level benzene exposure and leukemia in Canadian petroleum distribution workers. Environ. Health Perspect. - 1996. - V.104 (Suppl. 6).- P. 1375-1379.

237. Schreiber V. The hypothalamo-hypophysial system / V. Schreiber // Praque: Chechosl. Acad. Sci. - 1963. - P. 1-533.

238. Sertoli A., Spadoni S., Giorgini S. et al. Chromium binding to leukocytes. Boll 1st Sieroter Milan. 1984. - V.63(3).- P.207-12.

239. Shyder C.I. Ethel Browning's Toxicology and-Metabolism of Industrial Solvents. - Amsterdam.- 1987. - Vol.1 - P.3-37.

240. Siou G., Conan L., Haitem M. Evaluation of the clastogenic action of benzene by oral administration with 2 cytogenetic techniques in mouse and Chinese hamster. Mutat Res. - 1981. - V.90.- P.273-278.

241. Smith M.T. Advances in understanding benzene health effects and susceptibility. Annu Rev Public Health. - 2010. - V. 31,- P. 133-148.

242. Smith M.T. Mechanistic studies of benzene toxicity-implications for risk assessment. Adv. Exp. Med. Biol. - 1996. - V. 387.- P.259-266.

243. Smith M.T., Luoping Zhang, Cliona M. McHale et al. Rappaport Benzene, the Exposome and Future Investigations of Leukemia Etiology. -Chem Biol Interact. - 2011. - V. 192(1-2).- P. 155-159.

244. Smith M.T., Rothman N., Yin S.-N. et al. Benzene exposure and risk of mds/aml//Leukemia Research. - 1997 - V.21- 1-P.53.

245. Snow E.T. Effects of chromium on DNA replication in vitro//Environ Health Perspect. - 1994. - V.102(Suppl 3).- P. 41-44.

246. Snyder R. Recent developments in the understanding of benzene toxicity and leukemogenesis. Drug Chem. Toxicol.. - 2000. - V.23.- P. 13-25.

247. Snyder R., Hedli C.C. An overview of benzene metabolism. Environ.

Health Perspect. - 1996. - V. 104 (Suppl. 6).- P. 1165-1171.

147

248. Snyder R., Kalf G.F. A perspective on benzene leukemogenesis. Crit. Rev. Toxicol. - 1994. - V.24(3).- P.177-209.

249. Stearns D.M., Wellerliahn K.E. Reaction of chromium (VI) with ascorbate produces chromium (V), chromium(IV), and carbon-based radicals//Chem. Res. Toxicol. - 1994. - V.7.- P.219-230.

250. Steinmaus C., Smith A.H., Jones R.M., Smith M.T. Meta-analysis of benzene exposure and non-Hodgkin lymphoma: biases could mask an important association. Occup Environ Med. 2008. - V.65(6).- P.371-378.

251. Strang P.G. Cell Surface Receptors. - Chichester. - 1983.- 298 p.

252. Subrahmanyam, V.V., Ross, D., Eastmond, D.A., Smith, M.T. Potential role of free radicals in benzene induced myelotoxicity and leukemia. Free Radic. Biol. Med. - 1991. - V.ll.- P. 495-515.

253. Sugiyama S., Noda H., Yamaguchi M et al. Changes in chromium concentration in organs of Japaneese //Acta med. / Kinki Univ. - 1995. - V.20. -№1. - P.23-26.

254. Thompson C.M., Proctor D.M., Suh M. et al. Comparison of the effects of hexavalent chromium in the alimentary canal of F344 rats and B6C3F1 mice following exposure in drinking water: implications for carcinogenic modes of action.// Toxicological Sciences. - 2012. - Vol. 125 (1). - P.79-90.

255. Tweedle, C. Synapse formation and dlelappearence in adult rat supraoptic nucleus during different hydratating states. / C. Tweedle, G. Hatton // Brain pes. - 1984. - V.909. - N.3. - P.373-376.

256. Ungvary G., Tatrai E. On the embryotoxic effects of benzene and its alkyl derivatives in mice, rats and rabbits// Arch Toxicol. - 1985.- V.8.- P.425-430.

257. Valko M. Metals, toxicity and oxidative stress /Valko M., Morris H., Cronin M. T. D.// Curr. Med. Chem.- 2005. -V. 12. - P. 1161-1208.

258. Venitt S. Summary report on the performance of the bacterial mutation assays. In: Ashby J., de Serres F.J., Draper M., Ishidate M. Jr., Margolin B.H.,

Matter B.E., Shelby M.D. ed. - Amsterdam, Oxford, New York, Elsevier Science Publishers. - 1985. - Vol. 5. -P.ll-23.

259. Waidyanatha S., Rappaport S.M. Investigation of cysteinyl protein adducts of benzene diolepoxide. Chemico-biological interactions. - 2005. -V.153-154.- P.261-266.

260. Ward C.O., Kuna R.A., Snyder N.K. et al. Subchronic inhalation toxicity of benzene in rats and mice.// Am J Ind Med. - 1985. - V.7.- P.457.

261. Ward J.B., Ammenheuser M.M., Ramanujam V.M. et al. The mutagenic effects of low level sub-acute inhalation exposure to benzene in CD-I mice //Mutation Research. - 1992. - Vol. 268 (1). - P. 49-57.

262. Ware G.W. USEPA Office of Drinking Water health advisories. Reviews of environmental contamination and toxicology. - 1988. - V.106.- P.9-19.

263. Watt P.M. Metataxill activity in single supraoptic neurons and its relation to osmotic stimulation. / P.M. Watt // Brain res. 1970. - V.21. - P.443-447.

264. Weinberg J., Bezio S. Alcohol-induced changes in pituitary-adrenal activity during pregnancy// Alcohol Clin. Exp. Res. 1987. - V.l 1. - P. 274-280.

265. Williams P.R.D., Panko J. M., Unice K. et al. Occupational Exposures Associated with Petroleum-Derived Products Containing Trace Levels of Benzene Journal of Occupational and Environmental Hygiene. - 2008. - Vol. 5.- Issue 9. - P.565-574.

266. Wenzel S. // Wohming Gesundh. - 1996.- Bd 18, N 79. - P. 40-41.

267. Yamamura K., Katoh T., Kikuchi M. et al. Effect of benzene exposure on hematology and hepatic drug metabolic enzymes in ethanol administrated rats Journal Of UOEH. - 1999. - Vol. 21 (1). - P. 29-35.

268. Zhu J., Newhook R., Marro L. et al. Selected volatile organic compounds in residential air in the city of Ottawa, Canada. Environ. Sei. Technol. - 2005. - V.39.- P.3964-3971.

269. Zoloth S. R., Michaels D. M., Villabi J. R. et al. // J. Nat. Cancer Inst. -1986. -V. 76. - P. 1051.