Морфофункциональное состояние эндометрия и исходы программы экстракорпорального оплодотворения у женщин с трубно-перитонеальным бесплодием и миомой матки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Мартынова, Анна Евгеньевна

• Мартынова, Анна Евгеньевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Мартынова, Анна Евгеньевна

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПРОЦЕССЕ ИМПЛАНТАЦИИ И ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОГРАММЫ ЭКО У ЖЕНЩИН С МИОМОЙ МАТКИ (обзор литературы)

1.1. Значение морфофункционального состояния эндометрия

для имплантации

1.2. Влияние миомы матки и миомэктомии на эффективность программы ЭКО

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Клинико-анамнестическая характеристика пациенток

3.2. Результаты клинико-лабораторного обследования

3.2.1. Оценка функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы

3.2.2. Характеристика циклов ЭКО в исследуемых группах женщин

3.2.3. Морфологическая и иммуногистохимическая характеристики эндометрия

3.3. Эффективность программы ЭКО и влияние миомы матки

на наступление беременности

3.4. Обсуждение результатов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

аГнРГ - агонисты гонадотропин - рилизинг гормона AMГ - антимюллеров гормон

антГнРГ - антагонисты гонадотропин - рилизинг гормона ВРТ - вспомогательные репродуктивные технологии Е2 - эстрадиол ИГХ - иммуногистохимия

ИКСИ - интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида в ооцит ЛГ - лютеинизирующий гормон ПР - прогестероновые рецепторы ПЭ - перенос эмбриона

рФСГ - рекомбинантный фолликулостимулирующий гормон

ТВП - трансвагинальная пункция яичников

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение

ЭРа - эстрогеновые рецепторы а

3Pß - эстрогеновые рецепторы ß

CLDN-5 - клаудин-5

LIF - лейкемия ингибирующий фактор

VEGF-A - сосудисто-эндотелиальный фактор роста А

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфофункциональное состояние эндометрия и исходы программы экстракорпорального оплодотворения у женщин с трубно-перитонеальным бесплодием и миомой матки»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Миома матки - наиболее распространенная доброкачественная опухоль женской половой системы, которая определяется у 20-50% женщин, при этом частота ее выявления значительно увеличивается в позднем репродуктивном возрасте. Влияние миомы на фертильность - широко дискутируемая проблема, особенно в аспекте применения методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [2, 15, 143].

Общепризнанно, что само наличие миомы матки далеко не всегда негативно влияет на наступление беременности [29, 101]. Возможными механизмами влияния миом на фертильность считаются механический эффект (сдав-ление устьев маточных труб, атрофия эндометрия, элонгация и расширение эндометриальных желез в области миомы), нарушение сократимости матки, дисрегуляция ангиогенеза, нарушение продукции провоспалительных цито-кинов, изменение экспрессии факторов рецептивности эндометрия [2, 13, 25].

Попытки найти зависимость между числом, размером, суммарным объемом миоматозных узлов и частотой наступления беременности не привели к желаемым результатам. Большинство клиник придерживается внутренних протоколов подготовки пациентов с миомой матки к программам ВРТ, основанных на личном опыте, тогда как единого мнения до сих пор не сформировано [7, 12, 29, 66, 94, 144]. На сегодняшний день общепризнанной является точка зрения о необходимости миомэктомии перед программой ЭКО при наличии субмукозных узлов, независимо от их количества, размеров, гистоти-па [25, 34, 79, 131, 148]. В то же время, нет убедительных данных, позволяющих сделать вывод о влиянии интрамуральной и субсерозной миом матки на исход программ ВРТ. Результаты отдельных исследований весьма противоречивы. В связи с этим представляет интерес определение «рецептивного статуса» эндометрия при миомах различной локализации, что, возможно,

поможет придти к единому мнению относительно тактики лечения бесплодия у женщин с данной патологией.

Цель исследования: оптимизация тактики подготовки пациенток с трубно-перитонеальным фактором бесплодия и миомой матки к программе ЭКО с учетом особенностей рецептивности эндометрия.

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-анамнестические данные женщин с трубно-перитонеальным фактором бесплодия и миомой матки, перенесших миомэк-томию и без патологии миометрия.

2. Оценить морфофункциональные особенности эндометрия в период окна имплантации у женщин с трубно-перитонеальным бесплодием и миомой матки, у женщин, перенесших миомэктомию, на основании изучения морфологических и иммуногистохимических маркеров рецептивности: пи-ноподий, эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, лейкемия ингиби-рующего фактора (ЬШ), сосудистого эндотелиального фактора роста А (УЕвР-А), клаудина-5 в эндометриальных эпителиальных, стромальных клетках и эндотелии.

3. Провести сравнительный анализ исходов программы ЭКО в группах женщин с миомой матки, у пациенток, перенесших миомэктомию, и пациенток без патологии миометрия.

4. Уточнить показания к выполнению миомэктомии у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием и миомой матки, планирующих лечение бесплодия методом ЭКО, с учетом показателей рецептивности эндометрия и клинико-анамнестических данных.

5. Разработать алгоритм подготовки пациенток с миомой матки к программе ЭКО.

Научная новизна. Изучен патогенез нарушения рецептивности эндометрия при трубно-перитонеальном бесплодии у женщин с миомой матки и женщин после миомэктомии. На основании комплексного морфологического

и иммуногистохимического исследования эндометрия выявлены различные варианты нарушения экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, лейкемия-ингибирующего фактора (ЬШ), сосудисто-эндотелиального фактора роста А (УЕОР-А), клаудина-5 у пациенток с миомой матки и у пациенток после миомэктомии в программах ВРТ.

Проведена сравнительная оценка результативности программы ЭКО у женщин с миомой матки, перенесших миомэктомию и без патологии мио-метрия с учетом рецептивного профиля эндометрия.

Разработан дифференцированный подход к ведению женщин с миомой матки в программе ЭКО с использованием комплекса современных диагностических и лечебных методов.

Практическая значимость. В результате проведенного исследования уточнен современный алгоритм и разработаны принципы подготовки и ведения пациенток с миомой матки небольших размеров в программе ЭКО.

Проведенное исследование позволило улучшить диагностику состояния эндометрия у женщин с миомой матки перед программой ЭКО.

Внедрение современных методов диагностики позволило дифференцированно подходить к подготовке женщин с миомой матки к программе ЭКО, что в свою очередь улучшило исходы программ ВРТ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Предикторами успешной имплантации в программе ЭКО являются высокий уровень клеток, содержащих зрелые пиноподии, высокая экспрессия ПР в строме эндометрия, высокая экспрессия ЬП7 и УБвГ-А в строме и эпителиальном слое, высокая экспрессия УЕОР-А в сочетании с низкой экспрессией СЬБ1Ч-5 в эндотелии сосудов эндометрия как при трубно-перитонеальном бесплодии, так и у пациенток с миомой матки и с миомэк-томией в анамнезе.

2. Негативное влияние интрамуральной миомы матки на частоту наступления беременности в программе ЭКО определяется размером максимального интрамурального узла и его расположением по отношению к

границе с эндометрием и не зависит от числа и суммарного объема миома-тозных узлов.

3. Нарушение рецептивности эндометрия у женщин с интрамуральной миомой матки более 2,5 см в диаметре, расположенной ближе 5 мм к границе с эндометрием, в виде снижения уровня клеток с развитыми пиноподиями, низкой экспрессии ЫБ в эпителиальном слое эндометрия в сочетании с высокой экспрессией ЭР, а также слабой экспрессии УЕОБ-А в эндотелии сосудов эндометрия в сочетании с выраженной экспрессией С1ЛЖ-5 может считаться предиктором неудачной попытки ЭКО и являться показанием для лапароскопической миомэктомии перед проведением программы ЭКО.

Реализация и внедрение полученных результатов. Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Апробация работы. Материалы исследования доложены и обсуждены на заседании межклинической конференции отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия (25 сентября 2013 года) и апробационной комиссии ФГБУ «НЦАГ и П им. В.И.Кулакова» Минздрава России (7 октября 2013 года).

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 115 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и обсуждения их, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержит 28 таблиц, 11 рисунков. Список литературы включает 155 источников, из них 40 отечественных и 115 зарубежных авторов.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПРОЦЕССЕ ИМПЛАНТАЦИИ И ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОГРАММЫ ЭКО У ЖЕНЩИН С МИОМОЙ МАТКИ (обзор литературы)

1.1. Значение морфофункционального состояния эндометрия для имплантации

Имплантация эмбриона представляет собой сложный многоступенчатый процесс с вовлечением большого числа клеточных и гуморальных факторов и каскада разнообразных межклеточных взаимодействий. Успешная имплантация эмбриона зависит от двух основных компонентов — состояния эндометрия и качества эмбриона [7, 12, 14, 50, 73].

Значимым является синхронность процесса созревания эндометрия и развития эмбриона, а также адекватность «диалога» между ними. Процесс имплантации состоит из трех стадий: аппозиции, адгезии, инвазии. В течение стадии аппозиции клетки эмбриона ориентируются относительно эндометрия, происходит первый контакт между эмбрионом и эндометрием. Вторым этапом в имплантации является адгезия бластоцисты, в основе которой лежит фиксация эмбриона на поверхности эндометрия и формирование тесных функциональных взаимосвязей. Третий этап процесса имплантации заключается в инвазии клеток трофобласта между эпителиальными клетками и прорастанием в строму эндометрия [8, 41, 71].

Комплекс взаимодействий, которые происходят между эмбрионом и клетками эндометрия, контролируется паракринно цитокинами, факторами роста, такими как интерлейкин-1 (IL-1), сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF), лейкемия-ингибирующий фактор (LIF), колониестимулирую-щий фактор роста (CSF), связывающий инсулиноподобный фактор роста (IB-GF), интегринами и компонентами экстарцеллюлярного матрикса, концентрация которых четко изменяется в зависимости от состояния эндометрия и параметров имплантационного окна [53, 67]. Многие из вышеописанных факторов рассматривают как биохимические маркеры рецептивности эндо-

метрия, однако их точная роль в молекулярных механизмах и стадиях имплантации требует дальнейшего изучения.

В настоящее время внимание ученых сконцентрировано на исследовании периода максимальной восприимчивости (рецептивности) эндометрия к поступившей в полость матки бластоцисте. Рецептивностъ эндометрия — это комплекс структурно-функциональных характеристик эндометрия с четкими временными и пространственными константами, определяющий способность эндометрия к имплантации [16]. Период максимальной рецептивности («окно имплантации») формируется на 6-8-й день после пика лютеинизирующего гормона, что соответствует 20-24-му дню нормального менструального цикла. Бластоциста получает доступ к месту прикрепления в эндометрии в течение узкого временного окна, и при наличии определенного гормонального фона. В течение остального времени имплантация невозможна [1, 32, 40, 90, 122].

Эндометрий является гормонально-зависимой тканью, синтезирующей факторы роста и цитокины. Среди многочисленных функций эндометрия человека выделяют способность запускать процесс собственного отторжения при отсутствии беременности, защиту против внедрения патогенов и имплантацию эмбриона. Эндометрий состоит из базального и функционального слоев, подвергающихся изменениям в течение менструального цикла. Функциональный слой является высокочувствительным и восприимчивым к воздействию эстрогенов (преимущественно эстрадиола), прогестерона и андро-генов и впоследствии отторгается во время менструации [20, 146].

Молекулярные и клеточные механизмы, с помощью которых стероидные гормоны способствуют формированию рецептивности эндометрия, являются объектом фундаментальных исследований. Известно, что эстрадиол и прогестерон, воздействуя через собственные ядерные и внеядерные рецепторы, обеспечивают экспрессию генов, способствующих имплантации и развитию беременности на ранних сроках. Нарушение регуляции приводит к неудачам имплантации и маточным кровотечениям [23, 44].

Практически для всех видов млекопитающих в менструальном цикле характерны две следующие закономерности: 1) возрастающая секреция эстрогенов в фазу селекции и развития фолликулов, которая в хронологическом плане лишь косвенно влияет на имплантацию; 2) выработка значительных количеств прогестерона в секреторную фазу цикла, что совпадает по времени с имплантацией. Считается, что в отличие от прогестерона эстрогены влияют на имплантацию опосредованно [20, 69, 151].

Эстрадиол выступает в качестве пермиссивного агента, тогда как прямое действие оказывают локальные, регулируемые им факторы - цитокины, молекулы адгезии, факторы роста [102]. Установлено, что для полноценной пролиферации эндометрия в течение фолликулярной фазы нормального менструального цикла необходима концентрация эстрадиола в маточном кровотоке в пределах 200—400 пг/мл при одновременном содержании прогестерона не более 4 нг/мл. Нормальная имплантация возможна при концентрации эстрадиола в сыворотке крови 50—100 пг/мл, однако уровень эстрадиола в периферической крови не всегда может являться прогностическим фактором в отношении успеха имплантации [127].

Эстрогены одновременно с пролиферацией клеток эпителия стимулируют развитие секреторного аппарата клетки и синтез рецепторов эстрогенов и прогестерона, посредством взаимодействия с которыми и осуществляется многогранное действие гормонов на клетки. Семейство стероидных рецепторов представляет собой класс белков, функционирующих преимущественно на ядерном уровне и являющихся, по существу, белками, регулирующими транскрипцию. В отсутствие лигандов стероидные рецепторы находятся в комплексе с белками теплового шока Ьзр90. Активация рецепторов при связывании с гормоном приводит к диссоциации комплекса рецептор - белок теплового шока и димеризации рецептора. Димер обладает способностью связываться с соответствующими, строго специфичными для стероидов последовательностями ядерной ДНК, что обеспечивает селективность в отношении каждого из них и влияние на транскрипцию генов-мишеней. Эстрадиол уси-

ливает синтез собственных рецепторов, рецепторов прогестерона и рецепторов андрогенов [37, 98, 120].

Прогестерон не только не усиливает синтез собственных рецепторов, но, напротив, подавляет их так же, как и синтез рецепторов эстрадиола. Следовательно, количество определенного вида рецепторов зависит как от содержания соответствующего активного гормона в крови, так и от концентрации стероидов других классов [33, 109].

В настоящее время установлены а- и (3-субтипы эстрогеновых рецепторов. Первичная структура этих белков очень похожа, что позволяет предположить наличие для них общего механизма действия. Наивысший уровень экспрессии (3-рецептора обнаруживается в эпителиальных клетках эндометрия в преовуляторном периоде, а также в клетках стромы и эндотелиоцитах в позднюю секреторную фазу [51].

Экспрессия а-рецепторов максимальна в течение периовуляторного периода. Показано, что экспрессия ^-рецепторов выражена значительно в меньшей степени, за исключением поздней секреторной фазы менструального цикла. Указывается на связь Р-эстрогеновых рецепторов с активным ан-гиогенезом в этот период [108].

Известно, что прогестерон инициирует децидуализацию. В эндометри-альных клетках прогестерон оказывает действие преимущественно через активацию прогестероновых рецепторов (ПР), которые относятся к семейству ядерных рецепторов. Взаимодействие прогестерона и его рецепторов запускает специфические структурные и функциональные изменения в прогестероновых рецепторах, что провоцирует взаимодействие лиганда рецепторного комплекса с генами, регулирующими их транскрипцию. Прогестероновые рецепторы включают два различных по размеру белка из единственного гена: ПР-А и ПР-В. Прогестероновому рецептору-А недостает 164 Ы-терминальных аминокислот прогестеронового рецептора-В, он транскрипци-онно менее активен. ПР-А является доминантной изоформой, вовлеченной в децидуализацию Ы^С (человеческие эндометриальные стромальные клетки)

in vivo и in vitro. У мышей отсутствие ПР-А демонстрирует нарушение деци-дуального ответа имплантирующейся бластоцисты [69].

Определение содержания эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в эндометрии в период окна имплантации имеет важное прогностическое значение в программах ВРТ.

В эндометрии наблюдаются две морфологически идентифицируемые фазы: пролиферация и секреция. Одновременно с этим он может находиться в различных состояниях, а именно в нейтральной, рецептивной, нерецептивной или рефрактерной фазах. Наличие рецептивной и нерецептивной фазы в течение менструального цикла согласуется с гипотезой о том, что рецептив-ность эндометрия является регулируемым процессом [76].

Активация «окна имплантации» характеризуется значительными ультраструктурными изменениями в морфологии эндометриальных эпителиальных клеток [122]. Специфический морфологический маркер рецептивности эндометрия - эктоплазматические протрузии эндометриальных эпителиальных клеток или пиноподии, активность которых ограничена коротким временным периодом, соответствующим «окну имплантации» [126]. Появление пиноподий в эндометрии в середину секреторной фазы — процесс, связанный с наивысшей концентрацией прогестерона в крови. Он включает следующие стадии: развивающиеся пиноподии, полностью развитые и регрессирующие пиноподии.

Первый признак развивающихся пиноподий — появление выпячиваний на поверхности клеток, сопровождающихся редукцией микроворсинок. Их верхушки сливаются, формируя гладкую и тонкую мембрану, в результате полного исчезновения выступов. Выступы достигают максимального размера и появляется складчатость — полностью развитые пиноподии. Эта стадия длится менее 48 ч, далее выпячивания уменьшаются, маленькие верхушки микроворсинок появляются снова на мембранах, которые становятся морщинистыми, и размер клеток увеличивается — регрессирующие пиноподии [122].

S. Lindenberg и соавт. впервые продемонстрировали in vitro прикрепление бластоцисты человека к монослою эндометриальных эпителиальных клеток в области апикального пространства, которые реагируют на изменчивую мембранную активность увеличением числа микроворсинок и образованием протрузий в месте имплантации [111]. В естественном цикле полное развитие пиноподий происходит на 6-9-й день после овуляции (19-22-й день менструального цикла). При контролируемой стимуляции функции яичников в циклах ЭКО полностью развитые пиноподии появляются на 18-20-й день (забор ооцитов проводится примерно на 14-й день). Следовательно, пиноподии сформированы к 19-му дню в большинстве стимулируемых менструальных циклов, что свидетельствует о преждевременном созревании в сравнении с естественными циклами [86].

Появление пиноподий — строго контролируемый процесс. Концентрация ПР-А и ПР-В в эпителиальных клетках возрастает при появлении пиноподий в эндометрии [141]. Установлена корреляционная взаимосвязь повышения уровня прогестерона после введения овуляторной дозы хорионическо-го гонадотропина и раннего снижения количества прогестероновых рецепторов, а также формирования пиноподий в стимулированных циклах [72].

Множество молекулярных факторов экспрессируется в эндометрии в течение периода рецептивности, но и до настоящего времени неизвестно, как все эти факторы взаимодействуют друг с другом. Тем не менее, связь пиноподий с факторами роста и другими биологически активными веществами предполагает их возможное непосредственное участие в механизме имплантации. Своей апикальной поверхностью они могут стимулировать клеточную пролиферацию и инвазию эмбриона и способствовать децидуализации эндометрия [1].

Таким образом, по мнению большинства исследователей, обнаружение пиноподий в образцах ткани эндометрия с высокой долей достоверности может интерпретироваться как маркер состояния его максимальной рецептивности. Тем не менее, несмотря на большое внимание к изучению этих мор-

фологических параметров, подобных исследований при миоме матки в доступной нам литературе выявлено не было.

Согласно современным представлениям, первым этапом обеспечения имплантации является активация выработки эпителиоцитами ряда молекул-хемокинов, привлекающих лейкоциты. На втором этапе лейкоциты начинают синтез цитокинов, например, лейкемия-ингибирующего фактора (LIF), ин-терлейкинов, гепарин-связывающего эпидермального фактора роста (HBEGF). На третьем этапе цитокины активируют синтез интегринов, необходимых для адгезии бластоцисты [90].

Наиболее активно обсуждается вклад в процесс имплантации LIF, HBEGF, колониестимулирующего фактора (КСФ-1), связывающего белка инсулиноподобного фактора роста 1 (ИПФР-СБ1), семейства молекул адгезии и сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) [9, 11, 36, 42, 117, 154].

В последнее время внимание репродуктологов приковано к важному цитокину, который опосредует «диалог» между эндометрием и эмбрионом, -лейкемия-ингибирующему фактору (LIF). Данный фактор экспрессируется в поверхностном, железистом эпителии и строме эндометрия на протяжении всего менструального цикла, однако значительное повышение его синтеза отмечается в среднюю и позднюю секреторную фазы. В эндометрии у фер-тильных женщин мРНК LIF максимально экспрессируется в течение 18 -28-го дней менструального цикла [24, 42, 43].

LIF и его рецепторы экспрессируются на поверхности бластоцисты перед имплантацией и в цитотрофобласте. Выработка бластоцистой рецепторов LIF способствует установлению взаимодействия между эмбрионом и эндометрием, а также стимулирует ориентацию трофобласта, необходимую для правильной адгезии бластоцисты [48].

LIF является важным модулятором имплантации, оказывая прямое воздействие на дифференцировку трофобласта. Известно несколько факторов, влияющих на экспрессию LIF: IL-1а, фактор некроза опухоли (TNF), транс-

формирующий фактор роста (ТОБ), гепарин-связывающий эпидермальный фактор роста (НВЕОР), прогестерон, лептин.

Установлено, что максимальная экспрессия ЫР в эндометрии отмечается в период «окна имплантации», что позволяет отнести этот фактор к биохимическому маркеру рецептивности эндометрия [112]. Показано, что при бесплодии неясного генеза значительно снижается экспрессия ЬП7 в эндометрии в среднюю секреторную фазу цикла [6, 11]. Изучение данного маркера у женщин с миомой матки может играть важную роль в оценке рецептивности эндометрия.

Имплантация эмбриона происходит на внутренней поверхности матки после ряда молекулярных и клеточных взаимодействий между эмбрионом и эндометрием. Несколько типов белков выступают в качестве медиаторов имплантации, в частности, преобразователь внутриклеточного сигнала, факторы роста и дифференцировки [89]. Эти белки, названные клаудинами, отвечают за дифференцировку эндометрия, что облегчает адгезию и инвазию эмбриона, проникновение натуральных киллеров и поддержание межклеточной среды [75].

Клаудины - небольшие (20-27 кДа) интегральные мембранные белки, являющиеся ключевыми молекулами плотных контактов (ПК) эпителиальных и эндотелиальных клеток, регулирующих диффузию ионов и воды, развитие клеточной полярности, адгезии, дифференцировки и пролиферации. Они имеют четыре трансмембранных домена, две внеклеточных и одну внутриклеточную петлю и находящиеся в цитоплазме ТЧ-конец и С-конец. Название «клаудины» было дано этому семейству белков в 1998 году японскими исследователями Микио Фурузе и Чойширо Тсукито из университета Киото. Название «клаудин» происходит от латинского слова с1аис1еге ("закрыть"), что соответствует барьерной роли этих белков. У человека было описано 24 семейства клаудинов. Клаудины могут играть важную роль в процессе имплантации [47, 54,107, 136, 149].

D.S. Carson и соавт. на основании высокочувствительного исследования образцов эндометрия с помощью чипов, подтвержденного иммуногисто-химическим исследованием, показали высокую экспрессию клаудина-4 в раннюю лютеиновую фазу (LH+2-4). При этом концентрация CLDN-4 в среднюю лютеиновую фазу (LH+7-9), которая соответствует периоду максимальной рецептивности эндометрия, увеличивалась более чем в 4 раза [63, 135].

P.C. Serafini и сооавт. исследовали биоптаты эндометрия в цикле, предшествующем стимуляции суперовуляции. Было показано, что благоприятный прогноз наступления беременности после ЭКО ассоциируется с высоким содержанием в эндометрии LIF на фоне низкой эспрессии клаудина-4 [139].

Влияние клаудинов может быть обусловлено их функцией в плотных контактах. Перенос веществ между различными клетками контролируется системой пор в плотных контактах. С точки зрения имплантации, эти взаимодействия наиболее важны между клетками эндометрия и трофобласта. Селективность пор в плотных контактах обеспечивается системой белков клаудинов. Клаудины отвечают за проницаемость ионов хлора и ионов натрия. Возможный механизм негативного влияния высоких концентраций клаудина-4 на наступление беременности заключается в нарушении соотношения концентраций ионов хлора и натрия, что приводит к изменению функции околоклеточного стромального матрикса [47, 58, 91].

Также не было выявлено регулирующей взаимосвязи между концентрацией прогестерона и концентрацией LIF и клаудина-4. Независимая экспрессия LIF и клаудина-4 может контролироваться различными механизмами.

Кроме того, была показана большая значимость для успешной имплантации концентрации LIF, нежели концентрации клаудина-4. Так, в подгруппе с высокой концентрацией как LIF и клаудина-4, не было отмечено статистически значимого снижения частоты наступления беременности.

Помимо клеток эпителиального слоя эндометрия и его желез, определенные семейства клаудинов, например, клаудин-5, экспрессируются преимущественно в клетках эндотелия [60].

В исследованиях М.М. Collins и соавт., проведенных на куриных эмбрионах было показано, что клаудин-5 - это единственный эндотелиальный клаудин, эспрессирующийся во время развития куриного эмбриона, с началом васкуляризации. Клаудин-5 экспрессируется в большом количестве в сосудистой сети всего эмбриона [68].

Функциональную подготовку эндометрия и его готовность к имплантации обеспечивает развитие в нем сосудистой сети. Адекватный рост сосудов необходим для полноценной плацентации, поскольку именно сосудистая сеть в последующем обеспечивает транспорт питательных веществ и кислорода к эмбриону [78, 82, 88].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мартынова, Анна Евгеньевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агаджанова, JI. Эндометриальные пиноподии как маркеры имплантации человека (обзор литературы) / Л.Агаджанова // Проблемы репродукции. - 2004. - №3. - С. 6 - 11.

2. Адамян, Л.В. Современные методы диагностики и альтернативные методы лечения гиперпластических процессов и опухолей матки / Л.В. Адамян, Э.Р. Ткаченко, С.И. Киселев, А.Х. Гайдарова // Практическая гинекология. - 2001. - С. 89—115.

3. Амирова, A.A. Прогнозирование исходов ЭКО и ЭКО/ИКСИ у бесплодных супружеских пар при некоторых формах бесплодия : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.01 / Амирова Айтен Агашириновна. -Москва, 2011.-25 с.

4. Ашхаб, М.Х. Молекулярные основы анапластических изменений эпителия эндометрия : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.15 / Ашхаб Максим Хадрович. - Москва, 2003. - 26с.

5. Бесплодный брак /Под ред. В.И. Кулакова. - М.: ГЭОТAP-Медиа, -2005.-616 с.

6. Бессмертная, B.C. Морфологическая и иммуногистохимическая характеристика эндометрия при бесплодии : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.15 / Бессмертная Виктория Сергеевна. - Москва, 2009. - 26с.

7. Буравченко, Н.Б. Оптимизация условий имплантации эмбрионов при лечении бесплодия с помощью ВРТ / Н.Б. Буравченко, В.М. Зданов-ский // Проблемы репродукции. - 2009. - №3. - С. 49-53.

8. Бурлев, В.А. Функциональная активность эндометрия влияет на результаты ЭКО и перенос эмбрионов: молекулярные механизмы регуляции фертильности / В.А.Бурлев, Л.Н.Кузьмичев, А.С.Онищенко, Н.А.Ильясова, Н.С. Щетинина // Проблемы репродукции. - 2010. - №2. -С. 41-52.

9. Бурлев, В.А. Ангиогенез и ангиогенные факторы роста в регуляции репродуктивной системы у женщин / В.А.Бурлев, С.В.Павлович // Проблемы репродукции. - 1999. - №5. - С. 6 - 14.

10. Дюжева, Е.В. Гормональная подготовка эндометрия у пациенток с неэффективными попытками ЭКО в анамнезе : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.01 / Дюжева Елена Валерьевна. - Москва, 2010. - 24 с.

11. Ежова, JI.C. Морфофункциональная характеристика эндометрия у женщин с бесплодием неясного генеза / Л.С.Ежова, И.Е.Корнеева, А.В.Шуршалина, Т.А.Демура, Е.П.Келлэт // Проблемы репродукции, 2011.-N 3.-С.26-30.

12. Исакова, A.B. Подготовка эндометрия у пациенток в программе «Донорство ооцитов» (обзор литературы) / A.B. Исакова // Проблемы репродукции - 2003. №6. - С.42-48.

13.Климанов, А.Ю. Особенности органосохраняющего хирургического лечения миомы матки лапароскопическим доступом у женщин репродуктивного возраста : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.01 / Климанов Александр Юрьевич. - Самара, 2012. - 24 с.

14. Клименко, М.П. Рецепция половых стероидных гормонов как критерий прогноза и повышения эффективности экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.01 / Клименко Мария Петровна. - Москва, 2012. - 24 с.

15. Коган, Е.А. Рецептивность эндометрия у женщин с миомой матки / Е.А.Коган, С.И.Аскольская, П.Н.Бурыкина, Н.М.Файзулина // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 8-2. - С. 42-48.

16. Коган, Е.А. Молекулярные и морфологические аспекты нарушений рецептивности эндометрия при хроническом эндометрите / Е.А.Коган, Т.А.Демура, В.Я.Водяной, А.В.Шуршалина // Архив патологии, 2012.-N3.- С.15-17.

17. Комиссарова, Ю.В. Оптимизация программы экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов с учетом ангиогенных факторов : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.01/ Комиссарова Юлия Валериевна. - Москва, 2010. - 25 с.

18. Кондриков, Н.И. Патология матки. М.: Практическая медицина, 2008. -334 с.

19. Корнеева, И.Е. Роль эндометрия в неудачах реализации репродуктивной функции / И.Е.Корнеева //Проблемы репродукции. -2010.-N2.-С. 16-20.

20. Кострова, Е.В. Рецепторный статус эндометрия у женщин с различными формами бесплодия : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.01 / Кострова Екатерина Валериевна. - Казань, 2007. - 24 с.

21. Лазарев, А.П. Клиническое значение структурно-функционального состояния эндометрия в программе экстракорпорального оплодотворения : дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Лазарев Александр Павлович. - Москва, 2006. - 121 с.

22. Левиашвили, М.М. Клинико-морфологические аспекты подготовки эндометрия к переносу криоконсервированных эмбрионов в программах вспомогательных репродуктивных технологий : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.01 / Левиашвили Мзия Мерабовна. -Москва, 2012.-23 с.

23. Левиашвили, М.М. Оценка рецептивности эндометрия у пациенток с безуспешными программами экстракорпорального оплодотворения в анамнезе / М.М.Левиашвили, Т.А.Демура, Н.Г.Мишиева, Н.М.Файзуллина, Т.А.Назаренко, Е.А.Коган // Акушерство и гинекология, 2012. - N 4(1). - С.65-69.

24. Левиашвили, М.М. Лейкемия-ингибирующий фактор и рецептивность эндометрия / М.М.Левиашвили, Н.Г.Мишиева, Т.А.Назаренко, Е.А. Коган // Проблемы репродукции, 2012.-N З.-С.17-21.

25. Лечение женского и мужского бесплодия / Под ред. В.И.Кулакова, Б.В.Леонова, Л.Н.Кузьмичева. - М.: МИА, 2005. - 592 с.

26. Морозова, A.B. Результативность экстракорпорального оплодотворения у пациенток, перенесших оперативные вмешательства на придатках матки : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.01 / Морозова Анна Владиславовна. - Москва, 2007. - 24 с.

27. Назаренко, Т.А. Принципы выбора препаратов для стимуляции яичников у пациенток программ ЭКО / Т.А.Назаренко, Н.Р.Мамедова, И.В.Монахова, А.А.Амирова // Проблемы репродукции, 2012.-N 3.-С.45-49.

28. Назаренко, Т.А. Анализ взаимосвязи между клинико-анамнестическими, клинико-лабораторными данными, особенностями индукции суперовуляции и исходами ЭКО и ЭКО/ИКСИ / Т.А.Назаренко, Н.Г.Мишиева, А.А.Амирова, Т.В.Колесниченко // Проблемы репродукции, 2011.-N 1.-С.73-77.

29. Нерсесова, И.И. Стимуляция суперовуляции и миома матки в рамках программы ЭКО и ПЭ : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.01 / Москва, 2001.-23с.

30. Никитин, С.В. О преимуществах сочетанного использования гормонзаместительных препаратов и иммуномодуляторов перед комбинираванными оральными контрацептивами в циклах подготовки к ЭКО / С.В.Никитин, Ю.С.Целух, С.П.Осипов // Проблемы репродукции. - 2006. - № 4. - С. 70 - 72.

31. Ольховская, М.А. Биомаркеры «имплпнтационного окна» (обзор литературы) / М.А. Ольховская // Проблемы репродукции. - 2007. -№1.-С. 72-77.

32. Ольховская, М.А. Комплексная оценка состояния эндометрия в программе ЭКО : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.01 / Ольховская Мария Андреевна. - Москва, 2007. - 28 с.

33. Побединский, Н.М. Стероидные рецепторы нормального эндометрия / Н.М.Побединский, О.И.Балтуцкая, А.И.Омельяненко //Акуш и гин. -2000. -№З.С.5-8.

34. Руководство ВОЗ по стандартизированному обследованию и диагностике бесплодных супружеских пар. - МедПресс, 1997. - 91 с.

35. Самойлова, А.В. Морфофункциональные аспекты повышения эффективности экстракорпорального оплодотворения : автореф. дис. ... д-ра. мед. наук : 03.00.25, 14.01.01 / Самойлова Алла Владимировна. -Саранск, 2009. - 25 с.

36. Сеидова, JI.A. Паракринные регуляторы имплантации (обзор литературы) / Л.А.Сеидова, К.АЛворовская // Проблемы репродукции. - 2010. - №3. С. 7-10.

37. Соколова, Т.В. Иммуногистохимическое исследование рецепторов эстрогенов и прогестерона в эндометрии у женщин с нарушением репродуктивной функции при хроническом эндометрите / Т.В.Соколова, В.Н.Эллиниди, Е.А. Михнина // Клинико-лабораторный консилиум. - 2004. - № 5. - С. 23 - 26.

38. Трифонова, И.А. Клиническое значение морфофункционального состояния эндометрия при бесплодии трубно-перитонеального генеза : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.01 / Трифонова Ирина Александровна. - Москва, 2010. - 20 с.

39. Ускова, М.А. Эффективность вспомогательных репродуктивных технологий у женщин, перенесших оперативные вмешательства на маточных трубах : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.01 / Ускова Мария Александровна. - Москва, 2010. - 24 с.

40. Шуршалина, А.В. Морфо-функциональные перестройки эндометрия в «окно имплантации» / А.В. Шуршалина, Т.А.Демура // Акушерство и гинекология. - 2011. -N 7(2). - С.9-13.

41. Achache, H. Endometrial receptivity markers, the journey to successful embryo implantation / H. Achache, A.Revel // Human Reproduction Update. -2006. - Vol. 12 - № 6. - P. 731 - 746.

42. Addondanzo, S J. Leukemia unhibitory factor (LIF) and LIG receptor expression in human endometrium suggests a potential autocrine paracrine function in regulating embryo implantation / S.J. Addondanzo, P.S.Anderson, E.B.Cullinan, J.W.Pollard // Proc Nat Acad Sci USA. - 1996. -vol.93. P. 3115—3120.

43. Aghajanova, L. Update on the role of leukemia inhibitory factor in assisted reproduction / L.Aghajanova // Current Opinion in Obstetrics and Gynecology. - 2010. - №22. - P. 213 - 219.

44. Aghajanova, L. Uterine receptivity to human embryonic implantation: histology, biomarkers, and transcriptomics / L.Aghajanova, H.Skottman, A.M.Stromberg // Semin Cell Dev Biol. - 2008. - Vol.19. - P.204—211.

45. Alon, R. From rolling to arrest on blood vessels: leukocyte tap dancing on endothelial integrin ligands and chemokines at sub-second contacts / R.Alon, S.Feigelson // Semin Immunol. - 2002. - Vol.14. - P. 93 - 104.

46. Ancelin, M. A dynamic shift of VEGF isoforms with a transient and selective progesterone-induced expression of VEGF regulates angiogenesis and vascular permeability in human uterus / M.Ancelin, H.Buteau-Lozano, G.Meduri // Proc Natl Acad Sci USA. - 2002. -99. - 6023—6028.

47. Angelow, S. Biology of claudins / S.Angelow, R.Ahlstrom, A.S.Yu // Am. J. Physiol. Renal Physiol. - 2008. - Vol. 295. P. 867 - 876.

48. Arici, A. Modulation of LIF gene and protein biosynthesis in human endometrium / A.Arici, O.Engiw //J Clin Endocrinol Metab 1995;80:1905— 1908.

49. Arslan, A.A. Gene expression studies provide clues to the pathogenesis of uteine leiomyoma: new evidence and systematic review / A.A. Arslan, L.I.Gold, K.Mittal, T.C.Sven, M.S.Belitskaya-Levy Tang, P.Toniolo // Hum Reprod. - 2005. Vol. 20. - P. 852-863.

50. Baba, K. Where does the embryo implant after transfers in humans? / K.Baba, O.Ishiara, N.Hayashi // Fertil Steril. - 2000. - Vol.73(l). - P. 1235.

51. Bakas, P. Estrogen receptor a and p in uterine fibroids: a basis for altered estrogen responsiveness / P.Bakas, A.Liapis, S.Vlahopoulos, M.Giner, S.Logotheti, G.Creatsas, A.K.Meligova, M.N.Alexis, V.Zoumpourlis // Fertility and Steility. - 2008. - Vol.90. -No.5. - P. 1878 - 1885.

52. Bentin-Ley, U. Presence of uterine pinopodes at the embryo-endometrial interface during human implantation in vitro / U. Bentin-Ley, B.Pedersen, S.Lindenberg, J.F.Larsen, L.Hamberger, T.Horn // Hum. Reprod. -1999. -V. 14.-P. 515 - 520.

53. Bielfeld, P. Regulation of embryonic implantation / P. Bielfeld, J.S.Krussel, M.L.Polfnd, C.Simon // Eur J Obstet Gynaecol Reprod Biol. - 2003. -Vol.110, Suppl 1.-P.2—9.

54. Bischof, P. Mechanism of endometrial control of trophoblast invasion / P.Bischof, A.Meisser, A.Campana // J Reprod Fertil Suppl. - 2000. - V. 55. -P. 65-71.

55. Bourlev, V. The relationship between microvessel density, proliferative activity and expression of vascular endothelial growth factor-A and its receptors in eutopic endometrium and endometriotic lesions / V.Bourlev, N.Volkov, S.Pavlovitch // Reproduction. - 2006. - 132. - 501—509.

56. Brinsden, P.R. Does recombinant leukemia inhibitory factor improve implantation in women with recurrent failure of assisted reproduction treatment? / P.R.Brinsden, G.Ndukwe, P.Engrand, S.Pinkstone, S.Lancaster, M.C.Macnamee, B.De Moustier // 0-050 ESHRE Annual Meeting, Spain. -2003.

57. Brosens, J. Submucous and outer myometrium leiomyomas are two distinct entities / J.Brosens, R.Campo, S.Gordts // Fertil Steril. - 2003. - Vol.79(6). - P.1452— 4.

58. Buck, V.U. Redistribution of adhering junctions in human endometrial epithelial cells during the implantation window of the menstrual cycle / V.U.Buck, R.Windoffer, R.E.Leube, I.Classen-Linke // Histochem Cell Biol. - 2012. Vol. 137. - P. 777 - 790.

59. Bulletti, C. Myomas, pregnancy outcome, and in vitro fertilisation / C.Bulletti, D.Ziegler, P.Levi Setti // Ann N Y Acad Sci. - 2004. - Vol. 1034.-P. 84-92.

60. Burek, M. Claudin-5 as a novel estrogen target in vascular endothelium / M.Burek, P.A.Arias-Loza, N.Roewer, C.Foester // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2010. - Vol. 30. - P.298 - 304.

61. Byung Chul Jee. Expression of vascular endothelial growth factor-A and its receptor-1 in a luteal endometrium in patients with repeated in vitro fertilization failure / Byung Chul Jee, Chang Suk Suh, Ki Chul Kim // Fertil Steril 2009;91:2:528—534.

62. Casini, M.L. Effect of the position of fibroids on fertility / M.L.Casini, F.Rossi, R.Agostini, V.Unfer // Gynecol Endocrinol 2006. - N22. - P.106 -109.

63. Carson, D.S. Changes in gene expression during early to mid luteal (receptive phase) transition in human endometrium detected by high density mi-croarray screening / D.S.Carson, E.Largow, A.Thathiah, R.Al-Shami, M.C.Faach-Carson, M.Vernon, L. Yuan, M.A.Fritz, B.Lessey // Mol Human Reprod. - 2002. - Vol.8. - P. 871 - 879.

64. Chang, C.C. Leiomyoma and Vascular Endothelial Growth Factor Gene polymorphism: a systematic review / / C.C.Chang, Y.Y.Hsieh, W.H.Lin, C.S.Lin / Taiwan J Obstet Gynecol. - 2010. - Vol.49. - No3. - P.247 - 253.

65. Charnock-Jones, D.S. Identification and localization of alternately spliced mRNAs for vascular endothelial growth factor in human uterus and estrogen regulation in endometrial carcinoma cell lines / D.S.Charnock-Jones, A.M.Sharkey, J.Rajput-Williams //Biol Reprod. - 1993. -48. - 1120—1128.

66. Check, J.H. The effect on IVF outcome of small intramural fibroids not compressing the uterine cavity as determined by a prospective matched controlled study / J.H.Check, J.K.Choe, G.Lee // Hum Reprod. - 2002. -Vol.17,N5.-P. 1244-1248.

67. Cheng, J.G. Control of uterine receptivity and embryo implantation by steroid hormone regulation of LIF production and LIF receptor activity: towards a molecular understanding of the window of implantation / J.G.Cheng,

C.I.Rodriguez, C.L.Stewart // Rev Endocr Metab Disord. - 2002 - V. 3, № 2. - P. 119-126.

68. Collins, M. Claudin-5 expression in the vasculature of the developing chick embryo /M. Collins, A.Baumholtz, A.Ryan // Gene Expression Patterns. -2012. - Vol. 12, Is. 3-4. - P. 123-129.

69. Conneely, O.M. Reproductive functions of progesterone receptors / O.M.Conneely, B.Mulac-Jericevic, F.DeMayo // Recent Prog Horm Res. -2002. - Vol.57. - P.339—355.

70. Damore, A. Regulators of angiogenesis / A.Damore, M.Klagsbrun // Ann Rev Physiol 1991;53:217-239

71. Defrere, S. Human endometrial epithelial cells (EEC) constitutively express more intercellular adhesion molecule (ICAM)-l than endometrial stromal cells (ESC) / / S.Defrere, A.Van Langendonckt, P.Moulin, P.Befahy,

D.Gonzalez, B.Martinez-Madrid, M.M.Dolmans, J.Donnez / Am J Reprod Immunol. - 2005. - Vol.54. - P. 5 - 12.

72. Develioglu, O.H. Detection of endometrial pinopodes by light microscopy / O.H.Develioglu, G.Nikas, J.G.Hsiu, J.P.Toner, H.W.Jr.Jones // Fertil Steil. - 2000. - Vol. 74. - P. 767 - 770.

73. Dey, S.K.Molecular cues to implantation / S.K.Dey, H.Lim, J.Reese, K.Sanoy // Endocrin Rev. - 2004. -Vol.25:3. - P.341—373.

74. Di Spiezio, S.A. A new device for "no touch" biopsy at "no touch" hyster-oscopy: the H Pipelle / S.A.Di Spiezio, M.Sharma, A.Taylor // Am J Obstet Gynecol. - 2004. -V. 191, № 1.-P. 157-158.

( B

75. Dietrich, K. The role of the endometrium and embryo in human implantation / K.Dietrich, B.Fauser, P.Devroey, G.Griesinger // Hum Reprod Update. -2007.- 13.-365-377.

76. Donaghay, M. Uterine receptivity: alterations associated with benign gynecological disease / M.Donaghay, B.A.Lessey // Semin Reprod Med. - 2007. -V. 25.-P. 461-475.

77. Donnez, J. What are the implications of myomas on fertility? / J.Donnez, P. Jadoul //Hum Reprod. - 2002. - Vol. 17(6). - P. 1424-30.

78. Drake, C.J. Embryonic and adult vasculogenesis. Birth Defects Res. / C.J. Drake // Embryo Today: Rev. - 2003.- Vol.69. - P. 73-82.

79. Eldar-Geva, T. Effect of intramural, subserosal, and submucosal uterine fibroids on the outcome of assisted reproductive technology treatment / T.Eldar-Geva, S.Meagher, D.L. Healy // Fertil Steril. - 1998.-Vol.70, N 4. -P. 687- 691.

80. Farquhar, C. Do uterine fibroids cause infertility and should they be removed to increase fertility? / Farquhar C. // BMJ. - 2009. - 338. - 126.

81. Fauconnier, A. Prognostic factors of reproductive outcome after myomectomy in infertile patients / A.Fauconnier, J.B.Dubuisson, P.Y. Ancel // Hum Reprod. - 2000. Vol. 15(8). P. 1751- 7.

82. Fazleabas, A. T. Development. What makes an embryo stick? / A.T. Fazleabas, J.J.Kim // Science. - 2003. - V. 299. - P. 355 - 356.

83. Ferrara, N. The biology of vascular endothelial growth factor / N.Ferrara, T.Davis-Smyth//Endocrinol Rev. - 1997. -18. - 4—25.

84. Folge, R.H. Modulation of HOXAIO and other markers of endometrial receptivity by age and human chorionic gonadotropin in an endometrial explants model / R.H.Folge, A.Li, R.J. Paulson // Fertility and Sterility. - 2010. - Vol.93. -No.4.- P. 1255- 1259.

85. Gaetje, R. Differential expression of claudins in human endometrium and endometriosis / R.Gaetje, U.Holtrich, K.Engels, S.Kissler, A.Rody, T.Karn,

i i mailt ii ■ in ; mi u I I I I ■(■mi

107

M.Kaufmann // Gynecological Endocriniligy. - 2008. - Vol.24(8). - P.442 -449.

86. Garcia-Velasco, J.A. Endometrial receptivity in terms of pinopode expression is not impaired in women with endometriosis in artificially prepared cycles / J.A. Garcia-Velasco, G.Nikas, J.Remohi // Fertil Steril 2001;75:1231-1233.

87. Gargett, C.E. Lack of correlation between vascular endothelial growth factor production and endothelial cell proliferation in the human endometrium / C.E.Gargett, F.L.Lederman, T.M. Lau //Hum Reprod. - 1999. -14. - 2080— 2088.

88. Geudens, I.Coordinating cell behaviour during blood vessel formation / I.Geudens, H.Gerhardt // Development. - 2011. - Vol. 138. P. 4569^1583.

89. Giudice, L.C. Elucidating endometrial function in the postgenomic era / L.C. Giudice // Hum Reprod Update. - 2003. - 9. - 223-235.

90. Glasser S.R., Aplin J.D., Giudice L.C., Tabibzadeh S. The Endometrium. London: Taylor&Francis 2002; 675

91. Gonzalez-Mariscal, L. Tight junction proteins / L.Gonzalez-Mariscal, A.Betanzos, P.Nava, B.E. Jaramillo // Prog. Biophys. Mol. Biol. - 2003. -Vol.81.-P. 1—44.

92. Gordon, J.D. Angiogenesis in the human female reproductive tract / J.D.Gordon, J.L.Shifren, R.A. Foulk//Obstet Gynecol Surv. - 1995. -50. -688—697.

93. Haouzi, D. Insights into human endometrial receptivity from transcriptomic and proteomic data / D.Haouzi // Reproductive BioMedicine Online. - 2012. -Vol. 24.-P. 23-34.

94. Hart, R. A prospective controlled study of the effect of intramural uterine fibroids on the outcome of assisted conception / R.Hart, Y.Khalaf, C.T. Yeong // Hum Reprod. - 2001. - Vol. 16, N 11. - P. 2411 - 2417.

95. Hasegawa, E. Expression of leukemia inhibitory factor in the endometrium in abnormal uterine cavities during the implantation window / E.Hasegawa,

H.Ito, Hasegawa F., Hatano K., Kazuka M., Usuda S., Isaka K. // Fertil Steril. - Apr 2012; 97(4): 953-8.

96. Herr, D. VEGF induces ascites in ovarian cancer patients via increasing peritoneal permeability by downregulation of Claudin 5 / D.Herr, A.Sallmann,

I.Bekes, R.Konrad, I.Holzheu, R.Kreienberg, C.Wulff // Gynecologic Oncology. - October 2012. - Vol. 127, Is. 1, P. 210-216.

97. Herr, D. Human chorionic gonadotropin controls luteal vascular permeability via vascular endothelial growth factor by down-regulation of a cascade of adhesion proteins / D.Herr, H.M.Fraser, R.Konrad, I.Holzheu, R.Kreienberg, C.Wulff // Fertility and Srerility. - 2013. - article in press.

98. Hombach-Klonisch, S. Regulation of functional steroid receptor and ligand-induced responses in telomerase-immortalized human endometrial epithelial cells / S.Hombach-Klonisch, A.Kehlen, P.A.Fowler, B.Huppertz, J.F.Jugert, G.Bischoff, E.Schluter, J.Buchmann, T.Klonisch // J Mol Endocrinol. -2005. - Vol. 34. - P. 517 - 534.

99. Horcajadas, J.A. Endometrial receptivity and implantation are not affected by the presence of intramural leiomyomas: a clinical and functional genomics analysis / J.A.Horcajadas, E.Goyri, M.Higon, J.A.Martinez-Conejero, P.Gambadauro, G Garcia., M.Meseguer, C.Simon, A.Pellicer // J Clin Endpcinol Metab. - 2008. - Vol.93(9). - P. 3490 - 3498.

100. Horcajadas, J.A. Controlled ovarian stimulation induces a functional genomic delay of the endometrium with potential clinical implications / J.A.Horcajadas, P.Minguez, J.Dopazo, F.J.Esteban, F.Dominguez, L.C.Giudice, A.Pellicer, C.Simon // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. -93,4500-4510.

101. Home A.W. The effect of uterine fibroids on embrio implantation / A.W.Horne, H.O.Critchley // Semin reprod med. - Nov 2007. - 25(6). -483-9.

102. Kauma S.W. Cytokines in implantation / S.W. Kauma // J Reprod Fertil. -2000. -Vol.55,Suppl. - P.31-^2.

103. Khalaf,Y. The effect of small intramural uterine fibroids on the cumulative outcome of assisted conception / Y.Khalaf, C.Ross, T.El-Toukhy, R.Hart, P.Seed, P.Braude // Hum Reprod. - 2006. - Vol.21(10). - P. 2640 -6.

104. Klatsky, P.C. The effect of fibroids without cavity involvement on ART outcomes independent of ovarian age / P.C.Klatsky, D.E.Lane, I.P.Ryan, V.Y. Fujimoto // Hum Reprod. - 2007. - Vol.22. - P.521-526.

105. Klip, H. Risk of benign gynaecological diseases and hormonal disorders according to responsiveness to ovarian stimulation in IVF: a follow-up study of 8714 women / H.Klip, F.E.Van Leeuwen, R.Schats // Hum Reprod. - 2003. - Vol. 18(9). P. 1951-8.

106. Kolankaya, A. Myomas and assisted reproductive technologies: When and how to act? / A.Kolankaya, A.Arici // Obstet Gynecol Clin N Am. - 2006. - Vol.33. - P. 145 - 152.

107. Lai-Nag, M. The claudins / M Lai-Nag., P.J.Morin //Genome Biol. -2009.-Vol. 10.-P. 235.

108. Lecce, G. Presence of estrogen receptor b in the human endometrium through the cycle: expression in glandular, stromal, and vascular cells / G.Lecce, G.Meduri, M.Ancelin // J Clin Endocrinol Metab. - 2001. -Vol.86.-P.1379—1386.

109. Lessey, B.A. Two pathways of progesterone action in the human endometrium: implications for implantation and contraception / B.A.Lessey // Steroids. - 2003. - V. 68. - P. 809 - 815.

110. Lii-Shung Huang. Reciepient age and pulsatility index affect uterine receptivity in oocyte donation programmes // Reproductive BioMedicine Online. - 2008. - Vol. 17, Is.l.-P. 94- 100.

111. Lindenberg, S. In vitro studies of human blastocyst impalantation / S.Lindenberg, M.H.Nielsen, S.Lenz // Ann N Y Acad Sci. - 1985. -Vol.442.-P.368—374.

112. Martin, J.C. Paracrine regulators of implantation / J.C.Martin, A.Pellicer, C.Simon // Bail Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. - 2001.14:5.- 815—826.

113. Mazur, M.T. Diagnostic of endometrial biopsies and curreting. A clinical approach / M.T.Mazur, R.J. Kurman // Spinger. - 2005. - P. 7 - 13, 100-120, 147-148.

114. Metwally, M. Is another meta-analysis on the effects of intramural fibroids on reproductive outcomes needed? / M.Metwally //Reproductive BioMedicine Online. - 2011. - Vol. 23, Is. 1. - P. 2-14.

115. Mikolajczyk, M. No correlation between pinipode formation and LIF and MMP2 expression in endometriun during implantation window / M.Mikolajczyk, J.Skrzypczak, P.Wirstlein // Folia Histochemica et Cytobiologica. - 2011. - Vol. 49. - No. 4. - P. 615 - 621.

116. Moses, M.A. The regulation of neovascularization of matrix metalloproteinases and their inhibitors / M.A.Moses // Stem Cells 1997. -15. - 180—189.

117. Mylonas, I. Leukaemia inhibitory factor (LIF) is immunohistochemically expressed in normal, hyperplastic and malignant endometrial tissue / I.Mylonas, J.Makovitzky, N.Shabani, D.U.Richter, C.Kuhn, U.Jeschke, V.Briese, K.Friese // European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology. - 2005. - Vol.118. - P. 101 - 108.

118. Nardo, L.G. Vascular endothelial growth factor expression in the endometrium during the menstrual cycle, implantation window and early pregnancy // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. - 2005. - Vol. 17. - P. 419-423.

119. Nawroth, F. Letters to the editor: IVF outcome and intramural fibroids not compressing the uterine cavity / F.Nawroth, D Foth. // Hum Reprod. - 2002. Vol. 17(9). - P.2485- 6.

120. Nicholson, M. Ovarian hormones control the changing expression of claudins and occluding in rat uterine epithelial cells during early pregnancy /

I 1 I (Hi I E I

M.Nicholson, L.Lindsay, C.R.Murphy // Acta histochemica. - 2010. - Vol. 112.-P. 42-52.

121. Nikas, G. Pinopodes as markers of endometrial receptivity in clinical practice. // Hum Reprod - 1999. - V. 14. - P. 99- 106.

122. Nikas G., Aghalanova L. Endometrial pinopodes: some more understanding on human implantation / G.Nikas, L.Aghalanova // Reprod Bio-med Online. - 2002. - Vol.4:3. P. 18 -23.

123. Novotny, Z. Leukaemia inhibitory factor (LIF) gene mutations in women diagnosed with unexplained infertility and endometriosis have a negative impact on the IVF outcome. A pilot study / Z.Novotny, J. Krizan, R.Sima // Folia Biol (Praha). - 2009. - Vol.55. - P.92 - 97.

124. Oliveira, F.G. Impact of subserosal and intramural uterine fibroids that do not distort the endometrial cavity on the outcome of in vitro fertiliza-tion-intracytoplasmic sperm injection / F.G.Oliveira, V.G.Abdelmassih, M.P.Diamond, D.Dozortsev, N.R.Melo, R.Abdelmassih // Fertil Steril. -2004. - N81. - P.582-587.

125. Parker, W.H. Uterine fibroids—impact on IVF and outcome of IVF pregnancies / W.H.Parker, E.A.Pritts, D.L.Olive // Fertil Steril. - 2004. -Vol.82(3). P. 763 -764.

126. Psychoyos, A. Scanning electron microscopy of the surface of the rat uterine epithelium during delayed implantation / A.Psychoyos, P.Mandon // J Reprod Fertil 1971. - Vol.26. - P. 137—138.

127. Pierro, E. Stromal-epithelial interactions modulate estrogen responsiveness in normal human endometrium / E.Pierro, F.Minici, O.Alesiani // Biol Reprod. - 2001. - Vol.64. - P.831—838.

128. Pritts, E.A. Fibroids and infertility: an updated systematic review of the evidence / E.A.Pritts, W.H.Parker, D.L.Olive // Fetil Steril. - 2009.- Vol. 91.-P. 1215-1223.

129. Quinn, C.E. Pinopodes: a queslionable role in endometrial receptivity / C.E. Quinn, R.F.Casper // Hum. Reprod Update. - 2009. - V. 15. - P. 229 -236.

130. Rackow, B.W. Fibroids and in-vitro fertilization: which comes first? /

B.W.Rackow, A.Arici // Curr Opin Obstet Gynecol. - 2005. - Vol.17. -P.225 - 231.

131. Rackow, B.W. Submucosal uterine leiomyomas have a global effect on molecular determinants of endometrial receptivity / B.W.Rackow, H.S.Taylor // Fertility and Sterility. - 2010. - Vol.93. - №6. - P. 2027 -2034.

132. Ramzy, A.M. Myomectomy before IVF: Which fibroids need to be removed // Middle East Fertility Society Journal. - 2011. Vol.16. - P. 38 -44.

133. Ramzy, A.M. Uterine myomata and outcome of assisted reproduction / A.M.Ramzy, M.Sattar, Y. Amin // Hum Reprod. - 1998. Vol.13, N 1. P. 198- 202.

134. Ribeiro, S.C. Laparoscopic myomectomy and pregnancy outcome in infertile patients / S.C.Ribeiro, H.Reich, J.Rosenberg // Fertil Steril. - 1999. - Vol.71(3). P.571-4.

135. Riesewijk, A. Gene expression profiling of human endometrial receptivity on days LH+2 versus LH+7 by microarray technology / A.Riesewijk, J.Martin, R.Van Os, J.A.Horcajadas, J.Polman, A.Pellicer, S.Mosselman,

C.Simon // Molecular Human Reproduction. - 2003. - Vol.9, No.5. - P. 253264.

136. Satterfield, C.M. Tight and Adherens Junctions in the Ovine Uterus: Differential Regulation by Pregnancy and Progesterone / C.M.Satterfield, K.A.Dunlap, K.Hayashi, R.C.Burghardt, T.E.Spencer, F.W. Bazer // Endocrinology. - 2007. - Vol. 148(8). - P. 3922-393.

137. Seinera, P. Laparoscopic myomectomy and subsequent pregnancy: results in 54 patients / P. Seinera, C.Farina, T.Todros // Hum Reprod. -2000. - Vol. 15(9). P.1993- 6.

138. Seoud, M. Effect of myomas on prior myomectomy or in vitro fertilization (IVF) performance / M.Seoud, R.Patterson, S.Muasher, C.Coddington // J Assist Reprod Genet. - 1992. - Vol. 9. - P. 655- 658.

139. Serafini, P. Endometrial claudin-4 and leukemia inhibitory factor are associated with assisted reproduction outcome / P.Serafini, I.Silva, G.Smith, E.Motta, A.Rocha, E.Baracat // Reproductive Biology and Endocrinology Research. - 2009, 7:30.

140. Somigliana, E. Fibroids not encroaching the endometrial cavity and IVF success rate: a prospective study / E.Somigliana, S.Benedictis, P.Vercellini, A.E.Nicolosi, L.Benaglia, C.Scarduelli, G.Ragni, L. Fedele // Hum Reprod. - 2011. - Vol.26, N4. - P.834 - 839.

141. Stavreus-Evers, A. Glycodelin is present in pinopodes of receptive phase human endometrium, and its presence is associated with down regulation of progesterone receptor B / A. Stavreus-Evers, E.Mandelin, R.Koistinen // Fertil Steril 2006;85:6:1803—1811.

142. Stovall, D.W. Uterine leiomyomas reduce the efficacy of assisted reproduction cycles: results of a matched follow-up study / D.W.Stovall, S.B.Parrish, B.J.Van Voorhis // Hum Reprod. - 1998. - Vol.13, N1. - P. 192 -197.

143. Sunkara, S.K. The effect of intramural fibroids without uterine cavity involvement on the outcome of IVF treatment: a systematic review and me-ta-analysis / S.K. Sunkara, M.Khairy, T.El-Toukhy, Y.Khaiaf, A.Coomarasamy //Hum reprod. - 2010,- Vol. 25. - P. 418-429.

144. Surrey, E.S. Impact of intramural leiomyomata in patients with a normal endometrial cavity on in vitro fertilization-embryo transfer cycle outcome / E.S.Surrey, A.K.Lietz, W.B.Schoolcraft // Fertil Steril. - 2001. -Vol.75, N 2.-P.405-410.

145. Surrey, E.S. Effect of myomectomy on the outcome of assisted reproductive technologies /E.S.Surrey, D.A.Minjares, J.M.Stevens, W.B.Schoolcraft // Fertil Steril. - 2005. - Vol.83. - P. 1473-9.

146. Tabibzadeh, S. Molecular control of the implantation window // Human Reproduction Update. - 1998. Vol.4. - P.465—471.

147. Tanriverdi, H.A. Is Pipelle biopsy really adequate for diagnosing endometrial disease? / H.A.Tanriverdi, A.Barut, B.D.Gun // Med. Sci. Monit. - 2004. - V. 10, № 6. - P. 271 - 274.

148. The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Myomas and reproductive function // Fertil Steril. - 2004. -Vol.82(1). - P. 111-6.

149. Turksen, K. Barriers built on claudins / K.Turksen, T.C.Troy // Journal of Cell Science. - 2004. - Vol. 117. - P. 2435 - 2447.

150. Vimercati, A. Do uterine fibroids affect IVF outcomes? / A.Vimercati, M.Scioscia, F.Lorusso // Reprod Biomed Online. - 2007. -Vol.15. -P.686-691.

151. Warner, M. The estrogen receptor family / / M.Warner, S.Nilsson, J.A. Gustafsson / Curr. Opin. Obstet. Gynecol. - 1999. - V. 11. - P. 249 -254.

152. Wilcox, A.J. Time of implantation of the conceptus and loss of pregnancy / A.J.Wilcox, D.D.Baird, C.R.Weinberg // N. Engl. J. Med. - 1999. -V. 340.-P. 1796- 1799.

153. Wu, M. The low expression of leukemia inhibitory factor in endometrium: Possible relevant to unexplained infertility with multiple implantation failures / M.Wu, Y.Yin, M.Zhao, L.Hu, Q.Chen // Cytokine. - 2013. - Article in press.

154. Zhang, S. Physiological and molecular determinants of embryo implantation / S.Zhang, H.Lin, S.Kong, S.Wang, H.Wanga, R.D. Armant // Molecular Aspects of Medicine. - 2013. - Article in press.

155. Zhu, W. Receptivity assessment of an ultrasonographic homogeneous endometrium in the late follicular phase of infertile women with natural cycles / W.Zhu, M.Chen, J.Liu, Z.Fu, X.Li, C.Qin, D.Liu, X.Tang // Am J of Obstetrics and Gynecology. - 2012 . 511. - P. 1-7.