Морфофункциональные и психофизиологические эффекты высокомолекулярного гепарина: экспериментальное исследование тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.25, доктор биологических наук Кондашевская, Марина Владиславовна

• Кондашевская, Марина Владиславовна
• доктор биологических наук
• 2006

Оглавление диссертации доктор биологических наук Кондашевская, Марина Владиславовна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Гематологический гомеостаз.

1.2. Гепарин в защитно-приспособительных реакциях организма.

1.3. Современные методы экспериментального (доклинического) изучения новых фармакологических веществ.

1.4. Фармакологическая регуляция психических процессов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфофункциональные и психофизиологические эффекты высокомолекулярного гепарина: экспериментальное исследование»

Ускорение темпа жизни современного человека резко усилило, психоэмоциональные перегрузки. В ответ на эмоциональное напряжение наиболее быстро реагирует система гемостаза. Одним из проявлений реакции этой системы является усиление прокоагулянтной активности крови, которая обычно сопровождается приспособительной реакцией со стороны противосвертывающей системы - системы фибринолиза. Однако, у 25 % людей функциональная активность фибринолиза весьма слаба, или даже наблюдается ее угнетение, что приводит к образованию тромбов в сосудистом русле различных органов с развитием ишемии, инфарктов, тромбоэмболии (Баркаган З.С., 2000; Бокарев И.Н., 2000). В указанных ситуациях в клинической практике широко используются фармакологические препараты, препятствующие тромбообразованию -антикоагулянты (Балуда В.П. с соавт., 1995; Панченко Е.П., Добровольский А.Б., 1999; Баркаган З.С., 2000; Бокарев И.Н., 2000, 2003; Bick R.L. et al., 2005; Bobek V. et al., 2005).

Высокомолекулярный гепарин до настоящего времени является наиболее часто применяемым антикоагулянтом в клинике лечения заболеваний, связанных с тромбозами или угрозой тромбообразования (Панченко Е.П., Добровольский А.Б., 1999; Бокарев И.Н., 2000, 2003). Коммерческие препараты гепарина для клинического применения получают из естественных источников - из кишечника свиней, либо из лёгких крупного рогатого скота - из тканей, содержащих в большом количестве тучные клетки. В организме животных и человека высокомолекулярный гепарин синтезируется и депонируется в основном в тучных клетках (Серов В.В., Шехтер А.Б., 1981; Straus А.Н. 1982). Физиологические свойства тучных клеток и вещества, с которыми гепарин соседствует в гранулах тучных клетках, в конечном счете, определяют эффекты гепарина (Stevens R.L. et al, 1986; Bick R.L. et al.,2005).

Впервые антикоагулянтные эффекты гепарина наблюдал J. McLean в 1916 году. С тех пор сложилась достаточно парадоксальная ситуация, когда постоянно углубляются знания о механизмах действия и множестве других, кроме антикоагулянтных, фармакологических свойствах гепарина, но явно отстают представления о возможности его применения по другому назначению.

Кроме влияния на гемостаз, высокомолекулярный гепарин оказывает весьма разнообразные регуляторные воздействия, т.к. благодаря полианионной структуре, гепарин способен образовывать комплексы с белками и связывать биогенные амины. На этом основана инактивация ряда ферментов гепарином, его антитоксическое и антигистаминное действие (Серов В.В. , Шехтер А.Б., 1981). Как известно гистамин, кроме тканевых провоспалительных и ноцицептивных (болевых) функций, выполняет роль нейромодулятора и нейромедиатора в центральной нервной системе (ЦНС) (Ашмарин И.П., 1999; Судаков К.В., 2000). Наличие антигистаминных свойств позволяет предполагать, что гепарин обладает регуляторными свойствами в отношении указанных эффектов гистамина.

Очень важна роль гепарина в регуляции каталитического потенциала фосфолипазы А2 - регулятора текучести клеточных мембран, определяющего поведение клеток (состояние цитоскелета, метаболизма, ионного транспорта). Этот фермент гидролизует мембранные фосфолипиды до жирных кислот и лизофосфолипидов, которые могут быть метаболизированы до сильнодействующих медиаторов воспаления (эйкозаноиды, фактор активации тромбоцитов). В экспериментах на крысах было установлено, что при повышении уровня жирных кислот наблюдается стимуляция симпатической и кардиальной автономной нервной системы (Paolisso G. et al., 2000). Многие авторы отмечали важную роль метаболизма липидов в поддержании нормального функционирования нейронов (Bessesesn D.H. et al., 1993; Oscarsson J. et al., 1999). Farooqui A.A. с соавторами (1999) обнаружили повышение активности внутриклеточной фосфолипазы А2 при неврологических расстройствах, связанных с воспалительным и окислительным стрессами (ишемия, повреждения спинного мозга, болезнь Альцгеймера). Степень ингибирования фосфолипазы Аг гепарином обратно пропорциональна ионной силе и зависит от комплексообразования между этими веществами (Diccianni M.B. et al., 1990).

Кроме того, гепарин регулирует каталитический потенциал фосфолипазы С, участвующей в процессе АТФ-зависимого выделения внутриклеточного Са2+, посредником которого является инозитол-1,4,5-трифосфат (Salter М. W. и Hicks J.L., 1995). Судя по работам Kato N. (1993), Salter М. W. и Hicks J.L. (1995), основные трансформации возбудимости клеток ЦНС осуществляются посредством изменения концентрации ионов кальция как внутри, так и вне клеток. Kato N. доказал, что индуктором продолжительной депрессии, отражающейся на механизмах памяти и обучении, могут являться ионы кальция, появляющиеся в большой концентрации в постсинаптическом пространстве ЦНС в результате активации инозитол-1,4,5-трифосфата. Активность последнего также регулируется гепарином через ингибирование самого инозитол-1,4,5-трифосфата и его рецепторов (Kato N., 1993; Salter М. W., 1995; Broad L.M. et al, 2001).

Свойство гепарина блокировать выделение кальция из внутриклеточных источников, являющихся одной из важных причин появления болевых ощущений, и регуляция гепарином каталитического потенциала фосфолипазы С, участвующей в проявлении противоболевых свойств (Galeotti N. et al, 2004), могут служить поводом для исследования аналитических эффектов гепарина. Возможность влияния гепарина на концентрацию ионов кальция является также важным механизмом действия этого препарата на иммунофизиологические процессы (Tellam R.L., Parish C.R., 1987). Имеются сведения о действии гепарина на неспецифическую резистентность через влияние на кинетические процессы и процессы дегрануляции нейтрофилов (Freischlag J.А. et al, 1992).

Среди эффектов гепарина, выходящих за рамки антикоагулятного действия, Cen Y. с соавт. (2000) отмечали ускорение заживления ожоговой раны при подкожном введении гепарина. В этом случае наиболее вероятным механизмом действия, является регуляция гепарином биоактивного состояния рецепторов, секреции и активации факторов роста фибробластов, выделяющихся в месте повреждения любых тканей (Kinsella M.G. et al., 2004). Эти же факторы роста участвуют в инициации процессов роста микрососудов (Conklin B.S. et al., 2004; Brill A. et al., 2004). За последние 30 лет из тканей млекопитающих выделено более 30-ти факторов роста и трофических факторов, имеющих одно общее свойство - высокое сродство к гепарину. Действие многих факторов роста направлено на преодоление последствий стресса (Rhoads D.N. et al., 2000).

Учитывая вышеизложенное, и то, что гепарин способен проходить через гематоэнцефалический барьер (Ляпина JI.A. с соавт., 1981), большой теоретический и практический интерес представляет исследование антистрессорного, аналгетического действия ВМГ, его влияния на когнитивные (познавательные) процессы, психо-эмоциональное состояние млекопитающих, на иммунную систему, на рост микрососудов, на процессы репарации. Это является важным, с одной стороны для объяснения действия эндогенного гепарина, с другой стороны вопрос о выяснении эффектов гепарина существенен, так как гепарин вводят большому контингенту больных. Полученные результаты в дальнейшем позволят расширить область применения гепарина в клинической практике.

Цель исследования

Морфофункциональное и психофизиологическое исследование антистрессорного и аналгетического эффектов высокомолекулярного гепарина у экспериментальных животных, не подвергавшихся и подвергавшихся воздействию информационной нагрузки.

Задачи исследования:

1. Выявить в динамике влияние курсового введения различных доз высокомолекулярного гепарина на гематологический гомеостаз (гемостаз, клеточный состав крови, скорость мозгового кровотока) крыс Вистар при различных способах введения животным, подвергавшимся и не подвергавшимся воздействию длительной информационной нагрузки.

2. Исследовать цитофизиологическое состояние популяции тучных клеток соединительной ткани при курсовом введении различных доз высокомолекулярного гепарина крысам после обучения в лабиринтных средах и без такового,

3. Оценить функциональную активность нейтрофилов периферической крови после введения различных доз высокомолекулярного гепарина экспериментальным животным, проходившим обучение и без такового.

4. Изучить механизмы взаимовлияния высокомолекулярного гепарина (экзогенного и эндогенного) и дефенсина - катионного пептида нейтрофилов.

5. Определить влияние различных доз высокомолекулярного гепарина на скорость репаративных процессов и микроциркуляцию.

6. Провести морфологическое и морфометрическое исследование тимуса и селезенки после курсового введения различных доз высокомолекулярного гепарина экспериментальным животным, подвергавшимся и не подвергавшимся воздействию информационной нагрузки.

7. Оценить методом tail-flick тестирования влияние различных доз высокомолекулярного гепарина на формирование ответа при болевом воздействии.

8. Исследовать влияние курсового введения различных доз высокомолекулярного гепарина на когнитивные (познавательные), поведенческие и психоэмоциональные характеристики крыс Вистар, используя модели, максимально приближенные к условиям интеллектуальной деятельности человека (радиальный и многоальтернативный лабиринты).

9. Определить содержание кортикостерона в крови и уровень моноаминов в мозге крыс Вистар после курсового введения различных доз высокомолекулярного гепарина животным, подвергавшимся и не подвергавшимся воздействию информационной нагрузки.

Во всех задачах в качестве групп сравнения использованы интактные животные, а также грызуны, которым вводили растворитель высокомолекулярного гепарина - физиологический раствор (0,9 NaCl). В качестве референтного вещества использован пирацетам в дозах 40 и 260 мг/кг.

Основные положения, выносимые на защиту

1.Курсовое введение высокомолекулярного гепарина в низкой и средней дозах оказывает антистрессорное действие, выражающееся в сохранении на уровне контроля содержания кортикостерона в крови, цитометрических показателей крови, морфофункционального состояния тимуса, цитофизиологического состояния популяции тучных клеток. Антистрессорное действие высокомолекулярного гепарина в низкой дозе характеризуется, кроме того, устранением нарушения поведения животных в лабиринтной среде.

Курсовое введение высокомолекулярного гепарина вызывает дозозависимое повышение скорости кровотока в головном мозге и разнонаправленное изменение уровня моноаминов, оказывает дозозависимое аналгетическое действие (tail-flick метод).

2.Высокомолекулярный гепарин при курсовом введении в низкой дозе способствует устранению нарушения поведения животных при информационной нагрузке, активирует когнитивные процессы, улучшает способность к ориентации в пространстве. По выраженности этих эффектов, высокомолекулярный гепарин превосходит пирацетам.

3.Курсовое введение высокомолекулярного гепарина в низкой дозе, в отличие от пирацетама и физиологического раствора, вызывает функциональную активацию нейтрофилов периферической крови.

4.Высокомолекулярный гепарин в разных дозах взаимодействует с дефенсином - лизосомальным катионным белком из нейтрофилов. Курсовое введение высокомолекулярного гепарина и дефенсина в низких дозах ускоряет течение репаративных процессов, улучшает микроциркуляцию скелетной мышцы.

5.Информационная нагрузка пролонгирует и усиливает действие высокомолекулярного гепарина, пирацетама, физиологического раствора.

6.Многократное введение физиологического раствора, в отличие от однократного, может служить моделью устойчивого стрессорного состояния экспериментальных животных.

Научная новизна

Впервые установлено, что высокомолекулярный гепарин в обеих дозах (64 и 640 МЕ/кг) оказывает антистрессорное действие, что подтверждается сохранением на уровне контроля содержания кортикостерона в крови, цитометрических показателей крови, морфофункционального состояния тимуса и популяции тучных клеток соединительной ткани. Антистрессорное действие высокомолекулярного гепарина в низкой дозе (64 МЕ/кг) характеризуется также устранением нарушения поведения животных в лабиринтной среде.

Впервые показано, что курсовое внутримышечное введение крысам Вистар высокомолекулярного гепарина в дозе 64 МЕ/кг приводит к активации когнитивных процессов, улучшает способность к ориентации в пространстве. Эти эффекты значительно превосходят свойства пирацетама - известного ноотропа, применяемого в соответствующих дозах (40 и 260 мг/кг).

Получены новые данные о биохимической основе активации когнитивных процессов под действием курсового введения высокомолекулярного гепарина. Показано, что курсовое введение высокомолекулярного гепарина в дозе 64 МЕ/кг сопровождается повышением уровня дофамина в стриатуме. Применение гепарина при аналогичной схеме введения, но в более высокой дозе (640 МЕ/кг), а также пирацетама в обеих дозах и физиологического раствора вызывает менее выраженную активацию когнитивных процессов, которая сочетается со снижением содержания дофамина в структурах головного мозга (гипоталамусе, гиппокампе и коре головного мозга).

Новым является установление факта дозозависимого аналитического действия высокомолекулярного гепарина на экспериментальных животных при болевом воздействии теплового луча света (tail-flick тестирование). В отличие от гепарина, пирацетам в обеих дозах, а также физиологический раствор вызывают повышение ноцицептивной (болевой) чувствительности.

Получены новые данные о том, что курсовое внутримышечное введение крысам Вистар высокомолекулярного гепарина в низкой дозе улучшает кровоснабжение скелетной мышцы, ускоряет течение репаративных процессов.

Впервые показано, что высокомолекулярный гепарин в разных дозах взаимодействует с дефенсином (лизосомальным катионным белком из нейтрофилов) путем образования комплексного соединения, что объясняет взаимовлияние медиаторов тучных клеток и нейтрофилов в организме животных и человека.

Использование сложной модели многоальтернативного лабиринта с компьютерной программой "Labirint" позволило впервые установить, что пирацетам в дозах 40 и 260 мг/кг, вводимый крысам Вистар до обучения, вызывает снижение концентрации внимания, затруднение процессов элиминации ошибочной деятельности, проявляя негативное действие на особей с исходно высоким уровнем когнитивных способностей.

Впервые установлено, что курсовое введение физиологического раствора вызывает развитие устойчивого стрессорного состояния экспериментальных животных. Однократное введение физиологического раствора не обладает негативными эффектами, присущими курсовому введению.

Научно-практическая значимость

Важное теоретическое и практическое значение полученных результатов заключается в том, что в модельных психофизиологических экспериментах, приближенных к условиям интеллектуальной деятельности человека, установлено, что высокомолекулярный гепарин в низкой дозе (64 МЕ/кг) приводит к активации когнитивных процессов, улучшению способности к ориентации в пространстве. Эти эффекты значительно превосходят свойства известного ноотропа -пирацетама, применяемого в дозах 40 и 260 мг/кг.

Результаты настоящих исследований являются основанием для рекомендаций по использованию высокомолекулярного гепарина в низкой дозе, как субстанции для создания лекарственной формы с целью профилактической, лечебной и восстановительной коррекции когнитивных нарушений, а также для профилактики отрицательных воздействий на человека неблагоприятных эколого-профессиональных и информационно-семантических условий.

Практическое значение имеют данные об улучшении состояния микроциркуляции в головном мозге и скелетных мышцах, ускорении репаративных процессов после курсового введения высокомолекулярного гепарина в низкой дозе.

Практическое значение имеют данные о снижении концентрации внимания и затруднении процессов торможения ошибочной деятельности у особей с исходно высоким уровнем когнитивных способностей после курсового введения пирацетама в дозах 40 и 260 мг/кг.

Экспериментальные данные о том, что дефенсин ингибирует неферментативный фибринолиз, обусловленный комплексными соединениями гепарина, могут служить обоснованием для создания лекарственной формы с антигеморрагическими и гемостатическими свойствами.

Практическое значение имеют данные о том, что с помощью информационной нагрузки можно усиливать действие фармакологических веществ. У экспериментальных животных, подвергавшихся информационной нагрузке после курсового введения высокомолекулярного гепарина, наблюдалась значительная пролонгация антикоагулянтного эффекта и антистрессорного действия гепарина, а после курсового введения физиологического раствора -усиление выраженности стрессорной реакции.

Практическое значение имеют данные о том, что курсовое введение физиологического раствора вызывает развитие устойчивого стрессорного состояния экспериментальных животных, что может быть использовано в качестве модели стрессорного состояния.

Заключение диссертации по теме «Гистология, цитология, клеточная биология», Кондашевская, Марина Владиславовна

275 ВЫВОДЫ:

1. Высокомолекулярный гепарин оказывает воздействие на центральную нервную систему. При курсовом введении высокомолекулярного гепарина в дозе 64 МЕ/кг происходит активация когнитивных процессов и механизмов, обеспечивающих устойчивое воспроизведение сформированного навыка, повышение двигательной активности, улучшение способности к ориентации в пространстве. По выраженности этих эффектов, высокомолекулярный гепарин (64 МЕ/кг) превосходит пирацетам, применяемый в соответствующих дозах (40 и 260 мг/кг).

2. Курсовое введение высокомолекулярного гепарина в дозах 64 и 640 МЕ/кг приводит к повышению скорости кровотока в головном мозге и разнонаправленному изменению уровня моноаминов.

3. Высокомолекулярный гепарин оказывает дозозависимое аналгетическое действие, проявляющееся при болевом воздействии теплового луча света (tail-flick метод). Введение физиологического раствора и пирацетама в аналогичных экспериментальных условиях и дозовом режиме вызывает повышение болевой чувствительности.

4. Высокомолекулярный гепарин в дозе 64 МЕ/кг проявляет антистрессорное действие, выражающееся в устранении нарушений поведения, вызванном стрессорной ситуацией информационной нагрузки. Высокомолекулярный гепарин (64 и 640 МЕ/кг) проявляет антистрессорное действие, выражающееся в сохранении на уровне нормы содержания кортикостерона, цитометрических параметров крови, морфофункционального состояния тимуса и цитофизиологического состояния популяции тучных клеток соединительной ткани.

5. Многократное введение физиологического раствора, в отличие от однократного введения, может служить моделью устойчивого стрессорного состояния экспериментальных животных. После курсового введения физиологического раствора крысы «отказываются» от обучения в лабиринтных средах, что сопровождается снижением содержания дофамина, норадреналина и серотонина в гипоталамусе, гиппокампе и коре головного мозга, а также снижением скорости кровотока в головном мозге.

6. Курсовое введение высокомолекулярного гепарина в обеих дозах (64 и 640 ME/кг), пирацетама в дозах 40 и 260 мг/кг и физиологического раствора оказывает воздействие на морфофункциональное состояние селезенки, выражающееся в уменьшении объемной плотности белой пульпы и лимфоидных фолликулов. Информационная нагрузка не вызывает изменения морфофункционального состояния селезенки у интактных животных.

7. Курсовое введение высокомолекулярного гепарина в дозе 64 ME/кг, по данным исследования содержания лизосомальных катионных белков, активирует дегрануляцию и кинетические процессы нейтрофилов периферической крови. Пирацетам в обеих дозах (40 и 260 мг/кг) и физиологический раствор ингибируют дегрануляцию нейтрофилов периферической крови, а воздействие информационной нагрузки не оказывает влияния на их функциональную активность.

8. Высокомолекулярный гепарин взаимодействует с дефенсином -лизосомальным катионным белком нейтрофилов, образуя комплексные соединения, что указывает на возможные механизмы взаимодействия медиаторов тучных клеток и нейтрофилов.

9. Курсовое введение высокомолекулярного гепарина (64 ME/кг) и дефенсина (125 мкг/кг) вызывает ускорение темпов процесса заживления раны и улучшение микроциркуляции.

10. Информационная нагрузка может оказывать модулирующее воздействие при введении фармакологических веществ. У экспериментальных животных, подвергавшихся информационной нагрузке после курсового введения высокомолекулярного гепарина, наблюдается значительная пролонгация антикоагулянтного эффекта и антистрессорного действия гепарина, а после курсового введения физиологического раствора -усугубление иммунодефицитного состояния и состояния стресса.

11. Полученные результаты по изучению центральных и периферических эффектов высокомолекулярного гепарина в дозе 64 МЕ/кг, дают основание рассматривать это вещество как потенциальное средство возможной профилактической, лечебной и восстановительной коррекции когнитивных нарушений, а также средство профилактики отрицательных воздействий на человека в неблагоприятных эколого-профессиональных и информационно-семантических условиях.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Использование субстанции высокомолекулярного гепарина в низких дозах (64 МЕ/кг) перспективно с целью создания лекарственных форм для улучшения кровоснабжения мозга, повышения когнитивных способностей и ориентации в пространстве, снижения эмоционального напряжения, а также для защиты органов иммунной системы, популяции тучных клеток от стрессорных воздействий.

Полученные результаты по изменению системы гемостаза под влиянием ВМГ в обеих дозах у животных, подвергавшихся информационной нагрузке, полезно учитывать при проведении мероприятий по реабилитации пациентов, которым проводили гепаринотерапию. Информационная нагрузка способствует пролонгации и усилению действия высокомолекулярного гепарина.

Введение высокомолекулярного гепарина в низкой дозе (64 МЕ/кг) стимулирует секреторную дегрануляцию нейтрофилов периферической крови, что можно использовать с целью разработки лекарственной формы для стимуляции неспецифической резистентности.

Дефенсин может быть перспективной субстанцией для создания лекарственной формы с антигеморрагическими и гемостатическими свойствами, используемой для борьбы с кровотечениями, обусловленными комплексными соединениями гепарина.

Представляется возможным использование высокомолекулярного гепарина и дефенсина в низких дозах (64 ME/кг и 125 мкг/кг, соответственно) для разработки лекарственных форм с целью ускорения процессов репарации, а также для улучшения кровоснабжения скелетных мышц, что позволит улучшить их работоспособность. Последнее очень важно для спортсменов.

Стрессорные эффекты физиологического раствора, возникающие после курсового введения, необходимо учитывать при проведении фармакологических экспериментов. Следует использовать две группы контроля: интактных животных и животных, которым вводили растворитель, что далеко не всегда делают исследователи.

При регистрации показателей автоматического гематологического анализа в наших экспериментах, значения среднего объема тромбоцита увеличиваются одновременно с другими гематологическими маркерами стресса, в связи с этим, можно считать возрастание среднего объема тромбоцита дополнительным показателем стресса у экспериментальных животных.

Информационная нагрузка, следующая за курсовым введением высокомолекулярного гепарина, пирацетама и физиологического раствора приводит к пролонгации и усилению действия этих веществ. Эти свойства информационной нагрузки следует учитывать при введении фармакологических веществ.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Кондашевская, Марина Владиславовна, 2006 год

1. ААйрапетянц М.Г., Хоничева Н.М., Мехедова А.Я. Поисковая активность и устойчивость организма к экстремальным воздействиям. В кн.: Поисковая активность, мотивация и сон. Баку. 1986. - С. 3-11.

2. Андреенко Г. В. Методы исследования фибринолитической системы крови. П/ред. Г.В. Андреенко. М.: Изд-во МГУ. -1981. 42 с.

3. Аникеева Н.В. Влияние модификации мембраны эритроцитов на скорость высвобождения кислорода.//Вопросы мед. Химии. 1990. - № 3. - С. 59-60. 9Анохин П.К. Узловые вопросы теории функциональной системы. М: Наука.1980.-326 с.

4. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И., Тлепщуков И.К. Физиология системыгемостаза. 1995. - С. 61-64.

5. Баркаган З.С. Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии. М. Ньюдиамед. 2000. - С. 40-41.

6. Баркаган З.С., Момот А.П. Основы диагностики нарушений гемостаза. М., Изд-во Нью-диамед-АО.- 1999.-216 с.

7. Берковский A.JI., Васильев С.А., Жердева JT.B., Козлов A.A., Мазуров A.B., Сергеева Е.В. Пособие по изучению адгезивно-агрегационной активности тромбоцитов. М., НПО «Ренам». 2001. - С. 3-28

8. Бицадзе В.О., Макацария А.Д. Применение низкомолекулярных гепаринов в акушерской практике.//Российский медиц. журн- 2000. Т. 8, № 18. - С. 152-156.

9. Блохин А.Б. Кавинтон достигнутый успех и перспективы применения.// Российский медиц. журн. - 2001.-Т. 9, № 12.-С. 11-19.

10. Боголепов H.H., Гусев Е.И., Бурд Ж.С., Буклина C.B. Ультраструктурные аспекты при введении ноотропила во время острой церебральной ишемии.//Журн. невропатол. психиатр, им. С.С. Корсакова. 1983. - Т. 83, № 7. - С. 984-990.

11. Быков B.JI. Частная гистология человека. Санкт-Пб-г. «Сотис».-1997. 300 с.

12. Быков В. Л. Секреторные механизмы и секреторные продукты тучных клеток.// Морфология. 1999. - № 2. - С. 64-72.

13. Быков В. Л. Развитие и гетерогенность тучных клеток.//Морфология. 2000. -Т. 117,№2.-С. 86-92.

14. П.Быков K.M. Кора головного мозга и внутренние органы. Избранные произведения. JI.-M.: Изд-во АН СССР. 1954. - 542 с.

15. Вальдман A.B. Воронина Т.А. Фармакология ноотропов (экспериментальное и клиническое изучение). Москва. Сборник трудов Научно-исследовательского института фармакологии АМН СССР П/р A.B. Вальдмана и Т.А. Ворониной. -1989.-387 с.

16. Вейн A.M. Заболевания вегетативной нервной системы. Руководство для врачей. П/р. A.M. Вейна. М.: Медицина. 1991. - 624 с.

17. ВиноградовВ.В., ВоробьёваН.Ф. Тучные клетки. М.: Наука. 1973. - 126 с. ЗХ.Волчегорский И.А., Долгушин И.И., Колесников О.Я., Цейликман В.Э. Роль иммунной системы в выборе адаптационной стратегии организма. Челябинск. -1998.-70 с.

18. Воронин Л.Г. Физиология высшей нервной деятельности. М: Высш. шк. 1979. - 654 с.

19. Воронин Л. Г., Никольская К.А., Сагимбаева Ш.К Физиологический анализ навыка, выработанного у белых крыс в лабиринте.// Докл. акад. наук СССР. -1974. Т. 217, № 5. - С. 1225-1228.

20. Воронина Т.А., Молодавкин Г.М., Чернявская Л.И., Середенин С.В., Бурлакова Е.В. Эффект очень малых доз фенозепама на ЭЭГ крыс и их поведение на различных моделях тревожности.//Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1997. - Т. 124, №9.-С. 308-310.

21. Гаврилов O.K. Биологические закономерности регулирования состояния крови и задачи ее изучения.//Проблемы гематол. и перелив, крови.- 1979.-№ 7-С. 2-8.

22. Ъ1.Герасимов И.Г., Игнатов ДЮ. Активация нейтрофилов ин витро.//Цитология. 2004. - Т. 46, № 2. - С. 155-158.3Я.Гольдберг Д.И., Гольдберг ЕД Справочник по гематологии с атласом микрофотограмм. Изд-во Томского Ун-та. Томск. 1975. - с. 279.

23. Горизонтов П.Д., Белоусова О.И., Федотова М.И Стресс и система крови. М., «Медицина». 1983. - С. 76-79.

24. Давыдовский И.В. Общая патология человека. М.: Медицина. 1969. - 611 с.

25. Демченко И.Т. Методы исследования мозгового кровообращения. JL, Наука. -1976.-С. 104-124.

26. Евграфов В.Ю. О применении ингаляций гепарина для улучшения результатов крио-лазерного лечения пролиферативной диабетической ретинопатии.//Вестн. офтальмол.- 1999.-№ 1.-С. 16-18.

27. Ещенко О.В. Влияние модуляции опиоидной системы мозга факторамиразличной природы на высшую нервную деятельность крыс Вистар. Автореф. дисс. на соиск. канд. биол. наук. М.: МГУ. -1998. 26 с.

28. Иноземцев А.Н., Гарибова Т.П., Хромова КВ., Алварес Р., Воронина Т.А., Тушмалова H.A. Эффект нооглютила и пирацетама на различные формы оперантного обучения.// Эксперим. и клинич. мед. 1993. - Т. 56, № 2. - С. 6-8.

29. Каркищенко H.H. Основы биомоделирования. М.: Изд-во ВПК. 2004. - 608 е.:

30. Кветной ИМ, Ярилин A.A., Полякова В.О., Князькин КВ.

31. Нейроэндокринология тимуса. Санкт-Петербург. 2005. - 157 с.

32. ЖелерВ. Исследование интеллекта человекоподобных обезьян. М.-1932.-452 с.

33. Козинец Г.И. Макаров В.А. Исследование системы крови в клинической практике. П/ред Г.И. Козинца и В.А. Макарова. М.: «Триада-Х». 1997. - 480 с.

34. Козлов В.И., Цехмистренко Т.А. Анатомия нервной системы. М.: «Мир». -2004.-207 с.

35. Козловский В.Я., Козловская Л.В. Стратегия и тактика анксиолитической терапии при заболеваниях сердечно-сосудистой системы.//Психофармак. и биол. наркология. 2002. - Т. 2, № 3. - С. 321-326.

36. Косачева Е.С., Кудрин B.C., Федотова И.Б., Семиохина А.Ф., Раевский КС. Влияние карбамазепина на содержание моноаминов и их метаболитов в структурах мозга крыс с аудиогенной эпилепсией.// Эксперим. и клин, фармакол. -1998.-Т.61,№3.-С. 25-27.

37. Крыжаповский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы.//Патол. физиол. 1989.-№2.-С. 63-71.

38. Кудряшов Б.А., Ляпина JI.A., Азиева Л.Д. Комплекс гепарин-гистамин, его физико-химические и биологические свойства.// Вопр. мед. хим. 1990. - Т. 36, № 4.-С. 55-57.

39. Катионные белки из нейтрофилов как ингибиторы неферментативного фибринолиза и антикоагулянтной активности плазмы крови.//Вопр. мед. хим. -1989. Т. 35, №3.- С. 103-108.

40. ЪЪ.Кудряшов Б.А., Подольская O.E., Ляпина JI.A. Образование и специфическая активность комплекса адреналин-гепарин в крови человека.//Кардиология. 1971.- № 7. С. 105-108.

41. Кудряшов Б.А., Подольская О.В., Ляпина Л.А. Образование комплекса норадреналин-гепарин и адреналин-гепарин в крови молодых людей при эмоциональном и интеллектуальном напряжении.// Вопросы мед. химии. 1972. -Т. 17, В. 4.-С. 385-389.

42. Кузник Б.И., Скипетров В.П. Форменные элементы крови, сосудистая стенка, гемостаз и тромбоз. М. «Медицина». 1974 - 307 с.

43. Кузник Б.И. Физиология и патология системы крови. Москва. «Вузховская книга». 2004. - 294 с.

44. Кузник Б.И. Физиология и патология системы крови. М.: «Вузовская книга». -2004.-295 с.

45. Кукушкин М.Л., Мейзеров Е.Е., Графова В.Н., Смирнова B.C., Гуров A.A., Чернышев В.В. Особенности развития анальгетического эффекта при чрескожной динамической электронейростимуляции.// Бюл. эксперим. биол. и мед. 2003. - Т. 135, №3.-С. 265-269.

46. Кушаковский М.С. Аритмии сердца. СПб.: Гиппократ. 1992. - 544 с.

47. Кэмпбелл Д. Модели экспериментов в социальной психологии и прикладных исследованиях. М. 1980. - 359 с.

48. Лаврецкая Э.Ф. Фармакологическая регуляция психических процессов. Наука. М.- 1985.-С. 279-278.

49. Линднер Д.П., Поберий И.А., Розкин М.Я., Ефимов B.C. Морфометрический анализ популяции тучных клеток.//Арх. патол. 1980. - № 6. - С. 60-64.

50. Лисицин ЮЛ. Распространенность сердечно-сосудистых заболеваний и образ жизни. Превентивная кардиология. М.: Медицина. 1987. - С. 21-67.

51. Лукашин Б.П. Гиперплазия лимфоидной ткани, вызванная гепарином.//Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1975. - Т. 77, № 7. - С. 636-638.

52. Мешкова H.H., Федорович Е.Ю., Котенкова Е.В. Поведение и коммуникация млекопитающих. М. - 1992. - 358 с.103 .Миллер Дж. Магическое число семь, плюс или минус два. В кн: Инженерная психология. М. 1964. - С. 52-68.

53. Юб.Никольская К. А. Переработка проприоцептивной информации в процессе обучения у «алкогольных» крыс.//Журн. высш. нервн. деятельности. 1978. - Т. 28, № 5. - С. 948-955.

54. Никольская К.А., Ещенко О.В., Шпинькова В.Н, Костенкова В.Н. Позитивные и негативные эффекты небольших искажений естественного магнитного поля на познавательную деятельность.//Вестник МГУ, серия 3. 1998. - № 3. - С. 75-79.

55. Никольская К.А., Савоненко A.B., Осипов A.M., Ещенко О.В., Карась А.Я. Информационная роль инстинкта при организации целенаправленного поведения.// Успехи совр. биологии. 1995. - Т. 115, № 4- С. 390-396.

56. Никольская К.А., Штемлер В.М., Савоненко A.B., Осипов А.И., Никольский C.B. Слабые магнитные поля и познавательная деятельность.// Биофизика. 1996. -Т. 41, Вып. 4.-С. 887-893.

57. Павлов И.П. Двадцатилетний опыт объективного изучения высшей нервной деятельности (поведения) животных. Полн. собр. соч. -1952. Т. 3. - С. 351-356.

58. Павлов И.П. Труды по физиологии кровообращения. К иннервации сердца. М,: Медгиз. 1954. - С. 201-202.

59. Панченко Е.П., Добровольский A.B. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. Москва. 1999. - 462 с.

60. Пигаревский В. Е. Клиническая морфология нейтрофильных гранулоцитов. П/р В.Е. Пигаревского. Ленинград. 1988. - 140 с.

61. Пигаревский В.Е., Мазинг Ю.А. К методике применения лизосомально-катионного теста в лабораторной диагностической практике.// Лаб. дело. — 1981. — №10.-С. 579-582.

62. Рябинская Е.А. Поведенческие тактики в динамике обучения. В кн. Физиология поведения. JL: Наука. 1987. - С. 621-638.

63. Салтыков А.Б. Высшие психические функции и системный анализ поведения в условиях неопределенности. // Успехи физиол. наук. -1999.-Т. 30, № 4.-С. 39-49.

64. Самохвалов B.JI. Эволюционная психиатрия, Симферополь, "Движение". -1993.-286 с.

65. Сапронов Н.С., Федотова Ю.О., Малыгина Е.И. Модулирующие эффекты 8-OH-DPAT на поведенческий статус у овариоэктамированных крыс-самок.// Бюлл. эксперим. биол. и мед. 2004. - Т. 137, № 1. - С. 51-55.

66. ХЪХ.Саркисов Д.С. Проблемы взаимоотношения структуры и функции в ее историческом аспекте. В кн.: Структурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций. П/р Д.С. Саркисова. М.: Медицина. 1987. - С. 9-20.

67. Селъе Г. Очерки об адаптационном синдроме. М.: Медгиз. 1960. - 254 с.

68. Селъе Г. На уровне целого организма. М.: Наука. 1972.-212 с.

69. Середенин С.Б. Фармакологическая регуляция эмоционально-стрессовых реакций.//Вестн. РАМН. 2003. - №. 12 С. 35-37.

70. Середенин С.Б., Ведерников A.A. Влияние психотропных препаратов на поведение инбредных мышей в условиях эмоционального стресса.// Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1979. - № 7. - С. 38-40.

71. Ъ%.Серов В.В., Шехтер А.Б. Соединительная ткань (функциональная морфология и общая патология). Москва "Медицина". 1981. - с. 312. \Ъ9.Сеченов И. М. Элементы мысли, гл. 5-6. В кн.: Физиология нервной системы. Избранные труды, вып. 1, М. - 1952а. - 782 с.

72. Смулевич А.Б., Сыркин A.JI. Психические расстройства и сердечно-сосудистая патология. П/р А.Б. Смулевича, АЛ. Сыркина. М.: Либрис. 1994. - С. 188-192.

73. Соколов Е.И., Подачин В.П., Белова Е.В. Эмоциональное напряжение и реакции сердечно-сосудистой системы. Наука. М. 1980. - С. 164-168. ХАА.Судаков К. В. Индивидуальная устойчи вость к эмоциональному стрессу. М.: Горизонт.-1998.-263 с.

74. А1.Судаков КВ. Физиология. Основы и функциональные системы. П/р К.В. Судакова. М. Медицина. 2000. - 781 с.

75. Сукманский О.И., Бахвала ЮЛ., Клопацкий Г.А. и др. Исследование трофических расстройств в слизистой оболочке рта при нарушении трагеминальной иннервации. В кн.: Нарушение механизмов регуляции и их коррекция. 1989. - Т. 1. - С. 59-65.

76. А9.Терещенко С.Н., Ускач Т.М., Кочетов А.Г. Тромбозы и тромбоэмболии при хронической сердечной недостаточности и их профилактика. Москва. -2004.-85 с.

77. Умарова Б.А. Гепарин тучных клеток в адаптивных реакциях организма. Автореф. дис. на соискание уч. степ, д.б.н. Москва. 2000. - 43 с.

78. Умарова Б.А., Копылова Т.Н., Смирнова Е.А., Гусева A.A., Жуйкова С.А. Секреторная активность тучных клеток при стрессе: эффект пептида пролил-глицил-пролин и Семакса.// Бюллет. эксп. биол. и мед. 2003. - Т. 136, № 4. - С. 325-327.

79. Фисенко В.П., Арзамасцев Е.В., Бабаян Э.А. с соавт. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. П/р В.П. Фисенко, Е.В. Арзамасцева, Э.А. Бабаяна с соавт.Москва. -2000.-398 с.

80. Юрковский О.И., Грицюк A.M. Общеклинические анализы в практике врача. М.-1997.-122 с.

81. AbbateR., GoriA.M., Modesti P.A., Attanasio M., Martini F., ColellaA., GiustiB., Cecioni I., Neri Serneri G.G. Heparin, monocytes, and procoagulant activity.// Haemostasis. 1990. - V. 20, № 1. - P. 98-100.

82. Adachi I., Iwaki H., Adachi H„ Ueno M., Horikoshi I. Heparin-induced leukocyte lysis in vitro.// J. Pharmacobiodyn. 1986. - V. 9, № 2 . - P. 207-210.

83. Befus D., Fujimaki H., Lee T.D.G., Swieter M. Mast cell polymorphisms present concepts, future directions.//Digestive Diseases and Sciences. 1988. -V. 33, № 3. - P. 16-24.

84. Bidwell E. Fibrinolysis of human plasma.// Biochem. J. 1953. - V. 55. - P. 497504.

85. Blalock J.E. The immune system as a sensory organ.//J. Immunol. 1984. -V. 132, № 3. - P. 1067-1070.l%.Bobek. V, KovarikJ. Antitumor and antimetastatic effect of warfarin and heparins.// Biomed. Pharmacother. 2004. - V. 58, № 4 . - P. 213-219.

86. Bobek V., Boubelik M., Fiserova A., L'uptovcova M., Vannucci L., Kacprzak G., Kolodzej J., Majewski A.M., Hoffman R.M. Anticoagulant drugs increase natural killer cell activity in lung cancer.// Lung Cancer. 2005. - V. 47, № 2 . - P. 215-223.

87. BulukK., Januszko I., OlbromskiJ. Converseion of fibrin to desmofibrin.// Nature. 1961.-V. 191.-P. 1093.

88. Bures J., Buresova O. The model of short-termplasticity: motor learning and spatial warning memory// Int.J. Memory (Tbilisi). 1993. - V. 1, № 1. - P. 1-15.

89. Caims J.A., Walls A.F. Mast cell tryptase is a mitogen for epithelial cells. Stimulation of IL-8 production and intracellular adhesion molecule-1 expression// J. Immunol. 1996 -V. 156, №1. - P. 275-283.

90. Ce« Y., Luo P., LiuX.X. The effect of heparin on wound healing of second-degree burned rats.// Zhongguo Xiu Fu Chong Jian Wai Ke Za Zhi. 2000. - V. 14, № 5. - P. -264-267.

91. Ceyhan B.B., Celikel T. Effect of inhaled heparin on adenosine-induced bronchial hyper reactivity.//International Journal of Clinical Pharmacology & Therapeutics.1997.-V. 35, №5.-P. 208-213.

92. Coughlin S.R. Protease-activated receptors in vascular biology.// Thromb. Haemost. -2001.- №86-P. 298-307.

93. Coleman JW. Nitric oxide: a regulator of mast cell activation and mast cellmediated inflammation.//Clin. Exp. Immunol. 2002. - V. 129, № 1. - P. 4-10.

94. ColtriniD., RusnatiM., Zoppetti G. et al, Different effects of mucosal, bovine lung and chemically modified heparin on selected biological properties of basic fibroblast growth factor//Biochem. J. 1994. - V. 303, № 2. - P. 583-590.

95. D'Amour F.E., Smith D.L. A method for determining loss of pain sensation. J. Pharmac. Exp. Ther. 1941. - V. 72 - P. 74-79.

96. Daberkow D.P., Kesner R.P., Keefe K.A. Relation between methamphetamine-induced monoamine depletions in the striatum and sequential motor learning.// Pharmacol. Biochem. Behav. 2005. - V. 81, № 1. - P. 198-204.

97. Dawson G.R., Tricklebank M.D. Use of the elevated plus maze in the search for novel anxiolytic agents. // Trends in Pharmacological Science. 1995.-V. 16.-P. 33-36.

98. Deguchi Y., Naito T., Yuge T. et. al. Blood-brain barrier transport of 1251-labeled basic fibroblast growth factor. Pharm. Res. 2000. - V. 17, № 1. - P. 63-69.

99. Dhabhar F.S. Acute stress enhances while chronic stress suppress skin immunity.// Ann. N. Y. Acad. Sci. 1998. -V. 917. -P. 876-890.

100. Dhabhar F.S., Mailer A.H., McEwen B.S., Spencer R.L. Stress-induced changes in blood leukocyte distribution role of adrenal steroid hormones.// J. Immunol. - 1995. -V. 154, № 5. - P. 5511-5527.

101. Dhabhar F.S., McEwen B.S. Enhansing versus suppressive effects of stress hormones on skin immune function.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. - V. 96, № 2. -P. 1059-1064.

102. Diccianni M.B., Mistry M.J., Hug K., Harmony J.A. Inhibition of phospholipase A2 by heparin.// Biochim. Biophys. Acta. 1990. - V. 1046, № 3. - P. 242-248.

103. Dragani L, D'Aurelio A., Vecchiet L. Effects of a heparin-heparinoid combination on esthesiological and trophic changes in deep periarticular tissues in gonarthritis.// Riv. Eur. Sci. Med. Farmacol. 1992. -V. 14, № 4. -P. 271-277.

104. Elenkov I.J. Glucocorticoids and the Thl/Th2 balance.// Ann. N.Y. Acad. Sci. -2004.-V. 1024, №6.-P. 138-146.

105. HA.Esmon C.T., TaylorF.B. Inflammation and coagulation: Linked processes potential regulated through a common pathway mediated by protein C.// Thromb. Haemost.1991.-V. 66.-P. 160-165.

106. Falcucci O. Central neuraxial analgesia in cardiac surgery.// Mt. Sinai. J. Med.2002.-V. 69, №1.-P. 45-50.

107. Fannon M., Forsten K.E., Nugent M.A. Potentiation and inhibition of bFGF binding by heparin: a model for regulation of cellular response.// Biochemistry. 2000. - V. 39, №6.-P. 1434-1445.

108. GhaelD., Mileva M., DweekH.S., RosenfeldL. The nitric oxide donor S-nitroso-N-acetyl-D,L-penicillamine degrades heparan sulfate and heparin// Biochem. Mol. Biol. Int. 1997. V.43. № 1. P. 183-188.

109. Goodman JL, Engel JP. Altered pathogenesis in herpes simplex virus 1 infection due to a syncytial mutation mapping to the carboxy terminus of glycoprotein B.//Journal of Virology. 1991. -V. 65, №4. - P. 1770-1778.

110. Gottwald T., Coerper S., Schaffer M., Koveker G., Stead R.H. The mast cell-nerve axis in wound healing: a hypothesis.//Wound Repair Regen 1998.-V.6, №1. - P. 8-20.

111. Handley S.L., Mittani S.N. Effects of alpha-adrenoreceptor agonists and antagonists in the maze-exploration model of "fear"-motivated behavior // Naunym-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. 1984. - V. 327. - P. 1-5.

112. Harro J. Measurement of exploratory behavioral in rodents: In: Methods in Neurosciences (V. 14, Paradigms for the Study of Behavior), Ed. P.M. Conn, Academic Press, San Diego, NY. 1993. -P. 359-377.

113. Hershkoviz R., Schor H., Ariel A., Hecht I., Cohen I.R., Lider O., Cahalon L. Disaccharides generated from heparan sulphate or heparin modulate chemokine-induced T-cell adhesion to extracellular matrix.// Immunology. 2000. - V. 99, № 1. - P. 87-93.

114. Hirsh J. Heparin.//N. Engl. J. Med. 1991. - № 324. - P. 1565-1574.

115. Holmer B., Karachi K., Soderstrom G. The molecular-weight dependence of the rate-enhancing effect of heparin on the inhibition of thrombin, factor Xa, factor IXa, factorXII andkallikreinby antithrombin.//Biochem. J. 1981. - № 193.-P. 395-400.

116. Hogg S. A review of the validity and variability of the elevated plus maze as an animal model of anxiety // Pharmacol., Biochem. and Behav. 1996.-V. 54. - P. 21-30.

117. HoofH. Van Nootropil. Basic scientific and clinical data. -1980. 83 P.

118. Ittoop A., Biswas S., Nath N. A mechanistic approach into a diabetic serum factor-mediated release of beta-glucuronidase in normal neutrophils.// Indian J. Biochem. Biophys. 1994. - V. 31, № 5. - P. 413-416.

119. Jaques L. B. Mast cells as an expression of their major component, anionic polyelectrolytes.//Pharmacol. Sciences. 1982. -V. 3, № 10. - P. 410-415.

120. Kato N. Dependence of long-term depression on postsynaptic metabotropic glutamate. Receptors in visual cortex.//Proceed. of the Nat. Acad, of Sci. of USA. -1993. V. 90, № 8. - P. 3650-3654.

121. KawabataA., Hata T. Attenuation by prolonged nitric oxide synthase inhibition of the enhancement of fibrinolysis caused by environmental stress in the rat// Br. J. Pharmacol. 1996. - V. 119, № 2. - P. 346-350.

122. Kelley A.E., Cador M., Stinus L. Exploration and its measurement a psychopharmacological perspective: In: Neuromethods (V. 13, Psychopharmacology), Eds: A. Boulton, Humana Press, Cliffton, NY. - 1989. - P. 95-144.

123. Kierszenbaum A.L. Histology and cell biology. An introduction to pathology. New York. Mosby. 2002. - P. 286- 298.

124. Kim P.J, Sakaguchi K., Sakamoto H., Saxinger C., Day R., McPhie P., Rubin J.S., Bottaro D.P. Colocalization of heparin and receptor binding sites on keratinocyte growth factorZ/Biochem. 1998. - V. 37, № 25. - P. 8853-8862.

125. Kita Y., TaiX.G., Hikital., SogohS., Nishitani Y., Watanabe S., Sakata T., Iwagami S., Teraoka H., Ogata M. Thymic stroma-derived T-cell inhibitory factor (TSTIF) 1.

126. TSTIF induces inhibition of antigen-stimulated T-cell proliferation.// Thymus. — 1993. — V. 21, № 3. P. 159-175.

127. Kloppenborg P. W., Casparie A.F., Benraad T.J., Majoor C.L. Inhibition of adrenal function in man by heparin or heparinoid Ro 1-8307.// Acta Med. Scand. 1975. - V. 197, №2.-P. 99-108.

128. Kornblum H.I., ZurcherS.d, Werb Z., DerynckR., SeroogyK.B. Multiple trophic action of heparin-binding epidermal growth factor in the central nervous system.// Eur. J. Neurosci. 1999. - V. 11, № 9. - P. 3236-3246.

129. Korczak-Kowalska G., Wierzbicki P., GorskiA. Immunosuppression inhibits switch from naive to memory phenotype in human T lymphocytes.// Immunology Letters. -1991.-V. 30, №1.-P. 125-128.

130. Kotila M., Numminen H., Waltimo 0., Kaste M. Depression after stroke. Results in the Finn stroke study.// Stroke. 1998; № 29. - P. 368-372.

131. KouretasP.C., Kirn Y.D., CahillP.A., MyersA.K. et al. Nonanticoagulant heparin prevents coronary endothelial dysfunction brief ischemia-reperfusion injury in the dog.//Circulation. 1999. -V. 2. № 8. - P. 1062-1068.

132. Kudrjashov B.A., Lyapina LA. Non-enzymatic fibrinolysis and its role in the organism. In book «Thrombosis and thrombolysis». Consultants Bureau (New York). -1986.-P.33-65.

133. Lassen M. Heart denaturation of plasminogen in the fibrin plate method.// Acta Physiol. Scand. 1952. - V. 27. - P. 371-376.

134. Lee T.D., Shanahan F., Miller H.R., Bienenstock J. et al. Intestinal mucosal mast cells isolation from rat lamina propria and purification using unit gravity velocity sedimentation.// Immunology. 1985. - V. 55, № 8. - P. 721-728.

135. Leonard S., Luthman D., Logel J., et al Acidic and basic fibroblast growth factor mRNAs are increased in striatum following MPTP-induced dopamine neurofiber lesion: assay by quantitative PCR.//Molecular Brain Reserch-1993- V. 18, № 4. P. 275-284.

136. Leveugle B., Ding W., Laurence F. et al. Heparin oligosaccharides that pass the blood-brain barrier inhibit beta-amyloid precursor protein secretion and heparin binding to beta-amyloid peptide.//.!. Neurochem. 1998. - V. 70, № 2. - P. 736 - 744.

137. Marone G., Casolaro V., Patella V., Florio G., Triggiani M. Molecular and cellular biology of mast cells and basophils.// Int. Arch. Allergy. Immunol. 1997. - V. 114, № 3.-P. 207-217.

138. McEwen B.S. The neurobiology of stress: from serendipity to clinical relevance.// Brain Res. 2000. - V. 886, № 1-2. - P. 172-189.

139. McEwen B.S., Conrad C.D., Kuroda Y., Frankfurt M., Magarinos A.M., McKittrick C. Prevention of stress-induced morphological and cognitive consequences.// Eur. Neuropsychopharmacol. 1997. - V. 7, № 3. - P. 323-328.

140. Myhrer T. Neurotransmitter systems involved in learning and memory in the rat: a meta-analysis based on studies of four behavioral tasks.// Brain Res. Brain Res. Rev. -2003. V. 41, № 2-3. - P. 268-287.

141. Pariser S.F., Pinta E.„ Jones B. Mitral valve prelapse syndromi and anxiety neurosis panic di sorder.//Amer. J. Psychiatry. 1978. - V. 135, № 12. - P. 246-247.

142. Parish CR, Coombe DR, Jakobsen KB, Bennett FA, Underwood PA. Evidence that sulphated polysaccharides inhibit tumour metastasis by blocking tumour-cell-derived heparinases.//Int. J. Cancer. 1987. -V. 15, № 4. - P. 511-518.

143. Pearce S.C., Hudlichka O., Brown M.D. Effect of indomethacin on capillary growth and microvasculature in chronically stimulated rat skeletal muscles.//L. Physiol. 2000 -V. 526. № 2 -P. 435-443.

144. Preissner K.T. Physiological role of vessel wall related antithrombotic mechanisms: Contribution of endogenous and exogenous heparin-like components to the anticoagulant potential of the endothelium.//Haemostasis.-1990.-V. 20, № l.-P. 30-49.

145. Róden-Jullig A., Britton M. Effectiveness of heparin treatment for progressing ischaemic stroke: before and after study.// J. Intern. Med. 2000. - № 248.-P. 287-291.

146. Rodgers R. J., Cole J. C., Aboualfa K, Stephenson L.H. Ethopharmacological analysis of the effects of putative "anxiogenic" agents in the mouse elevated plus maze // Pharmacology, Biochemistry and Bechavior. 1995. - V. 52, № 3. - P. 1-9.

147. Romeo P.H, Lemarchandel V, Tordjman R. Neuropilin-1 in the immune system.//Adv. Exp. Med. Biol. 2002. - V. 515. - P. 49-54.

148. Rozniecki J.J., Dimitriadou V., Lambracht-Hall M., Pang X., Theoharides T.C. Morphological and functional demonstration of rat dura mater mast cell-neuron interactions in vitro and in vivo// Brain Res. 1999. - V. 849, № 1-2. - P. 1-15.

149. Ruggiero HA, Castellanos H, Caprissi LF, Caprissi ES. Heparin effect on blood viscosity .//Clin. Cardiol. 1982. -V. 5, № 3. - P. 215-218.

150. Ъ\2.Stevens R.L. Secretory granule proteoglycans of mast cells and natural killer cells.// Ciba Found. Symp. 1986. - V. 124 - P. 272-285.

151. Straus A.H., Nader H.B., Dietrich C.P. Absence of heparin or heparin-like compounds in mast-cell-free tissues and animals.//Biochim. Biophys. Acta. 1982. - V. 717.-P. 478-485.

152. Tellam R.L., Parish C.R. The effect of sulfated polysaccharides on the free intracellular calcium ion concentration of lymphocytes.// Biochim Biophys Acta. 1987. -V. 930, № 1.-P. 55-64.

153. Theodoridis G., Papadoyannis I., Vasilikiotis G., Tsoukali-Papadopoulou H. Reversed Phase High Performance Liquid Chromatography-Photo Array Analysis of Alkaloid Drugs of Forensic Interest.//J. Chromatography B.-1995.-№ 668.-P. 253-263.

154. Timberlake W. Animal behavior: A continuing synthesis.// Ann. Rev. Psychol. -1993. V. 44, № 2. - P. 675-708.

155. Umarova B.A., Strukova S.M., Khlgatian S.V., Shapiro F.B. The heparin uptake and release from mast cells.//Abstr. 2-d Meeting JSACB, Sweden.-1989.-№ 14- P. 140-148.

156. Verstraete M. Pharmacotherapeutic aspects of unfractionated and low molecular weight heparins.//Drugs. 1990. - V. 40, № 4. - P. 498-530.

157. Vomel T., Piatt D. The phagocytosis activity of India ink in the isolated rat liver perfused with piracetam.// Arzneimittelforschung. 1985. - № 1. - P. 90-92.

158. Wan M.X., Liu Q., Wang Y., Thorlacius H. Protective effect of low molecular weight heparin on experimental colitis: role of neutrophil recruitment and TNF-alpha production.// Inflamm. Res. 2002. - V. 51, № 4. - P. 182-187.

159. Wang P., Ba Z.F., Reich S.S., Zhou M„ Holme K.R., Chaudry I.H. Effects of nonanticoagulant heparin on cardiovascular and hepatocellular function after hemorrhagic shock.// Am. J. Physiol. 1996. - V. 270, № 4. - P. 1294-12302.

160. Walker A.M., JickH. Prediction of bleeding during heparin therapy .//Jama. 1980. - №244.-P. 1209-1223.

161. Weisz PB., JoulHe MM., Hunter СМ., et al, A basic compositional requirement of agents having heparin-like cell-modulating activities// Biochem. Pharmacol. 1997. -V. 54, №1.-P. 149-157.

162. Welsch D. J., Novotny W. F., Wun T.C. Effect of lipoprotein associated coagulation inhibitor on thromboplastin induced coagulation of normal and hemophilic plasmas.//Thromb. Res. 1991. - № 64. - P. 213-222.

163. Werneck C.C., Oliveira-Dos-Santos A.J., Silva L.C., Villa-Verde D.M., Savino W, Mourao P.A. Thymic epithelial cells synthesize a heparan sulfate with a highly sulfated region.// J. Cell. Physiol. 1999. - V. 178,№ 1.-P.51-62.

164. Wrenshall I.E., Stevens R.B., CerraF.B., PlattJ.L. Modulation of macrophage and В cell function by glycosaminoglycans.//J. Leukoc. Biol. 1999.-V. 66, № 3.-P. 391-400.

165. Yao SK., Akhtar S., Scott-Burden T., et al., Endogenous and exogenous nitric oxide protect against intracoronary thrombosis and reocclusion after thrombosis// Circulation. 1995. - V. 92, № 4. - P. 1005-1010.

166. Zeme D., Targetti M., Sassu G. Analgesic action of subcutaneous heparin therapy of stenocardia.//Clin. Ter. 1972. - V. 62, № 3. - P. 225-238.

167. Zhu Q., Solomon S. Isolation and mode of action of rabbit corticostatic (antiadrenocorticotropin) peptides.//Endocrinology.-1992.-V. 130, № 3.-P. 1413-1423.

168. Zvibel I., Halay E., Reid L.M. Heparin and hormonal regulation of mRNA synthesis and abundance of autocrine growth factors: relevance to clonal growth of tumors.//Mol Cell Biol.-1991.-V. 11, № l.-P. 108-116.