Морфофункциональные параметры сердца и некоторые генетические показатели у больных с семейными и спорадическими формами гипертрофической кардиомиопатии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Орешина, Татьяна Владимировна

• Орешина, Татьяна Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Орешина, Татьяна Владимировна

Введение стр. 4

Глава 1. Обзор литературы стр. 15

1.1. Клинические особенности гипертрофической кардиомиопатии стр. 15

1.2. Генетические аспекты гипертрофической кардиомиопатии стр. 22-

Глава 2. Материалы и методы стр. 37-51 2.1. Характеристика обследованных больных стр. 37-38 2.2 Методы и методики стр. 38

2.3. Молекулярно-биологические методы

2.3.1. Исследование гена тяжелой цепи сердечного бета-миозина стр. 43

2.3.2. Иследование полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента стр. 48

2.3.3. Исследование полиморфизма гена рецепторов 1-го типа к ангиотензину II стр. 49

2.4 Методика обработки полученных данных стр. 50-

Глава 3. Результаты проведенных исследований

3.1. Оценка динамики развития клинических проявлений стр. 51

3.2 Эхокардиографические показатели сердца стр. 54

3.3 Диастолические нарушения миокарда ЛЖ и уровень градиента выходного отдела левого желудочка у больных с ГКМП стр. 56

3.4 Течение заболевания, летальность стр. 60

3.5 Результаты исследования полиморфизмов гена ангиотензин-превращающего фермента и гена рецепторов 1-го типа к ангиотензину II стр. 62

3.6 Исследование гена тяжелой цепи бета-миозина стр. 66

3.7 Результаты клинико-генетических сопоставлений стр. 71

3.8 Клинические наблюдения стр. 76-

Глава 4. Заключение стр. 88-97 Выводы стр. 98-99 Практические рекомендации стр. 99 Список литературы стр. 100

Список сокращений

АД Артериальное давление

АПФ Ангиотензин-превращающий фермент

ВОЛЖ Выходной отдел левого желудочка гволж Градиент давления выходного отдела левого желудочка гкмп Гипертрофическая кардиомиопатия

ДНК Дезоксирибонуклеиновая кислота же Ишемическая болезнь сердца иом Индекс объем/масса

КА Коэффициент асимметрии кдо Конечный диастолический объем

КДР Конечный диастолический размер кмп Кардиомиопатия ксо Конечный систолический объем кдо Конечный систолический размер лж Левый желудочек лнпг Левая ножка пучка Гиса лп Левое предсердие ммлж Масса миокарда левого желудочка пж Правый желудочек пжо Предсердно-желудочковое отношение пнпг Правая ножка пучка Гиса

ПНР Полимеразная цепная реакция егкмп Семейная гипертрофическая кардиомиопатия сн Сердечная недостаточность тмжп Толщина межжелудочковой перегородки тмлж Толщина миокарда левого желудочка тзе Толщина задней стенки

УО Ударный объем

ФВ Фракция выброса

ФК Функциональный класс чсс Частота сердечных сокращений

ЭКГ Электрокардиография эхокг Эхокардиография

ЯМР Ядерно-магнитный резонанс

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфофункциональные параметры сердца и некоторые генетические показатели у больных с семейными и спорадическими формами гипертрофической кардиомиопатии»

Проблема первичных, или идиопатических поражений миокарда является относительно новой. Исследования, посвященные кардиомиопатиям, стали регулярно публиковаться с конца 50-х годов после статей W.Bridgen и J.Goodwin (10, 45, 47, 49). Однако описания первых случаев гипертрофической обструктивной кардиомиопатии появились ещё во второй половине прошлого века. В 1907 году Schmincke одним из первых описал 2 случая значительной гипертрофии миокарда левого желудочка у женщин без сопутствующей патологии, приводящей к гипертрофии миокарда.

После публикаций W. Bridgen в 1957 году заболевание стало трактоваться, как идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз.

Гипертрофическая кардиомиопатия, относится к разряду редких болезней (16, 33, 38, 45, 47). Частота этой патологии по литературным данным составляет 1:500 или 0,2% (4, 58, 103, 110), что выше по сравнению с представленными ранее статистическими данными (33, 45, 47, 52). Это можно объяснить улучшением возможностей диагностики этого заболевания связанным с внедрением двухмерной ЭХОКГ с допплеровским исследованием и трехмерной ЭХОКГ, ядерно-магнитного резонанса, а также методик интервенционной кардиологии — вентрикулографии, коронарографии (1, 2, 4, 8, 12, 29, 34, 35, 39, 42, 49, 54, 65, 71, 95, 105-108, 113,115, 116, 119,121,123, 127, 135, 137, 142, 148, 149).

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГЬСМП) характеризуется гипертрофией левого и/или правого желудочков, в большинстве случаев затрагивающей межжелудочковую перегородку. При ГКМП поражаются лица преимущественно молодого возраста, высок риск внезапной смерти, заболевание имеет отличные от других особенности внутрисердечной гемодинамики с нарушением, прежде всего, диастолической функции левого желудочка. Для ГКМП характерно формирование в ряде случаев градиента давления ВОЛЖ, что во многом обусловливает формирование клинического симптомокомплекса при данной патологии. Специфичным для ГКМП является усиление контрактильности и учащение сердечного ритма с укорочением периода диастолического наполнения, что усугубляет обструкцию выводного отдела, усиливает митральную регургитацию, повышает потребность миокарда в кислороде и ухудшает диастолическую функцию (3, 13, 15, 53, 135, 152).

Годовая летальность, по данным крупных центров составляет 3-5%, при этом внезапная смерть, вследствие нарушений ритма составляет 10% случаев (90, 99). Прогноз ГКМП, в большинстве случаев благоприятный, 5-летняя выживаемость составляет 82-98%, 10-летняя — 64-89% (O.Azzano et al, 1995; C.Cannan et al, 1995), однако прогноз благоприятен при апикальной форме заболевания, длительном бессимптомном течении, при неотягощенном семейном анамнезе (14).

За последние два десятилетия в литературе накопилось значительное количество работ, посвященных диагностике, клинике и лечению гипертрофичекой кардиомиопатии (4, 9, 10, 16, 33, 45-47, 62-64, 74, 78, 84, 86, 87, 90), вопросам генетики и морфологии этого заболевания (27, 31, 45, 47, 58, 67, 88, 89, 96,98, 110, 114, 123, 134, 136, 140, 146, 151).

На сегодняшний день доказано, что ГКМП - генетическое заболевание, обусловленное мутациями в генах, кодирующих белки, входящие в состав саркомеров кардиомиоцитов (24). Известны 10 генов, мутации в которых вызывают ГКМП. (таблица 1). К ним относятся тяжелая цепь бета-миозина, тропонины I и Т, эссенциальная и регуляторная легкие цепи бета-миозина, альфа-тропомиозин и миозин-связывающий белок С. Идентифицировано уже около 200 мутаций в этих генах (24; Seidman С.Е., 1998; Maron B.J. 2002).

ГКМП более чем в 60 % случаев является наследственной - «семейная ГКМП» (99) и имеет аутосомно-доминантный тип наследования, а вызвавшая его мутация передаётся из поколения в поколение. Остальная часть представлена спорадическими формами ГКМП (11), также имеющими генетическую природу, но обусловленные мутациями, возникающими de novo в половых клетках родителей.

В настоящее время мало работ, посвященных сравнительной характеристике семейных и спорадических форм ГКМП, включая клинические данные и данные генетических методов исследования.

Хотя за рубежом накоплена большая информация о генетических причинах развития ГКМП (Jaaskelainen P. et.al., 1998; Moolman-Smook J.C. et.al., 1999; Vosberg H.P., 1998; Domal-Kwiatkovwska D. et.al., 2000; Goncalves L.M. et.al., 2000; Ywang D.S. et.al., 1996), в нашей стране такие исследования лишь начинают развиваться и генетическая структура ГКМП у российского населения охарактеризована крайне мало.

Поскольку ГКМП относится к наследственным заболеваниям с генетической гетерогенностью (т.е. вызванным дефектами в различных генах), как и все подобные заболевания, она имеет популяционную специфику распределения генетических аномалий. Спектр различных мутаций, отвечающих за развитие болезни, отличается в каждой популяции, причем число специфических для популяции мутаций ограничено и составляет лишь часть от всех обнаруженных в мире мутаций данного гена (Fung D.C. et.al., 1999). Это определяет актуальность изучения спектра мутаций в каждой популяции и ограничивает использование диагностических наборов, созданных на основании исследования мутаций в других популяциях.

Помимо поиска мутаций, характерных для данной популяции, вожным в диагностике ГКМП и определении прогноза заболевания является исследование полиморфизма генов-модификаторов. Известно, что повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний может быть связан с полиморфизмом некоторых генов, представляющим собой генетическую изменчивость локуса в определенной популяции. Установлено, что такими генами-модификторами, влияющими на развитие гипертрофии миокарда левого желудочка при артериальной гипертонии различного генеза, являются все гены ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), прежде всего ген ангиотензин-превращающего фермента (АПФ). DD генотип этого гена связан с высокой активностью АПФ в плазме крови (72). Многочисленные исследования показали, что DD генотип связан с риском развития гипертрофии миокарда, инфаркта миокарда (56), спазма коронарных сосудов (117). Напротив, II генотип связан с повышенной выносливостью при физических нагрузках, при этом генотипе уровень АПФ в сыворотке примерно в два раза меньше, чем при DD генотипе (150). Сообщалось о том, что DD генотип при ГКМП связан с высокой частотой внезапной смерти (Marian A.J.,et.al.l993). Другим геном РААС, влияющим на развитие гипертрофии миокарда ЛЖ является ген рецепторов 1 типа к ангиотензину И. Полиморфизм гена рецепторов 1 типа к ангиотензину II (AGTR1) характеризуется тремя генотипами АА, АС и СС. Ряд авторов указывают на достоверное увеличение частоты аллеля С у больных гипертонической болезнью по сравнению со здоровыми лицами (Fan Н. et al., 1998; Wang W.Y. et al., 1997), однако другие авторы не находят подтверждение этому (Нефедова Ю.Б. с соавт., 1999; Benetos A. et al., 1997). При исследовании московской популяции была показана связь генотипа СС с развитием артериальной гипертензии и гипертрофии миокарда ЛЖ (Носиков В.В. с соавт., 1999; Чистяков Д.А., Кобалава Ж.Д., 2000). Найдена достоверная корреляция между СС генотипом этого гена и массой миокарда ЛЖ, а также толщиной МЖП у больных с ГКМП (Osterop А.Р. et al., 1998). Однако в японской популяции у больных с ГКМП таких закономерностей не наблюдалось (88). Следует отметить, что при одновременном носительстве DD генотипа гена АПФ и СС генотипа гена AGTR1 отмечались максимальные значения КСР и КДР ЛЖ, а также достоверное увеличение толщины задней стенки ЛЖ, ММЛЖ и индекса ММЛЖ при обследовании молодых мужчин (17-36 лет) с артериальной гипертензией 1-ой степени (5).

Не изучено, как сочетание полиморфизмов генов АПФ и AGTR1 с различными мутациями в генах белков сердечных саркомеров может влиять на течение и прогноз ГКМП.

Разработанные и внедренные в практику в последние годы молекулярные методы диагностики, основанные на анализе последовательности ДНК (ДНК-диагностика), открывают новые возможности изучения наследственных заболеваний, так как позволяют точно установить генетический дефект у больных и их родственников, провести пренатальную диагностику на самых ранних стадиях развития плода, что дает возможность решать вопрос о прерывании беременности, в случаях когда плод унаследовал мутантный аллель (В.Н.Горбунова, В.С.Баранов, 1997). ДНК-диагностика позволяет поставить диагноз еще до появления клинической симптоматики у больного (досимптоматическая диагностика), выработать рациональную тактику лечения и начать его (упреждающая терапия), что является важным фактором профилактики наследственных заболеваний. Преимуществом молекулярной диагностики является ее универсальность, возможность использования любых ДНК - содержащих клеток и тканей - венозная или капиллярная кровь, соскоб со слизистой оболочки щеки и др. (11, 98, 125).

Все молекулярные методы обнаружения мутаций разделяются на две большие группы согласно целям их проведения: детекция известных мутаций и скрининг, т.е. поиск всех, с том числе неизвестных, мутаций. Первый подход в настоящее время неприемлим для российской популяции, т.к. неизвестны встречающиеся в популяции мутации.

Скорейшее введение в клиническую практику методов генетического анализа, позволяющих своевременно диагностировать наследственные заболевания является важной задачей современной медицины. Однако, для проведения полной и объективной диагностики ГКМП необходимо идентифицировать изменения во всех генах, мутации в которых могут вызвать это заболевание. Для этого необходимо решить следующие вопросы (Priori S.G. et.al., 1999): создать базу данных генетических дефектов, участвующих в развитии ГКМП, позволяющую определить степень риска, связанную с генотипом; обеспечить доступность методов ДНК-диагностики в клинической практике; дать оценку эффективности использования данных методов в клинике.

Первоочередным сегодня представляется формирование базы данных генетических дефектов (мутаций, полиморфизмов), являющихся причиной развития ГКМП в российской популяции. Анализ накопленной информации о типах мутаций и полиморфизмов, встречающихся в России, позволит создать высокопроизводительные, простые и применимые в клинической практике, недорогие методы скрининга мутаций и повысить эффективность диагностики ГКМП.

Развитие и внедрение в клинику методов генодиагностики наследственных заболеваний является необходимой предпосылкой для создания новых подходов к их лечению. Наряду с симптоматическим и патогенетическим лечением станет реальным применение этиотропного лечения, а именно, генотерапии, т.е. коррекции не следствий, а причин данных состояний.

Несмотря на наличие большого объема информации о гипертрофической кардиомиопатии, в литературе отсутствуют данные о многостороннем длительном динамическом наблюдении больных с семейным вариантом ГКМП. Нет сравнительной характеристики течения спорадических и семейных форм заболевания, характеристики динамики развития симптомов заболевания, их взаимоотношения между собой. Мало работ, посвященных анализу связи клинико-функциональных особенностей данного заболевания с генетическими изменениями, особенно в российской популяции, практически не охарактеризован спектр специфических для российской популяции мутаций, что представляет большой интерес и обусловливает целесообразность и необходимость дальнейших комплексных исследований этого заболевания.

Цель исследования: Оптимизация диагностического поиска гипертрофической кардиомиопатии путем клинико-генетических параллелей у больных с семейными и спорадическими формами заболевания.

Для достижения поставленной цели ставились следующие задачи:

1. Провести сравнительный анализ клинических проявлений заболевания и динамики их развития при семейных и спорадических формах ГКМП.

2. Оценить тяжесть течения заболевания, летальность и ее структуру при семейных и спорадических формах ГКМП.

3. Сопоставить эхокардиографические параметры (толщину и массу миокарда левого желудочка, степень гипертрофии миокарда ЛЖ, морфометрический тип и тип гипертрофии) у больных с семейными и спорадическими формами ГКМП и оценить вклад градиента давления ВОЛЖ и диастолической дисфункции миокарда левого желудочка в тяжесть течения заболевания.

4. Проанализировать распределение генотипов гена АПФ и гена рецепторов 1 типа к ангиотензину II (AGTR1) у больных с семейными и спорадическими формами ГКМП и выявить их связь с выраженностью степени гипертрофии миокарда ЛЖ и тяжестью течения заболевания.

5. Осуществить поиск мутаций в гене тяжелой цепи сердечного бета-миозина у больных ГКМП и охарактеризовать фенотипические проявления найденных мутаций.

Научная новизна:

1. Впервые проведено комплексное сравнительное клинико-инструментальное и генетическое исследование у больных с семейными и спорадическими формами гипертрофической кардиомиопатии.

2. Проведён сравнительный анализ анамнестических и эхокардиографических данных у больных с семейными и спорадическими формами гипертрофической кардиомиопатии и выявлено более раннее проявление клинических симптомов, более тяжелое течение заболевания и достоверно более высокая летальность у больных с семейными формами гипертрофической кардиомиопатии.

3. Проведено сопоставление генотипов гена АПФ и гена рецепторов 1 типа к ангиотензину II (AGTR1) у больных с семейными и спорадическими формами гипертрофической кардиомиопатии.

4. Проанализирована выраженность гипертрофии миокарда левого желудочка и характер течения заболевания при разных генотипах генов АПФ и AGTR1 у больных с семейными и спорадическими формами гипертрофической кардиомиопатии.

5. Показана разнотипность фенотипического проявления некоторых мутаций в структуре гена тяжелой цепи сердечного бета-миозина у больных ГКМП в российской популяции.

6. Выявлено три новые, ранее не описанные мутации в гене тяжелой цепи сердечного бета-миозина в российской популяции, охарактеризованы фенотипические проявления этих мутаций.

7. Показано, что семейный характер ГКМП и тип мутации могут иметь прогностическое значение, что свидетельствует о необходимости проведения не только клинико-эхокардиографических, но и генетических методов исследования.

Практическая значимость работы:

1. Полученные данные о манифестации и динамике развития основных клинических проявлений при семейных и спорадических формах ГКМП демонстрируют важность тщательного сбора анамнеза у больных ГКМП с целью выявления семейных форм заболевания.

2. Показатели внутрисердечной гемодинамики (ММЛЖ, ПЖО, ИОМ, градиент давления ВОЛЖ, Тмжп, Тзс), влияющие на формирование клинической картины при гипертрофической кардиомиопатии, различаются при семейных и спорадических формах заболевания. Эти показатели позволяют рекомендовать оценку состояния диастолической функции, градиента давления ВОЛЖ в покое, при подборе медикаментозной терапии и контроле ее эффективности у больных с семейными и спорадическими формами ГКМП.

3. Новые мутации в гене тяжелой цепи сердечного бета-миозина, выявленные в работе, рекомендуется включить в реестр мутаций для генной диагностики ГКМП в российской популяции.

4. По результатам выполненной работы обоснована необходимость длительного, активного наблюдения за пациентами с ГКМП (включая латентные варианты течения) с созданием банка данных о них, включая банк ДНК, и важность проведения ДНК диагностики данного заболевания.

Положения, выносимые на защиту:

1. Динамика развития основных клинических проявлений заболевания у больных семейными и спорадическими формами ГКМП.

2. Тяжесть течения заболевания, летальность и структура летальности у больных с семейными и спорадическими формами ГКМП.

3. Значимость эхокардиографических параметров сердца (толщины и массы миокарда левого желудочка, степени гипертрофии миокарда ЛЖ, морфометрического типа и типа гипертрофии) у больных с семейными и спорадическими формами ГКМП.

4. Корреляция тяжести течения заболевания со степенью диастолических нарушений и уровнем градиента ВОЛЖ у больных с семейными и спорадическими формами ГКМП.

5. Полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента и гена рецепторов 1 типа к ангиотензину II у больных с семейными и спорадическими формами ГКМП, зависимость степени гипертрофии миокарда ЛЖ и тяжести течения заболевания в зависимости от генотипов гена АПФ и гена рецепторов 1 типа к ангиотензину II.

6. Мутации в гене тяжелой цепи сердечного бета-миозина и их фенотипические проявления у больных с семейными и спорадическими формами ГКМП в российской популяции.

Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии №1 лечебного факультета на базе клиники Госпитальной терапии им. А.А.Остроумова Московской Медицинской Академии им. И.М.Сеченова и в лаборатории молекулярной эндокринологии Института экспериментальной кардиологии Российского кардиологического научно-производственного комплекса МЗ и CP РФ.

Материалы работы доложены (устные доклады) на VI и VII ежегодных научных сессиях НЦССХ им. А.Н.Бакулева, на VIII и IX Всероссийских съездах сердечно-сосудистых хирургов НЦССХ им. А.Н.Бакулева, II и III Международных конференциях «Лечение гипертрофических кардиомиопатий» НЦССХ им. А.Н.Бакулева, на Конгрессе ассоциации кардиологов стран СНГ Санкт-Петербург, 2003г. Тезисы всех выступлений опубликованы в печати.

По материалам проводимой работы опубликованы три статьи в Сборниках научных трудов кафедры госпитальной терапии №1 лечебного факультета и клиники Госпитальной терапии им. А.А.Остроумова ММА им. И.М.Сеченова «Актуальные вопросы внутренней медицины и педагогики» за 2000, 2002 и 2003гг. Также по материалам работы опубликованы статьи в журналах «Сердечная недостаточность», №6, 2003г и «Врач», №12, 2003г.

Представляемая работа, согласно основным требованиям, оформлена в печатном варианте на 114 страницах, иллюстрирована 13 таблицами, 8

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Орешина, Татьяна Владимировна

Выводы

1. В обследованном контингенте больных с ГКМП (84 человека), семейная форма составляет 46% случаев, спорадическая форма - 53% случаев.

2. У больных с семейными формами ГКМП заболевание выявляется в более раннем возрасте, протекает более тяжело, с большим процентом летальных исходов по сравнению со спорадическими формами болезни.

3. Клинические проявления заболевания у больных с семейными формами ГКМП характеризуются более редкими кардиалгиями (61% случаев), более частым развитием сердечной недостаточности (56% случаев) и синкопальных состояний (в 31% случаев), чем у больных со спорадической формой заболевания (в 93%, 36% и 21% случаев соответственно). Такие симптомы как слабость, утомляемость, нарушения ритма сердца, одышка, гемодинамическая стенокардия характерны для большинства случаев заболевания и возникают одинаково часто при обеих формах ГКМП.

4. В группах с семейными и спорадическими формами ГКМП преобладают больные с DD генотипом гена АПФ: в семейной - 41%, в спорадической - 36,5%. Среди больных со спорадической формой ГКМП выявлено 36,5% больных с «благоприятным» II генотипом гена АПФ-среди больных с семейной формой заболевания — достоверно меньше - 20% (р<0,05).

5. В группе больных с семейными формами ГКМП преобладают больные с АС генотипом гена AGTR1 (50%), в группе больных со спорадическими формами ГКМП преобладают больные с АА генотипом гена AGTR1 (55,5%). В обеих группах СС генотип встречается достоверно реже - 10% больных в группе семейных ГКМП и 16,7% больных в группе спорадических ГКМП, чем генотип АА -40% и 55,5% больных соответственно (р<0,05).

6. Из 84 больных ГКМП у 47 человек проведено исследование гена тяжелой цепи сердечного бета-миозина. При этом выявлены следующие мутации: V606M в 16 экзоне у двух больных с семейными формами ГКМП; Т827С в 22 экзоне у больной с семейной формой ГКМП; А870С в 22 экзоне у больного с семейной формой ГКМП; G584S в 16 экзоне у больной со спорадической формой ГКМП.

Практические рекомендации

1. Раннее начало заболевания, выраженная гипертрофия миокарда левого желудочка, тяжелое течение заболевание позволяют предположить наличие семейной формы гипертрофической кардиомиопатии.

2. Для ранней диагностики семейной формы гипертрофической кардиомиопатии необходимо тщательное клинико-инструментальное обследование больного ГКМП и его прямых родственников, включая молекулярно-генетическое исследование, направленное на поиск мутаций в генах, кодирующих белки сердечного саркомера.

3. Рекомендован дифференцированный подход к ведению больных с семейными и спорадическими формами ГКМП, учитывая более раннее начало заболевания, более выраженную степень гипертрофии миокарда ЛЖ, более тяжелое течение заболевания с большим процентом летальных исходов при семейной форме гипертрофической кардиомиопатии.

4. Выявленные в работе ранее не описанные мутации в гене тяжелой цепи сердечного бета-миозина, рекомендовано включить в реестр мутаций в этом гене для проведения ДНК-диагностики ГКМП в российской популяции.

100

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Орешина, Татьяна Владимировна, 2004 год

1. Абдулаев Д.Я., Соболь Ю.С., Шиллер Н.Б., Фостер Э. Современная эхокардиография.- X, "Фортуна-Пресс. 1998.- С.239.

2. Алехин М.Н., Седов В.П. Допплер- эхокардиография. М.: Медицина.-1997.-С. 80.

3. Балумпия Мустафа. Синдром рестрикции у больных с кардиомиопатией клинико-инструментальное исследование: Автореферат дисс. канд. мед. наук. - М. - 1996.- С.22.

4. Борисов К.В. Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия: наш подход к оценке и оригинальный способ хирургической её коррекции: Автореферат дисс . докт. мед. наук.- М., -1998.- С.380.

5. Бражник В.А., Д.А.Затейщиков, Б.А.Сидоренко. Наследственные факторы и гипертрофия левого желудочка // Кардиология. -№1 — 2003. — С.78-88.

6. Виноградова Т.С. Инструментальные методы исследования сердечнососудистой системы. // М.: Медицина.- 1986.

7. Вихерт A.M. Кардиомиопатия. // Руководство по кардиологии.- М., 1982.- Т. I,-С. 571-590.

8. Внутренние болезни. // Под ред. Браунвальда Е.- М.: Медицина.1995.- Т. 5.- С.447 с.11 .Габрусенко С.А., Д.М.Селезнев, В.Н.Бочков и др. Генетические аспекты гипертрофической кардиомиопатии // Практикующий врач. — 2000. -№ 18.-С. 2-5.

9. Галявич А.С., Ослопов В.И. Возможности допплерэхокардиографии при заболеваниях сердца. // Казан, мед. журн.- 1991, № 7-. С. 62-66.

10. Горшков A.M., Соболь Ю.С. Функция левого желудочка (по данным эхокардиографии) при чрезпищеводной электрической стимуляции предсердий у больных с гипертрофической кардиомиопатией // Тер.архив. 1990. - №8. - С. 48-52.

11. Н.Гуревич М.А. Принципы консервативной терапии гипертрофической кардиомиопатиию. // Consilium medicum. 2001. - Том 3. - № 10. -С. 497-500.

12. Диабуга Н.Т. Гипертрофическая кардиомиопатия: особенность функционального состояния миокарда, возможности лечения антагонистами кальция:Автореферат дисс.канд.мед.наук. -М. 1994.

13. Доклад комитета экспертов ВОЗ: Кардиомиопатии. // Серия технических докладов.- № 697.- ВОЗ, Женева.- 1985.- С. 64.

14. ЕлисееваЮ.Е. Успехи биологической химии.- №33,- 1993.- С. 106-129

15. Каплунова В.Ю. Сопроставление ютинико-эхокардиографических и эхокардиографических данных у больных ГКМП и вторичными гипертрофиями миокарди при длительном наблюдении. // Дисс .к.м.н. -Москва. 2001.

16. Карпов Р.С., Пузырев К.В., Павлюкова Е.Н., Степанов В.А. Молекулярно-генетический анализ гипертрофии миокарда левого желудочка // Кардиология. -М. 2001. -№6.-С. 25-30.

17. Карпов Р. С., Пузырев К. В., Кошельская О. А с соавт. полиморфные маркеры генов GNB3 (С825Т), AGTR1 (А1166С) и АСЕ (A2350G и I/D) у больных артериальной гипертонией, сочетающейся с сахарным диабетом типа 2. // Тер. Архив. 2004. - № 6. - С. 37-40.

18. Киселев И.О., В.В.Федоров, Е.В.Шляхто. Молекулярно-генетические механизмы развития гипертрофической кардиомиопатии. // Артериальная гипертензия. -2000. -Том 6. -№1. -С. 44-51.

19. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Чистяков Д.А., Моисеев B.C. и др. Клинико-генетические детерминанты гипертрофии ЛЖ у больных эссенциальной гипертронией. // Кардиология.- 2001. -№ 7.-С 39-44.

20. Коровина Е.П. Гипертрофическая кардиомиопатия: Дисс . докт. мед. наук. -М.- 1999.

21. Коровина Е.П., В.С.Моисеев // Кардиология. -1997. -№11.- СЗ1-34.

22. Лебедев П.А., Левицкий А.В., Соловьев И.С. Эхокардиографическая и полимеханокардиографическая характеристика ГКМП. // Сборник научных работ под ред. проф. Кузнецова Г.Н. МЗ РСФСР.- Самарский мед. ин-т им. Д.И. Ульянова. Самара.- 1991.- С. 65-71.

23. Минаков А.И., Якименко Е.А., Коцюбко А.Г. Гипертрофическая кардиомиопатия: Современное состояние проблемы // Укр.кардиол. журнал. -1998. -№3. -С. 46-50.

24. Моисеев B.C. К вопросу о происхождении гипертрофической кардиомиопатии. // Тер. архив.- 1985.- № 4.- С. 52-56.

25. Моисеев B.C. Геномика в кардиологии (прогноз эффекта фармакотерапии. // Клиническая фармакология и терапия. -2001. №10(1).-С. 56-59.

26. Мухарлямов Н.М. Кардиомиопатии. Ml: Медицина.- 1990.

27. Мухарлямов Н.М., Беленков Ю.Н.4 Определение толщины стенок, массы левого желудочка и объема его полости с помощью метода эхокардиографии.//Кардиология.- 1977.-№ 1.-С. 82-86.

28. Мухарлямов Н.М., Беленков Ю.Н. Ультразвуковая диагностика' в ' кардиологии. М.: Медицина.- 1981.- 160 С.

29. Мякоткин В.А., С.А.Финогенова, М.Ю.Крылов и др. Анализ сцепления гипертрофической кардиомиопатии и локуса дельта цепи Т-клеточного рецептора(ТСКО) в семье П. // Тер.архив. -1999. -№5. -С. 67-70.

30. Новиков Ю.Н., Полубенцева Е.М., Беспалова Г.Н. Инфекционный эндокардит при гипертрофической кардиомиопатии. // Тер. архив.-1990.-№5.- С. 85-89.

31. Палеев Н.Р., Одинокова В.А. Место кардимиопатий в современной кардиологии. // Кардиология.- 1986.- № 2.- С. 9-13.

32. Петухова Е.А. Гипертрофическая кардиомиопатия. // Сиб. Мед.журнал. -1999. -№1. -С. 4-11.

33. Пузырев В.П. Состояние и перспективы геномных исследований в генетической кардиологии. // Вест.Рос.Акад.Мед.наук. — 2000. №7. — С. 28-33.

34. Сербии В.И., Иванов А.П., Двоярковская Г.М. и др. Диагностика гипертрофической кардиомиопатии у детей. // Педиатрия,- 1993.-№ 3.-С.53-59.

35. Степанов В.А., Пузырев К.В. Геномные исследования наследственныхкардиомиопатий.// Генетика №3, том 34. 1998. — С. 325-334.

36. Сторожаков Г.И., Кисляк О.А., Селиванов А.И., Гипертрофическая кардиомиопатия// Кардиология. -1995. -№6. -С. 78-84.

37. Сумароков А.В., Моисеев В.С Стяжкин В.Ю. Кардиомиопатии. М.: Медицина.- 1993.- 176 с.

38. Сумароков А.В., Моисеев B.C. Болезни миокарда. М.: Медицина, 1978.-224 с.

39. Сумароков А.В., Моисеев B.C. Клиническая кардиология. М.: Универсум паблишинг". -1995.- 240 с.

40. Сумароков А.В., Стяжкин В.Ю., Нелумба Ж. и др. Некоторые закономерности в развитии хронической сердечной недостаточности при различных морфофункциональных типах поражения миокарда. // Тер. архив.- 1997.- № 5.- С. 37-41.

41. Тюмкин B.C., Иванова В.Д., Кузнецова С.Г. Клинико-инструментальная диагностика ГКМП. / Сборник научных работ под ред. проф. Г. Н. Кузнецова .МЗ РСФСР.- Самарский мед. ин-т им. Д.И. Ульянова. Самара.- 1991.- С. 57-65.

42. Чигинева В.В., Мазур Н.А. Основные типы патофизиологических нарушений у больных с гипертрофической кардиомиопатией и выбор терапии. // Русский мед. журнал.- 1996, Т. 4.- № 9.- С. 548-558.

43. Шиллер Н. Осипов М.А. Клиническая эхокардиография. // М., 1993.

44. Тейлор Р.Б. Трудный диагноз. М.: Медицина.- 1992.- Т. 2.- 592 с.

45. Яновский Г.В., Строганова Н.П. и др. Диастолическая функция левого желудочка сердца у больных с гипертрофической кардиомиопатией. // Тер. Архив. 1992. - №2. - С. 75-78.

46. Anderson В., Gaidhal К., Waagstein F. An echocardiographic evaluation of patients with idiopathic heart failure. // Chest.- 1995.- V. 107, N. 3.- P. 680689.

47. Ara Kassarjian, Eleanor E. ACE genope distributions between Sporadic and Familial Hypertrophic Cardiomyopathy // MJM . №2. - 1996. - P. 73-77.

48. Arbustini E., Grasso M., Fasani R. et al //Brit.Heart J. -№74. 1995. - P. 584-591.

49. Arola A., Joking E., Ruuskanen O., et. al. Epidemiology of idiopathic cardiomyopathy in children and adolescents- a nationalwide study in Finland. //Am. J. Epideomiol.- 1997.- V. 146 (5).- P. 385-393.

50. Benjamin E.J., Levy D. Why is left ventricular hypertrophy so predictive of morbidity and mortality // Am. J. Med. Sci -1999. № 317. P. 168-175.

51. Beohar N., Damaraju., Prather A. Et al. Angiotensin-1 converting enzyme genotype DD is a risk factor for coronary atery disease // J. Of Invest. Medicine. №3(3). - 1995. - P. 275-280.

52. Bonnardeaux A, Tiret L., Poirier O., et al. Synergistic effects on angiotensin-convertising enzyme and angiotensin II receptor gene polymorphisms on risk of myocardial infarction. // Lancet. 1994. -№ 344. -P. 910-913.

53. Bonow R.O., Ostrow H.G., Rosing D.R., et. al. Dynamic pressure-volume alterations during left ventricular ejection in hypertrophic cardiomyopathy: evidence for true obstruction to left ventricular outflow. // Circulation.-1984.-V. 70 (II).-P. 17.

54. Bonow R.O., Rosing D.R., Bacharach S.L., et. al. Effects of verapamil on left ventricular systolic function and diastolic filling in patients with hypertrophic cardiomyopathy. // Circulation.- 1981,- V. 64.- P. 787-796.

55. Breuer J., Sieverding L., Jung W.I., et.al. Proton-decoupled myocardial P-31

56. NMR spectroscopy reveals decreased PCR/P-I in patients with severe hypertrophic cardiomyopathy. // Am. Journal of Cardiology- 1997.- V. 80( ЗА Special Issue)- P. 30-34.

57. Brugada R., Kesley W., Lechin M. Et al. Role of candidate modifier genes on the phenotypic expression of hypertrophy in patients with HCM. // J.Invest Med. 1997. №45:9. - P.542-551.

58. Burn J., Camm J., Davies M.J., et. al. The phenotype/ genotype relation and the current status of genetic screening in hypertrophic cardiomyopathy, Marfan syndrome, and the long QT syndrome Review. // Heart.- 1997.- V,-78 (2).- P. 110-116.

59. Charron P. et al. Genotype-phenotype correlations in familial hypertrophic cardiomyopathy. A comparison between mutations in the cardiac protein-C and the beta-myosin heavy chain genes // Eur. Heart J. 1998. - Vol. 19(1). -P. 139-145.

60. Consevage M.W., Salada G.C., Baylen B.G. et al. F new missens mutation Arg719Gln in beta-myosin heavy chain gene of patients with HCM // Human Mol. Genet. V.3. - 1994. -P. 1025-1026.

61. Corvol P., Jeunemaitre X. Genetics of hypertension. In Topol E. (ed). Textbook of cardiovascular Medicine. Lippincott, -1998, -P. 2415.

62. Crowley J.J., Dardas P.S., Shapiro L.M. Assessment of apical hypertrophic cardiomyopathy using transesophageal echocardiography. // Cardiology.-1997.- V. 88 (2).-P. 189-196.

63. Danser A.H., Schalecamp M.A., Bax W.A., et al. // Circulation. 1995. -№92.-P. 1387-1388.

64. Devereux R.B., Savage D.D., Sachs I., Laragh J.H. Relation of hemodynamic load to left ventricular hypertrophy and perfomance in hypertension. // Am. J. Cardiol.- 1983.- V. 51 (1).- P. 171-176.

65. ElGamal M., Schasfort G.B.A., Schrijvers L.C.M. Relief of severe left ventricular outflow obstruction in a case of hypertrophic obstructive cardiomyopathy treated with practolol. // Brit. Heart J.- 1975.- V. 37.- P.225.228.

66. Epstein S.E., Rosing D.R. Verapamil: its potential for causing serious complications in patients with hypertrophic cardiomyopathy. // Circulation.-1981.- V. 64.- P. 437-441.

67. Erdos E.G. Handbook of experimental farmacology. №25 (suppl.5). — 1979.-P. 438-487.

68. Fananapazir L. Advances in molecular genetics and Management of hypertrophic cardiomyopathy.// JAMA.-1999. -Vol.281. -№18. -P. 17461752.

69. Frank M.J., Watkins L.O., Abdulla A.M. Management with beta-adrencrgic blocking drugs. In: Ten Cate FJ (ed). Hypertrophic cardiomyopathy: clinical recognition and management. // New York.- Dekker.- 1985.- p. 155-172.

70. Goodwin J.F., Shah M., Oakley C.M., et. al. The clinical pharmacology of hypertrophic obstructive cardiomyopathy, in Wolstenholme GEW (ed): Cardiomyopathies. // Churchill, London: O'Connor.-1964.- pp. 189-213.

71. Goodwin JF. Treatment of cardiomyopathies. // Am. J. Cardiol.- 1973.- V. 32.- P. 341-351.

72. Gorlin R., Cohen L.S., Elliott W.C., et. al. Haemodynamics of muscular subaortic stenosis (obstructive cardiomyopathy), in: Wolstenholme GEW: Cardiomyopathies. // Churchill, London: O'Connor.-1964.- pp. 76-99.

73. Hagve M, Kallai A, Foster T. et al. Familial dilated cardiomyopathy: the most malignant form of dilated cardiomyopathy // Eur.Heart J. 1994. — V.15 abstr.Suppl. - P. 397.

74. Hooper N.M. Int. J. Biochem. №9. - 1991. - H. 641-647.

75. Hopf R., Kaltenbach M. 10-ycar results and survival of patients with hypertrophic cardiomyopathy treated with calcium antagonists. // Z. Kardiol.-1987.- V. 76, Suppl 3.- P. 137-144.

76. Hopf R., Kaltenbach M. Verapamil treatment of hypertrophic cardiomyopathy, In: Kaltenbach M., Epstein S.E. (ed): Hypertrophic cardiomyopathy. The therapeutic role of calcium antagonists: Springer, Berlin Heidelberg, New York.- 1982.-p. 163-178.

77. Ishanov A., Okamoto H., Yoneya K., et. al. Angiotensinogen gene polymorphism in Japanese patients with hypertrophic cardiomyopathy. // American Heart Journal.- 1997.- V. 133 (2).- P. 184-189.

78. Janssens U., Klues H.G., Hanrath P. Congenital quadricuspid aortic valve anomaly associated with hypertrophic non-obstructive cardiomyopathy- a case report and review of the literature. // Heart.- 1997.- V. 78 (1).- P. 83-87.

79. Jeanrenaud X., Goy J J., Kappenberger L. Effects of dual-chamber pacing in of hypertrophic obstructive cardiomyopathy. // Lancet.- 1992.- V. 339.- P. 1318-1323.

80. Kofflard M.J., Waldstein D.J., Vos J., et. al. Prognosis in hypertrophic cardiomyopathy: a retrospective study. // Am. J. Cardiol.- 1993.- V. 72.- P. 939-943.

81. Krege J.H., John S.W.M., Langenbach L.L., Hodgin J.B. et al. // Nature. -№375.- 1995.-P. 146-148.

82. Kuribayashi T. et al. Spontaneously occuring hypertropfic cardiomyopathy in the rat//Jap. Circulat. J. -1988. -Vol 52(10).- P. 1156-1170.

83. Lechin M., Quinones M.A., Omran A. et al. Angiotensin 1-converting enzyme genotypes and left ventricular hypertrophy in patients with hypertrophic cardiomyopathy. //Circulation -1995.-№ 92.-P 1808-1812.

84. Lorell B.H., Paulus W.J., Grossman W., et al. Modification of abnormal left ventricular diastolic properties by nifedipine in patients with hypertrophiccardiomyopathy. // Circulation.- 1982.- V. 65.- P. 499-507

85. Machida N., Hirose M., Nakamura Т., et al. Hypertrophic cardiomyopathy in a common wombat (vombatus ursinus). // Journal of Comparative Pathology.- 1997.- V. 117 (1).- P. 91-94.

86. MacRae C.A. et.al. Familial hypertropfic cardiomyopathy with WPW syndrome maps to a locus on chromosome 7q3 // J.Clin.Invest. -1995. -Vol. 96(3). -P. 1216-1220.

87. Malik F.S., Lavie C.J., Mehra M.R., et al. Renin-angiotensin system- genes to bedside. // American Heart Journal.- 1997.- V. 134 (3).- P. 514-526.

88. Marian A.J., Roberts R. Recent advances in the molecular genetics of hypertrophic cardiomyopathy //Circulation-1995-Vol.92(5).-P.1336-1347

89. Marian A.J., Yu Q.T., et al. Angiotensin converting enzyme polymorphism in hypertrophic cardiomyopathy and sudden cardiac death // Lancet. -№342(8879). -1994.-P. 1085-1086.

90. Marian A.J., Roberts R. The molecular genetic basis for HCM // J. Mol. Cell. Cardiol-2001. -№33(4). -P. 655-670.

91. Maron B.J., Cecchi F., McKenna W.J. Risk factors and current status of risk stratification profiles for sudden cardiac death in patients with hypertrophic cardiomyopathy. // Br. Heart J.-1994.-V.72, Suppl. S.- P. 14-18.

92. Maron B.J., Nichols P.F., Pickle L.W., et al. Patterns of inheritance in hypertrophic cardiomyopathy: assessment by M-mode and two-dimensional echocardiography. // Am. J. Cardiol.- 1984.- V. 53.- P. 1087-1094.

93. Maron В.J., Peterson E.E., Maron M.S., et al. Prevalence of hypertrophic cardiomyopathy in an outpatient population referred for echocardiography study. // Am. J. Cardiol.- 1994.- V. 73.- P. 577-580.

94. Maron B.J., Roberts W.C., Epstein S.E. Sudden death in hypertrophic cardiomyopathy: profile of 78 patients. // Circulation.- 1982.- V. 65.- P. 1388-1394.

95. McKenna W.J., England D., Oakley C., Goodwin J.F. Detection of arrhythmia in hypertrophic cardiomyopathy: a prospective study. // Circulation.- 1980. V. 62, Suppl. 3.- V. 62.- P. 187.

96. Mckenna W.J., Spirito P., Desnos M., et al. Experience from clinical genetics in hypertrophic cardiomyopathy- proposal for new diagnostic criteria in adult members of affected families. // Heart.- 1997.- V. 77 (2).- P. 130-132.

97. McKusick V.A. On-line mendelian inheritanca in man (OMIM) Baltimore: J.Hopkins. Univ. Press, 1996.

98. Merante F. et.al. An additional mitochindrial tRNA (lie) point mutation (A-to-G at nucleotide 4295) causing hypertropfic cardiomyopathy // Hum.Mutat. -1996. Vol. 8(3). -P. 216-222.

99. Momiyama Y., Hartikainen J., Nagayoshi H., et al. Exercise-induced T-wave alternans as a marker of high risk in patients with hypertrophic cardiomyopathy. // Japanese Circulation Journal.-1997.-V.61(8).-P. 650-656.

100. Nishimura R.A., Trusty J.M., Hayes D.L., et al. Dual-chamber pacingfor patients with hypertrophic cardiomyopathy: a prospective randomized,» double-blind cross-over study. // J. Am. Coll. Cardiol.- 1997.- V. 29 (2).- P. 435-441.

101. Oakley C.M. Beta-adrenergic' blocking agents in hypertrophic cardiomyopathy (HOCM). // Singapore Med. J.- 1973.- V. 14.- P. 408-409.

102. Oike Y., Yfta., Ogata Y. et al. П J.Clin. Invest. -№96. 1995. - P. 2975-2979.

103. Paul M., Wagner G., Dzau V.J. Gene expression of the renin-angiotensin system in human tissues. Quantative analysis by the polymerase chain reaction. J. Clin. Invest. 1993. -№91. -P. 2058.

104. Pollick C., Gilbert B.W., Rakowski H., et al. Muscular subaortic stenosis : the temporal relationship between systolic anterior motion of the anterior mitral leaflet and the pressure gradient. // Circulation.- 1982.- V. 66.-P. 1087-1093.

105. Pollick C., Rakowski H., Wigle E.D. Muscular subaortic stenosis: the quantitative relationship between systolic anterior motion and the presssure gradient. // Circulation.- 1984.- V. 69 (I).- P. 43-49.

106. Ponsllado G., Carreras F., Borras X., et al. Comparasion of morphological asssessment of hypertrophic cardiomyopathy by magnetic resonance versus echocardiographic imaging. // American Journal.- 1997.-V. 79 (12).-P. 1651-1656.

107. Posen B.M., MoolmanJ.C., Corfield V.A., Brink P.A. Clinikal and prognostic evaluation of FHCM in two south-african families with different cardiac betaMHC gene mutation. // Br.HeartJ. -1997. Jul:74(l). -P.40-46.

108. Posma J.L. et. Al. New diagnostic options in hypertrophic cardiomyopathy // Amer.Heart.J. 1996. - Vol. 133 (5). - P. 1031-1041.

109. R.Pratt, V.Dzau. Genomics and Hypertension. Concepts, Potential, and Opportunitis. // Hypertension. -1999. -№ 33 part II. -P. 238-247.

110. Rakowski H, Sasson Z, Wigle ED. Echocardiographic and Doppler assessment of hypertrophic cardiomyopathy. // J. Am. Soc. Echo.- 1988.- V. 1.- P. 37-47.

111. Report of the 1995 World Health Organization. / International Society and Federation of Cardiology task force on definition and classification of cardiomyopathies. // Circulation.- 1996.- V. 93.- P. 841-842.

112. Ribichini F., Steffenino G., Dellavalle A. et al. Plasma activity and insertion/deletion polymorfism of the angiotensin 1-converting enzyme. A major risk factor and a marker of risk for coronary stent restenosis. Circulation 1998; 97: 147-154.

113. Richard P., Charron P., Lecberg C., et al. Homozygotes for a R869G mutation in the beta-myosin heavy chain gene have a severe form of familial hypertrophic cardiomyopathy. // J. Mol.Cell.Cardiol. —2000. -№32(8). -P. 1575-83.

114. Rigat В., Hubert C., Alhenc-Gelas F. Et. Al. An insertion/deletion polymorfism in the angiotensin 1-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels. J. Clin. Invest 1990; 86: 13431346.

115. Rigat В., Hubert C., Corvol P., Soubrier F. // Nucleid Acids Res. -№20.- 1992.-P. 1433.

116. Schunkert H., Hense H.W., Holmer S.R. et al. Assosiation between a deletion polymorphism of the angiotensin converting enzyme and left ventricular hypertrophy. // New Engl. J. of medicine. -#360(23). — 1999. P.1634-1638.

117. Schwartz К. Cardiomyopathies French. I I Pathologie et Biologie.-1997.- V. 45 (3).- P. 213-217.

118. Semsarin C., French J., Trent R.J., et. al.The natural history of left ventricular wall thickening in hypertrophic cardiomyopathy. // Australian & New Zealand Journal of Medicine.- 1997.- V. 27 (1).- P. 51-58.

119. Shapiro L.M., McKenna W.J. Distribution of left ventricular hypertrophy in hypertrophic cardiomyopathy. A two-dimensional echocardiographic study // Am. J. Cardiol. 1983. Vol. 2. P. 437-44.

120. Skidgel R.A., Erdos E. G. Clin.Exp. Hypert. №9.-1987. - P.243-259

121. Skinner J.R., Manzoor A., Hayes A.M., et. al. A regional study of presentation and outcome of hypertrophic cardiomyopathy in infants. // Heart.- 1997.- V. 77 (3).- P. 229-233.

122. Skyllouriotis M.L., Marx M., Bittner R.E., et. al. Myoadenylate deaminase deficiency, hypertrophic cardiomyopathy and Gigantism syndrome. // Pediatric Neurology.- 1997.- V. 17 (1).- P. 61-66.

123. Slade A.K.B., Sadoul N., Shapiro L. Et al. Pacing in hypertrophic cardiomyopathy // Heart.-1996. -Vol.75. -P.44-49.

124. Spirito P., Maron B.J., Bonow R.C. Noninvasive assessment of left ventricular diastolic function: comparative analysis of Doppler echocardiography and radionuclide angiographic techniques. // J. Am. Coll. Cardiol.- 1986.- V. 7.- P. 518-526.

125. Staessen J.A., Wang JiG., Ginoccio G., petrov V. Et al. // J. Hypertension. -№15. 1997. - P. 1579-1592.

126. Stefanson В., Ricksten A., Rymo L. Et al // Blood Press. №9. -2000.-P. 104-109.

127. Teare R. Asimmetrical hypertrophy of the heart in young adults. // Br.Heart J. -1958. Vol 20. -P. 1-10.

128. Tiret L., Rigat В., Visvikis S. Et al. Evidence from combined segregstion and linkage analysis that a variant of the angiotensin 1-converting enzyme (ACE) gene controls plasma ACE levels. Am. J. Hum. Genet 1992: 51: 197-205.

129. Tsien R.Y. A non-distruptive technique for loading calcium buffers and indicators into cells. // Nature.- 1981.- V. 290.- P. 527-528.

130. Werner G.S., Fuchs J.B., Schulz R. Doppler echocardiographic study analysis of diastolic function in dilative cardiomyopathy for the evaluation of its progression and prognosis. // Dtsch. Med. Wochenschr.- 1995.- V. 120, N. 15.-P 507-514.

131. Woods D.R., Humphries S.E., Montgomery H.E. // Trends Endocrinol Metab. -№11.- 2000. P. 416-420.

132. Yagel S., Weissman A., Rotstein Z., et. al. Congenital hearts defects-a natural course and in utero development. // Circulation.- 1997.- V. 96 (2).-P. 550-555.

133. Yetman A.T., McCrindle B.W., MacDonald C., Freedom R.M., Gow R. Myocardial bridging in children with hypertrophic cardiomyopathy — a rise factor for sudden death. New Engl J Med 1998; 339: 1201-1209.

134. Yu В., French J.A., Carrier L., et al. Molecular pathology of familial hyperthrophic cardiomyopathy caused by mutations in the cardiac myosin binding protein С gene // J. Med. Genet., 1998; 35. -P. 205-210.

135. Yu В., French J.A., Jeremy R.W. Counselling issues in familial hypertrophic cardiomyopathy. //J. Med.Genet. -1998; 35. -P. 183-188.1. Мутация V606M (16 экзон)