Морфологическая и иммуногистохимическая характеристика эндометрия при бесплодии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.15, кандидат медицинских наук Бессмертная, Виктория Сергеевна

• Бессмертная, Виктория Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бессмертная, Виктория Сергеевна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. «Окно имплантации» эндометрия нормального менструального цикла.

1.2. Бесплодие. Вспомогательные репродуктивные технологии.

1.3. Эндометрий при бесплодии.

Глава 2. Материал и методы исследования.

2.1. Клиническая характеристика материала.

2.2. Гистологическое исследование.

2.3. Иммуногистохимическое исследование.

2.4. Электронномикроскопическое исследование.44'

2.5. Количественная обработка материала.

Глава 3. Результаты собственных исследований.

3.1. Клиническая характеристика пациенток с бесплодием.

3.2. Морфологическая и иммуногистохимическая характеристика «окна имплантации» эндометрия в группе сравнения.

3.2.1 Гистологическая характеристика «окна имплантации» эндометрия в группе сравнения.

3.2.2 Иммуногистохимическая характеристика «окна имплантации» эндометрия в группе сравнения.

3.2.3 Ультраструктурная характеристика поверхности нормального эндометрия в период «окна имплантации».

3.3. Морфологическая и иммуногистохимическая характеристика эндометрия в период ожидаемого «окна имплантации» при бесплодии.

3.3.1. Гистологические особенности «окна имплантации» эндометрия при бесплодии.

3.3.2. Рецепторы к стероидным гормонам при бесплодии в период ожидаемого «окна имплантации».

3.3.3 Фактор пролиферации — белок Ki67 в эндометрии при бесплодии в период ожидаемого «окна имплантации».

3.3.4 Белки, регулирующие клеточный цикл — Р27 и циклин Е в эндометрии при бесплодии в период ожидаемого «окна имплантации».

3.3.5. Ультраструктурные особенности эндометрия при бесплодии в период ожидаемого «окна имплантации».

Глава 4. Обсуждение результатов и заключение.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфологическая и иммуногистохимическая характеристика эндометрия при бесплодии»

Бесплодие представляет собой важную медико-социальную проблему. По данным ВОЗ бесплодными являются почти 15% супружеских пар (В.И. Кулаков, Т.В. Лопатина, 2006), что является критическим уровнем воспроизводства населения, причем ведущую роль в структуре бесплодия играет женский фактор (И.В. Корнеева, Т.В. Лопатина, 2006). К сожалению, эти показатели не имеют тенденции к снижению. Многим бездетным супружеским парам показано применение вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), в том числе — программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) (Б.В. Леонов, В.И. Кулаков, 2004). Однако эффективность методов искусственного оплодотворения до сих пор составляет лишь 10 — 15% на одну попытку (А.П. Лазарев, 2006). Таким образом, поиск причин и разработка методов повышения эффективности ВРТ является одной из актуальных задач современного российского здравоохранения, что отражено в национальном проекте «Здоровье» (Протокол №2 от 21 декабря 2005 г. Президиума Совета при Президенте РФ; Приказ Минздрава РФ № 220 от 29 марта 2006 г.). Решение этой проблемы имеет большое медицинское, социальное и демографическое значение.

Роль патологии эндометрия в патогенезе бесплодия несомненна. Ведь именно адекватное морфофункциональное состояние эндометрия является одним из основных факторов, обеспечивающих успешную имплантацию оплодотворенной яйцеклетки и развитие эмбриона. По данным ряда исследователей более чем у половины пациенток, включенных в программы ЭКО, наблюдаются заболевания эндометрия (Oliveira F.G. et al., 2003; Hinckley M.D., Milki A.A., 2004), а, согласно B.C. Корсак и соавт. (2005), патология эндометрия обнаруживается у 73,7% пациенток с трубно-перитонеальной формой бесплодия.

По действующему регламентирующему документу (приказ Минздрава РФ № 67 от 26 февраля 2003 г.), проведение гистероскопии и биопсии эндометрия не входит в обязательное обследование всех пациенток с бесплодием. По мнению А. В. Кузьмина и соавт. (2004) исследование биоптатов эндометрия необходимо только в случае неудачи первой попытки ЭКО. Но существуют не менее авторитетные данные о том, что проведение гистологического исследования представляется целесообразным у всех пациенток с бесплодием, так как выявление и лечение патологии эндометрия является непреложным условием для повышения эффективности ВРТ (И.Е. Корнеева, Т.В. Лопатина, 2006).

Поскольку для успешного наступления беременности решающее значение имеет состояние эндометрия в 7-10 постовуляторные дни (ПОД), соответствующие 21-24 дням «классического» 28-дневного менструального цикла, особое внимание уделяют морфологической оценке эндометрия именно в этот период, часто называемый «окном имплантации» (Mazur М.Т., Kurman R.J., 2005; Cram С.Р:, Hornstein M.D., 2006 и др.). Для! этого, кроме; рутинного гистологического исследования соскобов и биоптатов, в последние годы с разным успехом применялись многочисленные (иммуногистохимические) ИГХ маркеры, в том числе: Ki67, PCNA, MUK1, LIF, MAG, Р27, циклин Е и другие (Pickartz Н. et al., 1990; Li S., Nakayama К. et al., 1993; Hey N.A., Li T.C. et al., 1995; Kliman HJ. et al., 1995; Cullinan E.B. et al., 1996; Lessey B.A., Castelbaum A.J. et al., 2000; Ordi J., Creus M. et al., 2002; Dubowy R.L. et al., 2003 и др.). Особое место в этом ряду занимают показатели рецепции к стероидным гормонам. Но даже в «окне имплантации» естественного цикла данные о показателях стероидной рецепции отличаются у разных исследователей, что во многом связано с использованием различных систем количественной оценки (И.И. Евдоченко, 2004; С.Ю. Ншанян, 2004; Acosta А.А. et al., 2000 и др.). Это в еще большей степени относится к сведениям о стероидной рецепции при различных типах и факторах бесплодия. Стероидная рецептивность эндометрия в нормальном цикле находится в тесной связи с гормональным фоном. В течение менструального цикла эстрадиол усиливает синтез всех стероидных рецепторов, тогда как прогестерон подавляет и синтез собственных рецепторов, и синтез рецепторов к эстрогенам (ЭР) (Б.В. Розен, А.Н. Смирнов и соавт., 1981; И.И. Евдоченко, 2004; В.Н. Ковязин, 2005; Fleming Н., Gurpide Е. et al., 1980; Develioglu О.Н. et al., 1999). Состояние рецепторного аппарата эндометрия в условиях гормональной терапии и применения схем стимуляции суперовуляции у женщин, участвующих в циклах ЭКО, является отражением сложных и многофакторных процессов. С одной стороны, гормональные препараты оказывают существенное влияние на систему рецепторов. С другой — нарушения в рецепторном аппарате могут привести к недостаточной восприимчивости эндометрия к экзогенному гормональному воздействию (Acosta А.А. et al., 2000; Crum С.Р., Hornstein M.D., 2006). В то же время, сведения о соотношениях между концентрациями гормонов в крови и показателями экспрессии рецепторов к эстрогенам (ЭР) и прогестерону (ПР) при бесплодии противоречивы и фрагментарны (Tuckerman Е. et al., 2004).

Важным показателем полноценности «окна имплантации» является пролиферативная активность эндометрия, основным маркером которой является белок Ki67. Экспрессия Ki67 повышается под влиянием эстрогена и снижается под действием прогестерона и в норме тесно коррелирует с экспрессией ЭР и ПР (Mertens Н.J. et al., 2002, Taylor et al., 2005). Известны некоторые особенности экспрессии белка Ki67 в эндометрии при поликистозе яичников, при эндометриозе, при гиперпластических процессах эндометрия (Pickartz Н. et al., 1990, Li S. et al., 1993, Maia HJr. et al., 2004, Zhang E.H. et al., 2006, Lian F. et al., 2007). Но систематические сведения о пролиферативной активности в эндометрии при бесплодии, его различных формах и факторах, отсутствуют.

Гораздо менее изучена экспрессия в эндометрии белков Р27 и циклина Е, которая также находится* под влиянием стероидных гормонов. R.L. Dubowy и соавт. (2003) и S.Lahav-Baratz и соавт. (2004) изучали Р27 и циклина Е в течение нормального менструального цикла и при стимуляции овуляции перед ЭКО. Однако детальное изучение экспрессии этих белков при различных формах бесплодия и при различной патологии эндометрия не проводилось.

Как один из показателей полноценности «окна имплантации» отмечают поверхностную ультраструктуру эндометрия. В этот период на поверхности клеток появляются характерные выросты цитоплазмы — пиноподии (Develioglu О.Н. et al., 1999, Acosta А.А. et al., 2000). По данным ряда исследователей развитие пиноподий находится под контролем тех же гормональных механизмов, что и стероидная рецептивность эндометрия (Martel D. et al., 1991). По мнению G. Nikas и соавт. (1995; 1997) изучение поверхностной ультраструктуры эндометрия дает возможность согласовать время подсадки эмбриона с периодом максимального развития пиноподий и позволяет повысить шансы на успешную имплантацию. Но,, в целом, сведения- о поверхностной, ультраструктуре' эндометрия при бесплодии > весьма фрагментарны.

Таким образом, целостной морфологической и иммуногистохимической характеристики эндометрия при бесплодии, его разных типах и факторах пока не существует. Изучения также требуют многие клинико-морфологические и лабораторно-морфологические корреляции. В то же время, эти данные имеют большое теоретическое, диагностическое и прогностическое значение. Все вышесказанное обусловливает актуальность работы в данном направлении и позволяет обозначить цель и задачи исследования.

Цель исследования: представить морфологическую характеристику эндометрия при первичном и вторичном бесплодии и при различных факторах бесплодия; оценить диагностическое и прогностическое значение г комплексного гистологического, иммуногистохимического и t ультраструктурного исследования эндометрия- при подготовке к лечению методами вспомогательных репродуктивных технологий. т t 1

Задачи исследования

1. Изучить а- и (3-эстрогеновую и прогестероновую рецепцию, экспрессию белков Р27 и циклина Е, пролиферативную активность и поверхностную ультраструктуру эндометрия периода нормального «окна имплантации».

2. Изучить патологию эндометрия в соскобах и биоптатах у пациенток с первичным и вторичным бесплодием и с различными факторами бесплодия.

3. Оценить экспрессию рецепторов к эстрогенам а и (3 и к прогестерону в эндометрии во время предполагаемого «окна имплантации» у пациенток с первичным и вторичным бесплодием, различными факторами бесплодия и различной патологией эндометрия, сопровождающей бесплодие.

4. Исследовать экспрессию фактора пролиферации белка Ki67, белков Р27 и, циклина Е, регулирующих клеточный цикл; в эндометрии во время? предполагаемого «окна имплантации» у данного контингента пациенток.

5. Исследовать особенности поверхностной ультраструктуры эндометрия, у пациенток с бесплодием.

6. Оценить соотношения между морфологическими и иммуногистохимическими проявлениями в эндометрии, клиническими типами и факторами бесплодия, показателями гормонального статуса.

7. Определить значение и место комплексного морфологического исследования эндометрия в алгоритме обследования пациенток в рамках программ ВРТ.

Научная новизна.

Получены новые данные о патологии эндометрия и рецепции к стероидным гормонам в период предполагаемого «окна имплантации» при первичном и вторичном бесплодии и при различных факторах бесплодия. Патология эндометрия (хронический' эндометрит, гиперпластические процессы эндометрия, недостаточность лютеиновой фазы) выявлена у всех обследованных пациенток с бесплодием, без существенных различий при первичном и вторичном его типах. Выявлены очевидные отличия нозологического спектра в подгруппах с различными факторами бесплодия. Существенные изменения в экспрессии эстрогеновых рецепторов а и прогестероновых рецепторов обнаружены у пациенток с разными факторами бесплодия и при различной патологии эндометрия, сопровождающей бесплодие. Показана разная степень выраженности повреждения стероидной рецепции в железах и в строме эндометрия.

Впервые получены количественные данные об экспрессии эстрогеновых рецепторов (3. Снижение их количества при бесплодии и выраженные отличия при различной патологии эндометрия могут отражать роль эстрогеновых-Р рецепторов в патогенезе бесплодия.

Получены новые сведения о пролиферативной активности, регуляции клеточного цикла и поверхностной ультраструктуре эндометрия при бесплодии. Различия экспрессии белков Ki67, Р27 и циклина Е при различных факторах бесплодия объективно отражают неадекватность регуляции клеточного цикла и пролиферативных процессов: Степень отклонения показателей от нормы во многом связана с особенностями нозологического спектра. У всех пациенток с бесплодием и различной патологией эндометрия, сопровождающей его, отмечены существенные дефекты в развитии пиноподий.

Практическая значимость.

Полученные сведения о гистологических, иммуногистохимических и ультраструктурных особенностях эндометрия при бесплодии представляются важными для патологоанатомической диагностики и гинекологической практики. Данные об экспрессии стероидных рецепторов, белков, регулирующих клеточный цикл, и о развитии пиноподий представляют собой важные диагностические признаки, позволяющие на новом уровне формулировать патологоанатомические заключения по биопсийному материалу и соскобам эндометрия.

Результаты исследования открывают новые аспекты в традиционных клинических классификациях и, соответственно, в создании групп пациенток с учетом морфологического и иммуногистохимического исследования биоптатов и соскобов эндометрия. Это дает возможность более точно контролировать эффективность гормонального лечения, обеспечить индивидуальный подход к пациентке, а, следовательно, оптимизировать схемы гормональной терапии.

Установленные морфологические и иммуногистохимические особенности эндометрия подчеркивают значимость и необходимость комплексного исследования соскобов и биоптатов в алгоритме обследования пациенток в плане подготовки к лечению бесплодия методами ВРТ.

Результаты исследования могут быть использованы в педагогическом процессе в соответствующих разделах курсов патологической анатомии и гинекологии для. студентов медицинских ВУЗов и< при последипломном обучении патологоанатомов и гинекологов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Эндометрий женщин с бесплодием в период предполагаемого «окна имплантации» характеризуется значительными гистологическими и иммуногистохимическими особенностями, существенными изменениями поверхностной ультраструктуры.

2. Стероидная рецепция, экспрессия фактора пролиферации, белков, регулирующих клеточный цикл, и поверхностная ультраструктура эндометрия являются важными показателями полноценности «окна имплантации».

3. Комплексное морфологическое и иммуногистохимическое исследование позволяет дополнить алгоритм обследования эндометрия в плане подготовки к лечению бесплодия, методами ВРТ.

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Бессмертная, Виктория Сергеевна

• Результаты исследования могут быть использованы в педагогическом процессе в соответствующих разделах курсов патологической анатомии и гинекологии для студентов медицинских ВУЗов и при последипломном обучении патологоанатомов и гинекологов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

• В алгоритм обследования пациенток с бесплодием при подготовке к ВРТ должно быть включено не только рутинное гистологическое, но и иммуногистохимическое исследование эндометрия с использованием, как минимум, шести ИГХ маркеров и, по возможности, сканирующая электронная микроскопия.

• Сведения о рецептивности эндометрия должны учитываться при назначении схем гормональной терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бессмертная, Виктория Сергеевна, 2009 год

1. Направления, основные мероприятия и параметры приоритетного национального проекта «Здоровье». Протокол №2 от 21 декабря 2005 г. Президиума Совета при Президенте РФ по реализации приоритетных национальных проектов.

2. Приказ Минздрава РФ от 26 февраля 2003 г. N 67 «О применении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) в терапии женского и мужского бесплодия».

3. Руководство ВОЗ по стандартизированному обследованию и диагностике бесплодных супружеских пар. — СПб, «МедПресс», — 1997.

4. Автандилов Г.Г. Морфометрия в патологии. Руководство для врачей. М: Медицина, 1973. — 248 с.

5. Агаджанова Л. Эндометриальные пиноподии как маркеры имплантации человека (обзор литературы). // Проблемы репродукции. — 2004. — №3. — С. 6-11.

6. Айламазян Э. К. Акушерство. Учебник для мед. ВУЗов. 4-е изд., доп.- СПб.: СпецЛит, 2003. 528 с.

7. Ашхаб М.Х. Молекулярные основы анапластических * изменений эпителия в эндометрии: // Автореф. дис. . канд. мед: наук. —1. Москва. 2003. - 26с.1.

8. Волков Н.И., Жердев Д.В: Эндометриоз как причина бесплодия. В руководстве для врачей. Бесплодный брак. Под ред. В.И. Кулакова. М: ГЭОТАР Медиа, 2006. - С. 112-125.

9. Гадиати Т.Г. Иммуноморфологическое состояние эндометрия у женщин с бесплодием, обусловленным поликистозом яичников. // Автореф. дис. канд. мед. наук. — Москва. — 2001. — 29с.

10. Дубницкая J1.B., Волков Н.И., Дуринян Э.Р. Трубно-перитонеальное бесплодие. В руководстве для врачей. Гинекология. Под. ред. В.Н. Серова, Е.Ф. Кира. М: Литгерра, 2008. С. 217-226.

11. Дубницкая Л.В., Куземина С.В. Трубно-перитонеальное бесплодие. В руководстве для врачей. Бесплодный брак. Под ред. В.И. Кулакова. М: ГЭОТАР Медиа, 2006. - С. 94-111.

12. Евдоченко И.И. Экспрессия рецепторов стероидных гормонов эндометрия и состояние локального иммунного статуса при эндокринном бесплодии у женщин. // Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Томск.-2004.-26с.

13. Ковязин В.А. Иммуногистохимическое исследование пролиферативных, гиперпластических и неопластических процессов в эндометрии. // Автореф. дис. канд. мед. наук. — Москва. — 2005. — 19с.

14. Кондриков Н.И. Патология матки. Руководство. — М: Практическая медицина, 2008 Сс. 115-152, 160-169,184-207, 220-223.

15. Корнеева И.В., Лопатина Т.В. Общая концепция диагностики и классификации форм бесплодия. В руководстве для врачей. Бесплодный брак. Под ред. В.И. Кулакова. М: ГЭОТАР Медиа, 2006. - С. 19-50.

16. Корсак B.C., Забелкина О.В., Исакова Э.В., Кирсанов А.А., Попов Э.Н., Савичева А.М. Исследование эндометрия у пациенток с трубноперитонеальным бесплодием на этапе подготовки к ЭКО. // Проблемы репродукции. 2005. -№2. - С. 39-43.

17. Кузнецова И.В. Бесплодие. В Руководстве для врачей. Симптом. Синдром. Диагноз. Дифференциальная диагностика в гинекологии. Подзолкова Н.М., Глазкова О.Л. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - С. 239-279.

18. Кулаков В.И., Лопатина Т.В. Репродуктивное; здоровье населения России. В руководстве для врачей. Бесплодный брак. Под ред. В.И. Кулакова. М: ГЭОТАР-Медиа, 2006. С. 10-18.

19. Лазарев А.П. Клиническое значение структурно-функционального состояния эндометрия в программе экстракорпорального оплодотворения. // Автореф. дисканд. мед. наук. Москва. — 2006. — 24с.

20. Лысенко О.Н., Ашхаб М.Х., Стрижова Н.В., Бабиченко И.И. Иммуногистохимические исследования экспрессии рецепторов к стероидным гормонам при гиперпластических процессах в эндометрии. // Архив патологии. 2004. - том 66, №2. - С. 7-10.У

21. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. — М.: изд. «ГЭОТАР-Медиа», 2006.-320 с.

22. Милованов А.П. Патология системы мать-плацента-плод. Руководство для врачей. — М.: Медицина, 1999. — С. 40-86.

23. Назаренко Т.А., Дуринян Э.Р., Корнеева И.Е. Общие вопросы бесплодного брака. В руководстве для врачей. Гинекология. Под. ред. В.Н. Серова, Е.Ф. Кира. М: Литгерра, 2008. С. 176-183.

24. Назаренко Т.А., Дуринян Э.Р., Перминова С.Г. Современные подходы к диагностика' и лечению бесплодия у женщин. // Гинекология. -2004. том 06, №6. - С. 5-10.

25. Розен В.Б., Смирнов А.Н. Рецепторы и стероидные гормоны. -М.: МГУ, 1981.-430с.

26. Савельева Г.М. Акушерство: Учебник. М.: Медицина, 2000. -816с.

27. Савельева Г.М., Бреусенко В.Г. Гинекология: Учебник. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2004. 480с.

28. Серебренникова К.Г., Самойлов М.В. Гиперпластические процессы эндометрия. В руководстве для врачей. Гинекология. Под. ред. В.Н. Серова, Е.Ф. Кира. М: Литгерра, 2008. С. 264-280.

29. Сидельникова В.М. Неполноценная лютеиновая фаза (НЛФ) -тактика ведения пациенток с привычной потерей беременности. // Гинекология. 2002. - №4. - С. 15-18.

30. Сиделышкова В.М. Эндокринология беременности в норме и при патологии. — М.: МЕДпресс-информ, 2007. 304с.

31. Сметник В.П., Тумилович В.Г. Неоперативная гинекология: Руководство для врачей. — М.: Медицинское информационное агентство, 2006.-224с.

32. Струков А.И., Серов В.В. Патологическая анатомия: Учебник.- 4-е изд., -М.: Медицина, 1995. — 688с.

33. Топчиева О.И., Прянишникова В.А., Жемкова З.П. Биопсии эндометрия. — М.: Медицина, 1978. — 232с.

34. Феськов A.M. Гистологические особенности эндометрия у женщин с эндокринным бесплодием. // Украинский медицинский журнал. — 2000. -№1 (15).-С. 120-123.

35. Чернуха Г. Е., Сметник В. П. Роль факторов роста в функции репродуктивной системы // Проблемы репродукции. — 1996. — №2. — С. 8.

36. Achache Н, Revel A. Endometrial receptivity markers, the journey to successful embryo implantation. // Hum Reprod Update. — 2006. — Vol. 12(6).-P. 731-746.

37. Acosta A.A., Elberger L., Borghi M. et al. Endometrial dating and determination of the window of implantation in healthy fertile women. // Fertil Steril. 2000. - Vol. 73, (4). - P. 788-798.

38. Adams SM, Gayer N, Hosie МГ, Murphy CR. Human uterodomes (pinopods) do not display pinocytotic function. // Hum Reprod. — 2002. — Vol. 17(8).-P. 1980-1986.

39. Amir W, Micha B, Ariel H, Liat LG, Jehoshua D, Adrian S. Predicting factors for endometrial thickness during treatment with assisted reproductive technology. // Fertil Steril. 2007. - Vol. 87(4). - P. 799-804.

40. Andersen AN, Gianaroli L, Felberbaum R; de Mouzon J and Nygren KG. Assisted reproductive technology in Europe; 2001. Results generated from European registers by ESHRE. // Hum Reprod. 2005. - Vol. 20. - P. 11581176.

41. Anderson TL, Olson GE, Hoffman LH. Stage-specific alterations in the apical membrane glycoproteins of endometrial epithelial cells related to implantation in rabbits. // Biol Reprod. 1986. - Vol. 34(4). - P. 701-720.

42. Basir GS, О WS, Ng EH, Ho PC. Morphometry analysis of peri-implantation endometrium in patients having excessively high oestradiol concentrations after ovarian stimulation. // Hum Reprod. 2001. — Vol. 16(3). — P. 435-440.

43. Bentin-Ley U, Sjogren A, Nilsson L, Hamberger L, Larsen JF, Horn T. Presence of uterine pinopodes at the embryo-endometrial interface during human implantation in vitro. // Hum Reprod. 1999. - Vol. 14(2). - P. 515-520.

44. Bergeron С. Morphological changes and protein secretion induced by progesterone in the endometrium during the luteal phase in preparation for nidation. // Hum Reprod. 2000. - Vol. 15 Suppl 1. -P. 119-128.

45. Bergh PA, Navot D. The impact of embiyonic development and endometrial maturity on the timing of implantation. // Fertil Steril. 1992. — Vol. 58(3).-P. 537-542.

46. Bircan S, Ensari A, Ozturk S, Erdogan N, Dundar I, Ortac F.Immunohistochemical analysis of c-myc, c-jun and estrogen receptor in normal, hyperplastic and neoplastic endometrium. // Pathol Oncol Res. — 2005. — Vol. 11(1).-P. 32-39.

47. Bourgain C. Endometrial biopsy in the evaluation of endometrial receptivity // J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). 2004. - Vol. 33(1 Pt 2). - P. 13-17.

48. Cavagna M, Mantese JC. Biomarkers of endometrial receptivity--a review // Placenta. 2003. - Vol. 24 Suppl B. - P. 39-47.

49. Classen-Linke I, Alfer J, Hey S, Krusche CA, Kusche M, Beier HM. Marker molecules of human endometrial differentiation can be hormonally regulated under in-vitro conditions as in-vivo. // Hum Reprod Update. — 1998. -Vol. 4(5).-P. 539-549.

50. Clurman BE, Porter P. New insights into the tumor suppression function of P27(kipl). // Proc Natl Acad Sci USA.- 1998. Vol. 95(26). - P. 15158-60.

51. Cornellie FJ, Lauweryns JM, Brosens IA. Normal human endometrium: an ultrastructural survey. // Gynecol. Obstet. Invest. 1985. — Vol. 20.-P. 113-129

52. Crum C.P., Hornstein M.D., Steward E.A. Evolution of cyclic endometrium and, benign endometrial disorders. In: Diagnostic ginecologic and obstetric pathology. Crum C.P., Lee K.L. Elsevier Sanders, 2006. - P. 441-488.

53. Deligdisch L. Hormonal pathology of the endometrium. // Mol Pathol. 2000. - Vol. 13(3). - P. 285-294.

54. Develioglu OH, Hsiu JG, Nikas G, Toner JP, Oehninger S, Jones HW Jr. Endometrial estrogen and progesterone receptor and pinopode expression in stimulated cycles of oocyte donors. // Fertil Steril. — 1999. — Vol. 71(6). — P. 1040-1047.

55. Dubowy RL, Feinberg RF, Keefe DL, Doncel GF, Williams SC, McSweet JC, Kliman HJ. Improved endometrial assessment using cyclin E and p27. // Fertil Steril. 2003. - Vol. 80(1). - PI 146-156.

56. Elnashar AM, Aboul-Eneim GI. Endometrial receptivity. // Middle East Fertility Siciety Journal. 2004. - Vol. 9 (1). - P. 10-24.

57. Fanchin R, Peltier E, Frydman R, de Ziegler D. Human chorionic gonadotropin: Does it affect human Endometrial morphology in vivo // Sem. Reproductive Med. 2001. - Vol. 19(1). - P. 31-35

58. Fazleabas AT, Strakova Z. Endometrial function: cell specific changes in the uterine environment. // Mol Cell Endocrinol. — 2002. — Vol. 186(2). -P. 143-147.

59. Gerdes J, Lemke H, Baisch H, Wacker HH, Schwab U, Stein,Hi Cell cycle analysis of a cell proliferation associated human nuclear antigen defined^ by the monoclonal antibody Ki-67. // J Immunol. 1984. - Vol.133. - P. 17101715.

60. Hey NA, Li TC, Devine PL, Graham RA, Saravelos H, Aplin JD. MUC-1 in secretory phase of endometrium: expression in precisely dated biopsies and flushing from normal and recurrent miscarriage patients. // Hum Reprod. -1995. — Vol. 10-P. 115-20.

61. Huang SJ, Cheng L, Lewin KJ, Fu YS: Immunohistochemical estrogen receptor assessment in hyperplastic, neoplastic, and physiologic endometria. // Pathol Res Pract. 1991. - Vol. 187. - P. 487-495,

62. Ito K. Hormone replacement therapy and cancers: the biological roles of estrogen and progestin in tumorigenesis are different between the endometrium and breast. // Tohoku J Exp Med: 2007. - Vol. 212(1). — P: 1-12.

63. Ito К, Utsunomiya H, Yaegashi N, Sasano H. Biological roles of estrogen and progesterone in human endometrial carcinoma—new developments in potential endocrine therapy for endometrial cancer. // Endocr J. — 2007. — Vol. 54(5).-P. 667-679.

64. Jensen EV. Steroid hormone antagonists. Summary and future challenges. // Ann N Y Acad Sci. 1995. - Vol. 761. - P. 1-4.

65. Kaiserman-Abramof I. R. Angiogenesis in the postovulatory primate endometrium: the coiled arteriolar system / I. R. Kaiserman-Abramof, H. A. Padykula. // Anat. Rec. 1989. - Vol. 224(4). - P. 479-489.

66. Katzenellenbogen BS. Biology and receptor interactions of estriol and estriol derivatives in vitro and in vivo. // J Steroid Biochem. — 1984. — Vol. 20(4B). — P. 1033-7.

67. Kayisli UA, Luk J, Guzeloglu-Kayisli O, Seval Y, Demir R, Arici A. Regulation of angiogenic activity of human endometrial endothelial cells in culture by ovarian steroids. // J Clin Endocrinol Metab. — 2004. — Vol. 89(11). — P. 5794-5802.

68. King WJ, Greene GL. Monoclonal antibodies localize oestrogen receptor in the nuclei of target cells. // Nature. 1984. - Vol. 307(5953). - P. 745747.

69. Kliman HJ, Feinberg RF, Schwartz LB, Feinman MA, Lavi E. A mucin-link glycoprotein identified by MAG (mouse ascites golgi) antibodies. // Am J Pathol. 1995. - Vol. 146. - 166-181.

70. Klinge CM. Estrogen receptor interaction with estrogen response elements. // Nucleic Acids Res. 2001. - Vol. 29. - P. 2905-2919.

71. Knorre P, Schiissling G. Outcome of pregnancy following treatment of marital sterility. // Zentralbl Gynakol. 1986. - Vol. 108(3). - P. 17581.

72. Koehler KF, Helguero LA, Haldosen LA, Warner M, Gustafsson JA. Reflections on the discovery and» significance of estrogen receptor beta. // Endocr Rev. 2005. - Vol. 26(3). - P. 465-478.

73. Kolb BA, Najmabadi S, Paulson RJ. Ultrastructural characteristics of the luteal phase endometrium in patients undergoing controlled ovarian hyperstimulation. //Fertil Steril. 1997. - Vol. 67(4). - P. 625-630.

74. Kolibianakis EM, Devroey P. The luteal phase after ovarian stimulation. // Reprod Biomed Online. 2002. - Vol. 5 Suppl 1(3). - P. 26-35.

75. Krikun G, Schatz F, Taylor R, Critchley HO, Rogers PA, Huang J, Lockwood CJ. Endometrial endothelial cell steroid receptor expression and steroid effects on gene expression. // J Clin Endocrinol Metab. — 2005. — Vol. 90(3).-P. 1812-1818.

76. Lessey BA, Castelbaum AJ, Wolf L, Green W, Paulson M, Meyer WR, et al. Se of integrins to date the endometrium. // Fertil Steril. 2000. - Vol. 73.-P. 779-787.

77. Li S., Nakayama K., Masuzawa H., Fujii S. The number of proliferating cell nuclear antigen positive cells in endometriotic lesions differs fron that in the endometrium. // Virchovs Archiv A Pathol. Anat. 1993. - Vol. 423. -P. 257-263.

78. Lopes RG, Baracat EC, de Albuquerque Neto LC, Ramos JF, Yatabe S, Depesr DB, Lippi UG. Analysis of estrogen- and progesterone-receptor expression in* endometrial polyps. // J. Minim Invasive Gynecol. 2007. — Vol. 14(3).-P. 300-303.

79. Maia H Jr, Maltez A, Studart E, Athayde C, Coutinho EM. Ki-67, Bcl-2 and p53 expression in endometrial polyps and in the normal endometrium during the menstrual cycle. //BJOG.-2004.-Vol. 111(11).-P. 1242-1247.

80. Martel D, Monier MN, Roche D, Psychoyos A. Hormonal dependence of pinopode formation at the uterine luminal surface. // Hum Reprod. -1991. Vol. 6(4). - P. 597-603.

81. Matsuzaki S, Fukaya T, Suzuki T, Murakami T, Sasano H, Yajima A. Oestrogen receptor alpha and beta mRNA expression in human endometrium throughout the menstrual cycle. // Mol Hum Reprod. 1999. — Vol. 5(6).-P. 559-564.

82. Mazur MT, Kurman RJ. Diagnostic of endometrial biopsies and curreting. A practical approach. — «Spinger». 2005. — P.p. 7-33, 100-120, 147207.

83. McClelland R.A., Wilson D., Leake R., Finlay I., Nicholson R. I. et al. A Multicentre Study into the Reliability of Steroid Receptor Immunocytochemical Assay Quantification. // European jornal of cancer. — 1991. -Vol. 27. N6.-P. 711-715.

84. McKenna NJ, Lanz RB, O'Malley BW. Nuclear receptor coregulators: cellular and molecular biology. // Endocr Rev. — 1999. — Vol. 20. — P. 321-344.

85. Mertens HJ, Heineman MJ, Evers JL. The expression of apoptosis-related proteins Bcl-2 and Ki67 in endometrium of ovulatory menstrual cycles. // Gynecol Obstet Invest. 2002. - Vol. 53(4). - P. 224-230.

86. Mutter GL, Duska LR, Crum CP. Endometrial intraepithelial neoplasia. In: Diagnostic ginecologic and obstetric pathology. Crum C.P., Lee K.L. Elsevier Sanders, 2006. - P. 493-516.

87. Nardo LG, Sabatini L, Rai R, Nardo F. Pinopode expression during human implantation. // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2002. - Vol. 101(2).-P. 104-108.

88. Nikas G. Endometrial receptivity: changes in cell-surface morphology. // Semin Reprod Med. 2000. - Vol. 18(3). - P. 229-235.

89. Nikas G, Aghajanova L. Endometrial pinopodes: some more understanding on human implantation? // Reprod Biomed Online. 2002. — Vol. 4 Suppl 3.-P. 18-23.

90. Nikas G, Develioglu OH, Toner JP, Jones HW Jr. Endometrial pinopodes indicate a shift in the window of receptivity in IVF cycles. // Hum Reprod. 1999. - Vol. 14(3). - P. 787-792.

91. Nikas G, Psychoyos A. Uterine pinopodes in peri-implantation human endometrium. Clinical relevance. // Ann N Y Acad Sci. — 1997. — Vol.816. -P. 129-142.

92. Ordi J, Creus M, Casamitjana R, Cardesa A, Vanrell JA, Balasch J. Endometrial pinopode and alphavbeta3 integrin-expression is not impaired in infertile patients with endometriosis. // J Assist Reprod Genet. — 2003. — Vol. 20(11).-P. 465-473.

93. Orend G, Hunter T, Ruoslahti E. Cytoplasmic displacement of cyclin E-cdk2 inhibitors p21Cipl and p27Kipl in anchorage-independent cells. // Oncogene. 1998. - Vol. 16(20). - P. 2575-2583.

94. Oshita T, Shigemasa K, Nagai N, Ohama K. p27, cyclin E, and CDK2 expression in normal and cancerous endometrium. // Int J Oncol. — 2002. -Vol. 21(4).-P. 737-743.

95. Pelinck MJ, Hoek A, Simons AH, Heineman MJ. Efficacy of natural cycle IVF: a review of the literature. // Hum Reprod Update. — 2002. — Vol. 8(2).-P. 129-139.

96. Pickartz H, Beckmann R, Fleige B, Due W, Gerdes J, Stein H. Steroid receptors and proliferative activity in non-neoplastic and neoplastic endometria. // Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol. 1990. - Vol. 417(2). -P. 163-171.

97. Planas-Silva MD, Weinberg RA. Estrogen-dependent cyclin E-cdk2 activation through p21 redistribution. // Mol Cell Biol. 1997. - Vol. 17(7). -P. 4059-4069.

98. Press MF, Greene GL. Localization of progesterone receptor with monoclonal antibodies to the human progestin receptor. // Endocrinology. 1988. -Vol. 122(3).-P. 1165-75.

99. Punnonen R, Mattila J, Kuoppala T, Koivula T: DNA ploidy, cell proliferation and steroid hormone receptors in endometrial hyperplasia and early adenocarcinoma. // J Cancer Res Clin Oncol. 1993. - Vol.l 19. - P. 426-429.

100. Quinn C, Ryan E, Claessens EA, Greenblatt E, Hawrylyshyn P, Cruickshank B, Hannam T, Dunk C, Casper R.The presence of pinopodes in the human endometrium does not delineate the implantation window. // Fertil Steril. -2007. — Vol. 87(5). — P. 1015-1021.

101. Risberg В, Karlsson К, Abeler V, Lagrelius A, Davidson B, Karlsson MG. Dissociated expression of Bcl-2 and Ki-67 in endometrial lesions: diagnostic and histogenetic implications. // Int J Gynecol Pathol. 2002. - Vol. 21(2). -P. 155-160.

102. Rosai J. Surgical pathology. Mosby, 2004. - P. 1569-1584

103. Sarantis L, Roche D, Psychoyos A. Displacement of receptivity for nidation in the rat by the progesterone antagonist RU 486: a scanning electron microscopy study. // Hum Reprod. 1988. - Vol. 3(2). - P. 251-255.

104. Sherr CJ, Roberts JM. CDK inhibitors: positive and negative regulators of Gl-phase progression. // Genes Dev. — 1999. — Vol. 13(12). — P. 1501-1512.

105. Singh SP, Lipman J, Goldman H, Ellis FH Jr, Aizenman L, Cangi MG, Signoretti S, Chiaur DS, Pagano M, Loda M. Loss or altered subcellular localization of p27 in Barrett's associated adenocarcinoma. // Cancer Res. — 1998 Apr. 15;58(8)-P: 1730-1735.

106. Stavreus-Evers A, Nikas G, Sahlin L, Eriksson H, Landgren BM. Formation of pinopodes in human endometrium is associated with theconcentrations of progesterone and progesterone receptors. I I Fertil Steril. 2001. -Vol. 76(4). — P. 782-791.

107. Suh BY, Betz G. Altered luteinizing hormone pulse frequency in early follicular phase of the menstrual cycle with luteal phase defect patients in women. // Fertil Steril. 1993. - Vol. 60(5). - P. 800-805.

108. Taylor AH, Al-Azzawi F. Immunolocalisation of oestrogen receptor beta in human tissues. // J Mol Endocrinol. 2000. - Vol. 24(1). - P. 145155.

109. Tabibzadeh S. Immunoreactivity of human endometrium: Correlation with endometrial dating. // Fertil Steril. 1990. - Vol. 54. T P. 624 -631.

110. Taylor LJ, Jackson TL, Reid JG, Duffy SR. The- differential expression of oestrogen receptors, progesterone receptors, Bcl-2 and Ki67 in endometrial polyps. // BJOG. 2003. - Vol. 110(9). - P. 794-798.

111. Tuckerman E, Laird SM, Stewart R, Wells M, Li TC. Markers of endometrial function in women with unexplained recurrent pregnancy loss: a comparison between morphologically normal and retarded endometrium. // Hum Reprod. 2004. - Vol.19 (1) - P. 196-205.

112. Wang H, Critchley HO, Kelly RW, Shen D, Baird DT. Progesterone receptor subtype В is differentially regulated in human endometrial stroma. // Mol Hum Reprod. 1998. - Vol. 4(4). - P. 407-12.

113. Welshons WV, Lieberman ME, Gorski J. Nuclear localization of unoccupied oestrogen receptors. // Nature. — 1984. — Vol. 307(5953). — P. 747-9.

114. Wollman RF. The Menstrual Cycle. (Major Problems in Obstetrics and Gynecology, v. 7).- Philadelphia, 1977. 152p.

115. Wu JJ, Geimonen E, Andersen J. Increased expression of estrogen receptor in human uterine smooth muscle at term. // Eur J Endocrinol. — 2000. — Vol. 142.-P. 92-99.

116. Yanaihara A, Yorimitsu T, Motoyama H, Iwasaki S, Kawamura T. Location of endometrial polyp and pregnancy rate in infertility patients. // Fertil Steril. 2007. - 2008. - Vol. 90(1). - P. 180-182.