Морфологические и молекулярно-биологические особенности рака легкого, развившегося в условиях повышенной радиации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.15, кандидат медицинских наук Сагиндикова, Гульмира Елеусиновна

• Сагиндикова, Гульмира Елеусиновна
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сагиндикова, Гульмира Елеусиновна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Эпидемиология рака легкого.

1.2. Этиологические факторы и значение радиации в развитии рака легкого.

1.3. Морфологическая характеристика рака легкого.

1.4. Биомолекулярные маркеры рака легкого.

1.5. Роль IGF системы в морфогенезе и патогенезе рака легкого.

1.5.1. Молекулярная организация IGF-системы.

1.5.1.1. Лиганды.

1.5.1.2. Рецепторы.

1.5.1.3. Белки, связывающие инсулиноподобные факторы роста - IGFBP.

1.5.1.4. Протеазы IGF - связывающих белков.

1.5.2. IGF система в раке легкого.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Материал исследования.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Гистологические и гистохимические методы исследования.

2.2.2. Метод полутонких срезов и электронная микроскопия.

2.2.3. Иммуногистохимические методы.

2.2.4. Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Морфологическая характеристика рака легкого, обусловленного воздействием радиации и не связанного с ним.

3.1.1. Морфологическая характеристика рака легкого, развившегося у лиц, длительное время проживавших на радиоактивно-загрязненных территориях Семипалатинской области Казахстана.

3.1.2. Морфологическая характеристика рака легкого, развившегося у лиц, проживавших на территориях Москвы и Казахстана с неизмененным радиационным фоном.

3.1.3. Сравнительная морфологическая характеристика рака легкого, развившегося в условиях повышенной радиации и группы сравнения.

3.2. Ki-67, с-шус, bcl-2, Ьах, р53 в раке легкого, обусловленного воздействием радиации и не связанного с ним.

3.2.1. Ki-67, c-myc, bcl-2, bax, p53 в раке легкого, развившегося у лиц, длительное время проживавших на радиоактивно-загрязненных территориях Семипалатинской области Казахстана.

3.2.2. Ki-67, c-myc, bcl-2, bax, p53 в раке легкого, развившегося у лиц, проживавших на территориях Москвы и Казахстана с неизмененным радиационным фоном.

3.2.3. Сравнительная характеристика Ki-67, c-myc, bcl-2, bax, p53 в раке легкого, обусловленного воздействием радиации и не связанного с ним.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

PJI - рак легкого

РЛПР - рак легкого в условиях повышенной радиации

MPJI - мелкоклеточный рак легкого

НМРЛ - немелкоклеточный рак легкого

ПРЛ - плоскоклеточный рак легкого

АК - аденокарцинома легкого

БАР - бронхиолоальвеолярный рак

ККРЛ - крупноклеточный рак легкого

НЭД - нэйроэндокринная дифференцировка

IGF - инсулиноподобный фактор роста

IGFBP - связывающие протеины к инсулиноподобному фактору роста

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфологические и молекулярно-биологические особенности рака легкого, развившегося в условиях повышенной радиации»

Актуальность проблемы.

Рак легкого - одно из наиболее распространенных злокачественных новообразований человека. Результаты в диагностике и лечении рака легкого по-прежнему остаются неудовлетворительными. Несмотря на применяемые современные методы диагностики и лечения, после постановки диагноза лишь у 10 - 15 % больных раком легкого продолжительность жизни превышает 5 лет. Широкомасштабные скрининговые исследования, проводившиеся последние 15 - 20 лет с применением рентгенологических и цитологических методов диагностики и направленные на выявление рака легкого на ранней стадии, никак не отразились на показателях выживаемости больных (Sekido Y., 1998). Рак легкого диагностируется, как правило, на поздних стадиях, когда применение радикальных методов лечения становится неэффективным. До недавних пор опухолевые заболевания рассматривались лишь как следствие нарушения регуляции клеточной пролиферации. Только в середине 80-х, через 10 лет после того как была опубликована статья J.F. Kerr с соавторами (1972) об апоптозе как варианте запрограммированной клеточной смерти, имеющем характерную морфологическую картину и механизм реализации, отличные от некроза, опухолевый процесс стали рассматривать как нарушение равновесия между процессами пролиферации, дифференцировки и клеточной гибели. После изучения трех классов генов, регулирующих опухолевый рост -протоонкогенов, генов-супрессоров опухолевого роста и генов апоптоза - стало очевидным, что в каждой опухоли имеется определенный набор стойких генетических изменений. В последнее время накоплена масса информации о молекулярных основах патогенеза, а также особенностях апоптоза и пролиферации в раке легкого, однако результаты этих исследований зачастую противоречивы, морфологической гетерогенности опухолей уделяется недостаточно внимания, а процессы апоптоза в раке легкого в целом, а также в его отдельных гистогенетических вариантах, требуют дальнейшего изучения.

Исследования биомолекулярных опухолевых маркеров при PJ1 имеют большое значение для его ранней диагностики, точной морфологической верификации и установления стадии прогрессии.

В то же время остаются нерешенными и спорными следующие вопросы:

1. существуют ли морфологические особенности PJI у лиц, проживавших на радиоактивно загрязненных территориях;

2. существуют ли особенности гистогенеза и дифференцировки опухолевых клеток PJI у лиц, проживавших на радиоактивно загрязненных территориях;

3. имеются ли особенности экспрессии онкомаркеров в опухолевых клетках PJ1 у лиц, проживавших на радиоактивно загрязненных территориях, что объясняло бы особенности течения этого заболевания;

4. имеются ли особенности экспрессии IGF системы в опухолевых клетках PJI у лиц, проживавших на радиоактивно загрязненных территориях.

Целью настоящей работы явилось изучение особенностей морфологии, цитогенеза и экспрессии биомолекулярных маркеров РЛ, развившегося у лиц, длительное время проживавших на радиоактивно загрязненных территориях Семипалатинской области Казахстана.

Для реализации цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить морфологические и цитогенетические характеристики РЛ, развившегося у лиц, длительное время проживавших на радиоактивно загрязненных территориях.

2. Сравнить морфологические и цитогенетические особенности РЛПР с таковыми у РЛ, не обусловленного воздействием радиации.

3. Изучить иммуногистохимические особенности рака легкого, развившегося у лиц, длительное время проживавших на радиоактивно загрязненных территориях.

4. Сравнить иммуногистохимические особенности РЛПР с таковыми у РЛ, не обусловленного воздействием радиации.

5. Изучить роль IGF-системы в раке легкого, развившегося у лиц, длительное время проживавших на радиоактивно загрязненных территориях.

6. Сравнить особенности действия IGF системы в РЛПР и в РЛ, не обусловленного воздействием радиации.

Научная новизна

Полученные в результате исследования данные позволяют говорить о том, что РЛ, возникший у лиц, длительное время проживавших на радиоактивно загрязненных территориях Семипалатинской области Казахстана, имеет морфологические, цитогенетические и молекулярно-биологические особенности, отличающие его от PJI жителей Москвы и Казахстана.

PJI, связанный с воздействием радиации, характеризовался постоянным обнаружением пылевых частиц и интерстициального и очагового фиброза в опухолях различной локализации и гистологического типа.

MPJI преобладал по сравнению с другими гистологическими типами, была выявлена высокая частота HMPJ1 с НЭД.

Злокачественный потенциал опухолевых клеток PJI, обусловленного воздействием радиации, судя по экспрессии онкомаркеров опухоли, был более высоким и сопровождался усилением аккумуляции в ядрах опухолевых клеток белковых продуктов экспрессии р53 и с-шус и снижением bcl-2, по сравнению с PJI группы сравнения, что является неблагоприятным прогностическим признаком.

Наибольшей пролиферативной активностью обладал ПРЛ в группе РЛПР, судя по высокой экспрессии Ki-67.

Вследствие высоких показателей уровня экспрессии Ьах можно предположить, что апоптоз в РЛПР был высоким.

Обнаруженные закономерности подтверждаются и изменениями IGF системы. В опухолевых клетках РЛПР отмечалась повышенная экспрессия IGFII, IGFBP1,2 и более низкая экспрессия IGFBP5,6. Экспрессия IGFBP3 отсутствовала или была относительно невысокой.

Практическая значимость работы

Полученные данные могут быть использованы в проведении профилактики и дифференциальной диагностики PJI, развившегося у лиц, длительное время проживавших на радиоактивно загрязненных территориях, прогнозировании течения опухолевого процесса и разработке новых методов генной терапии, а также при чтении лекций и преподавании патологической анатомии.

Внедрение результатов исследования в практику

Материалы диссертации используются при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами по теме «Онкоморфология легких» на кафедре патологической анатомии ММА имени И.М. Сеченова, на кафедре патологической анатомии Актюбинского медицинского университета в Казахстане, а также в работе биопсийной лаборатории.

Апробация работы

Результаты исследования докладывались и обсуждались на научных конференциях кафедры патологической анатомии ММА имени И.М. Сеченова, II Съезде Международного союза ассоциаций патологоанатомов (Москва, 1999 г.), на IX, X и XI Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 1999 г., Санкт-Петербург, 2000 г. Москва, 2001 г.), на XVII и XVIII Европейских Конгрессах по патологии (Барселона, Испания, 1999 г., Берлин, Германия, 2001 г.), на IX, X и XI Конгрессах Европейского респираторного общества (Мадрид, Испания, 1999 г., Флоренция, Италия, 2000 г., Берлин,

Германия, 2001 г.), на I и II Международной конференции-встречи морфологов стран Черноморского бассейна (Трабзон, Турция 1999 г., 2000 г.), на IV республиканской конференции патологоанатомов Беларуси (Минск, Беларусь, 2000 г.), на II Российской конференции молодых ученых (Москва, 2001 г.).

Публикации По результатам исследования опубликовано 19 работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы о результатах собственного исследования и их обсуждения, общего заключения, выводов и списка использованной литературы. Текст диссертации изложен на 151 странице машинописного текста, иллюстрирован 9 таблицами и 26 рисунками. Библиографический указатель включает 179 источников, в том числе 24 отечественных.

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Сагиндикова, Гульмира Елеусиновна

ВЫВОДЫ.

1. Рак легкого, развившийся у лиц, проживавших на радиоактивно загрязненных территориях Семипалатинской области Казахстана (РЛПР), обладает морфологическими, цитогенетическими и иммуногистохимическими особенностями по сравнению с раком легкого, не обусловленным воздействием радиации.

2. Морфологически РЛПР характеризуется наличием фиброза с большим количеством пылевых частиц как вне, так и на территории самой опухоли.

3. Цитогенетически РЛПР, как правило, относится к нейроэндокринным опухолям легких, включающим в себя не только мелкоклеточный рак, но и немелкоклеточный рак легкого с нейроэндокринной дифференцировкой, что было подтверждено данными электронной микроскопии и обнаружением хромогранина А.

4. РЛПР отличается более высоким злокачественным потенциалом, судя по высокому уровню экспрессии р53, с-мус и более низкому уровню экспрессии bcl-2 в опухолевых клетках по сравнению с раком легкого, не обусловленным воздействием радиации.

5. РЛПР характеризуется низкой экспрессией bcl-2 и более высокой экспрессии Ьах в опухолевых клетках по сравнению с раком легкого, не обусловленным воздействием радиации, что может свидетельствовать об интенсификации апоптоза, индуцированного постоянным воздействием радиации на растущую опухоль.

6. РЛПР отличается более высоким уровнем экспрессии IGFII и низким уровнем экспрессии IGFI в опухолевых клетках по сравнению с раком легкого, не обусловленным воздействием радиации, что свидетельствует о различиях в механизмах пролиферации опухолевых клеток в этих 2-х группах опухолей.

7. РЛПР свойственна более высокая экспрессия IGFBP 1, IGFBP2 и более низкая экспрессия IGFBP4, IGFBP5 в опухолевых клетках по сравнению с раком легкого, не связанным с воздействием радиации, что может обуславливать особенности процессов пролиферации, апоптоза и дифференцировки опухолевых клеток.

8. РЛПР характеризуется относительно невысокой экспрессией или отсутствием экспрессии IGFBP3 в опухолевых клетках по сравнению с раком легкого, не обусловленным воздействием радиации, что косвенно может подтверждать его цитогенетическую связь с нейроэндокринными опухолями легких.

9. РЛПР, возникший и развивавшийся в условиях повышенной радиации, может быть связан с радиационным воздействием, что косвенно подтверждается данными анамнеза (годовая доза облучения превысила 0,1 бэр); наличием пневмофиброза; нейроэндокринной дифференцировкой опухолевых клеток; усилением апоптоза в опухоли, судя по особенностям экспрессии bcl-2, Ьах, p53,c-myc, IGFBP 1,2,4.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

В результате проведенного исследования мы пришли к заключению, что РЛ, развившийся у лиц, проживавших в условиях повышенной радиации имеет морфологические и цитогенетические особенности, которые заключаются в следующем.

Во-первых, в строме и паренхиме опухоли присутствовали большие скопления пылевых частиц в сочетании с интерстициальным фиброзом как в самой опухоли, так и в прилежащей легочной ткани. При микроскопическом исследовании пылевые частицы концентрировались в интерстиции по ходу лимфатических коллекторов, по ходу сосудов, бронхов, субплеврально, а также в фокусах фиброза. Эти же частицы обнаруживались и в цитоплазме опухолевых клеток. Обнаружение пылевых частиц в опухолях может свидетельствовать об инициальном значении радионуклидов в развитии РЛ, что подтверждается данными литературы [21,2].

Инициальные повреждения легочных тканей радионуклидами лежат в основе развивающихся в легких патологических процессов, как в их центральных отделах (в крупных бронхах), так и в периферических (в мелких бронхах, бронхиолах, альвеолах, интерстиции респираторных отделов).

В случае мелких размеров частиц и повреждения слизистой мелких бронхов, бронхиол и альвеол возникают бронхиты, бронхиолиты и фиброзирующий альвеолит. Накопление радионуклидов в интерстиции, а также хроническое воспаление приводят к возникновению очагового и диффузного интерстициального пневмосклероза, создающего благоприятный фон для развития периферического PJI. Депонированию радионуклидов в легочной ткани способствуют альвеолярные макрофаги, при гибели которых радионуклидные частицы фагоцитируются другими макрофагами. Развивающийся при этом фиброз также благоприятствует накоплению в легочной ткани радиоактивного материала, поскольку ведет к нарушениям лифмо- и кровообращения в легочной ткани.

Радионуклиды могут захватываться не только альвеолярными макрофагами, но и эпителиальными клетками, оказывая на них прямое повреждающее действие и индуцируя злокачественную трансформацию. Об этом свидетельствуют данные обнаружения в клетках периферической аденокарциномы легкого у больного-ликвидатора аварии на Чернобыльской АЭС радиоактивного цезия [21].

В развитии радиационного периферического РЛ пневмосклероз имеет важное значение как фоновый патологический процесс. С одной стороны, процесс образования фиброзной ткани в легком следует рассматривать как адаптивный процесс, обеспечивающий некоторую защиту тканей от воздействия ионизирующей радиации. Но, с другой стороны, склеротические изменения могут создавать дополнительные условия для злокачественной трансформации эпителиальных клеток. Развитию склеротических изменений в легких могут способствовать также те пылевые примеси, которые аспирируются в легкие вместе с радионуклидами. Как показали исследования

6], морфогенез периферического РЛ примерно в 73% случаев связан с очаговым и/или диффузным пневмосклерозом. Следует отметить особенности радиационного пневмофиброза, выявленного в случаях развития РЛ у больных уранового производства и описанного в литературе [20].

При попадании крупных радиоактивных частиц основные изменения локализуются в крупных бронхах, где на фоне хронического воспаления могут развиваться дисрегенераторные изменения эпителия — метаплазия, дисплазия, относящиеся к предраковым изменениям.

Во-вторых, цитогенетическая особенность РЛ, развившегося в условиях повышенной радиации, связана с преобладанием опухолей с нейроэндокринной дифференцировкой, что совпадает с мнением Крейберга, который еще в 1954 г. первым отметил, что наиболее часто такой рак имеет НЭД.

Очень важно подчеркнуть, что НЭД, обнаруженная у наших больных, относится не только к МРЛ, но и к НМРЛ с НЭД. При этом в контрольной группе мы не встретили ни одного случая НМРЛ с НЭД.

РЛ Семипалатинской области может быть классифицирован как нейроэндокринный рак, представленный не только МРЛ с НЭД (классический, комбинированный), но и НМРЛ с НЭД (ПРЛ с НЭД, АК с НЭД, ККР с НЭД).

РЛ, развившийся у лиц, проживавших в условиях повышенной радиации имеет и свои иммуногистохимические особенности.

При иммуногистохимическом исследовании уровня экспрессии Ki-67 процент позитивно окрашенных ядер опухолевых клеток был выше в ПРЛ у лиц, проживавших на радиоактивно загрязненных территориях Семипалатинской области по сравнению со II группой, что можно гипотетически связать с его гистогенетическими особенностями, связанными с НЭД в ПРЛ. Это в свою очередь может свидетельствовать о его высокой злокачественности. А в АК уровень экспрессии Ki-67 был меньше чем в группе сравнения, что, вероятно, также отражает особенности этого типа опухоли, заключающиеся в наличии НЭД и изменении пролиферативной активности. В МРЛ имеются тенденции к повышению уровня экспрессии Ki-67 в группе РЛПР по сравнению со II группой.

Что касается уровня экспрессии с-мус, то он был большим в группе I во всех гистологических типах РЛ, что также может быть связано с НЭД.

При изучении экспрессии р53 были выявлены тенденции к повышению уровня экспрессии в I группе только в ПРЛ, в остальных гистологических типах РЛ уровень экспрессии его был ниже чем в группе сравнения, что еще раз подтверждает возможную высокую злокачественность ПРЛ с НЭД.

Анализируя полученные результаты, то же самое можно сказать об уровне экспрессии bcl-2, который также был низким в РЛ I группы, за исключением ПРЛ, что подтверждается данными литературы [96]. Fontanini G. говорил о плохом прогнозе опухолей с низким уровнем bcl-2 и отмечал менее агрессивное поведение bcl-2 позитивных опухолей.

Уровень экспрессии Ьах имел тенденцию к повышению в РЛ I группы во всех гистологических типах, что дает вероятность предположить, что в РЛПР апоптоз высокий, за исключением ПРЛ, где Ьах работает на пролиферацию опухолевых клеток.

Таким образом, изучение экспрессии биомолекулярных маркеров показало, что РЛПР обладает молекулярно-биологическими особенностями, свидетельствующими о его более высоком злокачественном потенциале, судя по экспрессии р53, с-мус, bcl-2. Однако, разные гистотипы отличались по экспрессии Ki-67, и наибольшей пролиферативная активность в группе РЛПР соответствовала ПРЛ с НЭД. В то же время, вероятно, несмотря на высокий злокачественный потенциал, РЛПР характеризуется и более высоким уровнем апоптоза, что подтверждается повышенным уровнем экспрессии Ьах. Последнее не удивительно, поскольку, судя по данным литературы, чем выше пролиферация в опухоли, тем выше апоптоз [9]. Кроме того, опухоли растут в условиях постоянной радиации, что также подтверждает высокий апоптоз [8].

В отличие от РЛ Семипалатинской области в исследованном чернобыльском и красноярском РЛ отмечен более низкий уровень пролиферативной активности [8], что может быть следствием того, что у РЛ, развившегося в Семипалатинской области имеются отличные источники радиации, состав радиоизотопов и условия возникновения опухоли.

Обнаружение IGFII и IGFBP не только в паренхиме РЛ, но и в строме, закономерно ставит вопрос о месте клеточного синтеза этих факторов. Анализируя полученные нами результаты иммунногистохимического исследования, а также данные литературы [85, 86], можно предположить, что синтез большинства факторов IGF системы происходит преимущественно в самих опухолевых клетках PJI. Эндотелий сосудов, клетки фибропластического ряда и плазматические клетки также продуцируют и транспортируют в опухоль некоторое количество IGFII и IGFBP. Это создает предпосылки для паракринной стимуляции роста стромальных элементов под влиянием опухолевых клеток и одновременно обеспечивает стромальную регуляцию роста опухоли через воздействия на пролиферацию и апоптоз опухолевых клеток. Наибольшее воздействие стромы на рост опухоли, судя по экспрессии IGFBP, происходит в пограничных районах, в зонах десмопластической реакции, что также подтверждается данными литературы [7].

Накопление IGFBP 1,2,5 в экстрацеллюлярном матриксе очагов пневмосклероза может противодействовать врастанию опухоли в фиброзную ткань и распространению РЛ, однако, с другой стороны, накопление в старых очагах пневмосклероза как митогенных факторов, так и протеинов, индуцирующих апоптоз, очень опасно, так как может приводить к активации клеточных онкогенов эпителиальных клеток, замурованных в таких очагах, и далее при определенных условиях и к злокачественной трансформации.

Проведенное исследование IGF системы в разных гистологических типах РЛ свидетельствует о многообразной и сложной роли этой системы в онкогенезе. Накапливаясь в клетках стромы и паренхимы, члены семейства являются проводниками сложных стромально-паренхиматохных взаимодействий и регулируют процессы пролиферации и апоптоза в опухоли.

После изучения трех классов генов, регулирующих опухолевый рост -протоонкогенов, генов-супрессоров опухолевого роста и генов апоптоза - стало очевидным, что в каждой опухоли имеется определенный набор стойких генетических изменений. В последнее время накоплена масса информации о молекулярных основах патогенеза, а также особенностях апоптоза и пролиферации в раке легкого, однако результаты этих исследований зачастую противоречивы, морфологической гетерогенности опухолей уделяется недостаточно внимания, а процессы апоптоза в раке легкого в целом, а также в его отдельных гистогенетических вариантах, требуют дальнейшего изучения.

Таким образом, описанные случаи PJ1, развившегося у лиц, проживавших на радиоактивно загрязненных территориях Семипалатинской области, различаются по морфологическим и молекулярно-генетическим особенностям, характеризуются сравнительно высокой пролиферативной активностью, что, вероятно, и обусловило быстрый рост опухоли и предположительно плохой прогноз.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сагиндикова, Гульмира Елеусиновна, 2002 год

1. Али-Риза А.Э., Самсонова М.В. К вопросу о радиационном раке легкого // Пульмонология. 2001. - № 4. - С. 78-86.

2. Бондаренко О.А., Сорока С.В., Фризюк М.А. Исследование микродозиметрических характеристик горячих частиц после аварии на ЧАЭС // Проблемы радиационной медицины. К.: Здоровье, 1992. -Вып.4. - С. 24-28.

3. Дубасов Ю.В., Зеленцов С.А., Красилов Г.А. Хронология ядерных испытаний в атмосфере на Семипалатинском полигоне и их радиационная характеристика // Вестник научной программы «Семипалатинский полигон Алтай» - 1994. № 4. - С.78-86.

4. Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохранения в 1999 году (статистические материалы) Министерство Здравоохранения Российской Федерации, - Москва, - 2000 г. - с. 210

5. Коган Е.А. "Биомолекулярные маркеры неоплазий в морфологической верификации и прогнозировании злокачественных опухолей" (Postgraduate course of the European school of oncology, Moscow, 1997, June 24-26.)

6. Коган Е.А. Межклеточные взаимодействия при опухолевом росте // Межклеточные взаимодействия./ Под ред. М.А. Пальцева, А.А.Иванова. -М.: Медицина, 1995. С. 127-189.

7. Коган Е.А., Жак Г. Молекулярная патология рака легкого и система инсулиноподобных факторов роста // Арх. пат. 1999. -№ 5. -С. 55-60.

8. Коган Е.А.,Угрюмов Д.А., Жак Г. Морфологические и молекулярно-генетические особенности процессов кератинизации и апоптоза в плоскоклеточном раке легкого // Архив патологии. 2000. - том 62. - №3. -с. 16-20.

9. Ю.Краевский Н.А. Вопросы патологической анатомии и классификации рака легкого // Арх. патол. 1969. - № 31 (7). - С. 3 - 15.

10. П.Краевский Н.А., Смольянников А.В., Саркисов Д.С. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека. М. : Медицина. 1993. Том 1.

11. Маренный A.M., Ковалев Е.Е., Шойхет Я.Н. и др. Радионуклиды в тканях легких онкологических больных Алтайского края // Вестник научной программы «Семипалатинский полигон Алтай». - 1999. - №4.- С.73 -77.

12. З.Москалев Ю.И., Стрельцов В.Н., Василенко И.Я. О радиации и облучении как факторах риска возникновения злокачественныхновообразований у человека // Вопр. Онкологии.- 1983.-29, №3.- С. 95106.

13. Ольховская И.Г. Опухоли легких // Патологоанатомическая диагностика опухолей человека. М. - 1982. - С. 129 - 135.

14. Пальцев М.А., Аничков Н.М. Патологическая анатомия, том 1. Москва Медицина 2001 с. 468-476.

15. Саркисов Д.С., Ю.Л. Перов. Микроскопическая техника //. М.: Медицина, 1996.

16. Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. Клиническая онкопульмонология // М. -2000.-С. 7, 31 -56.

17. Уилки Б. Электронная микроскопия для начинающих. «Мир». Москва, 1975.

18. Шабад Л.М. Эволюция концепций бластомогенеза. М.: Медицина, 1979.

19. Adachi J., Ookawa K., Shiseki M. et al. Iduction of apoptosis but not G1 arrest by expression of the wild-type p53 gene in small cell lung carcinoma // Cell Growth Differ. 1996. - Vol. 7. - 879-886.

20. Agawal N., Hsieh C. L., Sills D. et al. Sequence analysis, expression and localization of chromosomal gene isolated from a subtracted cDNA library that encodes an insulin like growth factor binding protein. Exp. Eye Res. 1991. 52:549-561.

21. Alavanja M.C., Brownson R.C., Lubin J.N. et al. Residential radon exposure and lung cancer among nonsmoking women // J. natl. Cancer Inst. 1994. -Vol. 86, N24.-P. 1829-1837.

22. Albiston A.L. & Herington A.C. Cloning and characterization of the growth hormone-dependent insulin-like growth factor binding protein (IGFBP-3) in the rat. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1990. 166: 892-897.

23. Anderson R.E., Berthrong M., Fajardo L.F. Radiation injury // Anderson's Pathology / Eds. I. Damjanov, J. binder. 10-th Ed Boston, 1996. - P. 484512.

24. Apolinario R.M., Valk P., Jong J.S. et al. Prognostic value of the expressionof p53, bcl-2, and bax oncoproteins, and neovascularization in patients with radically resected non-small-cell lung cancer // J. Clin. Oncol. 1997. - Vol. 15.-2456-2466.

25. Bach L.A., Thotakura N. R., Rechler M. M. Human IGFBP-6 is 0-glycosylated. Presented to the 2nd International Workshop on IGF Binding Proteins, Opio, France, 1992. August 27-30: Abstract No 10.

26. Baserga, R., and Rubin, R. (1993). Crit. Rev. Eukaryolic Gene Expression 3, 47-61.

27. Baxter R. C. Glycosaminoglycans inhibit formation of the 140kDa insulin like growth factor binding protein complex. Biochem. 1990. J. 271: 773-777.

28. Boon M.E., Kok L.P. Microwave Cookbook of Pathology. The Art of Microscopic Visualization. Leiden, 1987.

29. Bourne J. Handbook of Immunoperoxidase Staining Methods. Carpinteria, 1983.

30. Brambilla E. Classification OMS 1999 des tumeurs du poumon: visite guidee // Ann. Pathol. 1999. - Vol. 5. - P. 47 - 49.

31. Brambilla E., Negoescu A., Gazzeri S. et al. Apoptosis-related factors p53, Be 12, and Bax in neuroendocrine lung tumors // Am. J. Pathol. 1996. - Vol. 149.- 1941-1952.

32. Brewer M. T, Stetler G. L., Squires С. H., et al. Cloning, characterization and expression of a human insulin-like growth factor binding protein. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1988.152: 1289-1297.

33. Brinkman A., Groffen C. A., K.ortleve D. J. et al. Organization of the gene encoding the insulin-like growth factor binding protein IGFBP-1. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1988.157: 898-907.

34. Brown A. L., Chairiotti L., Orlowski С. C. et al. Nucleotide sequence and expression of a cDNA cloning encoding a fetal rat binding protein for insulinlike growth factors. J. Biol.Chem. 1989. 264: 5148-5154.

35. Brown A. L., Rechler M. M. Cloning of the rat insulin like growth factor binding protein-2 gene and identification of a promoter lacking a TATA box. Mol. Endocrinol. 4: 2039-2051. 1990.

36. Busby W. H., Hossenlopp P., Binoux M. et al. Purified preparations of the amniotic fluid IGF binding protein contain multimeric forms that are biologically active. Endocrinology 125: 773-777. 1989.

37. Camacho-Hubner C., Busby W. H., McCusker R. H. et al. Identification of the forms of insulin-like growth factor binding proteins produced by human fibroblasts and the mechanisms that regulate their secretion. J. Biol. Chem. 267: 11949-11956. 1992.

38. Casey G., Lopez M.E., Ramos J.C. et al. DNA sequence analysis of exons 2 through 11 and immunohistochemical staining are required to detect all known p53 alterations in human malignancies // Oncogene. 1996. - Vol. 13. — 19711981.

39. Chatelain P. G., Van Wyk J. J., Copeland К. C. Effect of in vitro action of serum proteases or exposure to acid on measurable immunoreactive somatomedin-C in serum. J. Clin. Endocrinol. Melab. 56: 373-383. 1983

40. Cheng E.H.-Y., Kirsch D.G., Clem R.J. et al. Bcl-2 to a Bax-like death effector by caspases // Science. 1997. - Vol. 278. - 1966-1968.

41. Clemmons D. R. Insulin-like growth factor binding proteins. In Insulin-like Growth Factors: Molecular and Cellular Aspects. D. LeRoith, Ed.: 151-181. CRC Press. Boca Raton, Fla. 1991.

42. Clemmons D. R., Cascieri M. A., Camacho-Hubner C. et al. Discrete alterations of the IGF-1 molecule that alter its affinity for IGF binding proteins result in changes in bioactivity. J. Biol. Chem. 265: 12210-12216. 1990.

43. Clemmons D. R., Elgin R. G., Han V. K. et al. Cultured fibroblast monolayers secrete a protein that alters the cellular binding of somatomedin-C/insulin-like growth factor I. J. Clin. Invest. 77: 1548-155A. 1986.

44. Clemmons D. R., Underwood L. E., Chatelain P. G. et al. Liberation of immunoreactive somatomedin-C from its binding proteins by proteolytic enzymes and heparin. J. Clin. Endocrinol. Metab. 56: 384-389. 1983.

45. Cohen P., Graves H. C., Peehl D. et al. Prostate specific antigen PSA is an insulin-like growth factor binding protein-3 protease found in seminal plasma 2. Clin. Endocrinol. Metab. 75: 1046-1054. 1992.

46. Conover C. A. Glycosylation of insulin like growth factor binding protein-3 (IGFBP-3) is not required for potentiation of IGF-1 action: evidence for processing of cell bound IGFBP-3. Endocrinology 129; 3259-3268. 1991.

47. Conover C. A. Potentiation of insulin-like growth factor IGF action by IGF binding protein-3. Studies of an underlying mechanism. Endocrinology 130: 3191-3200. 1992

48. Conover C. A., Powell D. R. Insulin-like growth factor (IGF) binding protein-3 blocks IGF-I-induced receptor down-regulation and cell densitization in cultured bovine fibroblasts. Endocrinology 129: 710-716. 1991.

49. Cooper С.A., Bubb V.J., Smithson N. et al. Loss of heterozygosity at 5q21 in non-small cell lung cancer: a frequent event but without evidence of apt mutation // J. Pathol. 1996. - Vol. 180. - 33-37.

50. Cubbage M. L., Suwanichkul A., Powell D. R. Structure of the human chromosomal gene for the 25 kilodalton insulin-like growth factor binding protein. Mol. Endocrinol. 3: 846-851. 1989.

51. Davenport M. L., Clemmons D. R., Miles M. V. et al. Regulation of serum insulin-like growth factor I (IGF-1) and IGF binding proteins during rat pregnancy. Endocrinology 127: 1278-1286. 1990.

52. Davenport M. L., Isley W. I., Pucilowska J. et al. Insulin-like growth factor binding protein-3 proteolysis is induced following elective surgery. J. Clin. Endocrinol. Metab. 130: 2505-2512. 1992.

53. De Mellow J. S. M., Baxter R. C. Growth hormone dependent insulin-like growth factor binding protein both inhibits and potentiates IGF-I stimulated DNA synthesis in skin fibroblasts. Biochem. Biophys. Res. Commun. 156: 199-204. 1988.

54. Denissenko M.F., Pao A., Tang M. et al. Preferential formation of benzo(a)pyrene adducts at lung cancer mutational hotspots in p53 // Science. -1996.-Vol. 274.-430- 432.

55. Doll R. Epidemiology of human neoplasia // Oxford Textbook of Pathology / Eds. J. Mcgee, P. Isaacson, N. Wright. Oxford, 1992. - P. 679-693.

56. Dubrova Y.E., Bersimbaev R.I., Djansugurova L.B. et al. Nuclear Weapons Tests and Human Germline Mutation Rate // Science. 08.02.2002. - Vol. 295.- 1037.

57. Eerola A.K., Tiirmanen U., Rainio P. et al. Apoptosis in operated small cell lung carcinoma is inversely related to tumour necrosis and p53 immunoreactivity // J. Pathol. 1997. - Vol. 181.- 172-177.

58. Ehernberg E., Vilhelmsdotter S., Bajalica S. Structure and localization of the human insulin like growth factor binding protein-1 gene. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1991. 176: 1250-1255.

59. Exposure to enhanced natural radiation and its regulatory implications. Proc. of seminar held in Maastricht, March, 1985 // The Science of the Total Environment. 1985. -45. -P. 233.

60. Fontanini G., Vignati S., Bigini D. et al. Bcl-2 protein: a prognostic factor inversely correlated to p53 in non-small-cell lung cancer // Br. J. Cancer. -1995.-Vol. 71.- 1003-1007.

61. Fowlkes J., Freemark M. Regulation of high affinity insulin like growth factor II binding protein: a novel IGF dependent protease regulating 1GFBP-4. Endocrinology 131:2071-2076. 1992.

62. Foyt, H., and Roberts, С. Т.,Jr. (1991). "Insulin-like Growth Factors" (D. LeRoith, Ed.), pp. 1-16. CRC Press, Boca Raton, FL.

63. Frost J. P. Tseng L. T. Insulin-like growth factor binding protein-1 is phosphorylated by cultured human endometrial cells and multiple protein kinases in vitro. J. Biol. Chem. 266:18082-18088. 1991.

64. Grandori C., R.N. Eisenman. Мус target genes // Trends Biochem. Sci. 1997. -Vol. 22.- 177-181.

65. Graziano S.L. Non-small cell lung cancer: clinical value of new biological predictors // Lung Cancer. 1997. - Vol. 17. - 37-58.

66. Greenblatt M.S., Bennett W.P., Hollstein M. et al. Mutations in the p53 tumor suppressor gene: clues to cancer etiology and molecular pathogenesis // Cancer Res. 1994. - Vol. 54. - 4855-4878.

67. Guidice L. C., Farrell E. M., Pham H. et al. Insulin like growth factor binding proteins in maternal serum throughout gestation and in the puerperium. J. Clin. Endocrinol. Metab. 71: 806-816. 1990.

68. Hainaut P., Soussi Т., Shomer B. et al. Database of p53 gene somatic mutations in human tumors and cell lines: updated compilation and future prospects // Nucleic Acids Res. 1997. - Vol. 25. - 151-157.

69. Higashiyama M., Doi O., Kodama K. et al. Bcl-2 oncoprotein in surgically resected non-small cell lung cancer: possibly favorable prognostic factor inassociation with low incidence of distant metastasis 11 J. Surg. Oncol. 1997. -Vol. 64. - 48-54.

70. Hossenlopp P., Segovia В., Lassare C. et al. Enzymatic evidence of degradation of insulin-like growth factor binding protein in 150 к complex during pregnancy. J. Clin. Endocrinol. Metab. 71: 797-805. 1990.

71. Jaques G., Havemann K. // Molecular and cellular biology of insulin-like grows factor and their receptors / Eds D. Le Rooith, M.K. Raizada. 1989. -247-260.

72. Jaques G., Noll K., Wegmann B. et al. Nuclear localization of insulin-like growth factor binding protein 3 in a lung cancer cell line // Endocrinology. -1996.-Vol.138.-P. 1767-1770.

73. Jiang S.X., Kameya Т., Sato Y. et al. Bcl-2 protein expression in lung cancer and close correlation with neuroendocrine differentiation // Am. J. Pathol. -1996.-Vol. 148.-837-846.

74. Jiang S.X., Sato Y., Kuwao S. et al. Expression of bcl-2 oncogene protein is prevalent in small cell lung carcinomas // J. Pathol. 1995. - Vol. 177. - 135138.

75. Johnson B.E., Russell E., Simmons A.M. et al. MYC family DNA amplification in 126 tumor cell lines from patients with small cell lung cancer // J. Cell. Biochem. Suppl. 1996. - Vol. 24. - 210-217.

76. Jones J. I., Busby W. H., Wright G. et al. Identification of the sites of phosphorylation in insulin like growth factor binding protein-1: regulation of its affinity by phosphorylation of serine 101. J. Biol. Chem. 1993. 268:11251131.

77. Jones J. I., D'Ercole A. J., Camacho-Hubner C. et al. Phosphorylation of insulin-like growth factor binding protein in cell culture and in vivo: effects on affinity for IGF-I. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 7481-7485.1991.

78. Jost СЛ., Marin M.C., Kaelin W.G.J, et al. P73 is a human p53-related protein that can induce apoptosis //Nature. 1997. - Vol. 389. - 191-194.

79. Juang R., Mustoe Т., Busby W. et al. Increased wound breaking strength induced by insulin like growth factor I in combination with IGF binding protein-1.

80. Julkunen M., Koistinen R., Aalto-Setala K. et al. Primary structure of human insulin-like growth factor-binding proiein/ placental protein 12 and tissue-specific expression of its mRNA. FEBS Lett. 1988. 236: 295-302.

81. Kaghad M., Bonnet H., Yang A. et al. Monoallelically expressed gene related to p53 at lp36, a region frequently deleted in neuroblastoma and other human cancers // Cell. 1997. Vol. 90. - 809-819.

82. Kaiser U., Schilli M., Haag U. et al. Expression of bcl-2-protein in small cell lung cancer // Lung Cancer. 1996. - Vol. 15. - 31-40.

83. Kerr J.F., Wyllie A.H., Currie A.R. et al. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics // Br. J. Cancer. 1972. - Vol. 26 (4) - P. 239-257.

84. Kitagawa Y., Wong F., Lo P. et al. Overexpression of Bcl-2 and mutations in p53 and K-ras in resected human non-small cell lung cancers // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1996. - Vol. 15. - 45-54.

85. Kohno Т., Morishita К., Takano H. et al. Homozygous deletion at chromosome 2q33 in human small-cell lung carcinoma identified by arbitrarily primed PCR genomic fingerprinting // Oncogene. 1994. - Vol. 9. - 103-108.

86. Konishi Т., Lin Z., Fujino S. et al. Association of p53 protein expression in stage I lung adenocarcinoma with reference to cytological subtypes // Hum. Pathol. 1997. - Vol. 28. - 544-548.

87. Kreyberg L., Liebow A.A., Uehlinger E.A. Histological typing of lung tumors. Geneva: World Health Organization. 1967.

88. Krystal G., Birrer M., Way J. et al. Multiple mechanisms for transcriptional regulation of the myc gene family in small-cell lung cancer // Mol. Cell. Biol. 1988. - Vol. 8. - 3373-3381.

89. Lavigueur A., Maltby V., Mock D. et al. High incidence of lung, bone, and lymphoid tumors in transgenic mice overexpressing mutant alleles of the p53 oncogene // Mol. Cell. Biol. 1989. - Vol. 9. - 3982-3991.

90. Levin N.A., Brzoska P., Gupta N. et al. Identification of frequent novel genetic alterations in small cell lung carcinoma // Cancer Res. 1994. - Vol. 54.-5086-5091.

91. Levin N.A., Brzoska P.M., Wamock M.L. et al. Identification of novel regions of altered DNA copy number in small cell lung tumors // Genes Chrom. Cancer. 1995. - Vol. 13. - 175-185.

92. Levin W.J., Press M.F., Gaynor R.B. et al. Expression patterns of immediate early transcription factors in human non-small cell lung cancer // Oncogene. 1995.-Vol. 11.- 1261-1269.

93. Lubin R., Zalcman G., Bouchet L. et al. Serum p53 antibodies as early markers of lung cancer // Nature Med. 1995. - Vol. 1. - 701-702.

94. Marchetti A., Doglioni C., Barbareschi M. et al. P21 RNA and protein expression in non-small cell lung carcinomas: evidence of p53-independent expression and association with tumoral differentiation // Oncogene. 1996. -Vol. 12.- 1319-1324.

95. Martin J. L., Balesteros M., Baxter R. C. Insulin like growth factor I (IGF-I) and transforming growth factor B-l. Release IGF binding protein-3 from human fibroblasts by different mechanisms. Endocrinology 131: 17031710. 1992.

96. McCusker R. H., Busby W. H., Dehoff M. H. et al. Insulin-like growth factor binding to cell monolayers is directly modulated by the addition of insulin-like growth factor binding proteins. Endocrinology 129:939-951. 1991.

97. McCusker R. H., Camacho-Hubner С., Bayne M. L. et al. Insulin-like growth factor (IGF) binding to human fibroblast and glioblastoma cells: the modulating effect of cell released IGF binding proteins (IGFBPs). J Cell. Physiol. 144: 244-253. 1990.

98. McCusker R. H., Jones J. I., Clemmons D. R. Insulin-like growth factor (IGF)-binding protein-1 (IGFBP-1) is phosphorylated in porcine sera.

99. Presented to the American Society of Animal Science & International Society of Applied Ethology, Pittsburgh, Pa., August 8-11. 1992.

100. Miettinen P.J., Berger J.E., Meneses J. et al. Epithelial immaturity and multiorgan failure in mice lacking epidermal growth factor receptor // Nature. 1995. - Vol. 376. - P. 337-341.

101. Moser D. R., Lowe W. L., Dake B. L. et al. Endothelial cells synthesize IGFBP-2, IGFBP-3 and IGFBP-4. Mol. Endocrinol. 6: 1805-1814. 1992.

102. Murphy L.M., Seneviratne C., Ballejo G. et al. Identification and characterization of a rat decidual insulin-like growth factor-binding protein complementary DNA. Mol. Endocrinol. 1990. 4: 329-336.

103. Nakaturi A., Shimasaki S., Erickson G. F. et al. Tissue specific expression of four insulin-like growth factor binding proteins (1-4) in the rat ovary. Endocrinology 129: 1521-1529. 1991.

104. Neely E. K., Rosenfeld R. G. Insulin like growth factors reduce IGF binding protein-4 concentration and stimulate IGFBP-3 independently of IGF receptors in human fibroblasts and epidermal cells. Endocrinology 130: 985993. 1992.

105. Nishio M., Koshikawa Т., Kuroishi T. et al. Prognostic significance of abnormal p53 accumulation in primary, resected non-small-cell lung cancers // J. Clin. Oncol. 1996. - Vol. 14. - 497-502.

106. O'Brien R. M., Granner D. K. Regulation of gene expression by insulin. Biochem. J. 278: 609-619.1991.

107. Ohmori Т., Podack E.R., Nishio К. et al. Apoptosis of lung cancer cells caused by some anti-cancer agents (MMC, CPT-11, ADM) is inhibited by bcl-2 // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993. - Vol. 192. - 30-36.

108. Olsen J.H. Epidemiology of lung cancer // Eur. Respir. Monogr. 1995. -Vol. 1, N 1. - P. 1-18.

109. Ooi G. Т., Herington A. C. The biological and structural characterization of specific serum binding proteins for the insulin-like growth factors. J. Endocrinol. 1988. 118:7-18.

110. Orlowski С. C, Brown A. L., Ooi G. T. et al. Tissue, developmental and metabolic regulation of messenger ribonucleic acid encoding a rat insulin-like growth factor-binding protein. Endocrinology 126: 644-652. 1990.

111. Parkin D.M., Pisani P., Ferlay J. Estimates of the workdwild incidence of eigteen major cancer in 1985 // Int. J. Cancer. 1993. - Vol. 54. - P. 594-606.

112. Pavico S. C., Wass J. A. H., Ross R. J. M. et al. The identification of a specific protease insulin tike growth factor binding protein-3 in circulation during severe illness. J. Endocrinol. 130: 469-473. 1991.

113. Petersen I., Bujard M., Petersen S. et al. Patterns of chromosomal imbalances in adenocarcinoma and squamous cell carcinoma of the lung // Cancer Res. 1997. - Vol. 57. - 2331-2335.

114. Petersen I., Langreck H., Wolf G. et al. Small-cell lung cancer is characterized by a high incidence of deletions on chromosomes 3p, 4q, 5q, lOq, 13q and 17p // Br. J. Cancer. 1997. - Vol. 75. - 79-86.

115. Pezzella F., Turley H., Kuzu I. et al. Bcl-2 protein in non-small-cell lung carcinoma // New Engl. J. Med. 1993. - Vol. 329. - 690-694.

116. Powell D. R., Sanwanichkul A., Cubbage M. L. et al. Insulin inhibits transcription of the human gene for insulin like growth factor binding protein-1. J. Biol. Chem. 266: 18868-18876. 1992.

117. Price W.A., Moats-Staats B.M. Stiles A.D. Insulin-like grows factor I (IGF-I) regulates IFGBP3 and IGFBP4 by multiple mechanisms in A549 human adenjcarcinoma cells // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 1995. - Vol. 13.-466-476.

118. Rechler, M. M. (1991). "Insulin-like Growth Factors" (U, LeRoith, Ed.), pp. 87-110. CRC Press, Boca Raton, FL.

119. Reed J.C.//J.Cell Biol.- 1994. -Vol. 124.-P.l.)

120. Retsch-Bogart G.Z. Cellular localization of messenger RNAs for IGFs, their receptors and IGFBPs during fetal rat lung development. // Am. J. Respir. Cell Mol.Biol., 1996,Vol.l4.pp.61-69.

121. Richardson G.E., B.E. Johnson. The biology of lung cancer // Semin. Oncol. 1993. - Vol. 20. - P. 105 - 127.

122. Rosell R., Li S., Skacel Z. et al. Prognostic impact of mutated K-ras gene in surgically resected non-small cell lung cancer patients // Oncogene. 1993. -Vol. 8.-2407-2412.

123. Roth J.A., Nguyen D., Lawrence D.D. et al. Retrovirus-mediated wild-type p53 gene transfer to tumors of patients with lung cancer // Nature Med. -1996.-Vol. 2.-985-991.

124. Rouslahti E., Pierschbacher M. D. Arg-Gly-Asp: a versatile recognition signal. 1988. Cell 44: 517-518.

125. Schlichtholz В., Tredaniel J., Lubin R. et al. Analyses of p53 antibodies in sera of patients with lung carcinoma define immunodominant regions in the p53 protein // Br. J. Cancer. 1994. - Vol. 69. - 809-816.

126. Schneider C. The indoor pollution burden // EPA Journal. 1986. -August. -P. 14.

127. Schwendel A., Langreck H., Reichel M. et al. Primary small-cell lung carcinomas and their metastases are characterized by a recurrent pattern of genetic alterations // Int. J. Cancer. 1997. - Vol. 74. - 86-93.

128. Sekido Y., Fong. K.M., Minna J.D. Progress in understanding the molecular pathogenesis of human lung cancer // Biochim. Biophys. Acta. -1998.-Vol. 1378 (1)-P. 21-59.

129. Sekido Y., Pass H.I., Bader S. et al. Neurofibromatosis type 2 (NF2) gene is somatically mutated in mesothelioma but not in lung cancer // Cancer Res. 1995. - Vol. 55. - 1227-1231.

130. Senevirantre C., Jiangming L., Murphy L. J. Transcriptional regulation of rat insulin like growth factor binding protein-1 expression by growth hormone. Mol. Endocrinol. 4: 1199-1204. 1990.

131. Shieh S.-Y., Ikeda M., Taya Y. et al. DNA damage-induced phosphorylation of p53 alleviates inhibition by MDM2 // Cell. 1997. - Vol. 91.-325-334.

132. Shimasaki S., Gao L., Shimonaka M. Isolation and molecular cloning of insulin-like growth factor binding protein-6. Mol. Endocrinol. 1991.5: 938941.

133. Shimasaki S., Koba A., Mercado M. et al. Complementary DNA structure of high molecular weight insulin like growth factor binding protein and tissue distribution of its mRNA. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989. 165; 907-912.

134. Shimasaki S., Shimonaka M., Ling H. Identification of five different insulin-like growth factor binding proteins (IGFBPs) from adult ral serum and molecular cloning of a novel IGFBP in rat and human. J. Biol. Chem. 1991. 266: 10646-10653.

135. Shimizu Т., Miwa W., Nakamori S. et al. Absence of a mutation of the p21/WAFl gene in human lung and pancreatic cancers // Jpn. J. Cancer Res. -1996.-Vol. 87.-275-278.

136. Sridhar K.S. The increasing recognition of adenosquamous lung carcinoma (1977-1986). // Am. J. Clin. Oncol. 1992. - Vol. 4. - P. 356 - 362.

137. Stiles A.D.; Dercole A.J. The insulin-like grows factor and the lung // Am J. Respir. Cell mol. Biology-1990. Vol. 3. - 93-100.

138. Strauss D. S., Takemoto C. D. Effect of fasting on insulin-tike growth factor-1 (IGF-I) and growth hormone receptor mRNA levels and IGF-1 gene transcription in rat liver. Mol. Endocrinol. 4: 91-100. 1990.

139. Sussenbach, J. S., Steenbergh, P. H., and Holthuizen, P. (1992). Growth Regul. 2, 1-9. Suzuki, H., Veda, R., Takahashi, Т., and Takahashi, T. (1994). Nature Genet. 6,332-333.

140. Szabo E., Riffe M.E., Steinberg S.M. et al. Altered c-JUN expression: an early event in human lung carcinogenesis // Cancer Res. 1996. - Vol. 56. -305-315.

141. Takahashi Т., Carbone D., Takahashi T. et al. Wild-type but not mutant p53 suppresses the growth of human lung cancer cells bearing multiple genetic lesions // Cancer Res. 1992. - Vol. 52. - 2340-2343.

142. Takamori S. et al. Clinicopathologic characteristics of adenosquamous carcinoma of the lung. // Cancer. 1991. - Vol. 3. - P. 649 - 654.

143. Tomashefski J.F. Peripheral vs central squamous cell carcinoma of the lung. A comparison of clinical features, histopathology, and survival // Arch. Pathol. Lab. Med. 1990. - Vol. 5 - P. 468 - 474.

144. Travis W., Linder J., Mackay B. Classification, histology, cytology and electron microscopy // Lung Cancer: Principles and Practice / Eds. H. Pass et al. Philadelphia - N. Y.: Lipincott-Raven, 1996. - P. 361-395.

145. Travis W.D. et al. Lung Cancer // Cancer. 1995. - Vol. 1 - P. 191 -202.

146. Travis WD., Colby TV., Corrin B. et al. // World Health Organization International Histological Classification of Tumours. Histological Typing of Lung and Pleural Tumours. Berlin, 1999.

147. Unterman T. G., Oehler D. Т., Murphy L.J. et al. Multihormonal regulation of insulin like growth factor binding protein-1 in rat H4 HEhepatoma cells: the dominant role of insulin. Endocrinology 128: 2693-2701.1991.

148. Unterman T. G., Patel K., Kumar M. V. et al. Regulation of low molecular weight insulin-like growth factor binding proteins in experimental diabetes mellitus. Endocrinology 1261990.: 2614-2626.

149. Volm M., Drings P., Wodrich W. et al. Expression of oncoproteins in primary human non-small cell lung cancer and incidence of metastases // Clin. Exp. Metastasis. 1993. - Vol. 11.- 325-329.

150. Werner H., LeRoith D. The role of the Insulin-like Growth Factor System in Human Cancer // Adv. Cancer Res. vol. 68 1996)

151. Werner, H., Woloschak, M., Stannard, B. et al. (1991). "Insulin-like Growth Factors" (D. LeRoith, Ed.), pp. 17-47. CRC Press, Boca Raton, FL.

152. Wieland I., Biihm M., Bogatz S. et al. Isolation of DNA sequences deleted in lung cancer by genomic difference cloning // Proc. Natl. Acad. Sci.1992.-Vol. 89.-9705-9709.

153. Winter S.F., Minna J.D., Johnson B.E. et al. Development of antibodies against p53 in lung cancer patients appears to be dependent on the type of p53 mutation // Cancer Res. 1992. - Vol. 52. - 4168-4174.fa

154. Wodrich W., M. Volm. Overexpression of oncoproteins in non-small cell lung carcinomas of smokers // Carcinogenesis. 1993. - Vol. 14. - 1121-1124.

155. Wood T. L., Brown A. L., Rechler M. M. et al. The expression pattern of an insulin like growth factor (IGF) binding protein gene is distinct from IGF-II in mid gestation embryo. Mol. Endocrinol. 1990. 4: 1257-1263.

156. Wood W.I., Cachianes G., Henzel W.J. et al. Cloning and expression of the GH dependent insulin like growth factor binding protein. Mol. Endocrinol. 1988.2: 1176-1185.

157. Wu, X., Fan, Z., Masui, H. et al. 1994. Proc. Annu. Meeting Am. Assoc. Cancer Res. 35, A16.

158. Yamamoto Т., Nishimori I., Tahara E., Sekine I. // Cancer in Atomic Bomb Survivors / Eds. I. Shigematsu, A. Kagan. To

159. Yin C., Knudson C.M., Korsmeyer S.J. et al. Bax suppresses tumorigenesis and stimulates apoptosis in vivo // Nature. 1997. - Vol. 385. -637-640.

160. Ziegler A., Luedke G.H., Fabbro D. et al. Induction of apoptosis in small-cell lung cancer cells by an antisense oligodeoxynucleotide targeting the Bcl-2 coding sequence // J. Natl. Cancer Inst. 1997. - Vol. 89. - 1027-1036.1. Гемобластозы 4,4%

161. Рис.1. Структура заболеваемости населения России злокачественными новообразованиями в 1997 г. (Трахтенберг А.Х., 2000 г.)

162. Рис.2. Маршруты наземных и воздушных измерений интенсивности гамма-излучения следа радиоактивного облака (5-13 сентября 1949 г.). Красным обозначены места, откуда был взят материал для исследования.w.

163. Цепочка факторов, Механизм перехода Параллельные влияющих на выход (воздействия) побочныеопухолей процессы

164. Рис. 3. Схема оценки радигционно-гигенической опасности горячих частиц (ГЧ). (Бондаренко О. А., 1992 г.)1.sulin R1.FR-II1.F-I1.F-II1.sulin1.I