Направленный синтез и изучение зависимостей структура - антипролиферативная активность для соединений двойного действия на динамику микротрубочек тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.16, кандидат химических наук Шишов, Дмитрий Вениаминович

• Шишов, Дмитрий Вениаминович
• кандидат химических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат химических наук Шишов, Дмитрий Вениаминович

1 Введение.

2 Обзор литературы.

2.1 Тубулин как мишень действия противоопухолевых препаратов.

2.2 Колхициновый сайт связывания тубулина и его лиганды.

2.2.1 Фармакофорная модель колхицинового сайта.

2.2.2 Обзор лигандов колхицинового сайта.

2.2.2.1 Колхицин и его производные.

2.2.2.2 Производные колхицин по атому азота при С1.

2.2.2.3 Комбретастатин и его аналоги.

2.2.2.4 Подофиллотоксин и его аналоги.

2.2.2.5 2-Метоксиэстрадиол и его аналоги.

2.2.2.6 Нокодазол и его аналоги.

2.3 Двойные лиганды тубулина на основе колхицина: структурные особенности и методы синтеза.

2.4 Соединения со смешанным механизмом действия на белок тубулин.

3 Обсуждение результатов.

3.1 Синтез и изучение соотношения структура — активность для производных «упрощенного аналога колхитакселя».

3.1.1 Синтез и биотестирование аналога соединения-лидера (1) без адаманового фрагмента.

3.1.2 Изучение влияния длины линкера в структуре 1.

3.2 Синтез колхадама и изучение соотношения структура - активность для его аналогов.

3.2.1 Изучение зависимости цитотоксичности и агрегирующего эффекта аналогов колхадама от длины линкера.

3.2.2 Изучение роли адамантанового фрагмента в структуре колхадама.

3.2.3 Изучение влияния позиции присоединения адамантанового фрагмента в структуре колхадама на цитотоксичность.

3.2.4 Изучение влияния природы заместителей в адамантане на цитотоксичность

3.3 Изучение возможности замены колхицинового фрагмента в структуре колхадама другими группировками.

3.3.1 Замена колхицина объемными липофильными группами.

3.3.2 Попытка замены колхицинового фрагмента нокодазолом.

3.3.3 Замена колхицинового фрагмента комбретастатином и его аналогами.

3.3.4 Попытки замены колхицинового фрагмента упрощенными аналогами метоксиэстрадиола.

3.3.5 Замена колхицинового фрагмента подофиллотоксином и его аналогами.

4 Экспериметальная часть.

4.1 Принятые сокращение.

4.2 Общие сведения.

4.3 Описание эксперимента.

4.3.1 Общие методики и синтез реагентов.

4.3.2 Синтез реагентов.

4.3.3 Синтез ^,5Д)-5-даре/и-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-оксазолиден-5-карбоновой кислоты.

4.3.4 Синтез ЛЧцезацетилколхицина.

4.3.5 Синтез ангидридов кислот.

4.3.6 Синтез соединения 2.

4.3.7 Синтез соединений 23а-Ь.

4.3.8 Синтез колхадама.

4.3.9 Синтез соединений 26а-<1.

4.3.10 Синтез соединений 28а-<1.

4.3.11 Синтез соединений 31а, Ь.

4.3.12 Синтез соединения 32а.

4.3.13 Синтеза соединений 32с-е.

4.3.14 Синтез соединения 32£.

4.3.15 Синтез соединений 41-43.

4.3.16 Синтез соединений 47-48.

4.3.17 Синтез произодных комбретостатина.

4.3.18 Попытки синтеза соединений 60а-Ь.

4.3.19 Синтез соединений 69а-с.

4.4 Молекулярное моделирование.

4.5 Биотестирование.

5 Литература.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Направленный синтез и изучение зависимостей структура - антипролиферативная активность для соединений двойного действия на динамику микротрубочек»

Онкологические заболевания занимают одно из первых мест по уровню смертности, и являются серьезной проблемой здравоохранения во всем мире. Поиск новых, эффективных и малотоксичных соединений, обладающих противоопухолевой активностью, является одним из важных направлений современной медицинской химии.

Процесс возникновения злокачественных опухолей включает в себя неконтролируемое деление клеток, поэтому большинство химиотерапевтических препаратов, известных к настоящему моменту, действуют на стадию митоза. Одной из молекулярных мишеней в человеческом организме является клеточный белок тубулин и построенные из него микротрубочки. Такие соединения, как таксол, винбластин и колхицин, а также их многочисленные аналоги, ингибируют митоз путем связывания с различными областями тубулина и запуска либо ингибирования процесса сборки микротрубочек (колхицин, алкалоиды барвинка), либо неконтролируемой полимеризации тубулина (таксаны: таксол, таксотер). Таксаны, благодаря высокой эффективности, широко используются при наиболее распространенных злокачественных новообразованиях, несмотря на сложности их получения полусинтетическим путем и высокую стоимость. Более доступный колхицин и его аналоги, обладающие существенно более простой структурой, оказываются слишком токсичными для клинического использования. Данные обстоятельства стимулируют как изучение возможности создания упрощенных миметиков таксола, так и попытки самых разнообразных структурных вариаций колхицина и его аналогов, направленных на получение более активных и менее токсичных соединений.

Вариантом подобных модификаций является создание гибридных конъюгатов, объединяющих в одной молекуле фрагменты, способные к взаимодействию с различными областями тубулина. Это направление интенсивно развивается в последнее десятилетие. Настоящая работа лежит в русле таких исследований, и её основной целью стал направленный синтез «двойных» соединений на основе колхицина и упрощенных миметиков таксола и обстоятельное изучение для них зависимостей структура -антипролиферативная активность.

2 Обзор литературы

В литературном обзоре описаны основные соотношения структура - активность для классических лигандов колхицинового сайта белка тубулина. Проанализированы необычные эффекты на тубулин и микротрубочки, вызванные действием некоторых соединений. Систематизирована информация по созданию «двойных» (гибридных) лигандов тубулина с колхициновым фрагментом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Шишов, Дмитрий Вениаминович, 2013 год

1. Guenard, D., Gueritte-Voegelein, F., Potier, P.: Taxol and taxotere: discovery, chemistry, and structure-activity relationships. Acc. Chem. Res. 26, 160-167 (1993)

2. Kingston, D.G.I.: Taxol, a molecule for all seasons. Chemical Communications. 867-880 (2001)

3. Wall, M.E., Wani, M.C.: Camptothecin and taxol: from discovery to clinic. Journal of Ethnopharmacology. 51, 239-254 (1996)

4. Stanton, R.A., Geraert, K.M., Nettles, J.H., Aneja, R.: Drugs that target dynamic microtubules: a new molecular perspective. Medicinal Research Reviews. 31,443-81 (2011)

5. Ranaivoson, F.M., Gigant, B., Berritt, S., Joullié, M., Knossow, M.: Structural plasticity of tubulin assembly probed by vinca-domain ligands. Acta Crystallographica. Section D, Biological crystallography. 68, 927-34 (2012)

6. Schiff, P.B., Fant, J., Horwitz, S.B.: Promotion of microtubule assembly in vitro by taxol. Nature. 277, 665-667 (1979)

7. Islam, M.N., Iskander, M.N.: Microtubulin binding sites as target for developing anticancer agents. Mini-Rev. Med. Chem. 4, 1077-104 (2004)

8. Gigant, B., Wang, C., Ravelli, R.B.G., Roussi, F., Steinmetz, M.O., Curmi, P.A., Sobel, A., Knossow, M.: Structural basis for the regulation of tubulin by vinblastine. Nature. 435, 519-22 (2005)

9. Sackett, D.L., Sept, D.: Protein-protein interactions: making drug design second nature. Nature Chemistry. 1, 596-7 (2009)

10. Pellegrini, F., Budman, D.R., R Budman, D.: Review: Tubulin Function, Action of Antitubulin Drugs, and New Drug Development. Cancer investigation. 23, 264-73 (2005)

11. Ganem, B., Franke, R.R.: Paclitaxel from primary taxanes: a perspective on creative invention in organozirconium chemistry. J. Org. Chem. 72, 3981-7 (2007)

12. Breen, E.C., Walsh, J.J.: Tubulin-targeting agents in hybrid drugs. Curr. Med. Chem. 17, 609-39 (2010)

13. Ravelli, R.B.G., Gigant, В., Curmi, P.A., Jourdain, I., Lachkar, S., Sobel, A., Knossow, M.: Insight into tubulin regulation from a complex with colchicine and a stathmin-like domain. Nature. 428, 198-202 (2004)

14. Dorléans, A., Gigant, В., Ravelli, R.B.G., Mailliet, P., Mikol, V., Knossow, M.: Variations in the colchicine-binding domain provide insight into the structural switch of tubulin. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 106, 13775-9 (2009)

15. Зефирова, O.H., Дийков, А.Г., Зык, H.B., Зефиров, Н.С.: Лиганды колхицинового сайта тубулина: фармакофорная модель и новые структурные классы. Известия РАН. Серия хим. 655-663 (2007)

16. Bhattacharyya, В., Panda, D., Gupta, S., Banerjee, M.: Anti-mitotic activity of colchicine and the structural basis for its interaction with tubulin. Medicinal Research Reviews. 28, 155-83 (2008)

17. Chen, J., Liu, Т., Dong, X., Hu, Y.: Recent development and SAR analysis of colchicine binding site inhibitors. Mini-Rev. Med. Chem. 9, 1174-90 (2009)

18. Li, Q., Sham, H.L.: Discovery and development of antimitotic agents that inhibit tubulin polymerisation for the treatment of cancer. Expert Opin. Ther. Pat. 12, 1663-1702 (2002)

19. Prinz, H.: Recent advances in the field of tubulin polymerization inhibitors. Expert review of anticancer therapy. 2, 695-708 (2002)27.