Нарушение функции нейтрофилов как один из механизмов формирования воспаления у больных бронхиальной астмой, хронической обструктивной болезнью легких и внебольничной пневмонией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.25, кандидат наук Негруца, Катрина Владимировна

• Негруца, Катрина Владимировна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Негруца, Катрина Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общая характеристика, распространенность, классификация и 10 основные патогенетические механизмы развития бронхиальной астмы (БА), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и внебольничной пневмонии (ВП)

1.2. Нейтрофильные гранулоциты, гранулопоэз

1.3. Нейтрофильная эластаза

1.4. а1-антитрипсин

1.5. Механизмы формирования воспаления у больных БА, ХОБЛ и 29 ВП

1.5.1. Нарушение функции нейтрофилов и роль нейтрофильного 32 компонента у больных БА, ХОБЛ и ВП

1.5.2. Особенности нейтрофильного воспаления у больных с 36 бронхолегочной патологией

1.6. Особенности воспаления у больных гипертонической болезнью и 41 ИБС

1.7. Современные методы оценки функционального статуса 42 нейтрофилов

1.8. Оксид азота в выдыхаемом воздухе как биомаркер

воспаления

ГЛАВА 2. МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общеклинические и лабораторные методы исследования

2.2. Инструментальные методы исследования

2.2.1. Определение оксида азота в выдыхаемом 51 воздухе

2.2.2. Исследование функции внешнего дыхания

2.3. Клиническая характеристика обследованных больных, дизайн 53 исследования

2.4. Методы статистической обработки материалов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ 67 ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Характеристика нейтрофилов и показателей, отображающих их 67 функциональное состояние (первая задача)

3.1.1. Распределение абсолютного количества нейтрофилов в 67 периферической крови у больных БА, ХОБЛ, БА+ХОБЛ, ВП и в группах сравнения

3.1.2. Нейтрофильная эластаза у обследованных различных 70 групп

3.1.3. а1 -антитрипсин у обследованных различных групп

3.1.4. Фагоцитарная активность нейтрофилов у обследованных 74 различных групп

3.1.5. Индекс стимуляции кислородного взрыва у обследованных 76 различных групп

3.1.6. Взаимосвязь нейтрофильной эластазы, а1-антитрипсина, 78 фагоцитарной активности нейтрофилов и индекса стимуляции кислородного взрыва

3.1.7. Корреляционные связи нейрофилов, эозинофилов 81 периферической крови и нейтрофильной эластазы, а1-антитрипсина, фагоцитарной активности нейтрофилов и индекса стимуляции кислородного взрыва

3.2 Наличие и степень выраженности связей показателей, 86 характеризующих функциональное состояние нейтрофилов с цитограммой спонтанной мокроты и показателями оксида азота в

выдыхаемом воздухе (вторая задача)

3.2.1. Клеточный состав мокроты у больных БА, БА+ХОБЛ, ХОБЛ и 86 ВП

3.2.2. Наличие и степень выраженности воспаления по цитограмме 91 спонтанной мокроты у больных БА, БА+ХОБЛ, ХОБЛ и ВП

3.2.3. Нейтрофильная эластаза, а1-антитрипсин, фагоцитарная 99 активности нейтрофилов и индекс стимуляции кислородного взрыва в зависимости от наличия кашля с мокротой и выраженности воспаления

по данным цитограммы спонтанной мокроты

3.2.4. Нейтрофильная эластаза, а1-антитрипсин, фагоцитарная 101 активности нейтрофилов и индекс стимуляции кислородного взрыва в зависимости от показателей оксида азота в выдыхаемом воздухе

3.3. Взаимосвязь показателей, характеризующих функциональное 107 состояние нейтрофилов с признаками системного воспаления (третья задача)

3.3.1. Уровни нейтрофильной эластазы, а1-антитрипсина, фагоцитарной 107 активности нейтрофилов и индекса стимуляции кислородного взрыва в зависимости от показателей системного воспаления - СРБ, СОЭ, лейкоцитов в периферической крови

3.3.2. Нейтрофильная эластаза, а1-антитрипсин, фагоцитарная 114 активности нейтрофилов и индекс стимуляции кислородного взрыва в зависимости от показателей функции внешнего дыхания (ФВД)

3.4. Динамика функционального состояния НФ в разные фазы 125 заболевания с учетом эффективности проведенной терапии у больных

БА, БА+ХОБЛ, ХОБЛ и ВП (четвертая задача)

3.5. Клинические примеры

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нарушение функции нейтрофилов как один из механизмов формирования воспаления у больных бронхиальной астмой, хронической обструктивной болезнью легких и внебольничной пневмонией»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

БА, ХОБЛ, БА в сочетании с ХОБЛ, ВП относятся к числу широко распространенных заболеваний. Болезни респираторных органов являются глобальной проблемой здравоохранения и приводят к весьма существенному экономическому и социальному ущербу [93, 94, 131, 132].

Основным патогенетическим механизмом вышеуказанных заболеваний является воспаление, которое у больных с данными нозологическими формами отличается гетерогенностью как по этиологии, так и патогенезу [156]. Воспаление - универсальная, генетически запрограммированная реакция организма [89], которая развивается при повреждении и воспалительной реакции эндотелиоцитов, плазменных и клеточных факторов крови (нейтрофилов, системы гемостаза и комплемента), стромальных клеток периваскулярной соединительной ткани [67].

Нейтрофилы (НФ) обеспечивают и поддерживают гомеостаз организма в целом, и играют первостепенную роль в противоинфекционной защите [60, 179]. Одной из основных причин хронически протекающего воспалительного процесса может быть их дисфункция. Реагируя на различные патогенные факторы, НФ выделяют в окружающую среду активные метаболиты кислорода, протеолитические ферменты и др., превращаясь, с одной стороны, в действенный инструмент санации очага воспаления, а с другой - в «мощное оружие», приводящее к деструкции собственных тканей.

Негативные влияния НФ, участвующих в патогенезе БА, ХОБЛ и ВП, хорошо известны. Нейтрофильный фенотип БА ассоциируется с выраженной деструкцией тканей, развитием обструкции дыхательных путей, низким ответом на глюкокортикостероиды (ГКС) и, как следствие, тяжелым, труднокурабельным течением заболевания [17, 195]. Одним из проявлений нейтрофильного компонента воспаления при тяжелой астме является повышение эластазной активности. Возможно, именно избытком нейтрофильной эластазы (НЭ) определяются некоторые элементы ремоделирования при тяжелом течении БА.

Кроме того, наблюдаемое при тяжелом течении БА снижение эластичности легочной ткани может быть объяснено дисбалансом в системе «оксидант-антиоксидант» и «протеолиз - антипротеолиз», сопровождающимся усилением активности НЭ. Типовая реакция развития дисбаланса в системе «оксидант-антиоксидант» и «протеолиз - антипротеолиз» при БА проявляется также при ХОБЛ и ВП [154]. НЭ является регулятором воспаления, причем в разных ситуациях НЭ может выступать и как провоспалительный, и как противовоспалительный агент. Инактивация НЭ осуществляется преимущественно а1-антитрипсином (ААТ) [5]. Физиологическая роль ААТ состоит в предотвращении повреждения паренхимы легких протеазами и ингибирование их избытка. Защитная реакция антипротеаз направлена на предотвращение пневмофиброза, эмфиземы, ремоделирования бронхов, сосудов, деструкции легочной ткани и на подавление избыточного воспалительного ответа

[9].

Помимо нарушений в системе «оксидант-антиоксидант» и «протеолиз -антипротеолиз» при бронхолегочных заболеваниях наблюдается нарушение фагоцитарной активности (ФГЦ). В результате длительного воспалительного процесса происходит истощение функциональной активности фагоцитов. Чем более выражен воспалительный процесс, тем сильнее страдает функциональная активность НФ. Все это приводит к развитию эмфиземы и фиброзированию легких.

Учитывая изложенное выше, необходимо исследование функционального состояния НФ, изучение условий, при которых у больных БА, ХОБЛ и ВП они выступают как «защитники» организма, и в каких ситуациях они оказывают повреждающее действие.

Цель работы

Определить функциональное состояние НФ и их роль в формировании воспаления бронхов и легких у больных БА, ХОБЛ, БА в сочетании с ХОБЛ, ВП для расширения возможностей диагностики этих заболеваний.

Задачи исследования

1. Оценить показатели, характеризующие функциональное состояние НФ у больных БА, ХОБЛ, БА+ХОБЛ, ВП по сравнению со здоровыми.

2. Установить наличие и степень выраженности связей функционального состояния НФ с признаками воспаления на местном уровне (цитограммой спонтанной мокроты, оксидом азота в выдыхаемом воздухе).

3. Оценить взаимосвязь функционального состояния НФ с признаками системного воспаления (СРБ, СОЭ, лейкоцитоз, цитокиновый профиль) и ФВД.

4. Изучить динамику показателей функционального состояния НФ в разные фазы заболевания у обследованных всех групп.

Научная новизна

1. Впервые у больных БА, ХОБЛ, БА в сочетании с ХОБЛ в фазу обострения заболевания и ВП, а также в динамике на фоне стихания активности воспаления проведен анализ функционального состояния НФ.

2. Впервые изучен комплекс признаков, характеризующих наличие и выраженность местного и системного воспаления у больных БА, ХОБЛ, БА в сочетании с ХОБЛ, ВП, включающий НЭ, ААТ, ФГЦ.

3. Установлены показатели, характеризующие функциональное состояние НФ, позволяющие дифференцировать этапность, характер и выраженность воспаления.

4. На основании полученных данных установлены лабораторные критерии для оценки динамики воспаления на фоне лечения у больных БА, ХОБЛ, БА в сочетании с ХОБЛ, ВП.

Практическая значимость

Разработаны критерии, позволяющие оценивать в дополнение к клиническим

данным этапность, характер и степень выраженности воспалительного процесса у

больных БА, БА+ХОБЛ, ХОБЛ и ВП, а также для оценки динамики воспаления на

фоне терапии.

Положения, выносимые на защиту

1. При наличии выраженного воспалительного процесса в бронхолегочном аппарате повышены уровни НЭ и ААТ сыворотки крови, преимущественно у больных ХОБЛ и ВП. Особенностью больных БА и БА в сочетании с ХОБЛ является повышение ФГЦ. Достоверных отличий выраженности КВЗ у больных БА, БА в сочетании с ХОБЛ, ХОБЛ и ВП не выявлено.

2. Отсутствуют корреляционные связи показателей, характеризующих функциональное состояние НФ с цитологическими фенотипами мокроты.

3. Корреляционные связи нейтрофилов и макрофагов в мокроте с ОФВ1 и СОЭ у больных ХОБЛ свидетельствуют об этапности участия этих клеток в воспалительном процессе.

4. Показатели, характеризующие функциональное состояние НФ коррелируют с нарушениями бронхиальной проходимости и скоростными показателями.

5. Воспаление у больных БА в сочетании с ХОБЛ связано с бактериальной инфекцией, маркируется ААТ и наличием обструкции бронхов.

6. Комплексное исследование, включающее процентное содержание НФ в цитограмме мокроты, уровни FeNO и результаты исследования ФВД у больных БА, БА в сочетании с ХОБЛ, ХОБЛ и ВП, может быть использовано для дифференциальной диагностики этих заболеваний и оценки выраженности воспаления бронхолегочного аппарата.

7. Для оценки динамики воспаления можно использовать уровни НФ, ААТ сыворотки крови и FeNO.

Апробация работы

Изложенные в диссертации данные были представлены на II Петербургском форуме оториноларингологов России, 2013 г.; научной конференции молодых ученых «Булатовские чтения» (2013, 2014, 2016, 2017 годах); VIII Национальном Конгрессе терапевтов, 2013 г.; Северо-Западной конференции «Аллергические и воспалительные заболевания верхних и нижних дыхательных путей», 2013 г.;

XXIII Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания в г. Казани, 2013 г.;

XXIV Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания, 2014 г.; Всероссийском межрегиональном Конгрессе «Балтийский медицинский Форум», 2014 г; IX Национальном Конгрессе терапевтов, 2014 г.; VI Российской научно-практической конференции, 2014 г.; X Евразийской научной конференции, 2014 г.; VIII Научно-практической конференции - «Воронцовские чтения Санкт-Петербург - 2015», IV Всероссийском межрегиональном Конгрессе «Балтийский медицинский Форум», 2015 г; IX Научно-практической конференции, «Воронцовские чтения. Санкт-Петербург - 2016»; Всероссийской научно-практической конференции «избранные вопросы внутренней медицины», 2016 г.

По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 5 статей в журнале, рекомендованном ВАК, 3 статьи опубликованы в зарубежных журналах.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 185 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 202 источника (отечественных - 97, иностранных - 105). Работа содержит 59 таблиц и иллюстрирована 25 рисунками и 2 графиками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Общая характеристика, распространенность, классификация и основные патогенетические механизмы развития бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких и внебольничной пневмонии

Болезни респираторных органов в настоящее время остаются значимой патологией в структуре общей заболеваемости [131, 132]. БА и ХОБЛ называют заболеваниями цивилизации, так как несмотря на прогресс в области медицины и фармакологии, распространенность этой патологии неуклонно растет [93, 94, 131, 132]. Бронхолегочные заболевания занимают третье место среди болезней, приводящих к инвалидности. БА и ХОБЛ являются глобальной проблемой здравоохранения, актуальность которой во всем мире возрастает [130, 132]. Бурное развитие промышленности, экологические проблемы, использование различных химических веществ и многие другие неблагоприятные факторы негативно сказываются на бронхолегочном аппарате.

БА - гетерогенное заболевание, характеризующееся хроническим воспалением дыхательных путей, которое приводит к изменению и нарушению целостности эпителия бронхов, утолщению базальной мембраны, фиброзу, гиперплазии и гиперсекреции бокаловидных клеток и гипертрофии гладкой мускулатуры бронхов. Вследствие воспаления развивается гиперреактивность бронхов, обструкция дыхательных путей, что приводит к рецидивирующим симптомам обратимой обструкции и свистящего дыхания. В настоящее время в мире насчитывается около 300 млн. больных БА [130]. В России, согласно данным эпидемиологических исследований, БА страдают около 7 млн. человек (5 % взрослых и 9 % детей), из них примерно у 1 млн. отмечается тяжелое течение заболевания [130]. БА является мультифакториальным заболеванием, при котором генетическая предрасположенность реализуется при воздействии факторов внешней среды [92]. В многочисленных исследованиях доказано, что с механизмами развития атопической БА ассоциировано порядка 35 различных генов. В патогенез БА вовлечено помимо главных генов, ответственных за начало

заболевания, второстепенные гены, так называемые гены-модификаторы. Эффект этих генов определяется воздействием на организм факторов внешней среды: аллергенов, инфекционных агентов, поллютантов, табачного дыма, неблагоприятных экологических и профессиональных факторов, нерационального питания, высокого уровня аллергенной нагрузки и др., что в настоящее время рассматривается как проявление экогенетики. Врожденная предрасположенность формирует внутренние причины болезни - биологические дефекты, которые могут быть обусловлены генетически, а также формироваться во время беременности и родов [80]. Некоторые патологические состояния во время беременности, такие как вирусные респираторные заболевания перед и во время беременности, вредные привычки, неправильное питание беременной, токсикоз, во много раз повышают риск возникновения БА у ребенка [80]. Основным биологическим дефектом, который определяет развитие в последующем БА, является гиперреактивность бронхов. Биологические дефекты после декомпенсации и появления клинически выраженной патологии становятся механизмами патогенеза БА. Таким образом, наличие индивидуального набора биологических дефектов определяет патогенетическую гетерогенность больных. Биологические дефекты, вероятно, свидетельствуют о наличии субклинически протекающего воспаления органов дыхания и могут быть использованы для диагностики риска возникновения БА [79].

Первая классификация БА предложена А.Д. Адо и П.К. Булатовым в 1967 году, в которой выделялись атопическая, неатопическая и инфекционно-зависимая астма. В 1969 году Г.Б. Федосеев предложил модификацию данной классификации, которая основывалась на патогенетических вариантах течения БА: атопическая, инфекционно-зависимая, стероидозависимая, дизовариальная, аспириновая, бронхиальная астма физического усилия, нервно-психическая, холинергическая, адренергический дисбаланс, аутоиммунная. Современная классификация БА направлена на оценку степени тяжести течения заболевания и уровень контроля на фоне терапии [130].

В развитии хронического воспаления, формирующегося при БА, участвуют все иммуннокомпетентные клетки - НФ, эозинофилы (ЭОЗ), макрофаги (МФ), тучные клетки (ТК) и др. Патогенетические механизмы развития БА включают ТИ2-аллергическое и эозинофильное воспаление дыхательных путей, биомаркерами которого являются: ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-13, эозинофильный катионный протеин [18]. При этом ТМ- клетки экспрессируют на своей поверхности лиганды для CD 40, что обеспечивает необходимый сигнал для синтеза ^Е В-клетками [90]. Для пациентов с этим фенотипом характерны раннее начало заболевания, развитие обострений при контакте с аллергенами, чувствительность к стероидным препаратам, положительный эффект аллергенспецифической иммунотерапии, эффективность анти ^Е-терапии, анти ИЛ-5, анти ИЛ4/13 - терапии.

Неатопический фенотип воспаления характеризуется инфильтрацией ТЫ лимфоцитов (ЛИМФ), повышенной продукцией ИЛ-1Р, ИНФ-у, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-17, ИЛ-18. В развитии обострений данного фенотипа БА преобладают триггерные факторы (стресс, инфекция и т.д.). Клинически проявляется выраженной тяжестью симптомов, рецидивирующим течением, поздним дебютом и плохим ответом на ГКС терапию.

Рисунок 1.1 - Формирование различных типов воспаления при БА [Trevor, J.L., Deshane J.S, 2014]

В настоящее время разработано значительное количество лекарственных препаратов для лечения и контроля БА, к которым относятся: коротко- и длительнодействующие Р2 - адреноагонисты, ингаляционные (ИГКС) и системные ГКС, модификаторы метаболизма лейкотриенов, антихолинергические препараты короткого и длительного действия, кромоны, теофиллин и специфическая иммунотерапия аллергенами, моноклональные антитела разных классов. Накоплены научные данные, которые с позиции доказательной медицины, свидетельствуют о высокой эффективности перечисленных лекарственных средств.

ХОБЛ также является хроническим воспалительным заболеванием, которое характеризуется персистирующим ограничением скорости воздушного потока, с преимущественными изменениями в малых дыхательных путях, а также бронхах крупного и среднего калибра, легочной паренхиме, сосудах легких. Эпидемиологические средние показатели распространенности в развитых и развивающихся странах различны. Причинами такой вариабельности служат особенности образа жизни людей, их поведения и контакта с разнообразными

повреждающими агентами. Распространенность ХОБЛ II стадии и выше, среди лиц старше 40 лет составила 10,1±4,8% [132]; в том числе для мужчин -11,8±7,9% и для женщин - 8,5±5,8% [94]. Распространенность ХОБЛ среди взрослого населения России составляет 16.0%, а общее число таких больных достигает 3.5 млн. Специалисты отмечают рост заболеваемости с возрастом: > 40 лет - 10%, > 65 лет - 14,2%; у курильщиков чаще по сравнению с некурящими -15,4% против 4,3%, у городских жителей чаще, чем у проживающих в сельской местности. Ежегодно от ХОБЛ умирает около 2,75 млн. человек, что составляет 4,8% всех причин смерти.

ХОБЛ развивается в результате взаимодействия генетических факторов и факторов окружающей среды [132]. В патогенезе участвуют НФ, МФ, Т-ЛИМФ. Основная роль принадлежит НФ, которые выделяют биологически активные вещества (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а и др.), тем самым запуская ряд воспалительных реакций, приводя к бронхиальной обструкции и деструкции альвеолярных структур с последующим формированием эмфиземы [66].

Классификация ХОБЛ в последние годы строилась на показателях ФВД, базирующихся на постбронходилатационных значениях ОФВ1. В ней выделялось 4 стадии заболевания (I - IV) (таблица 1.1).

Таблица 1.1 - Спирометрическая классификация ХОБЛ

Стадия ХОБЛ Степень тяжести ОФВ1/ФЖЕЛ ОФВ1з % от должного

I Легкая < 0,7 (70%) ОФВ1 > 80%

II Среднетяжелая < 0,7 (70%) 50%<ОФВ1< 80%

III Тяжелая < 0,7 (70%) 30%<ОФВ1< 50%

IV Крайне тяжелая < 0,7 (70%) ОФВ1 < 30% или 50% в сочетании с хронической дыхательной недостаточностью

В 2011 году при пересмотре документа GOLD была предложена новая классификация. Она основана на интегральной оценке тяжести больных ХОБЛ и учитывает не только степень тяжести бронхиальной обструкции по ФВД, но и клинические данные о пациенте: количество обострений ХОБЛ за год и выраженность клинических симптомов по результатам mMRC и теста CAT

(рисунок 1.2) [132]. В новой редакции GOLD 2013 года добавлено положение о том, что при наличии у пациента в предыдущем году даже одного обострения, приведшего к госпитализации (то есть тяжелого обострения), больного необходимо относить к группе высокого риска.

Рисунок 1.2 - Группирование больных ХОБЛ на основе интегральной оценки симптомов, спирометрической классификации и риска развития обострений

Успех правильной курации больных ХОБЛ заключается в проведении таких мероприятий как исключение факторов риска, а также в подборе базисной терапии и профилактике обострений. К лекарственным препаратам, применяемым при лечении ХОБЛ, относятся: бронхолитики короткого и длительного действия, ИГКС, комбинированные препараты - ИГКС/длительнодействующие Р2 агонисты, ингибиторы фосфодиэстеразы-4, антибиотики, вакцины и антиоксиданты.

Актуальным вопросом медицины является проблема сочетания БА и ХОБЛ, так называемый ACOS-синдром (asthma-COPD overlap syndrome - синдром перекрывания БА - ХОБЛ), которая представляет значительную трудность для врача практического звена. Ведутся исследования и обсуждение возможности

данного сочетания, диагностическом алгоритме, поиск маркеров воспаления, а также возможности современной терапии при БА в сочетании с ХОБЛ.

Генетически детерминированным фактором риска у больных БА и ХОБЛ выступает бронхиальная гиперреактивность, среди внешних факторов -табакокурение, производственные пыль и химикаты, загрязнение воздуха и инфекции. В клинической практике часто встречаются больные, у которых имеются признаки обоих нозологических форм. БА выявляется примерно у 5 % общего числа больных ХОБЛ, и примерно в 2 раза чаще можно наблюдать случаи ХОБЛ у больных БА [12]. Некоторые больные БА являются курильщиками и имеют характеристики, схожие с больными ХОБЛ. При присоединении ХОБЛ к БА отмечается прогрессирование дыхательной недостаточности, носящей неуклонный характер, преобладание нейтрофильного воспаления, наблюдается ускоренное снижение функции легких, снижается эффективность терапии бронходилататорами или ГКС. Кроме того, встречаются больные ХОБЛ с характеристиками, свойственными больным БА: волнообразность симптоматики (эпизоды ночных приступов респираторных симптомов), эозинофилия мокроты, существенная обратимость после применения бронхолитиков [91].

Для постановки диагноза БА в сочетании с ХОБЛ в нашем исследовании использовались «испанские критерии», разработанные в 2012 г. Испанским обществом пульмонологов и торакальных хирургов. Для диагноза сочетанного заболевания необходимо присутствие любых двух больших критериев или одного большого и двух малых. Большие критерии: выраженная обратимость обструкции (прирост ОФВ1 > 15 % и > 400 мл), эозинофилия мокроты, БА в возрасте до 40 лет. Малые критерии: высокий общий уровень 1§Е в плазме, атопия в анамнезе, положительный тест на обратимость обструкции (прирост ОФВ1 > 12 % и > 200 мл) > 2 раз подряд [189].

В настоящее время перекрестный синдром мало изучен, недостаточно данных об эффективности применения стандартной для больных БА и ХОБЛ терапии у пациентов этой группы. Имеются данные о положительном влиянии

терапии ГКС и бронхолитиков на клиническое течение заболевания и спирометрические показатели.

Еще одним распространенным заболеванием среди бронхолегочной патологии является ВП [35, 93], занимающая ведущее место в структуре заболеваемости и смертности от инфекционных болезней в развитых странах [93]. По данным ВОЗ ВП находится на четвертом месте в общей структуре причин смертности от инфекционных заболеваний. Общее число взрослых больных в 5 ведущих европейских странах ежегодно превышает 3 млн. случаев [27].

В России заболеваемость ВП существенно выше регистрируемой, общее число больных пневмонией ежегодно составляет 1,5 млн. Летальность при ВП наименьшая у лиц молодого и среднего возраста без сопутствующих заболеваний (1-3%), тогда как у пациентов старше 60 лет при наличии тяжелой сопутствующей патологии этот показатель достигает 15-30% [93]. По определению А.Г. Чучалина, пневмония - группа различных по этиологии и патогенезу острых инфекционных заболеваний, характеризующихся очаговым поражением респираторных отделов легких с наличием внутриальвеолярной экссудации. Под ВП следует понимать острое заболевание, возникшее во внебольничных условиях, сопровождающееся лихорадкой, кашлем, выделением мокроты, одышкой, болью в грудной клетке и рентгенологическими признаками свежих очагово-инфильтративных изменений в легких [93]. Имеются многочисленные исследования, посвященные этиологии ВП, которые варьируют у разных авторов: Streptococcus pneumoniae (1,3-86,3%), Chlamydophilla pneumoniae (2,5-8%), Mycoplasma pneumoniae (8-30%), Hemophillus тАшпгае (0,1-41,2%), Staphylococcus spp. (0-10,5%), Klebsiella pneumoniae (0-10,3%), Pseudomonas aeruginosa (0-10,5%), грибы рода Candida (023,8%), Legionella pneumophila (5-10%) [35, 69, 77, 93]. У ряда исследователей обращается внимание на роль микст инфекции в этиологии ВП, которая составляет от 2,3 до 65,8% [73]. Среди других возбудителей ВП нередко упоминаются респираторные вирусы: вирусы гриппа типа А и В, парагриппа, аденовирус и респираторный синтициальный вирус, коронавирусы, а также вирус

простого герпеса, цитомегалии, Эпштейн-Барр вирус, varicella-zoster вирус, вирус кори и др.

К основным патогенетическим механизмам развития ВП относятся: аспирация секрета ротоглотки с содержащимися в нем колонизирующими микроорганизмами; вдыхание аэрозоля, содержащего патогены; активация микроорганизмов в условиях резкого снижения иммунной резистентности; распространение патогенных микроорганизмов из внелегочного очага инфекции в кровь; прямое распространение инфекции из соседних органов. Регуляция воспалительного ответа при ВП зависит от сложных взаимодействий между иммунными клетками, про- и противовоспалительными цитокинами. Происходят изменения иммунокомпетентных клеток периферического русла в виде изменения фенотипа Т-клеток с преобладанием CD8+ клеток, увеличением их функциональной активности с различными дисфункциями в системе комплемента и фагоцитоза. Также отмечается повышение концентрации сывороточных цитокинов - ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10. Они определяют выработку белков острой фазы (СРБ), фибриногена, уровень лейкоцитоза и уровень СОЭ.

По классификации R.G. Wunderink, G.M. Mutlu ВП подразделяются в зависимости от условий, при которых возникло заболевание: внебольничные и нозокомиальные. Также ВП делятся на: 1. типичные - бактериальные, вирусные, грибковые, микобактериальные, паразитарные; 2. у пациентов с выраженными нарушениями иммунитета; 3. аспирационные пневмонии/абсцесс легкого [27]. Одной из основных считается международная классификация болезней, которая построена по этиологическому принципу.

Антибактериальная терапия составляет основу этиотропного лечения ВП. Для эффективной терапии необходимо назначение антимикробного препарата, наиболее активного в отношении установленного возбудителя. Основными антибактериальными препаратами являются: Р-лактамы (амоксициллин, амоксициллин/клавуланат), цефалоспорины (цефуроксим, цефиксим, цефтриаксон), макролиды и новые фторхинолоны (моксифлоксацин, левофлоксацин) [45].

Резюме: в настоящее время, несмотря на успехи современной фармакологии и медицины, нет снижения частоты заболеваемости, не получен удовлетворительный контроль над течением этих заболеваний, а необходимость постоянного употребления препаратов ухудшает качество жизни пациентов. Следует отметить также, что зачастую развивается непереносимость лекарственных средств, возрастает резистентность возбудителей к антибактериальным препаратам, а также отсутствуют принципиально новые антибактериальные препараты.

Все эти аспекты требуют дальнейшего изучения для разработки более эффективных методов диагностики и лечения.

1.2 Нейтрофильные гранулоциты, гранулопоэз

Исследования последних лет отечественных и зарубежных ученых свидетельствуют о неотъемлемой роли нейтрофильный гранулоцитов (НГ) в обеспечении и поддержании гомеостаза организма в целом [25, 44, 111, 151, 168].

В настоящее время остается актуальным изучение особенностей ультраструктуры и физиологии НФ, функционального состояния, биохимического состава их гранул, структуры синтезируемых ими метаболитов и механизмов взаимодействия НГ с другими клетками [23, 64, 84, 133, 179]. Интерес к этим клеткам определяется тем, что НФ играют ведущую роль в реализации и регуляции реакций как врожденного, так и адаптивного иммунитета [23, 53, 168, 171]. НФ являются одной из самых многочисленных клеточных популяций в организме, и в крови доля этих клеток оставляет более 90% [44]. Их количество постоянно поддерживается притоком из костного мозга [168]. При отсутствии воспаления НФ в основном находятся в кровеносном русле [75].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Негруца, Катрина Владимировна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдуллаев, А.Ю. Компоненты системы "протеиназы-антипротеиназы" в индуцированной мокроте больных хронической обструктивной болезнью легких / А.Ю. Абдуллаев, М.Р. Гулиев // Пульмонология. - 2012. - № 5. - С. 33-36.

2. Авдеев, С.Н. Хроническая обструктивная болезнь легких как системное заболевание / С.Н. Авдеев // Пульмонология. - 2007. - № 2. - С. 104-116.

3. Авдеев, С.Н. ХОБЛ и сердечно-сосудистые заболевания: механизмы ассоциации / С.Н. Авдеев, Г.Е. Баймаканова // Пульмонология. - 2008. - № 1. - С. 5-13.

4. Аверьянов, А.В. Нейтрофильная эластаза и болезни органов дыхания / А.В. Аверьянов, А.Э. Поливанова // Пульмонология. - 2006. - № 5. - С. 74-79.

5. Аверьянов, А.В. Дефицит а1-антитрипсина и хроническая обструктивная болезнь легких / А.В. Аверьянов, А.Э. Поливанова // Пульмонология. -2007. - № 3. - С. 103-109.

6. Аверьянов, А.В. Роль нейтрофильной эластазы в патогенезе хронической обструктивной болезни легких / А.В. Аверьянов // Цитокины и воспаление. - 2007. - Т. 6, № 4. - С. 3-8.

7. Агапова, А.В. Аутоиммунный генез дисбаланса системы протеолиза при бронхолегочной патологии / Ю.Р. Агапова, А.В. Гулин // Вестник Тамбовского университета. - 2012. - № 3. - С. 925-929.

8. Агапова, Ю.Р. Антитела к эластазе нейтрофилов на фоне гипоиммуноглобулинемии у пациентов с обострением бронхиальной астмы / Ю.Р. Агапова, А.В. Гулин // ЭНИ Забайкальский медицинский вестник. -2013. - № 2. - С. 25-34.

9. Агапова, Ю.Р. Новый способ предварительной оценки антипротеазной активности сыворотки и гуморального иммунитета с использованием протеинограммы у больных ХОБЛ, бронхиальной астмой, пневмонией / Ю.Р. Агапова, А.В. Гулин // Вестник ТГУ. - 2013. - Т. 18, № 4. - С. 12971301.

10. Акбашева, О.Е. Ингибиторы протеиназ в регуляции плазменного и внутриклеточного протеолиза: автореф. дис. ... д-ра. мед. наук: 14.03.03 / Акбашева Ольга Евгеньевна. - Томск, 2011. - 42 с.

11. Арифханова, С.И. Клеточные реакции в бронхолегочной системе при обострении хронической обструктивной болезни легких с кумуляцией пестицидов в организме / С.И. Арифханова, К.М. Убайдуллаева // Пульмонология. - 2007. - № 5. - С. 69-71.

12. Архипов, В.В. Сочетание бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких / В.В. Архипов, В.К. Прозорова, Д.Е. Архипова // Пульмонология. - 2013. - № 4. - С.87-94.

13. Балалаева, И.В. Проточная цитофлуориметрия: учеб-метод. пособие / И.В. Балалаева. - Нижний Новгород: Нижегородский госуниверситет, 2014. - 75 с.

14. Белоцерковская, Ю.Г. Бронхиальная астма, Chlamydophila pneumonia и макролиды: дискуссия продолжается / Ю.Г. Белоцерковская, А.И. Синопальников // Фарматека. - 2009. - № 19. - С. 42-51.

15. Буйкин, С.В. Альфа1 -антитрипсиновая недостаточность. Перспективы скрининга. Сообщение 1 / С. В. Буйкин, В. П. Пузырев // Бюллетень СО РАМН. - 2004. - № 1. - С. 92-97.

16. Визель, И.Ю. Фракция оксида азота в выдыхаемом воздухе у больных саркоидозом: от данных литературы к пилотному исследованию / И.Ю. Визель, А.А. Визель, Р.И. Шаймуратов // Эффективная фармакотерапия. -2013. - № 21. - C. 4-7.

17. Геренг, Е.А. Роль клеточных и молекулярных мишеней в формировании различных паттернов воспаления при гетерогенных фенотипах тяжелой бронхиальной астмы / Е.А. Геренг, И.В. Суходоло, Л.М. Огородова [и др.] // Пульмонология. - 2009. - № 5. - С. 78-82.

18. Геренг, Е.А. Молекулярные маркеры воспаления в бронхиальном содержимом при различных фенотипах тяжелой бронхиальной астмы / Е.А.

Геренг, И.В. Суходоло, Р.И. Плешко [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2011. - Т.10, № 3. - С. 24-29.

19. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц // Пер. с англ. - М.: Практика, 1999. - 459 с.

20. Глебов, А.Н. Роль кислородсвязывающих свойств крови в развитии окислительного стресса, индуцированного липополисахаридом: монография / А.Н. Глебов, Е.В. Шульга, В.В. Зинчук. - Гродно: Изд. ГрГМУ, 2011. - 216 с.

21. Горячкина, Л.А. Основные маркеры нейтрофильного воспаления при бронхиальной астме тяжелого течения / Л.А. Горячкина, Д.В. Битеева, Д.С. Фомина // Российский Аллергологический Журнал. - 2012. - № 1. - С. 2128.

22. Дамбаева, С.В. Новые подходы к оценке фагоцитоза при различных видах иммунологической недостаточности: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.36 / Дамбаева, Светлана Владимировна. - М., 2001. - 32 с.

23. Долгушин, И.И. Нейтрофилы и гомеостаз: монография / И.И. Долгушин, О.В. Бухарин. - Екатеринбург: Изда-во УрОРАН, 2001. - 284 с.

24. Долгушин, И.И. Нейтрофильные ловушки и методы оценки функционального статуса нейтрофилов: монография / И.И. Долгушин, Ю.С. Андреева, А.Ю. Савочкина. - М.: Изд-во РАМН, 2009. - 204 с.

25. Долгушин, И.И. Физиологические особенности нейтрофильных гранулоцитов, характеристика нейтрофильных гранулоцитов и методов оценки их функционального статуса / И.И. Долгушин, Ю.С. Шишкова, А.Ю. Савочкина. - Германия: Изд-во Ламберт, 2011. - 248 с.

26. Дранник, Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология: пособие для студентов, врачейинтернов, иммунологов, аллергологов, врачей лечеб. профиля всех специальностей / Г.Н. Дранник. - К.: [б. в.], 2010. - 547 с.

27. Ежлова, Е.Б. Внебольничные пневмонии: классификация, патогенез, этиология, эпидемиология, лабораторная диагностика на современном

этапе. Аналитический обзор / Е.Б. Ежлова, Ю.В. Демина. - Москва, 2013. -65 с.

28. Жигальцова-Кучинская, О.А. Дефицит альфа-1-антитрипсина: генетические основы, эпидемиология, значение в развитии бронхо-легочной патологии / О.А. Жигальцова-Кучинская, Л.Н. Сивицкая, Н.Г. Даниленко [и др.] // Вестник ВГМУ. - 2015. - Т.14, № 6. - С. 39-52.

29. Зарубина, И.В. Патогенетические механизмы и пути фармакологической коррекции пневмоний / И.В. Зарубина, А.В. Болехан, П.Д. Шабанов // Психофармакология и биологическая наркология. - 2006. - Т.6, № 1-2. - С. 1130-1138.

30. Зверев, В.В. Медицинская микробиология, вирусология и иммунология: учебник / В.В. Зверев, М.Н. Бойченко. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - Т.1. -445 с.

31. Зенков, Н.К. Окислительный стресс. Биохимический и патофизиологический аспекты: монография / Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, Е.Б. Зеньщикова. - М.: МАИК «Наука/Интерпериодика», 2001. - 343 с.

32. Зурочка, А.В. Возможности проточной цитофлюориметрии в диагностике инфекционных заболеваний. Часть 3 / А.В. Зурочка, С.В. Хайдуков // Инфекция и иммунитет. - 2011. - Т.1, № 3. - С. 221-230.

33. Кабанова, А.А. Эластазная активность ротовой жидкости пациентов с гнойно-воспалительными процессами челюстно-лицевой области / А.А. Кабанова, В.К. Окулич, А.И. Гончарова [и др.] // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2014. - Т. 30, № 2. -С. 68-75.

34. Калинина, Е.П. Регуляторные механизмы иммунного ответа при внебольничной пневмонии и хронической обструктивной болезни легких у мужчин: автореф. дис. ... д-ра. мед. наук: 14.00.36 / Калинина, Елена Петровна. - Владивосток, 2009. - 48 с.

35. Карапетян, Т.А. Внебольничная пневмония сегодня (обзор литературы) / Т.А. Карапетян // Вестн. С.-Петерб. ун-та. - 2008. - Сер.11. - Вып. 1. - С. 313.

36. Кароли, Н.А., Ребров А.П. Системное воспаление у больных ХОБЛ // Материалы 16 Национального Конгресса по болезням органов дыхания. СПб. - 2006. - Т. 38, Вып. 809. - С. 222.

37. Климова, Е.М. Исторические аспекты изучения фагоцитоза. Современные представления о фагоцитарном процессе / Е.М. Климова, М.О. Иваненко // Ученые записки Таврического национального университета им. В.И. Вернадского. Серия «Биология, химия». - 2011. - Т.24, № 4. - С. 110-118.

38. Кокосов, А.Н. Хронический бронхит и обструктивная болезнь легких / А.Н. Кокосов. - СПб.: Изда-во «Лань», 2002. - 288 с.

39. Коленчукова, О.А. Особенности люминол- и люцигенин-зависимой хемилюминесценции нейтрофильных гранулоцитов у больных хроническим риносинуситом / О.А. Коленчукова, А.А. Савченко, С.В. Смирнова // Медицинская иммунология. - 2010. - Т.12, № 4-5. - С. 437-440.

40. Колесникова, Е.В. Альфа 1антитрипсиновая недостаточность: современный взгляд на проблему / Е.В. Колесникова // Сучасна гастроентеролопя. - 2008. - № 2. - С. 93-98.

41. Колодкина, Л.А. Функциональная активность нейтрофилов у больных хронической обструктивной болезнью легких / Л.А. Колодкина // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2003. - №7. - С. 15-21.

42. Кондрашова, Н.М. Клеточные факторы местной защиты при внебольничной пневмонии / Н.М. Кондрашова, Н.Г. Плехова, Д.В. Заворуева [и др.] // Цитология. - 2010. - № 7. - С. 588-595.

43. Копачевская, К.А. Состояние бактерицидной функции нейтрофильных лейкоцитов при острых кишечных инфекциях у детей / К.А. Копачевская,

B.П. Молочный // Дальневосточный медицинский журнал. - 2015. - № 2. -

C. 44-149.

44. Кравцов, А.Л. Формирование внеклеточных ловушек - эффективный механизм защиты организма от патогена / А.Л. Кравцов // Проблемы особо опасных инфекций. - 2012. - № 112. - С. 69-74.

45. Круглякова, Л.В. Современные подходы к лечению внебольничных пневмоний (обзор литературы) / Л.В. Круглякова, С.В. Нарышкина // Бюл. физ. и пат. дых. - 2014. - № 52. - С. 110-120.

46. Курбачева, О.М. Фенотипы и эндотипы бронхиальной астмы: от патогенеза и клинической картины к выбору терапии / О.М. Курбачева, К.С. Павлова // Российский Аллергологический Журнал. - 2013. - № 1. - С. 15-23.

47. Лешенкова, Е.В. Клинико-функциональные, цитологические и иммунологические характеристики основных вариантов поздней астмы при стабильном течении болезни / Е.В. Лешенкова, С.А. Собченко, В.Ю. Кравцов // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2009. - № 3. - С. 60-64.

48. Литвицкий, П.Ф. Врожденный иммунитет: механизмы реализации и патологические синдромы. ЧАСТЬ 3 / П.Ф. Литвицкий, Т.Г. Синельникова // Вопросы современной педиатрии. - 2009. - № 3. - С. 54-65.

49. Львова, О.А. К вопросу о роли оксида азота в норме и при патологии нервной системы [Электронный ресурс] / О.А. Львова, А.Е. Орлова, В.В. Гусев // Системная интеграция в здравоохранении. - 2010. - Том 10, № 4. -С. 20-35. - Режим доступа: http: //www.sys-int.ru/ru/autors/orlova-ae

50. Мазуров, Д.В. Оценка поглощения гранулоцитами и моноцитами периферической крови методом проточной цитометрии / Д.В. Мазуров, К.Ф. Хамидуллина, Б.В. Пинегин // Иммунология. - 2000. - № 1. - С. 57-61.

51. Мальцева, В. Н. Неоднозначность роли нейтрофила в генезе опухоли / В.Н. Мальцева, В.Г. Сафронова // Цитология. - 2009. - № 6. - С. 469-474.

52. Мечников, И.И. Очерк современного состояния вопроса о воспалении / И.И. Мечников. - М.: Медгиз, 1946. - 197 с.

53. Нестерова, И. В. Нейтрофильные гранулоциты — ключевые клетки иммунной системы / И.В. Нестерова, И.Н. Швыдченко, В.А. Роменская // Аллергол. и иммунол. - 2008. - Т. 9, № 4. - С. 432-435.

54. Новиков, Д.К. Иммунопатология: Иммунодефицитный и аутоиммунный фенотипы хронической обструктивной болезни легких / Д.К. Новиков, О.В. Смирнова // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2014. - № 2. - С. 74-86.

55. Новожилова, О.С. Биохимические показатели крови при бронхолегочных заболеваниях: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 03.00.04 / Новожилова, Ольга Сергеевна. - Уфа, 2007. - 23 с.

56. Овчаренко, С.И. Влияние недостаточности a1-антитрипсина на поражение легких / С.И. Овчаренко, Е.А. Сон // Пульмонология. - 2011. - № 5. - С. 7986.

57. Овчинникова, Т.С. Активность эластазы и ее ингибиторов в индуцированной мокроте при ХОБЛ / Т.С. Овчинникова, под ред. В.В Новицкого, Л.М. Огородовой Л.М // 65-я научная конференция им. Н.И. Пирогова: материалы. - Томск, 2006. - 451 с.

58. Палеев, Ф.Н. Роль цитокинов в патогенезе ишемической болезни сердца / Ф.Н. Палеев, И.С. Белокопытова, Б.И. Минченко [и др.] // Креативная кардиология. - 2011. - № 1. - С. 75-80.

59. Перцева, Т.А. Современные достижения в диагностике воспаления дыхательных путей при бронхиальной астме / Т.А. Перцева, Д.С. Михайличенко // Астма та алерпя. - 2013. - № 3. - С. 61-65.

60. Пинегин, Б.В. Нейтрофилы: структура и функция / Б.В. Пинегин, А.Н. Маянский // Иммунология. - 2007. - № 6. - C. 374-382.

61. Пирогов, А.Б. Клеточный профиль индуцированной мокроты, уровень миелопероксидазы и нейтрофильной эластазы крови у больных бронхиальной астмой с гиперреактивностью дыхательных путей на гипоосмолярный стимул / А.Б. Пирогов, А.Г. Приходько, Ю.М. Перельман [и др.] // Бюл. физ. и пат. дых. - 2015. - № 57. - C. 8-14.

62. Поляков, А.Е. Неспецифическое системное воспаление у больных с умеренными формами гипертонической болезни / А.Е. Поляков, А.В. Степанова // Кровооб^ та гемостаз. - 2013. - № 2. - С. 58-62.

63. Поплавская, Э.Э. Сравнительная характеристика методов оценки фагоцитарного звена у больных хронической обструктивной болезнью легких / Э.Э. Поплавская, М.А. Лис, Н.Е. Торяник [и др.] // Журнал ГрГМУ. - 2010. - № 4. - С. 46-48.

64. Пузырев, В.П. Молекулярные основы и клинические аспекты недостаточности альфа1-антитрипсина / В.П. Пузырев, В.Я. Савюк // Пульмонология. - 2003. - № 1. - С. 105-115.

65. Пузырев, В.П. Генетика бронхолегочных заболеваний: монография / В.П. Пузырев, под ред. Л.М. Огородовой. - М.: Атмосфера, 2010. - 160 с.

66. Рыбась, Е.Г. Современные представления о противовоспалительной терапии хронической обструктивной болезни легких / Е.Г. Рыбась, С.В. Нарышкина // Бюл. физ. и пат. дых. - 2013. - № 48. - С. 90-96.

67. Симонова, И.И. К вопросу о системном воспалении при хронической обструктивной болезни легких стабильного течения / И.И. Симонова, М.В. Антонюк, Л.В. Веремчук и др. // Здоровье. Медицинская экология. Наука. -2016. - Том 67, №4. - С. 44-54.

68. Синопальников, А.И. Инфекционное обострение хронической обструктивной болезни легких / А.И. Синопальников, А.Г. Романовских // Практическая пульмонология. - 2006. - № 3. - С. 30-36.

69. Синопальников, А.И. «Трудная» пневмония: пособие для врачей / А.И. Синопальников, А.А. Зайцев. - М., 2010. - 56 с.

70. Смотрова, А.А. Влияние длительного курения на функцию внешнего дыхания и протеаз-антипротеазную систему в бронхиальном регионе / А.А. Смотрова, М.С. Санжаровская, О.Е. Акбашева [и др.] // 9-я междунар. науч.практ.конф.: материалы. - М., 2008. - С. 452-453.

71. Соодаева, С.К. Изменение метаболизма оксида азота при хронической обструктивной болезни легких в сочетании с хронической ишемией

головного мозга / С.К. Соодаева, И.А. Климанов, Т.В. Ли // Пульмонология.

- 2012. - № 1. - С. 31-34.

72. Соодаева, С.К. Свободнорадикальные механизмы повреждения при болезнях органов дыхания / С.К. Соодаева // Пульмонология. - 2012. - № 1.

- С. 5-10.

73. Сперанская, Е.В. Изучение распространенности редких и труднокультивируемых возбудителей воспалительных заболеваний органов дыхания / Е.В. Сперанская, В.Н. Мазепа, Е.И. Ефимов [и др.] // ЖМЭИ. -2012. - № 5. - С. 3-7.

74. Торкунов, П.А. Исследование роли протеаз нейтрофилов в развитии токсического отека легких / П.А. Торкунов // Психофармакол. и биол. наркол. - 2007. - Т. 7, № 1. - С. 1448-1452.

75. Тотолян, А.А. Клетки иммунной системы. Нейтрофилы / А.А. Тотолян, И.С. Фрейдлин. - СПб.: Наука, 2000. - 231 с.

76. Тотолян, А.А. Современные подходы к диагностике иммунопатологических состояний / А.А. Тотолян // Мед. иммунология. - 2006. - Т. 1, № 1-2. - С. 75-108.

77. Трубников, Г.В. Внебольничная пневмония с атипичной (микоплазменной и хламидийной инфекцией) / Г.В. Трубников, И.Г. Полякова, Л.Ю. Бутакова // Терапевтический архив. - 2009. - Т. 81, № 1. - С. 16-20.

78. Уваров, М.Б. Состояние системы «протеолиз-антипротеолиз» - как одного из факторов ремоделирования дыхательных путей при бронхиальной астме в детском возрасте / М.Б. Уваров // Украшський медичний альманах. - 2012.

- Т. 15, № 5. - С. 157-158.

79. Федосеев, Г.Б. Донозологическая диагностика и первичная профилактика бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний: возможности и перспективы / Г.Б. Федосеев, В.С. Баранов, О.В. Лаврова [и др.] // Болезни органов дыхания. - 2007. - № 1. - С. 28-37.

80. Федосеев, Г.Б. Многоликая бронхиальная астма, диагностика, лечение и профилактика: монография / Г.Б. Федосеев, В.И. Трофимов, М.А. Петрова. -СПб: Изда-во Нордмедиздат, 2011. - 344 с.

81. Федосеев, Г.Б. Оксид азота в выдыхаемом воздухе у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких в зависимости от особенностей течения заболевания / Г.Б. Федосеев, В.И. Трофимов, В.Г. Тимчик [и др.] // Российский Аллергологический Журнал. - 2013. - № 2. -С. 12-18.

82. Федосеев, Г.Б. Особенности воспаления у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ / Г.Б. Федосеев, В.И. Трофимов, В.Г. Тимчик [и др.] // Российский Аллергологический Журнал. - 2014. - № 2. - С. 44-58.

83. Федосеев, Г.Б. Характеристика мокроты для оценки наличия и характера воспаления бронхолегочного аппарата у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких / Г.Б. Федосеев, В.И.Трофимов, К.В. Негруца, В.Г.Тимчик [и др.] // Российский Аллергологический Журнал. - 2015. - № 1. - С. 15-27.

84. Федотова, Г.Г. Морфофункциональное исследование нейтрофилов в условиях эндотоксикоза: автореф. дис. ... д-ра биол. наук: 03.00.25 / Федотова, Галина Геннадьевна. - Саранск, 2007. - 39 с.

85. Фомина, Д.С. Активность нейтрофильной эластазы сыворотки крови у больных атопической бронхиальной астмой / Д.С. Фомина, Л.А. Горячкина, Н.М. Ненашева [и др.] // Пульмонология. - 2010. - № 2. - С.82-86.

86. Хаитов, Р. М. Иммунология: учебник / Р. М. Хаитов. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 528 с.

87. Хайдуков, С.В. Многоцветный анализ в проточной цитометрии для медико-биологических исследований: автореф. дис. ... д-ра биол. наук: 14.00.46 / Хайдуков, Сергей Валерьевич. - Санкт-Петербург, 2008. - 54 с.

88. Цыпленкова, С.Э. Оксид азота в выдыхаемом воздухе: клинико-функциональные параллели при бронхиальной астме у детей / С.Э. Цыпленкова, Ю.Л. Мизерницкий // Аллергология. - 2006. - № 2. - С.48-52.

89. Черешнев, В.А. Иммунные механизмы воспаления / В.А. Черешнев. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2002. - 30 с.

90. Чернышева, О.Е. Современные представления о патогенезе бронхиальной астмы у детей / О.Е. Чернышева // Здоровье ребенка. - 2014. - № 5. - С. 8490.

91. Чубарова, С.В. Особенности клинико-функциональных и лабораторных показателей при синдроме перекреста бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких / С.В. Чубарова, Е.А. Собко, И.В. Демко [и др.] // Пульмонология. - 2016. - Т. 26, № 6. - С. 649-656.

92. Чучалин, А.Г. Роль респираторных инфекций в обострениях бронхиальной астмы / А.Г. Чучалин, Т.П. Оспельникова, Г.Л. Осипова // Пульмонология. -2007. - № 5. - С. 14-18.

93. Чучалин, А.Г. Внебольничная пневмония у взрослых. Практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике (пособие для врачей) / А.Г. Чучалин, А.И. Синопальников, Р.С. Козлов [и др.] // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2010. - Т. 12, № 3. - С. 186-226.

94. Чучалин, А.Г. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких / А.Г. Чучалин, С.Н. Авдеев, З.Р. Айсанов [и др.] // Пульмонология. - 2014. - № 3. - С. 15-36.

95. Шапошникова, Н.А. Клиническое значение наследственного и приобретенного дефицита альфа1 - антитрипсина у больных с циррозом печени и болезнью Вильсона - Коновалова / Н.А. Шапошникова, И.С. Шулятьев, Г.Г. Варванина [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2010. - № 10. - С. 12-16.

96. Щупакова, А.Н. Протеолитическая активность нейтрофильной эластазы как прогностический фактор развития заболеваний сердечно-сосудистой системы / А.Н. Щупакова // Вестник Витебского государственного медицинского университета: ежеквартальный научно-практический журнал. - 2016. - Т. 15, № 2. - С. 17-26.

97. Яровая, Г.А. Свойства и клинико-диагностическое значение определения эластазы из панкреатической железы и полиморфноядерных лейкоцитов / Г.А. Яровая // Лабораторная медицина. - 2006. - № 8. - С. 43-49.

98. Abboud, R.T. Pathogenesis of COPD. Part I. The role of protease-antiprotease imbalance in emphysema / R.T. Abboud // J. Tuberc. Lung Dis. - 2008. - Vol. 12, № 4. - Р. 361-367.

99. Adrie, C. Exhaled and nasal nitric oxide as a marker of pneumonia in ventilated patients / C. Adrie, M. Monchi, A.T. Dinh-Xuan [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2001. - Vol. 163, № 5. - Р. 1143-1149.

100. Aldonyte, R. Endothelial alpha 1 antitrypsin attenuates cigarette smoke induced apoptosis in vitro / R. Aldonyte, E. Hutchinson, B. Jin [et al.] // COPD. - 2008. -Vol. 5, № 3. - Р. 153-162.

101. American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2003. - Vol. 168, № 7. - Р. 818900.

102. Angelis, N. Airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease / N. Angelis, K. Porpodis, P. Zarogoulidis [et al.] // J. Thorac. Dis. - 2014. - Vol. 6, Suppl. 1. - Р. 167-172.

103. Bainton, D.F. Morphology of neutrophils, eosinophils and basophils / D.F. Bainton // Williams Hematology. 5th ed. - 1995. - P. 753-765.

104. Barnes, P.J. NO no NO in asthma? / P.J. Barnes // Thorax. - 1996. - Vol. 51. - Р. 218-220.

105. Barnes, P.J. Chronic obstructive pulmonary disease: molecular and cellular mechanisms / P.J. Barnes, S.D. Shapiro, R.A. Pauwels // Eur. Respir. J. - 2003. -Vol. 22, №4. - Р. 672-688.

106. Barrecheguren, М. The asthma-COPD overlap syndrome: a new entity? / M. Barrecheguren, C. Esquinas, M. Miravitlles // COPD Research and Practice. -2015. - Vol. 1, № 8. - Р. 1-6.

107. Bartoli, M.L. Biological markers in induced sputum of patients with different phenotypes of chronic airway obstruction / M.L. Bartoli, A. Di Franco, B. Vagaggini [et al.] // Respiration. - 2009. - Vol. 77, № 3. - P. 265-272.

108. Bchir, S. Concomitant elevation s of MMP-9, NGAL, proMMP-9/NGAL and neutrophil elastase in serum of smokers with chronic obstructive pulmonary disease / S. Bchir, H. Nasr, S. Bouchet [et al.] // J. Cell. Mol. Med. - 2016. - Vol. 20, № 10. - P.1-12.

109. Berenson, C.S. Impairen phagocytosis of nontypeable Haemophilus infuenzaebly human alveolar macrophages in chronic obstructive pulmonary disease / C.S. Berenson, M.A. Garlipp, L.J. Grove [et al.] // J. infect Dis. - 2006. - Vol. 194, № 10. - P. 1375-1384.

110. Bizeto, L. Interrelationship between serum and sputum inflammatory mediators in chronic obstructive pulmonary disease / L. Bizeto, A.B. Mazzolini, M. Ribeiro [et al.] // Braz. J. Med. Biol. Res. - 2008. - Vol. 41, № 3. - P. 193-198.

111. Borregaard, N. Neutrophils, from marrow to microbes / N. Borregaard // Immunity. - 2010. - Vol. 33, № 5. - P. 657-670.

112. Bowler, R.P. Oxidative stress in allergic respiratory diseases / R.P. Bowler, J.D. Cropo // J. Allergy Clin. Immunol. - 2002. - Vol. 110. - P. 349-356.

113. Chanez, P. Update on severe asthma: what we know and what we need / P. Chanez // Eur. Respir. Rev. - 2009. - Vol. 18, № 112. - P. 58-65.

114. Cherot-Kornobis, N. Analysis of nitrogen oxides (NOx) in the exhaled breath condensate (EBC) of subjects with asthma as a complement to exhaled nitric oxide (FeNO) measurements: A cross sectional study / N. Cherot-Kornobis, S. Hulo, J.L. Edme [et al.] // BMC Res. Notes. - 2011. - Vol. 4, № 1. - 202 p.

115. Chotirmall, S.H. Alpha-1 proteinase inhibitors for the treatment of alpha-1 antitrypsin deficiency: safety, tolerability, and patient outcomes / S.H. Chotirmall, M. Al-Alawi, T. McEnery [et al.] // Ther. Clin. Risk. Manag. - 2015. - Vol. 11. -P.143-151.

116. Chung, K.F. Difficult-to-treat severe asthma / K.F. Chung, E.H. Be, S.E. Wenzel // European respiratory monograph. - 2011. - Vol. 51. - 308 p.

117. Churg, A. al-Antitrypsin suppresses TNF-a and MMP-12 production by cigarette smoke-stimulated macrophages / A. Churg, X. Wang, R.D. Wang [et al.] // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. - 2007. - Vol. 37, № 2. - P.144-151.

118. Corhay, J.L. Granulocyte chemotactic activity in exhaled breath condensate of heal thy subjects and patients with COPD / J.L. Corhay, L. Hemelaers, M. Henke [et al.] // Chest. - 2007. - Vol. 131, № 6. - P. 1672-1677.

119. Crowther, D.C. Practical genetics: alpha-1-antitrypsin deficiency and the serpinopathies / D.C. Crowther [et al.] // Eur. J. Hum. Genet. - 2004. - Vol. 12, № 3. - P. 167-172.

120. Dabbagh, K. Alpha-1-antitrypsin stimulates fibroblast proliferation and activates classical MAP kinase signalling pathways / K. Dabbagh, G.J. Laurent, A. Shock [et al.] // J. Cell. Physiol. - 2001. - Vol. 186, № 1. - P. 73-81.

121. DeMeo, D.L. Alpha1-antitrypsin deficiency. 2: genetic aspects of alpha(1)-antitrypsin deficiency: phenotypes and genetic modifiers of emphysema risk / D.L. DeMeo, E.K. Silverman // Thorax. - 2004. - Vol. 59, №3. - P. 259-264.

122. Dweik, R.A. An official ATS clinical practice guideline: interpretation of exhaled nitric oxide levels (FENO) for clinical applications / R.A. Dweik, P.B. Boggs, S.C. Erzurum [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2011. - Vol. 184, № 5. -P. 602-615.

123. El-Eshmawy, M.M. Elevated serum neutrophil elastase is related toprehypertension and airflow limitation in obese women / M. M. El-Eshmawy [et al.] // BMC Womens Health. - 2011. - Vol. 11, № 1.\

124. Fahy, J.V. Eosinophilic and neutrophilic inflammation in asthma: insights from clinical studies / J.V. Fahy // Proc. Am. Thorac. Soc. - 2009. - Vol. 6, № 3. - P. 256-259.

125. Fairbanks, K.D. Liver disease in alpha 1-antitrypsin deficiency: a review / K.D. Fairbanks, A.S. Tavill // Am. J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 103, № 8. - P. 2136-2141.

126. Fernandes, M.J. CD16b associates with high-density, detergent resistant membranes in human neutrophils / M.J. Fernandes, E. Rollet-Labelle, G.Pare [et al.] // Biochem. J. - 2006. - Vol. 393. - P. 351-359.

127. Garcia-Rio, F. Utility of two-compartment models of exhaled nitric oxide in patients with asthma / F. Garcia-Rio, R. Casitas, D. Romero // J. Asthma. - 2011.

- Vol. 48, № 4. - Р. 329-334.

128. George, L. Eosinophilic airway inflammation: role in asthma and chronic obstructive pulmonary disease / L. George, C.E. Brightling // Ther. Adv. Chronic. Dis. - 2016. - Vol. 7, № 1. - Р. 34-51.

129. Ghosh, B. Phagocytic activity of neutrophils in chronic obstructive pulmonary disease / B. Ghosh, K. Pyasi // Lung India. - 2016. - Vol. 33, № 1. - Р. 114.

130. Global Strategy for Asthma Management and Prevention [Электронный ресурс].

- 2014. - Режим доступа: http:// www.ginasthma.org.

131. Global Strategy for Asthma Management and Prevention [Электронный ресурс].

- 2017. - Режим доступа:// www.ginasthma.org.

132. Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of COPD [Электронный ресурс]. - 2015. - Режим доступа: http:// www.goldcopd. org.

133. Gonzalez, A.S. Induction and quantification of neutrophil extracellular traps / A.S. Gonzalez, B.W. Bardoel, C.J. Harbort [et al.] // Methods in Molecular. Biology. - 2014. - Vol. 1124. - P. 307-318.

134. Gooptu, B. Mechanisms of emphysema in alpha1-antitrypsin deficiency: molecular and cellular insights / B. Gooptu, U.I. Ekeowa, D.A. Lomas // Eur. Respir. J. - 2009. - Vol. 34, № 2. - P. 475-488.

135. Gordon, S.B. Macrophage defences against respiratory infections / S.B. Gordon, R.C. Read // Br. Med. Bull. - 2002. - Vol. 61. - Р. 45-61.

136. Gorska, K. Eosinophilic and Neutrophilic Airway Inflammation in the Phenotyping of Mild-to-Moderate Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease / K. Gorska, M. Paplinska-Goryca, P. Nejman-Gryz //COPD. - 2017. -№ 14. - Р. 181-189.

137. Grob, N.M. Exhaled nitric oxide in asthma. From diagnosis, to monitoring, to screening: are we there yet? / N.M. Grob, R.A. Dweik // Chest. - 2008. - Vol. 133, № 4. - P. 837-839.

138. Gustafsson, L.E. Endogenous nitric oxide is present in the exhaled air of rabbits, quinea pigs and humans / L.E. Gustafsson, A.M. Leone, M.G. Persson [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1991. - Vol. 181, № 12. - P. 852-857.

139. Heidari, B. The importance of C-reactive protein and other inflammatory markers in patients with chronic obstructive pulmonary disease / B. Heidari // Caspian J. Intern. Med. - 2012. - Vol. 3, № 2. - P. 428-435.

140. Janciauskiene, S. Inhibition of lipopolysaccharide-mediated human monocyte activation, in vitro, by alpha1-antitrypsin / S. Janciauskiene, S. Larsson, P. Larsson [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2004. - Vol. 321, № 3. -P. 592-600.

141. Khan, T.Z. Early pulmonary inflammation in infants with cystic fibrosis / T.Z. Khan, J.S. Wagener, T. Bost [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1995. -Vol. 151, № 4. - P. 1075-1082.

142. Kossodo, S. Noninvasive in vivo quantification of neutrophil elastase activity in acute experimental mouse lung injury / S. Kossodo, J. Zhang, K. Groves [et al.] // Int. J. Mol. Imaging. - 2011. - 11 p.

143. Kwok, M.Y. The role of exhaled nitric oxide in evaluation of acute asthma in a pediatric emergency department / M.Y. Kwok, C.M. Walsh-Kelly, M.H. Gorelick // Acad. Emerg. Med. - 2009. - Vol. 16, № 1. - P. 21-28.

144. Laurell, C.B. The electrophoretic alpha1-globulin pattern of serum in alpha1-antitrypsin deficiency. 1963 / C.B. Laurell, S. Eriksson // COPD. - 2013. - Vol. 10. - P. 3-8.

145. Lavinskiene, S. Peripheral blood neutrophil activity during Dermatophagoides pteronyssinus-induced late-phase airway inflammation in patients with allergic rhinitis and asthma / S. Lavinskiene, J. Jeroch, K. Malakauskas [et al.] // Inflammation. - 2012. - № 35. - P. 1600-1609.

146. Lee, W.L. Leukocyte elastase: physiological functions and role in acute lung injury / W.L. Lee, G.P. Downey //Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2001. -Vol. 164, № 5. - P. 896-904.

147. Lee, W.L. Phagocytosis by neutrophils / W.L. Lee, R.E. Harrison, S. Grinstein // Microbes Infect. - 2003. - Vol. 5, № 14. - P. 1299-1306.

148. Liang, Z. Impaired macrophage phagozytosis of bacteria in severe asthma / Z. Liang, Q. Zhang, K.M. Thomas [et al.] // Respir. Res. - 2014. - Vol. 15, № 1. -P. 72.

149. Lisowska-Myjak, B. Comparison of urinary excretion of albumin and alpha-1-antitrypsin in patients with arterial hypertension / B. Lisowska-Myjak, J. Pachecka, P. Witak [et al.] // Scand. J. Clin. Lab. Invest. - 1999. - Vol.59, № 2. -P. 93-7.

150. Lomas, D.A. The selective advantage of a1-antitrypsin deficiency / D.A. Lomas // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2006. - Vol. 173, № 10. - P. 1072-1077.

151. Lominadze, G. Proteomic analysis of human neutrophil granules / G. Lominadze, D.W. Powell, G.C. Luerman [et al.] // Mol. Cell. Proteomics. - 2005. - Vol. 4, № 10. - P. 1503-1521.

152. Louris, R. The relationship between airways inflammation and asthma severity / R. Louris, L.S. Lau, A.O. Bron [et al.] //Am. J. Respir. Care Med. - 2000. - Vol. 161, № 1. - P. 9-16.

153. Macdowell, A.L. Neutrophils in asthma / A.L. Macdowell, S.P. Peters // Curr. Allergy Asthma Rep. - 2007. - Vol. 7, № 6. - P. 464-468.

154. MacNee, W. Oxidative stress and lung inflammation in airways disease / W. Mac Nee // Eur. J. Pharmacol. - 2001. - Vol. 429, № 1-3. - P. 195-207.

155. MacNee, W. Pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease / W. Mac Nee // Proc. Am. Thorac. Soc. - 2005. - Vol. 2, № 4. - P. 258-266.

156. MacNee, W. New paradigms in the pathogenesis of COPD / W. Mac Nee, R.M. Tuder // Proc. Am. Thorac. Soc. - 2009. - Vol. 6, № 6. - P. 527-531.

157. Manna, A. Clinical application of exhaled nitric oxide measurement in pediatric lung diseases / A. Manna, C. Caffarelli, T. Varini [et al.] // Ital. J. Pediatr. - 2012.

- № 38.

158. Mantovani, A. Neutrophils in the activation and regulation of innate and adaptive immunity / A. Mantovani, M.A. Cassatella, C. Costantini [et al.] // Nat. Rev. Immunol. - 2011. - Vol. 11, № 8. - P. 519-531.

159. Matsuse, H. Association of plasma neutrophil elastase levels with other inflammatory mediators and clinical features in adult patients with moderate and severe pneumonia / H. Matsuse, K. Yanagihara, H. Mukae [et al.] // Respir. Med.

- 2007. - Vol. 101, № 7. - P. 1521-1528.

160. McGrath, K.W. A large subgroup of mild-to-moderate asthma is persistently noneosinophilic / K.W. McGrath, N. Icitovic, H.A. Boushey // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2012. - Vol. 185, № 6. - P. 612-619.

161. Mercer, R. Structural changes in elastic fibers after pancreatic elastase administration in hamsters / R. Mercer, J.D. Crapo // J. Appl. Physiol. - 1992. -Vol. 72, № 4. - P. 1473-1479.

162. Mironska, K. Neutrophil functional disorder in childhood / K. Mironska // Sec. Med. Sci. - 2015. - Vol. 36, № 1. - P. 183-190.

163. Monteseirin, J. Respiratory Burst in Neutrophils From Asthmatic Patients / J. Monteseirin , M. J. Camacho , I. Bonilla [et al.] // J. Asthma. - 2002. - Vol. 39, № 7. - P. 619-624.

164. Monteseirin, J. Neutrophils and Asthma / J. Monteseirin // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. - 2009. - Vol. 19, № 5. - P. 340-354.

165. Mosca, T.L. Chemotactic and Phagocytic Activity of Blood Neutrophils in Allergic Asthma / T.L. Mosca, M.C. Menezes, A.V. Silva [et al.] / Immunol Invest. - 2015. - № 44. - P. 509-5200.

166. Mousavi, SA-J. Determination of Alpha-1 Antitrypsin Level in Patients with Severe Asthma / SA-J. Mousavi, V. Mohammadzadeh, E. Loni // Tanaffos. -2013. - Vol.12, № 4. - P. 19-22.

167. Müns, G. Phagocytosis and Oxidative Burst of Blood Phagocytes in Chronic Obstructive Airway Disease / G. Müns, I. Rubinstein, K.C. Bergmann [et al.] // Scand. J. Infect. - 1995. - № 4. - P. 369-373.

168. Nathan, C. Neutrophils and immunity: challenges and opportunities / C. Nathan // Nat. Rev. Immunol. - 2006. - Vol. 6, № 3. - P. 173-182.

169. Noguera, A. Enhanced neutrophil response in chronic obstructive pulmonary disease / A. Noguera, S. Batle, C. Miralles [et al.] // Thorax. - 2001. - Vol. 56, № 6. - P. 432-437.

170. Nussbauma, F. Neutrophil elastase inhibitors for the treatment of (cardio) pulmonary diseases: Into clinical testing with pre-adaptive pharmacophores / F. Nussbauma, M.-J. Li Volkhart //Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. -2015. - № 25. - P. 4370-4381.

171. Paczek, L. Trypsin, elastase, plasmin and MMP-9 activity in the serum during the human ageing process / L. Paczek, W. Michalska, I. Bartlomiejczyk // Age Ageing. - 2008. - Vol. 37, № 3. - P. 318-323.

172. Pauwels, R.A. Burden and clinical features of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) / R.A. Pauwels, K.F. Rabe // Lancet. - 2004. - Vol. 364, № 9434. - P. 613-620.

173. Pawar, R.S. Evaluation of Serum Level of Neutrophil Elastase, Superoxide Dismutase and Nitric Oxide in COPD Patients and its Correlation with Lung Function Test / R.S. Pawar, S. A. Abhang // International Journal of Biochemistry Research. - 2015. - Vol. 5, № 2. - P. 153-161.

174. Ramasamy, R. Elevated neutrophil respiratory burst activity in essential hypertensive patients/ R. Ramasamy, M. Maqbool, A.L. Mohamed [et al.] // Cell. Immunol. - 2010. - Vol. 263, № 2. - P. 230-234.

175. Saffar, A.S. The Molecular Mechanisms of Glucocorticoids-Mediated Neutrophil Survival / A.S. Saffar, H. Ashdown, A.S. Gounni // Current Drug Targets. - 2011. - Vol.12, № 4. - P. 556-562.

176. Scapini, P. Social networking of human neutrophils within the immune system / P. Scapini, M.A. Cassatella // Blood. - 2014. - Vol. 124, № 5. - P. 710-719.

177. Schleich, F.N. Exhaled nitric oxide thresholds associated with a sputum eosinophil count >3% in a cohort of unselected patients with asthma / F.N. Schleich, L. Seidel, J. Sele [et al.] // Thorax. - 2010. - Vol. 65, № 12. - P. 10391044.

178. Schleich, F.N. Distribution of sputum cellular phenotype in a large asthma cohort: predicting factors for eosinophilic vs neutrophilic inflammation / F.N. Schleich, M. Manise, J. Sele [et all.] // BMC Pulmonary Medicine. - 2013. - Vol. 13, № 1.

179. Segal, A.W. How neutrophils kill microbes / A.W. Segal // Annu. Rev. Immunol. - 2005. - Vol. 23. - P. 197-223.

180. Segel, G.B. The paradox of the neutrophil's role in tissue injury / G.B. Segel, M.W. Halterman, M.A. Lichtman // J. Leukoc. Biol. - 2011. - Vol. 89, № 3. - P. 359-372.

181. Serapinas, D. Alpha-1 antitrypsin, inflammation and quality of life / D. Serapinas // Biologija. - 2012. - Vol. 58, № 2. - P. 79-86.

182. Serban, K.A. Alpha-1 antitrypsin and lung cell apoptosis / K.A. Serban, I. Petrache // Ann. Am. Thorac. Soc. - 2016. - Sup. 2. - P.146-149.

183. Shanmugam, L. Assessment of phagocytic activity of neutrophils in chronic obstructive pulmonary disease / L. Shanmugam, S.S. Ravinder, P. Johnson [et all.] // Lung India. - 2015. - Vol. 32, № 5. - P. 437-440.

184. Shapiro, S.D. Neutrophil elastase: path clearer, pathogen killer, or just pathologic? / S.D. Shapiro // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. - 2002. - Vol. 26, № 3. - P. 266-268.

185. Shapiro, S.D. Proteinases in chronic obstructive pulmonary disease / S.D. Shapiro // Biochem. Soc. Trans. - 2004. - Vol. 30, № 2. - P. 98-102.

186. Shaw, D.E. Association between neutrophilic airway inflammation and airflow limitation in adults with asthma / D.A. Shaw, M.A. Berry, B. Hargadon [et al.] // Chest. - 2007. - Vol. 132, № 6. - P. 1871-1875.

187. Silva-Martins, C.L.F. Inhaled corticosteroid treatment for 6 months was not sufficient to normalize phaocytosis in asthmatic children / C.L.F. Silva-Martins,

S.C. Couto, M.I. Muniz-Junguesa // Clin. Translat. Allergy. - 2013. - Vol. 3, № 28. - P. 1-12.

188. Smith, A.D. Exhaled nitric oxide: a predictor of steroid response / A.D. Smith, J.O. Cowan, K.P. Brassett [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2005. - Vol. 172, № 4. - P. 453-459.

189. Soler-Cataluna, J.J. Consensus Document on the Overlap Phenotype COPD-Asthma in COPD / J.J. Soler-Cataluna, B. Cosío, J. L. [et al.] // Arch. Bronconeumol. - 2012. - Vol. 48, № 9. - P. 331-337.

190. Stolz, D. BAL neutrophils, serum procalcitonin, and C-reactive protein to predict bacterial infection in the immunocompromised host / D. Stolz, A. Stulz, B. Muller [et al.] // Chest. - 2007. - Vol. 132, № 2. - P. 504-514.

191. Tagami, T. Plasma neutrophil elastase correlates with pulmonary vascular permeability: a prospective observational study in patients with pneumonia / T. Tagami, S. Kushimoto, R. Tosa [et al.] // Respirology. - 2011. - Vol. 16, № 6. -P. 953 -958.

192. Taylor, D.R. Exhaled nitric oxide measurements: clinical application and interpretation / D.R. Taylor, M.W. Pijnenburg, A.D. Smith [et al.] // Thorax. -2006. - Vol. 61, № 9. - P. 817-827.

193. Taylor, D.R. Risk assessment in asthma and COPD: a potential role for biomarkers? / D.R. Taylor // Thorax. - 2009. - Vol. 64, № 3. - P. 261-264.

194. Taylor, D.R. Biomarkers of Inflammation in asthma: a clinical perspective / D.R. Taylor // Semin. Respir. Crit. Care Med. - 2012. - Vol. 33, № 6. - P. 620-629.

195. The ENFUMOSA Study Group. The ENFUMOSA cross-sectional European multicentre study of the clinical phenotype of chronic severe asthma. European network for understanding mechanisms of severe asthma // Eur. Respir. J. - 2003. - Vol. 22, № 3. - P. 470-477.

196. Thomson, N.C. Clinical outcomes and inflammatory biomarkers in current smokers and exsmokers with severe asthma / N.C. Thomson, R. Chaudhuri, L.G. Heaney, C. Bucknall [et al.] // J. Allergy. Clin. Immunol. - 2013. - Vol. 131, № 4. - P. 1008-1016.

197. Tordera, M.P. Complexity in asthma: inflammation and scale-free networks / M.P. Tordera // Arch. Bronconeumol. - 2009. - Vol. 45, № 9. - P. 459-465.

198. Trevor, J.L. Refractory asthma: mechanisms, targets, and therapy / J.L. Trevor, J.S. Deshane // Allergy. - 2014. - Vol. 69, № 7. - P. 817-827.

199. Velthove, K.J. Effects of glucocorticoids on the neutrophil count: A cohort study among hospitalized patients / K.J. Velthove, H.G. Leufkens, P.C. Souverein [et al.] // Pulm. Pharmacol. Ther. - 2010. - Vol. 23, № 2. - P. 129-134.

200. Wagener, A. External validation of blood eosinophils, FENO and serum periostin as surrogates for sputum eosinophils in asthma / A. Wagener, S. Nijs, R. Lutter [et al.] // Thorax. - 2015. - Vol. 70, № 2. - P. 115-120.

201. Wensel, S.E. Asthma: defining of the persistent adult phenotypes / S.E. Wensel // Lancet. - 2006. - Vol. 368, № 9537. - P. 804-813.

202. White, A.J. Chronic obstructive pulmonary disease. 6: The aetiology of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease / A.J. White, S. Gompertz, R.A. Stockley // Thorax. - 2003. - Vol. 58, № 1. - P. 73-80.