Нарушение функциональной активности лимфоцитов при низкорослости эндокринного и неэндокринного генеза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Саприна, Татьяна Владимировна

• Саприна, Татьяна Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Саприна, Татьяна Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Клинико-эпидемиологические аспекты низкорослости у детей и подростков

1.2. Современные данные об этиологии и патогенезе соматотропной недостаточности

1.3. Новые подходы и технологии в диагностике соматотропной недостаточности

1.4. Метаболические и иммунологические эффекты гормона роста

ГЛАВА 2. ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Методы клинической и гормональной диагностики соматотропной недостаточности

2.2. Иммунологические методы исследования

2.2.1. Лимфоцитотоксический тест

2.2.2. Реакция бластной трансформации лимфоцитов

2.2.3. Определение фактора некроза опухоли - а и интерлейкина-ip в супернатанте реакции бласттранформации лимфоцитов

2.3. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЭНДОКРИНОЗАВИСИМЫХ (СТН) И НЕЭНДОКРИНОЗАВИСИМЫХ (ИДИОПАТИЧЕСКАЯ НИЗКОРОСЛОСТЬ) ВАРИАНТОВ НИЗКОРОСЛОСТИ У ОБСЛЕДУЕМЫХ ДЕТЕЙ

3.1 .Структура низкорослости при первичном обследовании пациентов

3.2.Сравнительная клиническая характеристика детей с соматотропной недостаточностью и идиопатической низкорослостью

3.3. Клиническая характеристика детей с соматотропной недостаточностью

3.4. Клиническая характеристика детей с идиопатической низкорослостью

ГЛАВА 4. ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДУЕМЫХ ГРУПП

4.1.Особенности иммунограммы и параметров функциональной активности лимфоцитов у здоровых детей

4.2. Клинико-иммунологическая характеристика детей с идиопатической низкорослостью

4.3. Особенности иммунитета у детей с соматотропной недостаточностью

4.3.1. Состояние клеточного иммунитета у детей с соматотропной недостаточностью

4.3.2. Функциональный статус лимфоцитов и продукция интерлейкинов у детей с соматотропной недостаточностью

4.3.3. Динамика показателей клеточного иммунитета и функционального статуса лимфоцитов на фоне заместительной терапии гормоном роста (Генотропин)

4.3.4. Факторы прогноза эффективности заместительной терапии гормоном роста у пациентов с соматотропной недостаточностью

ГЛАВА 5. ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нарушение функциональной активности лимфоцитов при низкорослости эндокринного и неэндокринного генеза»

Актуальность проблемы. Последнее десятилетие характеризуется прогрессирующим неблагополучием в состоянии здоровья детского населения, ростом заболеваемости, снижением доли здоровых детей (Вельтищев Ю.Е., 2000). Наблюдается ухудшение физического развития, проявляющееся децелерацией и трофологической недостаточностью; характерными становятся снижение массы тела, лептосомизация, задержка роста в препубертатном возрасте (Баранов А.А., 1999; Суханова Н.Н., 1999). В этой связи возрастает значение профилактической направленности педиатрии. Необходимы углубленные исследования по проблемам роста и развития здорового ребенка, создание научных основ для разработки новых критериев оценки состояния и прогноза здоровья детей, поиск профилактических, лечебных технологий, обеспечивающих управление здоровья на индивидуальном и популяционных уровнях (Баранов А.А., 1999).

Задержка роста является распространенной медицинской проблемой, нарушающей социальную адаптацию большой группы детей. По результатам антропометрических исследований частота встречаемости задержки роста составляет 2-3% (Marttila Р, Stene М., 2001). Последнее десятилетие ознаменовалось значительными успехами в изучении эндокринных вариантов низкоросл ости: детально описана клиника, разработаны эффективные методы заместительной гормональной терапии.

Однако в основе задержки физического развития далеко не всегда лежит соматотропная недостаточность. Причем, по данным многих авторов, не эндокринное отставание в росте в значительной мере превалирует над эндокринной низкорослостью (Зелинский Б.А., 1990).

Согласно исследованиям Касаткиной Э.П. и соавт., проведенным в 1996 г., в 90% случаев у детей, обращающихся по поводу задержки роста, ее причина обусловлена конституциональными особенностями развития.

В соответствии с классификацией международной группы исследования роста "KIGS" случаи задержки роста, при которых отличаются нормальные параметры проб со стимуляцией СТГ, выделяют в самостоятельный диагноз "идиопатическая низкорослость".

Однако проблема профилактики и коррекции неэндокринного отставания в росте и физическом развитии, в частности, семейной низкорослости и конституциональной задержки роста остается нерешенной в силу того, что до сих пор полностью не установлены этиологические факторы и различные звенья патогенеза этих отклонений, причем поиск решений в некоторых направлениях практически не проводился.

Многофакторные взаимосвязи иммунной системы с нервной и эндокринной формируют гомеостатическую триаду, которая, осуществляя постоянный надзор, обеспечивает оптимальное состояние для выполнения той или иной функции (Акмаев И.Г., 2002). При этом выявлено регуляторное влияние не только нервной и эндокринной систем на иммунную, но и медиаторов иммунитета на ЦНС и гормональные органы (Абрамов В.В., 1990; Kavelaars A. et al., 1990: Невидимова Т.Н., Суслов Н.И., 1995).

А.А.Савченко (1996), изучая механизмы иммуноэндокринного взаимодействия у здоровых лиц и лиц с иммунодефицитами на уровне взаимосвязей между основными гормонами крови и уровнем ферментов метаболизма лимфоцитов, установил иммуностимулирующее действие СТГ, опосредованное через активацию метаболического статуса иммунокомпетентных клеток.

Таким образом, несмотря на многочисленные экспериментальные и клинические факты о влиянии ГР на процессы иммуногенеза в организме человека, существует необходимость комплексной оценки параметров иммунитета и функциональной активности иммунокомпетентных клеток у детей с гипофизарной недостаточностью. Сравнение параметров клеточного иммунитета и функциональной активности лимфоцитов у детей с СТН и детей с задержкой физического развития неэндокринного генеза позволит определить вклад дефицита гормона роста в формирование иммунной недостаточности у данной категории больных и его клиническое значение.

Цель исследования - установить особенности функциональной активности лимфоцитов при низкорослости эндокринного и неэндокринного генеза у детей и подростков, определить их направленность и клиническую значимость.

Задачи исследования:

1. Изучить структуру низкорослости среди стационарных пациентов, описать особенности анамнеза, клиники низкорослости у детей и подростков г. Томска и Томской области.

2. Исследовать состояние клеточного звена иммунитета у детей с соматотропной недостаточностью и идиопатической низкорослостью.

3. Изучить функциональную активность лимфоцитов и продукцию мононуклеарами периферической крови секреторных цитокинов (IL-ip, TNF-а).

4. Оценить влияние терапии рекомбинантным гормоном роста на изучаемые показатели.

5. Сопоставить параметры клеточного иммунитета и функциональной активности лимфоцитов с уровнем соматотропного гормона, определить иммунологическую характеристику различной эффективности заместительной терапии гормоном роста.

Научная новизна. Впервые определена частота встречаемости врожденной соматотропной недостаточности среди детского населения г. Томска и Томской области (1: 12.500), представлена структура низкорослости среди стационарных пациентов. Установлено, что наиболее часто регистрируются неэндокринные варианты низкорослости (идиопатическая низкорослость - 64%), второе место занимает низкорослость, обусловленная врожденной соматотропной недостаточностью (22%).

Впервые сопоставлены клинические особенности у детей и подростков с соматотропной недостаточностью с параметрами клеточного иммунитета и показано, что, несмотря на значимое снижение показателей клеточного иммунитета, у данной категории больных не зарегистрировано развития клинически значимых проявлений иммунной недостаточности.

Изучение особенностей клеточного иммунитета одновременно с показателями, характеризующими функциональную активность иммунокомпетентных клеток при низкорослости различного генеза, позволило выделить те изменения, которые зависят от эффекта гормональных воздействий на изучаемые параметры иммунитета.

Установлен различный уровень функциональной активности иммунокомпетентных клеток у пациентов с соматотропной недостаточностью и идиопатической низкорослостью. Показано, что механизмами, компенсирующими изменения клеточного иммунитета при соматотропной недостаточности, являются: относительное увеличение количества эффекторных/цитотоксических лимфоцитов (CD8+), повышение уровня спонтанной бласттрансформации лимфоцитов, повышение функциональной активности иммунокомпетентных клеток, которое в свою очередь обеспечивается гиперпродукцией ими TNF-a и IL-1J3.

Установлен стимулирующий эффект рекомбинантного гормона роста на показатели клеточного иммунитета, функциональной активности лимфоцитов. Впервые были определены иммунологические маркеры различной эффективности заместительной терапии рекомбинантным гормоном роста у детей с соматотропной недостаточностью.

Практическая значимость работы. Определена частота соматотропной недостаточности среди детского населения Томской области, внедрено проведение 2-й стимуляционной пробы (инсулин) для диагностики СТН. Продолжена работа по внедрению системы мониторинга за эффективностью и безопасностью заместительной терапии гормоном роста. Предложены дополнительные критерии, позволяющие оценивать и прогнозировать эффективность заместительной терапии гормоном роста.

Внедрение результатов работы. Результаты исследования внедрены в эндокринологическом отделении муниципальном лечебно-профилактическом учреждении городской детской больницы №1 г. Томска и используются в процессе обучения студентов СибГМУ.

Апробация работы. Материалы диссертации были доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и студентов «Актуальные вопросы педиатрии-2000» (Омск, 2000), IV международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2003), научно-практической конференции «Профилактическое направление в деятельности МЛПУ г. Томска. Формирование мотивации у населения на здоровый образ жизни. Опыт работы ЛПУ» (Томск, 2003), Всероссийской научно-практической конференции «Клиническая эндокринология - достижения и перспективы» (Санкт-Петербург, 2003), I Всероссийской школе - семинаре детского эндокринолога «Новые возможности диагностики и терапии болезней эндокринной системы у детей» (Томск, 2003), обществе педиатров (Томск, 2003), конкурсе молодых ученых СибГМУ (Томск, 2004), IV межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых - педиатров «Здоровье детей - наше будущее» (Томск, 2004), Всероссийской научной конференции молодых эндокринологов «Актуальные проблемы современной эндокринологии» (Москва, 2004); 36-м Интернациональном Симпозиуме «Growth Hormone and Growth Factors in Endocrinology and Metabolism» (Женева. 2004).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 16 статей.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 172 страницах машинописного текста, иллюстрирована 22 рисунками и 31 таблицей, состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 327 источников, из которых 86 работ отечественных авторов и 241 - зарубежных, двух приложений.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Саприна, Татьяна Владимировна

ВЫВОДЫ:

1) Наиболее частыми причинами выраженной задержки физического развития у детей г. Томска и Томской области являются идиопатическая низкорослость (64%) и соматотропная недостаточность (22%). Для проведения дифференциальной диагностики между этими вариантами низкорослости только клинических параметров недостаточно, требуется применение всего комплекса современных гормональных, генетических и инструментальных методов обследования.

2) При СТН и ИН наблюдается различной степени выраженности снижение показателей клеточного иммунитета и принципиально разные изменения функциональной активности иммунокомпетентных клеток, характер этих изменений обусловлен влиянием дефицита соматотропина на изучаемые показатели. а) Иммунограмма больных с СТН характеризуется: уменьшением количества CD3, CD4, CD16, CD72 лимфоцитов, снижением CD4/CD8 соотношения. Установлено повышение функциональной активности иммунокомпетентных клеток у данной категории больных: повышение спонтанной бластгрансформации лимфоцитов, гиперпродукция TNF-a и IL-1(3 мононуклеарами периферической крови. b) В иммунограмме пациентов с ИН зарегистрировано уменьшение количества CD4 лимфоцитов, увеличение количества CD72 лимфоцитов, снижение CD4/CD8 соотношения. У детей с ИН отмечается повышение уровня бласттрансформации на ФГА, снижение секреции IL-ip в РБТЛ с ФГА.

3) Не зарегистрировано различий в частоте хронической неинфекционной патологии и заболеваний-маркеров основных синдромов иммунной недостаточности между детьми с СТН и ИН. Снижение показателей клеточного иммунитета у детей с СТН не сопровождается развитием клинических проявлений иммунной недостаточности.

4) Механизмами, компенсирующими дефекты клеточного иммунитета у детей с СТН, могут быть: относительное увеличение количества CD8+ лимфоцитов, увеличение пролиферативной активности Т-лимфоцитов и повышение цитотоксических свойств мононуклеаров периферической крови за счет повышенной продукции ими TNF-a и IL-ip.

5) На фоне заместительной терапии рГР у больных с СТН отмечается нормализация параметров клеточного иммунитета (увеличение количества CD3, CD4, CD 16, CD72), повышение уровня бласттрансформации лимфоцитов и секреции IL-ip в РБТЛ с ФГА, восстановление нормального профиля продукции TNF-a, что доказывает стимулирующее влияние ГР на изучаемые показатели.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. При выраженной задержке роста (более 2 SD) и скорости роста (более 1 SD для хронологического возраста), отставании темпов костного созревания (более 2-3 лет), показано обследование ребенка в эндокринологическом отделении с проведением стимуляционных проб (с клофелином с 5 лет, инсулиновой - с 7 лет) с целью исключения соматотропной недостаточности.

2. Исследование показателей клеточного иммунитета (NK-клетки, В-лимфоциты), параметров функциональной активности иммунокомпетентных клеток (пролиферативная активность в РБТЛ, продукции TNF-a и IL-ip) можно использовать как дополнительные факторы прогноза эффективности заместительной терапии рекомбинантным гормоном роста у пациентов с соматотропной недостаточностью.

138

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Саприна, Татьяна Владимировна, 2004 год

1. Абрамов В.В. Взаимозависимость функционирования иммунной и нервной систем // Успехи современной биологии.-1991.-т. 111.-вып.6.-С. 840-843.

2. Акмаев И.Г. Нейроиммуноэндокринные взаимодействия: экспериментальные и клинические аспекты // Сахарный диабет.-2002.-№1.-С.2-10.

3. Априкян B.C. Способность биогенных иммуномодуляторов изменять выработку соматотропина человека in vitro // Иммунология.-1998.-№4.-С.24-26.

4. Балашева И.И., Степанова Е.Е., Дидоренко А.О. и др. Иммунологические показатели здоровых детей г. Томска (Методические рекомендации).- Томск, 1983.-14 с.

5. Беникова Е.А., Курбанов Т.Г. Нарушение роста у детей и подростков. Киев: «Здоров'я», 1976.-119 с.

6. Вельтищев Ю.Е. Рост ребенка: закономерности, нормальные вариации, соматотипы, нарушения и их коррекция,- М., 2000.

7. Волеводз Н.Н., Петеркова В.А. Международный и отечественный опыт применения «Генотропина» при соматотропной недостаточности // Гормон роста в лечении низкорослости детей (опыт применения в России): сборник научных трудов.- Москва, 2003.-С. 124-126.

8. П.Воронцов И.М. Закономерности физического развития детей и методы его оценки.- JL: ЛПМИ, 1986.

9. Галактионов В.Г. Иммунология.- М., МГУ, 1998.- 480 с.

10. Гланц Стентон. Медико-биологическая статистика.- Москва, 1999.-459 с.

11. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Шахов В.П. Методы культуры ткани в гематологии. /Изд-во Томского государственного университета (под ред. Новицкого В.В.).- Томск, 1992.- 272 с.

12. Давлетшина Г.К. Взаимоотношения циклических нуклеотидов (цАМФ, цГМФ) в лимфоцитах и гормонов системы «гипофиз-гонады» у больных ревматоидным артритом: Автореф. дисск.м.н., УФА, 1995.- 22с.

13. Дедов И.И. Алгоритмы диагностики и лечения болезней эндокринной системы.-М., 1995.

14. Дедов И.И., Дедов В.И. Биоритмы гормонов.- М.: Медицина, 1992.- 188 с.

15. Дедов И.И., Семичева Т.В., Петеркова В.А. Половое развитие детей: норма и патология. Москва: издательство «Колор Ит Студио», 2002. -232 с.

16. Дедов И.И., Тюльпаков А.Н., Петеркова В.А. Соматотропная недостаточностью.- Москва: издательство «ИндексПринт», 1998.-302 с.

17. Диагностика и лечение эндокринных заболеваний у детей и подростков (учебное пособие). под ред. Шабанова Н.П.- Москва: изд. «МЕДпресс-информ», 2003.- 538 с.

18. Казакова Г.Н. Закономерности изменений метаболизма лимфоцитов при ИДС (клиническое исследование): Автореф. дисс. .к.м.н., Иркутск, 1997.- 19 с.

19. Карась С.И. Информационные основы принятия решений в медицине.-Томск: изд-во «Печатная мануфактура», 2003.- 145 с.

20. Касаткина Э.П. Современные аспекты роста и развития детей (эндокринная регуляция) // Педиатрия.-1995.-№4.-С.ЗЗ-36.

21. Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность // Клиническая лабораторная диагностика.-1998.-№11.-С.21-32.

22. Кельмансон И. А. Низковесный новорожденный и отсроченный риск кардиореспираторной патологии. Санкт-Петербург, 1999.-155 с.

23. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. // Иммунология -1995.-№3.-С.30-44.

24. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Иммунология для врача.- С-Петербург, 1998.156 с.

25. Кетгайл В.М., Арки Р.А. Патофизиология эндокринной системы.-(пер. с англ.). -СПб.: Невский диалект, 2001.

26. Киселев С.В. Цитокин-опосредованная регуляция пролиферации лимфоцитов в норме и у больных ревматоидным артритом: Автореф. дисс. .к.м.н., Новосибирск, 1990.-22 с.

27. Князев Ю.А., Беспалова В.А. Гормонально-метаболические диагностические параметры (справочник).- Москва: изд. дом «Русский врач», 2000.-96 с.

28. Козинец Г.И. Физиологические системы организма человека, основные показатели.- Москва: изд. «Триада X», 2000.-336 с.

29. Козлова С.И., Демикова Н.С. и др. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. М.: Практика, 1996.

30. Коледова Е.Б. Соматотропная функция гипофиза у девочек с синдромом Шерешевского Тернера: Автореф. дисс. .к.м.н. - М., 1995.

31. Корнева Е.А. Нейрогуморальное обеспечение иммунного гомеостаза. Москва, 1978.

32. Корнева Е.А., Шхинек Э.К. Гормоны и иммунная система. Ленинград: изд. «Наука», 1988.-250 с.

33. Лабораторная диагностика и функциональные пробы в детской эндокринологии / под ред. Шабалова Н.П.- СПб.: Специальная литература, 1996.

34. Лимфоциты. Методы / пер. с англ.- М.: Мир, 1990.- 394 с.

35. Лимфоциты: выделение, фракционирование и характеристика. М.: Медицина, 1980.- 280 с.

36. Логачев М.Ф. Задержка внутриутробного развития и постнатальная низкорослость у детей (этиология, патогенез, клиническая картина, диагноз): Автореф. дисс. .д.м.н.- РГМУ, 2000.- 44 с.

37. Ляшенко В.А., Дроженников В.А. Механизмы активации иммунокомпетентных клеток,- Москва, 1988. С. 29-36.

38. Мазеркина Н.А. Соматотропная функция гипофиза и периферические ростовые факторы у детей с краниофарингиомами: Автореф. дисс. .к.м.н.- М., 1996.

39. Мазурин А.В., Воронцов И.М. Пропедевтика детских болезней.- СПб.: Фолиант, 1999.

40. Маркова Е.В. Особенности регуляторно-метаболических параметров иммунокомпетентных клеток крови у лиц с разным соматотипом: Автореф. дисс. .к.б.н., Томск, 1997.- 18 с.

41. Марова Е.И. Нейроэндокринология.-Ярославль: ДИА-пресс, 1999.

42. Меньшаков И.В., Бедулева Л.В. Основы иммунологии (лаб. практикум). -Ижевск, 2001.-134 с.

43. Методические рекомендации «Диагностика и лечение соматотропной недостаточности у детей» / под ред. Дедова И.И.- Москва, 1995.- 32 с.

44. Методические рекомендации «Мониторинг детей с соматотропной недостаточностью» / под ред. Петерковой В.А., Фофановой О.В.- Москва, 1997.15 с.

45. Методические рекомендации «Определение субпопуляций лимфоцитов с использованием моноклональных антител методом иммунофлюоресценции». -Томск, 1996.-12 с.

46. Миклашевская Н.Н., Соловьева B.C., Година Е.З. Ростовые процессы у детей и подростков.-М.: изд-воМГУ, 1988.- 182 с.

47. Нагаева Е.В. Новые показания к применению гормона роста // Гормон роста в лечении низкорослости детей (опыт применения в России): сборник научных трудов.-Москва, 2003 .-С. 134-138.

48. Нарушения полового развития // под ред. Жуковского М.А.-М.: Медицина, 1989.- 272 с.

49. Новик А.А., Камилова Т.А., Цыган В.Н. Генетика в клинической медицине.-СПб.: ВмедА, 2001.

50. Оценочные таблицы физического развития детей 2,5 7 лет г. Томска: СибГМУ, 1994.- 38 с.

51. Петров Р.В., Лопухин Ю.М., Чередеев А.Н. и др. Оценка иммунного статуса человека: методические рекомендации.- М., 1984.

52. Попович A.M. Фактор некроза опухоли: его метаболические и иммунные эффекты при травме и шоке. // MedLine.

53. Розен В.Б. Основы эндокринологии.- М.: изд-во МГУ,1994.-С. 291-319.

54. Савченко А. А. Нарушение метаболического статуса лимфоцитов и иммуноэндокринные взаимодействия: Автореф. дисс. . д.м.н.- Красноярск, 1996.- 34 с.

55. Сальник Б.Ю., Серебров В.Ю., Суханова Г.А. Тимус в системе регуляции метаболизма.- Томск: изд-во ТГУ, 1987.- 126 с.

56. Семичева Т.В. Гипоталамо-гипофизарные нарушения в патологии пубертатного периода. Заместительная терапия гипоталамо-гипофизарной недостаточности.-М., 2001.

57. Семичева Т.В. Диагностика и лечение нарушений пубертата у детей.- Сб.:-Современные концепции клинической эндокринологии.- М., 1997.-С. 221-226.

58. Семичева Т.В., Баканова Т.Д. Диагностика и лечение конституциональной задержки пубертата у мальчиков / Материалы 2 Российского форума «Мать и дитя».- М., 2000.-С. 419-420.

59. Сильницкий П.А., Ворохобина Н.В., Волкова Е.А. Задержка полового развития у мальчиков и подростков. Санкт-Петербург: СПбМАПО, 1998.-15 с.

60. Симбирцев А.С. Биология семейства интерлейкина-1 человека // MedLine.

61. Скородок Л.М., Савченко О.Н. Нарушения полового развития у мальчиков.- М.: Медицина, 1984.

62. Смирнова B.C., Фрейдлин И.С. Иммунодефицитные состояния.-СПб.: «Фолиант», 2000.- 326 с.

63. Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е. Иммунология и иммунопатология детского возраста.- М.: Медицина, 1996.- 383 с.

64. Титов В.Н. Роль макрофагов в становлении воспаления, действие интерлейкина-1, интерлейкина-6 и активность гипоталамо-гипофизарной системы // Клиническая лабораторная диагностика.-2003.-№12.-С. 3-10.

65. Тотлян А.А. Клетки иммунной системы.- С.Петербург: Наука, 1999.- т. 1.-231 с.

66. Тотолян А.А., Балдуева И.А., Бубнова Л.Н., Закревская А.В. Стандартизация методов иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга человека // Клиническая лабораторная диагностика.-2001.-№8.-С.38-45.

67. Тузанкина И.А., Синявская О.А., Шершнев В.Н. Иммунопатологические состояния в педиатрической практике. Екатеринбург, 1998.- 133 с.

68. Тур А.Ф., Шабалов Н.П. Кровь здоровых детей разных возрастов.- Л.: Медицина, 1979.

69. Уразова О.И., Новицкий В.В., Помогаева А.П. Мононуклеары крови при инфекционном мононуклеозе у детей.- Томск: изд. ТГУ, 2003.-164 с.

70. Фофанова О.В. Диагностика соматотропной недостаточности у детей // Педиатрия.-1996.-ЖЗ .-С.78-82.

71. Фофанова О.В. Клинический полиморфизм и молекулярно-генетическая гетерогенность соматотропной недостаточности у детей: Автореф. дисс. .д.м.н.- М., 1999.

72. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты: рук-во для врачей.- СПб., 1998.-113 с.

73. Фрейдлин И.С., Тотолян А.А. Клетки иммунной системы.- С.-Петербург: Наука, 2001.-390 с.

74. Хамблин А., О'Гарра А. Лимфоциты. Методы. М., 1990-.-С.317-320.

75. Чикулаева О.А., Безлепкина О.Б., Стребкова НА. Программа GeNeSIS в России // Гормон роста в лечении низкорослости детей (опыт применения в России): сборник научных трудов,- Москва, 2003.-С. 25-30.

76. Шеренкова Е.Н. Реабилитация детей и подростков, страдающих различными вариантами низкорослости: Дисс. к.м.н., Томск, 2002.

77. Шустов С.Б., Халимов Ю.Ш. Функциональная и топическая диагностика в эндокринологии.- СПб.: ЭЛБИ, 2001.

78. Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований.- Санкт-Петербург, 2002.-267 с.

79. Юрьев В.В., Симаходский А.С. и др. Рост и развитие ребенка.- СПб.: СПбГПМА, 2000.

80. Abbassi V, Ballanti JA. Humoral and cell-mediated immunity in growth hormone-deficient children: effect of therapy with human growth hormone // Pediatr. Res.-1985.-V. 19.-P.299-301.

81. Adan L, Soubervielle JC, Brauner R. Diagnostic markers of permanent idiopathic growth hormone deficiency//J. Clin. Endocrinol. Metab.-1994.-V.78.-P.353-358.

82. Albertsson-Wikland K, Niklasson A, Karlberg P. Birth data for patients who later develop growth hormone deficiency: preliminary analysis of a national register // Acta Paediatr. Scand. Suppl.- 1990.-V. 370.-P.115-120.

83. Albertsson-Wikland K, Rosberg S, Karlberg J, Groth T. Analysis of 24-hour growth hormone profiles in healthy boys and girls of normal stature: relation to puberty // J. Clin. Endocrinol. Metab.-1994.-V.78.-P.1195-1201.

84. Albertsson-Wikland K, Rosberg S. Analysis of 24-hour growth hormone (GH) profiles in children // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1988.-V.67.-P.493-500.

85. Albertsson-Wikland K. Analysis of 24-hour growth hormone profiles in healthy boys and girls of normal stature: relation to puberty.// J. Clin. Endocrinol. Metabol.-1994.-V.78.-P.1195-1201.

86. Albini CH, Quattrin T, Vandlen RL, MacGillivray MH. Quantification of urinary growth hormone on children with normal and abnormal growth // Pediatr. Res.-1998.-V.23.-P.89-92.

87. Argyropoulou M, Perignon F, Brauner R, Brunelle F. Magnetic resonance imaging in the diagnosis of growth hormone deficiency // J. Pediatr.-1992.-V.120.-P.886-891.

88. Arrigo T. Relationships between neuroradiological and clinical features in apparently idiopathic hypopituitarism.// Eur. J. Endocrin.-1998.-V.139.-P.84-88.

89. Auernhammer CJ, Strasburger CJ. Effects of growth hormone and insulin-like growth factor I on the immune system// Eur. J. Endocrinol.-1995.-V.133.-P.635-645.

90. Ayling RM, Ross R, Towner P. et al. A dominant-negative mutation of the growth hormone receptor causes familial short stature // Nature. Genet.-1997.-V.16.-P13-14.

91. Balteskard L, Unneberg K, Halvorsen D, Ytrebo LM. et al. The influence of growth hormone on tumor necrosis factor and neutrophil leukocyte function in sepsis // Scand. J. Infect. Dis. 1997.-V.29.-P.393-399.

92. Barnes PD. Imaging of the nervous system in pediatrics and adolescence // Pediatr. Clin. N. Am.-1992.-V.39.-P.743-776.

93. Baroni CD, Fabris N, Bertoli G. Effects of hormones on development and function of lymphoid tissue. Synergistic action of thyroxin and somatotropic hormone in pituitary dwarf mice // Immunology.-1969.-V.17.-P.303-314.

94. Baumann G, Shaw MA, Amburn K. Regulation of plasma growth hormone-binding proteins in health and disease // Clin. Res. 1989. V. 38. P. 683-589.

95. Baumann G, Stolar MW, Amburn K, Borsano CP, de Vries ВС. A specific growth hormone binding protein in human plasma: initial characterization // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1986. V. 62.- P. 134-141.

96. Baumann G, Stolar MW, Buchanan ТА. The metabolic clearance, distribution, and degradation of dimeric and monomelic growth hormone (GH): implications for the pattern of circulating GH forms // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1986. V. 62. - P. 1497-1501.

97. Baumann G. Growth hormone heterogeneity: genes, isihormones, variants, and binding proteins // Endocr. Rev. 1991. V. 12. - P. 424-449.

98. Baxter JB, Blalock JE, Weigent DA. Characterization of immunoreactive insulinlike growth factor I from leucocytes and its regulation by growth hormone // Endocrinology.-1991 .-V. 129.-P. 1727-1734.

99. Benfield MR, Vail A, Weigent DA. Recombinant human growth hormone augments responses in the mixed leukocyte culture // Transplant. Proc.-1994.-V.26.-P.84.

100. Benshoff ER, Katz ВН. Ectopia of the posterior pituitary gland as a normal variant: assessment with MR imaging // Am. J. Neuroradiol.-1990.-V.l 1.-P.709-712.

101. Berczi I, Nagy E, Asa SL, Kovacs K. Pituitary hormones and contact sensitivity in rats // Allergy.-1983.-V.38.-P.325-330.

102. Berczi I. The role of the growth and lactogenic hormone family in immune function // Neuroimmunomodulation.-1994.-V. 1 .-P.201-216.

103. Besedovsky H, Del-Rey A. Immune-neuroendocrine interaction: facts and hypothesis // Endocr. Rev.-1996.-V.17.-P.64-102.

104. Bettendorf M. Lymphocytic hypophisitis with central diabetes insipidus and consequent panhypopituitarism preceding a multifocal, intracranial germinoma in a prepubertal girl.// Eur. J. Pediatr.-1999.-V.158.-P.288-292.

105. Bidlingmaier M, Auernhammer CJ, Feldmeier H. Strasburger CJ. Effects of growth hormone and insulin-like growth factor I binding to natural killer cells // Acta Paediatr. Suppl.-1997.-V.423.-P.80-81.

106. Blalock JE, Weigent DA. Pituitary control of immune cells // Immunol. Today 1994.-V.15.-P.39.

107. Blum WF, Albertsson-Wickland K, Rosberg S, Ranke MB. Serum levels of insulin-like growth factor I (IGF-I) and IGF binding protein 3 reflect spontaneous growth hormone secretion //J. Clin. Endocrinol. Metab.-1993 .-V.76.-P. 1610-1616.

108. Boguszewski M. Spontaneous 24-hour growth profiles in prepubertal children born small for gestational age. // J. Clin. Endocr. Metabol.-1995.-V.80.-P.2599-2606.

109. Boyd AE III. Stimulation of human-growth- hormone secretion by L-DOPA. // N. Engl. J. Med.-1970.-V.283.-P. 1425-1429.

110. Boyum A. Isolation of mononuclear cells and granulocytes from human blood // Scand. J. Clin. Lab. Invest.-1968.-V.21.-№3.-P.77-82.

111. Bozzola M, Valtorta A, Moretta A, Cisternino M, Biscaldi I, Schimpff R. In vitro and in vivo effect of growth hormone on cytotoxic activity // J. Pediatr.-1990.-V.l 17.-P.596-599.

112. Brat O. Muscle force and endurance in untreated and human growth hormone or insulin-like growth factor-I treated patients with growth hormone deficiency or Laron syndrome.// Horm. Res.-1997.-V. 47.-P.45-48.

113. Brauner R, Adan L, Souberbielle JC. Contribution of growth hormone deficiency to the growth failure that follows bone marrow transplantation // J. Pediatr. 1997.- V. 131.- P. 105-112

114. Bristow AF, Gaines-Das R, Jeffcoate SL, Schuster D. The first international standard for somatotropin: report of an international collaborative study // Growth Regul.-1995.-V.5.-P. 133-141.

115. Carel J-C, Tresca J-P, Letrait M. et al. Growth hormone testing for the diagnosis of growth hormone deficiency in childhood: a population register-based study // J. Clin. Endocrinol. Metab.-1997.-V.82.-P.2117-2121.,

116. Carlsson LMS, Attie KM, Compton PG, Vitangcol RV, Merimee TJ. National Cooperative Growth Study. Reduced concentrations of serum GHBP in children with idiopathic short stature // J. Clin. Endocrinol. Metabol. 1994.- V. 78.- P. 1325-1330.

117. Carroll PV, Christ ER, Bengtsson В A, Carlsson L. et al. Growth hormone deficiency in adulthood and the effects of growth hormone replacement: a review //1. Clin. Endocrinol. Metab.-1998.-V.83.-P.382-395.

118. Carter-Su C, Schwartz J, Smit L. Molecular mechanism of growth hormone action //Annu. Rev. Physiol.-1996.-V.58.-P. 187-207.

119. Chen EY, Schuler LA, Schultz RD. Growth hormone receptor and regulation of gene expression in fetal lymphoid cells // Mol. Cell. Endocrinol.-1998.-V.137.-P.21-29.

120. Chen HT, Schuler LA, Schultz RD. Growth hormone and Pit-1 expression in bovine fetal lymphoid cells // Domest. Anim. Endocrinol.-1997.-V.14.-P.399-407.

121. Chrousos GO. Effect of cranial irradiation on hypothalamic-adenohypophyseal function: abnormal growth hormone secretory dynamics.// J. Clin. Endocrinol. Metabol.-1982.-V.54.-P.1135-1139.

122. Clark R. The somatogenic hormones and insulin-like growth factor-I: stimulators of lymphopoiesis and immune function // Endocr. Rev.-1997.-V.18.-P.157-179.

123. Clayton PE, Cowell CT. Safety issues in children and adolescents during growth hormone therapy a review // Growth Hormone & IGF Research.-2000.-V.10.-P.306-317.

124. Clayton PE, Freeth JS, Norman MR. Congenital growth hormone insensitivity syndrome and their relevance to idiopathic short stature // Clin. Endocrinol.-1999.-V.50.-P.275-283.

125. Cogan JD, Wu W, Phillips JA III et al. The PROP-1 2-bp deletion is a common cause of combine pituitary hormone deficiency // J. Clin. Endocrinol. Metab.-1998.-V. 83.-P.3346-3349.

126. Conley ME, Burks AW, Herrod HG, Puck JM. Molecular analysis of X-linked agammaglobulinemia with growth hormone deficiency // J. Pediatr.- 1991.- V.119.-P.392-397.

127. Copeland КС. Neonatal hyperbilirubinemia and hypoglycemia in congenital hypopituitarism.// Clin. Pediatr.-1981.-V.20.-P.523-526.

128. Cornblath M, Parker ML, Reisner SH, Forbes AE, Daughaday WH. Secretion and metabolism of growth hormone in premature and full-term infants // J. Clin. Endocrinol. Metab.-1965.-V.25.-P.209-218.

129. Craft WH, Underwood LE, Van Wyk JJ. High incidence of perinatal insult in children with idiopathic hypopituitarism // Pediatrics. 1980. V. 96.-P. 397-402.

130. Dammacco F. Somatotropic function in short children: evaluation by integrated auxological and hormonal induces in 214 children. // J. Clin. Endocrinol. Metab.-1993.-V.77.-№l.-P.68-72.

131. Dardenne M, Mello-Coelho V, Garnerault MC, Postel-Vinay MC. Growth hormone receptors and immunocompetent cells // Ann. NY Acad. Sci.-1998.-V.840.-P.510.

132. Dattani MT, Pringle PJ, Hindmarsh PC, Brook CGD. What is a normal stimulated growth hormone concentration? // J. Endocrinol.-1992.-V.133.-P.447-450.

133. Davila DR, Brief S, Simon J, Hammer RE, et al. Role of growth hormone in regulating T-dependent immune events in aged, nude and transgenic rodents // J. Neurosci. Res.-1987.-V.18.-P. 108-116.

134. De Mello-Coelho V, Ganerault MC, Souberbielle JC, Strasburger CJ. et al. Growth hormone and its receptor are expressed in human thymic cells // Endocrinology.-1998.-V. 13 9.-P.3 837-3 842.

135. De Mello-Coelho V, Villa-Verde DM, Dardenne M, Savino W. Pituitary hormones modulate cell-cell interactions between thymocytes and thymic epithelial cells // J. Neuroimmunol.-1997.-V.76.-P.39-49.

136. Deller JJ. Growth hormone response patterns to sex hormones administration in growth retardation. // Am. J. Med. Sci. 1970.-V.259.-P.292-296.

137. Dickinson WP. Differential effects of cranial irradiation on growth hormone response to arginine and insulin infusion.// J. Pediatr.-1978.-V.92.-P.754-757.

138. Edwards CK, Arkins S, Yunger LM. The macrophage-activating properties of growth hormone // Mol. Neurobiol.-1992.-V.12.-P.499-504.

139. Edwards CK, Ghiasuddin SM, Schepper JM, Yunger LM, Kelley KM. A newly defined property of somatotropin: priming of macrophages for production of superoxide anion// Science.-1988.-V.239.-P.767-771.

140. Ferrier PE. Familial pituitary dwarfism associated with an abnormal sella turcica.// Pediatrics.-1969.-V.43.-P.858-859.

141. Fevang FO. The effect of L-DOPA with and without decarboxylase inhibitor on growth secretion in children with short stature. // Acta Paediatr. Scand.-1977.-V.66.-P.81-84.

142. Fleisher ТА, White RM, Broder S. X-linked hypogammaglobulinemia and isolated growth hormone deficiency // N. Engl. J. Med.-1980.-V.302.-P.1429-1434.

143. Fluck C, Deladoey J, Rutishauser K. et al. Phenotypic variability in familial combine pituitary hormone deficiency // J. Clin. Endocrinol. Metab.-1998.-V. 83.-P.3727-3734.

144. Frantz AG. Effects of estrogen and sex differences on secretion of growth hormone.// J. Clin. Endocrin. Metabol.-1965.-V.25.-P.1470-1480.

145. Fraser NC. Clonidine is a better test for growth hormone deficiency then insulin hypoglycemia.// Arch. Dis. Child.-1983.-V.58.-P.355-358.

146. Fu YK, Arkins S, Wany BS, Kelley KW. A novel role of growth hormone and insulin-like growth factor-I. Priming neutrophils for superoxide anion secretion // J. Immunol.-1992.-V. 146.-P. 1602-1608.

147. Gala RR. Prolactin and growth hormone in the regulation of the immune system // Proc. Soc. Exp. Biol. Med.-1991.-V.l98.-P.513-527.

148. Garty BZ. Hypothalamic hypopituitarism following Shigella encephalopathy.// Isr. Med. Assoc. J.-1999.-V.-1.-P.50-51.

149. Geffner M. Effects of growth hormone and insulin-like growth factor I on T- and B-lymphocytes and immune function // Acta Paediatr. Suppl.-1997.-V.423.-P.76-79.

150. Gelato MC. Aging and immune function: a possible role for growth hormone // Horm. Res.-1996.-V.45.-P.46-49.

151. Georges LJ, Ponchaux D, Forzy G, Di Nicola L, Chaussain J-L. Urinary growth hormone excretion: results of a multicenter study in France // Horm. Res.-1995.-V.45.-P.41-45.

152. Ghigo E, Bellone J, Aimaretti G. et al. Reliability of provocative tests to assess growth hormone secretory status. Study in 472 normally growing children // J. Clin. Endocrinol. Metab.-1996.-V.81 .-P.3323-3327.

153. Gil-Ad I. Effect of oral clonidin, insulin-indused hypoglycemia and exercise on plasma GHRH levels in short stature shildren.// Acta Endocrinol.-1990.-V.122.-P.89-95.

154. Gil-Ad I. Oral clonidin as a growth hormone stimulation test. // Lancet.-1979.-V.ii.-P.278-280.

155. Giustina A, Veldhuis JD. Pathophysiology of the neuroregulation of growth hormone secretion in experimental animals and the human // Endocr. Rev. 1998. V. 19. P. 717-797.

156. Goff BL, Roth JA, Arp LH, Incefy GS. Growth hormone treatment stimulates thymulin production in aged dogs // Clin. Exp. Immunol.-1987.-V.68.-P.580-587.

157. Gohlke ВС. Recognition of children with psychosocial short stature: a spectrum of presentation.//J. Pediatr. Endocr. Metabol.-1998.-V.ll.-P.509-517.

158. Gonzalo JA, Mazuchelli R, Mellado M, Frade JM. et al. Enterotoxin septic shock protection and deficient T helper 2 cytokine production in growth hormone transgenic mice // J. Immunol.-1996.-V.157.-P.3298-3304.

159. Greulich WW, Pyle SI. Radiographic Atlas of Skeletal Development of the Hand and Wrist (2nd ed. Stanford, CA: Stanford University Press).-1959.

160. Growth Hormone Research Society (GRS). Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of adults with GH deficiency.// J. Clin. Endocrinol. Metabol.-1988.-V.83.-P.379-381.

161. Growth Hormone Research Society (GRS). Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of adults with GH deficiency. Statement of the GRS workshop on adult GHD // J. Clin. Endocrinol. Metab.-1988.-V.83.-P.379-381.

162. Grulich WW, Pyle SI., Radiographic Atlas of Skeletal Development if the Hand and Wrist, 2nd ed.-Stanford, CA: Stanford University Press, 1959.

163. Guidelines for the use of growth hormone in children with short stature: a report of the Drug and Therapeutic Committee of the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society// J. Pediatr.-1995.-V. 127.-P.857-867.

164. Hamilton J, Blaser S, Daneman D. MR imaging in idiopathic growth hormone deficiency // Am. J. Neuroradiol.-1998.-V. 19.-P. 1609-1615.

165. Hendricks CM, Eastman RC, Takeda S, Asakawa K, Gorden P. Plasma clearance of intravenously administered pituitary human growth hormone: gel filtration studies of heterogeneous components // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1985. -V. 60. P. 864867.

166. Herington AC, Ymer S, Stevenson J. Identification and characterization of specific binding proteins for growth hormone in normal human sera // J. Clin. Invest. 1986. -V. 77. P. - 1817-1823.

167. Hindmarsh PC, Brain CE, Robinson ICAF, Matthews DR, Brook CGD. The interaction of growth hormone-releasing hormone and somatostatin in the generation of a GH pulse //J. Endocrinol .-1991.-V.35.-P.353-360.

168. Hindmarsh PC, Swift PGF. An assessment of growth hormone provocation test // Arch. Dis. Child. 1995.- V. 72.- P. 362-368.

169. Hirschfeld S. Use of human recombinant growth hormone and human recombinant insulin-like growth factor-I in patients with human immunodeficiency virus infection // Horm. Res.- 1993.-V.46.-P.215-221.

170. Hooghe R, Delhase M, Vergani P, Malur A, Hooghe-Peters EL. Growth hormone and prolactin are paracrine growth and differentiation factors in the haemopoietic system // Immunil. Today.-1993.-V.14.-P.212-214.

171. Hourd P, Ewards R. Current methods for the measurement of growth hormone in urine // Clin. Endocrinol.-1994.-V.40.-P.155-170.

172. Howard AD, Feighner SD, Cully DF et al. A receptor in pituitary and hypothalamus that functions in growth hormone release // Science.-1996.-V.273.-P.974-977.

173. Hull KL, Thiagarajah A, Harvey S. Cellular localization of growth hormone receptor/binding proteins in immune tissues // Cell Tissue Res.-1996.-V.286.-P.69-80.

174. Hunter MK, Rosenfeld RG. Can we diagnose growth hormone deficiency? // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes.- 1996.- V. 3.- P. 83-87.

175. Ishikawa M, Yokoya S, Tachibana K. Serum levels of 2—kilodalton human GH in normal and shot children // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1999.- V. 84.- P. 98-104.

176. Jan T, Shaw MA, Baumann G. Effects of growth hormone-binding proteins on serum growth hormone measurements // J. Clin. Endocrinol. Vetab.- 1991.- V. 72.- P. 387-391.

177. Job JC. Ornithine stimulation test. Correlation with subsequent responce to hGH therapy. // Pediatr. Adolesc. Endocrinol.-1983.-V.12.-P.86-102.

178. Josefsberg Z. Comparative hGH response t ii.v. glucagon and i.v. arginine stimulation tests in children and adolescents. // Z. Kinderheilkd.-1975.-V.12.-P.l-6.

179. Juul A, Holm K, Kastrup KW. et al. Free insulin-like growth factor I serum levels in 1430 healthy children and adults, and its diagnostic value in patient suspected of growth hormone deficiency//J. Clin. Endocrinol. Metab.-1997.-V.82.-P.2497-2502.

180. Kaplan SL. Growth and growth hormone. I. Changed in serum level of growth hormone following hypoglycemia in 134 children with growth retardation. // Pediatr. Res.-1968.-V.2.-P.43-63.

181. Kaplowitz P., Webb J. // J. Clin. Endocrinol. Metab.-2001.-V.86.-№7.-P.2965-2968.

182. Kappel M, Hansen MB, Diamant M, Jorgensen JOL. et al. Effects of an acute bolus growth hormone infusion on the human immune system // Horm. Metab. Res.-1993.-V.25.-P.579-585.

183. Kaufman FR. Neonatal cholestasis and hypopituitarism.// Arch. Dis. Child.-1984.-V.59.-P.787-789.

184. Kelley KW, Arkins S, Minshall C, Liu Q, Dantzer R. Growth hormone, growth factors and hematopoiesis // Horm. Res.-1996.-V.45.-P.38-45.

185. Kimata H, Fujimoto M. Growth hormone and insulin-like growth factor I induce immunoglobulin (Ig)E and IgG4 production by human В cells // J. Exp. Med. -1994.-V.180.-P.727-732.

186. Kimata H, Yoshida A. Differential effect of growth hormone and insulin-like growth factor I, insulin-like growth factor II, and insulin on Ig production and growth in human plasma cells // Blood.-1994.-V83.-P. 1569-1574.

187. Klinger B, Laron Z. Comparison between the growth promoting effects of insulinlike growth factor I and growth hormone during the early years of life // Acta Paediatr. Scand.-2000.-V.89.-P.38-41.

188. Kojima M, Hosoda H, Date Y, Nakazato M, Matsuo H, Kangawa K. Ghrelin is growth hormone-relesing peptide from stomach // Nature.- 1999.- V. 402.- P. 656660.

189. Kooijman R, Hooghe-Peters EL, Hooghe R. Prolactin, growth hormone, and insulin-like growth factor-I in the immune system // Adv. Immunol.-1996.-V.63.-P.377-454.

190. Kooijman R, Willems M, Rijkers GT, Brinkman A. et al. Effects of insulin-like growth factor and growth hormone on the in vitro proliferation of T lymphocytes // J. Neuroimmunol. -1992.-V.38.-P.95-104.

191. Krzisnik C, Kolacio Z, Battelino T, Brown M. et al. The"Little People" of the Island of Krk-revisited. Etiology of hypopituitarism revealed // J. Endocr. Genet.-1999.-V.1.-P.9-19.

192. Kuhlmann BV, Mullis PE. Genetics of the growth hormone axis // J. Pediatr. Endocrinol. Metab.-1997.-V. 10.-P. 161 -174.

193. Lacey KA, Parkin JM. Causes of shot stature. A community study of children in Newcastle-upon Tyne // Lancet. 1974. -V. i. -P. 42-45.

194. Laron Z, Kelijman M, Pertzelan A, Keret R, Shoffner IM, Parks JS. Human growth hormone deletion without antibody formation or growth arrest during treatment: a new disease entity? // Isr. Med. Sci. 1985. - V. 250. -P. 999-1006.

195. Laron Z, Keret R, Dockerman Z, Bauman B, Pertzelan A. Difficulties in the diagnosis of partial growth hormone deficiency // Pediatr. Adolesc. Endocrinol.-1987.-V.16.-P. 13-28.

196. Laron Z, Pertzelan A, Mannheimer S. Genetic pituitary dwarfism with high serum concentration of growth hormone a new inborn error of metabolism? // Isr. J. Med. Sci.- 1966.-V.2.-P. 152-155.

197. Laron Z. Growth hormone secretagogues // Drugs.-1995.-V.50.-P.595-601.

198. Laron Z. Laron syndrome: from description to therapy // Endocrinologist.-1993.-V.3.-P.21-28.

199. Laron Z. Natural history of the classical form of primary growth hormone (GH) resistance (Laron syndrome) // J. Pediatr. Endocrinol. Metab.-1999.-V.12.-P.231-249.

200. Laron Z. The effect of methandostenolone on pituitary growth hormone secretion in prepubertal children. // Clin. Endocrinol.-1972.-V.1.-P.91-97.

201. Laws ER. Craniopharyngioma: diagnosis and treatment // Endocrinologist.-1992.-V.2.-P.184-188.

202. LeRoith D, Yanowski J, Kaldijan EP, Jaffe ES. et al. The effects of growth hormone and insulin-like growth factor I on the immune system of aged female monkeys // Endocrinology.-1996.-V.137.-p. 1071-1079.

203. Lindsay R, Feldkamp M, Harris D, Robertson J, Rallison M. Utah growth study: growth standards and the prevalence of growth hormone deficiency // J. Pediatr. -1994.- V. 125.- P. 29-35.

204. Link K. The effect of androgens on the pulsatile release and the 24-hour mean concentrations of growth hormone in prepubertal males. // J. Clin. Endocrinol. Metab.-1986.-V.62.-P. 159-165.

205. Liu HM, Li YW, Tsai WY, Su CT. Dynamic enhancement MRI of the anterior lobe in pituitary dwarfism // Pediatr. Radiolog.-1995.-V.37.-P.486-490.

206. Loche S. Reduced growth hormone response to growth hormone-releasing hormone in children with simple obesity: evidence for somatomedin С mediated inhibition.//Clin. Endocrinol.- 1987.-V.27.-P.145-153.

207. Lopez-Bermejo A, Buckway CK, Rosenfeld RG. Genetic defects of the growth hormone-insulin -like growth factors axis // Trends Endocrinol. Metabol. 2000.-V.11.-P.39-49.

208. Maggiano N, Piantelli M, Ricci R, Larocca LM. et al. Detection of growth hormone-producing cells in human thymus by immunohistochemistry and nonradioactive in situ hybridization // J. Histochem. Cytochem.-1994.-V.42.-P.1349-1354.

209. Maghnie M, Trulzi F, Larizza D. et al. Hypothalamic-pituitary dwarfism: comparison between MR imaging and CT findings // Pediatr. Radiolog.-1990.-V.20.-P.229-235.

210. Magnan E. Role of growth hormone (GH)-releasing hormone and somatostatin in the mediation of clonidin-induced GH release in sheep. // Endocrinology.-1994.-V.134.-P.562-567.

211. Martin L. Growth hormone secretion enhanced by androgens. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1968.-V.28.-P.425-428.

212. Marttila P, Stene M. Screening for short-stature homeobox (SHOX) gene defects using SHOX-DNA-Dx. // Esoterix Endocrinology, 2001.

213. Melen L, Hennen G, Dullaart RP, Heinen E. et al. Both pituitary and placental growth hormone transcripts are expressed in human peripheral blood mononuclear cells (PBMC) // Clin. Exp. Immunol. -1997.-V.110.-P.336-340.

214. Merimee TJ. Effect of arginine on serum levels of human growth hormone secretion. // Lancet.-1965.-V.ii.-P.668-670.

215. Miller JD. Day-time pulsatile growth hormone secretion during childhood and adolescents.// J. Clin. Endocrinol. Metab.-1982.-V.55.-P.989-994.

216. Mitchell ML. Detection of growth hormone deficiency. // N. Engl. J. Med.-1970.-V.282.-P.539-541.

217. Mocchegiani E, Paolucci P, Balsamo A, Cacciari E, Fabris. Influence of growth hormone on thymic endocrine activity in humans // Hormone Res.-1990.-V.33.-P.248-255.

218. Moell C. Disturbed pubertal growth in girls after acute leukemia: a relative growth hormone insufficiency with a late presentation.// Acta Paediatr. Scand.-1998.-V.343.-P. 162-166.

219. Moll G. Administration of low -dose estrogen rapidly and directly stimulates growth hormone production. // Am. J. Dis. Child.- 1986.-V.140.-P.124-127.

220. Mullis PE, Akinci A, Kanaka C, Eble A, Brook CGD. Prevalence of human growth hormone-1 gene deletions among patients with isolated growth hormone deficiency from different populations // Pediatr. Res.-1992.-V.31.-P.532-534.

221. Murphy WJ, Rui H, Longo DL. Effects of growth hormone and prolactin on the immune development and function // Life Sci.-1995.-V.57.-P.l-14.

222. Nagel BH, Palmbach M, Petersen D, Ranke MB. Magnetic resonance images in 91 children with different causes of short stature: pituitary size reflects growth hormone secretion // Eur. J. Pediatr.-1997.-V.156.-P.758-763.

223. Nagy E, Berczi I, Friesen HG. Regulation of immunity by lactogenic and growth hormones // Acta Endocrinol.-1987.-V.102.-P.351-357.

224. Ogilvy-Stuart AL, Clark DJ, Wallace WH. Endocrine deficit following fractionated total body irradiation // Arch. Dis. Child. 1992.- V. 67.- P: 1107-1110.

225. Parker MI. The arginine provocation test: an aid in the diagnosis of hyposomatotropism. //J. Clin. Endocrinol. Metabol.-1967.-V.27.-P.l 129-1136.

226. Parks J. Growth hormone response to propranolol — glucagon stimulation: a comparison with other tests of growth hormone reserve. // J. Clin. Endocrinol.- 1973.-V.37.-P.85-92.

227. Parks JS. Familial hypopituitarism with large sella turcica.// N. Engl. J. Med.-1978.-V.298.-P.696-702.

228. Paxson CL. Post-traumatic anterior hypopituitarism.// Pediatrics.-1976.-V.57.-P.893-896.

229. Pellini C, di Natale B, de Angelis R. et al. Growth hormone deficiency in children: role of magnetic resonance imaging in assessing aetiopathogenesis and prognosis in idiopathic hypopituitarism// Eur. J. Pediatr. 1990.-V.149.-P.536-541.

230. Penny R. Sequential arginine and insulin tolerance test on the same day. // J. Clin. Endocrinol. Metabol.-1968.-V.29.-P. 1499-1501.

231. Pfaffle RW, DiMattia GE, Parks JS et al. Mutation of the POU-specific domain of Pit-1 and hypopituitarism without pituitary hypoplasia // Science.-1992.-V. 257.-P.1118-1121.

232. Pfaffle RW, Kim C, Otten В et al. Pit-1: clinical aspects // Horm. Res. 1996. - V. 45.-P. 25-28.

233. Phillips JA III, Hjelle B, Seeburg PH, Zachmann M. Molecular basis for familial isolated growth hormone deficiency // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1981. V. 78. - P. 6372-6375.

234. Pierre-Kahn A, Capelle L. Presentation and management of suprasellar arachnoid cyst. Reiew of 20 cases. // J. Neurosurg.-1990.-V.73.-P.355-359.

235. Pomarede R, Czernichow P. et al. Endocrine aspects and tumoral markers in intracranial germinoma: an attempt to delineate the diagnostic procedure in 14 patients // J. Pediatr.-1982.-V.101.-P.374-378.

236. Postel-Vinay MC, de Mello-Coelho V, Gamerault MC. Dardenne M. Growth hormone stimulates the proliferation of activated mouse T lymphocytes // Endocrinilogy.-1997.-V. 13 8.-P .1816-1820.

237. Powell GF. Emotional deprivation and growth retardation simulating growth hormone hypopituitarism: clinical evaluation of the syndrome.// N. Engl. J. Med.-1967.-V.276.-P. 1271-1274.

238. Radovick S, Nations M, Du Y, Berg LA. et al. A mutation in the POU-homeodomain of Pit-1 responsible for combined pituitary hormone deficiency // Science.-1992.-V.257.-P.1115-1118.

239. Ranke MB, Haber P. Growth hormone stimulation tests. In: MB Ranke (ed). Diagnostics on Endocrine Function in Children and Adolescents, 2nd ed. -Heidelberg: Johann Ambrosius Barth.-1996.-P.668-670.

240. Rapaport RG, Bozzola M Role of B-cells in growth hormone-immune interactions //Acta Paediatr. Suppl.-1997.-V.423.-P.82-83.

241. Rapaport RG, Oleske J, Ahdieh H, Skuza К et al. Effects of human growth hormone on immune functions: in vitro studies on cells of normal and growth hormone-deficient children // Life Sci.-1987.-V.41.-P.2319-2324.

242. Rapaport RG, Oleske J, Ahdieh H, Solomon S, Delfaus C, Denny T. Supression of immune function in growth hormone-deficient children during treatment with human growth hormone // J. Pediatr.-1986,-V.109.-P.434-439.

243. Rappaport R, Brauner R. Growth and endocrine disorders secondary to cranial irradiation // Pediatr. Res. 1989. - V. 25. - P. 561-567.

244. Rikken B, van Doom J, Ringeling A, Van den Brande J, Massa G, Wit JM. Plasma levels of insulin-like growth factor I (IGF-I), IGF-2 and IGF-binding protein-3 in the evaluation of childhood growth hormone deficiency// Horm. Res.-1998.-V.50.-P.166-176.

245. Rimoin DL. Sexual ateliotic dwarfism, a recessively inherited isolated deficiency of human growth hormone.// Trans. Assoc. Am. Physicians.-1966.-V.74.-P.297-304.

246. Rivarola MA, Phillips JA III, Migeon CJ, Heinrich JJ. et al. Phenotypic heterogeneity in familial isolated growth hormone deficiency // J. Clin. Endocrinol. Metabol.-1984. V. 59.-P.34-40.

247. Rochiccioli P, Enjaume C, Tauber MT, Pienkowski C. Statistical study of 5473 results of nine pharmacological stimulation tests: a proposed weighting index // Acta Paediatr.-1993.-V.82.-P.245-248.

248. Roman J, Villaizan CJ, Garcia-Foncillas J, Salvador J, Sierrasesumaga L. Growth and growth hormone secretion in children with cancer treated with chemotherapy // J. Pediatr. 1997.-V. 131.-P. 105-112.

249. Rona RG, Tanner JM. Aetiology of idiopathic growth hormone deficiency in England and Wales // Arch. Dis. Child. 1997. -V. 52. -P. 197-208.

250. Rose SR, Municchi G, Barnes KM. et al. Spontaneous growth hormone secretion increases during puberty in normal girls and boys // J. Clin. Endocrinol. Metab.-1991.-V.73 .-P.428-43 5.

251. Rosenfeld RG, Albertsson-Wikland K, Cassorla F. Diagnostic controversy: the diagnosis of childhood growth hormone deficiency revised // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1995. -V. 80. -P. 1532-1540.

252. Roth J. Hypoglycemia: a potent stimulus to secretion of growth hormone. // Science. 1963.-V.140.-P.987-988.

253. Round table discussion. The rational approach in the diagnosis of hGH deficiency; partial and transitory hGH deficiency // Pediatr. Adolesc. Endocrinol. (Basel). 1993.1. V. 12. P. 122-132.

254. Russell JD. Vascular malformation of hypothalamus: a case of isolated growth hormone deficiency.// Pediatrics.- 1980.-V.66.-P.306-309.

255. Sabharwal P, Varma S. Growth hormone synthesized and secreted by human thymocytes acts via insulin-like growth factor I as an autocrine and paracrine growth factor// J. Clin. Endicrinol. Metab.-1996.-V.81.-P.2663-2669.

256. Saggese G, Ranke MB, Saenger P. Diagnosis and treatment of growth hormone deficiency in children and adolescents: towards a consensus // Horm. Res. -1998. -V. 50. -P. 320-340.

257. Saito H, Inoue T, Fukatsu К, Ming-Tsan L. et al. Growth hormone and the immune response to bacterial infections // Horm. Res.-1996.-V.45.-P.50-54.

258. Savino W, de Mello-Coelho V, Dardenne M. Control of the thymic microenvironment by growth hormone/insulin-like growth factor-I-mediated circuits //Neuroimmunomodulation.-1995.-V.2.-P.313-318.

259. Schimpff RM, Repellin AM. Production of interleukin 1 alpha and interleukin-2 by mononuclear cells in healthy adults in relation to different experimental conditions and to the presence of growth hormone // Horm. Res.-1990.-V.33.-P. 171-176.

260. Shah A, Stanhope R, Matthew D. Hazards of pharmacological test of growth hormone secretion in childhood// Br. Med. J. -1992.-V.304.-P.173-174.

261. Shalet SM, Brennan BMD. Growth and growth hormone ststus following treatment for childhood leukaemia // Horm. Res. 1998. -V. 50. -P. 1-10.

262. Shalet SM, Toogood A, Rahim A, Brennan BMD. The diagnosis of growth hormone deficiency in children and adults // Endocrin. Rev.- 1998.- V. 19.- P. 203223.

263. Sizonenko PC, Clayton PE, Cohen P, Hintz RL, Tanaka T, Laron Z. Diagnosis and management of growth hormone deficiency in childhood and adolescence // Growth Hormone & IGF Research.-2001.-V.l 1.-P.137-165.

264. Sklar С A, Grumbach MM. et al. Hormonal and metabolic abnormalities associated with central nervous system germinoma in children and adolescents and the effect of therapy: report of 10 patients // J. Clin. Endocr. Metabol.-1981.-V.52.-P.9-16.

265. Snow EC, Feldbush TL, Oakes JA. The effect of growth hormone and insulin upon MLC responses and the generation of cytotoxic lymphocytes // J. Immunol.-1981 .-V. 126.-P. 161-164.

266. Spadoni GL, Rossi P, Ragno W, Galli E. et al. Immune function in growth hormone-deficient children treated with biosynthetic growth hormone // Acta Paediatr. Scand.-1991 .-V.80.-P.75-79.

267. Sumida W. Displacement of the normal pituitary gland by sellar and juxtasellar tumors: surgical-MRI correlations and use in differential diagnosis.// Neuroradilogy.-1994.-V.36.-P.372-375.

268. Suzuki M, Takashima T, Kadoya M. et al. Height of normal pituitary gland on MR imaging: age and sex differentiation // J. Comput. Assist. Tomogr.-1990.-V.14.-P.36-39.

269. Takahashi Y, Hidesuke K, Okumura Y, Katsumi G. et al. Brief report: short stature caused by a mutant growth hormone // N. Engl. J. Med.-1996.-V.334.-P.432-436.

270. Takahashi Y, Shirono H, Arisaka O. et al. Biologically inactive growth hormone caused by an aminoacid substitution // J. Clin. Invest. -1997.-V. 100.-P. 1159-1165.

271. Tannenbaum GS. Interplay of somatostatin and growth hormone-releasing hormone in genesis of episodic growth hormone secretion.// Metabolism.-1990.-V.39.-P.35-39.

272. Tanner JM, Whitehouse RH, Cameron N, Marshall WA, Healy MJR, Goldstein H. Assessment of Skeletal Maturation and Prediction of Adult Height (TW2 Method) /-New York: Academic Press, 1983.

273. Thomsett MJ. Endocrine and neurologic outcome in children with craniopharyngioma: review of effect of treatment in 42 patients. // J. Pediatr.-1980.-V.97.-P.728-735.

274. Tien RD, Kucharczyk J, Bessete J, Middelton M. MR imaging of the pituitary gland in infants and in children: changes in size, shape, and MR signal with growth and development // Am. J. Roentgenol.-1992.-V.158.-P.l 151-1154.

275. Tillmann V, Buckler JMH, Kibirige MS. et al. Biochemical tests in the diagnosis of childhood growth hormone deficiency // J. Clin. Endocrinol. Metab.-l997.-V.82.-P.531-535.

276. Tillmann V, Tang VWM, Price DA, Hughes DG, Wright NB, Clayton PE. Magnetic resonance imaging of the hypothalamic-pituitary axis in the diagnostic of the growth hormone deficiency // J. Pediatr. Endocrinol. Metabol.-2000.-V.13.-P.1577-1583.

277. Tseng YH, Kessler MA, Schuler LA. Regulation of IL-1 alpha, IL-1 beta, and IL-6 expression by growth hormone and prolactin in bovine thymic stromal cells // Mol. CelL Endocrinol.-1997.-V. 128.-P. 117-127.

278. Urzola AV. Three cases of congenital growth hormone deficiency with micropenis and hypospadias: what does growth hormone have to do with it? // Horm. Res.-1999.-V.51.-P.101-104.

279. Van den Broeck J, Hering P, Van de Lely AJ, Hokken-Koeloga A. Interpretative difficulties with growth hormone provocative retesting in childhood-onset growth hormone deficiency// Horm. Res.-1999.-V.51.-P.l-9.

280. Varma S, Sabharwal P, Sheridan JF, Malarkey WB. Growth hormone secretion by human peripheral blood mononuclear cells detected by an enzyme-linked immunoplaque assay// J. Clin. Endocrinol. Metab.-1993.-V. 76.-P.49-53.

281. Vimpani GV, Vimpani AF, Lidgard GP, Cameron EHD, Farquhar JW. Prevalence of severe growth hormone deficiency // Br. Med. J. -1977. -V. 2. -P. 427-430.

282. Wagner JK, Eble A, Hindmarsh PC et al. Prevalence of human growth hormone-1 gene alterations in patients with isolated growth hormone deficiency // Pediatr. Res.-1998.-V.43.-P.1-5-110.

283. Wajnraich MP, Gertner JM et al. Nonsense mutation in the human growth hormone-releasing hormone receptor causes growth failure analogous to the little (lit) mouse // Nature Genet.-1996.-V.12.-P.88-90.

284. Wajnraich MP, Ten IS, Gertner JM, Leibel RL. Genomic organization of the human Ghrelin gene // J. Endocr. Genet. -2000. -V. 2. -P. 231-233.

285. Weigent DA, Baxter JB, Wear WE, Smith LR. et al. Production of immunoreactive growth hormone by mononuclear leukocytes // FASEB J.-1988.-V.2.-P.2812-2818.

286. Weigent . DA, Blalock JE. Effect of the administration of growth-hormone-producing lymphocytes on weight gain and immune function in dwarf mice // Neuroimmunomodulation.-1994.-V.l.-P.50-58.

287. Weigent DA, Blalock JE. Interactions between the neuroendocrine and immune systems: common hormones and receptors // Immunol. Rev.-1987.-V.100.-P.79-108.

288. Weigent DA. Immunoregulatory properties of growth hormone and prolactin // Pharamacol. Ther.-1996.-V.69.-P.237-257.

289. Weldon W. Evaluation of growth hormone release in children using arginine and L-DOPA in combination. // J. Pediatr.-1975.-V.87.-P.540-544.

290. Wells JA, de Vos AM. Structure and function of human growth hormone: implications for the hematopoietins // Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct.-1993.-V.22.-P.329-351.

291. Wennink JM, Delemarre-van de Waal HA. Schoemaker R, Blaauw G. et al. Growth hormone secretion patterns in relation to LH and testosterone secretion throughout normal male puberty // Acta Endocrinol.-1990.-V.123.-P.263-270.

292. Wennink JM, Delemarre-van de Waal HA. Schoemaker R, Blaauw G. et al. Growth hormone secretion patterns in relation to LH and estradiol secretion throughout normal female puberty // Acta Endocrinol.-1991.-V.124.-P. 129-135.

293. Whitehouse R. // Archives of Disease in Childhood, 1976.-V.51 .-P. 170-179.

294. Wiedermann CJ, Reinisch N, Braunsteiner H. Stimulation of monocyte chemotaxis by human growth hormone and its deactivation by somatostatin // Blood.-1993.-V.82.-P.954-960.

295. Wit JM, Kooijman R, Rijkers GT, Zegers В J. Immunological findings in growth hormone treated patients // Horm. Res.-1993.-V.39.-P. 107-110.

296. Woods KA. Intrauterine growth retardation and postnatal growth failure associated with deletion of the insulin-like growth factor I gene.// N. Engl. J. Med.-1996.-V.335.-P. 1363-1367.

297. Wright NM, Northington FJ, Miller JD, Veldhius JD, Rogol AD. Elevated growth hormone secretory rate in premature infants: deconvolution analysis of pulsatile growth hormone secretion in the neonate // Pediatr. Res.-1992.-V.32.-P.286-290.

298. Wu H, Devi R, Malarkey WB. Localization of growth hormone messenger ribonucleic acid in the human immune system a clinical research center study // J. Clin. Endocrinol. Metab.-1996.-V.81.-P.1278-1282.

299. Wyatt DT, Mark D, Slyper A. Survey of growth hormone treatment practices by 251 pediatric endocrinologists // J. Clin. Endocrinol. Metab.-1995.-V.80.-P.3292-3297.

300. Yoshida A, Ishioka C, Kimata H, Mikawa H. Recombinant human growth hormone stimulates В cells immunoglobulin synthesis and proliferation in serum-free media // Acta Endocrinol.-1992.-V.126.-P.524-529.

301. Zadik Z, Stuart A, Chalew S, Kowarski A. Assessment of growth hormone secretion in normal stature children using 24-hour integrated concentration of GH and pharmacological stimulation// J. Clin. Endocrinol. Metabol.-1990.-V.71.-P.932-936.

302. Zargar A.H. et al. // J. Paediatr. Child Health, 1998.-V.34.-№6.-P.571-576.

303. Zucchini S, Ambrosetto P, Carla G, Tani G, Franzoni E, Cacciari E. Primary empty sella: differences and similarities between children and adults // Acta Paediatr.-1995.-V.78.-P. 1382-1385.165