Нарушения гемокоагуляционного звена гемостаза у детей с нефротическим синдромом с минимальными изменениями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Панютина, Яна Викторовна

• Панютина, Яна Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Панютина, Яна Викторовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.А

ВВЕДЕНИЕ.-S

Глава. 1. ОЕЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.,

1.1. ТрОМбОТКчеСКИС ОСЛОЖНОНКЯ При НефрОТНЧеСКОМ СИНЛрОНС С ЧШ1Н-МаЛЫ4 U МП H'JMeilCJ 1НЯ И Н.If)

1.2. Гемокоа];уляционное твсно [емоетааа.

IJ. Изменение ьсистеме гечоетпга. привод!пци к шперкоагуляини при нефротм ческам синдроме.

1.4. Препараты, применяемые дли коррекции гемокоагуляцнонныи нарушений прп нефритическом синдроме у детей.

1'мп г, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.}

2.1. Гругшыобслслусмых больнык.

2.2. Методы определения состояния гемокоагуляннонно™ weiia reuoom> ».

2.3. Методы спагнстнческоП обработки ;>">■ .п. исследований.

Глава 3. ОСОБЕННОСТИ КЛИННКСКПАБОРАТОРНЫХ ПРОЯВЛЕНИЙ Н[ЭРОТИЧЕСКОГО СИНДРОМА С МИНИМАЛЬНЫМИ ИЗМЕНЕНИЯМИ У ДЕТЕЙ.

Глава 4. НАРУШЕНИЯ ГЕМСИСОАГУЛЯЦИОННОГО ЭВЕНА ГЕМОСТАЗА У ДЕТЕЙ С НЕФГОТИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ С МИНИМАЛЬНЫМИ ИЗМЕНЕНИЯМИ .„

4.1. Оценка нарушений гемопэагуляцноннога звена темостаза у больных с нефротичсскнч еннлромом с минимальными нзчсргепилми.

4.2. '! pximritj r 11 члг^гч: utjmimjkji у fo.-japebix j i^eJ^vj j j i чесччы синдромом с мнни мальнымн И1МСНС4ШЯМН.*>

43.1'^'■ iirnii;: 3ni!Hiicii"iн ecttci ценных аь|тнкоа1-улян,|,ой и уриння Л-лиМСp:L я кровн 60 1Ы1ЫХ НефрОТМЧЙ ч:-ч скилромом С ММНММИЛЬЕЕМММ

ЩМСНЁННЯМН...

Глава 1 АНТИШАГУЛЯВ1НАЯ ТЕРАПИЯ V СОЛЬНЫХ НЕВРОТИЧЕ

СКИМ СИНДРОМОМ С МИНИМАЛЬНЫМИ ИЗМЕНЕНИЯМИ.7S

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.S

ВЫВОДЫ.Я

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕДАЦИИ.

СПИСОК ЛИТЕРАТРЫ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АК злтикоа1~улянтиая

АПТВ активированное парциальное тромболластиновос время

AT антнтромони

ЛН липоидный нефроз

MMI ннзкомолекулярный гепарин

НС нсфротнческнн синдром f 1СМИ нефротическнй синдром с минимальными изменениями

ОРЗ острое респираторное заболевание

ПИ протромбнновый индекс

ПС протеин С

СГ стандартный гепарин

СОЭ скорость оседания эритроцитов

ТВ тромбнновое время

APN Arbeitsgenrcirischaft fur pediatriche nephrology ISKDS international Study of Kidney Disease in Children PA I-I plasminogen activator inhibitor -1, ингибитор актннатора плачмнногсна ТАЛ thrombin activatable fibrinolysis inhibitor, тромбин активированный ингибитор фибринолиза tpA tissue-type plasminogen activator, тканевой активатор плазмнногена

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нарушения гемокоагуляционного звена гемостаза у детей с нефротическим синдромом с минимальными изменениями»

Актуальность проблемы

11ефротическчй синдром с минимальными изменениями (НСМИ) - лнпо-идный нефроз - своеобразная патология, преобладающая в структуре нефроти-чесхого синдрома у детей раннего и дошкольного возраста. Одним иг тяжелых осложнений этого заболевания является тромбот, Тромботические осложнения у детей с кефротнческим синдромом возникают в 3-11% случаев (Loiral Ct 1992; Савенкова Н.Д., Папаян Л.В., 1995). Выявлена зависимость развития тромботнческих осложнений от степени пнюальбуминемин у детей с НСМИ. Показано, что при уровне альбумина менее 15 г/л тромботические осложнения встречаются а 12,5% случаев (Савенкова Н.Д., Папаян А.В., 1995). Развитие тромботнческих осложнений у детей с данной патологией связывают также со степенью выраженности протеннурии, гипоальбумниемнн, ! л пополем ни, ги-перлнпидемни, активации факторов свертывания крови, дефицита естественных антнкоагулянтов, гиперфибрнногенемни, повышения адгешвно-агрегацнонной функции форменных элементов (Накабанда А. Р., Па наян А. В., 1983; LoirM С., t992; Sagripanti А„ 1995; Saxena R„ 2000).

Известна, что дефицит естественных антикоагулянтов (антитромбина, протеина С и его ко-фактора протеина S) является одной из основных причин тяжелых тромботнческих осложнений (Иванов Е.П., 1991; Зубаиров Д,М„ 1994; Лабннская Т.А., 1997). Поскольку молекулярная масса основных антнкоагулянтов сопоставима с молекулярной массой альбумина, предполагают, что при нефритическом синдроме ттн нрогеины теряются с мочой (Sapripanti А,, Ваг-soili О., 1995), а их уровень в крови может понизиться. Антнтромбннурня н дефицит антитромбииа в крови отмечены у папистов в активный период НСМИ (Папаян А.В., Накабанда А.Р.+ 1983). Согласно данным Т. Yermiahu, Н, Shalev (1996) уровень протеина С в моче у детей с нефритическим синдромом с минимальными изменениями повышается. Результаты исследований уровня естестценных антикоагулянтов в крови фай не противоречивы: один не подтверждают нх изменений, другие - свидетельствуют о повышении уровня протеина С (Citak Л. Emre S„ 2000; Anarni N., Chand G„ 1996; Sax ела R, 2000; Wyglc-dowska G,, 200J), В гематологической практике для диагностики тромбоза нс-пользуетея определение в кро&и уровня Д-лимера (Баркагаи З.С., 1988; Пана-ян Л.П., Князева Ё-С^. 2003; Момот AJL, 2006), Сведения о результатах таких измерении у детей с НСМИ ирактически отсутствуют (Huang J., 2000), Для прифнлактнкн тромбозов нрн НСМИ рекомендовано применение антнкоагу-лянтной терапии (Lofrat С„ 1992; Напаян Л.В,, Савенкова Н.Д., 1996; Чунроаа Л.В-, Лоскутова С.А., 2002). В практике вопрос, касающийся показаний н продолжительности лечен ия антнкоагуляншми, решается неоднозначно,

Цель работы

Изучить особенности нарушения гемокоагуляциоиного звена гемостаза у детей с невротическим синдромом с минимальными изменениями и обосновать принципы антитромботнчгскон терапии при данной патологнн

Задячн исследовании

1. Оценить состояние гемокоагуляционного звена гемостаза у детей с нефроти-ческим еннлромом с минимальными изменениями в активный период н ремиссию,

2. Определить особенности гсмокоагуляпнонных нарушений у детей в активном периоде НСМИ в зависимости от варианта течения

3. Выявить характер нарушении в системе естественных антнкоатулянтов и оценить их прогностическое значение в развитии тромботическнх осложнений у детей с НСМИ.

4. Обосновал, стратегию антикоагулянтной терапии у больных в активном периоде НСМИ,

Положении, вынос н мы с на элшиту

Характер н степень нарушения гемокоагуляциониого звена гемостаза у детей с нефротическнм синдромом е минимальными изменениями зависят от периода и варианта течения. Каждому варианту присущи специфические корреляционные связи нарушений гемокоагуляинонного звена гемостаза с показателями биохимии и реологии крови (протеннограмма, лнпнлограмма, фибриноген).

Для опенки нарушений гемокоагуля1тонного звена гемостаза наиболее информативным методом является определение активности естественных ан гн-коагулянтов (актктромбнна и протеина С> в крови. Коэффициент антикоагулям i ной активности (отношение активности протеина С к активности антитромбина) - может использоваться как диагностический критерий, который отражает степень нарушения амтнкоагуляншою по ген циана крови при НСММ у детей.

Повышение уровня Д-димера определяет риск тромбообразонания у больных МСМИ.

Нарушения гемокоагуляциониого звена гемостаза у детей в активный период НСМ И, проявляющиеся снижением антитромбнна, нош шепнем концентрации фибриногена требуют проведения ирогинотромбоз ичеекой терапии.

Мовнтив работы

Впервые получены новые данные об особенностях нарушений в системе естественных антнкоагулянтов в зависимости от периода н течения НС МИ у детей.

Впервые установлено, что имеет место снижение активности аитнтромбина с одновременным повышением активности протеина С и гннерфнбриног-немией в активный период НСМИ.

При нсчезновенин нротеинурни (период неполной ремиссии, лшоальбу-мннсмия менее 35 г/л) происходит повышение активности антнтромбина, снижение уровня фибрнно1еиа и актишюсгн протеина С.

Уетановлено, что снижение активности антитромбнна ассоциировано с тяжестью протеииуринт гипоальбумииемии и выражен костью нарушений факторов, определяющих реологические свойства кровн (уровень фибриногена, хо-леегернна, p-лнпопротеидов, СОЭ),

Разработан и предложен новый информативный показатель для оценки аитнкоагуляитного потенциала кропи - отношение активности протеина С к активности антитромбина- Доказана достоверная зависимость величины этого показателя от периода н течения НСМИ. Для оценки риска <ромбообратования у больных НСМИ лрн снижении альбумина менее 20 г/л предложено определять уровень Д-днмера а кровн.

Практнческав шичиммть

Показаны особенности изменений гемокоагуляционного звена в активный период НСМИ при различных вариантах течения.

С целью диагностики тромбоши н риска их развития у детей с НСМИ в дебюте и при рецидивах предложено определять активность антнтромбмна и протеина С, уровень Д-днмера в крови. Введен новый коэффициент (отношение активности протеина С к активности антигромбина) дли оценки антикоаз-улянт-ною потенциала кропи.

Обоснована терапия антикоегулянтами при нарушениях гемокоагу ля иконного звена гемостаза в активный период НСМИ у детей.

Апробации работы

Основные положения н результаты работы доложены и обсуждены на Российских конференциях н конгрессе; Юбилейной научно-практической конференции. посвященной 100-летию клинической больницы Санкт

Петербургской Государственной Педиатрической Медицинской Академии, 80-летюо Са н кт- Петсрбур гс кой Государственной Педиатрической Медицинской Академии (Санкт-Петербург, 2005); Конференции педиатров-нефрологов, урологов СЗФО, посвященной 70-летию А.В. Палаша (Санкг-Псгсрбург, 2006); V Российском конгрессе по детской нефрологии (Воронеж, 2006).

Внедрение в практику

Результаты работы используются в клинической практике отделения нефрологии клинической больницы Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической Медицинской Академии. Основные положения исследовании применены в учебном процессе на кафедре факультетской педиатрии и на курсе педиатрии ФГ1К и ПГ1 с курсом кардиологии н нефрологии Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической Медицинской Академии.

Структур» и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, пяти глав (обtop литературы, материалы н методы исследования, три главы с описанием результатов собственного исследования), обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, Библиографический указатель содержит 124 источника, в том числе 42 отечественных и 82 зарубежных. Текст диссертации изложен на 107 страницах машинописного текста, иллюстрирован 21 таблицей и 24 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Панютина, Яна Викторовна

ВЫВОДЫ В активный период НСМИ нарушения гемокоагулянии. характеризуются значительным снижением активности ant тромбина с одновременным повышением активности протеина С н птерфнбрнгюгенемней. Выраженность гемокоегуляционкых нарушений зависит от тяжести НСМИ (от уровня гн-поал ьбумн немнн), степени изменения реолот и и крови и лродолжнтельностн периода без преднизолонотерапни. Период стойкой ремиссии характеризуется полной нормализацией биохимических н коагуляцнонных показателей.

2, Наиболее выраженные изменения в коагуляцнониом звене гемостаза, проявляющиеся резким снижением активности антитромбина в активном периоде наблюдаются у детей в дебюте и при часто рецидивирующем течении НСМИ.

3, При различных вариантах течения в активном периоде НСМИ выявлены факторы, ухудшающие реологию крови. В дебюте - это степень гнпоальбу-минемни и гнперр-лнпопротеидемии. при рецидивирующем течении - ти-пера2~глобулннемня и гнпсрхолсстеринемии. а при часто рецидивирующем - гиперфибрииотенемня и гипера2-глобулннемия,

4, Достоверно определено, что наиболее информативными показателями для оценки степени гиперкоагуляцнн у детей в активном периоде НСМИ являются активность антитромбина и протеина С, а для оценки риска тромбооб-разовання - уровень Д-ди мороза Диагностическим критерием, позволяющим определять степень нарушения аитикоагулянтного потенциала крови в зависимости от периода и варианта течения НСМИ. является предложенный коэффициент антнкоагулянтной активности (отношение активности протеина С к активности антитромбина), 6. У детей с НСМИ установлены показатели, обосновывающие назначение антнкоагулянтной терапии: гнноальбуминемня менее 20 г/л. снижение активности антитромбина менее 80%, повышение уровня Д-димера более 1000 нг/мл. гиперфибриногенемня более 6,6 г/я. п Р А КТИЧЕСКИ Е PR К О М ЕН Д А ЦИ И

Для объективной оценки тяжести гемокоагуляцношшк нарушений у больных в активный период НСМИ необходимо определять активность антнтромбина в крови при уровне альбумина - 18,0±!,1 г/л; холестерина 9,7 ±0,5ммодь/л; р-лнпопротендов - 113,2±5,8 ед и фибриногена - 6,6±0,3 г/л.

При гипоальбуминемни менее 20 г/л а активный период НСМИ для оценки риска тромбообратовання, наряду с активностью а>гттромбина рекомендовано определение уровня Д-днмера.

Значения гипоальбуминемни менее 20 г/л, активное!и ангшромбнна менее 80% и уровня Д-днмера более 1000 иг/мл, фибриногена более 6,6 г/л у детей с НСМИ являются показанием к назначению антнкоагуляитиой терапии продолжительностью не менее 14 дней.

При активности антитромбнна менее 40% у детей с НСМИ наряду с терапией гепарннами целесообразно введение ннфузнонных препаратов, содержащих антнтромбин,

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Панютина, Яна Викторовна, 2007 год

1. J. Баркаган ЗС-, Калашникова Е.Ф. Анализ действия различных гепаринов на тромбоцнтзрный гемостаз, Красноярск, 1996. - С.58 - 60,

2. Баркаган З.С. Очерки антитромботнчсской фармакопрофнлактнкн н терапии.- М.: Из л-во «Ньюднамед», 2000. 13 с,

3. Баркаган З.С., Момот АЛ. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. Ш Изд-во «Ныодиамед», 2001. - 27 с.

4. Боидарснко Н.А. Влияние различных двигательных режимов на состояние системы гемостаза: Аатореф. дисс, канд. мед. наук. Барнаул, 2003, С.9 -18.

5. Вознесенская Т.С. Зябкнна АХ*, Сергеева Т.В. Применение ннзкомолеку-лярного гепарина фратнна при нефротическом синдроме у детей, И Нефрология и диализ. - 2002. - Т.4. - Jfe|4 -CJ8 - 40,

6. Долгов В,В,, Свирин П.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза.- М- ТверьЮОО «Издательство «Триада»,2(Ю5. - С Л 84-194.

7. Зубаиров Д М- Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразовання, Казань: ФЭН.2000. - 240 с.

8. Зубаиров Д,М, Врожденная тромбофилня. И Соросовскнй образовательный журнал. 1997 ■ №8, - С.ЭЗ - 37.

9. Зубаиров Д.М. Система свертывания крови и естественные антнкоагулянты, ■ I/ Казанский медицинский журнал, 1994 -Т,75. - № 2. - С, 136 - 154 Ю.Зубаиров Д.М. Тромбофилня. // Казанский меднцннекий журнал, - 1996

10. П.Иванов Е.П. Руководство по гемостазнологин. Н Минск. «Беларусь». 1991 -С.49-54.12,Клембовскнй А. Диспластическне основы развития нефронатии. // Педиатрия 1989. - №1. - С.53 - 60.

11. Лоскутова СЛ. Фосфолнпидная активация свертывания крови и липндный спектр гшазмы при липоидном нефрозе: Автореф. дисс. канд. мед, наук. Новосибирск, 1999. - 8 с.

12. Макаров В.А., Кондратьева Т.Б, Применение re пари нов в клинической практике, Н РМЖ 1998. - Том б, - № 3. - С. 164 - 167.

13. Монсеев С-В. Роль надропарнна (Фраксипарина) в профилактике и лечении тромбозов и эмболии. // Клиническая фармакологи* и терапия. 2003, - №12.ел -5,

14. Момот А. П. Патология гемоатаза. Принципы и алгоритмы клнннко-лабораторной диагностики, СПб,:ФормаТ,2006. - C.5Q - 63.

15. Овсянникова F.M„ Савенкова Н.Д., Сомова Т.В. Типы гнперлипнлемий и лнпндурия при нефротическом синдроме у детей. // Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения. СПб. - 1995. - С.539 - 540.

16. Папаян А,В, Изменение состояния коагуляции у больных нсфротичеекнм синдромом в период лечения большими дозами стероидных гормонов. Н Всборнике: Гемофилия и кровотечение, вызванное нарушением свертыванием Крови. Ленинград,1973. - С.131 - 132.

17. Папаян А.В., Савенкова НД. Клиническая нефрология детского возраста. -СПб.,1997.-717с.

18. Папаян Л.П. Современное представление о механизме регуляции свертывания крови. // Тромбоз, гемостаз н реология. 2003. - №2( 14). - С-7 - 10.

19. Петрищев Н.Н., Папаяи Л.Г1. Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний: Учебное пособне. Санкт-Петербург, 1999. — 15 с.

20. ЗЬРускин ВВ. Геггарнны в клинической практике Спб,: СПбМАПО, 2000. -С.5 -12.

21. Савенкова Н,Д Нефротическнй синдром в детском возрасте (этиологические, клинико-морфологнческие, диагностические, теранентнческие аспекты, вопросы классификации): Автореф. дне д-ра мед наук. СПб, 1996 - 16 с.

22. Савенкова Н.Д., Панаян А.В. Нефротическнй синдром в практике педиатра. СПб.: Эскулап, 1999. - С.78 -114,

23. Савенкова Н.Д, Попаян А.В. Тромботические осложнения у детей с нсфро-тнческим синдромом. // Тезисы докаладов Российской конференции по детской гематологии «От науки к практике», Санкт-11стербург, 17-20 октября 1995.-61 с.

24. Сергеева. К.М, Нефротическнй синдром у детей/ Под ред. С.И. Рябов, -СПб.: Гиппократ, 1992, 352 с.

25. Сидоренко Б,А., Преображенский Д.В, А>гтнтромботические препараты, применяемые при лечении сердечно-сосудистых заболеваний (часть 1). // Кардиология. 1996. - Т.Зб. - №1. - G68 - 83.

26. Смирнов A.B. Гнперлипедимия как фактор п регрессирования гломеруло-нефрита с нефротическнм синдромом. // Терапевтический архив. 1992. -Т.64.-№П,-С.45-48

27. Шнффман Ф.Дж. Патофизиология крови, СПб.: Невский диалект. 2001. -СЛ 94 - 218,

28. Alkjaersig, N. Fetcher А.Р., narayanan М., Robson A.M. Course and resolution of (he coaguJopaihy fn nephroiic children, И Kidney Int 1987, - Vol. 31, - P.772 -780,

29. Anand N.K, Chand G., Vh Talib, Hemostatic profille in nephrotic syndrome, ft Indian Pcdiatr. 1996 Vol. 33. - P 1005 - 12.

30. Andrew M. Brookcr L. Haemostatic complication in renal disorders of ihe young. // Pediatr Nephrol. 1996. - VoUO. - P.88 - 99.

31. Bagga A., Manlan M. Nephrotic syndrome in children. I! Indian J Med Res. -2005. Vol,l22.-P. 13 -28,

32. Citak A., Emre S-, Sinn A. Hemostatic problems and thromboembolic complication in nephrotic children. //Pediatr Nephrol. 2000. - Vol, 14. - P. 138- 142,

33. Clousc t-awrence II., Comp P. The regulation of hemostasis; the protein С system. U The New England Journal of Medicine. 1986. - Vol.314, - N20. - P. 1298 -1303.

34. Cosio F.G, Hariter C, Batard M.A. Brandt J.T., Griffin J.H. Plasma concentration of the natural anticoagulants protein С and protein S in patient with proteinuria. H J Lab Clin Med. 1985. - Vol. 106, - N2. - P.218 - 222.

35. Chuang С, H., Lee С. Т. Cheng Y, F. at al. Bilateral renal infarction and lower limbs artery thrombosis in patient with nephrotic syndrome. // JN, 2004. - Vol.17. -N2.-P-31I -315.

36. Cushman M,, Folsom A.R. Wang I. at al, Fibrin fragment D-dimerand risk of future venous thrombosis, it Blood- 2003. - Vol.101. - N4. - P.I243 - 1248,

37. Dtthlback B.J, Physiological anticoagulation. Resistance to activated protein С and venous thromboembolism. // Clinical Investigation, 1994. - Vol.94. - P.923 - 927.

38. D4hlback B„ Frohm В., Nelsestuen G, High affinity interaction between C4b-binding protein and vitamin К-dependent protein S in presence of calcium. //J Biol Chem. 1999. - Vol.265. - N27. - P.I6082 - 16087.

39. Deguchi F„ Tomura S., Yoshigava N,, Takeuchi J. Iniraglomerular deposition of coagulation-fibrinolisis factors and platelet membrane antigen in various glomerular diseases, ti Nephron, 1989. - Vol.51. - P.377 - 383.

40. Deshpande B„ Griffiths M. Pulmonary thrombosis in steroid-sensitive nephritic syndrome, // Pediatr Nephrol, 2005. - Vol.20. - P.665 - 669,

41. Esjrion C.T. The Protein С Pathway, It Chest 2006. - Vol. 124. - P.26S - 32S.

42. Gangakhcdkar A. Wong W., Piteher LA. Cerebral thrombosis in childhood nephrosis. U J Paediatr Child Health 2005. Vol.4 L - P.221 - 224,

43. Gray H.H., Firoozan S. The Pulmonary physician and critical care. Management of pulmonary embolism. // Thorax. 1992. - Vol.41. P.825 - 832.

44. Griffin J,, Gruber A-, Fernandez LA. Rcevalnation of Total, Free, and Bound Protein S and C4b-Binding Protein Levels in Plasma Ami coagulated With Citrate or Hirudin H Blood 1992. - Vol.79. - N12. - P-3203 - 3211

45. Hertig A., Rondeau F. Role of the Coagulation/Fibrinolisis system in Fibrin-Associated Glomerular Injury. /11 Am Soc Nephrol. 2004 - Vol. 15. - P.844 -853.

46. Hirsh J,» Agnes Y„ Lee Y. How we diagnose and treat deep vein thrombosis. /( Blood. 2002. - Vol. 99, - N 9, - P. 1889 - 1894.

47. Ноуег P. Gonda S„ Barthels M- el al. Thromboembolic complications in children with nephrotic syndrome, // Acta Pcadiatr Scand. 1986, - Vol ,75. - P.8G4 - 810.

48. Huang J, Yang J, Ding У Pulmonary embolism associated with nephrotic syndrome in children: a preliminary report of 8 cases. // Chin Med 1 (Engl). 2000. -Vol, 113. N3. - P.251 -253,

49. Lilova M.|„ Velkovski I.G., Topalov I. В. Thromboembolic complications in children with nephrotic syndrome in Bulgaria (1974-1996), // Pediatric Nephrology Publisher. 2000. - Vol-15. - P.74 - 78.

50. Malyszko J„ Malyszko J.S., Skrzydlewska E., Pawlak K. Protein Z and Vitamin К in kidney disease. // Rock Akad Med Bialymst. 2004. - Vol.49. - p. 197 - 200.

51. Malyszko Jr, Malyszko JS., Mysliwiec M- Markers of endothelial cell injury and thrombin activatable fibrinolysis inhibitor in nephrotic syndrome, // Blood Coagul Fibrinolysis. 2002. - Vol. 13, - N7. - P.615 -21,

52. Malyszko J., Malyszko J.S., Pawlak D. Comprehensive study on plaid et function, hemostasis, fibrinolysis, peripheral serotonergic system and serum lipids in nephrotic syndrome, // Pol Journal Pharmacol. 1996. - Vol.48. - N2. - P-191 - 5

53. Mannueci M-.Valsccchi C., Bottasso В., D'Angelo AJligh. Plasma Levels Of Protein С Activity and Antigen in the Nephrotic Syndrome. // Thromb Haemost. -1986. Vol,S5, - NI, - P,31 - 33,

54. Murvdet P., Kriz W, Structure and function of podocytes: an update. И Anal Em-bryol, 1995, - Vol. 192, - P 385 - 397.

55. Pandian J.D., Sarada D., Elizabeth J. ct aJ. Fulminant cerebral infarction in a patient with nephrotic syndrome. U Neurology India. 2000, - Vol.4S, - P.I 79 - 181.

56. Pabinger-Fasching I„ Lcchner K„ Niessner H., Schmidt P., Balzar E, High levels of protein С in nephrotic syndrome. 11 Thromb Настоя. 1985, - Vol.53. - P.5 -7.

57. Sagripanli A., Barsotti G. Hypercoagulabiliti Intraglomenilar Coagulation, and Thromboembolism in Nephrotic Syndrome, // Nephron, 1995, - Vol.70. - P.27I 281.

58. Takagawa K„ Nakajima M.r Taira K. et al. Shear stress-induced platelet aggregation in children with minimal change nephrotic syndrome. // Nippon Jin/o Gakkai Shi. 2002. - Vol.44. - N4. - P.380 - 388

59. Taylor Jr Fletcher В., Реет Glenn Т., Lockhart Marion S. Endotelial cell protein С receptor plays an important role in protein С activation in vivo. // Blood, 2001. -Vol.97. - N6. - P, 1685 - 1688.

60. Thomson С., Forbes C D., Prentice C.R.M., Kennedy A-C. Changes in blood coagulation and fibrmolisis in the nephrotic syndrome. // Quart J Med, New Scries, XLIIL 1974, - N171. - P.399 - 407.

61. Tkaczyk M., Owczarek D-, Puczko-Nogal B. et al. Activation of coagulation cascade in children during an idiopathic nephrotic syndrome relapse. H Pol Merku-riusz Lek. 2000. - Vol.8. - N46. - P.226 - 227,

62. Tullu M.S., Deshmukh СТ. Save SJJ.et al, Superior saggital sinus thrombosis; a rare complication of nephrotic syndrome. // JPGM, 1999, - Vol.45. P. 120 122.

63. Ulinski Т., Guinis V., Baodet-Bonneville V., et al. Mesenteric thrombosis causing short bowel syndrome in nephrotic syndrome. // Pediatr Nephrol, 2003. -VoLI8.-P.l295- 1297.

64. J10. Verhaeghe R. at al. Risk of VTE.)/ European Rcspiratopy Monograph. 2003. - 27, - Chapter L -P. 1 - 14.

65. Vigano-D'angelo S. D'Angelo A,, Kaufman Ch. Protein S Deficiency occurs in nephrotic syndrome. // Annals of Internal Mcdcine. 1987. - Vol.107. - P.42 - 47.

66. И 2, Walker F,J„ Fay P, J. Regulation of blood coagulation by the protein С system, // FASEB. 1992. - Vol,6. - P.2561 -2567.

67. Washi/ava K„ Kasai S., Mod I, ei al. Ullraslmclural alteration of glomerular anionic sites in nephritic patients, t) Pediatr Nephrol. 1993, - Vol,7. - NI. — P. . -5.

68. Yalcinkaya F-, Turner N„ Gorgani A.N. at al. Haemostatic parameters in childhood nephritic syndrome. (Is there any difference in protein С levels between steroid sensitive and resistant groups?), H Int Urol Nephrol. 1995. - Vol,27. - N5. -P.643 - 647.

69. Yang S,H.„ Lee C.Hn Ко C.F,T Chen J B,. Chung F.R. The successful treatment of renal-vein thrombosis by low-molccular-wcighl heparin in steroid-sensitive nephrotic patient. И Nephrol Dial Transplant, 2002. - Vol. 17. - P.2017 - 2019,

70. Yang L„ Prasad S-. Di Cera E., Rezaie A R. The Conrormatioo of the activation peptide of protein С is influenced by Ca2+ and Na+ Binding. // J. Bio). Chem, -2004,-Vol.14,-PJ8-42,