Нарушения толерантности моноцитов и макрофагов к липополисахариду у пациентов с коронарным атеросклерозом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Чегодаев Егор Сергеевич

• Чегодаев Егор Сергеевич
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Чегодаев Егор Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Типы атеросклеротических поражений

1.2. Роль макрофагов при атеросклерозе

1.3. Дифференцировка моноцитов

1.4. Активация моноцитов

1.5. Роль сигналинга LPS-TLR4 в активации моноцитов и макрофагов

1.6. Цитокины и их роль в патогенезе атеросклероза

1.7. Толерантность моноцитов и макрофагов к LPS

1.8. Заключение

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Материалы

2.1.1. Реактивы

2.1.2. Пластик

2.1.3. Оборудование

2.1.4. Программное обеспечение

2.2. Участники исследования

2.3. Методы

2.3.1. Коронарография

2.3.2. Выделение моноцитов

2.3.3. Проточная цитометрия

2.3.4. Дизайн исследования

2.3.5. Оценка плотности культуры макрофагов

2.3.6. Оценка секреции цитокинов

2.3.7. Выделение РНК

2.3.8. Секвенирование РНК

2.3.9. Анализ DESeq2

2.3.10. Анализ GO

2.3.11. Статистический анализ

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Клинические характеристики пациентов с коронарным атеросклерозом

3.2. Оценка провоспалительной активации моноцитов

3.3. Оценка толерантности макрофагов к LPS

3.4. Результаты транскриптомного исследования моноцитов

3.5. Анализ дифференциально экспрессируемых генов

3.6. Анализ GO

3.7 Сравнение профиля экспрессии моноцитов пациентов с атеросклерозом с транскриптомами из других исследований

3.7.1 Сравнение профиля экспрессии моноцитов пациентов с транскриптомами моноцитарных предшественников

3.7.2 Сравнение профиля экспрессии моноцитов пациентов с транскриптомами промежуточных и неклассических моноцитов

3.7.3 Сравнение профиля экспрессии моноцитов пациентов с транскриптомами субпопуляций моноцитов и макрофагов в атеросклеротической бляшке

3.8 Оценка представленности субпопуляций моноцитов в крови пациентов

3.11. Корреляционный анализ между экспрессией генов и секрецией цитокинов моноцитами и макрофагами

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ

3

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ ADCC - Антителозависимая клеточная цитотоксичность ATP - Аденозинтрифосфат АФК - Активные формы кислорода CAM - Молекула адгезии клеток CCR2 - Рецептор хемокина CCL2 CD - Кластер дифференцировки CCL2 - Хемокин (C-C мотив) лиганд 2 CMP - Общие миелоидные предшественники

CXCL8 - Хемокин (C-X-C мотив) лиганд 8 (также известен как IL-8) CXCR1 - Рецептор хемокина CXCL1 CXCR2 - Рецептор хемокина CXCL2

DAMP - Молекулярные паттерны, ассоциированные с повреждением DEG - Дифференциально экспрессируемые гены

DESeq2 - Программный пакет для анализа дифференциальной экспрессии генов

ETC - Цепь переноса электронов

FcyR - Рецептор Fc-фрагмента иммуноглобулина G

GO - Генная онтология

GMP - Гранулоцито-моноцитарные предшественники

GSE - База данных Gene Expression Omnibus

HLA - Лейкоцитарный антиген человека

HSC - Гемопоэтические стволовые клетки

HSP - Белок теплового шока

ifn-y - Интерферон-гамма

IL - Интерлейкин

IRF - Интерферон-регуляторный фактор IRF3 - Интерферон-регуляторный фактор 3 ИБС - Ишемическая болезнь сердца ИФА - Иммуноферментный анализ

JAK - Янус-киназа

LPS - Липополисахарид

ЛПНП - Липопротеиды низкой плотности

MAPK - Митоген-активируемая протеинкиназа

MEP - Предшественник мегакариоцитов и эритроцитов

MCP-1 - Моноцитарный хемотаксический белок-1 (CCL2)

MHC - Главный комплекс гистосовместимости

MMPs - Матриксные металлопротеазы

MPP - Мультипотентные предшественники

mDC - Миелоидные дендритные клетки

NET - Нейтрофильные внеклеточные ловушки (Neutrophil Extracellular Traps) NF-kB - Ядерный фактор каппа B

NLRP3 - Нуклеотид-связывающий домен, богатый лейцином, содержащий пирин

OXPHOS - Окислительное фосфорилирование

PAMP - Патоген-ассоциированные молекулярные паттерны

PCA - Анализ главных компонент

PRR - Рецепторы распознавания паттернов

RBC - Эритроциты

RNA-seq - Секвенирование РНК

SEM - Стандартная ошибка среднего

SR - Скавенджер-рецептор

STAT - Преобразователь сигнала и активатор транскрипции

TCA - Цикл трикарбоновых кислот

TGFß - Трансформирующий фактор роста бета

TLR - Толл-подобный рецептор

TNF - Фактор некроза опухоли

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нарушения толерантности моноцитов и макрофагов к липополисахариду у пациентов с коронарным атеросклерозом»

Актуальность проблемы и степень ее разработанности.

Атеросклероз — это комплексное хроническое заболевание артерий, характеризующееся образованием атеросклеротических бляшек на внутренних стенках сосудов. Эти бляшки образуются в результате накопления липидов (в основном холестерина), кальция, соединительной ткани и различных клеток в сосудистой стенке. При этом в атеросклеротических бляшках развивается локальное хроническое воспаление. Атеросклеротические бляшки в стабильной форме характеризуются медленным ростом, их рост приводит к стенозу просвета кровеносных сосудов и блокированию кровотока, а их разрыв может привести к тромбозу или эмболии, вызывая острую ишемию, например, инфаркт или инсульт [1]. Дестабилизация и разрыв бляшек вызывает ишемию, некроз и кровоизлияние в тканях или органах, снабжаемых артерией. Из-за чего атеросклероз является основной причиной смертности людей в развитых странах [2]. Для атеросклеротических поражений характерно утолщение интимы за счёт отложения липидов, инфильтрации иммунокомпетентных клеток, таких как моноциты и лимфоциты, а также миграции в очаг воспаления гладкомышечных клеток, которые производят компоненты внеклеточного матрикса, в первую очередь коллаген [3].

Макрофаги являются основным клеточным типом, который осуществляет накопление внутриклеточных липидов. В атеросклеротическом поражении сосудов участвуют два типа макрофагов: резидентные макрофаги, которые изначально находятся в стенке сосуда, и макрофаги, образующиеся из моноцитов, поступающих из костного мозга сначала в кровоток и потом в очаг поражения. Резидентные макрофаги представляют собой локальную популяцию клеток, выполняющих защитные функции в тканях, в то время как

макрофаги костномозгового происхождения формируются из моноцитов, мигрирующих в очаг поражения в ответ на воспаление. Макрофаги в бляшке выполняют функции фагоцитоза и иммуномодуляции за счёт секреции цитокинов [4].

После дифференцировки из миелоидного предшественника в костном мозге моноциты циркулируют по кровеносным сосудам, прикрепляются к участкам дисфункционального эндотелия и мигрируют в субэндотелиальное пространство в ответ на хемотаксические сигналы, например моноцитарный хемотаксический белок-1 (MCP-1), или CCL2 [5]. Моноциты в атеросклеротических поражениях дифференцируются в макрофаги и постоянно подвергаются воздействию различных факторов микроокружения, таких как свободный холестерин, липопротеиды, компоненты умирающих клеток, цитокины.

Макрофаги участвуют в регуляции воспаления, контролируя его интенсивность и продолжительность, с помощью секреции цитокинов и хемокинов. Макрофаги секретируют такие провоспалительные цитокины как IL-1beta, IL-6, IL-12, IL-18, TNFa, и противовоспалительные IL-10, TGFP, а также хемокины IL-8, CCL2, CCL3, CCL5 и другие [6]. Секреция цитокинов макрофагами может приводить к опосредованному воспалением увеличению проницаемости сосудов и прогрессированию атеросклероза [7].

Для защиты тканей от высоких концентраций цитокинов и нормальной фазы завершения воспаления, существует механизм иммунной толерантности врожденного иммунитета.

Моноциты и макрофаги способны формировать толерантность к микробным антигенам и, в частности, к компоненту клеточной стенки грамотрицательных бактерий - липополисахариду (LPS). LPS взаимодействует с рецептором TLR4 на цитоплазматической мембране клеток, что приводит к активации иммунного ответа. Толерантность к LPS - это явление, при котором

клетки снижают свою чувствительность к повторному воздействию LPS, что проявляется в снижении секреции цитокинов и хемокинов [8]. Толерантность является механизмом нормальной фазы завершения воспаления. На данный момент непонятно, почему клетки в атеросклеротических поражениях не могут завершить воспаление, и оно переходит в хроническую форму.

Нарушения в формировании толерантности циркулирующих моноцитов могут быть связаны с хронизацией воспаления и прогрессированием атеросклероза. В недавнем пилотном исследовании [9] было показано, что в циркулирующих моноцитах крови от пациентов с бессимптомным атеросклерозом может быть нарушена толерантность к LPS по секреции CCL2. Эти результаты указывают на возможную связь между нарушением толерантности макрофагов и атеросклерозом сонных артерий. Однако, причины и механизмы нарушений в формировании толерантности не известны.

В настоящей работе было показано, что толерантность макрофагов к LPS у пациентов с коронарным атеросклерозом нарушается. Нарушения толерантности макрофагов в данном исследовании были связаны с повышенной активацией моноцитов. Полученные результаты подтверждают важность изучения воспалительной реакции моноцитов и макрофагов, а также способности макрофагов формировать иммунную память в норме и при хронических заболеваниях. Цель исследования:

Изучить особенности воспалительной реакции моноцитов и макрофагов у пациентов с коронарным атеросклерозом

Задачи исследования:

■ Провести клинико-лабораторное исследование с включением пациентов с коронарным атеросклерозом

■ Оценить уровень активации моноцитов после стимуляции LPS по секреции цитокинов TNF, IL-1ß, IL-6, IL-8, IL-10, CCL2 у пациентов с коронарным атеросклерозом

■ Оценить толерантность макрофагов к LPS у пациентов с коронарным атеросклерозом

■ Оценить профиль экспрессии генов моноцитов и провести анализ транскриптомных данных моноцитов пациентов с коронарным атеросклерозом

■ Выявить гены, наиболее тесно связанные с нарушениями воспалительной реакции моноцитов и макрофагов у пациентов с коронарным атеросклерозом

Научная новизна исследования

Известны работы посвящённые изучению толерантности макрофагов к LPS. Однако, толерантность макрофагов к LPS при атеросклерозе изучена недостаточно. В данной работе впервые были обнаружены нарушения толерантности макрофагов к LPS при коронарном атеросклерозе. Также в данной работе впервые установлена связь между провоспалительным фенотипом моноцитов и нарушениями толерантности макрофагов к LPS. Эта связь прослеживалась между воспалительным ответом моноцитов и нарушениями толерантности, а также между экспрессией генов в моноцитах и нарушениями толерантности макрофагов.

Было выявлено 8 генов, наиболее тесно связанных с нарушениями воспалительной реакции моноцитов и макрофагов при атеросклерозе. Четыре из этих генов ранее не ассоциировались с атеросклерозом, что открывает новые направления для изучения их роли в патогенезе заболевания. Детальное изучение роли этих генов в воспалительном ответе моноцитов и макрофагов, а также в патогенезе атеросклероза может помочь в поиске механизмов

хронизации воспаления.

С помощью биоинформатических методов впервые были выявлены гены, экспрессия которых была высокой не только в циркулирующих моноцитах, но и в моноцитарных предшественниках в костном мозге, а также в макрофагах атеросклеротических бляшек. Эти наблюдения позволяют предположить, что нарушения воспалительного ответа могут зарождаться на ранних этапах дифференцировки клеток и сохраняться на протяжении всего их жизненного цикла, включая стадию функциональной активности в атеросклеротических поражениях.

Изучение экспрессии генов моноцитами и оценка толерантности макрофагов к LPS при атеросклерозе является перспективным направлением исследований и может помочь разобраться в механизмах, приводящих к хроническому воспалению и разработке новых терапевтических стратегий, направленных на модуляцию воспалительного ответа моноцитов и макрофагов, что может способствовать более эффективному лечению атеросклероза и его осложнений.

Практическая значимость результатов исследования

Результаты исследования показывают важность изучения механизмов памяти клеток врождённого иммунитета при атеросклерозе. Изучение причин и механизмов нарушения толерантности, а также дисфункции иммунного ответа при таких патологиях, как атеросклероз, аутоиммунные заболевания и другие хронические воспалительные заболевания, может стать ключом к разработке инновационных терапевтических стратегий. Это позволит не только улучшить диагностику, но и предложить более эффективные методы лечения, направленные на восстановление нормальной функции иммунной системы.

В ходе исследования были выявлены 8 генов, связанные с нарушением воспалительной реакции моноцитов и макрофагов. Понимание того, как данные гены влияют на процессы воспаления, пролиферации клеток и метаболизма липидов, может привести к созданию таргетных препаратов, способных модулировать активность этих генов и, таким образом, замедлять или предотвращать развитие заболевания.

Методология и методы исследования.

В клинико-лабораторное исследование были включены пациенты с подозрением на ишемическую болезнь сердца (ИБС). Пациентам проводилось диагностическое обследование методом коронарографии для определения места и степени сужения коронарных артерий. По результатам коронарографии участники исследования были разделены на пациентов со стенозом (n=16) и пациентов без стеноза (n=12) в коронарных артериях. У пациентов со стенозом, был выявлен стеноз 60% и выше, более чем в двух артериях. В исследование были включены только пациенты мужчины в возрасте 61±7 лет. У пациентов брали 30-40мл периферической крови и выделяли CD14+ моноциты с помощью иммуномагнитной сортировки. При выделении моноцитов оценивали представленность субпопуляций моноцитов в лейкоцитарной фракции. После выделения 1,5-2,5 млн клеток собирали для выделения РНК, остальные клетки рассевали в культуральный пластик. Свежевыделенные моноциты стимулировали или не стимулировали LPS в течение суток, далее собирали супернатанты клеточных культур и добавляли свежей среды. Клетки культивировали и на 6-й день меняли среду и стимулировали или не стимулировали культуры клеток LPS в течение суток. На 7-й день по завершении эксперимента собирали супернатанты клеточных культур. Провоспалительную активацию моноцитов и толерантность макрофагов к LPS оценивали по секреции цитокинов TNFa, IL-ip, IL-6, IL-10

и хемокинов IL-8, CCL2. Выделяли из моноцитов РНК и секвенировали. Для анализа данных секвенирования РНК применяли биоинформатические методы, для анализа результатов секреции цитокинов проводили статистический анализ сравнения парных образцов.

Положения выносимые на защиту

• Моноциты пациентов с коронарным атеросклерозом проявляют повышенную секрецию провоспалительных цитокинов (IL-1ß, IL-6, IL-8) при стимуляции липополисахаридом.

• Моноциты пациентов с коронарным атеросклерозом обладают провоспалительным фенотипом, проявляющемся в повышенной экспрессии генов, связанных с ключевыми путями воспаления.

• У макрофагов от пациентов с коронарным атеросклерозом нарушается толерантность к LPS, проявляющаяся в повышенной секреции хемокина CCL2 при двух последовательных стимуляциях клеток.

• Профиль экспрессии моноцитов при коронарном атеросклерозе имеет сходства с профилями экспрессии минорных субпопуляций клеток: промежуточных и неклассических моноцитов.

• Идентифицированы 8 генов (CD300H, FCGR3A, FLVCR2, TLR1, BACH1, MCUB, SAT1, SYT11), экспрессия которых наиболее прямо коррелирует с воспалительными изменениями в моноцитах и макрофагах при коронарном атеросклерозе.

Степень достоверности и апробация результатов исследования. Публикации

Основные результаты исследования представлены в 3 научных статьях и в 5 тезисах докладов.

Статьи

1. Nikita G Nikiforov*, Yegor S Chegodaev*, Svetlana S Verkhova*, Elena A Pudova, Mikhail A Popov, Anna V Tvorogova, Alexander D Zhuravlev, Ruslan A Maslennikov, Anastasiya V Snezhkina, Anna V Kudryavtseva, Yegor E Yegorov, Andrey V Omelchenko, Daria D Borodko, Dmitry I Zybin,

Dmitry V Shumakov, Alexander N Orekhov. Impaired LPS Tolerance in Monocytes of Coronary Atherosclerosis Patients Is Associated with the Intermediate Subset, Journal of Leukocyte Biology. 2025, qiaf060, doi.org/10.1093/jleuko/qiaf060

2. Chegodaev, Y.S.; Nikiforov, N.G.; Popov, M.A.; Shumakov, D.V.; Zybin, D.I.; Orekhov, A.N. Impaired Tolerance of Monocyte-Macrophages to Lipopolysaccharide in Patients with Coronary Atherosclerosis. Med. immunol. 2024, 26, 1031-1036, doi:10.15789/1563-0625-IT0-16792.

3. Nikiforov, N.G.*; Chegodaev, Y.S.*; Zhuravlev, A.D.; Vysokikh, M.; Marey, M.; Grechko, A.V.; Popov, M.A.; Bagheri Ekta, M.; Orekhov, A.N. Inflammatory Stimulation of Monocyte-Macrophages Inhibits Mitophagy. Minerva Biotechnol Biomol Res 2023, 35, doi:10.23736/S2724-542X.23.02954-1.

Тезисы докладов

1. Чегодаев Е.С., Попов М.А., Масленников Р.А., Журавлёв А.Д., Верхова С.С., Никифоров Н.Г. Нарушения толерантности макрофагов к липополисахариду у пациентов с ИБС. Материалы IX Молодежной школы-конференции по молекулярной и клеточной цитологии. Института цитологии РАН, С.-Петербург, 15-18 октября 2024 г. DOI: 10.53115/9785001885320

2. Shumakov, D., Popov, M., Shakhpazyan, N., Nikiforov, N., Chegodaev, Y. S., Kirichenko, T., ... & Orekhov, A. N. (2024). Evaluation of the prognostic significance of cellular markers of inflammation in patients with coronary artery atherosclerosis. Atherosclerosis, 395.

3. Chegodaev, Y. S., Nikiforov, N., Zhuravlev, A., Postnov, A. Y., & Orekhov, A. N. (2024). Inflammatory stimulation of macrophages inhibits mitophagy. Atherosclerosis, 395.

4. Nikiforov, N., Kirichenko, T., Kubekina, M., Chegodaev, Y. S., Zhuravlev, A., Ilchuk, L., ... & Orekhov, A. N. (2024). Monocytes from patients with coronary atherosclerosis had impaired endotoxin tolerance. Atherosclerosis, 395.

5. Verkhova, S., Chegodaev, Y. S., Nikiforov, N., Postnov, A. Y., Kirichenko, T., Popov, M., & Orekhov, A. N. (2024). Patients with coronary artery disease had elevated levels of non-classical monocytes associated with increased IL-10 secretion. Atherosclerosis, 395.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста и состоит из разделов: список использованных сокращений, введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты, обсуждение, заключение, выводы, список литературы, включающий 355 источника, приложения. Работа иллюстрирована 25 рисунками, данные представлены в 3 таблицах.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Типы атеросклеротических поражений

Атеросклероз - это многофакторное заболевание артерий эластического типа, которое сопровождается накоплением липидов в интиме сосудов и локальным хроническим воспалением. Осложнениями атеросклероза артерий являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). Несмотря на последние достижения в лечении атеросклеза в 2019 году, более 14 миллионов человек умерли от ССЗ, которые в основном вызваны атеросклерозом артерий [10]. Такое глобальное распространение этого заболевания подчеркивает необходимость понять, молекулярно-клеточные механизмы патогенеза атеросклероза и изучить терапевтические возможности для его лечения.

Самая внутренняя оболочка сосудов - интима состоит из монослоя эндотелиальных клеток, субэндотелиального слоя, который включает внеклеточный матрикс, фибробласты и резидентные макрофаги, а также внутренней эластической мембраны отделяющей интиму от медии. Центральная оболочка - медия состоит из гладкомышечных клеток, которые выдерживают гемодинамическое напряжение стенки, они ограничены гидрофобной внутренней и внешней эластичной мембраной. Наконец, внешняя оболочка - адвентиция состоит из плотной сети соединительных тканей, она включает фибробласты, коллагеновые волокна, vasa vasorum, нервные окончания и покоящиеся резидентные воспалительные клетки, все эти клетки участвуют в гомеостазе артериальной стенки [11]. Развитие атеросклероза сопровождается расширением артериальной интимы за счёт образования атеросклеротических бляшек (рисунок 1). Коронарный атеросклероз характеризуется ремоделированием коронарных артерий, которые снабжают миокард кислородом. Он имеет различные клинические проявления: от бессимптомного течения до стабильной стенокардии , острых коронарных синдромов или сердечной недостаточности [12]. Некоторые бляшки могут быть нестабильными. Повреждение покрышки бляшки,

известное как разрыв бляшки, приводит к взаимодействию клеток крови с содержимым бляшки. Это взаимодействие вызывает образование тромба, который частично или полностью перекрывает просвет сосуда, что приводит к инфаркту миокарда и также может приводить к ишемическому инсульту [13,14].

Согласно классификации Совета по атеросклерозу Американского Общества по изучению сердца существует несколько основных типов атеросклеротических поражений. Типы поражений отличаются в первую очередь по морфологии. Так поражение I типа характеризуется появлением первых микроскопических жировых отложений в интиме, а также наличием тромбоцитов и изолированных групп клеток, состоящих из нескольких макрофагов, которые превратились в пенистые клетки [15]. II тип поражений включает жировые полосы желтые участки или пятна на интимальной поверхности артерий. Поражения II типа более четко определены, чем поражения I типа. Они состоят в основном из макрофагальных пенистых клеток, а также небольшого количества гладкомышечных клеток интимы, которые подобно макрофагам содержат липидные капли. В поражениях II типа было обнаружено небольшое количество Т-лимфоцитов и отдельных тучных клеток [16]. При Уа типе поражения происходит значительное уменьшение просвета сосуда. Стеноз артерии, вызванный ростом атеросклеротической бляшки варьируется от 40 до 90%. При Уа типе поражений появляется бляшка с липидным или некротическим ядром. При поражении типа Ус бляшка содержит твёрдые соли кальция, и покрыта фиброзной тканью (Рисунок 1) [17]. Многие исследователи при помощи современных методов секвенирования единичных клеток показали, что в поздних атеросклеротических бляшках присутствуют все типы иммунных клеток, включая клетки врождённого и адаптивного иммунитета [18-20].

Рисунок 1. Типы атеросклеротических поражений и гипотетические переходы между ними. Адаптировано из [21].

1.2. Роль макрофагов при атеросклерозе

Прежде чем перейти к детальному рассмотрению роли макрофагов в

атерогенезе, необходимо осветить начальные события развития

атеросклероза, а именно процессы активации эндотелиальных клеток.

Эндотелиальные клетки образуют монослой, который покрывает внутреннюю

поверхность сосудов. Эндотелиальные клетки участвуют в поддержании

целостности, регуляции тонуса, в проницаемости и в воспалении сосудистой

стенки [22]. Все изменения в циркулирующей крови воспринимаются

эндотелием, который затем опосредует передачу сигнала в другие слои

сосудистой стенки. К таким изменениям относятся механическое напряжение,

а также изменения концентрации метаболических факторов. При повышенной

экспрессии цитокинов и рецепторов адгезии эндотелиальными клетками,

между этими клетками появляются просветы, нарушается целостность

эндотелиального барьера, что приводит к повышенной проницаемости

сосудистой стенки [23]. Лейкоциты могут мигрировать через эндотелий в

18

интиму и скапливаться там, образуя локальные очаги воспаления [24]. Моноциты представляют собой подмножество циркулирующих лейкоцитов. Моноциты прокатываются по поверхности эндотелия, этот процесс также называется роллингом. На участках активированного эндотелия моноциты прочно связываются с эндотелиальными клетками посредством молекул адгезии, после чего происходит трансмиграция моноцитов в интиму [25-27]. При активации эндотелиоциты экспрессируют Е-селектин и Р-селектин на своей поверхности. Роллинг моноцитов происходит за счёт слабых взаимодействий гликопротеинов на поверхности моноцитов и селектинов на поверхности эндотелиоцитов [28]. Затем прокатывание моноцитов замедляется, и они прочно прикрепляются к эндотелию [29], за счёт связывания интегринов на поверхности моноцитов с молекулами адгезии УСАМ-! и ЮАМ4, которые экспрессируются на поверхности активированных эндотелиальных клеток [30,31]. Кроме того, во время прокатывания по эндотелию моноциты активируются хемокинами, связанными с эндотелиальной поверхностью [32], такими как СХСЬ1, СХСЬ2, СХСЬ4, ССЬ2, ССЬ5, это увеличивает адгезию моноцитов, приводит к остановке прокатывания и залипанию моноцитов на эндотелии [29]. После этого моноциты трансмигрируют в пространство интимы. Это движение включает в себя прохождение через барьер эндотелиальных клеток [33]. Моноциты пересекают базальную мембрану под эндотелием, которая состоит из сети ламинина и коллагена. Миграция клеток в зону воспаления происходит по механизму хемотаксиса и регулируется градиентом концентрации хемокинов [34,35].

Миграция моноцитов в интиму регулируется хемокином ССЬ2 (МСР-1) и его рецептором ССЯ2. Попадая в интиму, моноциты дифференцируются в макрофаги, что сопровождается изменением их фенотипа и функциональных свойств [36-39]. Многочисленные исследования подтвердили присутствие макрофагов в атеросклеротических бляшках, где они участвуют в регуляции

воспалительных процессов и ремоделировании тканей [40].

19

Пространственное распределение макрофагов в атеросклеротической бляшке может быть визуализировано с помощью иммуногистохимического окрашивания на CD68 — рецептор к Fc-фрагменту иммуноглобулинов, который является маркером макрофагов. На рисунке 2 представлены поперечные сечения коронарных артерий человека с атеросклеротическими поражениями. Рисунок 2А демонстрирует окраску срезов пентахромом Мовата, что позволяет визуализировать общую структуру бляшки. Рисунок 2Б показывает распределение макрофагов с помощью иммуногистохимического окрашивания против CD68 (коричневый цвет). Макрофаги распределены по всей толщине атеросклеротической бляшки, однако более плотное скопление макрофагов обнаруживается в области интимы под фиброзной покрышкой

[41].

Функциональная активность макрофагов в интиме зависит от микроокружения, которое формируется под влиянием различных сигналов, таких как цитокины, хемокины и патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMPs). В зависимости от этих сигналов макрофаги могут поляризоваться в про- или противовоспалительные фенотипы. Классически активированные провоспалительные макрофаги (М1) секретируют провоспалительные цитокины, такие как Т№-а, ГЬ-1р и ^-6, что способствует развитию воспаления и дестабилизации бляшки. Альтернативно активированные противовоспалительные макрофаги (М2), напротив, секретируют противовоспалительные цитокины, такие как ^-10 и TGF-P, что способствует разрешению воспаления и репарации тканей [42]. Было также показано, что в отсутствии поляризующих сигналов макрофаги могут находится в непрерывном градиенте состояний [43]. Это может говорить о том, что в атеросклеротической бляшке макрофаги также могут пребывать в различных промежуточных состояниях. Моноциты одновременно могут секретировать как про- так и противовоспалительные цитокины, которые вовлечены в повреждение и восстановление тканей соответственно.

Дисбаланс этих процессов повреждения и восстановления может отрицательно влиять на развитие и стабильность бляшек [44].

Одной из ключевых функций макрофагов в интиме является фагоцитоз — процесс поглощения и разрушения патогенов, клеточного мусора и модифицированных липопротеинов низкой плотности. Это важно для предотвращения накопления липидов и формирования атеросклеротических бляшек. Нарушение метаболизма фагоцитированных липидов приводит к накоплению липидных капель в цитоплазме макрофагов, что приводит к формированию так называемых пенистых клеток. Эти клетки являются характерным признаком атеросклеротических поражений и играют важную роль в прогрессировании заболевания. Накопление липидов в макрофагах не только способствует увеличению размера бляшки, но и усиливает воспалительный ответ, так как липиды могут активировать провоспалительные сигнальные пути [45].

Кроме того, макрофаги участвуют в эффероцитозе — удалении апоптотических клеток, что способствует разрешению воспаления и поддержанию тканевого гомеостаза. Нарушение эффероцитоза в атеросклеротической бляшке может приводить к накоплению мертвых клеток и усилению воспалительного ответа [46,47]. Также, макрофаги выполняют функцию антигенпрезентирующих клеток (АПК). Они экспрессируют молекулы МНС II класса и ко-стимулирующие молекулы, такие как CD80 и CD86, что позволяет им взаимодействовать с Т-лимфоцитами и активировать адаптивный иммунный ответ. Взаимодействие макрофагов с Т-лимфоцитами отчасти регулирует воспаление в атеросклеротической бляшке. Например, активация Т-хелперов 1 типа (ТЫ) способствует усилению воспаления через секрецию провоспалительных цитокинов, таких как Ш^у, тогда как Т-регуляторные клетки (Т^) могут подавлять воспаление через секрецию ГЬ-10 и TGF-P [30,48]. Макрофаги в бляшке взаимодействуют с клетками врожденного иммунитета благодаря секреции цитокинов и везикул, а также

посредством плотных межклеточных контактов, [30,49].

21

Воспалительный процесс в атеросклеротической бляшке приобретает хронический характер. Это связано с постоянным притоком моноцитов в бляшку, продукцией цитокинов, а также с дисбалансом между процессами повреждения и восстановления тканей. Таким образом, локальное воспаление не разрешается. Причины, по которым воспаление не разрешается до сих пор не ясны.

з t 1.0 mm

Б 1.0 mm rv »» . -. 1 J0 ' - " ' * 1.0 mm

Рисунок 2. Поперечные сечения коронарных артерий человека с атеросклеротическими поражениями. A. Окраска срезов пентахромом Мовата. Б. Визуализация макрофагов с помощью иммуногистохимического окрашивания против CD68 (коричневый цвет). Адаптировано из [41].

1.3. Дифференцировка моноцитов Прежде чем попасть в кровоток, моноциты проходят несколько этапов дифференцировки в костном мозге. Гемопоэтические стволовые клетки (HSC) находятся на вершине иерархии «кроветворного дерева» и производят все клетки крови на протяжении всей жизни организма [50]. HSC обладают уникальным потенциалом как для мультипотентной дифференциации, так и для самообновления [51]. Каждую секунду возникает примерно 106 новых клеток крови, и все они происходят от HSC [50]. Было определено, что HSC превращаются в мультипотентные предшественники (MPP), далее в общие миелоидные предшественники (CMP), после чего в гранулоцито-

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Чегодаев Егор Сергеевич, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Hou P. et al. Macrophage polarization and metabolism in atherosclerosis: 10 // Cell Death Dis. Nature Publishing Group, 2023. Vol. 14, № 10. P. 1-14.

2. Chen W. et al. Global and national burden of atherosclerosis from 1990 to 2019: trend analysis based on the Global Burden of Disease Study 2019 // Chin Med J (Engl). 2023. Vol. 136, № 20. P. 2442-2450.

3. Gusev E., Sarapultsev A. Atherosclerosis and Inflammation: Insights from the Theory of General Pathological Processes: 9 // International Journal of Molecular Sciences. Multidisciplinary Digital Publishing Institute, 2023. Vol. 24, № 9. P. 7910.

4. Farahi L., Sinha S.K., Lusis A.J. Roles of Macrophages in Atherogenesis // Front. Pharmacol. Frontiers, 2021. Vol. 12.

5. Zhang H. et al. Role of the CCL2-CCR2 axis in cardiovascular disease: Pathogenesis and clinical implications // Front Immunol. 2022. Vol. 13. P. 975367.

6. Blagov A.V. et al. The Role of Macrophages in the Pathogenesis of Atherosclerosis: 4 // Cells. Multidisciplinary Digital Publishing Institute, 2023. Vol. 12, № 4. P. 522.

7. Henein M.Y. et al. The Role of Inflammation in Cardiovascular Disease: 21 // International Journal of Molecular Sciences. Multidisciplinary Digital Publishing Institute, 2022. Vol. 23, № 21. P. 12906.

8. Bohannon J.K. et al. The immunobiology of toll-like receptor 4 agonists: from endotoxin tolerance to immunoadjuvants // Shock. 2013. Vol. 40, № 6. P. 451462.

9. Nikiforov N.G. et al. Macrophages derived from LPS-stimulated monocytes from individuals with subclinical atherosclerosis were characterized by increased pro-inflammatory activity // Cytokine. 2023. Vol. 172. P. 156411.

10. Roth G.A. et al. Global Burden of Cardiovascular Diseases and Risk Factors, 1990-2019: Update From the GBD 2019 Study // J Am Coll Cardiol. 2020. Vol. 76, № 25. P. 2982-3021.

11. Michel J.-B. et al. Topological determinants and consequences of adventitial responses to arterial wall injury // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007. Vol. 27, № 6. P. 1259-1268.

12. Boudoulas K.D. et al. Coronary Atherosclerosis: Pathophysiologic Basis for Diagnosis and Management // Prog Cardiovasc Dis. 2016. Vol. 58, №2 6. P. 676692.

13. Schaar J.A. et al. Terminology for high-risk and vulnerable coronary artery plaques. Report of a meeting on the vulnerable plaque, June 17 and 18, 2003, Santorini, Greece // Eur Heart J. 2004. Vol. 25, № 12. P. 1077-1082.

14. Virmani R. et al. Vulnerable plaque: the pathology of unstable coronary lesions // J Interv Cardiol. 2002. Vol. 15, № 6. P. 439-446.

15. Cai J.-M. et al. Classification of human carotid atherosclerotic lesions with in vivo multicontrast magnetic resonance imaging // Circulation. 2002. Vol. 106, № 11. P. 1368-1373.

16. Stary H.C. et al. A definition of initial, fatty streak, and intermediate lesions of atherosclerosis. A report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association // Arterioscler Thromb. 1994. Vol. 14, № 5. P. 840-856.

17. Stary H.C. et al. A definition of advanced types of atherosclerotic lesions and a histological classification of atherosclerosis. A report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association // Circulation. 1995. Vol. 92, № 5. P. 1355-1374.

18. Tan J. et al. Single-Cell Transcriptomics Reveals Crucial Cell Subsets and Functional Heterogeneity Associated With Carotid Atherosclerosis and Cerebrovascular Events // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2023. Vol. 43, №2 12. P. 2312-2332.

19. Liang W.-L., Liao H.-L., Liang B. Immune landscape and regulatory mechanisms in human atherosclerotic coronary plaques: Evidence from single-cell and bulk transcriptomics // Heliyon. 2023. Vol. 9, № 9. P. e19392.

20. Slenders L. et al. Intersecting single-cell transcriptomics and genome-wide association studies identifies crucial cell populations and candidate genes for atherosclerosis // Eur Heart J Open. 2022. Vol. 2, № 1. P. oeab043.

21. Libby P. The changing landscape of atherosclerosis // Nature. 2021. Vol. 592, № 7855. P. 524-533.

22. Hirase T., Node K. Endothelial dysfunction as a cellular mechanism for vascular failure // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2012. Vol. 302, № 3. P. H499-505.

23. Pober J.S., Sessa W.C. Evolving functions of endothelial cells in inflammation // Nat Rev Immunol. 2007. Vol. 7, № 10. P. 803-815.

24. Ropraz P. et al. Simultaneous Study of the Recruitment of Monocyte Subpopulations Under Flow In Vitro // J Vis Exp. 2018. № 141.

25. Gerrity R.G. The role of the monocyte in atherogenesis: I. Transition of blood-borne monocytes into foam cells in fatty lesions // Am J Pathol. 1981. Vol. 103, № 2. P. 181-190.

26. Gerhardt T., Ley K. Monocyte trafficking across the vessel wall // Cardiovasc Res. 2015. Vol. 107, № 3. P. 321-330.

27. Teh Y.C. et al. Capturing the Fantastic Voyage of Monocytes Through Time and Space // Front Immunol. 2019. Vol. 10. P. 834.

28. Ramos C.L. et al. Direct demonstration of P-selectin- and VCAM-1-dependent mononuclear cell rolling in early atherosclerotic lesions of apolipoprotein E-deficient mice // Circ Res. 1999. Vol. 84, № 11. P. 1237-1244.

29. Galkina E., Ley K. Immune and inflammatory mechanisms of atherosclerosis (*) // Annu Rev Immunol. 2009. Vol. 27. P. 165-197.

30. Ley K. et al. Getting to the site of inflammation: the leukocyte adhesion cascade updated // Nat Rev Immunol. 2007. Vol. 7, № 9. P. 678-689.

31. Campbell J.J. et al. Biology of chemokine and classical chemoattractant receptors: differential requirements for adhesion-triggering versus chemotactic responses in lymphoid cells // J Cell Biol. 1996. Vol. 134, № 1. P. 255-266.

32. Ley K., Miller Y.I., Hedrick C.C. Monocyte and macrophage dynamics during atherogenesis // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011. Vol. 31, № 7. P. 15061516.

33. Springer T.A. Traffic signals for lymphocyte recirculation and leukocyte emigration: the multistep paradigm // Cell. 1994. Vol. 76, № 2. P. 301-314.

34. Nourshargh S., Alon R. Leukocyte migration into inflamed tissues // Immunity. 2014. Vol. 41, № 5. P. 694-707.

35. Hallmann R. et al. Expression and function of laminins in the embryonic and mature vasculature // Physiol Rev. 2005. Vol. 85, № 3. P. 979-1000.

36. Swirski F.K. et al. Monocyte accumulation in mouse atherogenesis is progressive and proportional to extent of disease // Proc Natl Acad Sci U S A. 2006. Vol. 103, № 27. P. 10340-10345.

37. Tacke F., Randolph G.J. Migratory fate and differentiation of blood monocyte subsets // Immunobiology. 2006. Vol. 211, № 6-8. P. 609-618.

38. Italiani P., Boraschi D. From Monocytes to M1/M2 Macrophages: Phenotypical vs. Functional Differentiation // Front Immunol. 2014. Vol. 5. P. 514.

39. Shapouri-Moghaddam A. et al. Macrophage plasticity, polarization, and function in health and disease // J Cell Physiol. 2018. Vol. 233, № 9. P. 64256440.

40. Tearney G.J. et al. Quantification of macrophage content in atherosclerotic plaques by optical coherence tomography // Circulation. 2003. Vol. 107, № 1. P. 113-119.

41. Tabas I., Bornfeldt K.E. Macrophage Phenotype and Function in Different Stages of Atherosclerosis // Circ Res. 2016. Vol. 118, № 4. P. 653-667.

42. Tsai C.-F. et al. Regulatory Effects of Quercetin on M1/M2 Macrophage Polarization and Oxidative/Antioxidative Balance // Nutrients. 2021. Vol. 14, № 1. P. 67.

43. Specht H. et al. Single-cell proteomic and transcriptomic analysis of macrophage heterogeneity using SCoPE2 // Genome Biol. 2021. Vol. 22, № 1. P. 50.

44. Jaipersad A.S. et al. The role of monocytes in angiogenesis and atherosclerosis // J Am Coll Cardiol. 2014. Vol. 63, № 1. P. 1-11.

45. Kruth H.S. et al. Macrophage foam cell formation with native low density lipoprotein // J Biol Chem. 2002. Vol. 277, № 37. P. 34573-34580.

46. Tabas I. Consequences and therapeutic implications of macrophage apoptosis in atherosclerosis: the importance of lesion stage and phagocytic efficiency // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005. Vol. 25, № 11. P. 2255-2264.

47. Tajbakhsh A. et al. Efferocytosis and Atherosclerosis: Regulation of Phagocyte Function by MicroRNAs // Trends Endocrinol Metab. 2019. Vol. 30, № 9. P. 672-683.

48. Wang Q., Wang Y., Xu D. Research progress on Th17 and T regulatory cells and their cytokines in regulating atherosclerosis // Front Cardiovasc Med. 2022. Vol. 9. P. 929078.

49. Susser L.I., Rayner K.J. Through the layers: how macrophages drive atherosclerosis across the vessel wall // J Clin Invest. 2022. Vol. 132, № 9. P. e157011.

50. Bryder D., Rossi D.J., Weissman I.L. Hematopoietic stem cells: the paradigmatic tissue-specific stem cell // Am J Pathol. 2006. Vol. 169, № 2. P. 338-346.

51. Seita J., Weissman I.L. Hematopoietic stem cell: self-renewal versus differentiation // Wiley Interdiscip Rev Syst Biol Med. 2010. Vol. 2, № 6. P. 640-653.

52. Rothe G. et al. Peripheral blood mononuclear phagocyte subpopulations as cellular markers in hypercholesterolemia // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1996. Vol. 16, № 12. P. 1437-1447.

53. Chavakis T., Mitroulis I., Hajishengallis G. Hematopoietic progenitor cells as integrative hubs for adaptation to and fine-tuning of inflammation // Nat Immunol. 2019. Vol. 20, № 7. P. 802-811.

54. Orozco S.L., Canny S.P., Hamerman J.A. Signals governing monocyte differentiation during inflammation // Curr Opin Immunol. 2021. Vol. 73. P. 16-24.

55. Mitroulis I. et al. Modulation of Myelopoiesis Progenitors Is an Integral Component of Trained Immunity // Cell. 2018. Vol. 172, № 1-2. P. 147-161.e12.

56. Filipek-Gorzala J. et al. The dark side of sternness - the role of hematopoietic stem cells in development of blood malignancies // Front Oncol. 2024. Vol. 14. P. 1308709.

57. Monga I., Kaur K., Dhanda S.K. Revisiting hematopoiesis: applications of the bulk and single-cell transcriptomics dissecting transcriptional heterogeneity in hematopoietic stem cells // Brief Funct Genomics. 2022. Vol. 21, № 3. P. 159176.

58. Gordon S., Taylor P.R. Monocyte and macrophage heterogeneity // Nat Rev Immunol. 2005. Vol. 5, № 12. P. 953-964.

59. Idzkowska E. et al. The Role of Different Monocyte Subsets in the Pathogenesis of Atherosclerosis and Acute Coronary Syndromes // Scand J Immunol. 2015. Vol. 82, № 3. P. 163-173.

60. Kapellos T.S. et al. Human Monocyte Subsets and Phenotypes in Major Chronic Inflammatory Diseases // Front Immunol. 2019. Vol. 10. P. 2035.

61. Ziegler-Heitbrock H.W. et al. Small (CD14+/CD16+) monocytes and regular monocytes in human blood // Pathobiology. 1991. Vol. 59, № 3. P. 127-130.

62. Fingerle G. et al. The novel subset of CD14+/CD16+ blood monocytes is expanded in sepsis patients // Blood. 1993. Vol. 82, № 10. P. 3170-3176.

63. Macallan D.C. et al. Measurement of proliferation and disappearance of rapid turnover cell populations in human studies using deuterium-labeled glucose // Nat Protoc. 2009. Vol. 4, № 9. P. 1313-1327.

64. Patel A.A. et al. The fate and lifespan of human monocyte subsets in steady state and systemic inflammation // J Exp Med. 2017. Vol. 214, № 7. P. 19131923.

65. Tak T. et al. Circulatory and maturation kinetics of human monocyte subsets in vivo // Blood. 2017. Vol. 130, № 12. P. 1474-1477.

66. Wong K.L. et al. Gene expression profiling reveals the defining features of the classical, intermediate, and nonclassical human monocyte subsets // Blood. 2011. Vol. 118, № 5. P. e16-31.

67. Wong K.L. et al. The three human monocyte subsets: implications for health and disease // Immunol Res. 2012. Vol. 53, № 1-3. P. 41-57.

68. Gren S.T. et al. A Single-Cell Gene-Expression Profile Reveals Inter-Cellular Heterogeneity within Human Monocyte Subsets // PLoS One. 2015. Vol. 10, № 12. P. e0144351.

69. Tacke F. et al. Monocyte subsets differentially employ CCR2, CCR5, and CX3CR1 to accumulate within atherosclerotic plaques // J Clin Invest. 2007. Vol. 117, № 1. P. 185-194.

70. Patel V.K. et al. Monocyte Subset Recruitment Marker Profile Is Inversely Associated With Blood ApoA1 Levels // Front Immunol. 2021. Vol. 12. P. 616305.

71. Shantsila E. et al. Immunophenotypic characterization of human monocyte subsets: possible implications for cardiovascular disease pathophysiology // J Thromb Haemost. 2011. Vol. 9, № 5. P. 1056-1066.

72. Mukherjee R. et al. Non-Classical monocytes display inflammatory features: Validation in Sepsis and Systemic Lupus Erythematous // Sci Rep. 2015. Vol. 5. P. 13886.

73. Fitzgerald K.A., Kagan J.C. Toll-like Receptors and the Control of Immunity // Cell. 2020. Vol. 180, № 6. P. 1044-1066.

74. Takeuchi O., Akira S. Pattern recognition receptors and inflammation // Cell. 2010. Vol. 140, № 6. P. 805-820.

75. Cai X., Chiu Y.-H., Chen Z.J. The cGAS-cGAMP-STING pathway of cytosolic DNA sensing and signaling // Mol Cell. 2014. Vol. 54, № 2. P. 289-296.

76. Iwasaki A., Medzhitov R. Toll-like receptor control of the adaptive immune

responses // Nat Immunol. 2004. Vol. 5, № 10. P. 987-995.

112

77. Iwasaki A., Medzhitov R. Regulation of adaptive immunity by the innate immune system // Science. 2010. Vol. 327, № 5963. P. 291-295.

78. Kawai T., Akira S. The roles of TLRs, RLRs and NLRs in pathogen recognition // Int Immunol. 2009. Vol. 21, № 4. P. 317-337.

79. Broz P., Monack D.M. Newly described pattern recognition receptors team up against intracellular pathogens // Nat Rev Immunol. 2013. Vol. 13, №2 8. P. 551565.

80. Duan T. et al. Toll-Like Receptor Signaling and Its Role in Cell-Mediated Immunity // Front Immunol. 2022. Vol. 13. P. 812774.

81. Medzhitov R., Preston-Hurlburt P., Janeway C.A. A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity // Nature. 1997. Vol. 388, № 6640. P. 394-397.

82. Kagan J.C. et al. TRAM couples endocytosis of Toll-like receptor 4 to the induction of interferon-beta // Nat Immunol. 2008. Vol. 9, № 4. P. 361-368.

83. Vaure C., Liu Y. A comparative review of toll-like receptor 4 expression and functionality in different animal species // Front Immunol. 2014. Vol. 5. P. 316.

84. Xu X.H. et al. Toll-like receptor-4 is expressed by macrophages in murine and human lipid-rich atherosclerotic plaques and upregulated by oxidized LDL // Circulation. 2001. Vol. 104, № 25. P. 3103-3108.

85. Xing Y. et al. Advanced Glycation End Products Induce Atherosclerosis via RAGE/TLR4 Signaling Mediated-M1 Macrophage Polarization-Dependent Vascular Smooth Muscle Cell Phenotypic Conversion // Oxid Med Cell Longev. 2022. Vol. 2022. P. 9763377.

86. Michelsen K.S. et al. Lack of Toll-like receptor 4 or myeloid differentiation factor 88 reduces atherosclerosis and alters plaque phenotype in mice deficient in apolipoprotein E // Proc Natl Acad Sci U S A. 2004. Vol. 101, № 29. P. 10679-10684.

87. Higashimori M. et al. Role of toll-like receptor 4 in intimal foam cell accumulation in apolipoprotein E-deficient mice // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011. Vol. 31, № 1. P. 50-57.

88. Poltorak A. et al. Genetic and physical mapping of the Lps locus: identification of the toll-4 receptor as a candidate gene in the critical region // Blood Cells Mol Dis. 1998. Vol. 24, № 3. P. 340-355.

89. Carnevale R. et al. Localization of lipopolysaccharide from Escherichia Coli into human atherosclerotic plaque // Sci Rep. 2018. Vol. 8, № 1. P. 3598.

90. Engelmann M.G., Redl C.V., Nikol S. Recurrent perivascular inflammation induced by lipopolysaccharide (endotoxin) results in the formation of atheromatous lesions in vivo // Lab Invest. 2004. Vol. 84, № 4. P. 425-432.

91. Ni M. et al. Atherosclerotic plaque disruption induced by stress and lipopolysaccharide in apolipoprotein E knockout mice // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2009. Vol. 296, № 5. P. H1598-1606.

92. Piccinini A.M., Midwood K.S. DAMPening inflammation by modulating TLR signalling // Mediators Inflamm. 2010. Vol. 2010. P. 672395.

93. Lei C. et al. HMGB1/TLR4 induces autophagy and promotes neuroinflammation after intracerebral hemorrhage // Brain Res. 2022. Vol. 1792. P. 148003.

94. Xu Y. et al. Engeletin alleviates cerebral ischemia reperfusion-induced neuroinflammation via the HMGB1/TLR4/NF-kB network // J Cell Mol Med. 2023. Vol. 27, № 12. P. 1653-1663.

95. Bian S. et al. HMGB1/TLR4 signaling pathway enhances abdominal aortic aneurysm progression in mice by upregulating necroptosis // Inflamm Res. 2023. Vol. 72, № 4. P. 703-713.

96. Andersson U., Yang H., Harris H. High-mobility group box 1 protein (HMGB1) operates as an alarmin outside as well as inside cells // Semin Immunol. 2018. Vol. 38. P. 40-48.

97. Jin D. et al. Atorvastatin reduces serum HMGB1 levels in patients with hyperlipidemia // Exp Ther Med. 2012. Vol. 4, № 6. P. 1124-1126.

98. Yan X.X. et al. Increased serum HMGB1 level is associated with coronary artery disease in nondiabetic and type 2 diabetic patients // Atherosclerosis. 2009. Vol. 205, № 2. P. 544-548.

99. Ding J.-W. et al. HMGB1Modulates the Treg/Th17 Ratio in Atherosclerotic Patients // J Atheroscler Thromb. 2016. Vol. 23, № 6. P. 737-745.

100. Austermann J., Spiekermann C., Roth J. S100 proteins in rheumatic diseases // Nat Rev Rheumatol. 2018. Vol. 14, № 9. P. 528-541.

101. Johnson J. et al. Oxidative Stress in Neutrophils: Implications for Diabetic Cardiovascular Complications // Antioxid Redox Signal. 2022. Vol. 36, № 1012. P. 652-666.

102.Viemann D. S100-Alarmins Are Essential Pilots of Postnatal Innate Immune Adaptation // Front Immunol. 2020. Vol. 11. P. 688.

103.Fassl S.K. et al. Transcriptome assessment reveals a dominant role for TLR4 in the activation of human monocytes by the alarmin MRP8 // J Immunol. 2015. Vol. 194, № 2. P. 575-583.

104. Sprenkeler E.G.G. et al. S100A8/A9 Is a Marker for the Release of Neutrophil Extracellular Traps and Induces Neutrophil Activation // Cells. 2022. Vol. 11, № 2. P. 236.

105.Vabulas R.M. et al. HSP70 as endogenous stimulus of the Toll/interleukin-1 receptor signal pathway // J Biol Chem. 2002. Vol. 277, № 17. P. 15107-15112.

106. Fang H. et al. Toll-like receptor 4 (TLR4) is essential for Hsp70-like protein 1 (HSP70L1) to activate dendritic cells and induce Th1 response // J Biol Chem. 2011. Vol. 286, № 35. P. 30393-30400.

107.Nath K.A. et al. Intracellular targets in heme protein-induced renal injury // Kidney Int. 1998. Vol. 53, № 1. P. 100-111.

108.Vasconcellos L.R.C. et al. Protein aggregation as a cellular response to oxidative stress induced by heme and iron // Proc Natl Acad Sci U S A. 2016. Vol. 113, № 47. P. E7474-E7482.

109. Wang Z. et al. Inhibition of cytochrome P450 2E1 and activation of transcription factor Nrf2 are renoprotective in myoglobinuric acute kidney injury // Kidney Int. 2014. Vol. 86, № 2. P. 338-349.

110. Zager R.A., Johnson A.C.M. Progressive histone alterations and

proinflammatory gene activation: consequences of heme protein/iron-mediated

115

proximal tubule injury // Am J Physiol Renal Physiol. 2010. Vol. 298, № 3. P. F827-837.

1 ll.Figueiredo R.T. et al. Characterization of heme as activator of Toll-like receptor 4 // J Biol Chem. 2007. Vol. 282, № 28. P. 20221-20229.

112. Fortes G.B. et al. Heme induces programmed necrosis on macrophages through autocrine TNF and ROS production // Blood. 2012. Vol. 119, № 10. P. 23682375.

113. Lin T. et al. Synergistic inflammation is induced by blood degradation products with microbial Toll-like receptor agonists and is blocked by hemopexin // J Infect Dis. 2010. Vol. 202, № 4. P. 624-632.

114.Prestes E.B. et al. Mitochondrial Reactive Oxygen Species Participate in Signaling Triggered by Heme in Macrophages and upon Hemolysis // J Immunol. 2020. Vol. 205, № 10. P. 2795-2805.

115.Rakoff-Nahoum S., Medzhitov R. Toll-like receptors and cancer // Nat Rev Cancer. 2009. Vol. 9, № 1. P. 57-63.

116.Kawasaki T., Kawai T. Toll-like receptor signaling pathways // Front Immunol. 2014. Vol. 5. P. 461.

117. Miller S.I., Ernst R.K., Bader M.W. LPS, TLR4 and infectious disease diversity // Nat Rev Microbiol. 2005. Vol. 3, № 1. P. 36-46.

118.Raetz C.R.H., Whitfield C. Lipopolysaccharide endotoxins // Annu Rev Biochem. 2002. Vol. 71. P. 635-700.

119.Ciesielska A., Matyjek M., Kwiatkowska K. TLR4 and CD14 trafficking and its influence on LPS-induced pro-inflammatory signaling // Cell Mol Life Sci. 2021. Vol. 78, № 4. P. 1233-1261.

120. Miyake K. Innate immune sensing of pathogens and danger signals by cell surface Toll-like receptors // Semin Immunol. 2007. Vol. 19, № 1. P. 3-10.

121. Wright S.D. et al. CD14, a receptor for complexes of lipopolysaccharide (LPS) and LPS binding protein // Science. 1990. Vol. 249, № 4975. P. 1431-1433.

122.Lu Y.-C., Yeh W.-C., Ohashi P.S. LPS/TLR4 signal transduction pathway //

Cytokine. 2008. Vol. 42, № 2. P. 145-151.

116

123.Fitzgerald K.A. et al. Mal (MyD88-adapter-like) is required for Toll-like receptor-4 signal transduction // Nature. 2001. Vol. 413, № 6851. P. 78-83.

124.Yamamoto M. et al. Essential role for TIRAP in activation of the signalling cascade shared by TLR2 and TLR4 // Nature. 2002. Vol. 420, № 6913. P. 324329.

125.Wang N., Liang H., Zen K. Molecular mechanisms that influence the macrophage m1-m2 polarization balance // Front Immunol. 2014. Vol. 5. P. 614.

126. Stierschneider A., Wiesner C. Shedding light on the molecular and regulatory mechanisms of TLR4 signaling in endothelial cells under physiological and inflamed conditions // Front Immunol. 2023. Vol. 14. P. 1264889.

127. Smiljanovic B. et al. Defining TNF-a- and LPS-induced gene signatures in monocytes to unravel the complexity of peripheral blood transcriptomes in health and disease // J Mol Med (Berl). 2010. Vol. 88, № 10. P. 1065-1079.

128. Suzuki T. et al. Comprehensive gene expression profile of LPS-stimulated human monocytes by SAGE // Blood. 2000. Vol. 96, № 7. P. 2584-2591.

129.Luan L. et al. Comparative Transcriptome Profiles of Human Blood in Response to the Toll-like Receptor 4 Ligands Lipopolysaccharide and Monophosphoryl Lipid A // Sci Rep. 2017. Vol. 7. P. 40050.

130. Wilhelm S.M. et al. SV40-transformed human lung fibroblasts secrete a 92-kDa type IV collagenase which is identical to that secreted by normal human macrophages // J Biol Chem. 1989. Vol. 264, № 29. P. 17213-17221.

131. Welgus H.G. et al. Neutral metalloproteinases produced by human mononuclear phagocytes. Enzyme profile, regulation, and expression during cellular development // J Clin Invest. 1990. Vol. 86, № 5. P. 1496-1502.

132. Hla T., Neilson K. Human cyclooxygenase-2 cDNA // Proc Natl Acad Sci U S A. 1992. Vol. 89, № 16. P. 7384-7388.

133.Fincato G. et al. Expression of a heat-inducible gene of the HSP70 family in human myelomonocytic cells: regulation by bacterial products and cytokines //

Blood. 1991. Vol. 77, № 3. P. 579-586.

117

134.Krawczyk C.M. et al. Toll-like receptor-induced changes in glycolytic metabolism regulate dendritic cell activation // Blood. 2010. Vol. 115, № 23. P. 4742-4749.

135. Tannahill G.M. et al. Succinate is an inflammatory signal that induces IL-1ß through HIF-1a // Nature. 2013. Vol. 496, № 7444. P. 238-242.

136.Freemerman A.J. et al. Metabolic reprogramming of macrophages: glucose transporter 1 (GLUT1)-mediated glucose metabolism drives a proinflammatory phenotype // J Biol Chem. 2014. Vol. 289, № 11. P. 7884-7896.

137.Haschemi A. et al. The sedoheptulose kinase CARKL directs macrophage polarization through control of glucose metabolism // Cell Metab. 2012. Vol.

15, № 6. P. 813-826.

138.Bedard K., Krause K.-H. The NOX family of ROS-generating NADPH oxidases: physiology and pathophysiology // Physiol Rev. 2007. Vol. 87, № 1. P. 245-313.

139.Lorsbach R.B. et al. Expression of the nitric oxide synthase gene in mouse macrophages activated for tumor cell killing. Molecular basis for the synergy between interferon-gamma and lipopolysaccharide // J Biol Chem. 1993. Vol. 268, № 3. P. 1908-1913.

140. West A.P. et al. TLR signalling augments macrophage bactericidal activity through mitochondrial ROS // Nature. 2011. Vol. 472, № 7344. P. 476-480.

141.Geng J. et al. Kinases Mst1 and Mst2 positively regulate phagocytic induction of reactive oxygen species and bactericidal activity // Nat Immunol. 2015. Vol.

16, № 11. P. 1142-1152.

142.Palsson-McDermott E.M., O'Neill L.A.J. The Warburg effect then and now: from cancer to inflammatory diseases // Bioessays. 2013. Vol. 35, № 11. P. 965973.

143.Kelly B., O'Neill L.A.J. Metabolic reprogramming in macrophages and dendritic cells in innate immunity // Cell Res. 2015. Vol. 25, № 7. P. 771-784.

144.Lee M.K.S. et al. Glycolysis Is Required for LPS-Induced Activation and Adhesion of Human CD14+CD16- Monocytes // Front Immunol. 2019. Vol. 10. P. 2054.

145.Lesbats J. et al. Macrophages recycle phagocytosed bacteria to fuel immunometabolic responses // Nature. 2025.

146.Plevin R.E. et al. The Role of Lipopolysaccharide Structure in Monocyte Activation and Cytokine Secretion // Shock. 2016. Vol. 45, № 1. P. 22-27.

147.Dinarello C.A. Historical insights into cytokines // Eur J Immunol. 2007. Vol. 37 Suppl 1, № Suppl 1. P. S34-45.

148. Yap N.J. et al. Natural Human Infections with Plasmodium cynomolgi, P. inui, and 4 other Simian Malaria Parasites, Malaysia // Emerg Infect Dis. 2021. Vol. 27, № 8. P. 2187-2191.

149.Keyel P.A. How is inflammation initiated? Individual influences of IL-1, IL-18 and HMGB1 // Cytokine. 2014. Vol. 69, № 1. P. 136-145.

150.Paukku K., Silvennoinen O. STATs as critical mediators of signal transduction and transcription: lessons learned from STAT5 // Cytokine Growth Factor Rev. 2004. Vol. 15, № 6. P. 435-455.

151. Brand K. et al. Role of nuclear factor-kappa B in atherogenesis // Exp Physiol. 1997. Vol. 82, № 2. P. 297-304.

152. Jones E.Y., Stuart D.I., Walker N.P. Structure of tumour necrosis factor // Nature. 1989. Vol. 338, № 6212. P. 225-228.

153. Chan F.K. et al. A domain in TNF receptors that mediates ligand-independent receptor assembly and signaling // Science. 2000. Vol. 288, № 5475. P. 23512354.

154.Eck M.J., Sprang S.R. The structure of tumor necrosis factor-alpha at 2.6 A resolution. Implications for receptor binding // J Biol Chem. 1989. Vol. 264, № 29. P. 17595-17605.

155.Kalliolias G.D., Ivashkiv L.B. TNF biology, pathogenic mechanisms and emerging therapeutic strategies // Nat Rev Rheumatol. 2016. Vol. 12, № 1. P. 49-62.

156.Turner N.A. et al. Mechanism of TNFalpha-induced IL-1alpha, IL-1beta and IL-6 expression in human cardiac fibroblasts: effects of statins and thiazolidinediones // Cardiovasc Res. 2007. Vol. 76, № 1. P. 81-90.

157.Homma T. et al. Cooperative activation of CCL5 expression by TLR3 and tumor necrosis factor-alpha or interferon-gamma through nuclear factor-kappaB or STAT-1 in airway epithelial cells // Int Arch Allergy Immunol. 2010. Vol. 152 Suppl 1, № Suppl 1. P. 9-17.

158.Canault M. et al. Progression of atherosclerosis in ApoE-deficient mice that express distinct molecular forms of TNF-alpha // J Pathol. 2008. Vol. 214, № 5. P. 574-583.

159. Arbustini E. et al. Coronary atherosclerotic plaques with and without thrombus in ischemic heart syndromes: a morphologic, immunohistochemical, and biochemical study // Am J Cardiol. 1991. Vol. 68, № 7. P. 36B-50B.

160.Erbel C. et al. Functional profile of activated dendritic cells in unstable atherosclerotic plaque // Basic Res Cardiol. 2007. Vol. 102, № 2. P. 123-132.

161.Ohta H. et al. Disruption of tumor necrosis factor-alpha gene diminishes the development of atherosclerosis in ApoE-deficient mice // Atherosclerosis. 2005. Vol. 180, № 1. P. 11-17.

162.Jacobsson L.T.H. et al. Treatment with tumor necrosis factor blockers is associated with a lower incidence of first cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis // J Rheumatol. 2005. Vol. 32, № 7. P. 1213-1218.

163. Tay C. et al. B-cell-specific depletion of tumour necrosis factor alpha inhibits atherosclerosis development and plaque vulnerability to rupture by reducing cell death and inflammation // Cardiovasc Res. 2016. Vol. 111, № 4. P. 385397.

164.Clore G.M., Wingfield P.T., Gronenborn A.M. High-resolution three-dimensional structure of interleukin 1 beta in solution by three- and four-dimensional nuclear magnetic resonance spectroscopy // Biochemistry. 1991. Vol. 30, № 9. P. 2315-2323.

165.Weber A., Wasiliew P., Kracht M. Interleukin-1beta (IL-1beta) processing pathway // Sci Signal. 2010. Vol. 3, № 105. P. cm2.

166. Grebe A., Hoss F., Latz E. NLRP3 Inflammasome and the IL-1 Pathway in Atherosclerosis // Circ Res. 2018. Vol. 122, № 12. P. 1722-1740.

167. Srinivasula S.M. et al. The PYRIN-CARD protein ASC is an activating adaptor for caspase-1 // J Biol Chem. 2002. Vol. 277, № 24. P. 21119-21122.

168.Geng Y.J., Libby P. Evidence for apoptosis in advanced human atheroma. Colocalization with interleukin-1 beta-converting enzyme // Am J Pathol. 1995. Vol. 147, № 2. P. 251-266.

169. Frostegärd J. et al. Cytokine expression in advanced human atherosclerotic plaques: dominance of pro-inflammatory (Th1) and macrophage-stimulating cytokines // Atherosclerosis. 1999. Vol. 145, № 1. P. 33-43.

170.Tedgui A., Mallat Z. Cytokines in atherosclerosis: pathogenic and regulatory pathways // Physiol Rev. 2006. Vol. 86, № 2. P. 515-581.

171.Kirii H. et al. Lack of interleukin-1beta decreases the severity of atherosclerosis in ApoE-deficient mice // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003. Vol. 23, № 4. P. 656-660.

172. Clarke M.C.H. et al. Vascular smooth muscle cell apoptosis induces interleukin-1-directed inflammation: effects of hyperlipidemia-mediated inhibition of phagocytosis // Circ Res. 2010. Vol. 106, № 2. P. 363-372.

173.Bevilacqua M.P. et al. Interleukin 1 acts on cultured human vascular endothelium to increase the adhesion of polymorphonuclear leukocytes, monocytes, and related leukocyte cell lines // J Clin Invest. 1985. Vol. 76, № 5. P. 2003-2011.

174. Galea J. et al. Interleukin-1 beta in coronary arteries of patients with ischemic heart disease // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1996. Vol. 16, № 8. P. 10001006.

175.Dewberry R. et al. Interleukin-1 receptor antagonist expression in human endothelial cells and atherosclerosis // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000. Vol. 20, № 11. P. 2394-2400.

176.Vromman A. et al. Stage-dependent differential effects of interleukin-1 isoforms on experimental atherosclerosis // Eur Heart J. 2019. Vol. 40, № 30. P. 2482-2491.

177.Freigang S. et al. Fatty acid-induced mitochondrial uncoupling elicits inflammasome-independent IL-1a and sterile vascular inflammation in atherosclerosis // Nat Immunol. 2013. Vol. 14, № 10. P. 1045-1053.

178.Kamari Y. et al. Reduced atherosclerosis and inflammatory cytokines in apolipoprotein-E-deficient mice lacking bone marrow-derived interleukin-1 a // Biochem Biophys Res Commun. 2011. Vol. 405, № 2. P. 197-203.

179. Xu G.Y. et al. Solution structure of recombinant human interleukin-6 // J Mol Biol. 1997. Vol. 268, № 2. P. 468-481.

180.Hirano T. et al. Purification to homogeneity and characterization of human B-cell differentiation factor (BCDF or BSFp-2) // Proc Natl Acad Sci U S A. 1985. Vol. 82, № 16. P. 5490-5494.

181.Yamasaki K. et al. Cloning and expression of the human interleukin-6 (BSF-

2/IFN beta 2) receptor // Science. 1988. Vol. 241, № 4867. P. 825-828.

182.Hibi M. et al. Molecular cloning and expression of an IL-6 signal transducer, gp130 // Cell. 1990. Vol. 63, № 6. P. 1149-1157.

183.Trovato M. et al. Interleukin-6 signalling as a valuable cornerstone for molecular medicine (Review) // Int J Mol Med. 2021. Vol. 47, № 6. P. 107.

184.Garbers C. et al. Plasticity and cross-talk of interleukin 6-type cytokines // Cytokine Growth Factor Rev. 2012. Vol. 23, № 3. P. 85-97.

185.Levy D.E., Darnell J.E. Stats: transcriptional control and biological impact // Nat Rev Mol Cell Biol. 2002. Vol. 3, № 9. P. 651-662.

186. Schaper F., Rose-John S. Interleukin-6: Biology, signaling and strategies of blockade // Cytokine Growth Factor Rev. 2015. Vol. 26, № 5. P. 475-487.

187.Huber S.A. et al. Interleukin-6 exacerbates early atherosclerosis in mice // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999. Vol. 19, № 10. P. 2364-2367.

188. Schieffer B. et al. Impact of interleukin-6 on plaque development and morphology in experimental atherosclerosis // Circulation. 2004. Vol. 110, № 22. P. 3493-3500.

189. Xing Z. et al. IL-6 is an antiinflammatory cytokine required for controlling local or systemic acute inflammatory responses // J Clin Invest. 1998. Vol. 101, № 2. P. 311-320.

190.Liao H.S. et al. Transcriptional inhibition by interleukin-6 of the class A macrophage scavenger receptor in macrophages derived from human peripheral monocytes and the THP-1 monocytic cell line // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999. Vol. 19, № 8. P. 1872-1880.

191. Yoon S.I. et al. Conformational changes mediate interleukin-10 receptor 2 (IL-10R2) binding to IL-10 and assembly of the signaling complex // J Biol Chem. 2006. Vol. 281, № 46. P. 35088-35096.

192.Moore K.W. et al. Interleukin-10 and the interleukin-10 receptor // Annu Rev Immunol. 2001. Vol. 19. P. 683-765.

193. von der Thüsen J.H. et al. Interleukins in atherosclerosis: molecular pathways and therapeutic potential // Pharmacol Rev. 2003. Vol. 55, № 1. P. 133-166.

194.Rajasingh J. et al. IL-10-induced TNF-alpha mRNA destabilization is mediated via IL-10 suppression of p38 MAP kinase activation and inhibition of HuR expression // FASEB J. 2006. Vol. 20, № 12. P. 2112-2114.

195.Lisinski T.J., Furie M.B. Interleukin-10 inhibits proinflammatory activation of endothelium in response to Borrelia burgdorferi or lipopolysaccharide but not interleukin-1beta or tumor necrosis factor alpha // J Leukoc Biol. 2002. Vol. 72, № 3. P. 503-511.

196.Mallat Z. et al. Expression of interleukin-10 in advanced human atherosclerotic plaques: relation to inducible nitric oxide synthase expression and cell death // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999. Vol. 19, № 3. P. 611-616.

197.Wakkach A., Cottrez F., Groux H. Can interleukin-10 be used as a true immunoregulatory cytokine? // Eur Cytokine Netw. 2000. Vol. 11, №2 2. P. 153160.

198.Pinderski L.J. et al. Overexpression of interleukin-10 by activated T lymphocytes inhibits atherosclerosis in LDL receptor-deficient Mice by altering

lymphocyte and macrophage phenotypes // Circ Res. 2002. Vol. 90, № 10. P. 1064-1071.

199. Han X. et al. Interleukin-10 overexpression in macrophages suppresses atherosclerosis in hyperlipidemic mice // FASEB J. 2010. Vol. 24, № 8. P. 2869-2880.

200.Mallat Z. et al. Protective role of interleukin-10 in atherosclerosis // Circ Res. 1999. Vol. 85, № 8. P. e17-24.

201.Pinderski Oslund L.J. et al. Interleukin-10 blocks atherosclerotic events in vitro and in vivo // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999. Vol. 19, № 12. P. 28472853.

202.Caligiuri G. et al. Interleukin-10 deficiency increases atherosclerosis, thrombosis, and low-density lipoproteins in apolipoprotein E knockout mice // Mol Med. 2003. Vol. 9, № 1-2. P. 10-17.

203.Tsioufis P. et al. The Impact of Cytokines in Coronary Atherosclerotic Plaque: Current Therapeutic Approaches // Int J Mol Sci. 2022. Vol. 23, № 24. P. 15937.

204. Das S.T. et al. Monomeric and dimeric CXCL8 are both essential for in vivo neutrophil recruitment // PLoS One. 2010. Vol. 5, № 7. P. e11754.

205.Nasser M.W. et al. Differential activation and regulation of CXCR1 and CXCR2 by CXCL8 monomer and dimer // J Immunol. 2009. Vol. 183, № 5. P. 3425-3432.

206.Leong S.R. et al. IL-8 single-chain homodimers and heterodimers: interactions with chemokine receptors CXCR1, CXCR2, and DARC // Protein Sci. 1997. Vol. 6, № 3. P. 609-617.

207. Clore G.M. et al. Three-dimensional structure of interleukin 8 in solution // Biochemistry. 1990. Vol. 29, № 7. P. 1689-1696.

208.Russo R.C. et al. The CXCL8/IL-8 chemokine family and its receptors in inflammatory diseases // Expert Review of Clinical Immunology. Taylor & Francis, 2014. Vol. 10, № 5. P. 593-619.

209.Middleton J. et al. Transcytosis and surface presentation of IL-8 by venular

endothelial cells // Cell. 1997. Vol. 91, № 3. P. 385-395.

124

210.Webb L.M. et al. Binding to heparan sulfate or heparin enhances neutrophil responses to interleukin 8 // Proc Natl Acad Sci U S A. 1993. Vol. 90, № 15. P. 7158-7162.

211. Cambier S., Gouwy M., Proost P. The chemokines CXCL8 and CXCL12: molecular and functional properties, role in disease and efforts towards pharmacological intervention // Cell Mol Immunol. Nature Publishing Group, 2023. Vol. 20, № 3. P. 217-251.

212.Metzemaekers M., Gouwy M., Proost P. Neutrophil chemoattractant receptors in health and disease: double-edged swords // Cell Mol Immunol. 2020. Vol. 17, № 5. P. 433-450.

213.Metzemaekers M. et al. Regulation of Chemokine Activity - A Focus on the Role of Dipeptidyl Peptidase IV/CD26 // Front Immunol. 2016. Vol. 7. P. 483.

214.Ha H., Debnath B., Neamati N. Role of the CXCL8-CXCR1/2 Axis in Cancer and Inflammatory Diseases // Theranostics. 2017. Vol. 7, № 6. P. 1543-1588.

215.Martins T.B. et al. Risk factor analysis of plasma cytokines in patients with coronary artery disease by a multiplexed fluorescent immunoassay // Am J Clin Pathol. 2006. Vol. 125, № 6. P. 906-913.

216. Apostolakis S. et al. Interleukin 8 and cardiovascular disease // Cardiovasc Res. 2009. Vol. 84, № 3. P. 353-360.

217.Tang X.-E. et al. IL-8 negatively regulates ABCA1 expression and cholesterol efflux via upregulating miR-183 in THP-1 macrophage-derived foam cells // Cytokine. 2019. Vol. 122. P. 154385.

218. Zhao X. et al. ELR-CXC chemokine receptor antagonism targets inflammatory responses at multiple levels // J Immunol. 2009. Vol. 182, № 5. P. 3213-3222.

219. Qin Y. et al. Inhibitory effect of recombinant human CXCL8(3-72)K11R/G31P on atherosclerotic plaques in a mouse model of atherosclerosis // Immunopharmacol Immunotoxicol. 2019. Vol. 41, № 3. P. 446-454.

220.Boisvert W.A. et al. A leukocyte homologue of the IL-8 receptor CXCR-2 mediates the accumulation of macrophages in atherosclerotic lesions of LDL

receptor-deficient mice // J Clin Invest. 1998. Vol. 101, № 2. P. 353-363.

125

221.Lubkowski J. et al. The structure of MCP-1 in two crystal forms provides a rare example of variable quaternary interactions // Nat Struct Biol. 1997. Vol. 4, № 1. P. 64-69.

222.Uguccioni M. et al. Actions of the chemotactic cytokines MCP-1, MCP-2, MCP-3, RANTES, MIP-1 alpha and MIP-1 beta on human monocytes // Eur J Immunol. 1995. Vol. 25, № 1. P. 64-68.

223.Rayner K. et al. Localisation of mRNA for JE/MCP-1 and its receptor CCR2 in atherosclerotic lesions of the ApoE knockout mouse // J Vasc Res. 2000. Vol. 37, № 2. P. 93-102.

224.Jiménez-Sainz M.C. et al. Signaling pathways for monocyte chemoattractant protein 1-mediated extracellular signal-regulated kinase activation // Mol Pharmacol. 2003. Vol. 64, № 3. P. 773-782.

225. Arefieva T.I. et al. MCP-1-stimulated chemotaxis of monocytic and endothelial cells is dependent on activation of different signaling cascades // Cytokine. 2005. Vol. 31, № 6. P. 439-446.

226.Yasui H. et al. CCL2 secreted from cancer-associated mesothelial cells promotes peritoneal metastasis of ovarian cancer cells through the P38-MAPK pathway // Clin Exp Metastasis. 2020. Vol. 37, № 1. P. 145-158.

227.Roca H., Varsos Z., Pienta K.J. CCL2 protects prostate cancer PC3 cells from autophagic death via phosphatidylinositol 3-kinase/AKT-dependent survivin up-regulation // J Biol Chem. 2008. Vol. 283, № 36. P. 25057-25073.

228. Ren J. et al. Protein kinase C-5 (PKC5) regulates proinflammatory chemokine expression through cytosolic interaction with the NF-kB subunit p65 in vascular smooth muscle cells // J Biol Chem. 2014. Vol. 289, № 13. P. 9013-9026.

229.Chiu H.-Y. et al. Autocrine CCL2 promotes cell migration and invasion via PKC activation and tyrosine phosphorylation of paxillin in bladder cancer cells // Cytokine. 2012. Vol. 59, № 2. P. 423-432.

230.Viedt C. et al. Monocyte chemoattractant protein-1 induces proliferation and interleukin-6 production in human smooth muscle cells by differential

activation of nuclear factor-kappaB and activator protein-1 // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002. Vol. 22, № 6. P. 914-920.

231.Nelken N.A. et al. Monocyte chemoattractant protein-1 in human atheromatous plaques // J Clin Invest. 1991. Vol. 88, № 4. P. 1121-1127.

232. Boring L. et al. Decreased lesion formation in CCR2-/- mice reveals a role for chemokines in the initiation of atherosclerosis // Nature. 1998. Vol. 394, № 6696. P. 894-897.

233.Dawson T.C. et al. Absence of CC chemokine receptor-2 reduces atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice // Atherosclerosis. 1999. Vol. 143, № 1. P. 205-211.

234. Gosling J. et al. MCP-1 deficiency reduces susceptibility to atherosclerosis in mice that overexpress human apolipoprotein B // J Clin Invest. 1999. Vol. 103, № 6. P. 773-778.

235.Inoue S. et al. Anti-monocyte chemoattractant protein-1 gene therapy limits progression and destabilization of established atherosclerosis in apolipoprotein E-knockout mice // Circulation. 2002. Vol. 106, № 21. P. 2700-2706.

236.Ni W. et al. New anti-monocyte chemoattractant protein-1 gene therapy attenuates atherosclerosis in apolipoprotein E-knockout mice // Circulation. 2001. Vol. 103, № 16. P. 2096-2101.

237.Aiello R.J. et al. Monocyte chemoattractant protein-1 accelerates atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999. Vol. 19, № 6. P. 1518-1525.

238.Tsou C.-L. et al. Critical roles for CCR2 and MCP-3 in monocyte mobilization from bone marrow and recruitment to inflammatory sites // J Clin Invest. 2007. Vol. 117, № 4. P. 902-909.

239.Beeson P.B., Technical Assistance of Elizabeth Roberts. TOLERANCE TO BACTERIAL PYROGENS: I. FACTORS INFLUENCING ITS DEVELOPMENT // J Exp Med. 1947. Vol. 86, № 1. P. 29-38.

240. Freudenberg M.A., Galanos C. Induction of tolerance to lipopolysaccharide (LPS)-D-galactosamine lethality by pretreatment with LPS is mediated by macrophages // Infect Immun. 1988. Vol. 56, № 5. P. 1352-1357.

241.Dobrovolskaia M.A., Vogel S.N. Toll receptors, CD14, and macrophage activation and deactivation by LPS // Microbes Infect. 2002. Vol. 4, № 9. P. 903-914.

242.Kohler N.G., Joly A. The involvement of an LPS inducible I kappa B kinase in endotoxin tolerance // Biochem Biophys Res Commun. 1997. Vol. 232, №2 3. P. 602-607.

243.Nomura F. et al. Cutting edge: endotoxin tolerance in mouse peritoneal macrophages correlates with down-regulation of surface toll-like receptor 4 expression // J Immunol. 2000. Vol. 164, № 7. P. 3476-3479.

244.Medvedev A.E., Kopydlowski K.M., Vogel S.N. Inhibition of lipopolysaccharide-induced signal transduction in endotoxin-tolerized mouse macrophages: dysregulation of cytokine, chemokine, and toll-like receptor 2 and 4 gene expression // J Immunol. 2000. Vol. 164, № 11. P. 5564-5574.

245.Novakovic B. et al. ß-Glucan Reverses the Epigenetic State of LPS-Induced Immunological Tolerance // Cell. 2016. Vol. 167, № 5. P. 1354-1368.e14.

246.Tominaga K. et al. Lipopolysaccharide tolerance in murine peritoneal macrophages induces downregulation of the lipopolysaccharide signal transduction pathway through mitogen-activated protein kinase and nuclear factor-kappaB cascades, but not lipopolysaccharide-incorporation steps // Biochim Biophys Acta. 1999. Vol. 1450, № 2. P. 130-144.

247.Ylitalo R. et al. Effects of clodronate (dichloromethylene bisphosphonate) on the development of experimental atherosclerosis in rabbits // J Lab Clin Med. 1994. Vol. 123, № 5. P. 769-776.

248.Rampidis G.P. et al. A guide for Gensini Score calculation // Atherosclerosis. 2019. Vol. 287. P. 181-183.

249.Jagannathan R. et al. Effect of non-surgical periodontal therapy on CD14 + CD16+ monocyte counts in peripheral blood samples: a clinical interventional study // BMC Oral Health. 2024. Vol. 24, № 1. P. 94.

250.Kim D., Langmead B., Salzberg S.L. HISAT: a fast spliced aligner with low memory requirements // Nat Methods. 2015. Vol. 12, № 4. P. 357-360.

251.Li H. et al. The Sequence Alignment/Map format and SAMtools // Bioinformatics. 2009. Vol. 25, № 16. P. 2078-2079.

252.Liao Y., Smyth G.K., Shi W. featureCounts: an efficient general purpose program for assigning sequence reads to genomic features // Bioinformatics. 2014. Vol. 30, № 7. P. 923-930.

253.McCarthy D.J., Chen Y., Smyth G.K. Differential expression analysis of multifactor RNA-Seq experiments with respect to biological variation // Nucleic Acids Res. 2012. Vol. 40, № 10. P. 4288-4297.

254.Love M.I., Huber W., Anders S. Moderated estimation of fold change and dispersion for RNA-seq data with DESeq2 // Genome Biol. 2014. Vol. 15, № 12. P. 550.

255. Ashburner M. et al. Gene ontology: tool for the unification of biology. The Gene Ontology Consortium // Nat Genet. 2000. Vol. 25, № 1. P. 25-29.

256.Hillary R.F. et al. Blood-based epigenome-wide analyses of chronic low-grade inflammation across diverse population cohorts // Cell Genom. 2024. Vol. 4, № 5. P. 100544.

257.Goswami B. et al. TNF-a/IL-10 ratio and C-reactive protein as markers of the inflammatory response in CAD-prone North Indian patients with acute myocardial infarction // Clinica Chimica Acta. 2009. Vol. 408, № 1-2. P. 1418.

258.Noz M.P. et al. Reprogramming of bone marrow myeloid progenitor cells in patients with severe coronary artery disease // Elife. 2020. Vol. 9. P. e60939.

259.Maheshwari D. et al. Contrasting behavior between the three human monocyte subsets in dengue pathophysiology // iScience. 2022. Vol. 25, № 6. P. 104384.

260.Mosquera J.V. et al. Integrative single-cell meta-analysis reveals disease-relevant vascular cell states and markers in human atherosclerosis // Cell Rep.

2023. Vol. 42, № 11. P. 113380.

261. Wasiak S. et al. BET protein inhibitor apabetalone (RVX-208) suppresses proinflammatory hyper-activation of monocytes from patients with cardiovascular disease and type 2 diabetes // Clin Epigenetics. 2020. Vol. 12, № 1. P. 166.

262. Shirai T. et al. The glycolytic enzyme PKM2 bridges metabolic and inflammatory dysfunction in coronary artery disease // J Exp Med. 2016. Vol. 213, № 3. P. 337-354.

263.Reilly M.P. et al. Plasma cytokines, metabolic syndrome, and atherosclerosis in humans // J Investig Med. 2007. Vol. 55, № 1. P. 26-35.

264. Zhao J. et al. TCR repertoire landscape reveals macrophage-mediated clone deletion in endotoxin tolerance // Inflamm Res. 2023. Vol. 72, № 3. P. 531-540.

265.Chegodaev E.S. et al. Impaired tolerance of monocyte-macrophages to lipopolysaccharide in patients with coronary atherosclerosis // Med. immunol.

2024. Vol. 26, № 5. P. 1031-1036.

266.Kirichenko T.V. et al. Inflammatory Response of Monocytes/Macrophages in Patients with Systemic Sclerosis // Front Biosci (Landmark Ed). 2024. Vol. 29, № 7. P. 259.

267.Kirichenko T.V. et al. Inflammatory Status of Monocytes in Type 2 Diabetes Mellitus // BIOMEDICINE. 2023. Vol. 19, № 4. P. 25-34.

268. Zhang H., Dhalla N.S. The Role of Pro-Inflammatory Cytokines in the Pathogenesis of Cardiovascular Disease // Int J Mol Sci. 2024. Vol. 25, № 2. P. 1082.

269.Trizzino M. et al. EGR1 is a gatekeeper of inflammatory enhancers in human macrophages // Sci Adv. 2021. Vol. 7, № 3. P. eaaz8836.

270.Pronier E. et al. Macrophage migration inhibitory factor is overproduced through EGR1 in TET2low resting monocytes // Commun Biol. 2022. Vol. 5, № 1. P. 110.

271.Mendes K. et al. The epigenetic pioneer EGR2 initiates DNA demethylation in differentiating monocytes at both stable and transient binding sites // Nat Commun. 2021. Vol. 12, № 1. P. 1556.

272.Manta C.-P. et al. Targeting of Scavenger Receptors Stabilin-1 and Stabilin-2 Ameliorates Atherosclerosis by a Plasma Proteome Switch Mediating Monocyte/Macrophage Suppression // Circulation. 2022. Vol. 146, № 23. P. 1783-1799.

273.McCaffrey T.A. et al. High-level expression of Egr-1 and Egr-1-inducible genes in mouse and human atherosclerosis // J Clin Invest. 2000. Vol. 105, № 5. P. 653-662.

274.Dybska E., Nowak J.K., Walkowiak J. Transcriptomic Context of RUNX3 Expression in Monocytes: A Cross-Sectional Analysis // Biomedicines. 2023. Vol. 11, № 6. P. 1698.

275. Iglesias-Ara A. et al. Accelerated DNA replication in E2F1 - and E2F2-deficient macrophages leads to induction of the DNA damage response and p21(CIP1)-dependent senescence // Oncogene. 2010. Vol. 29, № 41. P. 5579-5590.

276. Wang A. et al. IFIH1/IRF1/STAT1 promotes sepsis associated inflammatory lung injury via activating macrophage M1 polarization // Int Immunopharmacol. 2023. Vol. 114. P. 109478.

277. Holling T.M., Schooten E., van Den Elsen P.J. Function and regulation of MHC class II molecules in T-lymphocytes: of mice and men // Hum Immunol. 2004. Vol. 65, № 4. P. 282-290.

278. ten Broeke T., Wubbolts R., Stoorvogel W. MHC class II antigen presentation by dendritic cells regulated through endosomal sorting // Cold Spring Harb Perspect Biol. 2013. Vol. 5, № 12. P. a016873.

279. Lv N. et al. HLA-DQA1, DQB1 and DRB1 alleles associated with Takayasu arteritis in the Chinese Han population // Hum Immunol. 2015. Vol. 76, № 4. P. 241-244.

280.Houtman M. et al. Haplotype-Specific Expression Analysis of MHC Class II Genes in Healthy Individuals and Rheumatoid Arthritis Patients // Front Immunol. 2021. Vol. 12. P. 707217.

281. Stevens A.M. et al. Brief Report: HLA-DRB1, DQA1, and DQB1 in Juvenile-Onset Systemic Sclerosis // Arthritis Rheumatol. 2016. Vol. 68, №№ 11. P. 27722777.

282.Fernandes A.P.M. et al. HLA-DRB1, DQB1, and DQA1 allele profile in Brazilian patients with type 1 diabetes mellitus // Ann N Y Acad Sci. 2002. Vol. 958. P. 305-308.

283.Manson J.C. et al. Autoregulation of interleukin 1 production // Eur J Immunol. 1989. Vol. 19, № 2. P. 261-265.

284.Hedayati-Moghadam M. et al. The Role of Chemokines in Cardiovascular Diseases and the Therapeutic Effect of Curcumin on CXCL8 and CCL2 as Pathological Chemokines in Atherosclerosis // Natural Products and Human Diseases: Pharmacology, Molecular Targets, and Therapeutic Benefits / ed. Sahebkar A., Sathyapalan T. Cham: Springer International Publishing, 2021. P. 155-170.

285.Panigrahi S. et al. CX3CL1 and IL-15 Promote CD8 T cell chemoattraction in HIV and in atherosclerosis // PLoS Pathog. 2020. Vol. 16, № 9. P. e1008885.

286. Semaev S.S. et al. EXPRESSION OF GENES OF BIOMOLECULES ASSOCIATED WITH THE ETIOPATHOGENESIS OF ATHEROSCLEROSIS IN ATHEROSCLEROTIC PLAQUES OF CORONARY ARTERIES // Kompleks. probl. serdecno-sosud. zabol. 2023. Vol. 12, № 4S. P. 65-79.

287.Eash K.J. et al. CXCR2 and CXCR4 antagonistically regulate neutrophil trafficking from murine bone marrow // J Clin Invest. 2010. Vol. 120, № 7. P. 2423-2431.

288.Medina-Ruiz L. et al. CCR1 and CCR2 Coexpression on Monocytes Is Nonredundant and Delineates a Distinct Monocyte Subpopulation // J Immunol. 2024. Vol. 213, № 2. P. 214-225.

289. Zhao H. et al. Single-cell transcriptional gene signature analysis identifies IL-17 signaling pathway as the key pathway in sepsis // Immunobiology. 2023. Vol. 228, № 6. P. 152763.

290.Niewold P. et al. Identification of circulating monocytes as producers of tuberculosis disease biomarker C1q // Sci Rep. 2023. Vol. 13, № 1. P. 11617.

291. Sasaki S. et al. Involvement of enhanced expression of classical complement C1q in atherosclerosis progression and plaque instability: C1q as an indicator of clinical outcome // PLoS One. 2022. Vol. 17, № 1. P. e0262413.

292.Luo Y., Pollard J.W., Casadevall A. Fcgamma receptor cross-linking stimulates cell proliferation of macrophages via the ERK pathway // J Biol Chem. 2010. Vol. 285, № 6. P. 4232-4242.

293.Rosales C. Fcy Receptor Heterogeneity in Leukocyte Functional Responses // Front Immunol. 2017. Vol. 8. P. 280.

294. Xue D. et al. Expansion of Fcy Receptor IIIa-Positive Macrophages, Ficolin 1-Positive Monocyte-Derived Dendritic Cells, and Plasmacytoid Dendritic Cells Associated With Severe Skin Disease in Systemic Sclerosis // Arthritis Rheumatol. 2022. Vol. 74, № 2. P. 329-341.

295.Devaraj S. et al. Increased expression of Fc-y receptors on monocytes in patients with nascent metabolic syndrome // J Clin Endocrinol Metab. 2013. Vol. 98, № 9. P. E1510-1515.

296.Kadowaki N. et al. Subsets of human dendritic cell precursors express different toll-like receptors and respond to different microbial antigens // J Exp Med. 2001. Vol. 194, № 6. P. 863-869.

297.Muzio M. et al. Differential expression and regulation of toll-like receptors (TLR) in human leukocytes: selective expression of TLR3 in dendritic cells // J Immunol. 2000. Vol. 164, № 11. P. 5998-6004.

298.Visintin A. et al. Regulation of Toll-like receptors in human monocytes and dendritic cells // J Immunol. 2001. Vol. 166, № 1. P. 249-255.

299.Hornung V. et al. Quantitative expression of toll-like receptor 1-10 mRNA in cellular subsets of human peripheral blood mononuclear cells and sensitivity to CpG oligodeoxynucleotides // J Immunol. 2002. Vol. 168, № 9. P. 4531-4537.

300.Geng H.-L. et al. Increased expression of Toll like receptor 4 on peripheral-blood mononuclear cells in patients with coronary arteriosclerosis disease // Clin Exp Immunol. 2006. Vol. 143, № 2. P. 269-273.

301. Methe H. et al. Expansion of circulating Toll-like receptor 4-positive monocytes in patients with acute coronary syndrome // Circulation. 2005. Vol. 111, № 20. P. 2654-2661.

302. Shiraki R. et al. Toll-like receptor 4 expressions on peripheral blood monocytes were enhanced in coronary artery disease even in patients with low C-reactive protein // Life Sci. 2006. Vol. 80, № 1. P. 59-66.

303.Kuwahata S. et al. High expression level of Toll-like receptor 2 on monocytes is an important risk factor for arteriosclerotic disease // Atherosclerosis. 2010. Vol. 209, № 1. P. 248-254.

304.Navia-Pelaez J.M. et al. Differential Expression of Inflammarafts in Macrophage Foam Cells and in Nonfoamy Macrophages in Atherosclerotic Lesions-Brief Report // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2023. Vol. 43, № 2. P. 323-329.

305. Clement M. et al. IFITM3 restricts virus-induced inflammatory cytokine production by limiting Nogo-B mediated TLR responses // Nat Commun. 2022. Vol. 13, № 1. P. 5294.

306.Poddar S. et al. The Interferon-Stimulated Gene IFITM3 Restricts Infection and Pathogenesis of Arthritogenic and Encephalitic Alphaviruses // J Virol. 2016. Vol. 90, № 19. P. 8780-8794.

307.Netea M.G., Quintin J., van der Meer J.W.M. Trained immunity: a memory for innate host defense // Cell Host Microbe. 2011. Vol. 9, № 5. P. 355-361.

308. Arts R.J.W. et al. BCG Vaccination Protects against Experimental Viral

Infection in Humans through the Induction of Cytokines Associated with

Trained Immunity // Cell Host Microbe. 2018. Vol. 23, № 1. P. 89-100.e5.

134

309. Netea M.G., Joosten L.A.B. Trained Immunity and Local Innate Immune Memory in the Lung // Cell. 2018. Vol. 175, № 6. P. 1463-1465.

310.Xing Z. et al. Innate immune memory of tissue-resident macrophages and trained innate immunity: Re-vamping vaccine concept and strategies // J Leukoc Biol. 2020. Vol. 108, № 3. P. 825-834.

311.Kamada R. et al. Interferon stimulation creates chromatin marks and establishes transcriptional memory // Proc Natl Acad Sci U S A. 2018. Vol. 115, № 39. P. E9162-E9171.

312.Zahalka S. et al. Trained immunity of alveolar macrophages requires metabolic rewiring and type 1 interferon signaling // Mucosal Immunol. 2022. Vol. 15, № 5. P. 896-907.

313.Flores-Gomez D. et al. Interleukin-1ß induces trained innate immunity in human hematopoietic progenitor cells in vitro // Stem Cell Reports. 2024. Vol. 19, № 12. P. 1651-1664.

314. Bloch O. et al. Coronary atherosclerosis severity is closely associated with decreased GLP-1R positivity among CD16+ pro-inflammatory and patrolling monocyte subsets // Atheroscler Plus. 2021. Vol. 46. P. 15-19.

315.Rogacev K.S. et al. CD14++CD16+ monocytes and cardiovascular outcome in patients with chronic kidney disease // Eur Heart J. 2011. Vol. 32, № 1. P. 8492.

316.Rogacev K.S. et al. CD14++CD16+ monocytes independently predict cardiovascular events: a cohort study of 951 patients referred for elective coronary angiography // J Am Coll Cardiol. 2012. Vol. 60, № 16. P. 1512-1520.

317.Filatova A.Y. et al. Circulating monocyte populations in patients with coronary atherosclerosis // Future Cardiol. 2022.

318.Roy-Chowdhury E. et al. Human CD16+ monocytes promote a pro-atherosclerotic endothelial cell phenotype via CX3CR1-CX3CL1 interaction // Cardiovasc Res. 2021. Vol. 117, № 6. P. 1510-1522.

319.Poitou C. et al. CD14dimCD16+ and CD14+CD16+ monocytes in obesity and during weight loss: relationships with fat mass and subclinical atherosclerosis // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011. Vol. 31, № 10. P. 2322-2330.

320.Cochain C. et al. Single-Cell RNA-Seq Reveals the Transcriptional Landscape and Heterogeneity of Aortic Macrophages in Murine Atherosclerosis // Circ Res. 2018. Vol. 122, № 12. P. 1661-1674.

321. Fernandez D.M. et al. Single-cell immune landscape of human atherosclerotic plaques // Nat Med. 2019. Vol. 25, № 10. P. 1576-1588.

322. Zhang Q. et al. Identification of co-expressed central genes and transcription factors in atherosclerosis-related intracranial aneurysm // Front Neurol. 2023. Vol. 14. P. 1055456.

323. Zhang B. et al. Gene Differential Expression and Interaction Networks Illustrate the Biomarkers and Molecular Mechanisms of Atherosclerotic Cerebral Infarction // J Healthc Eng. 2022. Vol. 2022. P. 3912697.

324.Men X. et al. Exploring the pathogenesis of chronic atrophic gastritis with atherosclerosis via microarray data analysis // Medicine (Baltimore). 2024. Vol. 103, № 16. P. e37798.

325.ElTanbouly M.A. et al. VISTA: A Target to Manage the Innate Cytokine Storm // Front Immunol. 2020. Vol. 11. P. 595950.

326.Frankenberger M. et al. A defect of CD16-positive monocytes can occur without disease // Immunobiology. 2013. Vol. 218, № 2. P. 169-174.

327.Niizuma K. et al. Identification and Characterization of CD300H, a New Member of the Human CD300 Immunoreceptor Family // J Biol Chem. 2015. Vol. 290, № 36. P. 22298-22308.

328. Su X. et al. The prognostic marker FLVCR2 associated with tumor progression and immune infiltration for acute myeloid leukemia // Front Cell Dev Biol. 2022. Vol. 10. P. 978786.

329.Duffy S.P. et al. The Fowler syndrome-associated protein FLVCR2 is an importer of heme // Mol Cell Biol. 2010. Vol. 30, № 22. P. 5318-5324.

330. Li Y. et al. MFSD7C switches mitochondrial ATP synthesis to thermogenesis in response to heme // Nat Commun. 2020. Vol. 11, № 1. P. 4837.

331.Takeuchi O. et al. Cutting edge: role of Toll-like receptor 1 in mediating immune response to microbial lipoproteins // J Immunol. 2002. Vol. 169, № 1. P. 10-14.

332.Hridoy H.M. et al. In silico based analysis to explore genetic linkage between atherosclerosis and its potential risk factors // Biochem Biophys Rep. 2023. Vol. 36. P. 101574.

333.Zare L. et al. Expression of toll like receptors before and after coronary angiography with isomolar contrast among those with and without coronary atherosclerosis // Rev Cardiovasc Med. 2021. Vol. 22, № 2. P. 537-543.

334. Stridh L. et al. Regulation of toll-like receptor 1 and -2 in neonatal mice brains after hypoxia-ischemia // J Neuroinflammation. 2011. Vol. 8. P. 45.

335.Makimura Y. et al. Correlation between chemical structure and biological activities of Porphyromonas gingivalis synthetic lipopeptide derivatives // Clin Exp Immunol. 2006. Vol. 146, № 1. P. 159-168.

336. Huang K.C.-Y. et al. Dysfunctional TLR1 reduces the therapeutic efficacy of chemotherapy by attenuating HMGB1-mediated antitumor immunity in locally advanced colorectal cancer // Sci Rep. 2023. Vol. 13, № 1. P. 19440.

337. Li S. et al. IL-1ß expression in bone marrow dendritic cells is induced by TLR2 agonists and regulates HSC function // Blood. 2022. Vol. 140, № 14. P. 16071620.

338.Oyake T. et al. Bach proteins belong to a novel family of BTB-basic leucine zipper transcription factors that interact with MafK and regulate transcription through the NF-E2 site // Mol Cell Biol. 1996. Vol. 16, № 11. P. 6083-6095.

339. Wang X. et al. Bach1 Induces Endothelial Cell Apoptosis and Cell-Cycle Arrest through ROS Generation // Oxid Med Cell Longev. 2016. Vol. 2016. P. 6234043.

340.Yano Y. et al. Genetic ablation of the transcription repressor Bach1 leads to myocardial protection against ischemia/reperfusion in mice // Genes Cells. 2006. Vol. 11, № 7. P. 791-803.

341. Jia M. et al. Deletion of BACH1 Attenuates Atherosclerosis by Reducing Endothelial Inflammation // Circ Res. 2022. Vol. 130, № 7. P. 1038-1055.

342.Raffaello A. et al. The mitochondrial calcium uniporter is a multimer that can include a dominant-negative pore-forming subunit // EMBO J. 2013. Vol. 32, № 17. P. 2362-2376.

343.Rasola A., Bernardi P. Mitochondrial permeability transition in Ca(2+)-dependent apoptosis and necrosis // Cell Calcium. 2011. Vol. 50, № 3. P. 222233.

344.Feno S. et al. The dominant-negative mitochondrial calcium uniporter subunit MCUb drives macrophage polarization during skeletal muscle regeneration // Sci Signal. 2021. Vol. 14, № 707. P. eabf3838.

345.Huo J. et al. MCUb Induction Protects the Heart From Postischemic Remodeling // Circ Res. 2020. Vol. 127, № 3. P. 379-390.

346.Kang R., Kroemer G., Tang D. The tumor suppressor protein p53 and the ferroptosis network // Free Radic Biol Med. 2019. Vol. 133. P. 162-168.

347. Ou Y. et al. Activation of SAT1 engages polyamine metabolism with p53-mediated ferroptotic responses // Proc Natl Acad Sci U S A. 2016. Vol. 113, № 44. P. E6806-E6812.

348. Sui X. et al. ASMTL-AS1 impedes the malignant progression of lung adenocarcinoma by regulating SAT1 to promote ferroptosis // Pathol Int. 2021. Vol. 71, № 11. P. 741-751.

349.Xu J. et al. Inhibition of SAT1 alleviates chondrocyte inflammation and ferroptosis by repressing ALOX15 expression and activating the Nrf2 pathway // Bone Joint Res. 2024. Vol. 13, № 3. P. 110-123.

350.International Parkinson Disease Genomics Consortium et al. Imputation of sequence variants for identification of genetic risks for Parkinson's disease: a

meta-analysis of genome-wide association studies // Lancet. 2011. Vol. 377, № 9766. P. 641-649.

351. Sesar A. et al. Synaptotagmin XI in Parkinson's disease: New evidence from an association study in Spain and Mexico // J Neurol Sci. 2016. Vol. 362. P. 321 -325.

352.Fagerberg L. et al. Analysis of the human tissue-specific expression by genome-wide integration of transcriptomics and antibody-based proteomics // Mol Cell Proteomics. 2014. Vol. 13, № 2. P. 397-406.

353. Shimojo M. et al. Synaptotagmin-11 mediates a vesicle trafficking pathway that is essential for development and synaptic plasticity // Genes Dev. 2019. Vol. 33, № 5-6. P. 365-376.

354. Wang C. et al. Synaptotagmin-11 is a critical mediator of parkin-linked neurotoxicity and Parkinson's disease-like pathology // Nat Commun. 2018. Vol. 9, № 1. P. 81.

355.Zhang F. et al. Synaptotagmin-11 regulates immune functions of microglia in vivo // J Neurochem. 2023. Vol. 167, № 5. P. 680-695.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Таблица 4. иР-регулированные DEG's в моноцитах от пациентов со стенозом коронарных артерий по сравнению с моноцитами от пациентов без стеноза. ENSG-ГО - код гена из базы данных Е№ЕМБЬ; 1о§2БоШСИап§е - показатель для оценки изменения уровня экспрессии генов.

ENSG-ID log2FoldChange P- value Ген

ENSG00000228078 7,21573 3,95E-11 HLA-U major histocompatibility complex

ENSG00000213058 2,17252 0,04496 None ribosomal protein S14 (RPS14) pseudogene

ENSG00000247627 2,15848 0,03867 MTND4P12 MT-ND4 pseudogene 12

ENSG00000204388 1,8236 0,00104 HSPA1B heat shock protein family A (Hsp70) member 1B

ENSG00000189223 1,81306 0,00404 PAX8-AS1 PAX8 antisense RNA 1

ENSG00000179344 1,76439 5,84E-12 HLA-DQB1 major histocompatibility complex

ENSG00000223534 1,47648 4,23E-07 HLA-DQB1-AS1 HLA-DQB1 antisense RNA 1

ENSG00000173801 1,38631 0,00032 JUP junction plakoglobin

ENSG00000163464 1,32876 0,00948 CXCR1 C-X-C motif chemokine receptor 1

ENSG00000162551 1,28284 0,03479 ALPL alkaline phosphatase

ENSG00000281103 1,21669 0,00244 TRG-AS1 T-cell receptor gamma locus antisense RNA 1

ENSG00000142089 1,17623 4,12E-08 IFITM3 interferon induced transmembrane protein 3

ENSG00000249437 1,13011 3,39E-05 NAIP NLR family apoptosis inhibitory protein

ENSG00000072694 1,11458 1,97E-06 FCGR2B Fc gamma receptor IIb

ENSG00000176485 1,08745 0,00135 PLAAT3 phospholipase A and acyltransferase 3

ENSG00000163421 1,0709 0,00057 PROK2 prokineticin 2

ENSG00000180596 1,06668 0,01147 H2BC4 H2B clustered histone 4