Неферментативное гликозилирование коллагена in vitro и возможные пути его регуляции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат медицинских наук Тимофеева, Мария Владимировна

• Тимофеева, Мария Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Тимофеева, Мария Владимировна

ВВЕДЕНИЕ.

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Глава 1. Неферментативное гликозилирование коллагена в органах и тканях

1.1. Коллаген - основной белок соединительной ткани.

1.2. Неферментативное гликозилирование коллагена.

1.3. Факторы, сопровождающие неферментативное гликозилирование белка in vitro и in vivo.

Глава 2. Клиническое значение изучения неферментативного гликозилирования коллагена в организме

2.1. Клинико-биохимическая характеристика гликозилированного коллагена органов и тканей при сахарном диабете и в старческом возрасте.

2.2. Ингибиторы реакций гликозилирования белков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Глава 1. Модификация структуры коллагена в процессе неферментативного гликозилирования in vitro

1.1. Кинетики образования основных продуктов гликозилирования коллагена.

1.2. Изменение структурной стабильности коллагена при гликозили-ровании in vitro.

1.3. Гликозилирование коллагена in vitro при низкой концентрации глюкозы.

Глава 2. Изменения биохимических и спектральных характеристик коллагена дермы кожи человека при гликозилировании in vitro

2.1. Структурная модификация коллагена дермы, гликозилированной in vitro.

2.2. Фракционный состав и характеристика нерастворимой фракции коллагена дермы, гликозилированной in vitro.

2.3. Особенности гликозилирования коллагена обезжиренной дермы кожи человека.

Глава 3. Влияние ингибиторов реакций гликозилирования на показатели структурной модификации и свойства коллагена 3.1. Особенности гликозилирования коллагена in vitro в присутствии соединений, ингибирующих действие ионов металлов, активных форм кислорода и дикарбонил-содержащих соединений.

3.2. Действие ацетилсалициловой кислоты на характеристики коллагена при гликозилировании in vitro.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Неферментативное гликозилирование коллагена in vitro и возможные пути его регуляции»

Взаимодействие белков и, в частности, коллагена органов и тканей с углеводами, т.е. неферментативное гликозилирование, происходит при старении организма человека и лежит в основе патогенеза наиболее серьезных осложнений сахарного диабета (почечная недостаточность, катаракта, тромбозы, атеросклероз и др.) [50,69,137,169].

Процесс неферментативного гликозилирования коллагена, пусковым механизмом которого служит связывание глюкозы или других восстанавливающих Сахаров с боковыми аминогруппами этого белка, в конечном итоге приводит к изменению его молекулярной структуры и физико-химических свойств. Происходит нарушение конформации тройной спирали молекул коллагена, изменение распределения поверхностных зарядов, образование новых соединений в структуре белка и дополнительных внутри- и межмолекулярных поперечных связей. Все это вызывает функциональные нарушения соединительной ткани разных органов: ригидность стенок артерий, дисфункцию почечных капилляров, жесткость и гиперплазию дермы кожи, уменьшение эластичности и проницаемости базальных мембран и развитие других патологий [19,22,26,51,71,81,130,149,166].

В настоящее время проблема неферментативного гликозилирования коллагена in vivo и in vitro практически не разрабатывается в России и активно изучается в основном зарубежными биохимиками и практическими врачами. Однако многие принципиальные вопросы и конкретные биохимические механизмы изменения структуры этого белка остаются не до конца выясненными.

Так, в литературе основное внимание уделяется идентификации конкретных химических соединений, образующихся в результате гликозилирования белка [84,127,146,147,168], однако остаются не совсем понятными скорость и место образования этих продуктов, а также их вклад в патологическую модификацию структуры коллагена. Остается практически не изученным вопрос о роли телопептидов в изменении структурной стабильности гликозилированного коллагена. В литературе имеется мало данных по изучению кинетики реакций неферментативного гликозилирования чистых препаратов коллагена in vitro, особенно в течение длительного времени. Достаточно спорными остаются представления о роли окислительных процессов с участием активных форм кислорода, ионов хелатных металлов и образующихся активных дикарбонилов. Кроме того, большинство исследований процесса неферментативного гликозилирования коллагена в тканях in vitro проводятся на образцах сухожилий, тогда как показатели структурной модификации коллагена собственно кожи остаются мало изученными. И, наконец, в должной мере не исследованы факторы и механизмы регуляции реакций неферментативного гликозилирования коллагена на молекулярном и тканевом уровне in vitro, позволяющие лучше понять повреждение коллагеновых структур in vivo и представить пути возможного предупреждения и коррекции этих нарушений применительно к проблемам старения, диабета и других патологий.

Целью нашей работы являлось комплексное изучение изменений в структуре коллагена на молекулярном и тканевом уровнях в процессе неферментативного гликозилирования in vitro по ряду биохимических и биофизических показателей и исследование действия различных соединений, регулирующих этот процесс.

В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:

1. Изучить характер изменений биохимических и спектральных показателей коллагена (на коммерческом препарате белка) в процессе длительной инкубации с глюкозой, сроком до 1 года.

2. Исследовать скорость и место образования дополнительных поперечных связей и новых флуоресцирующих соединений в коллагеновых молекулах в процессе гликозилирования in vitro, используя обработку белка протео-литическими ферментами с разной специфичностью действия.

3. Оценить роль телопептидов в изменении структурной стабильности коллагена при гликозилировании in vitro.

4. Выяснить общие закономерности и различия в кинетике образования ранних и конечных продуктов гликозилирования коллагена под действием высокой концентрации глюкозы (1,5 М) и при концентрации в 20 раз ниже (0,070 М).

5. Изучить динамику изменения фракционного состава коллагена дермы кожи человека и образования дополнительных поперечных сшивок в структуре нерастворимого коллагена при неферментативном гликозилировании in vitro.

6. Исследовать влияние соединений, ингибирующих разные факторы или реакции гликозилирования белка (гуанидин хлорид, каталаза и диэтилен-триаминопентауксусная кислота, ацетилсалициловая кислота), на биохимические и спектрофлуориметрические характеристики коллагена при неферментативном гликозилировании in vitro.

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Тимофеева, Мария Владимировна

выводы

1. Показаны выраженные изменения в структуре коллагена в процессе неферментативного гликозилирования in vitro. На ранних сроках инкубации с 1,5 М глюкозой (5 суток - 2 месяца) в коллагене идет накопление продуктов всех стадий гликозилирования, с преобладанием образования поперечных сшивок. При длительном гликозилировании (5-12 месяцев) отмечалось только интенсивное гликоокисление коллагена и выраженное образование соединений, флуоресцирующих в коротковолновой области (около 400 нм).

2. Высокая степень устойчивости коллагена на ранних сроках гликозилирования in vitro обусловлена быстрым образованием поперечных связей в области телопептидов (за 1 месяц) и более медленным (в течение 2-го месяца) - в спирализованной части молекул этого белка.

3. Характер и степень структурных изменений коллагена при гликозилировании in vitro в значительной степени зависят от концентрации глюкозы. При снижении в 20 раз действующей в опытах концентрации глюкозы резко замедлялись: накопление в коллагене ранних продуктов гликозирования, окисление белка, образование поперечных связей в области телопептидов. Однако при этом скорость образования сшивок в спирализованной части коллагена и общее количество образующихся флуорофоров практически не изменялись.

4. Структурная модификация коллагена дермы кожи, гликозилированной in vitro, по сравнению с препаратом этого белка имела ряд существенных особенностей: основное различие заключалось в уменьшении скорости образования и количества дополнительных поперечных связей, особенно в спирализованной части коллагеновых молекул; интенсивное образование новых флуоресцирующих соединений, четко связанное с продолжительностью гликозилирования, в целом, по-видимому, не зависело от надмолекулярного уровня организации коллагена.

5. В процессе неферментативного гликозилирования дермы in vitro обнаружено также существенное изменение фракционного состава коллагена, по-видимому, за счет быстрого образования внутри, а особенно, межмолекулярных связей: резко снижалось содержание нейтрально-солерастворимой фракции, практически не изменялась доля кислоторастворимой фракции, а количество нерастворимого коллагена (НК) - увеличивалось. В НК дермы на поздних сроках гликозилирования in vitro (5-12 месяцев) в спирализован-ной части молекул образуются дополнительные сшивки, которые, по-видимому, одновременно являются флуоресцирующими структурами.

6. Выявлено разнонаправленное действие известных ингибиторов процесса гликозилирования коллагена (гуанидин-хлорид, DETAPAC, фермент катала-за, ацетилсалициловая кислота) на характер модификации коллагена в процессе его гликозилирования in vitro, характеризуемой по степени и скорости образования ТБК-активных продуктов, карбонилов, флуорофор-содержащих соединений и по чувствительности к гидролитическому действию специфических и неспецифических протеаз.

7. На основании полученных экспериментальных данных по влиянию ингибиторов на гликозилирование коллагена in vitro показаны лимитирующие этапы и факторы, играющие важную роль в механизмах регуляции процесса гликозилирования коллагена in vitro: образование ранних продуктов взаимодействия белка с глюкозой, активных дикарбонил-содержащих соединений, присутствие ионов металлов. Возможно, эти звенья процесса гликозилирования могут быть "мишенями" фармакологического воздействия in vivo при лечении осложнений сахарного диабета и различных патологий при старении.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Тимофеева, Мария Владимировна, 2004 год

1. Алейникова T.JI., Авдеева JI.B., Андрианова J1.E. и др. Биохимия: учебник для ВУЗ-ов под редакцией Е.С.Северина. Изд-во ГЭОТАР-МЕД, Москва, 2003.

2. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Патогенез ангиопатий при сахарном диабете.// Сахарный диабет, 1999, №1, стр.24-28.

3. Берштейн И.Я., Каминский IO.JI. Спектрофотометрический анализ в органической химии.// Из-во "Химия", Ленинград, 1986.

4. Владимиров Ю.А., Рощупкин Д.И., Потапенко А.Я., Деев А.И. Биофизика.// Из-во "Медицина", Москва, 1983.

5. Лакин Г;Ф. Биометрия.// Из-во "Высшая школа", Москва, 1980, стр. 96-110.

6. Лебедев Д.А. Коллагеновые структуры одна из информационных систем организма.// Успехи современной биологии, 1973, том 88, вып.1, стр.36-49

7. Мазуров В.И. Биохимия коллагеновых волокон.// Из-во "Медицина", Москва, 1974.

8. Никитин В.Н., Перский Е.Э., Утевская Л.А. Возрастная и эволюционная биохимия коллагеновых структур. -Из-во:"Наукова Думка", Киев. 1977.

9. Реброва Г.А., Василевский В.К., Ромаков Ю.А., Быков В.А., Ребров Л.Б. Изменение коллагена при старении in vitro.// Клиническая геронтология, 2001, том 3-4, стр. 35-40.

10. Слуцкий Л.И. Биохимия нормальной и патологически измененной соединительной ткани.// Из-во "Медицина", Ленинградское отделение, 1969.

11. Страейр Л. Биохимия в 3-томах под редакцией С.Е.Северина.// Изд-во "Мир", Москва, 1984.

12. Уайт А., Хендлер Ф., Смит Э., Хилл Р., Леман И. Основы биохимии в трех томах под редакцией акад. Ю.А. Овчинникова. Изд-во "Мир", Москва, 1981.

13. Ahmed M.U., Frey В.Е., Degenhardt Т., Thorpe S.R., Baynes J.W. N-(Carboxyethyl)lysine, a product of the chemical modification of proteins with methylglyoxal, increases with age in human lens proteins.// J. Biochem., 1987, Vol.324, pp.565-570.

14. Ahmed M.U., Thorpe S.R., Baynes J.W. Identification of N-carboxymethyllysine as a degradation product of fructoselysine in glycated proteins.//J. Biol. Chem., 1986, Vol.261, pp.4889-4894.

15. Aitman P., Alaupovic P., Samuelsson O. Lipoprotein abnormalities as a risk factor for progressive nondiabetic renal disease.// Kidney Int, 1999, Vol.56, pp.1417.

16. Andreassen T.T., Oxiund H., Danielsen C.C. The influence of nonenzymatic glycosylation and formation of fluorescent reaction products on the mechanical properties of rat tail tendon.// Connect Tissue Res, 1988, Vol.17, pp. 1-9.

17. Andreassen T.T., Seyer-Hansen K, Bailey A.J. Changes in thermal isometric tension, reducible crosslinks, and mechanical properties of rat tail tendon induced by experimental diabetes.// Biochim Biophys Acta, 1981, Vol.677, pp.313-322.

18. Arumugham R., Bose S.M. Effect of indomethacin and naproxen on collagen cross-linking.//Communicated to Biochem. Pharmacol., 1980, Vol.54, pp. 159166.

19. Bailey A.J. Molecular mechanisms of ageing in connective tissues. Review.// Mechanisms of Ageing and Development, 2001, Vol.122, pp.735-755.

20. Bailey A.J., Peach C.M., Foweler L.J. The biochemistry of intemolecular crosslinks in collagen. In: Balazs E.A., Ed. The Chemistry and Molecular Biology of the Intercellular Matrix.//New York: Academic Press, 1970, pp.3 85-404.

21. Bailey, AJ. Chemistry of collagen cross-links. Glucose-mediated covalent cross-linking of type IV collagen in lens capsules.// J. Biochem. 1993, Vol.296, pp.489-496.

22. Bateman J.F., Lamande S.R., Ramshaw J.A.M. Collagen superfamily.// In: Comper W.D., ed. Extracellular matrix Amsterdam: Harwood, 1996, Vol.2, pp.22-67.

23. Baynes J.W. Reactive oxygen in the aetiology and complications of diabetes, in Drugs, Diet and Disease (Vol.2): Mechanistic Approaches to Diabetes, ed. Ioan-nides C.// London. Pergamon Press, 1996, pp.203-240.

24. Baynes J.W. The role of AGEs in aging: causation or correlation.// Exp. Gerontology, 2001, Vol.36, pp. 1527-1537.

25. Baynes J.W., Thorpe S.R. Glycation and advanced glycation reactions, in Diabetes in the New Millennium, edited by Turtle J.R., Kaneko T., Osato S.// Sydney. International Diabetes Federation, 2000, pp.337-350.

26. Baynes J.W., Thorpe S.R. Glycoxidation and lipoxidation in athero-genesis.// Free Radio Biol Mod, 2000, Vol.28, pp.1708-1716.

27. Baynes J.W., Thorpe S.R. Role of oxidative stress in diabetic complications: a new perspective on an old paradigm.// Diabetes, 1999, Vol.48, pp. 1-9.

28. Beisswenger P.J., Moore L.L., Curphey T.J. Relationship between glycemic control and collagen-linked advanced glycosylation end products in type I diabetes.// Diabetes Care, 1993, Vol.16, pp.689-694.

29. Bellmunt J.M., Portero M., Pampiona R., Cosso L., Odetti P., Prat J. Evidence forthe maillard reaction in rat lung collagen and its relationship with solubility and age.// Biochim. Biophys. Acta., 1995, Vol.1272, pp.53-60.

30. Bensusan H.B. A novel hypothesis for the mechanism of cross-linking in collagen.// In: Harkness R.D., Partridge S.M., Tristiam G.R., Eds. Structure and function of connective and skeletal tissue. London: Butterworths, 1965, pp.42-46.

31. Biemel K.M., Friedl D.A., Lederer M.O. Identification and quantification of major maillard cross-links in human serum albumin and lens protein.// The Journal Of Biological Chemistry, 2002, Vol.277, № 28, pp.24907-24915.

32. Biemel K.M., Reihl O., Conrad J., Lederer M.O. Formation pathways for lysine-arginine cross-links derived from hexoses and pentoses by maillard processes.// The Journal Of Biological Chemistry, 2001, Vol.276, № 26, pp.23405-23412.

33. Booth A.A., Khalifan R.G., Hudson B.G. Thiamine pyrophosphate and pyridox-amine inhibit the formation of antigenic advanced glycation end-products: Comparison with aminoguanidine.// Biochem Biophys Res Commun, 1996, Vol.220, pp.113-119.

34. Booth A.A., Khalifan R.G., Todd P., Hudson B.G. In vitro kinetic studies of formation of antigenic advanced glycation end products (ACrEs): Novel inhibition of post-Amadori glycation pathways.// J Biol Chem, 1997, Vol.272, pp.5430-5437.

35. Boskey A.L., Wright T.M., Blank, R.D. Collagen and bone strength.// J Bone Miner Res, 1999, Vol.14, pp.330-335.

36. Bradley J.L.,King R.H.M.,Muddle J.R., Thomas P.K. The extracellular matrix of peripheral nerve in diabetic polyneuropathy.// Acta Neuropathol (Berl), 2000, Vol.99, pp.539-546.

37. Brennan M. Changes in solubility, nonenzymatic glycation, and fluorescence of collagen in tail tendons from diabetic rats.// J Biol Chem, 1989, Vol.264, pp.20947-20952.

38. Brennan M. Changes in the cross-linking of collagen from rat tail tendons due to diabetes.//J. Biol. Chem., 1989, Vol.264, pp.20953-60.

39. Bron A.J., Vrensen G.F., Koretz J. The ageing lens.// Ophthalmologica, 2000, Vol.214, pp.86-104.

40. Brown J.C., Timpl R. The collagen superfamily.// Int Arch Allergy Immunol, 1995, Vol.107, pp.484-90.

41. Brownlee M. Advanced protein glycosylation in diabetes and aging.// Annu. ReV. Med., 1995, Vol.46, pp.223-234.

42. Brownlee M., Vlassara H., Kooney T., Ulrich P., Cerami A. Aminoguanidine prevents diabetes-induced arterial wall protein crosslinking.// Science, 1986, Vol.232, pp.1629-1632.

43. Bucala R. Lipid and lipoprotein modification by AGE's: role in atherosclerosis.// Exp. Physiol., 1997, Vol.82, pp.327-337.

44. Bunn H.F., Higgins P.J. Reaction of monosaccharides with proteins: possible evolutionary significance. //Science, 1981, Vol.213, pp.222-224.

45. Caballero F., Gerez E., Batlle A., Vazquez E. Preventive aspirin treatment of streptozotocin induced diabetes: blockage of oxidative status and reversion of heme enzymes inhibition.// Chem.-Biol. Interact., 2000, Vol.126, pp.215-225.

46. Cai J., Hurst H. E. Identification and quantification of N-(carboxymethyl)valine adducts in hemoglobin by gas chromatography/mass spectrometry.// J. Mass Spectrom, 1999, Vol.34, pp.537-543.

47. Cao G., Cutler R.G. Protein oxidation and aging.//Arch. Biochem. Biophys.,1995, Vol.320, pp.106-114.

48. Cerami A., Stevens V.J., Monnier V.M. Role of nonenzymatic glycosylation in the development of the sequelae of diabetes.// Metabolism, 1979, Vol.28, pp.431-437.

49. Cerami A., Vlassara H., Brownlee M. Role of advanced glycosylation products in complications of diabetes.//Diabetes Care, 1988, Vol.11, pp.73-79.

50. Ceriello A. Hyperglycemia: the bridge between non-enzymatic glycation and oxidative stress in the pathogenesis of diabetic complications.// Diabetes Nutr. Metab., 1999, Vol.12, pp.42-46.

51. Chellan P., Nagaraj R. Protein cross-linking by the Maillard reaction: dicar-bonyl-derived imidazolium cross-links in aging and diabetes.// Arch. Biochem. Biophys. 1999, Vol.368, pp.98-104.

52. Cloos P.A.C., Christgau S. Non-enzymatic covalent modification ofproteins. Mechanisms, physiological consequences and clinical application.// Matrix Biol, 2002, Vol.21, pp.39-52.

53. Cloos P.A.C., Fledelius C. Collagen fragments in urine derived from bone resorption are highly racemized and isomerized. A biological clock ofprotein ageing with clinical potential.// Biochem J, 2000, Vol.345, pp.473-480.

54. Cohen M.P., Wu V.Y. Age-related changes in nonenzymatic glycosylation of human basement membranes.// Exp Gerontol., 1983, Vol.18, pp.461-469.

55. Colaco, C.A. The Glycation Hypothesis of Atherosclerosis.// Chapman & Hall, New York, 1997.

56. Corbett, J.A., et al. Aminoguanidine as a novel inhibitor of nitric oxide formation prevents diabetic vascular dysfunction.// Diabetes, 1992, Vol.41, pp.552556.

57. Courderot-Masuyer C., Dalloz F., Maupoil V., Rochette L. Antioxidant properties of aminoguanidine.// Fundam. Clin. Pharmacol., 1999, Vol.13, pp.535-540.

58. Degenhardt T.P., Thorpe S.R., Baynes J.W. Chemical modification of proteins by methylglyoxal.//Cell Mol. Biol., 1998, Vol.44, pp.1139-1145.

59. Deyl Z., Miksik I., Zicha J. Multicomponent analysis by off-line combination of synchronous fluorescence spectroscopy and capillary electrophoresis of collagen glycation adducts. //J. Chromatogr., 1999, Vol.836, pp.161-171.

60. Dyer D.G., Dunn J.A., Thorpe S.R. Accumulation of Maillard reaction products in skin collagen in diabetes and aging.// J Clin Invest, 1993, Vol.91, pp.24632469.

61. Elgawish A., Glomb M., Friedlander M., Monnier V.M. Involvement of hydrogen peroxide in collagen cross-linking by high glucose in vitro and in vivo.// The Journal of Biological Chemistry, 1996, Vol.271, № 22, pp. 12964-12971.

62. Farrukh A.S., Sharkey E., Creighton D. Maillard reactions in lens proteins: me-thylglyoxal-mediated modifications in the rat lens.// Exp Eye Res, 2000, Vol.70, pp.369-80.

63. Fu M.X., Requena J.R., Jenkins A.J., Lyons T.J., Baynes J.W., Thorpe S.R. The advanced glycatin end-product, N-(carboxymethyl)lysine, is a product of both lipid peroxidation and glycoxidation reaction.// J. Biol. Chem., 1996, Vol.271, pp.9982-9986.

64. Fujimaki M., Namiki M., Kato H., Amino-carbonyl reactions in food and biological systems.// Dev. Food Sci. Tokiyo: Kodansha-Elsevier, 1986, Vol.13, pp.1-584.

65. Garlick R.L., Bunn H.F., Spiro R.T. Nonenzymatic glycation of basement membranes from human glomeruli and bovine sources: Effect of diabetes and age.// Diabetes, 1988, Vol.37, pp.1144-1150.

66. Gillery P., Monboisse J.C., Maquaert F.X., Borel J.P.: Glycation of proteins as a source of superoxide.// Diabete Metab., 1998, Vol.14, № 1, pp.25-30.

67. Glomb M.A., Monnier V.M. Mechanism of protein modification by glyoxal and glycolaldehyde, reactive intermediates of the Maillard reaction.// J. Biol. Chem.,1995, Vol.270, pp.10017-10026.

68. Haitoglou, C.S. Altered cellular reactions between endothelial cells and non-enzymatically glucosylated laminin/type IV collagen.// J. Biol. Chem., 1992, Vol.267, pp. 12404-12407.

69. Hammes H.P., Alt A., Niwa T. Differential accumulation of advanced glycation end products in the course of diabetic retinopathy.// Diabetologia, 1999, Vol.42, pp.728-36.

70. Handa J.T., Verzijl N.,Matsunaga H. Increase in the advanced glycation end product pentosidine in Bruch's membrane with age.// Invest Ophthalmol Vis Sci, 1999, Vol.40, pp.775-9.

71. Hanson D.A., Eyre D.R. Molecular site speciccity of pyrridinoline and pyrrole cross-links in type I collagen of human bone.// J. Biol. Chem., 1996, Vol.271, pp.26508-26516.

72. Hata F., Igaki N., Nakamichi T., Masuda S., Nishimoto S., Oimomi M., Baba S., Kata H. Suppressive effect of a-ketoaldehyde dehydrogenase on the advancedprocess of the Maillard reaction.// Diab. Res. Clin. Pract., 1988, Vol.5, pp.54135418.

73. Hirsh, J., et al. X-ray structure of 3-amino 5-substituted triazines produced by the reaction of 3-deoxyglucose with aminoguanidine.// J. Cabohydr. Res., 1992, Vol.11, pp.891-901.

74. Hyung-Soon Yim, Sa-Ouk Kang, Yung-Chil Hah, P.Boon Chock, Moon B.Yim //Free radicals generated during the glycation reaction of amino acids by me-thylglyoxal. The Journal of Biological Chemistry, 1995, Vol.270, № 47, pp.28228-28233.

75. Igaki N., Sakai M., Hata F., Oimomi M., Kato H. Effects of 3-deoxyglucosone on the Maillard reaction.// Clinical Chemistry, 1990, Vol.36, pp.631-634.

76. Iijima K., Murata M., Takahara H., Irie S., Fujimot D. Identification of N-carboxymethylarginine as a novel acid-labile advanced glycation end product in collagen.// J. Biochem., 2000, Vol.347, pp.23-27.

77. Ikeda K., Higashi T., Sano H. N-(carboxymethyl)lysine protein adduct is a major immunological epitope in proteins modified with advanced glycation end products of the Maillard reaction.// Biochemistry, 1996, Vol.35, pp.8075-8083.

78. Jakus V. The role of free radicals, oxidative stress and antioxidant systems in diabetic vascular disease.//Bratisl LekListy, 2000, Vol.101, № 10, pp.541-551.

79. Januszewski A.S., Alderson N.L., Metz T.O., Thorpe S.R., Baynes J.W. Role of lipids in chemical modification of proteins and development of complications in diabetes.//Biochemical Society Transactions, 2003, Vol.31, № 6, pp.1413-1416.

80. Joles J.A., Kunter U., Janssen U., et al. Early mechanisms of renal injury in hy-percholesterolemic or hypertriglyceridemic rats.// J Am Soc Nephrol, 2000, Vol.1, pp.669-683.

81. Kadler K. Extracellular matrix 1: fibril-forming collagens.// Protein Profile, 1995, Vol.2, pp.491-619.

82. Kaji Y., Usui T., Oshika T. Advanced glycation end products in diabetic corneas.// Invest Ophthalmol Vis Sci, 2000, Vol.41, pp.362-8.

83. Keane W.F. The role of lipids in renal disease: future challenges.// Kidney Int, 2000, Vol.57, pp.27-31.

84. Kent M.J.C., Light N.O., Bailey A.J. Evidence for glucose-mediated covalent cross-linking of collagen after glycosylation in vitro.// Biochem J, 1985, Vol.225, pp.745-752.

85. Khalifan R.G., Baynes J.W., Hudson B.G. Amadorins: novel post-amadori inhibitors of advanced glycation reactions.// Biochem Biophys Res Commun, 1999, Vol.257, pp.251-258.

86. Kivirikko K.I. Collagens and their abnormalities in a wide spectrum of diseases.// Ann Med, 1993, Vol.25, pp.113-26.

87. Kohn R.R., Schnider S.L. Glucosylation of human collagen.// Diabetes, 1982, Vol.31, pp.47-51.

88. Kusche J., Menningen R., Leisten L., Amoei B. Elevation of the large bowel histamine concentration by aminoguanidine-induced diamine oxidase inhibition.// Agent Actions, 1987, Vol.20, pp.274-276.

89. Kuznetsova N., Leikin S. Does the Triple Helical Domain of Type I Collagen Encode Molecular Recognition and Fiber Assembly while Telopeptides Serve as Catalytic Domains?//J Biol Chem, 1999, Vol.274, № 51, pp.36083-36088.

90. La Bella F.S., Paul G. Structure of collagen from human tendon as influenced by age and sex.// J Gerontol., 1965, Vol.20,-pp.54-59.

91. Lapolla A., Fedele D., Traldi P. The role of mass spectrometry in the study of nonenzymatic protein glycation in diabetes.// Mass Spectrom. ReV., 2000, Vol.19, pp.279-304.

92. Lee K.-W., Simpson G., Ortwerth B. A systematic approach to evaluate the modifcation of lens proteins by glycationinduced crosslinking.// Biochim. Bio-phys. Acta, 1999, Vol. 1453, pp. 141 -151.

93. LePape A., Guitton J.D., Gutman N., Legrand Y., Fauvel F., Muh J.P. Nonenzymatic glycosylalion of collagen in diabetes: Incidence on increased normal platelet aggregation.// Haemostasis, 1983, Vol.13, pp.36-41.

94. Lyons T.J., Kennedy L. Effect of in vitro non-enzymatic glycosylation of human skin collagen on susceptibility to collangenase digestion.// Eur J Clin Invest, 1985, Vol.15, pp.128-131.

95. Maillard L.C. Action des acides amines sur les sucres: formation des melanoidines par voie methodique.// C. R. Acad. Sci. (Paris), 1912, Vol.154, pp.66-68.

96. Malik N.S., Meek K.M. The inhibition of sugar-induced structural alteration in collagen by aspirin and other compounds.// Biochem. Biophys. Res. Comm, 1994, Vol.199, № 2, pp.683-686.

97. Meng J., Sakata N., Imanaga Y., Tachikawa Y., Chihara J., Takebayashi S. Evidence for a link between glycoxidation and lipoperoxidation in patients with chronic renal failure.// Clin. Nephrol., 1999, Vol.51, pp.280-289.

98. Misur I, Turk Z. Substituted guanidine compounds as inhibitors of nonenzymatic glycation in vitro.// Croatica Chemica Acta, 2001, Vol.74, № 2, pp.455465.

99. Monnier V.M. Nonenzymatic glycosylation, the Maillard reaction and the aging process.//J Gerontology, 1990, Vol.45, № 4, pp.105-111.

100. Monnier V.M. Toward a Maillard reaction theory of aging. In Baynes J.W., Monnier V.M., Eds. The Maillard reaction in aging, diabetes and nutrition.// Prog. Clin. Biol. Res. New York: Alan R. Liss, 1989, Vol.304, pp. 1-22.

101. Monnier V.M., Cerami A. Nonenzymatic browning in vivo: possible process for aging of long-lived proteins.// Science, 1981, Vol.211, pp.491 -493.

102. Monnier V.M., Kohn R.R., Cerami A. Accelerated age-related browning of human collagen in diabetes mellitus.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1984, Vol.81, pp.583-587.

103. Monnier V.M., Stevens V.J., Cerami A. The browning reaction of proteins with glucose.// Arch Biochem, 1979, Vol.24, pp. 157-78.

104. Monnier V.M., Vishwanat V., Frank K.E., Elmets C.A., Dauchot P., Kohn R.R. Relation between complications of Typel diabetes mellitus and collagen-linked fluorescence.// N. Engl. J. Med., 1986, Vol.314, pp.403-408. .

105. Mossine V.V., Linetsky M., Glinsky G.V., Ortwerth B.J., Feather M.S. Superoxide free radical generation by Amadori compounds: the role of acyclic forms and metal ions.// Chem. Res. Toxicol, 1999, Vol.12, pp.230-236.

106. Mullarkey C.J., Edelstein D., Brownlee M. Free Radical Generation by Early Glycation Products: a Mechanism for Accelerated Atherogenesis in Diabetes.// BBRS, 1990, Vol.173, pp.932-939.

107. Muntner P., Coresh J., Smith J.C., et al. Plasma lipids and risk of developing renal dysfunction: The Atherosclerosis Risk in Communities Study.// Kidney Int,2000, Vol.58, pp.293-301.

108. Myllyharju J., Kivirikko K.J. Collagen and collagen-related diseases.// Ann Med2001, Vol.33, pp.7-21.

109. Nacamura S., Makita Z, Ishikawa S.et al: Progression of nephropathy in spontaneous diabetic rats is prevented by OPB-9195, a novel inhibitor of advanced glycation.//Diabetes, 1997, Vol.46, pp.895-899

110. Nakamura K. Acid stable fluorescent AGEs: Vesperlysines A, B and C are formed as crosslinked products in the Maillard reaction between lysine and proteins with glucose.// Biochem. Biophys. Res. Commun., 1997, Vol.2322, pp.227-230.

111. Naranjo G.B., Malec L.S., Vigo M.S. Reducing sugar effect on available lysine loss of casein by moderate heat treatment.// Food Chem., 1998, Vol.62, pp.309313.

112. Odetti P.R., Borgoglio A., De Pascale A., Rolandi R. Prevention of diabetes-increased aging effect on rat collagen-linked fluorescence by aminoguanidine and rutin.// Diabetes, 1990, Vol.39, pp.796-801.

113. Onorato J.M., Jenkins A.J., Thorpe S.R., Baynes J.W. Pyridoxamine, an inhibitor of advanced glycation reactions, also inhibits advanced lipoxidation reactions.// J. Biol Chem, 2000, Vol.275, pp.21177-21184.

114. Overend W.G., Peacoke A.R., Smith J.B. Reactions as position carbohydrates: Part I: The polarographic reduction of carbohydrates.// J. Chem. Soc., 1961, pp.3487-3492.

115. Oya T., Hattori N., Mizuno Y. Methylglyoxal modification of protein: chemical and immunochemical characterization of methylglyoxal-arginine adducts.// J. Biol. Chem., 1999, Vol.274, pp. 18492-18502.

116. Packer L. The role of anti-oxidative treatment in diabetes mellitus.// Diabetolo-gia, 1993, Vol.36, pp.1212-1213.

117. Paul R-.G, Avery N.C., Slatter D.A., Sims T.J., Bailey A.J. Isolation and characterization of advanced glycation end products derived from the in vitro reaction of ribose and collagen.// J. Biochem., 1998, Vol.330, pp.1241-1248.

118. Paul R.G., Bailey A.J. The effect of advanced glycation end-product formation upon cell-matrix interactions.// Int J Biochem Cell Biol, 1999, Vol.31, pp.653660.

119. Pecoraro R.O., Graf R.J., Halter J.B., Beiter H., Porte D. Comparison of a col-orimetric assay for glycosylated hemoglobin with ion-exchange chromatography.//Diabetes, 1979, Vol.28, pp.1120-1125.

120. Perejda A.J., Zaragoza E.J., Briksen E., Ultto J. Nonenzymatic glucosylation of lysyl and hydroxylysyl residues in type I and type II collagens.// Collagen Rel Res, 1984, Vol.4, pp.427-439.

121. Pongor S., Ulrich P.C., Benesath F.A., Cerami A. Aging of proteins: isolation and identification of a fluorescent chromophore from the reaction of polypeptides with glucose.//Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1984, Vol.81, pp.2684-2688.

122. Prabhakaram M., Mossine V.V. Characterization of a blue £uorophore isolated from in vitro reaction of N-K-acetyllysine and 3-deoxyglucosone.// Prep. Biochem. Biotechnol, 1998, Vol.28, pp.319-338.

123. Raj D.S., Choudhury D., Welbourne T.C., Levi M. Advanced glycation end products: a nephrologist's perspective.// Am J. Kidney Dis., 2000, Vol.35, pp.365-380.

124. Reddy S., Bichler J., Wells-Knecht K.J., Thorpe S.R., Baynes J.W. N-(carboxymethyl)lysine is a dominant advanced glycation end product (AGE) antigen in tissue proteins.//Biochemistry, 1995, Vol.34, pp. 10872-10878.

125. Reiser K.M. Nonenzymatic glycation of collagen in aging and diabetes.// Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1991, Vol.196, № 1, pp. 17-29.

126. Robins S.P., Bailey A.J. Age-related changes in collagen: The identification of reducible lysine carbohydrate condensation products.// Biochem Biophys Res Commun, 1972, Vol.48, pp.76-84.

127. Sakai M., Oimomi M, Kasuga M. Experimental studies on the role of fructose in the development of diabetic complications.// Kobe J. Med. Sci., 2002, Vol.48, № 5, pp.125-136.

128. Saxena P., Saxena A.K., Cui X.L. Transition metal-catalyzed oxidation of ascorbate in human cataract extracts: possible role of advanced glycation end products.// Invest Ophthalmol Vis Sci, 2000, Vol.41, pp. 1473-81.

129. Schleicher E., Wieland O.H. Kinetic analysis of glycation as a tool for assessing the half-life of proteins.// Biochim Biophys Acta, 1986, Vol.884, pp. 199-205.

130. Schleicher E.D., Wagner E., Nerlich A.G. Increased accumulation of the gly-cooxidation product N-(carboxymethyl)lysine in human tissues in diabetes and aging.// J. Clin. Invest., 1997, Vol.99, № 3, pp.457-468.

131. Schmidt A. M., Yan S. D., Stern D. The dark side of glucose.//Nat. Med., 1995, Vol.1, pp.1002-1004.

132. Schnider S.L., Kohn R.R. Effects of age and diabetes mellitus on the solubility and nonenzymatic glucosylation of human skin collagen.// J Clin Invest, 1981, Vol.67, pp.1630-1635.

133. Schnider S.L., Kohn R.R. Glucosylation of human collagen in aging and diabetes mellitus.// J Clin Invest, 1980, Vol.66, pp.1179-1181.

134. Shamsi F., Partal A., Sady C., Glomb M., Nagaraj R. Immunological evidence for methylglyoxal-derived modifications in vivo.// J. Biol. Chem., 1998, Vol.273, pp.6928-6936.

135. Shin D.B., Hayase F., Kato H. Polymerization of proteins caused by reaction with sugars and the formation of 3-deoxyglucosone under physiological conditions.// Agric. Biol. Chem., 1988, Vol.52, pp. 1451-1458.

136. Shoda H., Miyata S., Liu B-F., Yamada H., Ohara T., Suzuki K., Oimomi M., Kasuga M. Ingibitory effects of tenilsetam on the Maillard reaction.// Endocrinology, 1997, Vol.138, № 5, pp.18886-1892.

137. Singh R., Barben A., Mori T., Beilin L. Advanced glycation end-products: a review.// Diabetologia, 2001, Vol.44, pp. 129-146.

138. Slatter D.A., Murray M., Bailey A.J. Formation of a dihydropyridine derivative as a potential cross-link from malondialdehyde in physiological systems. FEBS Letts, 1998, Vol.421, pp.180-184.

139. Slatter, D.A., Bolton C.N., Bailey A.J. The importance of lipid-derived malondialdehyde in diabetes mellitus.// Diabetologia, 2000, Vol.43, pp.550557.

140. Slatter, D.A.,Paul R.G., Murray M., Bailey A.J. Reactions of lipid derived malondialdehyde with collagen.// J. Biol. Chem.3 1999, Vol.274, pp.1966119669.

141. Soulis T., Sastra S., Thallas V. A novel inhibitor of advanced glycation end-product formation inhibits mesenteric vascular hypertrophy in experimental diabetes.// Diabetologia, 1999, Vol.42, pp.472-479.

142. Spoerl E., Huhle M., Seiler T. Induction of cross-links in corneal tissue.// Exp. Eye Res., 1998, Vol.66, pp.97-103.

143. Stegemann H., Stalder K. Determination of hydroxyproline.// Clin. Chim. Acta, 1967, Vol.18, pp.267-273.

144. Stevens V.J., Rouzer C.A., Monnier V.M., Cerami A. Diabetes cataract formation: potential role of glycosylation of lens crystallins.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1978, Vol.75, pp.2918-2922

145. Stitt A.W. Advanced glycation: an important pathological event in diabetic and age related ocular disease.// J. Ophthalmol., 2001, Vol.85, pp.746-753.

146. Sullivan R. Contributions to senescence: non-enzymatic glycosylation of proteins.// Arch. Physiol. Biochem., 1996, Vol.104, No 7, pp.797-806.

147. Szwergoid B.S., Kappler F., Brown T.R. Identification of fructose 3-fhoshhate in the lens of diabetic rats.// Science, 1990, Vol.247, pp.451-454.

148. Tagami U.,-Akashi S., Mizukoshi T., Suzuki E., Hirayama K. Structural-studies of the Maillard reaction products of a protein using ion trap mass spectrometry.// J. Mass Spectrom., 2000, Vol.35, pp.131-138.

149. Takahashi, M. Isolation, purification and characterisation of Amadoriase isoenzymes (Fructosyl amine-oxygen oxidoreductase EC 1.5.3.) from Aspergillus sp.//J. Biol. Chem., 1997, Vol.272, pp.3437-3443.

150. Takeuchi M., Makita Z., Yanagisawa K., KamedaY., Koike T. Detection of noncarboxymethyllysine and carboxymethyllysine advanced glycation end products (AGE) in serum of diabetic patients.// Mol. Med., 1999, Vol.5, pp.393405.

151. Tanzer M.L., Fairweather R., Gallop P.M. Collagen crosslinks: isolation of reduced N-hexosylhydroxylysine from borohydride-reduced calf skin insolube collagen.//Arch Biochem Biophys, 1972, Vol.151, pp. 137-141.

152. Tanizawa H., Sazuka Y., Takino Y. Identification of lipoperoxidation product.// Chem. Pharm. Bull, 1981, Vol.29, № 10, pp.2910-2914.

153. Thornalley P.J., Langborg A., Minhas H.S. Formation of glyoxal, methylglyoxal and 3-deoxyglucosone in the glycation of proteins by glucose.// J. Biochem, 1999, Vol.344, pp.109-16.

154. Thorpe S.R., Baynes J.W. Role of the Maillard reaction in diabetes mellitus and diseases of aging.// Drugs Aging, 1996, Vol.9, pp.69-77.

155. Thorpe S.R., Lyons T.J., Baynes J.W. Glycation and glycoxidation in diabetic vascular disease, in Oxidative Stress and Vascular Disease, edited by Keaney J.F.// Kluwer Academic Publishers, 2000, pp.259-283.

156. Tian S.-F., Toda S., Higashino H., Matsumura S. Glycation decreases the stability of the triple-helical stands of fibrous collagen against proteolytic degradationby pepsin in a specific temperature range.//J.Biochem., 1996, Vol.120, pp.115362.

157. Ulrich P., Cerami A. Protein glycation, diabetes and aging.// Recent Prog. Horm. Res., 1998, Vol.56, pp. 1-21.

158. Vashishth D., Gibson G.J., Khoury J.I., Schaffler M.B., Kimura J., Fyhrie D.P. Influence of nonenzymatic glycation on biomechanical properties of cortical bone.// Bone, 2001, Vol.28, pp.195-201.

159. Vishwanath V:,'Frank K.E., Elmets C.A., Dauchot P.J.,Monnier V.M. Glyca- • tion of skin collagen in type I diabetes mellitus.// Diabetes, 1986, Vol.35, pp.916-921.

160. Vlassara H. Recent progress in advanced glycation end products and diabetic complications.// Diabetes, 1997, Vol.46, № 2, pp. 19-25.

161. Vlassara H., Bucala R., Striker L. Pathogenic effects of AGEs: biochemical, biologic, and clinical implications for diabetes and aging.// Lab. Invest., 1994, Vol.70, pp.138-151.

162. Vlassara, H., et al. Advanced glycosylation end-products induce sclerosis and albuminuria in normal rats.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, Vol.91, pp.11704-11708.

163. Wada T., Miyata T. Kurokawa K. Implication of carbonyl stress in long term uraemic complications.//Nephrol. Daial. Transplant., 1999, Vol.14, pp.79-81.

164. Wang X., Shen X., Li X., Agrawal C. M. Age-related changes in the collagen network and toughness of bone.// Bone, 2002, Vol.31, № 1, pp. 1-7.

165. Wells-Knecht K.J., Brinkmann E., Wells-Knecht M.C. New biomarkers of Maillard reaction damage to proteins.// Nephrol. Dial. Transplant., 1996, Vol.11, № 5, pp.41-47.

166. Wells-Knecht M.C., Thorpe S.R., Baynes J.W. Pathways of formation of gly-coxidation products during glycation of collagen.// Biochemistry, 1995, Vol.34, №36, pp.15134-15141.

167. Wolff S.P., Dean R.T. Glucose autoxidation and protein modification.// J. Biochem., 1987, Vol.245, pp.243-250.

168. Wolff S.P., Jiang Z.Y., Hunt J.V. Protein glycation and oxidative stress in diabetes mellitus and ageing.// Free Radical Biology & Medicine, 1991, Vol.10, pp.339-352.

169. Wolffenbuttel, B.H., et al. Breakers of advanced glycation end-products restore large artery properties in experimental diabetes.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 1998, pp.4630.

170. Yamagishi S., Fujimori H., Yonekura H. Advanced glycation endproducts accelerate calcification in microvascular pericytes.// Biochem. Biophys. Res. Comm, 1999, Vol.258, pp.353-7.

171. Yeboah F.K., Alii I., Yaylayan V.A. Reactivities of D-glucose and D-fructose during glycation of bovine serum albumin.// J. Agric. Food Chem., 1999, Vol.47, pp.3164-3172.

172. Zimmerman B.K. Timplat R. Intermolecular cross-links of collagen.// Eur.J.Biochem., 1973, Vol.35, pp.216-221.

173. Zioupos P., Currey J.D., Hamer A.J. The role of collagen in the declining mechanical properties of aging human cortical bone.// J. Biomed. Mater. Res, 1999, Vol.45, pp.108-116.