Нейродегенерация сетчатки при болезни Альцгеймера тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат наук Гурова Екатерина Валерьевна

• Гурова Екатерина Валерьевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Гурова Екатерина Валерьевна

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Определение понятий болезнь Альцгеймера и синдром мягкого когнитивного снижения амнестического типа

1.2. Эпидемиология

1.3. Патогенез

1.4. Диагностика

1.5. Прогноз и методы лечения

1.6. Поражение зрительного анализатора при болезни Альцгеймера

1.6.1. Болезнь Альцгеймера и глаукома

1.6.2. Болезнь Альцгеймера и возрастная макулярная дегенерация

1.7. Офтальмологические методики для диагностики болезни Альцгеймера

1.7.1. Оптическая когерентная томография

1.7.2. Сканирующая лазерная поляриметрия

1.7.3. Гейдельбергская ретинальная томография

1.7.4. Электрофизиологические методы исследования

1.7.5. Сосудистые изменения в глазу при болезни Альцгеймера

1.7.6. Биомаркеры, основанные на определении амилоида в глазу

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Психиатрическое обследование

2.2. Офтальмологическое обследование

2.2.1. Офтальмологические критерии исключения из исследования

2.2.2. Спектральная оптическая когерентная томография

2.2.3. Сканирующая лазерная поляриметрия

2.2.4. Swept-source ОКТ-ангиография ретинальных сосудов сетчатки

перипапиллярной и макулярной областей

2.2.5. Методика количественной оценки ОКТ-ангиограмм

2.2.6. Swept-source оптическая когерентная томография. Оценка толщины хориоидеи и внутренних слоев сетчатки

2.3. Статистический анализ

Глава 3. ИЗУЧЕНИЕ НЕЙРО- И АНГИОАРХИТЕКТОНИКИ СЕТЧАТКИ И ХОРИОИДЕИ

3.1. Оценка состояния нейроархитектоники сетчатки у пациентов с БА и МКС

3.1.1. Сканирующая лазерная поляриметрия

3.1.2. Спектральная оптическая когерентная томография

3.2. Оценка корреляционных взаимодействий

3.3. Оценка сосудистой плотности с помощью ОКТ-ангиографии

3.4. Оценка толщины хориоидеи

3.5. Оценка корреляционных взаимодействий между параметрами КГК, ПСНВС, ОКТ-ангиографии и толщиной хориоидеи

3.6. Клинические примеры

Глава 4. ИССЛЕДОВАНИЕ НЕЙРОАРХИТЕКТОНИКИ СЕТЧАТКИ В

ДИНАМИКЕ

Глава 5. РАЗРАБОТКА БИОМАРКЕРА БА И а-МКС

6.1. Офтальмологический биомаркер БА

6.2. Офтальмологический биомаркер МКС

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее частой причиной деменции. Ей подвержено более 25 миллионов человек по всему миру, а по прогнозам исследователей к середине 21 века эта цифра может вырасти вчетверо. На данный момент по данным ВОЗ частота БА составляет 5 на 100 человек среди людей возрастной группы 60-65 лет и эта цифра увеличивается вдвое каждые 5 лет жизни человека (Alzheimer's Association, 2014). Активно развивается терапия болезни Альцгеймера. Отечественными исследователями показано, что наиболее эффективно, в том числе с экономической точки зрения, начинать лечение на ранней стадии заболевания, это позволяется существенно отсрочить необходимость госпитализации и наступление инвалидности пациента (Калын Я.Б., 2008). В связи с этим возникает острая необходимость в методе диагностики, который позволит заподозрить заболевание на ранней стадии, когда патологический процесс можно остановить. Также нужен чувствительный диагностический инструмент для неинвазивной оценки динамики изменений под воздействием разрабатываемых способов лечения (Alexopoulos P., 2016).

Согласно современной концепции патогенеза болезни БА патологические изменения начинаются гораздо раньше клинической манифестации когнитивного дефицита и развития деменции. В связи с этим было разработано понятие мягкого когнитивного снижения (МКС), как нарушения когнитивных функций, уже клинически различимого, но еще не достигающего стадии деменции. Данное состояние рассматривается как весомый фактор риска развития деменции (Alzheimer's Association, 2014). Частота МКС в популяции составляет примерно 15-20 на 100 человек среди людей от 60 до 90 лет (Rosebud R., 2013). Выделяют пациентов с синдромом МКС амнестического типа (а-МКС), как предрасположенных именно к БА. В связи с этим при разработке биомаркера для ранней диагностики болезни БА целесообразно включить эту когорту пациентов в исследование.

Современные методы диагностики БА основаны на когнитивном тестировании, это так называемый «предполагаемый» диагноз, окончательный диагноз БА традиционно может быть поставлен только после post-mortem гистологического исследования головного мозга. Разработаны биомаркеры, основанные на регистрации нарушений метаболизма амилоида-бета и тау-протеина. Проводится определение концентраций этих белков в спинномозговой жидкости или регистрируется их накопления по результатам позитронно-эмиссионной томографии с различными лигандами (Albert M.S., 2011). Оценка разработанных биомаркеров требует инвазии, кроме того они дороги и не до конца валидизированы, что приводит к тому, что пока они применяются только в научных исследованиях, но не в клинической практике (Fiandaca M.S., 2014).

Давно отмечены гомология, общее эмбриологическое происхождение и физиология структур головного мозга и сетчатки (Patton N., 2005). Оценка нейроархитектоники сетчатки уже применяется для диагностики многих нейродегенеративных заболеваний, таких как глаукома (Kurysheva N.I., 2016, Lee E.J. ,2017, Tan O., 2009, Шпак А.А., 2014), рассеянный склероз (Акопян В.С., 2011, Garcia-Martin E., 2017, Huang-Link Y.-M., 2015, Talman L.S., 2010), активно изучают изменения сетчатки при хиазмальных опухолях (Danesh-Meyer H.V., 2015, Monteiro M.L.R., 2014, Yum H.R., 2016), болезни Паркинсона (Garcia-Martin E., 2014, Moreno-Ramos T., 2013, Normando E.M., 2016). Гистологические исследования, проводимые уже более 20 лет, позволяют предположить, что нейродегенеративный процесс при болезни Альцгеймера затрагивает не только нейроны головного мозга, но и ганглиозные клетки сетчатки (Morgia C. L., 2016).

Особенности анатомии глаза дают уникальную возможность in vivo визуализировать нейроны, их немиелинизированные аксоны, а также ретинальные и хориоидальные сосуды. Спектральная оптическая когерентная томография позволяет получать изображения сетчатки сходные с гистологическими срезами, а при применении современного программного обеспечения возможна

автоматическая сегментация слоев сетчатки, ретинальных и хориоидальных сосудов, их количественная оценка, в том числе в динамике.

Исследования, проведенные на оптических когерентных томографах, продемонстрировали истончение перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки (ПСНВС) (Polo V.,2014, Ascaso F.J., 2014, Güne§ A., 2015, Kirbas S., 2013, Liu D., 2015, Marziani E., 2013, Moreno-Ramos T., 2013), внутренних слоев сетчатки в макулярной области (Еричев В.П., 2013, Тиганов А.С., 2012, Polo V., 2014, Ascaso F.J., 2014, Bayhan H.A., 2015, Larrosa J.M., 2014, Marziani E., 2013), хориоидеи (Bayhan H.A., 2015, Bulut M., 2016, Gharbiya M., 2014) у пациентов с БА. В некоторых исследованиях истончение ПСНВС (Kesler A., 2011, Liu D., 2015) и хориоидеи (Bulut M., 2016) найдено у пациентов с МКС, относительно толщины сетчатки в макуле у таких пациентов противоречивые данные (Ascaso F.J., 2014, Knoll B., 2016).

По определению биомаркер - это физиологический, биохимический или анатомический параметр, который может быть объективным индикатором нормы, патологического процесса или ответа на терапевтическое вмешательство (Jack C.R., 2011). Пока диагностика БА и МКС базируется на субъективных результатах когнитивного тестирования, а попытки определить анатомический субстрат заболевания при жизни пока проводятся только в клинических исследованиях и не применяются в широкой практике в силу инвазивности и дороговизны.

Не опубликовано ни одного исследования, изучающего параметры оптической когерентной томографии в динамике у пациентов с БА и синдромом МКС. Однако все исследователи отмечают, что это необходимо, в том числе для оценки возможности создания биомаркера БА на основе изучения сетчатки. В единственной работе, оценивающей доклиническую стадию БА и корреляцию признанных биомаркеров БА и параметров сетчатки, есть указание на проспективное исследование в процессе набора данных, но результаты его пока не опубликованы (Snyder P.J., 2016).

Есть работы, в которых созданы статистические модели,позволяющие заподозрить БА на основе совокупности параметров оптической когерентной томографии сетчатки. Их диагностическая ценность сравнима с информативностью существующих биомаркеров БА (Larrosa J.M., 2014). В других работах показана хорошая диагностическая значимость калиброметрии ретинальных сосудов (Frost S., 2013). Современные модели оптических когерентных томографов позволяют быстро, неинвазивно и дешево получить информацию обо всех слоях сетчатки, хориоидее и ретинальных сосудах. Однако ни в одном исследовании еще не были одновременно изучены сосудистые и нейрональные характеристики сетчатки у пациентов с БА и синдромом МКС.

Таким образом, есть основания полагать, что посредством оценки параметров нейроархитектоники сетчатки и обнаружения нейродегенерации сечатки у таких пациентов можно разработать неинвазивный, быстрый и экономически эффективный биомаркер ранней стадии БА.

Цель исследования

Разработать офтальмологический биомаркер синдрома мягкого когнитивного снижения и болезни Альцгеймера на основании изучения нейродегенерации сетчатки.

Задачи

1. Оценить состояние нейроархитектоники сетчатки у пациентов с синдромом МКС.

2. Изучить состояние нейроархитектоники сетчатки пациентов, страдающих БА.

3. Исследовать характер сосудистого русла сетчатки и хориоидеи у изучаемых пациентов, оценить корреляцию сосудистых изменений с параметрами нейроархитектоники сетчатки.

4. Исследовать прогрессирование оптической нейропатии у пациентов с БА и МКС путем оценки параметров нейроархитектоники сетчатки в динамике.

5. На основе полученных данных выбрать офтальмологические изменения, обладающие информативностью достаточной для использования их в качестве биомаркера МКС и БА.

Научная новизна исследования

Впервые разработан комплексный офтальмологический биомаркер БА и МКС, включающий параметры нейроархитектоники сетчатки. Проведена оценка информативности разработанной диагностической модели.

В ходе данной работы впервые проведена оценка в динамике параметров нейроархитектоники сетчатки у пациентов с БА и синдромом МКС, изучена корреляция морфологических параметров сетчатки и когнитивных функций исследуемых пациентов.

Впервые одновременно проведен анализ нейрональных и сосудистых параметров сетчатки с помощью оптической когерентной томографии у пациентов с синдромом МКС и БА.

Практическая значимость исследования

Разработанный в ходе исследования биомаркер ранних стадий БА сможет дополнить существующие методы диагностики БА, что позволит своевременно заподозрить нейродегенеративный процесс и вовремя начать лечение. Также разработанный метод может быть использован в клинических исследованиях для оценки эффективности терапии.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

Разработанный комплексный офтальмологический биомаркер БА и а-МКС характеризуется прогрессивным истончением внутренних слоев сетчатки как в перипапиллярной области, так и в макулярной зоне, которые не сопровождаются изменениями состояния сосудистого русла сетчатки и хориоидеи, и может дополнить психиатрические методы диагностики БА на ранних стадиях.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нейродегенерация сетчатки при болезни Альцгеймера»

Апробация работы

Материалы диссертации доложены в рамках: Внутриклинической конференции ФГАУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России (Москва) в 2017 году, научно-практической конференции с международным участием «Российский общенациональный офтальмологический форум» в 2013, 2014, 2016 годах (Москва), конференции «The Association for Research in Vision and Ophthalmology» (ARVO) в Сиэтле (США), 2013 год, VIII Всероссийской научной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы офтальмологии», Москва, 2013 год, научно-практической конференции с международным участием, посвященной памяти профессора Штернберга Э.Я. "Достижения в нейробиологии и терапии болезни Альцгеймера", Москва, 2013 год, XIV научно-практической нейроофтальмологической конференции «Актуальные вопросы нейроофтальмологии», Москва, 2013 год, международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2013», Москва, 2013

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Внедрение результатов работы

Основные положения работы включены в цикл лекций повышения квалификаций для врачей-офтальмологов в рамках курса «Оптическая когерентная томография в офтальмологии: теория и практика», а также курсов лекций и семинаров студентов, ординаторов и аспирантов факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В.Ломоносова. Результаты проведенных исследований изложены в докладах и обсуждены на офтальмологических и психиатрических конференциях, использованы в публикациях.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 131 странице машинописного текста, состоит из введения и 5 глав, включающих обзор литературы, материалы и методы, результаты исследования нейро- и ангиоархитектоники сетчатки изучаемых пациентов, наблюдения в динамике, результаты разработки биомаркера БА и а-МКС и общее заключение, выводы. Библиографический список содержит 145 источников: 16 отечественных, 129 иностранных. Диссертация иллюстрирована 24 рисунками, 10 таблицами.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Определение понятий болезнь Альцгеймера и синдром мягкого когнитивного снижения амнестического типа

Болезнь Альцгеймера (БА) - это одно из наиболее частых нейродегенеративных заболеваний, характеризующееся когнитивными и мнестическими нарушениями, развитием деменции, социальной дезадаптацией, сокращением продолжительности жизни. Согласно последним данным, патофизиологические изменения, характерные для болезни БА, начинаются за годы и даже за десятилетия до клинически уловимой манифестации заболевания [35]. В связи с этим была разработана концепция мягкого когнитивного снижения (от англ. «MCI - mild cognitive impairement») амнестического типа (а-МКС), которая позволяет выделить когорту пациентов с ухудшением когнитивных функций, превышающим возрастную норму, но не достигающим степени деменции, при этом наиболее затронуты память и внимание. Наличие синдрома а-МКС является признанным фактором риска развития БА [35], по данным отечественных исследователей в течение 6 лет у 80 % пациентов с а-МКС развивается деменция [7]. Однако необходимо обратить внимание, что у части пациентов с МКС синдром может никогда не перерасти в деменцию, или вовсе когнитивные функции могут нормализоваться [37].

1.2. Эпидемиология

БА является самой частой причиной деменции в популяции. Ей страдают 4,5 % лиц в возрасте 60 лет и старше, причем повозрастные показатели заболеваемости растут по мере увеличения возраста обследованных: в возрастной

группе 60-69 лет распространенность заболевания 0,6 %, в возрасте 70-79 лет - 3,6 % и в возрасте 80 лет и старше - 15% [14]. В Российской федерации традиционно пациентов с деменцией курируют как невропатологи, так и психиатры, при этом к первым чаще попадают пациенты с мягкими когнитивными нарушениями и мягкой деменцией, а у психиатров чаще наблюдаются лица с умеренной и тяжелой деменцией, нарушениями поведения. Это затрудняет эпидемиологический учет пациентов с деменцией в нашей стране [16]. По данным отечественных авторов частота БА достигает 10,4 %, общая численность пациентов с БА на момент 2008 года приближалась к 1,5 миллионам человек, и это при том, что 90 % деменций не диагностируются [13]. Заболеваемость а-МКС в возрасте старше 65 от 10 до 20% по данным разных авторов [37]. По результатам ВОЗ общее число больных деменцией в мире на момент 2013 года составляло 44,5 миллиона человек, по прогнозам к 2030 это число вырастет до 75,5 миллионов человек, при этом на долю БА приходится до 70 % пациентов [14] и до тех пор пока нет эффективного способа предотвращения и лечения БА, а население развитых стран стареет, прогнозы будут оставаться неутешительными.

1.3. Патогенез

БА является мультифакториальным заболеванием, за исключением редких наследуемых форм. Первая, классическая, гипотеза патогенеза БА - амилоидная, согласно которой одним из звеньев патогенеза является внеклеточное накопление амилоида в в головном мозге, которое происходит из-за неправильного процессинга белка предшественника амилоида (БПА) и образования нейротоксичных олигомеров и полимеров амилоида. Скопления амилоидного белка образуют сенильные бляшки в головном мозге, количество которых увеличивается с возрастом и некоторое количество которых находят и у здоровых людей старшего возраста. Поэтому остается открытым вопрос, является ли накопление амилоида первым звеном патогенеза болезни Альцгеймера или

фактором риска развития этого заболевания [75]. Согласно предложенной гипотезе накопление амилоида вызывает нейродегенеративный каскад, в который входит накопление гиперфосфорилированного тау-белка и образование из него интранейрональных сплетений (клубков). Изменения структуры тау-белка, который является частью цитоскелета, вызывает нейрональную дисфункцию, а в дальнейшем и апоптоз нейронов. Апоптоз нейронов может быть запущен двумя механизмами, так называемый аксогенный и соматогенный. В первом случае апоптотический каскад в нейроне запускается после прекращения антероградного и ретроградного аксонального транспорта и вторичного повреждения тела нейрона. Во втором случае апоптотический каскад инициируется из-за изменений в теле нейрона [113]. Параллельно с нейродегенерацией происходит компенсаторная активация глиальных клеток [81].

В связи с неоправдавшимися надеждами на таргетную амилоидную терапию БА на данный момент главенство амилоидной гипотезы все чаще подвергается сомнению. Активнее изучаются другие патогенетические механизмы БА: генетические, нарушения клеточного цикла, воспаление, митохондриальная дисфункция, действие инсулинорезистентности на клетки головного мозга [77]. При накоплении некоторого количества патологических изменений нервной системы происходит срыв адаптации и клиническая манифестация БА, проявляющаяся снижением когнитивных функций.

К факторам риска БА на данный момент относят:

1. Возраст,

2. Отягощенный семейный анамнез,

3. е - 4 аллель гена аполипопротеина Е,

4. Синдром МКС,

5. Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний,

6. Снижение социальных контактов и когнитивной активности,

7. Уровень образования,

8. Черепно-мозговые травмы средней степени тяжести и тяжелые в анамнезе [37].

Среди сердечно-сосудистых факторов риска исследователи выделяют курение, ожирение, сахарный диабет, артериальную гипертензию и высокий уровень концентрации холестерина крови. С другой стороны, факторы уменьшающие риск сердечно-сосудистых заболеваний могут уменьшить риск и БА, среди них физическая активность и правильное питание.

При сопоставлении данных аутопсии и прижизненного нейропсихологического тестирования было обнаружено, что активность патологического процесса, характерного для БА, часто не совпадает со снижением когнитивных функций. В связи с этим возникло предположение, что промежуток времени между возникновением патологических изменений и клинической манифестацией у разных индивидуумов вариабелен. Фактором, влияющим на это время, является «резерв» головного мозга. Это функциональная мощность, количество межнейрональных связей и здоровых нейронов, которое позволяет мозгу компенсировать начавшиеся повреждения. Показано, что социоэкономический статус и уровень образования человека положительно влияют на функциональный резерв головного мозга [135].

К генетическим факторам, предрасполагающим к развитию БА, относят вариант гена аполипопротеина Е (е 4 аллель), ассоциированный с наиболее частой поздней манифестацией БА, а также мутации в гене пресенилина 1, пресенилина 2 и в гене БПА, которые связывают с более редкой ранней формой БА. Также генетическим фактором риска является наличие синдрома Дауна, что объясняется тем, что ген БПА находится в плече 21 хромосомы, а увеличение копий гена увеличивает вероятность мутации [135]. При изучении доклинических методов диагностики и лечения в исследования включают участников с мутациями, предрасполагающими к ранней или поздней манифестации БА.

1.4. Диагностика

Для диагностики БА используют совокупность результатов нейропсихологического тестирования и методов нейровизуализации, среди которых наиболее часто применяют компьютерную томографию, магнитно -резонансную томографию, фотонно-эмисионную и позитронно-эмиссионную томографии. Биохимические исследования не используются в клинической практике, однако они полезны при организации научных исследований для отбора когорты больных и более четкой верификации диагноза БА, МКС с исходом в БА или еще более ранней стадии, когда можно обнаружить только биомаркеры патологического процесса [135].

Среди нейропсихологичеких тестов используют мини-тест психического состояния (MMSE), тест рисования часов (Clock Drawing Test), тест воспроизведения «10 слов», тест «Узнавания рисунков», Бостонский тест называния (Boston Naming Test), тест повторения цифр и другие.

Национальным Институтом Неврологических, Коммуникативных Расстройств и Инсульта (NINDS) США и Ассоциацией болезни Альцгеймера в 2011 году дополнены диагностические критерии БА от 1984 года. В обновленную версию вошли следующие положения, позволяющие поставить диагноз БА:

• наличие признаков деменции: снижение способности запоминать новую информацию, ставить и выполнять задачи, личностные изменения и др.;

• медленное (месяцы, годы) проградиентное течение;

• отсутствие других неврологических или соматических заболеваний, влияющих на когнитивный статус [110].

Схожие критерии отражены в МКБ-10. Для диагностики БА необходимо подтвердить наличие деменции и исключить все иные причины деменции (сосудистые нарушения, болезнь Леви, Болезнь Пика, токсическое поражение

ЦНС, метаболические расстройства, эндокринные нарушения и др.) по данным анамнеза, физикального осмотра и инструментального исследования.

Основной диагностический критерий МКС, применяемый в клинической практике, это снижение когнитивных функций, по мнению самого пациента и его ближайших родственников, при этом могут происходить ухудшения в нескольких когнитивных областях: памяти, внимании, языковых навыках и особенно способности запоминать новую информацию. Повседневная активность пациентов при этом остается сохранной, возникают лишь незначительные затруднения при выполнении наиболее сложных видов повседневной и социальной деятельности. Изменения когнитивных функций не должны достигать степени деменции. Для более точной оценки необходима проверка когнитивных функций в динамике относительно исходного интеллектуального уровня пациента. Наиболее подходят когнитивные тесты с запоминанием и повторением набора слов на кратковременную память, тесты на пространственное чувство с повторением нарисованных фигур и другие. Проверка вышеизложенных функций в скрининговом режиме проводится с помощью мини-теста оценки психического состояния (MMSE). Балльная оценка позволяет дифференцировать и стандартизировать различные изменения когнитивных функций. Балл более 25 по шкале MMSE соответствует МКС. Также необходимо исключить другие возможные причины когнитивных нарушений, такие как сосудистая недостаточность, черепно-мозговые травмы в анамнезе, метаболические нарушения и побочные действия лекарственных препаратов [35].

Учитывая субъективность когнитивного тестирования осуществляются глобальные научные поиски биомаркера БА. Биомаркер - это физиологический, биохимический или анатомический параметр, который может быть объективным индикатором нормы, патологического процесса или ответа на терапевтическое вмешательство [41]. Биомаркеры наиболее применимы для диагностики и прогноза заболевания, а также в клинических исследованиях. Биомаркер дает более объективное и надежное отражение патофизиологического процесса при БА

чем результаты когнитивных и функциональных тестов, на которые влияет как мотивация пациента, так и внешние факторы.

Совместное применение в диагностике клинических критериев МКС и биомаркеров БА, которые освещены ниже, позволяет с наибольшей вероятностью говорить о возможности прогрессирования МКС именно в сторону БА.

В настоящее время выделяют преклиническую стадию болезни Альцгеймера, которая предшествует мягкому когнитивному снижению. Данная стадия не имеет пока значения для клинической практики, но широко применяется для изучения ранних этапов БА. Для преклинической стадии характерны:

1. Аутосомно-доминантные мутации, ассоциированные с развитием БА;

2. Патогенетические биомаркеры БА;

3. Отсутствие снижения когнитивных функций [135].

В 2016 году в США и Европе запущено 6 клинических исследований биомаркеров и препаратов для лечения доклинической стадии БА [131].

Таким образом, естественное течение БА по современным представлениям состоит из преклинической стадии, когда нет когнитивного снижения относительно возрастной нормы, но возможно обнаружение маркеров патогенеза заболевания, стадии мягкого когнитивного снижения и стадии собственно деменции альцгеймеровского типа.

Биомаркеры БА можно разделить на две основные группы: ассоцированные с патогенезом, это признаки аккумуляции патологических белков в нейронах, и проявления повреждений нейронов, выявляемые методами нейровизуализации. Последние менее специфичны, однако, есть определенные локализации нейронального повреждения, характерные именно для БА.

К первым относятся: снижение уровня Ар42 в спинномозговой жидкости вследствие аккумуляции его в нейронах и накопление амилоида по данным позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с использованием различных лигандов. Изменения метаболизма амилоида считается необходимым, но не

достаточным условием клинической манифестации БА. Также патогенетически связанным маркером является увеличение уровня тау-белка и его фосфорилированной формы в цереброспинальной жидкости. Было показано, что накопление амилоида возможно и в случае амилоидной ангиопатии, а появление тау-белка характерно также для прионной болезни, в связи с этим наибольшей информативностью обладают комбинации биомаркеров.

Признаками гибели нейронов являются атрофия областей головного мозга, гипометаболизм и гипоперфузия по данным МРТ, ПЭТ и других. Выделены специфичные для БА топографические признаки: уменьшение объема гиппокампальной извилины и медиальной части теменной доли по данным МРТ, уменьшение обмена глюкозы и гипоперфузия в височно-теменной коре головного мозга по данным ПЭТ.

Существует гипотеза хронологического распределения биомаркеров БА, согласно которой первым патогенетическим признаком является накопление амилоида, далее можно выявить признаки синаптической дисфункции, и потом происходит нарушение метаболизма тау-протеина, эти изменения можно обнаружить на доклинической стадии. Изменения структур головного мозга, выявляемые на МРТ, можно определить на стадии МКС, когда начинается регресс когнитивных функций [135].

Также активно исследуется третья группа косвенных биомаркеров БА, это соединения, являющиеся участниками таких процессов, как клеточная смерть, повреждения синапсов, оксидативный стресс и воспаление, возможно служащих звеньями патогенетического каскада БА [77].

Маркеры нарушения обмена амилоида и нейронального повреждения также позволяют проводить дифференциальную диагностику разных причин деменции. Снижение метаболической активности, гипоперфузия и атрофия лобной доли головного мозга говорят о лобно-височной дегенерации. Снижение обмена допамина по данным ПЭТ служит признаком деменции с тельцами Леви. Совокупность чрезвычайно высокого уровня тау-протеина, изменений на ЭЭГ,

диффузной атрофии по данным МРТ и быстрого прогрессирования деменции является патогномоничным синдромом для прионной болезни [135].

Однако применение вышеописанных биомаркеров сталкивается со следующими ограничениями: не установлены жесткие референсные значения биохимических показателей, недостаточно исследованы сроки от обнаружения положительного маркера до развития деменции, частые противоречия разных биомаркеров друг другу, инвазивность (необходимость забора ЦСЖ для биохимических маркеров, введение радиоактивных лигандов для ПЭТ), недостаточная специфичность [61]. Согласно последним диагностическим рекомендациям биомаркеры СМЖ позволяют рассчитать индивидуальный риск развития БА и прогрессирования а-МКС до БА, однако мультицентровое когортное исследование показывает, что разные биомаркеры противоречат друг другу, это затрудняет диагностику и говорит о необходимости дальнейших исследований [36].

В связи с этим очевидна потребность в новых неинвазивных методах диагностики нейродегенеративных заболеваний на ранних стадиях. Такими нововведениями вполне могут стать методы визуализации дегенерации нейронов сетчатки при когнитивных нарушениях.

1.5. Прогноз и методы лечения

На данном этапе развития науки прогноз для выздоровления при БА неблагоприятный: невозможно вылечить или повернуть вспять заболевание, но возможно замедление прогрессирования, что делает наиболее актуальной раннюю диагностику БА. Для лечения применяют нейропротекторы, например, антагонисты NMDA-рецепторов (мемантин), ингибиторы холинэстеразы (донепезил, ривастигмин, галантамин).

Возможности терапии БА подходят к тому уровню, что стало возможным сравнение ишемической болезни сердца и БА: ожидание наступления деменции

для начала терапии БА все равно, что ждать наступления инфаркта миокарда, чтобы начать лечить ишемическую болезнь сердца [109].

В стадии клинических исследований находятся методы терапии, модифицирующей заболевание. Препараты соланезумаб (Бо1апе7ишаЬ), кренезумаб (Сгепе7ишаЬ) являются антителами к различным формам амилоидного белка и созданы, чтобы связывать его токсические формы [131]. Предварительные исследования уже показали, что наибольшую эффективность такая терапия имеет на ранних, доклинических стадиях заболевания, что еще раз говорит в пользу необходимости ранней диагностики БА.

Отечественными исследователями показана экономическая эффективность раннего амбулаторного лечения БА, что позволяет отсрочить и сократить наступление умеренной и тяжелой степени деменции, необходимость и длительность госпитализации [13].

1.6. Поражение зрительного анализатора при болезни Альцгеймера

При БА увеличена заболеваемость многими соматическими патологиями: нозологиями сосудистого генеза, в том числе ишемическими инсультами и инфарктами, остеопорозом, нарушениями тиреоидной регуляции, синдромом обструктивного апноэ во сне [56]. Среди ассоциированных с БА офтальмологических состояний называют глаукому [84, 126], псевдоэксфолиативный синдром [83, 104], возрастную макулярную дегенерацию [122].

Первыми в литературе появились сообщения об изменениях зрительных областей коры и высших зрительных функций (узнавание предметов и лиц) при БА [120]. В последней версии диагностических критериев выделяют зрительно-пространственную форму БА с преимущественным поражением заднего отрезка зрительного пути [70]. Одним из первых симптомов БА является ухудшение контрастной чувствительности, что подтверждается изменениями на аутопсии 19

поля по Бродману (зрительная ассоциативная кора) [140]. При БА описан синдром Балинта, при котором пациент способен одновременно воспринимать только один объект в поле зрения [111]. При данном синдроме нецелесообразно проведение периметрии.

Есть мнение, что нейродегенерация в зрительном анализаторе при БА селективно поражает М-популяцию нейронов в течение всего зрительного пути, с чем связано поражение контрастной чувствительности и способности распознавать движения при БА [140].

При аутопсийных исследованиях пациентов с БА тяжелой степени, было обнаружено уменьшение количества ганглиозных клеток в фовеальной и парафовеальной области на 25% по сравнению с контрольной группой. Если количество ганглиозных клеток в сетчатке здорового человека достигает 1,5 миллионов, то у пациентов с БА популяция ГК составляет не более 900 тысяч [43]. Позже эти данные были подтверждены при in vivo исследовании с помощью ОКТ, что будет более подробно освещено далее.

1.6.1. Болезнь Альцгеймера и глаукома

Есть наблюдения, что у пациентов с БА выше заболеваемость глаукомой (25,9 % против 5,2%) [94, 129, 140]. Опубликованы работы, опровергающие ассоциацию БА и глаукомы. В Дании была проведена ретроспективная работа по оценке национальных реестров, целью которой была демонстрация риска развития болезни Альцгеймера при нормотензивной глаукоме (НТГ). При анализе 69 историй болезни пациентов с диагнозом НТГ не было выявлено среди них ни одного с сопутствующей болезнью Альцгеймера [40]. Противоречивость данных заболеваемости глаукомой среди пациентов с БА можно объяснить сложностями диагностики глаукомы у пациентов с деменцией. «Золотой стандарт» диагностики глаукомы - статическая периметрия, является субъективным методом, требующим концентрации внимания в течение 15-20 минут, четкого понимания и выполнения новой для пациента задачи. К тому же у пациентов с БА описан так называемый

синдром Балинта, характеризующейся неспособностью охватывать взором несколько объектов в поле зрения. Поэтому результаты статической периметрии у пациентов с деменцией в подавляющем большинстве случаев не репрезентативны. К тому же на изменения полей зрения при глаукоме могут накладываться признаки поражения сетчатки, присущие сопутствующей деменции. Помочь в дифференциальной диагностике глаукомной оптической нейропатии и поражения сетчатки при БА могут объективные морфологические и физиологические методы, такие как оптическая когерентная томография и электрофизиологические методы исследования глаза [8].

При глаукоме обнаруживают изменения в латеральных коленчатых телах и области шпорной извилины, особенно затронут магноцелюллярный слой [73], которому присущи функции ахроматического зрения, в частности, реакция на движение и контраст. Как описано выше, при болезни Альцгеймера скопления амилоида и зоны атрофии были найдены в этих же областях мозга [57].

Есть экспериментальные данные о накоплении амилоида в при глаукоме. Его содержание повышено в водянистой влаге пациентов с глаукомой [12, 83]. Этот белок вовлечен в процесс апоптоза ганглиозных клеток, как при глаукоме, так и при болезни Альцгеймера [72].

Еще одной общей чертой глаукомы и болезни Альцгеймера являются общие точки приложения медикаментозной терапии. Применение антихолинэстеразных препаратов (ривастигмин, донепезил, галантамин) показано при болезни Альцгеймера и снижает внутриглазное давление [95]. Ноотропные препараты, например холина альфосцерат, обладают нейропротекторным эффектом, исследуется их применение при глаукоме для защиты ганглиозных клеток [3, 144].

Псевдоэксфолиативный синдром является системным заболеванием, приводящим к особой форме глаукомы и катаракте, при котором доказана более высокая частота сердечно-сосудистых заболеваний. Есть данные о более высокой частоте распространения псевдоэксфолиативного синдрома среди пациентов с БА

[83, 104], а также обнаруживается амилоид в псевдоэксфолиативном материале [12].

1.6.2. Болезнь Альцгеймера и возрастная макулярная дегенерация.

БА и ВМД являются заболеваниями со сходными факторами риска: старший возраст, нарушения липидного обмена, полиморфизм аполипопротеина Е. Сухая форма ВМД характеризуется образованием белковых конгломератов -друз между слоем пигментного эпителия и мембраной Бруха. Есть данные, что при возрастной макулярной дегенерации в друзах сетчатки, как и в тканях мозга при БА, накапливается амилоид в [10, 11, 55].

Наличие амилоида в друзах при ВМД привносит дополнительную сложность при разработке метода диагностики болезни Альцгеймера на основе определения амилоида в сетчатке. По последним данным включения амилоида в сетчатке при болезни Альцгеймера располагаются во внутреннем плексиформном слое [134], а не под пигментным эпителием как в случае ВМД.

Данные об увеличении заболеваемости БА среди пациентов с ВМД противоречивы [122].

1.7. Офтальмологические методики для диагностики болезни

Альцгеймера

1.7.1. Оптическая когерентная томография

В 1996 году в Массачусетском технологическом институте (Кембридж, США) был разработан оптический когерентный томограф для применения в офтальмологии. В качестве источника излучения использован ближний инфракрасный свет, не оказывающий физического действия на ткани, с чем связана абсолютная безвредность данного метода. При освещении глаза оптическое излучение отражается от разных его структур, и по степени отражения

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гурова Екатерина Валерьевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Акопян В.С., А.Н. Бойко, М.В. Давыдовская, Н.С. Семенова, И.В. Филоненко, А.В. Фомин, М.А. Цысарь Нейроархитектоника сетчатки при рассеянном склерозе: диагностические возможности оптической когерентной томографии ( предварительные результаты ) // Офтальмология. 2011. № 1 (8). C. 32-36.

2. Власов В.В. Структуры медицинских исследований // Русский медицинский журнал. 1996. № 7. C. 3.

3. Еричев В.П., Ю.В. Мазурова Холиномиметики центрального действия в комплексной терапии прогрессирующей глаукомной нейропатии // Вестник офтальмологии. 2016. № 2 (132). C. 33-7.

4. Четвериков А.А. Линейные модели со смешанными эффектами в когнитивных исследованиях // Российский журнал когнитивной науки. 2015. № 1 (2). C. 41-45.

5. Шпак А.А. Новая номенклатура оптической когерентной томографии // Офтальмохирургия. 2015. № 3.

6. Шпак А.А. Вопросы статистического анализа в российских офтальмологических журналах // Офтальмохирургия. 2016. № 1 (0). C. 73-77.

7. Гаврилова С.И., Я.Б. Федорова, И.Ф. Рощина, Г.И. Коровайцева Прогноз синдрома мягкого когнитивного снижения по данным двухлетнего клинико -катамнестического исследования // Журнал неврологии и психиатрии. 2007. (1). C. 4-10.

8. Еричев В.П., Л.А. Панюшкина, И.А. Розина, М. Ли Диагностическое значение статической периметрии и электрофизиологических исследований при глаукоме и болезни Альцгеймера // Национальный журнал глаукома. 2016. № 2 (15). C. 11-18.

9. Еричев В.П., Л.А. Панюшкина, А.В. Фомин Оптическая когерентная томография сетчатки и зрительного нерва в диагностике болезни Альцгеймера // Глаукома. 2013. (1). C. 5-10.

10. Ермилов В.., И.Н. Тюренков, А.А. Нестерова, В.Л. Загребин Болезнь Альцгеймера и геронтоофтальмологические заболевания в аспекте амиалоидогенеза // Архив патологии. 2013. № 2 (75). C. 37-42.

11. Ермилов В.В., А.А. Нестерова, О.В. Махонина Старческий локальный амилоидоз при возрастной макулярной дегенерации и болезни Альцгеймера // Геронтология. 2014. № 1 (2). C. 14-22.

12. Зиангирова Г.Г., О.В. Антонова Локальный старческий амилоидоз глаза в патогенезе открытоугольной глаукомы и псевдоэксфолиативного синдрома // Вестник Российской Академии медицинских наук. 2003. № 2. C. 40-43.

13. Калын Я.Б., С.И. Гаврилова Эпидемиологические и фармакоэкономические аспекты болезни Альцгеймера // Психиатрия. 2008. № 46. C. 34-36.

14. Калын Я.Б., С.И. Гаврилова, Н.М. Михайлова Фармакоэкономические аспекты болезни Альцгеймера // Современная терапия в психиатрии и неврологии. 2014. № 2. C. 10-15.

15. Тиганов A.C., В.С. Акопян, С.И. Гаврилова, Н.С. Семенова, Я.Б. Федорова, Е.В. Гурова Нейроархитектоника сетчатки пациентов с болезнью Альцгеймера и синдромом мягкого когнитивного снижения (предварительные результаты) // Офтальмология. 2012. № 4 (9). C. 43-46.

16. Чикина Е.С., Медникова О.И., Белоусов Е.Б. Фармакоэкономические аспекты лечения деменции в РФ // Русский медицинский журнал. 2005. № 20. C. 1354.

17. Blanks J.C., S.Y. Schmidt, Y. Torigoe, K. V Porrello, D.R. Hinton, R.H. Blanks Retinal pathology in Alzheimer's disease. II. Regional neuron loss and glial changes in GCL. // Neurobiology of aging. 1996. № 3 (17). C. 385-95.

18. Bousquet E., S. Bonnin, S. Mrejen, V. Krivosic, R. Tadayoni, A. Gaudric

Optical coherence thomography angiography of flat irregular pigment epithelium detachment in chronic central serouse chorioretinopathy // Retina. 2017. C. 1.

19. Cunha L.P., L.C. Lopes, L.V.F. Costa-Cunha, C.F. Costa, L.A. Pires, A.L.M. Almeida, M.L.R. Monteiro Macular Thickness Measurements with Frequency Domain-OCT for Quantification of Retinal Neural Loss and its Correlation with Cognitive Impairment in Alzheimer's Disease // PLOS ONE. 2016. № 4 (11). C. e0153830.

20. Dimitrova G., E. Chihara, H. Takahashi, H. Amano, K. Okazaki Quantitative Retinal Optical Coherence Tomography Angiography in Patients With Diabetes Without Diabetic Retinopathy // Investigative Opthalmology & Visual Science. 2017. № 1 (58). C. 190.

21. Fan H., H.-Y. Chen, H.-J. Ma, Z. Chang, H.-Q. Yin, D.S.-C. Ng, C.Y. Cheung, S. Hu, X. Xiang, S.-B. Tang, S.-N. Li Reduced Macular Vascular Density in Myopic Eyes. // Chinese medical journal. 2017. № 4 (130). C. 445-451.

22. Farecki M.-L., M. Gutfleisch, H. Faatz, K. Rothaus, B. Heimes, G. Spital, A. Lommatzsch, D. Pauleikhoff Characteristics of type 1 and 2 CNV in exudative AMD in OCT-Angiography // Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. 2017.

23. Grieshaber M., F. Moramarco, A. Schoetzau, J. Flammer, S. Orguel Detection of Retinal Glial Cell Activation in Glaucoma by Time Domain Optical Coherence Tomography // Klinische Monatsblätter für Augenheilkunde. 2012. № 4 (229). C. 314318.

24. Kang J.-W., R. Yoo, Y.H. Jo, H.C. Kim Correlation of microvascular structures on optical coherence tomography angiography with visual acuity in retinal vein occlusion // Retina. 2016. C. 1.

25. Mansoori T., J. Sivaswamy, J.S. Gamalapati, N. Balakrishna Radial Peripapillary Capillary Density Measurement Using Optical Coherence Tomography Angiography in Early Glaucoma // Journal of Glaucoma. 2017. C. 1.

26. Mansoori T., J. Sivaswamy, J. Sai Gamalapati, S. Gooty Agraharam, N. Balakrishna Measurement of Radial Peripapillary Capillary Density in the Normal

Human Retina Using Optical Coherence Tomography Angiography // Journal of glaucoma. 2017. № 3 (26). C. 241-246.

27. Morgia C. La, F.N. Ross-Cisneros, Y. Koronyo, J. Hannibal, R. Gallassi, G. Cantalupo, L. Sambati, B.X. Pan, K.R. Tozer, P. Barboni, F. Provini, P. Avanzini, M. Carbonelli, A. Pelosi, H. Chui, R. Liguori, A. Baruzzi, ... V. Carelli Melanopsin retinal ganglion cell loss in Alzheimer disease. // Annals of neurology. 2016. № 1 (79). C. 90109.

28. Polo V., E. Garcia-Martin, M.P. Bambo, J. Pinilla, J.M. Larrosa, M. Satue, S. Otin, L.E. Pablo Reliability and validity of Cirrus and Spectralis optical coherence tomography for detecting retinal atrophy in Alzheimer's disease. // Eye (London, England). 2014. № 6 (28). C. 680-90.

29. Rao H.L., Z.S. Pradhan, R.N. Weinreb, M. Riyazuddin, S. Dasari, J.P. Venugopal, N.K. Puttaiah, D.A.S. Rao, S. Devi, K. Mansouri, C.A. Webers Vessel density and structural measurements of optical coherence tomography in primary angle closure and primary angle closure glaucoma // American Journal of Ophthalmology. 2017.

30. Shahlaee A., W.A. Samara, J. Hsu, E.A.T. Say, M.A. Khan, J. Sridhar, B.K. Hong, C.L. Shields, A.C. Ho In Vivo Assessment of Macular Vascular Density in Healthy Human Eyes Using Optical Coherence Tomography Angiography // American Journal of Ophthalmology. 2016. (165). C. 39-46.

31. Sharma S., M. Ang, R.P. Najjar, C. Sng, C.Y. Cheung, A. V Rukmini, L. Schmetterer, D. Milea Optical coherence tomography angiography in acute non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy // British Journal of Ophthalmology. 2017. C. bj ophthalmol-2016-309245.

32. Ting D.S.W., G.S.W. Tan, R. Agrawal, Y. Yanagi, N.M. Sie, C.W. Wong, I.Y. San Yeo, S.Y. Lee, C.M.G. Cheung, T.Y. Wong Optical Coherence Tomographic Angiography in Type 2 Diabetes and Diabetic Retinopathy // JAMA Ophthalmology. 2017.

33. Wang X., X. Kong, C. Jiang, M. Li, J. Yu, X. Sun Is the peripapillary retinal

perfusion related to myopia in healthy eyes? A prospective comparative study. // BMJ open. 2016. № 3 (6). C. e010791.

34. Yarmohammadi A., L.M. Zangwill, A. Diniz-Filho, L.J. Saunders, M.H. Suh, Z. Wu, P.I.C. Manalastas, T. Akagi, F.A. Medeiros, R.N. Weinreb Peripapillary and Macular Vessel Density in Patients with Glaucoma and Single-Hemifield Visual Field Defect // Ophthalmology. 2017.

35. Albert M.S., S.T. DeKosky, D. Dickson, B. Dubois, H.H. Feldman, N.C. Fox, A. Gamst, D.M. Holtzman, W.J. Jagust, R.C. Petersen, P.J. Snyder, M.C. Carrillo, B. Thies, C.H. Phelps The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. // Alzheimer's & dementia: the journal of the Alzheimer's Association. 2011. № 3 (7). C. 270-9.

36. Alexopoulos P., L. Werle, J. Roesler, N. Thierjung, L.S. Gleixner, I. Yakushev, N. Laskaris, S. Wagenpfeil, P. Gourzis, A. Kurz, R. Perneczky, for the A.D.N.I. Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) Conflicting cerebrospinal fluid biomarkers and progression to dementia due to Alzheimer's disease. // Alzheimer's research & therapy. 2016. № 1 (8). C. 51.

37. Alzheimer's Association 2014 Alzheimer's Disease Facts and Figures // Alzheimer's & Dementia. 2014. № 2 (10). C. 1-80.

38. Amenta F., A. Carotenuto, A.M. Fasanaro, R. Rea, E. Traini The ASCOMALVA (Association between the Cholinesterase Inhibitor Donepezil and the Cholinergic Precursor Choline Alphoscerate in Alzheimer's Disease) Trial: interim results after two years of treatment. // Journal of Alzheimer's disease : JAD. 2014. (42 Suppl 3). C. S281-8.

39. Ascaso F.J., N. Cruz, P.J. Modrego, R. Lopez-Anton, J. Santabárbara, L.F. Pascual, A. Lobo, J.A. Cristóbal Retinal alterations in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease: an optical coherence tomography study // Journal of Neurology. 2014. № 8 (261). C. 1522-1530.

40. Bach-Holm D., S.V. Kessing, U. Mogensen, J.L. Forman, P.K. Andersen, L.V. Kessing Normal tension glaucoma and Alzheimer disease: comorbidity? // Acta Ophthalmologics 2012. № 7 (90). C. 683-685.

41. Bayhan H.A., S. Asian Bayhan, A. Celikbilek, N. Tanik, C. Gürdal Evaluation of the chorioretinal thickness changes in Alzheimer's disease using spectral -domain optical coherence tomography // Clinical & Experimental Ophthalmology. 2015. № 2 (43). C. 145-151.

42. Berisha F., G.T. Feke, C.L. Trempe, J.W. McMeel, C.L. Schepens Retinal Abnormalities in Early Alzheimer's Disease // Investigative Opthalmology & Visual Science. 2007. № 5 (48). C. 2285.

43. Blanks J.C., D.R. Hinton, A.A. Sadun, C.A. Miller Retinal ganglion cell degeneration in Alzheimer's disease. // Brain research. 1989. № 2 (501). C. 364-72.

44. Bulut M., A. Yaman, M.K. Erol, F. Kurtulu§, D. Toslak, B. Dogan, D. Turgut Qoban, E. Kaya Ba§ar Choroidal Thickness in Patients with Mild Cognitive Impairment and Alzheimer's Type Dementia // Journal of Ophthalmology. 2016. (2016). C. 1-7.

45. Cesareo M., A. Martucci, E. Ciuffoletti, R. Mancino, A. Cerulli, R.P. Sorge, A. Martorana, G. Sancesario, C. Nucci Association Between Alzheimer's Disease and Glaucoma: A Study Based on Heidelberg Retinal Tomography and Frequency Doubling Technology Perimetry. // Frontiers in neuroscience. 2015. (9). C. 479.

46. Cheung C.Y., Y.T. Ong, S. Hilal, M.K. Ikram, S. Low, Y.L. Ong, N. Venketasubramanian, P. Yap, D. Seow, C.L.H. Chen, T.Y. Wong Retinal ganglion cell analysis using high-definition optical coherence tomography in patients with mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. // Journal of Alzheimer's disease : JAD. 2015. № 1 (45). C. 45-56.

47. Cheung C.Y., Y.T. Ong, M.K. Ikram, S.Y. Ong, X. Li, S. Hilal, J.-A.S. Catindig, N. Venketasubramanian, P. Yap, D. Seow, C.P. Chen, T.Y. Wong Microvascular network alterations in the retina of patients with Alzheimer's disease // Alzheimer's & Dementia. 2014. № 2 (10). C. 135-142.

48. Cheung C.Y., Y.T. Ong, M.K. Ikram, S.Y. Ong, X. Li, S. Hilal, J.-A.S.

Catindig, N. Venketasubramanian, P. Yap, D. Seow, C.P. Chen, T.Y. Wong Microvascular network alterations in the retina of patients with Alzheimer's disease // Alzheimer's & Dementia. 2014. № 2 (10). C. 135-142.

49. Choi S.H., S.J. Park, N.R. Kim Macular Ganglion Cell -Inner Plexiform Layer Thickness Is Associated with Clinical Progression in Mild Cognitive Impairment and Alzheimers Disease // PLOS ONE. 2016. № 9 (11). C. e0162202.

50. Coppola G., A. Di Renzo, L. Ziccardi, F. Martelli, A. Fadda, G. Manni, P. Barboni, F. Pierelli, A.A. Sadun, V. Parisi Optical Coherence Tomography in Alzheimer's Disease: A Meta-Analysis // PLOS ONE. 2015. № 8 (10). C. e0134750.

51. Cotter K., J.F. Peipert Can you handle the truth (and know it when you see it)? Understanding sensitivity, specificity, predictive values, and ROC curves // Journal of Minimally Invasive Gynecology. 2005. № 5 (12). C. 385-390.

52. Cruz-Herranz A., L.J. Balk, T. Oberwahrenbrock, S. Saidha, E.H. Martinez-Lapiscina, W.A. Lagreze, J.S. Schuman, P. Villoslada, P. Calabresi, L. Balcer, A. Petzold, A.J. Green, F. Paul, A.U. Brandt, P. Albrecht, I. IMSVISUAL consortium, J. Imitola, ... F. Costello The APOSTEL recommendations for reporting quantitative optical coherence tomography studies. // Neurology. 2016. № 24 (86). C. 2303-9.

53. Danesh-Meyer H. V., H. Birch, J.Y.-F. Ku, S. Carroll, G. Gamble Reduction of optic nerve fibers in patients with Alzheimer disease identified by laser imaging // Neurology. 2006. № 10 (67). C. 1852-1854.

54. Danesh-Meyer H. V., A. Wong, T. Papchenko, K. Matheos, S. Stylli, A. Nichols, C. Frampton, M. Daniell, P.J. Savino, A.H. Kaye Optical coherence tomography predicts visual outcome for pituitary tumors // Journal of Clinical Neuroscience. 2015. № 7 (22). C. 1098-1104.

55. Dentchev T., A.H. Milam, V.M.-Y. Lee, J.Q. Trojanowski, J.L. Dunaief Amyloid-beta is found in drusen from some age-related macular degeneration retinas, but not in drusen from normal retinas. // Molecular vision. 2003. (9). C. 184-90.

56. Duthie A., D. Chew, R.L. Soiza Non-psychiatric comorbidity associated with Alzheimer's disease // QJM. 2011. № 11 (104). C. 913-920.

57. Einarsdottir A.B., S.H. Hardarson, J.V. Kristjansdottir, D.T. Bragason, J. Snaedal, E. Stefansson Retinal Oximetry Imaging in Alzheimer's Disease // Journal of Alzheimer's Disease. 2015. № 1 (49). C. 79-83.

58. Eskildsen S.F., L. Gyldensted, K. Nagenthiraja, R.B. Nielsen, M.B. Hansen, R.B. Dalby, J. Frandsen, A. Rodell, C. Gyldensted, S.N. Jespersen, T.E. Lund, K. Mouridsen, H. Brandgaard, L. 0stergaard Increased cortical capillary transit time heterogeneity in Alzheimer's disease: a DSC-MRI perfusion study // Neurobiology of Aging. 2017. (50). C. 107-118.

59. Fan Q., Y.-Y. Teo, S.-M. Saw, S. CF, A. PS, W. BT, L. RC, L. J, O.-M. L, W. A, B. DJ, C. HJ, W. JL, O. PC, G. DB, M. IE, N. RG, ... I. JP Application of Advanced Statistics in Ophthalmology // Investigative Opthalmology & Visual Science. 2011. № 9 (52). C. 6059.

60. Feke G.T., B.T. Hyman, R.A. Stern, L.R. Pasquale Retinal blood flow in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. // Alzheimer's & dementia (Amsterdam, Netherlands). 2015. № 2 (1). C. 144-51.

61. Fiandaca M.S., M.E. Mapstone, A.K. Cheema, H.J. Federoff The critical need for defining preclinical biomarkers in Alzheimer's disease // Alzheimer's & Dementia. 2014. (10). C. S196-S212.

62. Folstein M.F., S.E. Folstein, P.R. McHugh «Mini-mental state». A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. // Journal of psychiatric research. 1975. № 3 (12). C. 189-98.

63. Frost S., Y. Kanagasingam, L. Macaulay, M. Koronyo-Hamaoui, Y. Koronyo, D. Biggs, S. Verdooner, K. Black, K. Taddei, T. Shah, S. Rainey-Smith, P. Bourgeat, O. Salvado, J. Doecke, B. Wilson, V. Villemagne, C.C. Rowe, R. Martins Retinal amyloid fluorescence imaging predicts cerebral amyloid burden and Alzheimer's disease // Alzheimer's & Dementia. 2014. № 4 (10). C. P234-P235.

64. Frost S., Y. Kanagasingam, H. Sohrabi, J. Vignarajan, P. Bourgeat, O. Salvado, V. Villemagne, C.C. Rowe, S.L. Macaulay, C. Szoeke, K. a Ellis, D. Ames, C.L. Masters, S. Rainey-Smith, R.N. Martins, AIBL Research Group Retinal vascular

biomarkers for early detection and monitoring of Alzheimer's disease. // Translational psychiatry. 2013. № 2 (3). C. e233.

65. Gao L., Y. Liu, X. Li, Q. Bai, P. Liu Abnormal retinal nerve fiber layer thickness and macula lutea in patients with mild cognitive impairment and Alzheimer's disease // Archives of Gerontology and Geriatrics. 2015. № 1 (60). C. 162-167.

66. Garcia-Martin E., J.R. Ara, J. Martin, C. Almarcegui, I. Dolz, E. Vilades, L. Gil-Arribas, F.J. Fernandez, V. Polo, J.M. Larrosa, L.E. Pablo, M. Satue Retinal and Optic Nerve Degeneration in Patients with Multiple Sclerosis Followed up for 5 Years // Ophthalmology. 2017.

67. Garcia-Martin E., J.M. Larrosa, V. Polo, M. Satue, M.L. Marques, R. Alarcia, M. Seral, I. Fuertes, S. Otin, L.E. Pablo Distribution of Retinal Layer Atrophy in Patients With Parkinson Disease and Association With Disease Severity and Duration // American Journal of Ophthalmology. 2014. № 2 (157). C. 470-478.e2.

68. Gharbiya M., A. Trebbastoni, F. Parisi, S. Manganiello, F. Cruciani, F. D'Antonio, U. De Vico, L. Imbriano, A. Campanelli, C. De Lena Choroidal thinning as a new finding in Alzheimer's disease: evidence from enhanced depth ima ging spectral domain optical coherence tomography. // Journal of Alzheimer's disease : JAD. 2014. № 4 (40). C. 907-17.

69. Glynn R.J., B. Rosner Regression methods when the eye is the unit of analysis. // Ophthalmic epidemiology. 2012. № 3 (19). C. 159-65.

70. Golzan S.M., K. Goozee, D. Georgevsky, A. Avolio, P. Chatterjee, K. Shen, V. Gupta, R. Chung, G. Savage, C.F. Orr, R.N. Martins, S.L. Graham Retinal vascular and structural changes are associated with amyloid burden in the elderly: ophthalmic biomarkers of preclinical Alzheimer's disease. // Alzheimer's research & therapy. 2017. № 1 (9). C. 13.

71. Gune§ A., S. Demirci, L. Tok, O. Tok, S. Demirci Evaluation of retinal nerve fiber layer thickness in Alzheimer disease using spectral-domain optical coherence tomography. // Turkish journal of medical sciences. 2015. № 5 (45). C. 1094-7.

72. Guo L., T.E. Salt, V. Luong, N. Wood, W. Cheung, A. Maass, G. Ferrari, F.

Russo-Marie, A.M. Sillito, M.E. Cheetham, S.E. Moss, F.W. Fitzke, M.F. Cordeiro Targeting amyloid-beta in glaucoma treatment // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2007. № 33 (104). C. 13444-13449.

73. Gupta N., L.-C. Ang, L. Noël de Tilly, L. Bidaisee, Y.H. Yucel Human glaucoma and neural degeneration in intracranial optic nerve, lateral geniculate nucleus, and visual cortex // British Journal of Ophthalmology. 2006. № 6 (90). C. 674-678.

74. Hachinski V.C., N.A. Lassen, J. Marshall Multi-infarct dementia. A cause of mental deterioration in the elderly. // Lancet. 1974. № 7874 (2). C. 207-10.

75. Hane F.T., B.Y. Lee, Z. Leonenko Recent Progress in Alzheimer's Disease Research, Part 1: Pathology // Journal of Alzheimer's Disease. 2017. № 1 (57). C. 1-28.

76. He X.-F., Y.-T. Liu, C. Peng, F. Zhang, S. Zhuang, J.-S. Zhang Optical coherence tomography assessed retinal nerve fiber layer thickness in patients with Alzheimer's disease: a meta-analysis. // International journal of ophthalmology. 2012. № 3 (5). C. 401-5.

77. Herrup K., M.C. Carrillo, D. Schenk, A. Cacace, S. Desanti, R. Fremeau, R. Bhat, M. Glicksman, P. May, R. Swerdlow, L.J. Van Eldik, L.J. Bain, S. Budd Beyond amyloid: getting real about nonamyloid targets in Alzheimer's disease. // Alzheimer's & dementia : the journal of the Alzheimer's Association. 2013. № 4 (9). C. 452-458.e1.

78. Huang-Link Y.-M., M. Fredrikson, H. Link Benign Multiple Sclerosis is Associated with Reduced Thinning of the Retinal Nerve Fiber and Ganglion Cell Layers in Non-Optic-Neuritis Eyes // Journal of Clinical Neurology. 2015. № 3 (11). C. 241.

79. Iseri P.K., Altinas, T. Tokay, N. Yuksel Relationship between Cognitive Impairment and Retinal Morphological and Visual Functional Abnormalities in Alzheimer Disease // Journal of Neuro-Ophthalmology. 2006. № 1 (26). C. 18-24.

80. Jack C.R., M.S. Albert, D.S. Knopman, G.M. McKhann, R.A. Sperling, M.C. Carrillo, B. Thies, C.H. Phelps Introduction to the recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. // Alzheimer's & dementia: the journal of the Alzheimer's Association. 2011. № 3 (7). C. 257-62.

81. Jack C.R., M.S. Albert, D.S. Knopman, G.M. McKhann, R. a Sperling, M.C. Carrillo, B. Thies, C.H. Phelps Introduction to the recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. / C.R. Jack, M.S. Albert, D.S. Knopman, G.M. McKhann, R. a Sperling [h gp.]., Elsevier Ltd, 2011. 257-62 c.

82. Jack C.R., F. Barkhof, M.A. Bernstein, M. Cantillon, P.E. Cole, C. Decarli, B. Dubois, S. Duchesne, N.C. Fox, G.B. Frisoni, H. Hampel, D.L.G. Hill, K. Johnson, J.-F. Mangin, P. Scheltens, A.J. Schwarz, R. Sperling, ... N.L. Foster Steps to standardization and validation of hippocampal volumetry as a biomarker in clinical trials and diagnostic criterion for Alzheimer's disease. // Alzheimer's & dementia: the journal of the Alzheimer's Association. 2011. № 4 (7). C. 474-485.e4.

83. Janciauskiene S., T. Krakau Alzheimer's peptide: a possible link between glaucoma, exfoliation syndrome and Alzheimer's disease. // Acta ophthalmologica Scandinavica. 2001. № 3 (79). C. 328-9.

84. Jentsch S., D. Schweitzer, K.-U. Schmidtke, S. Peters, J. Dawczynski, K.-J. Bär, M. Hammer Retinal fluorescence lifetime imaging ophthalmoscopy measures depend on the severity of Alzheimer's disease // Acta Ophthalmologica. 2015. № 4 (93). C. e241-e247.

85. Jiang J., H. Wang, W. Li, X. Cao, C. Li Amyloid Plaques in Retina for Diagnosis in Alzheimer's Patients: a Meta-Analysis. // Frontiers in aging neuroscience. 2016. (8). C. 267.

86. Jong F.J. de, E.M.C. Schrijvers, M.K. Ikram, P.J. Koudstaal, P.T.V.M. de Jong, A. Hofman, J.R. Vingerling, M.M.B. Breteler Retinal vascular caliber and risk of dementia: the Rotterdam study. // Neurology. 2011. № 9 (76). C. 816-21.

87. Kerbage C., C.H. Sadowsky, P.N. Tariot, M. Agronin, G. Alva, F. Darell Turner, D. Nilan, A. Cameron, G.D. Cagle, P.D. Hartung Detection of Amyloid ß Signature in the Lens and Its Correlation in the Brain to Aid in the Diagnosis of Alzheimer's Disease // American journal of Alzheimer's disease and other dementias. 2015. № 8 (30). C. 738-745.

88. Kergoat H., M.-J. Kergoat, L. Justino, H. Chertkow, A. Robillard, H. Bergman Visual retinocortical function in dementia of the Alzheimer type. // Gerontology. 2002. № 4 (48). C. 197-203.

89. Kergoat H., M.J. Kergoat, L. Justino, H. Chertkow, A. Robillard, H. Bergman An evaluation of the retinal nerve fiber layer thickness by scanning laser polarimetry in individuals with dementia of the Alzheimer type. // Acta ophthalmologica Scandinavica. 2001. № 2 (79). C. 187-91.

90. Kergoat H., M.J. Kergoat, L. Justino, A. Robillard, H. Bergman, H. Chertkow Normal optic nerve head topography in the early stages of dementia of the Alzheimer type. // Dementia and geriatric cognitive disorders. 2001. № 6 (12). C. 359-63.

91. Kesler A., V. Vakhapova, A.D. Korczyn, E. Naftaliev, M. Neudorfer Retinal thickness in patients with mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. // Clinical neurology and neurosurgery. 2011. № 7 (113). C. 523-6.

92. Kesler A., V. Vakhapova, A.D. Korczyn, E. Naftaliev, M. Neudorfer Retinal thickness in patients with mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. // Clinical neurology and neurosurgery. 2011. № 7 (113). C. 523-6.

93. Kirbas S., K. Turkyilmaz, O. Anlar, A. Tufekci, M. Durmus Retinal Nerve Fiber Layer Thickness in Patients With Alzheimer Disease // Journal of Neuro-Ophthalmology. 2013. № 1 (33). C. 58-61.

94. Kirby E., S. Bandelow, E. Hogervorst Visual impairment in Alzheimer's disease: a critical review. // Journal of Alzheimer's disease: JAD. 2010. № 1 (21). C. 15-34.

95. Kirby E., S. Bandelow, E. Hogervorst Visual impairment in Alzheimer's disease: a critical review. // Journal of Alzheimer's disease: JAD. 2010. № 1 (21). C. 15-34.

96. Knoll B., J. Simonett, N.J. Volpe, S. Farsiu, M. Ward, A. Rademaker, S. Weintraub, A.A. Fawzi Retinal nerve fiber layer thickness in amnestic mild cognitive impairment: Case-control study and meta-analysis // Alzheimer's & Dementia: Diagnosis, Assessment & Disease Monitoring. 2016. (4). C. 85-93.

97. Krasodomska K., W. Lubinski, A. Potemkowski, K. Honczarenko Pattern electroretinogram (PERG) and pattern visual evoked potential (PVEP) in the early stages of Alzheimer's disease. // Documenta ophthalmologica. Advances in ophthalmology. 2010. № 2 (121). C. 111-21.

98. Kromer R., N. Serbecic, L. Hausner, L. Froelich, F. Aboul-Enein, S.C. Beutelspacher Detection of Retinal Nerve Fiber Layer Defects in Alzheimer's Disease Using SD-OCT. // Frontiers in psychiatry. 2014. (5). C. 22.

99. Kurna S.A., G. Akar, A. Altun, Y. Agirman, E. Gozke, T. Sengor Confocal scanning laser tomography of the optic nerve head on the patients with Alzheimer's disease compared to glaucoma and control // International Ophthalmology. 2014. № 6 (34). C. 1203-1211.

100. Kurysheva N.I., O.A. Parshunina, E.O. Shatalova, T.N. Kiseleva, M.B. Lagutin, A. V Fomin Value of Structural and Hemodynamic Parameters for the Early Detection of Primary Open-Angle Glaucoma. // Current eye research. 2016. C. 1-7.

101. Larrosa J.M., E. Garcia-Martin, M.P. Bambo, J. Pinilla, V. Polo, S. Otin, M. Satue, R. Herrero, L.E. Pablo, G. J., V. DA., T. T., W. A, S. AA, L. DA, H. PR, B. F, ... L. JG Potential New Diagnostic Tool for Alzheimer's Disease Using a Linear Discriminant Function for Fourier Domain Optical Coherence Tomography // Investigative Opthalmology & Visual Science. 2014. № 5 (55). C. 3043.

102. Lee E.J., T.-W. Kim, K.M. Lee, S.H. Lee, H. Kim Factors Associated with the Retinal Nerve Fiber Layer Loss after Acute Primary Angle Closure: A Prospective EDI-OCT Study // PLOS ONE. 2017. № 1 (12). C. e0168678.

103. Leung C.K.S., M. Yu, R.N. Weinreb, C. Ye, S. Liu, G. Lai, D.S.C. Lam Retinal Nerve Fiber Layer Imaging with Spectral-Domain Optical Coherence Tomography // Ophthalmology. 2012. № 4 (119). C. 731-737.

104. Linner E., V. Popovic, C.G. Gottfries, M. Jonsson, M. Sjögren, A. Wallin The exfoliation syndrome in cognitive impairment of cerebrovascular or Alzheimer's type. // Acta ophthalmologica Scandinavica. 2001. № 3 (79). C. 283-5.

105. Liu D., L. Zhang, Z. Li, X. Zhang, Y. Wu, H. Yang, B. Min, X. Zhang, D.

Ma, Y. Lu Thinner changes of the retinal nerve fiber layer in patients with mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. // BMC neurology. 2015. (15). C. 14.

106. Lu Y., Z. Li, X. Zhang, B. Ming, J. Jia, R. Wang, D. Ma Retinal nerve fiber layer structure abnormalities in early Alzheimer's disease: evidence in optical coherence tomography. // Neuroscience letters. 2010. № 1 (480). C. 69-72.

107. Marziani E., S. Pomati, P. Ramolfo, M. Cigada, A. Giani, C. Mariani, G. Staurenghi Evaluation of Retinal Nerve Fiber Layer and Ganglion Cell Layer Thickness in Alzheimer's Disease Using Spectral-Domain Optical Coherence Tomography // Investigative Opthalmology & Visual Science. 2013. № 9 (54). C. 5953.

108. McKhann G., D. Drachman, M. Folstein, R. Katzman, D. Price, E.M. Stadlan Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's Disease. // Neurology. 1984. № 7 (34). C. 939-44.

109. McKhann G.M. Changing Concepts of Alzheimer Disease // JAMA. 2011. № 23 (305). C. 2458.

110. McKhann G.M., D.S. Knopman, H. Chertkow, B.T. Hyman, C.R. Jack, C.H. Kawas, W.E. Klunk, W.J. Koroshetz, J.J. Manly, R. Mayeux, R.C. Mohs, J.C. Morris, M.N. Rossor, P. Scheltens, M.C. Carrillo, B. Thies, S. Weintraub, ... C.H. Phelps The diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. // Alzheimer's & dementia: the journal of the Alzheimer's Association. 2011. № 3 (7). C. 263-9.

111. Mendez M.F., J. Turner, G.C. Gilmore, B. Remler, R.L. Tomsak Balint's syndrome in Alzheimer's disease: visuospatial functions. // The International journal of neuroscience. 1990. № 3-4 (54). C. 339-46.

112. Mendoza-Santiesteban C.E., J.-A. Palma, J. Martinez, L. Norcliffe-Kaufmann, T.R. Hedges, H. Kaufmann, H. Kaufmann Progressive retinal structure abnormalities in multiple system atrophy. // Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society. 2015. № 14 (30). C. 1944-53.

113. Minoshima S., D. Cross In vivo imaging of axonal transport using MRI: aging and Alzheimer's disease // European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 2008. № S1 (35). C. 89-92.

114. Mirra S.S., M.N. Hart, R.D. Terry Making the diagnosis of Alzheimer's disease. A primer for practicing pathologists. // Archives of pathology & laboratory medicine. 1993. № 2 (117). C. 132-44.

115. Mohammadi S.-F., S. Mirhadi, H.Z. Mehrjardi, A. Fotouhi, S. Taba Taba Vakili, M. Majdi, S. Moghimi An algorithm for glaucoma screening in clinical settings and its preliminary performance profile. // Journal of ophthalmic & vision research. 2013. № 4 (8). C. 314-20.

116. Monteiro M.L.R., K. Hokazono, D.B. Fernandes, L.V.F. Costa-Cunha, R.M. Sousa, A.S. Raza, D.L. Wang, D.C. Hood Evaluation of Inner Retinal Layers in Eyes With Temporal Hemianopic Visual Loss From Chiasmal Compression Using Optical Coherence Tomography // Investigative Opthalmology & Visual Science. 2014. № 5 (55). C. 3328.

117. Moreno-Ramos T., J. Benito-León, A. Villarejo, F. Bermejo-Pareja Retinal nerve fiber layer thinning in dementia associated with Parkinson's disease, dementia with Lewy bodies, and Alzheimer's disease. // Journal of Alzheimer's disease: JAD. 2013. № 3 (34). C. 659-64.

118. Morris J.C. The Clinical Dementia Rating (CDR): current version and scoring rules. // Neurology. 1993. № 11 (43). C. 2412-4.

119. Mroczkowska S., A. Benavente-Pérez, S. Patel, L. Qin, P. Bentham, D. Gherghel Retinal Vascular Dysfunction Relates to Cognitive Impairment in Alzheimer Disease // Alzheimer Disease & Associated Disorders. 2014. № 4 (28). C. 366-367.

120. Nissen M.J., S. Corkin, F.S. Buonanno, J.H. Growdon, S.H. Wray, J. Bauer Spatial vision in Alzheimer's disease. General findings and a case report. // Archives of neurology. 1985. № 7 (42). C. 667-71.

121. Normando E.M., B.M. Davis, L. De Groef, S. Nizari, L.A. Turner, N. Ravindran, M. Pahlitzsch, J. Brenton, G. Malaguarnera, L. Guo, S. Somavarapu, M.F.

Cordeiro The retina as an early biomarker of neurodegeneration in a rotenone-induced model of Parkinson's disease: evidence for a neuroprotective effect of rosiglitazone in the eye and brain. // Acta neuropathologica communications. 2016. № 1 (4). C. 86.

122. Ohno-Matsui K. Parallel findings in age-related macular degeneration and Alzheimer's disease // Progress in Retinal and Eye Research. 2011. № 4 (30). C. 217238.

123. Optovue Inc. RTVue User's manual Version 4.0 / Optovue Inc., Fremont, CA 94538:, 2009.

124. Ozenne B., F. Subtil, D. Maucort-Boulch The precision-recall curve overcame the optimism of the receiver operating characteristic curve in rare diseases // Journal of Clinical Epidemiology. 2015. № 8 (68). C. 855-859.

125. Paquet C., M. Boissonnot, F. Roger, P. Dighiero, R. Gil, J. Hugon Abnormal retinal thickness in patients with mild cognitive impairment and Alzheimer's disease // Neuroscience Letters. 2007. № 2 (420). C. 97-99.

126. Parikh R., A. Mathai, S. Parikh, G. Chandra Sekhar, R. Thomas Understanding and using sensitivity, specificity and predictive values. // Indian journal of ophthalmology. 2008. № 1 (56). C. 45-50.

127. Parisi V., R. Restuccia, F. Fattapposta, C. Mina, M.G. Bucci, F. Pierelli Morphological and functional retinal impairment in Alzheimer's disease patients. // Clinical neurophysiology: official journal of the International Federation of Clinical Neurophysiology. 2001. № 10 (112). C. 1860-7.

128. Patton N., T. Aslam, T. Macgillivray, A. Pattie, I.J. Deary, B. Dhillon Retinal vascular image analysis as a potential screening tool for cerebrovascular disease: a rationale based on homology between cerebral and retinal microvasculatures. // Journal of anatomy. 2005. № 4 (206). C. 319-48.

129. Pelletier A.-A., M.-E. Theoret, T. Boutin, M.-J. Kergoat, F. Massoud, J. Latour, C. Chayer, H. Kergoat Prevalence of glaucoma in hospitalized older adults with Alzheimer's disease. // The Canadian journal of neurological sciences. Le journal canadien des sciences neurologiques. 2014. № 2 (41). C. 206-9.

130. Potsaid B., B. Baumann, D. Huang, S. Barry, A.E. Cable, J.S. Schuman, J.S. Duker, J.G. Fujimoto Ultrahigh speed 1050nm swept source/Fourier domain OCT retinal and anterior segment imaging at 100,000 to 400,000 axial scans per second. // Optics express. 2010. № 19 (18). C. 20029-48.

131. Reiman E.M., J.B. Langbaum, P.N. Tariot, F. Lopera, R.J. Bateman, J.C. Morris, R.A. Sperling, P.S. Aisen, A.D. Roses, K.A. Welsh-Bohmer, M.C. Carrillo, S. Weninger CAP--advancing the evaluation of preclinical Alzheimer disease treatments. // Nature reviews. Neurology. 2016. № 1 (12). C. 56-61.

132. Roberts R., D.S. Knopman Classification and epidemiology of MCI. // Clinics in geriatric medicine. 2013. № 4 (29). C. 753-72.

133. Schön C., N.A. Hoffmann, S.M. Ochs, S. Burgold, S. Filser, S. Steinbach, M.W. Seeliger, T. Arzberger, M. Goedert, H.A. Kretzschmar, B. Schmidt, J. Herms Long-term in vivo imaging of fibrillar tau in the retina of P301S transgenic mice. // PloS one. 2012. № 12 (7). C. e53547.

134. Snyder P.J., L.N. Johnson, Y.Y. Lim, C.Y. Santos, J. Alber, P. Maruff, B. Fernández Nonvascular retinal imaging markers of preclinical Alzheimer's disease. // Alzheimer's & dementia (Amsterdam, Netherlands). 2016. (4). C. 169-178.

135. Sperling R.A., P.S. Aisen, L.A. Beckett, D.A. Bennett, S. Craft, A.M. Fagan, T. Iwatsubo, C.R. Jack, J. Kaye, T.J. Montine, D.C. Park, E.M. Reiman, C.C. Rowe, E. Siemers, Y. Stern, K. Yaffe, M.C. Carrillo, ... C.H. Phelps Toward defining the preclinical stages of Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. // Alzheimer's & dementia: the journal of the Alzheimer's Association. 2011. № 3 (7). C. 280-92.

136. Talman L.S., E.R. Bisker, D.J. Sackel, D.A. Long, K.M. Galetta, J.N. Ratchford, D.J. Lile, S.K. Farrell, M.J. Loguidice, G. Remington, A. Conger, T.C. Frohman, D.A. Jacobs, C.E. Markowitz, G.R. Cutter, G.-S. Ying, Y. Dai, ... L.J. Balcer Longitudinal study of vision and retinal nerve fiber layer thickness in multiple sclerosis. // Annals of neurology. 2010. № 6 (67). C. 749-60.

137. Tan O., V. Chopra, A.T.-H. Lu, J.S. Schuman, H. Ishikawa, G. Wollstein, R. Varma, D. Huang Detection of macular ganglion cell loss in glaucoma by Fourierdomain optical coherence tomography. // Ophthalmology. 2009. № 12 (116). C. 2305 -14-2.

138. Thomson K.L., J.M. Yeo, B. Waddell, J.R. Cameron, S. Pal A systematic review and meta-analysis of retinal nerve fiber layer change in dementia, using optical coherence tomography. // Alzheimer's & dementia (Amsterdam, Netherlands). 2015. № 2 (1). C. 136-43.

139. Trick G.L., M.C. Barris, M. Bickler-Bluth Abnormal pattern electroretinograms in patients with senile dementia of the alzheimer type // Annals of Neurology. 1989. № 2 (26). C. 226-231.

140. Valenti D.A. Alzheimer's Disease and Glaucoma: Imaging the Biomarkers of Neurodegenerative Disease // International Journal of Alzheimer's Disease. 2010. (2010). C. 1-9.

141. Wang M., Y. Zhu, Z. Shi, C. Li, Y. Shen Meta-analysis of the relationship of peripheral retinal nerve fiber layer thickness to Alzheimer's disease and mild cognitive impairment. // Shanghai archives of psychiatry. 2015. № 5 (27). C. 263-79.

142. Williams M.A., A.J. McGowan, C.R. Cardwell, C.Y. Cheung, D. Craig, P. Passmore, G. Silvestri, A.P. Maxwell, G.J. McKay Retinal microvascular network attenuation in Alzheimer's disease // Alzheimer's & Dementia: Diagnosis, Assessment & Disease Monitoring. 2015. № 2 (1). C. 229-235.

143. Yesavage J.A. Geriatric Depression Scale. // Psychopharmacology bulletin. 1988. № 4 (24). C. 709-11.

144. Yücel Y.H., N. Gupta, Q. Zhang, A.P. Mizisin, M.W. Kalichman, R.N. Weinreb Memantine Protects Neurons From Shrinkage in the Lateral Geniculate Nucleus in Experimental Glaucoma // Archives of Ophthalmology. 2006. № 2 (124). C. 217.

145. Yum H.R., S.H. Park, H.-Y.L. Park, S.Y. Shin Macular Ganglion Cell Analysis Determined by Cirrus HD Optical Coherence Tomography for Early Detecting

Chiasmal Compression // PLOS ONE. 2016. № 4 (11). C. e0153064.

146. The Global Deterioration Scale for assessment of primary degenerative dementia // American Journal of Psychiatry. 1982. № 9 (139). C. 1136-1139.