Нейрофизиологические и поведенческие особенности мышей-нокаутов по рецепторам следовых аминов TAAR1 и TAAR5 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Симон Юлия Александровна

• Симон Юлия Александровна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Симон Юлия Александровна

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Физиологическая роль рецепторов к следовым аминам TAAR1, TAAR5

Вклад рецепторов TAAR1, TAAR5 в формировании депрессии и тревоги

Исследования роли рецепторов к следовым аминам TAAR1 и TAAR5 в осуществлении вызванной электрической активности ГМ

Исследования роли рецепторов к следовым аминам TAAR1 и TAAR5 в осуществлении стрессорного ответа

3. ОБЗОР МАТЕРИАЛОВ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Экспериментальные животные

3.2. Анализ вызванной электрической активности у TAAR1-KO, ТААЯб-КО и WT мышей

Процедура имплантации электродов

Процедура регистрации энцефалограммы (ЭЭГ)

Параметры стимуляции для регистрации сенсорного гейтинга

Параметры стимуляции для регистрации аналога негативности рассогласования

3.3. Методики для анализа поведенческого профиля экспериментальных животных45

4. ПРОГРАММНОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ ДЛЯ АВТОМАТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА ПОВЕДЕНИЯ НА ОСНОВЕ ИСКУССТВЕННОЙ НЕЙРОННОЙ СЕТИ

Тест "Приподнятый крестообразный лабиринт"

Тест "Вынужденное плавание"

5. СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА ДАННЫХ

6. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

6.1. Влияние нокаутирования рецептора TAAR1 на вызванные потенциалы мозга, связанные с событием

Результаты исследования влияния нокаута рецептора TAAR1 на особенности сенсорного гейтинга

Результаты исследования влияния нокаута рецептора TAAR1 на негативность рассогласования

6.2. Исследование влияние нокаута рецептора TAAR1 на параметры сенсорного гейтинга и негативности рассогласования после стрессорного воздействия

Исследование параметров сенсорного гейтинга после стрессорного воздействия

Исследование негативности рассогласования после стрессорного воздействия

Обсуждение результатов влияния нокаутирования рецептора TAAR1 на вызванные потенциалы мозга

6.3. Влияние нокаутирования рецептора TAAR5 на вызванные потенциалы мозга, связанные с событием (сенсорный гейтинг) после стрессорного воздействия

Обсуждение результатов исследования влияния нокаута рецептора TAAR5 на параметры СГ после стрессорного воздействия

6.4. Влияние нокаутирования рецептора TAAR1 на особенности поведения мышей до и после стресса

Влияние нокаутирования рецептора TAAR1 на особенности поведения мышей в норме

Влияние нокаутирования рецептора TAAR1 на особенности поведения мышей после стрессорного воздействия

Обсуждение результатов влияния нокаутирования рецептора TAAR1 на особенности поведения мышей до и после стрессорного воздействия

6.5. Влияние нокаутирования рецептора TAAR5 на особенности поведения TAAR5-KO до и после стресса

Влияние нокаутирования рецептора TAAR5 на особенности поведения мышей в норме

Влияние нокаутирования рецептора TAAR5 на особенности поведения мышей после стрессорного воздействия

Обсуждение влияния нокаутирования рецептора TAAR5 на особенности поведения TAAR1-KO и WT мышей до и после стресса

6.6. Обсуждение результатов применения программного обеспечения для автоматического анализа поведения на основе искусственной нейронной сети

7. ВЫВОДЫ

8. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

БЛАГОДАРНОСТИ:

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нейрофизиологические и поведенческие особенности мышей-нокаутов по рецепторам следовых аминов TAAR1 и TAAR5»

1.ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Следовые амины (СА) представляют собой группу соединений эндогенного происхождения структурно близких к классическим моноаминам. В ЦНС человека самыми распространенными следовыми аминами являются Р-фенилэтиламин (PEA), тирамин (TYR), триптамин (TRP), октопамин (OCT) и некоторые их метаболиты. Следовые амины представляют интерес не только благодаря структурной схожести с дофамином, норадреналином и серотонином, но и благодаря обнаружению высокоаффинных рецепторов к ним (trace amine-associated receptors, TAARs). К настоящему моменту ряд сведений указывает на вероятную роль системы следовых аминов в качестве нейромодуляторов в ЦНС позвоночных (Berry, 2004; Berry et al., 2017; Gainetdinov et al., 2018). В частности, показано влияние СА на дофаминэргическую (Lindemann et al., 2008; Revel et al., 2011), серотонинэргическую (Revel et al., 2011) и глутаматэргическую трансмиссию (Espinoza et al., 2015b; Sukhanov et al., 2016). Однако не смотря на растущее количество экспериментальных данных, до сих пор нет единого мнения относительно роли следовых аминов и их рецепторов в медиаторном взаимодействии.

Структурное сходство следовых аминов с классическими нейромедиаторами и наличие высокоспецифических рецепторов к ним позволило предположить вовлечение системы следовых аминов в патогенез ряда психических расстройств таких как шизофрения, биполярное аффективное расстройство, депрессия, болезнь Альцгеймера, аддиктивные расстройства (Berry et al., 2017; Gainetdinov et al., 2018).

Рецепторы к следовым аминам экспрессируются во многих областях головного мозга млекопитающих. Рецептор к следовым аминам 1 типа обнаруживаются в области кортикальных и стриатных проекций

дофаминэргических нейронов, в местах кортиколимбических проекций 5-HT нейронов, а также в лимбических структурах. Рецепторы TAAR5 обнаружены в орбитофронтальной коре, миндалине, гиппокампе, прилежащем ядре, пириформной и энторинальной коре, таламусе и гипоталамусе (Espinoza et al., 2020).

На животных моделях (Dedic et al., 2019) и в доклинических исследованиях (Koblan et al., 2020) продемонстрировано антипсихотическое (Revel et al., 2013; Dedic et al., 2021; Yang et al., 2024), антидепрессивное (Revel et al., 2013), анксиолитическое (Peng et al., 2024), антиаддиктивное (Liu et al., 2018, 2020, 2005; Frycz et al., 2023) и прокогнитивное (Revel et al., 2013) действие агонистов рецептора TAAR1. В экспериментах in vivo на модели TAAR5-KO грызунов был показан фенотип, подобный действию антидепрессантов с низким уровнем тревожности (Espinoza et al., 2020). Кроме того, все больше данных свидетельствует об участии рецептора TAAR5 в реализации когнитивных процессов главным образом затрагивающих сферу регуляторных функций (executive functions) (Maggi et al., 2022).

Нейрофизиологические и поведенческие данные представляют собой неотъемлемую часть контекста изучения фенотипов психических расстройств. Однако процедурные и методологические особенности экспериментальных работ могут порождать отличающиеся, а порой и совсем разноплановые результаты. Данные по нейрофизиологическому и поведенческому профилю животных без функциональных рецепторов TAAR1 и TAAR5 малочисленны и неоднородны, а исследования эффектов стресса единичны либо вовсе отсутствуют.

Настоящая работа явилась попыткой изучения вклада рецепторов к следовым аминам TAAR1 и TAAR5 в обеспечение целого ряда нейрофизиологических и поведенческих процессов, включая эффекты, вызываемые стрессорным воздействием.

Научная новизна

Впервые в хроническом эксперименте на мышах TAAR1-KO были изучены компоненты вызванных потенциалов мозга, связанных с событием, которые являются валидными эндофенотипами шизофрении -сенсорный гейтинг (SG) и негативность рассогласования (MMN). Было установлено снижение амплитуды компонента N40 слухового вызванного потенциала, зарегистрированного в парадигме сенсорного гейтинга у TAAR1-KO мышей по сравнению с животными дикого типа. В парадигме негативности рассогласования (MMN) было впервые показано снижение стимул-специфической адаптации у мышей TAAR1-KO по сравнению с животными дикого типа.

Впервые показаны отличия в развитии стрессорного ответа в парадигме стресса иммобилизации у мышей TAAR1-KO и мышей дикого типа. Животные TAAR1-KO демонстрировали отсутствие быстрого поведенческого ответа на стрессорное воздействие спустя 30 минут после острого неконтролируемого стресса иммобилизации по сравнению с животными WT.

Установлено, что стресс иммобилизации по-разному влияет на поведенческий компонент стрессорного ответа у TAAR5-KO и мышей дикого типа. Если у мышей дикого типа спустя четыре часа после стресса иммобилизации регистрируются изменения в уровне тревожности и ориентировочно-исследовательской активности, то у TAAR5-KO поведенческий ответ на стрессорное воздействие отсутствует.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость работы связана с дальнейшим выяснением функциональной роли системы рецепторов следовых аминов (TAARs) и их возможного вклада в организацию поведения, реакций на стрессорное воздействие и электрическую активность головного мозга.

Разработанное программное обеспечение на основе искусственной нейронной сети позволяет точно оценить как классические варианты поведения, так и специфические, трудно формализуемые поведенческие особенности. Программное обеспечение позволяет без существенных временных и финансовых затрат проводить оценку интересующих форм поведения.

Практическая значимость работы связана с возможными способами воздействия на систему рецепторов следовых аминов (TAARs) в потенциальных терапевтических целях для лечения ряда психических расстройств.

Результаты диссертации используются в лекционных курсах и практических занятиях, читаемых на биологическом и психологическом факультетах Санкт-Петербургского государственного университета.

Кроме того, разработанное программное обеспечение может использоваться для обработки широкого спектра поведенческих данных в ходе экспериментальных работ.

ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цели исследования:

1. Изучить особенности вызванной электрической активности мозга мышей TAAR1-KO, TAAR5-KO и мышей WT в норме и в ответ на воздействие стресса.

2. Исследовать характеристики ориентировочно-исследовательской и моторной активности, уровень тревожности, депрессивноподобного поведения у мышей TAAR1-KO, TAAR5-KO и мышей WT в норме и в ответ на воздействие стресса.

Задачи исследования:

1. Исследовать компоненты вызванных потенциалов мозга, связанных с событием в парадигме сенсорного гейтинга у мышей TAAR1-KO, TAAR5-KO и мышей WT.

2. Исследовать компоненты вызванных потенциалов мозга, связанных с событием в парадигме негативности рассогласования у мышей TAAR1-KO, TAAR5-KO и мышей WT.

3. Изучить в норме характеристики депрессивноподобного поведения, уровня тревожности, ориентировочно-исследовательской и локомоторной активности в тестах "Приподнятый крестообразный лабиринт", "Приподнятый О-лабиринт" и в тесте "Вынужденное плавание" у мышей TAAR1-KO, TAAR5-KO и мышей WT.

4. Изучить особенности поведения в ответ на применение острого неконтролируемого стресса иммобилизации у мышей TAAR1-KO, TAAR5-KO и мышей WT.

5. Разработать методы автоматизированного анализа поведения мышей в тесте «Вынужденное плавание» и приподнятом крестообразном лабиринте с использованием искусственной нейронной сети.

Личный вклад автора

Все приведенные в диссертации результаты получены при непосредственном участии автора. Автор принимал личное участие в формулировании целей и задач исследования, участвовал в разработке методологических аспектов нейрофизиологических и поведенческих экспериментов, участвовал на всех этапах планирования и выполнения экспериментальных работ, анализе результатов и написании публикаций. Личный вклад автора составил не менее 80%.

Разработка и апробация программного обеспечения на основе искусственной нейронной сети проводилась совместно с Гладченко Н.М. Обобщение результатов и подготовка публикаций осуществлялась совместно с научным руководителем Александровым Александром Алексеевичем и соавторами.

Публикации и апробация работы

По материалам диссертации опубликовано 4 работы: четыре научных статьи в журналах, индексируемых в WoS и/или Scopus и в журналах, из перечня научных изданий ВАК.

Основные положения и научные итоги диссертации были изложены на всероссийских и международных конференциях, в частности: XXV Международной медико-биологической конференции молодых исследователей "Фундаментальная наука и клиническая медицина -человека и его здоровье" - Санкт-Петербург, 16 апреля 2022; Нейронаука для медицины и психологии: XIX Международный междисциплинарный конгресс - Крым, Судак, 30 мая - 10 июня 2023; XXIV съезд физиологического общества им. И. П. Павлова - Санкт-Петербург, 11 - 15 сентября 2023; V Инновационный Петербургский медицинский форум

(Алмазовский форум) - Санкт-Петербург, 18 - 21 мая, 2022; Всероссийская конференция по естественным и гуманитарным наукам с международным участием «Наука СПбГУ - 2022», 21 ноября 2022 года, Санкт-Петербург, Россия; XXVI Научная Школа-конференция молодых ученых по физиологии высшей нервной деятельности и нейрофизиологии 26 - 27 сентября 2022 года, Москва; 7th International Conference «Video and Audio Signal Processing in the Context of Neurotechnologies», SPCN-2022, 7-11 of November 2022, St. Petersburg, Russia. По результатам конференций были опубликованы тезисы докладов.

Исследование поддержано грантом Российского Научного Фонда RSF_SRG_2022 "Исследование функциональной роли рецепторов следовых аминов (TAARs) на генетически модифицированных линиях мышей (KO TAARs)".

Список публикаций по теме диссертации:

1. Александров А.А., Дмитриева Е.С., Князева В.М., Симон Ю.А., Полякова Н.В., Станкевич Л.Н., Александров А. Ю. Сенсорный гейтинг у мышей нокаутных по гену рецепторов следовых аминов первого типа (TAAR1). Журнал эволюционной биохимии и физиологии. 2022, 58, 291-297.

2. Aleksandrov, A.A., Dmitrieva, E.S., Knyazeva, V.M., Simon, Y.A., Polyakova, N.V., Stankevich, L.N. & Aleksandrov, A.Y. Sensory Gating in TAAR1 Knockout Mice. J Evol Biochem Phys. 2022, 58, 979-985. Статья в переводном издании.

3. Князева В.М., Дмитриева Е.С., Полякова Н.В., Симон Ю.А., Станкевич Л.Н., Александров А. Ю., Александров А.А. Нарушение стимул-специфической адаптации у мышей, нокаутных по гену

рецептора следовых аминов 1-го типа (TAAR1). Журнал эволюционной биохимии и физиологии. 2022, 58, 232-239.

4. Knyazeva, V.M., Dmitrieva, E.S., Polyakova, N.V., Simon, Y.A., Stankevich, L.N., Aleksandrov, A.Y., Aleksandrov, A.A. Stimulus Specific Adaptation Is Affected in Trace Amine-Associated Receptor 1 (TAAR1) Knockout Mice. J Evol Biochem Phys. 2022, 58, 692-699. Статья в переводном издании.

5. Виноградова Е.П., Симон Ю.А., Александров А.Ю., Князева В.М., Станкевич Л.Н., Козырева А.В., Александров А.А. У самок мышей нокаутов по гену TAAR1 отсутствует ранний поведенческий ответ на острый иммобилизационный стресс. Физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2023, 109, 1650-1664.

6. Vinogradova E.P., Simon Y.A., Aleksandrov A.Y., Knyazeva V.M., Stankevich L.N., Kozyreva A.V., Aleksandrov A.A. Mice Lacking TAAR1 Show No Early Behavioral Response to Acute Restraint Stress. Rossijskij fiziologiceskij zurnal im. I.M. Secenova. 2023, 109, 1650-1664. Статья в переводном издании.

7. Симон, Ю.А.; Виноградова, Е.П.; Козырева, А.В.; Александров, А.Ю.; Князева, В.М.; Станкевич, Л.Н.; Маркина, А.А.; Иоффе, В.С.; Александров, А.А. Влияние нокаута гена TAAR1 на характеристики поведения мышей в тесте Порсолта и в приподнятом крестообразном лабиринте. Вестник Томского государственного университета. Биология. 2024, 68, 157-172.

Положения, выносимые на защиту

1. Нокаут рецептора TAAR1 приводит к изменению компонентов вызванных потенциалов мозга, связанных с событием.

2. У TAAR1-KO мышей отсутствует ранний компонент стрессорного ответа - изменение двигательной и ориентировочно-исследовательской активности по сравнению с мышами WT.

Основные научные результаты

1. Острый иммобилизационный стресс оказывает несимметричное влияние на развитие ранних и отдаленных поведенческих эффектов у мышей без функционального рецептора TAAR1 по сравнению с группой мышей дикого типа (Vinogradova et а1., 2023).

2. Отсутствие функционального рецептора TAAR1 приводит значительному ослаблению компонента N40 слухового ВП мозга у TAAR1-KO мышей по сравнению с мышами дикого типа (Aleksandrov et б1., 2022).

3. TAAR1-KO мыши демонстрируют уменьшение разницы в ответах на стандартные и девиантные стимулы в парадигме "одд - болл". В то время как у мышей линии TAAR1-KO ранние компоненты ВП (Р1, N1, Р2) не нарушены, наблюдаемый эффект отражается в изменении амплитуды позднего ответа (168 - 184 мс) на стандартный стимул (Knyazeva et а!., 2022).

4. Мыши без функционального рецептора TAAR1 и мыши дикого типа демонстрируют сходные особенности поведения в норме в тестах ПКЛ и "Вынужденное плавание" (Симон и др., 2024).

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Физиологическая роль рецепторов к следовым аминам TAAR1,

TAAR5

Следовые амины (СА) представляют собой соединения эндогенной природы, классически включающие в себя Р-фенилэтиламин (PEA), тирамин (TYR), триптамин (TRP), октопамин (OCT) и некоторые их метаболиты. Отправной точкой синтеза СА является начальная стадия декарбоксилирования аминокислот-предшественниц - тирозина, триптофана и фенилаланина. В тканях млекопитающих СА присутствуют в крайне низких концентрациях (около 100 нМ), что примерно в 100 раз ниже концентрации классических моноаминовых нейротрансмиттеров (Gainetdinov et al., 2018). Известно, что у беспозвоночных Р-фенилэтиламин, тирамин, триптамин и октопамин выступают в качестве истинных нейротрансмиттеров, опосредуя некоторые физиологические реакции, например, реакцию "бей или беги" (Stevenson et al., 2012). В частности, в нервной системе насекомых широко представлена сеть октопаминэргических нейронов. В литературном обзоре Межерицкого М.И. и коллег продемонстрировано, что увеличение концентрации октопамина в гемолимфе взрослых насекомых происходит в ответ на широкий спектр стрессогенных ситуаций, таких как встреча с хищником, пищевое и поисковое поведение в условиях недостатка пищи, при внутривидовых конфликтах, при адаптации к возрастающей физической нагрузке (Межерицкий и др., 2024).

В нервной системе утилизация следовых аминов происходит преимущественно под воздействием группы ферментов моноаминоксидаз (МАО-А и МАО-Б). Использование в клинической практике группы антидепрессантов, относящихся к ингибиторам-МАО, фенелзина, изокарбоксазида и прочих, может приводить к ряду тяжелых побочных

эффектов из-за избыточного потребления пищи, содержащей следовые амины (мясо, шоколад, красное вино и другие), в связи с чем применение данной группы антидепрессантов к настоящему моменту ограничено.

Подъем интереса к изучению следовых аминов был обусловлен не только их структурной схожестью с классическими моноаминами, но и благодаря обнаружению специфических высокоаффинных рецепторов (trace amine-associated receptors, TAARs) (Borowsky et al., 2001).

Рецепторы к следовым аминам представляют собой класс метаботропных рецепторов, сопряженных с G-белком, которые экспрессируются в нервной системе, а также в ряде органов и тканей позвоночных животных (Berry et al., 2004, 2017; Gainetdinov et al., 2018). У человека насчитывается шесть функционально активных генов (hTAARl, hTAAR2, hTAAR5, hTAAR6, hTAAR8, hTAAR9) и три псевдогена (англ. pseudogenes), кодирующих рецепторы к следовым аминам (TAAR3P, TAAR4P, TAAR7P). В то время как у грызунов выделено пятнадцать функционально активных и один псевдоген для мышей, семнадцать активных и два псевдогена для крыс (Davenport et al., 2013).

Первый рецептор к следовым аминам у позвоночных был обнаружен двумя независимыми группами ученых в начале 2000-х годов (Borowsky et al., 2001; Bunzow et al., 2001). В настоящее время для его обозначения используется аббревиатура TAAR1 — trace amine-associated receptor 1.

TAAR1-опосредованная передача сигнала осуществляется через субъединицу Gas c последующим повышением внутриклеточного уровня цАМФ либо независимо от активации G-белка через сигнальный каскад ß-аррестин-2 (Harmeier et al., 2025). TAAR1 — единственный член семейства рецепторов TAARs, который не функционирует в качестве хеморецептора в обонятельной системе (Miller, 2011). мРНК TAAR1 обнаруживается в мозге млекопитающих в области кортикальных и стриатных проекций дофаминэргических нейронов и в местах кортиколимбических проекций 5-

HT нейронов (Revel et al., 2013; Lindemann et al., 2008; Panas et al., 2012; Apryatin et al., 2020). Кроме того, рецептор TAAR1 сосредоточен во многих лимбических и мезолимбических структурах - гиппокампе, гипоталамусе, амигдале, в вентральной тегментальной области (VTA), ядре ложа конечной полоски, дорзальном ядре шва (Bradaia et al., 2009) и в V слое коры больших полушарий (Espinoza et al., 2015b; di Cara et al., 2011).

Топография рецептора TAAR1 в головном мозге и его тесная связь с моноаминергической системой вызвала значительный интерес в связи с перспективами применения агонистов рецептора TAAR1 для терапии психических расстройств, таких как шизофрения, СДВГ, аффективные расстройства и т.д. (Bradaia et al., 2009; Lindemann et al., 2008; Revel et al., 2011; Leo et al., 2014).

Известно, что in vivo агонисты TAAR1 нормализуют целый ряд психических процессов (Berry et al., 2013, 2017; Dedic et al., 2019; Koblan et al., 2020; Gainetdinov et al., 2018). В частности, RO5263397, агонист рецептора TAAR1, оказывает модулирующее влияние на компоненты вызванных потенциалов мозга, связанных с событиями - сенсорный гейтинг и негативность рассогласования (MMN), которые рассматриваются в качестве валидных биологических маркеров шизофрении (Aleksandrov et al., 2019 a,b).

В хроническом эксперименте на C57BL/6 мышах было показано, что RO5263397 в дозировке 1 мг/кг способствует улучшению сенсорного гейтинга за счет увеличения амплитуды компонента N40 в ответ на первый стимул в паре (C1), по сравнению с ответом на второй стимул в паре (С2) (Aleksandrov et al., 2019a). Влияние RO 5263397 также было исследовано в парадигме MMN-подобного ответа у мышей. Слуховые потенциалы регистрировались у бодрствующих мышей в oddball парадигме до и после введения агониста RO5263397. Анализировались два основных компонента: отрицательный - N40 с латентным периодом 40 мс и

положительный компонент P68 с латентностью 68 мс. В результате было выявлено увеличение амплитуды компонента N40 в ответ на девиантные стимулы и увеличение амплитуды компонента P68 в ответ на стандартный и девиантный стимулы (Aleksandrov et al., 2019b).

Несколько экспериментальных препаратов, действующих через систему TAAR1, находятся в фазе клинических испытаний, одобренных для лечения позитивной и негативной симптоматики при шизофрении (Correll et al., 2021). В 4-х недельном рандомизированном контролируемом испытании препарата Ulotaront (SEP-363856), агониста рецепторов TAAR1 и 5HT1A, было выявлено значительное снижение общего балла по шкале оценки позитивных и негативных синдромов PANSS у пациентов с острым психозом (Leucht et al., 2009; Goff, 2020). В настоящий момент продолжается третья фаза клинических испытаний препарата Ulotaront (SEP-363856) для оценки долгосрочной эффективности и безопасности применения у пациентов с шизофренией (EudraCT Number: 2019-00225940).

Показана агонистическая активность к рецептору TAAR1 центрального альфа2-адреномиметика гуанфацина, препарата одобренного FDA для лечения СДВГ (Cichero et al., 2023).

Фармакологическая активность гуанфацина была оценена на модели крыс без функционального дофаминового транспортера (DAT-KO) у которых наблюдаются симптомы схожие с проявлениями СДВГ у человека - повышенная локомоторная активность и когнитивные нарушения (Adinolfi et al., 2019; Mallien et al., 2022). В тесте открытое поле предварительное введение 0.3 мг/кг гуанфацина достоверно снижало локомоторную активность у DAT-KO крыс, но не у животных WT (Cichero et al., 2023). И, напротив, введение 0.25 мг/кг гуанфацина за 60 минут до тестирования DAT-KO крысам оказывало незначительное влияние на локомоторную активность, однако, значительно снизило частоту

персеверативных двигательных актов (return runs) и время, проведенное в неправильных отсеках лабиринта Хебба-Уильямса (Kurzina et al., 2022).

Показано, что агонисты рецептора TAAR1 амфетамин и метилфенидат, а также частичный агонист - R05203648, снижали спонтанную гиперлокомоцию у DAT-KO крыс (Leo et al., 2018) и каталепсию, вызванную введением галоперидола у крыс линии Вистар (Revel et al., 2012b), что вероятно свидетельствует о близком взаимодействии дофаминэргической системы и системе рецепторов TAAR1.

В экспериментах in vitro, на переживающих срезах мозга, продемонстрировано, что острое введение агонистов рецептора TAAR1 (R05166017, R05256390) снижает частоту генерации потенциалов действия дофамин- и серотонинэргических нейронов в областях вентральной покрышки и ядрах шва у грызунов (Revel et al., 2011; Grinchii et al., 2022).

Повышенная частота генерации потенциалов действия также наблюдалась для дофаминэргических нейронов вентральной области покрышки у TAAR1-KO мышей. Применение агониста рецептора TAAR1 p-тирамина на переживающих срезах мозга снижало частоту генерации потенциала действия и сопровождалось гиперполяризацией мембранного потенциала у мышей WT, но не у TAAR1-KO животных (Lindemann et al., 2008). Кроме того, в работе Leo et al с использованием вольтамперометрии было определено количество дофамина в области прилежащего ядра (NAc) у TAAR1-KO и WT животных. Стимуляция дофаминэргических путей вызывала повышенное высвобождение дофамина в NAc у TAAR1-KO, но не у животных дикого типа (Leo et al., 2014).

Показано прокогнитивное действие агонистов рецептора TAAR1. Частичный агонист рецепторов TAAR1 R05203648 дозозависимо улучшал точность выполнения задачи поиска объекта (object retrieval task (ORT) за счет снижения импульсивности у макак-крабоедов (cynomolgus monkeys)

(Revel et al., 2012b). Аналогично, улучшение точности выполнения задачи поиска объектов за счет снижения импульсивности у макак-крабоедов было продемонстрировано для RO5256390 в дозировке 3 мг/кг и для RO5263397 в дозировке 1 мг/кг (Revel et al., 2013).

Задача переключения между объектами (Attention Set Shift Task (AST)) для грызунов представляет собой аналог Висконсинского теста сортировки карточек, который широко используется в клинической практике для диагностики когнитивной гибкости, ингибиторного контроля и функций внимания у человека (Heisler et al., 2015; Birrell, Brown, 2000). В исследовании Revel и коллег крысы линии Лонг-Эванс получали антагонист NMDA-рецептора фенциклидин (5 мг/кг, в/б дважды в день) в течении семи дней перед началом обучения. Крысы были обучены различать тактильные vs обонятельные сигналы спустя семь дней после вымывания препарата. Было показано, что прием агониста R05256390 до процедуры тестирования в дозировках 1 и 3 мг/кг полностью нивелирует дефицит переключаемости внимания у крыс, вызванный введением фенциклидина (Revel et al., 2013). Ранее было показано, что фенциклидин способен избирательно нарушать переключаемость внимания в задаче переключения между объектами, не влияя на общую способность к научению (Rodefer et al., 2008).

Тест на распознавание новых объектов (Object recognition test (ORT)) применяется для оценки долговременной эпизодической памяти у грызунов (Lueptow, 2017). Субхроническое введение фенциклидина (2 мг/кг, в/б, дважды в день) в течении семи дней крысам линии Lister Hooded (LH) приводило к тому, что животные затрачивали одинаковое время на изучение знакомого и незнакомого объекта в тесте. Острое введение агониста рецептора TAAR1 SEP-363856 в дозировке 10 мг/кг, но не 1 мг/кг, значительно увеличивало время исследования нового объекта. Отмывка от препарата с дальнейшим острым введением SEP-363856 в дозировке 10

мг/кг перед тестированием улучшала индекс дискриминации объектов, подсчитанный как разница между временем, затраченным на исследование новых объектов и временем, затраченным на изучение знакомых объектов (Begni et al., 2021).

Животные TAAR1-KO демонстрируют схожие особенности поведения и нейрофизиологии с некоторыми особенностями, наблюдаемыми при психических заболеваниях. Это проявляется в гиперлокомоции в ответ на введение d-амфетамина (Lindemann et a!., 2008; Wolinsky et al., 2007), повышенном количестве D2 подтипа дофаминэргических рецепторов в стриатуме (Corripio et al., 2006; Corripio et al., 2011). У TAAR1-KO мышей наблюдается повышенная частота возникновения спонтанных потенциалов в нейронах ядер шва и повышенное высвобождение серотонина в полосатом теле в ответ на введение d-амфетамина по сравнению с животными дикого типа (Lindemann et al., 2008; Revel et al., 2011, 2012a).

Есть данные о вкладе рецептора TAAR1 в модуляцию глутаматэргической трансмиссии, нарушение которой характерно для когнитивного дефицита при шизофрении (Moghaddam and Javitt, 2012). В исследовании Espinoza и соавторов (2015) показана пониженная экспрессия субъединиц NMDA-рецептора - GluN1 и GluN2B в префронтальной коре и пониженный уровень фосфорилирования серина (S896) субъединицы GluN1 NMDA-рецептора. Кроме того, афферентная стимуляция II-III слоев префронтальной коры методом patch-clamp выявила увеличение амплитуды и изменение кинетики возбуждающих постсинаптических токов у мышей TAAR1-KO. Соотношение AMPA/NMDA рецепторов также было изменено у нокаутов (Espinoza et al., 2015b).

У TAAR1-KO мышей наблюдаются изменения сигнального пути AKT/GSK3, опосредованного ß-аррестином 2, который вероятно влияет на D2 подтип дофамэргических рецепторов (Espinoza et al., 2015a; Harmeier et al., 2015).

Исследования также подтверждают связь рецептора TAAR1 с психическими расстройствами на генетическом уровне, а именно, указывают на изменение в гене рецептора TAAR1 (Taar1 6q23.2) у некоторых пациентов с шизофренией (John et al., 2017). Экзомное секвенирование выявило редкие варианты генов, кодирующих TAAR1 у когорты пациентов с психическими и метаболическими нарушениями, а исследования in vitro подтвердили, что выявленные мутации могут приводить к нарушению функции рецептора. Полученные результаты позволяют предположить, что носители этих нефункциональных вариантов генов могут подвергаться более высокому риску метаболических и психических нарушений (Rutigliano and Zucchi, 2020).

Кроме функций, осуществляемых в центральной нервной системе, в исследованиях была выявлена экспрессия рецептора TAAR1 в ряде органов и тканей организма. Было показано, что TAAR1 принимает участие в хемотаксисе лейкоцитов, регулирует высвобождение гормонов GLP-1 и PYY в тонком кишечнике, способствует усилению инсулиновой сигнализации и пролиферации в ß-клетках поджелудочной железы через системы cAMP-PKA и Ерас-зависимой передачи сигналов в ß-клетках поджелудочной железы (Michael, 2019).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Симон Юлия Александровна, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Межерицкий, М.И.; Воронцов, Д.Д.; Дьяконова, В.Е.; Захаров, И.С. Поведенческие функции октопамина у взрослых насекомых в стрессогенных условиях. Журнал общей биологии. 2024, 85. 3-16.

2. Муртазина, Р.З.; Гайнетдинов, Р.Р. Трансгенные животные в экспериментальной фармакологии: фокус на рецепторах следовых аминов. Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова. 2019, 105, 1373-1380.

3. Полякова, Н.В.; Виноградова, Е.П.; Александров, А.А.; Гайнетдинов, Р.Р. Преимпульсное торможение у мышей-нокаутов по TAAR1 рецептору. Рос. Физиол. Ж. Им. И.М. Сеченова. 2018, 104, 1098-1105.

4. Полякова, Н.В.; Александров, А.Ю.; Князева, В.М.; Виноградова, Е.П.; Дмитриева, Е.С.; Станкевич, Л.Н.; Александров, А.А. Действие агониста TAAR1 RO 5263397 на дискинезию, вызываемую инъекцией a-NETA. Интегр. Физиол. 2023, 4, 346-355.

5. Симон, Ю.А.; Виноградова, Е.П.; Козырева, А.В.; Александров, А.Ю.; Князева, В.М.; Станкевич, Л.Н.; Маркина, А.А.; Иоффе, В.С.; Александров, А.А. Влияние нокаута гена TAAR1 на характеристики поведения мышей в тесте Порсолта и в приподнятом крестообразном лабиринте. Вестник Томского государственного университета. Биология. 2024, 68, 157-172.

6. Adinolfi, A.; Zelli, S.; Leo, D.; Carbone, C.; Mus, L.; Illiano, P.; Alleva, E.; Gainetdinov, R.R.; Adriani, W. Behavioral characterization of DAT-KO rats and evidence of asocial-like phenotypes in DAT-HET rats: the potential involvement of norepinephrine system. Behav. Brain Res. 2019, 359, 516-527.

7. Adler, L.E.; Olincy, A.; Waldo, M., Harris, J.G., Griffith, J., Stevens, K., Flach, K., Nagamoto, H., Bickford, P., Leonard S., Freedman R.

Schizophrenia, sensory gating, and nicotinic receptors. Schizophr Bull. 1998, 24, 189-202.

8. Aggernaes, B.; Glenthoj, B.Y.; Ebdrup, B.H.; Rasmussen, H.; Lublin, H.; Oranje, B. Sensorimotor gating and habituation in antipsychotic-naive, first-episode schizophrenia patients before and after 6 months' treatment with quetiapine. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2010, 13, 1383-1395.

9. Ahveninen, J.; Kähkönen, S.; Pennanen, S.; Liesivuori, J.; Ilmoniemi, R.J.; Jääskeläinen, I.P. Tryptophan depletion effects on EEG and MEG responses suggest serotonergic modulation of auditory involuntary attention in humans. Neuroimage. 2002, 16,1052-1061.

10. Aleksandrov, A.A.; Dmitrieva, E.S.; Volnova, A.B.; Knyazeva, V.M.; Gerasimov, A.S.; Gainetdinov, R.R. TAAR5 receptor agonist affects sensory gating in rats. Neurosci Lett. 2018, 666, 144-147.

11. Aleksandrov, A.A.; Dmitrieva, E.S.; Volnova, A.B.; Knyazeva, V.M.; Gainetdinov, R.R.; Polyakova, N.V. Effect of trace amine-associated receptor 1 agonist RO5263397 on sensory gating in mice. Neuroreport. 2019a, 30, 1004-1007.

12. Aleksandrov, A.A.; Knyazeva, V.M.; Volnova, A.B.; Dmitrieva, E.S.; Polyakova, N.V.; Gainetdinov, R.R. Trace amine-associated receptor 1 agonist modulates mismatch negativity-like responses in mice. Front Pharmacol. 2019b, 10, 470

13. Aleksandrov, A.A.; Dmitrieva, E.S.; Volnova, A.B.; Knyazeva, V.M.; Polyakova, N.V.; Ptukha, M.A.; Gainetdinov, R.R. Effect of alpha-NETA on auditory event related potentials in sensory gating study paradigm in mice. Neuroscience Letters. 2019b, 712, 134470.

14. Aleksandrov, A.A.; Knyazeva, V.M.; Volnova, A.B.; Dmitrieva, E.S.; Polyakova, N.V. Putative TAAR5 agonist alpha-NETA affects event-related potentials in oddball paradigm in awake mice. Brain Res Bull. 2020, 158, 116-121.

15. Aleksandrov, A.A.; Dmitrieva, E.S.; Knyazeva, V.M.; Simon, Y.A.; Polyakova, N.V.; Stankevich, L.N.; Aleksandrov, A.Y. Sensory Gating in TAAR1 Knockout Mice. J Evol Biochem Phys. 2022, 58, 979-985.

16. Alnefeesi, Y.; Tamura, J.K.; Lui, L.M.W.; Jawad, M.Y.; Ceban, F.; Ling, S.; Nasri, F.; Rosenblat, J.D.; McIntyre, R.S. Trace amine-associated receptor 1 (TAAR1): Potential application in mood disorders: A systematic review. Neurosci. Biobehav. Rev. 2021, 131, 192-210.

17. Andrews, N.; Hogg, S.; Gonzalez, L.E.; File, S.E. 5-HT1A receptors in the median raphe nucleus and dorsal hippocampus may mediate anxiolytic and anxiogenic behaviours respectively. Eur. J. Pharmacol. 1994, 264, 259264.

18. Apryatin, S.A.; Karpenko, M.N.; Muruzheva, Z.M.; Bolshakova, M.V.; Magazenkova, D.N.; Klimenko, V.M. Neurodegenerative and metabolic disorders, mediated by the trace amines and their receptors. Medical academic journal. 2020, 20, 9-22.

19. Apryatin, S.A.; Zhukov, I.S.; Zolotoverkhaya, E.A.; Kuvarzin, S.R.; Khunagov, T.A.; Ushmugina, S.V.; Klimenko, V.M. Protein Metabolism Changes and Alterations in Behavior of Trace Amine-Associated Receptor 1 Knockout Mice Fed a High-Fructose Diet. Neurol. Int. 2023, 15, 339351.

20. Armario, A. The forced swim test: Historical, conceptual and methodological considerations and its relationship with individual behavioral traits. Neurosci Biobehav Rev. 2021, 128, 74-86.

21. Baik, J.H. Stress and the dopaminergic reward system. Exp. Mol. Med. 2020, 52, 1879-1890.

22. Baker, N.; Adler, L.E.; Franks, R.D.; Waldo, M.; Berry, S.; Nagamoto, H.; Muckle A.; Freedman, R. Neurophysiological assessment of sensory gating in psychiatric inpatients: comparison between schizophrenia and other diagnoses. Biol Psychiatry. 1987, 22, 603-17.

23. Basar, K.; Sesia, T.; Groenewegen, H.; Steinbusch, H.W.; Visser-Vandewalle, V. Temel Y.; et al. Nucleus accumbens and impulsivity. Prog. Neurobiol. 2010, 92, 533-557.

24. Becker, M.; Pinhasov, A.; Ornoy, A. Animal models of depression: what can they teach us about the human disease? Diagnostics. 2021, 11, 123.

25. Begni, V.; Sanson, A.; Luoni, A.; Sensini, F.; Grayson, B.; Munni, S.; Neill, J.C.; Riva, M.A. Towards novel treatments for schizophrenia: molecular and behavioural signatures of the psychotropic agent SEP-363856. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 4119.

26. Belger, A.; Yucel, G.H.; Donkers, F.C. In search of psychosis biomarkers in high-risk populations: is the mismatch negativity the one we've been waiting for? Biol Psychiatry. 2012, 71, 94-5.

27. Bell, H.C.; Pellis, S.M.; Kolb, B. Juvenile peer play experience and the development of the orbitofrontal and medial prefrontal cortices. Behav Brain Res. 2010, 207, 7-13.

28. Bellusci, L.; Laurino, A.; Sabatini, M.; Sestito, S.; Lenzi, P.; Raimondi, L.; Rapposelli, S.; Biagioni, F.; Fornai, F.; Salvetti, A.; et al. New insights into the potential roles of 3-iodothyronamine (T1AM) and newly developed thyronamine-like TAAR1 agonists in neuroprotection. Front. Pharmacol. 2017, 8, 905.

29. Belov, D.R.; Efimova, E.V.; Fesenko, Z.S.; Antonova, K.A.; Kolodyazhny, S.F.; Lakstygal, A.M.; Gainetdinov, R.R. Putative Trace-Amine Associated Receptor 5 (TAAR5) Agonist a-NETA Increases Electrocorticogram Gamma-Rhythm in Freely Moving Rats. Cell Mol Neurobiol. 2020, 40, 203-213.

30. Berry, M.D. Mammalian central nervous system trace amines. Pharmacologic amphetamines, physiologic neuromodulators. J Neurochem. 2004, 90, 257-71.

31. Berry, M.D.; Gainetdinov, R.R.; Hoener, M.C.; Shahid, M. Pharmacology of human trace amine-associated receptors: therapeutic opportunities and challenges. Pharmacol. Ther. 2017, 180, 161-180.

32. Bhagwagar, Z.; Rabiner, E.A.; Sargent, P.A.; Grasby, P.M.; Cowen, P.J. Persistent reduction in brain serotonin1A receptor binding in recovered depressed men measured by positron emission tomography with [11C]WAY-100635. Mol. Psychiatry. 2004, 9, 386-392.

33. Birrell, J.M.; Brown, V.J. Medial frontal cortex mediates perceptual attentional set shifting in the rat. J. Neurosci. 2000, 20, 4320-4324.

34. Boutros, N.N.; Belger, A. Midlatency evoked potentials attenuation and augmentation reflect different aspects of sensory gating. Biol. Psychiatry. 1999, 45, 917-922.

35. Boutros, N.N.; Korzyukov, O.; Jansen, B.; Feingold, A.; Bell, M. Sensory gating deficits during the mid-latency phase of information processing in medicated schizophrenia patients. Psychiatry Res. 2004, 126, 203-215.

36. Bradaia, A.; Trube, G.; Stalder, H.; Norcross, R.D.; Ozmen, L.; Wettstein, J.G.; Pinard, A.; Buchy, D.; Gassmann, M.; Hoener, M.C.; Bettler, B. The selective antagonist EPPTB reveals TAAR1-mediated regulatory mechanisms in dopaminergic neurons of the mesolimbic system. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2009, 106, 20081-20086.

37. Braff, D.L.; Grillon, C.; Geyer, M.A. Gating and habituation of the startle reflex in schizophrenic patients. Arch Gen Psychiatry. 1992, 49, 206-15.

38. Braff, D.L.; Geyer, M.; Light, G.; Sprock, J.; Perry, W.; Cadenhead, K.; et al. Impact of prepulse characteristics on the detection of sensorimotor gating deficits in schizophrenia. Schizophr. Res. 2001, 49, 171-178.

39. Braff, D.L. Prepulse inhibition of the startle reflex: a window on the brain in schizophrenia. Curr. Top. Behav. Neurosci. 2010, 4, 349-371.

40. Branchek, T.A.; Blackburn, T.P. Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and fact. Curr. Opin. Pharmacol. 2003, 3, 9097.

41. Brenner, C.A.; Kieffaber, P.D.; Clementz, B.A.; Johannesen, J.K.; Shekhar, A.; Donnell, B.F.; Hetrick, W.P. Event-related potential abnormalities in schizophrenia: a failure to salient information? Schizophr. Res. 2009a, 113, 332-338.

42. Brenner, C.A.; Krishnan, G.P.; Vohs, J.L.; Ahn, W.Y.; Hetrick, W.P.; Morzorati, S.L. Steady state responses: electrophysiological assessment of sensory function in schizophrenia. Schizophr. Bull. 2009b, 35, 1065-1077.

43. Brog, J.S.; Salyapongse, A.; Deutch, A.Y.; Zahm, D.S. The patterns of afferent innervation of the core and shell in the "Accumbens" part of the rat ventral striatum: immunohistochemical detection of retrogradely transported fluoro-gold. J. Comp. Neurol. 1993, 338, 255-278.

44. Burchett, S.A.; Hicks, T.P. The mysterious trace amines: protean neuromodulators of synaptic transmission in mammalian brain. Prog. Neurobiol. 2006, 79, 223-246.

45. Bühler, D.; Power Guerra, N.; Müller, L.; Wolkenhauer, O.; Düffer, M.; Vollmar, B.; Kuhla, A.; Wolfien, M. Leptin deficiency-caused behavioral change - a comparative analysis using EthoVision and DeepLabCut. Front. Neurosci. 2023, 17, 1052079.

46. Cadenhead, K.S.; Geyer, M.A.; Braff, D.L. Impaired startle prepulse inhibition and habituation in patients with schizotypal personality disorder. Am J Psychiatry. 1993, 150, 1862-7.

47. Cao, J.L.; et al. Mesolimbic dopamine neurons in the brain reward circuit mediate susceptibility to social defeat and antidepressant action. J. Neurosci. 2010, 30, 16453-16458.

48. Chaudhury, D.; Walsh, J.J.; Friedman, A.K.; Juarez, B.; Ku, S.M.; Koo, J.W.; Ferguson, D.; Tsai, H.C.; Pomeranz, L.; Christoffel, D.J.; Nectow,

A.R.; Ekstrand, M.; Domingos, A.; Mazei-Robison, M.S.; Mouzon, E.; Lobo, M.K.; Neve, R.L.; Friedman, J.M.; Russo, S.J.; Deisseroth, K.; Nestler, E.J.; Han, M.H. Rapid regulation of depression-related behaviours by control of midbrain dopamine neurons. Nature. 2013, 493, 532-536.

49. Cichero, E.; Francesconi, V.; Casini, B.; Casale, M.; Kanov, E.; Gerasimov, A.S.; Sukhanov, I.; Savchenko, A.; Espinoza, S.; Gainetdinov, R.R.; et al. Discovery of guanfacine as a novel TAAR1 agonist: a combination strategy through molecular modeling studies and biological assays. Pharmaceuticals. 2023, 16, 1632.

50. Clementz, B.A.; Blumenfeld, L.D.; Cobb, S. The gamma band response may account for poor P50 suppression in schizophrenia. Neuroreport. 1997, 8, 3889-3893.

51. Cora, M.C.; Kooistra, L.; Travlos, G. Vaginal Cytology of the Laboratory Rat and Mouse: Review and Criteria for the Staging of the Estrous Cycle Using Stained Vaginal Smears. Toxicol Pathol. 2015, 43, 776-93.

52. Correia, K.; Walker, R.; Pittenger, C.; Fields, C. A comparison of machine learning methods for quantifying self-grooming behavior in mice. Front. Behav. Neurosci. 2024, 18, 1340357.

53. Correll, C.U.; Koblan, K.S.; Hopkins, S.C.; Li, Y.; Heather, Dworak; Goldman, R.; Loebel, A. Safety and effectiveness of ulotaront (SEP-363856) in schizophrenia: results of a 6-month, open-label extension study. NPJ Schizophr. 2021, 7, 63.

54. Corripio, I.; Pérez, V.; Catafau, A.M.; Mena, E.; Carrió, I.; Alvarez, E. Striatal D2 receptor binding as a marker of prognosis and outcome in untreated first-episode psychosis. Neuroimage. 2006, 29, 662-666.

55. Corripio, I.; Escartí, M.J.; Portella, M.J.; Pérez, V.; Grasa, E.; Sauras, R.B.; et al. Density of striatal D2 receptors in untreated first-episode psychosis: an I123-IBZM SPECT study. Eur. Neuropsychopharmacol. 2011, 21, 861866.

56. Cotter, R.; Pei, Y.; Mus, L.; Harmeier, A.; Gainetdinov, R.R.; Hoener, M.C.; Canales, J.J. The trace amine-associated receptor 1 modulates methamphetamine's neurochemical and behavioral effects. Front. Neurosci. 2015, 9, 39.

57. Crowley, J.J.; Jones, M.D.; O'Leary, O.F.; Lucki, I. Automated tests for measuring the effects of antidepressants in mice. Pharmacol Biochem Behav. 2004, 78, 269-274.

58. Cullum, C.M.; Harris, J.G.; Waldo, M.C.; Smernoff, E.; Madison, A.; Nagamoto, H.T.; Griffith, J.; Adler, L.E.; Freedman, R. Neurophysiological and neuropsychological evidence for attentional dysfunction in schizophrenia. Schizophr Res. 1993, 10, 131-41.

59. Davenport, A.P.; Alexander, S.P.; Sharman, J.L.; Pawson, A.J.; Benson, H.E.; Monaghan, A.E.; Liew, W.C.; Mpamhanga, C.P.; Bonner, T.I.; Neubig, R.R.; et al. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXXVIII. G protein-coupled receptor list: recommendations for new pairings with cognate ligands. Pharmacol. Rev. 2013, 65, 967-986.

60. Davis, B.A.; Kennedy, S.H.; D'Souza, J.; Durden, D.A.; Goldbloom, D.S.; et al. Correlations of plasma and urinary phenylacetic acid and phenylethylamine concentrations with eating behavior and mood rating scores in brofaromine-treated women with bulimia nervosa. J. Psychiatry Neurosci. 1994, 19, 282-288.

61. De Almeida, R.M.; Giovenardi, M.; Charchat, H.; Lucion, A.B. 8-OH-DPAT in the median raphe nucleus decreases while in the medial septal area it may increase anxiety in female rats. Neurosci. Biobehav. Rev. 1998, 23, 259-264.

62. De Brouwer, G.; Fick, A.; Harvey, B.H.; Wolmarans, W.A. A critical inquiry into marble-burying as a preclinical screening paradigm of

relevance for anxiety and obsessive-compulsive disorder: Mapping the way forward. Cogn Affect Behav Neurosci. 2019, 19, 1-39.

63. De Vry, J. 5-HT1A receptor agonists: recent developments and controversial issues. Psychopharmacology. 1995, 121, 1-26.

64. de Kloet, E.R.; Molendijk, M.L. Coping with the Forced Swim Stressor: Towards Understanding an Adaptive Mechanism. Neural Plasticity. 2016, 6503162.

65. Dedic, N.; Jones, P.G.; Hopkins, S.C.; Lew, R.; Shao, L.; Campbell, J.E.; Spear, K.L.; Large, T.H.; Campbell, U.C.; Hanania, T.; et al. SEP-363856, a novel psychotropic agent with a unique, non-D2 receptor mechanism of action. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2019, 371, 1-14.

66. Dedic, N.; Dworak, H.; Zeni, C.; Rutigliano, G.; Howes, O.D. Therapeutic potential of TAAR1 agonists in schizophrenia: evidence from preclinical models and clinical studies. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 13185.

67. Deo, R.C. Machine learning in medicine. Circulation. 2015, 132, 19201930.

68. Detke, M.J.; Wieland, S.; Lucki, I. Blockade of the antidepressant-like effects of 8-OH-DPAT, buspirone and desipramine in the rat forced swim test by 5HT1A receptor antagonists. Psychopharmacology. 1995, 119, 4754.

69. Di Cara, B.; Maggio, R.; Aloisi, G.; Rivet, J.M.; Lundius, E.G.; Yoshitake, T.; et al. Genetic deletion of trace amine 1 receptors reveals their role in auto-inhibiting the actions of ecstasy (MDMA). J. Neurosci. 2011, 31, 16928-16940.

70. DiMicco, J.A.; Samuels, B.C.; Zaretskaia, M.V.; Zaretsky, D.V. The dorsomedial hypothalamus and the response to stress: part renaissance, part revolution. Pharmacol. Biochem. Behav. 2002, 71, 469-480.

71. Dinter, J.; Mühlhaus, J.; Wienchol, C.L.; Yi, C.X.; Nürnberg, D.; Morin, S.; Grüters, A.; Köhrle, J.; Schöneberg, T.; Tschöp, M.; Krude, H.;

Kleinau, G.; Biebermann, H. Inverse agonistic action of 3-iodothyronamine at the human trace amine-associated receptor 5. PLoS One. 2015, 10, e0117774.

72. Drevets, W.C.; Thase, M.E.; Moses-Kolko, E.L.; Price, J.; Frank, E.; Kupfer, D.J.; Mathis, C. Serotonin-1A receptor imaging in recurrent depression: replication and literature review. Nucl. Med. Biol. 2007, 34, 865-877.

73. Duque, D.; Malmierca, M.S.; Caspary, D.M. Modulation of stimulus-specific adaptation by GABAA receptor activation or blockade in the medial geniculate body of the anaesthetized rat. J. Physiol. 2014, 592, 729743.

74. Efimova, E.V.; Kozlova, A.A.; Razenkova, V.; Katolikova, N.V.; Antonova, K.A.; Sotnikova, T.D.; Merkulyeva, N.S.; Veshchitskii, A.S.; Kalinina, D.S.; Korzhevskii, D.E.; et al. Increased dopamine transmission and adult neurogenesis in trace amine-associated receptor 5 (TAAR5) knockout mice. Neuropharmacology. 2021, 182, 108373.

75. Ehlers, C.L.; Wall, T.L.; Chaplin, R.I. Long latency event-related potentials in rats: effects of dopaminergic and serotonergic depletions. Pharmacol. Biochem. Behav. 1991, 38, 789-793.

76. Espinoza, S.; Salahpour, A.; Masri, B.; Sotnikova, T.D.; Messa, M.; Barak, L.S.; Caron, M.G.; Gainetdinov, R.R. Functional interaction between trace amine-associated receptor 1 and dopamine D2 receptor. Mol. Pharmacol. 2011, 80, 416-425.

77. Espinoza, S.; Ghisi, V.; Emanuele, M.; Leo, D.; Sukhanov, I.; Sotnikova, T.D.; Chieregatti, E.; Gainetdinov, R.R. Postsynaptic D2 dopamine receptor supersensitivity in the striatum of mice lacking TAAR1. Neuropharmacology. 2015a, 93, 308-313.

78. Espinoza, S.; Lignani, G.; Caffino, L.; Maggi, S.; Sukhanov, I.; Leo, D.; Mus, L.; Emanuele, M.; Ronzitti, G.; Harmeier, A.; Medrihan, L.;

Sotnikova, T.D.; Chieregatti, E.; Hoener, M.C.; Benfenati, F.; Tucci, V.; Fumagalli, F.; Gainetdinov, R.R. TAAR1 Modulates Cortical Glutamate NMDA Receptor Function. Neuropsychopharmacology. 2015b, 40, 22172227.

79. Espinoza, S.; Leo, D.; Sotnikova, T.D.; Shahid, M.; Kääriäinen, T.M.; Gainetdinov, R.R. Biochemical and Functional Characterization of the Trace Amine-Associated Receptor 1 (TAAR1) Agonist RO5263397. Front Pharmacol. 2018, 9, 645.

80. Espinoza, S.; Sukhanov, I.; Efimova, E.V.; Kozlova, A.; Antonova, K.A.; Illiano, P.; Leo, D.; Merkulyeva, N.; Kalinina, D.; Musienko, P.; et al. Trace amine-associated receptor 5 provides olfactory input into limbic brain areas and modulates emotional behaviors and serotonin transmission. Front. Mol. Neurosci. 2020, 13, 18.

81. Erwin, R.J.; Turetsky, B.I.; Moberg, P.; Gur, R.C.; Gur, R.E. P50 abnormalities in schizophrenia: relationship to clinical and neuropsychological indices of attention. Schizophr Res. 1998, 33, 157-67.

82. Felicio, L.S.; Nelson, J.F.; Finch, C.E. Longitudinal studies of estrous cyclicity in aging C57BL/6J mice: II. Cessation of cyclicity and the duration of persistent vaginal cornification. Biol Reprod. 1984, 31, 446-53.

83. Ferragud, A.; Howell, A.D.; Moore, C.F.; Ta, T.L.; Hoener, M.C.; Sabino, V., Cottone, P. The trace amine-associated receptor 1 agonist R05256390 blocks compulsive, binge-like eating in rats. Neuropsychopharmacology. 2017, 42, 1458-1470.

84. Ferreira, S.E.M.M.; Soares, L.M.; Lira, C.R.; Yokoyama, T.S.; Engi, S.A.; Cruz, F.C.; Leao, R.M. Ethanol-induced locomotor sensitization: Neuronal activation in the nucleus accumbens and medial prefrontal cortex. Neurosci Lett. 2021, 749, 135745.

85. Figueiredo Cerqueira, M.M.; Castro, M.M.L.; Vieira, A.A.; Kurosawa, J.A.A.; Amaral Junior, F.L.D.; Siqueira Mendes, F.C.C.; Sosthenes,

M.C.K. Comparative analysis between open field and elevated plus maze tests as a method for evaluating anxiety-like behavior in mice. Heliyon. 2023, 9, e14522.

86. Fitzgerald, P.J.; Yen, J.Y.; Watson, B.O. Stress-sensitive antidepressant-like effects of ketamine in the mouse forced swim test. PLoS One. 2019, 14, e0215554.

87. Freedman, R.; Adler, L.E.; Waldo, M.C.; Pachtman, E.; Franks, R.D. Neurophysiological evidence for a defect in inhibitory pathways in schizophrenia: comparison of medicated and drug-free patients. Biol. Psychiatry. 1983, 18, 537-551.

88. Freedman, R.; Adler, L.E.; Gerhardt, G.A.; Waldo, M.; Baker, N.; Rose, G.M.; Drebing, C.; Nagamoto, H.; Bickford-Wimer, P.; Franks, R. Neurobiological studies of sensory gating in schizophrenia. Schizophr. Bull. 1987, 13, 669-678.

89. Freedman, R.; Waldo, M.; Bickford-Wimer, P.; Nagamoto, H. Elementary neuronal dysfunctions in schizophrenia. Schizophr. Res. 1991, 4, 233-243.

90. Gainetdinov, R.R.; Hoener, M.C.; Berry, M.D. Trace amines and their receptors. Pharmacol. Rev. 2018, 70, 549-620.

91. Garcia-Garcia, A.L.; Newman-Tancredi, A.; Leonardo, E.D. 5-HT1A receptors in mood and anxiety: recent insights into autoreceptor versus heteroreceptor function. Psychopharmacology. 2014, 231, 623-636.

92. Gaudel, F.; Guiraudie-Capraz, G.; Feron, F. Limbic expression of mRNA coding for chemoreceptors in human brain-lessons from brain atlases. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 6858.

93. Geyer, M.A.; Krebs-Thomson, K.; Braff, D.L.; Swerdlow, N.R. Pharmacological studies of prepulse inhibition models of sensorimotor gating deficits in schizophrenia: a decade in review. Psychopharmacology. 2001, 156, 117-154.

94. Goff, D.C. Promising evidence of antipsychotic efficacy without dopamine D2-receptor binding. N. Engl. J. Med. 2020, 382, 1555-1556.

95. Golden, S.A.; Covington, H.E., 3rd; Berton, O.; Russo, S.J. A standardized protocol for repeated social defeat stress in mice. Nat. Protoc. 2011, 6, 1183-1191.

96. Gomes, F.V.; Grace, A.A. Adolescent stress as a driving factor for schizophrenia development—a basic science perspective. Schizophr. Bull. 2017, 43, 486-489.

97. Gottesman, I.I.; Shields, J. Genetic theorizing and schizophrenia. Br J Psychiatry. 1973, 122, 15-30.

98. Grinchii, D.; Hoener, M.C.; Khoury, T.; Dekhtiarenko, R.; Nejati Bervanlou, R.; Jezova, D.; Dremencov, E. Effects of acute and chronic administration of trace amine-associated receptor 1 (TAAR1) ligands on in vivo excitability of central monoamine-secreting neurons in rats. Mol. Psychiatry. 2022, 27, 4861-4868.

99. Gulinello, M.; Mitchell, H.A.; Chang, Q.; Timothy, O'Brien. W.; Zhou, Z.; Abel, T.; Wang, L.; Corbin, J.G.; Veeraragavan, S.; Samaco, R.C.; Andrews, N.A.; Fagiolini, M.; Cole, T.B.; Burbacher, T.M.; Crawley, J.N. Rigor and reproducibility in rodent behavioral research. Neurobiol Learn Mem. 2019, 165,106780.

100. Hahn, A.; Reed, M.B.; Murgas, M.; Vraka, C.; Klug, S.; Schmidt, C.; Godbersen, G.M.; Eggerstorfer, B.; Gomola, D.; Silberbauer, L.R.; Nics, L.; Philippe, C.; Hacker, M.; Lanzenberger, R. Dynamics of human serotonin synthesis differentially link to reward anticipation and feedback. Mol Psychiatry. 2025, 30, 600-607.

101. Halff, E.F.; Rutigliano, G.; Garcia-Hidalgo, A.; Howes, O.D. Trace amine-associated receptor 1 (TAAR1) agonism as a new treatment strategy for schizophrenia and related disorders. Trends Neurosci. 2023, 46, 60-74.

102. Hammen, C.; Kim, E.Y.; Eberhart, N.K.; Brennan, P.A. Chronic and acute stress and the prediction of major depression in women. Depress. Anxiety. 2009, 26, 718-723.

103. Hardaway, J.A.; Crowley, N.A.; Bulik, C.M.; Kash, T.L. Integrated circuits and molecular components for stress and feeding: implications for eating disorders. Genes Brain Behav. 2015, 14, 85-97.

104. Harmeier, A.; Obermueller, S.; Meyer, C.A.; Revel, F.G.; Buchy, D.; Chaboz, S.; Dernick, G.; Wettstein, J.G.; Iglesias, A.; Rolink, A.; et al. Trace amine-associated receptor 1 activation silences GSK3P signaling of TAAR1 and D2R heteromers. Eur. Neuropsychopharmacol. 2015, 25, 2049-2061.

105. Heisler, J.M.; Morales, J.; Donegan, J.J.; Jett, J.D.; Redus, L.; O'Connor, J.C. The attentional set shifting task: a measure of cognitive flexibility in mice. J. Vis. Exp. 2015, 96, 51944.

106. Higgins, G.A.; Jones, B.J.; Oakley, N.R. Effect of 5-HT1A receptor agonists in two models of anxiety after dorsal raphe injection. Psychopharmacology. 1992, 106, 261-267.

107. Hogg, S.; Andrews, N.; File, S.E. Contrasting behavioral effects of 8-OH DPAT in the dorsal raphe nucleus and ventral hippocampus. Neuropharmacology. 1994, 33, 343-348.

108. Javitt, D.C.; Doneshka, P.; Zylberman, I.; Ritter, W.; Vaughan, H.G. Jr. Impairment of early cortical processing in schizophrenia: an event-related potential confirmation study. Biol Psychiatry. 1993, 33, 513-9.

109. Javitt, D.C.; Freedman, R. Sensory processing dysfunction in the personal experience and neuronal machinery of schizophrenia. Am. J. Psychiatry. 2015, 172, 17-31.

110. Johannesen, J.K.; Kieffaber, P.D.; O'Donnell, B.F.; Shekhar, A.; Evans, J.D.; Hetrick, W.P. Contributions of subtype and spectral frequency

analyses to the study of P50 ERP amplitude and suppression in schizophrenia. Schizophr. Res. 2005, 78, 269-284.

111. Johannesen, J.K.; O'Donnell, B.F.; Shekhar, A.; McGrew, J.H.; Hetrick, W.P. Diagnostic specificity of neurophysiological endophenotypes in schizophrenia and bipolar disorder. Schizophr. Bull. 2013, 39, 1219-1229.

112. John, J.; Kukshal, P.; Bhatia, T.; Chowdari, K.V.; Nimgaonkar, V.L.; Deshpande, S.V.; Thelma, B.K. Possible role of rare variants in trace amine associated receptor 1 in schizophrenia. Schizophr. Res. 2017, 189, 190195.

113. Karkal, R.; Goyal, N.; Tikka, S.K.; Khanande, R.V.; Kakunje, A.; Khess, C.R.J. Sensory gating deficits and their clinical correlates in drug-free/drug-naive patients with schizophrenia. Indian J. Psychol. Med. 2018, 40, 247-256.

114. Karmacharya, R.; Lynn, S.K.; Demarco, S.; Ortiz, A.; Wang, X.; Lundy, M.Y.; Xie, Z.; Cohen, B.M.; Miller, G.M.; Buttner, E.A. Behavioral effects of clozapine: involvement of trace amine pathways in C. elegans and M. musculus. Brain Res. 2011, 1393, 91-9.

115. Khan, M.Z.; Nawaz, W. The emerging roles of human trace amines and human trace amine-associated receptors (hTAARs) in central nervous system. Biomed. Pharmacother. 2016, 83, 439-449.

116. Knyazeva, V.M.; Dmitrieva, E.S.; Polyakova, N.V.; Simon, Y.A.; Stankevich, L.N.; Aleksandrov, A.Y.; Aleksandrov, A.A. Stimulus Specific Adaptation Is Affected in Trace Amine-Associated Receptor 1 (TAAR1) Knockout Mice. J Evol Biochem Phys. 2022, 58, 692-699.

117. Koblan, K.S.; Kent, J.; Hopkins, S.C.; Krystal, J.H.; Cheng, H.; Goldman, R.; Loebel, A. A non-D2-receptor-binding drug for the treatment of schizophrenia. N. Engl. J. Med. 2020, 382, 1497-1506.

118. Kohl, S.; Heekeren, K.; Klosterkötter, J.; Kuhn, J. Prepulse inhibition in psychiatric disorders - apart from schizophrenia. J Psychiatr Res. 2013, 47, 445-52.

119. Koob, G.F.; Heinrichs, S.C. A role for corticotropin releasing factor and urocortin in behavioral responses to stressors. Brain Res. 1999, 848, 14152.

120. Kulkarni, S.K.; Singh, K.; Bishnoi, M. Elevated zero maze: a paradigm to evaluate antianxiety effects of drugs. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2007, 29, 343-8.

121. Kumar, R.; Kumar, A.; Längström, B.; Darreh-Shori, T. Discovery of novel choline acetyltransferase inhibitors using structure-based virtual screening. Sci Rep. 2017, 7, 16287.

122. Kumari, V.; Antonova, E.; Geyer, M.A. Prepulse inhibition and "psychosis-proneness" in healthy individuals: An fMRI study. European Psychiatry. 2008, 23, 274-280.

123. Kurzina, N.; Belskaya, A.; Gromova, A.; Ignashchenkova, A.; Gainetdinov, R.R.; Volnova, A. Modulation of spatial memory deficit and hyperactivity in dopamine transporter knockout rats via a2A-adrenoceptors. Front. Psychiatry. 2022, 13, 851296.

124. Kähkönen, S.; Ahveninen, J.; Jääskeläinen, I.P.; Kaakkola, S.; Näätänen, R.; Huttunen, J.; Pekkonen, E. Effects of haloperidol on selective attention: a combined whole-head MEG and high-resolution EEG study. Neuropsychopharmacology. 2001, 25, 498-504.

125. Kähkönen, S.; Mäkinen, V.; Jääskeläinen, I.P.; Pennanen, S.; Liesivuori, J.; Ahveninen, J. Serotonergic modulation of mismatch negativity. Psychiatry Res. Neuroimaging. 2005, 138, 61-74.

126. Lauer, J.; Zhou, M.; Ye, S.; et al. Multi-animal pose estimation, identification and tracking with DeepLabCut. Nat. Methods. 2022, 19, 496-504.

127. Leo, D.; Mus, L.; Espinoza, S.; Hoener, M.; Sotnikova, T.; Gainetdinov, R. TAAR1-mediated modulation of presynaptic dopaminergic neurotransmission: role of D2 dopamine autoreceptors. Neuropharmacology. 2014, 81, 283-291.

128. Leo, D.; Sukhanov, I.; Zoratto, F.; Illiano, P.; Caffino, L.; Sanna, F.; Messa, G.; Emanuele, M.; Esposito, A.; Dorofeikova, M.; et al. Pronounced hyperactivity, cognitive dysfunctions, and BDNF dysregulation in dopamine transporter knock-out rats. J. Neurosci. 2018, 38, 1959-1972.

129. Leo, D.; Targa, G.; Espinoza, S.; Villers, A.; Gainetdinov, R.R.; Ris, L. Trace amine associate receptor 1 (TAAR1) as a new target for the treatment of cognitive dysfunction in Alzheimer's disease. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 7811.

130. Leucht, S.; Arbter, D.; Engel, R.R.; Kissling, W.; Davis, J.M. How effective are second-generation antipsychotic drugs? A meta-analysis of placebo-controlled trials. Mol. Psychiatry. 2009, 14, 429-447.

131. Levy, D.R.; Hunter, N.; Lin, S.; Robinson, E.M.; Gillis, W.; Conlin, E.B.; Anyoha, R.; Shansky, R.M.; Datta, S.R. Mouse spontaneous behavior reflects individual variation rather than estrous state. Curr. Biol. 2023, 33, 1358-1364.e4.

132. Li, Q.; Korzan, W.J.; Ferrero, D.M.; Chang, R.B.; Roy, D.S.; Buchi, M.; Lemon, J.K.; Kaur, A.W.; Stowers, L.; Fendt, M.; Liberles, S.D. Synchronous evolution of an odor biosynthesis pathway and behavioral response. Curr. Biol. 2013, 23, 11-20.

133. Light, G.A.; Swerdlow, N.R. Future clinical uses of neurophysiological biomarkers to predict and monitor treatment response for schizophrenia. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2015, 1344, 105-119.

134. Lindemann, L.; Meyer, C.A.; Jeanneau, K.; Bradaia, A.; Ozmen, L.; Bluethmann, H.; Bettler, B.; Wettstein, J.G.; Borroni, E.; Moreau, J.L.;

Hoener, M.C. Trace amine-associated receptor 1 modulates dopaminergic activity. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2008, 324, 948-956.

135. Liu, J.F.; Seaman, R.; Siemian, J.N.; Bhimani, R.; Johnson, B.; Zhang, Y.; Zhu, Q.; Hoener, M.C.; Park, J.; Dietz, D.M.; Li, J.X. Role of trace amine-associated receptor 1 in nicotine's behavioral and neurochemical effects. Neuropsychopharmacology. 2018, 43, 2435-2444.

136. Logue, S.F.; Gould, T.J. The neural and genetic basis of executive function: attention, cognitive flexibility, and response inhibition. Pharmacol. Biochem. Behav. 2014, 123, 45-54.

137. Lucki, I. Behavioral studies of serotonin receptor agonists as antidepressant drugs. J. Clin. Psychiatry. 1991, 52, 24-31.

138. Lueptow, L.M. Novel object recognition test for the investigation of learning and memory in mice. J. Vis. Exp. 2017, 126, 55718.

139. Lynch, L.J.; Sullivan, K.A.; Vallender, E.J.; Rowlett, J.K.; Platt, D.M.; Miller, G.M. Trace amine associated receptor 1 modulates behavioral effects of ethanol. Subst. Abuse. 2013, 7, 117-126.

140. Maggi, S.; Bon, C.; Gustincich, S.; Tucci, V.; Gainetdinov, R.R.; Espinoza, S. Improved cognitive performance in trace amine-associated receptor 5 (TAAR5) knock-out mice. Sci Rep. 2022, 12, 14708.

141. Mallien, A.S.; Becker, L.; Pfeiffer, N.; Terraneo, F.; Hahn, M.; Middelman, A.; Palme, R.; Creutzberg, K.C.; Begni, V.; Riva, M.A.; et al. Dopamine transporter knockout rats show impaired wellbeing in a multimodal severity assessment approach. Front. Behav. Neurosci. 2022, 16, 924603.

142. Malmierca, M.S.; Anderson, L.A.; Antunes, F.M. The cortical modulation of stimulus-specific adaptation in the auditory midbrain and thalamus: a potential neuronal correlate for predictive coding. Front. Syst. Neurosci. 2015, 9, 19.

143. Manni, M.E.; De Siena, G.; Saba, A.; Marchini, M.; Landucci, E.; Gerace, E.; Zazzeri, M.; Musilli, C.; Pellegrini-Giampietro, D.; Matucci, R.; et al. Pharmacological effects of 3-iodothyronamine (T1AM) in mice include facilitation of memory acquisition and retention and reduction of pain threshold. Br. J. Pharmacol. 2013, 168, 354-362.

144. Mantas, I.; Millan, M.J.; Di Cara, B.; Groenink, L.; Veiga, S.; Cistarelli, L.; Brocco, M.; Bertrand, M.; Svenningsson, P.; Zhang, X. Trace amine-associated receptor 1 contributes to diverse functional actions of O-phenyl-iodotyramine in mice but not to the effects of monoamine-based antidepressants. Int. J. Mol. Sci. 2021a, 22, 8907.

145. Mantas, I.; Vallianatou, T.; Yang, Y.; Shariatgorji, M.; Kalomoiri, M.; Fridjonsdottir, E.; Millan, M.J.; Zhang, X.; Andren, P.E.; Svenningsson, P. TAAR1-dependent and -independent actions of tyramine in interaction with glutamate underlie central effects of monoamine oxidase inhibition. Biol. Psychiatry. 2021b, 90, 16-27.

146. Mathis, A.; Mamidanna, P.; Cury, K.; Abe, T.; Murthy, V.; Mathis, M.; et al. DeepLabCut: markerless pose estimation of user-defined body parts with deep learning. Nat. Neurosci. 2018, 21, 1281-1289.

147. Mears, R.P.; Klein, A.C.; Cromwell, H.C. Auditory inhibitory gating in medial prefrontal cortex: single unit and local field potential analysis. Neuroscience. 2006, 141, 47-65.

148. Mena, A.; Ruiz-Salas, J.C.; Puentes, A.; Dorado, I.; Ruiz-Veguilla, M.; De la Casa, L.G. Reduced prepulse inhibition as a biomarker of schizophrenia. Front. Behav. Neurosci. 2016, 10, 202.

149. Michael, E.S.; Covic, L.; Kuliopulos, A. Trace amine-associated receptor 1 (TAAR1) promotes anti-diabetic signaling in insulin-secreting cells. J. Biol. Chem. 2019, 294, 4401-4411.

150. Michie, P.T. What has MMN revealed about the auditory system in schizophrenia? Int. J. Psychophysiol. 2001, 42, 177-194.

151. Millan, M.J.; Rivet, J.M.; Gobert, A. The frontal cortex as a network hub controlling mood and cognition: probing its neurochemical substrates for improved therapy of psychiatric and neurological disorders. J. Psychopharmacol. 2016, 30, 1099-1112.

152. Miller, G.M. The emerging role of trace amine-associated receptor 1 in the functional regulation of monoamine transporters and dopaminergic activity. J. Neurochem. 2011, 116, 164-176.

153. Moghaddam, B.; Javitt, D. From revolution to evolution: the glutamate hypothesis of schizophrenia and its implication for treatment. Neuropsychopharmacology. 2012, 37, 4-15.

154. Moore, C.F.; Sabino, V.; Cottone, P. Trace amine associated receptor 1 (TAAR1) modulation of food reward. Front. Pharmacol. 2018, 9, 129.

155. Moritz, S.; Klein, J.P.; Desler, T.; Lill, H.; Gallinat, J.; Schneider, B.C. Neurocognitive deficits in schizophrenia. Are we making mountains out of molehills? Psychol Med. 2017, 47, 2602-2612.

156. Musall, S.; Kaufman, M.; Juavinett, A.; Gluf, S.; Churchland, A. Single-trial neural dynamics are dominated by richly varied movements. Nat. Neurosci. 2019, 22, 1677-1686.

157. Nagamoto, H.T.; Adler, L.E.; Waldo, M.C.; Freedman, R. Sensory gating in schizophrenics and normal controls: effects of changing stimulation intervals. Biol. Psychiatry 1989, 25, 549-561.

158. Nandi, A.; Virmani, G.; Barve, A.; Marathe, S. DBscorer: An open-source software for automated accurate analysis of rodent behavior in forced swim test and tail suspension test. eNeuro. 2021, 8, 0305-21.

159. Natan, R.G.; Briguglio, J.J.; Mwilambwe-Tshilobo, L.; Jones, S.I.; Aizenberg, M.; Goldberg, E.M.; Geffen, M.N. Complementary control of sensory adaptation by two types of cortical interneurons. Elife 2015, 4, e09868.

160. Nelken, I. Stimulus-specific adaptation and deviance detection in the auditory system: experiments and models. Biol. Cybern. 2014, 108, 655663.

161. Nââtânen, R. Selective attention and evoked potentials. Ann. Acad. Sci. Fenn. 1967, 151, 1-226.

162. Nââtânen, R.; Todd, J.; Schall, U. Mismatch negativity (MMN) as biomarker predicting psychosis in clinically at-risk individuals. Biol. Psychol. 2016, 116, 36-40.

163. O'Reilly, J.A.; Conway, B.A. Classical and controlled auditory mismatch responses to multiple physical deviances in anaesthetised and conscious mice. Eur. J. Neurosci. 2021, 53, 1839-1854.

164. Pan, W.; Lyu, K.; Zhang, H.; Li, C.; Chen, P.; Ying, M.; Chen, F.; Tang, J. Attenuation of auditory mismatch negativity in serotonin transporter knockout mice with anxiety-related behaviors. Behav. Brain Res. 2020, 379, 112387.

165. Panas, H.N.; Lynch, L.J.; Vallender, E.J.; Xie, Z., Chen, G.L.; Lynn, S.K.; Scanlan, T.S.; Miller, G.M. Normal thermoregulatory responses to 3-iodothyronamine, trace amines and amphetamine-like psychostimulants in trace amine associated receptor 1 knockout mice. J Neurosci Res. 2010, 88, 1962-9.

166. Paulos, M.A.; Tessel, R.E. Excretion of beta-phenethylamine is elevated in humans after profound stress. Science. 1982, 215, 1127-9.

167. Pei, Y.; Asif-Malik, A.; Canales, J.J. Trace amines and the trace amine-associated receptor 1: pharmacology, neurochemistry, and clinical implications. Front. Neurosci. 2016, 10, 148.

168. Petkovic, A.; Chaudhury, D. Encore: behavioural animal models of stress, depression and mood disorders. Front. Behav. Neurosci. 2022, 16, 931964.

169. Pollak, D.D.; Rey, C.E.; Monje, F.J. Rodent models in depression research: Classical strategies and new directions. Annals of Medicine. 2010, 42, 252264.

170. Porsolt, R.D.; Le Pichon, M.; Jalfre, M. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments. Nature. 1977, 266, 730-2.

171. Reguilón, M.D.; Montagud-Romero, S.; Ferrer-Pérez, C.; Roger-Sánchez, C.; Aguilar, M.A.; Miñarro, J.; Rodríguez-Arias, M. Dopamine D2 Receptors Mediate the Increase in Reinstatement of the Conditioned Rewarding Effects of Cocaine Induced by Acute Social Defeat. Eur. J. Pharmacol. 2017, 799, 48-57.

172. Rentzsch, J.; Jockers-Scherübl, M.C.; Boutros, N.N.; Gallinat, J. Test-retest reliability of P50, N100 and P200 auditory sensory gating in healthy subjects. Int. J. Psychophysiol. 2008, 67, 81-90.

173. Revel, F.G.; Moreau, J.-L.; Gainetdinov, R.R.; Bradaia, A.; Sotnikova, T.D.; Mory, R.; Durkin, S.; Zbinden, K.G.; Norcross, R.; Meyer, C.A.; Metzler, V.; Chaboz, S.; Ozmen, L.; Trube, G.; Pouzet, B.; Bettler, B.; Caron, M.G.; Wettstein, J.G.; Hoener, M.C. TAAR1 activation modulates monoaminergic neurotransmission, preventing hyperdopaminergic and hypoglutamatergic activity. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2011, 108, 84858490.

174. Revel, F.; Meyer, C.; Bradaia, A.; et al. Brain-specific overexpression of trace amine-associated receptor 1 alters monoaminergic neurotransmission and decreases sensitivity to amphetamine. Neuropsychopharmacology. 2012a, 37, 2580-2592.

175. Revel, F.G.; Moreau, J.-L.; Gainetdinov, R.; Ferragud, A.; Velázquez-Sánchez, C.; Sotnikova, T.D.; Morairty, S.R.; Harmeier, A.; Zbinden, K.G.; Norcross, R.D.; et al. Trace amine-associated receptor 1 partial agonism reveals novel paradigm for neuropsychiatric therapeutics. Biol. Psychiatry. 2012b, 72, 934-942.

176. Revel, F.G.; Moreau, J.L.; Pouzet, B.; Mory, R.; Bradaia, A.; Buchy, D.; Metzler, V.; Chaboz, S.; Groebke Zbinden, K.; Galley, G.; Norcross, R.D.; Tuerck, D.; Bruns, A.; Morairty, S.R.; Kilduff, T.S.; Wallace, T.L.; Risterucci, C.; Wettstein, J.G.; Hoener, M.C. A new perspective for schizophrenia: TAAR1 agonists reveal antipsychotic- and antidepressant-like activity, improve cognition and control body weight. Mol. Psychiatry. 2013, 18, 543-556.

177. Rodefer, J.S.; Nguyen, T.N.; Karlsson, J.J.; Arnt, J. Reversal of subchronic PCP-induced deficits in attentional set shifting in rats by sertindole and a 5-HT6 receptor antagonist: comparison among antipsychotics. Neuropsychopharmacology. 2008, 33, 2657-2666.

178. Roger, C.; Hasbroucq, T.; Rabat, A.; Vidal, F.; Burle, B. Neurophysics of temporal discrimination in the rat: a mismatch negativity study. Neurotox. Res. 2009, 46, 1028-1032.

179. Ross, J.M.; Hamm, J.P. Cortical microcircuit mechanisms of mismatch negativity and its underlying subcomponents. Front. Neural Circuits. 2020, 14, 13.

180. Russo, S.J.; Nestler, E.J. The brain reward circuitry in mood disorders. Nat. Rev. Neurosci. 2013, 14, 609-625.

181. Rutigliano, G.; Accorroni, A.; Zucchi, R. The case for TAAR1 as a modulator of central nervous system function. Front. Pharmacol. 2018, 8, 987.

182. Rutigliano, G.; Zucchi, R. Molecular Variants in Human Trace Amine-Associated Receptors and Their Implications in Mental and Metabolic Disorders. Cell Mol Neurobiol. 2020, 40, 239-255.

183. Saarinen, M.; Mantas, I.; Flais, I.; Agren, R.; Sahlholm, K.; Millan, M.J.; Svenningsson, P. TAAR1 dependent and independent actions of the potential antipsychotic and dual TAAR1/5-HT1A receptor agonist SEP-383856. Neuropsychopharmacology. 2022, 47, 2319-2329.

184. Sandler, M.; Ruthven, C.R.; Goodwin, B.L.; Reynolds, G.P.; Rao, V.A.; Coppen, A. Trace amine deficit in depressive illness: the phenylalanine connexion. Acta Psychiatr. Scand. Suppl. 1980, 280, 29-39.

185. Santarelli, L.; Saxe, M.; Gross, C.; Surget, A.; Battaglia, F.; Dulawa, S.; Weisstaub, N.; Lee, J.; Duman, R.; Arancio, O.; Belzung, C.; Hen, R. Requirement of hippocampal neurogenesis for the behavioral effects of antidepressants. Science. 2003, 301, 805-809.

186. Sargent, P.A.; Kjaer, K.H.; Bench, C.J.; Rabiner, E.A.; Messa, C.; Meyer, J.; Gunn, R.N.; Grasby, P.M.; Cowen, P.J. Brain serotonin1A receptor binding measured by positron emission tomography with [11C]WAY-100635: effects of depression and antidepressant treatment. Arch. Gen. Psychiatry. 2000, 57, 174-180.

187. Shalev, A.Y. Posttraumatic stress disorder and stress-related disorders. Psychiatr. Clin. North Am. 2009, 32, 687-704.

188. Shen, H.W.; Hagino, Y.; Kobayashi, K.; Shinohara-Tanaka, K.; Ikeda, K.; Yamamoto, H.; Yamamoto, T.; Lesch, K.P.; Murphy, D.L.; Hall, F.S.; Uhl, G.R.; Sora, I. Regional differences in extracellular dopamine and serotonin assessed by in vivo microdialysis in mice lacking dopamine and/or serotonin transporters. Neuropsychopharmacology. 2004, 29, 1790-1799.

189. Shepherd, J.K.; Grewal, S.S.; Fletcher, A.; Bill, D.J.; Dourish, C.T. Behavioural and pharmacological characterisation of the elevated "zero-maze" as an animal model of anxiety. Psychopharmacology. 1994, 116, 5664.

190. Snoddy, A.M.; Heckathorn, D.; Tessel, R.E. Cold-restraint stress and urinary endogenous beta-phenylethylamine excretion in rats. Pharmacol Biochem Behav. 1985, 22, 497-500.

191. Sotnikova, T.D.; Zorina, O.I.; Ghisi, V.; Caron, M.G.; Gainetdinov, R.R. Trace amine associated receptor 1 and movement control. Parkinsonism Relat. Disord. 2008, 14, S99-S102.

192. Stamper, C.E.; Hassell, J.E., Jr.; Kapitz, A.J.; Renner, K.J.; Orchinik, M.; Lowry, C.A. Activation of 5-HT1A receptors in the rat dorsomedial hypothalamus inhibits stress-induced activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Stress. 2017, 20, 223-230.

193. Stevenson, P.A.; Rillich, J. The decision to fight or flee—insights into underlying mechanism in crickets. Front. Neurosci. 2012, 6, 118.

194. Stringer, C.; Pachitariu, M.; Steinmetz, N.; Reddy, C.; Carandini, M.; Harris, K. Spontaneous behaviors drive multidimensional, brainwide activity. Science. 2019, 364, 255.

195. Sturman, O.; von Ziegler, L.; Schlappi, C.; Akyol, F.; Privitera, M.; Slominski, D.; et al. Deep learning-based behavioral analysis reaches human accuracy and is capable of outperforming commercial solutions. Neuropsychopharmacology. 2020, 45, 1942-1952.

196. Sukhanov, I.; Caffino, L.; Efimova, E.V.; Espinoza, S.; Sotnikova, T.D.; Cervo, L.; et al. Increased context-dependent conditioning to amphetamine in mice lacking TAAR1. Pharmacol. Res. 2016, 103, 206-214.

197. Sunal, R.; Gumu§el, B.; Kayaalp, S.O. Effect of changes in swimming area on results of "behavioral despair test". Pharmacology Biochemistry and Behavior. 1994, 49, 891-896.

198. Thorn, D.A.; Jing, L.; Qiu, Y.; Gancarz-Kausch, A.M.; Galuska, C.M.; Dietz, D.M.; Zhang, Y.; Li, J.X. Effects of the trace amine-associated receptor 1 agonist RO5263397 on abuse-related effects of cocaine in rats. Neuropsychopharmacology. 2014, 39, 2309-2316.

199. Tolentino, J.C.; Schmidt, S.L. DSM-5 criteria and depression severity: implications for clinical practice. Front. Psychiatry. 2018, 9, 450.

200. Torres-Berrio, A.; Cuesta, S.; Lopez-Guzman, S.; Nava-Mesa, M.O. Interaction between stress and addiction: contributions from Latin-American neuroscience. Front. Psychol. 2018, 9, 2639.

201. Trivedi, J.K. Cognitive deficits in psychiatric disorders: current status. Indian J. Psychiatry. 2006, 48, 10-20.

202. Turetsky, B.I.; Calkins, M.E.; Light, G.A.; Olincy, A.; Radant, A.D.; Swerdlow, N.R. Neurophysiological endophenotypes of schizophrenia: the viability of selected candidate measures. Schizophr. Bull. 2007a, 33, 6994.

203. Turetsky, B.I.; Kohler, C.G.; Indersmitten, T.; Bhati, M.T.; Charbonnier, D.; Gur, R.C. Facial emotion recognition in schizophrenia: when and why does it go awry? Schizophr. Res. 2007b, 94, 253-263.

204. Umbricht, D.; Schmid, L.; Koller, R.; Vollenweider, F.X.; Hell, D.; Javitt, D.C. Ketamine-induced deficits in auditory and visual context-dependent processing in healthy volunteers: implications for models of cognitive deficits in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry. 2000, 57, 1139-47.

205. Umbricht, D.; Koller, R.; Vollenweider, F.X.; Schmid, L. Mismatch negativity predicts psychotic experiences induced by NMDA receptor antagonist in healthy volunteers. Biol Psychiatry. 2002, 51, 400-6.

206. Unal, G.; Canbeyli, R. Psychomotor retardation in depression: A critical measure of the forced swim test. Behav. Brain Res. 2019, 372, 112047.

207. Vaganova, A.N.; Murtazina, R.Z.; Shemyakova, T.S.; Prjibelski, A.D.; Katolikova, N.V.; Gainetdinov, R.R. Pattern of TAAR5 expression in the human brain based on transcriptome datasets analysis. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 8802.

208. Vaganova, A.N.; Fesenko, Z.S.; Efimova, E.V.; Chekrygin, S.A.; Shafranskaya, D.D.; Prjibelski, A.D.; Katolikova, N.V.; Gainetdinov, R.R. Knocking out TAAR5: a pathway to enhanced neurogenesis and dopamine signaling in the striatum. Cells. 2024, 13, 1910.

209. Valdés-Baizabal, C.; Carbajal, G.V.; Pérez-González, D.; Malmierca, M.S. Dopamine modulates subcortical responses to surprising sounds. PLoS Biol. 2020, 18, e3000744.

210. Vinogradova E.P., Simon Y.A., Aleksandrov A.Y., Knyazeva V.M., Stankevich L.N., Kozyreva A.V., Aleksandrov A.A. Mice Lacking TAAR1 Show No Early Behavioral Response to Acute Restraint Stress. Rossijskij fiziologiceskij zurnal im. I.M. Secenova. 2023, 109, 1650-1664.

211. Walf, A.A.; Frye, C.A. The use of the elevated plus maze as an assay of anxiety-related behavior in rodents. Nat Protoc. 2007, 2, 322-8.

212. Wills, T.A.; Shiffman, S. Coping and Substance Use: A Conceptual Framework. 1986.

213. Wolinsky, T.D.; Swanson, C.J.; Smith, K.E.; Zhong, H.; Borowsky, B.; Seeman, P.; Branchek, T.; Gerald, C.P. The Trace Amine 1 receptor knockout mouse: an animal model with relevance to schizophrenia. Genes Brain Behav. 2007, 6, 628-39.

214. Wu, R.; Liu, J.; Wang, K.; Huang, Y.; Zhang, Y.; Li, J.X. Effects of a trace amine-associated receptor 1 agonist RO 5263397 on ethanol-induced behavioral sensitization. Behav Brain Res. 2020, 390, 112641.

215. Xia, L.; Wang, D.; Wang, J.; Xu, H.; Huo, L.; Tian, Y.; Dai, Q.; Wei, S.; Wang, W.; Zhang, G.; Du, X.; Jia, Q.; Zhu, X.; Wang, L.; Tang, W.; Zhang, X.Y. Association of cognitive and P50 suppression deficits in chronic patients with schizophrenia. Clin Neurophysiol. 2020, 131, 725-733.

216. Xia, L.; Wang, D.; Wang, J.; Xu, H.; Huo, L.; Tian, Y.; Dai, Q.; Wei, S.; Wang, W.; Zhang, G.; Du, X.; Jia, Q.; Zhu, X.; Wang, L.; Tang, W.; Zhang, X.Y. Association of cognitive and P50 suppression deficits in chronic patients with schizophrenia. Clin. Neurophysiol. 2020, 131, 725-733.

217. Yang, S.H.; Yang, E.; Lee, J.; Kim, J.Y.; Yoo, H.; Park, H.S.; Jung, J.T.; Lee, D.; Chun, S.; Jo, Y.S.; Pyeon, G.H.; Park, J.Y.; Lee, H.W.; Kim, H. Neural mechanism of acute stress regulation by trace aminergic signalling in the lateral habenula in male mice. Nat Commun. 2023, 14, 2435.

218. Yuman, N.; Idaku, I.; Kenkichi, Y.; Takeshi, T.; Kensuke, O.; Hiroshi M. High-speed video analysis of laboratory rats behaviors in forced swim test.

IEEE International Conference on Automation Science and Engineering. 2008, 206-211.

219. Zhang, Y.; Li, J.T.; Wang, H.; Niu, W.P.; Zhang, C.C.; Zhang, Y.; Wang, X.D.; Si, T.M.; Su, Y.A. Role of trace amine associated receptor 1 in the medial prefrontal cortex in chronic social stress-induced cognitive deficits in mice. Pharmacol. Res. 2021, 167, 105571.

220. Zhukov, I.S.; Kubarskaya, L.G.; Tissen, I.Y.; Kozlova, A.A.; Dagayev, S.G.; Kashuro, V.A.; Vlasova, O.L.; Sinitca, E.L.; Karpova, I.V.; Gainetdinov, RR. Minimal Age-Related Alterations in Behavioral and Hematological Parameters in Trace Amine-Associated Receptor 1 (TAAR1) Knockout Mice. Cell Mol. Neurobiol. 2020, 40, 273-282.

221. Zhukov, I.S.; Karpova, I.V.; Krotova, N.A.; Tissen, I.Y.; Demin, K.A.; Shabanov, P.D.; Budygin, E.A.; Kalueff, A.V.; Gainetdinov, R.R. Enhanced Aggression, Reduced Self-Grooming Behavior and Altered 5-HT Regulation in the Frontal Cortex in Mice Lacking Trace Amine Associated Receptor 1 (TAAR1). Int. J. Mol. Sci. 2022a, 22, 14066.

222. Zhukov, I.S.; Ptukha, M.A.; Zolotoverkhaja, E.A.; Sinitca, E.L.; Tissen, I.Y.; Karpova, I.V.; Volnova, A.B.; Gainetdinov, R.R. Evaluation of Approach to a Conspecific and Blood Biochemical Parameters in TAAR1 Knockout Mice. Brain Sci. 2022b, 12, 614.