Нейрофизиологический анализ действия топирамата с учетом гендерных особенностей (экспериментально-клиническое исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук Филатова, Юлия Борисовна

• Филатова, Юлия Борисовна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Филатова, Юлия Борисовна

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Механизмы возникновения припадков: понятие о эпилептическом очаге и эписистеме. Этиология и патогенез

1.2. Влияние гормонального фона на течение эпилепсии. Тендерные различия в функционировании головного мозга у животных и человека в норме и при эпилепсии

1.3. Основные препараты, используемые при лечении эпилепсии

1.4. Топирамат в терапии эпилепсии

ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы и методы

2.1.1. Метод определения эстрального цикла у самок крыс

2.1.2. Методика создания хронического кобальтового эпилептогенного очага

2.1.3. Метод определения содержания нейромедиаторных аминокислот с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии с

флюоресцентной детекцией (ВЭЖХ/ФД)

2.1.5. Морфологический контроль

2.2.Результаты исследования

2.2.1. Исследование эпилептической активности у самцов и самок крыс в зависимости от фазы эстрального цикла на стабильном этапе первой стадии формирования Эпи системы на модели кобальтовой эпилепсии

2.2.1.1. Динамика эпилептической активности у самок белых беспородных крыс с экспериментальной кобальтовой эпилепсией в зависимости от фазы эстрального цикла

2.2.1.2. Динамика эпилептической активности у самцов крыс с кобальтовой эпилепсией

2.2.2. Динамика изменения концентрации аминокислот в структурах головного мозга у самцов и самок с кобальтовой эпилепсией в зависимости от стадии эстрального цикла на стабильном этапе первой стадии формирования Эпи системы на модели кобальтовой эпилепсии

2.2.3. Исследование влияния топирамата на ЭпА у самцов и самок крыс с кобальтовой эпилепсией в зависимости от стадии эстрального цикла

2.2.3.1. Исследование влияния топирамата на ЭпА самок крыс с

кобальтовой эпилепсией в зависимости от стадии эстрального цикла

2.2.2.1. Исследование влияния топирамата на ЭпА самцов белых беспородных крыс с экспериментальной кобальтовой эпилепсией

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Материалы и методы

3.1.1. Клиническая характеристика больных

3.1.2. Электроэнцефалографическое исследование

3.1.3 Дизайн исследования

3.1.4. Компьютерный анализ и статистическая обработка ЭЭГ

3.2. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.2.1. Фоновое электроэнцефалографическое исследование у мужчин с анализом пароксизмальной активности методом эквивалентных дипольных

источников

3.2.2. Фоновое электроэнцефалографическое исследование с анализом пароксизмальной активности методом эквивалентных дипольных источников у женщин в зависимости от фаз менструального цикла

3.2.3. Спектрально-когерентный анализ ЭЭГ на фоне лечения топираматом с анализом доминирующих видов пароксизмальной активности методом эквивалентных диполей

ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ЭпА - эпилептическая активность

Эпи система - эпилептическая система

Эпи разряды - эпилептические разряды

КоЭО - кобальтовый эпилептогенный очаг

ПЭП - противоэпилептический препарат

ЭЭГ - электроэнцефалография

Д1 - диэструс1

Д2 - диэструс2

Про - проэструс

Эст - эструс

КОГ - когерентность

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нейрофизиологический анализ действия топирамата с учетом гендерных особенностей (экспериментально-клиническое исследование)»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Эпилепсия - хроническое заболевание нервной системы, которой страдает около 50 миллионов человек, или 0,5-1 % населения мира (Гусев Е. И., 1999; Карлов В.А., 2002, 2010; Yerbey, 2000; Wolf P., 2005, 2006). Эпилепсия является неврологическим расстройством, которое затрагивает гормональную сферу и может осложнять репродуктивное здоровье женщины (Foldvary-Schaefer N et al., 2004; Herzog A, 2008). В связи с этим большое внимание уделяется исследованию тендерных различий в патологии эпилепсии и особенностей действия противоэпилептических препаратов у мужчин и женщин (Авакян Г.Н., 2010; Власов П.Н., 2009, 2010; Карлов В. А., 2010; Олейникова О.М., 2011; Doherty M.J. et al., 2003; Janszky J. et al., 2004).

Из клинических наблюдений за женщинами, и в исследованиях на самках лабораторных животных показано, что в разные фазы менструального цикла наблюдается изменение нейрональной возбудимости и судорожной готовности, что связано, прежде всего, с колебаниями в секреции гонадотропинов в течение цикла (Ридер Ф.К., 2005; Reddy DS, Rogawski MA, 2009). Показано, что эстрогены являются проконвульсантами и усиливают судорожные состояния (Morrell M.J., 2002; Jette N., Morrell M.J., 2005), a прогестерон, оказывает противосудорожное действие (Herzog AG, 2001; Foldvary-Schaefer N., 2004). При дисбалансе эстрогенов происходит нарушение четкого взаимодействия гормональной овариальной и нейромедиаторных систем, что имеет ключевое значение для патогенеза мнестических расстройств и других форм поведения (Сапронов Н.С. и соавт., 2007; Федотова Ю.О., 2006). При судорожных синдромах наблюдается также изменение уровней в крови возбуждающих и тормозных аминокислот (Oja S.S., 2013).

Эпилептические припадки, связанные с менструальным циклом, составляют до 70% приступов среди женщин с эпилепсией (Reddy DS., 2004;

Herzog A.G., 2008). Однако особенности проявления эпилептической активности (ЭпА) и изменение уровней нейромедиаторов в различных структурах мозга в зависимости от фаз эстрального цикла остаются малоизученными.

В качестве препарата, для изучения влияния на ЭпА в различные стадии эстрального цикла был выбран топирамат, который широко применяется за рубежом и в России у мужчин и женщин (Бадалян O.J1. и соавт., 2012; Majkowski J. et al., 2005; Faught E., 2007). Препарат не оказывает угнетающего влияния на ЦНС, применяется при всех видах приступов и имеет положительное влияние на когнитивные функции, аффективную сферу и поведение (Biton V. et al., 2001; Dodson W.E. et al., 2003; Majkowski J. et al., 2005; Faught E., 2007). Преимуществом топирамата является отсутствие существенного влияния на гормональную сферу женщин и риска развития поликистоза яичников, характерных для препаратов вальпроевсш кислоты (Zheleznova E.V., 2010).

Особенности противоэпилептического действия топирамата в зависимости от стадий эстрального цикла ранее не исследовались.

Целью исследования явилось изучение тендерных различий в эффектах топирамата на состояние эпилептической системы (Эпи системы) в эксперименте и клинике.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Изучить динамику ЭпА (на стабильном этапе первой стадии) у самцов и самок крыс (в зависимости от стадии эстрального цикла) на модели кобальтовой эпилепсии.

2. Изучить уровни аминокислот в структурах головного мозга у самцов и самок крыс (в зависимости от стадии эстрального цикла) на модели кобальтовой эпилепсии.

3. Изучить влияние топирамата на эпилептическую активность у самцов и самок крыс (в зависимости от стадии эстрального цикла) на модели кобальтовой эпилепсии.

4. Выявить различия в характере патологической ЭЭГ, локализации генераторов пароксизмальной активности и показателях когерентности (КОГ) у мужчин и женщин с эпилепсией в зависимости от стадий менструального цикла.

5. Изучить особенности противосудорожных эффектов топирамата у мужчин и женщин с эпилепсией в зависимости от стадий менструального цикла, с оценкой влияния на пароксизмальную активность и источники ее генерации.

Научная новизна. Показано, что паттерны ЭпА (число и длительность разрядов в минуту) и ведущие структуры, вовлекаемые в генерацию ЭпА у самок крыс с кобальтовой эпилепсией на втором стабильном этапе первой стадии развития эпилептической системы, существенно зависят от фаз эстрального цикла. В фазы проэструс и эструс выявлено существенное преобладание ЭпА в подкорковых структурах - латеральном гипоталамусе и дорзальном гиппокампе, а в фазу диэструс2 максимальные показатели ЭпА отмечаются в контралатеральной коре и, в меньшей степени, в подкорковых структурах и ипсилатеральной коре. У самцов ЭпА наиболее выражена в электрокортикограммах и достигает максимальных значений в контралатеральной коре. Впервые показано, что у самок крыс с кобальтовой эпилепсией наиболее выраженные колебания уровней ГАМК, глицина и таурина в зависимости от фаз эстрального цикла наблюдаются в контралатеральной коре, при этом наиболее значимое снижение уровней аминокислот по сравнению с контролем выявлено в фазу диэструс2. Впервые показано, что топирамат (100 мг/кг) оказывает эффект как на корковые, так и подкорковые очаги ЭпА у самцов и самок крыс, вызывая достоверное уменьшение как числа, так и длительности разрядов. Топирамат оказывает противосудорожное действие у самок крыс на всех стадиях эстрального цикла с наибольшим влиянием на ЭпА в большинстве структур мозга в фазы диэструс2 и эструс.

Показано, что в фолликулярную и лютеинизирующую фазы эстрального цикла у женщин генераторы разрядной дельта-активности локализуются в основном в лимбико-ретикулярных отделах мозга, а в период менструации возникают и в диэнцефальных отделах и базальных ганглиях. Показано, что в стадию менструации у женщин наблюдается снижение патологически высоких показателей КОГ и для большинства внутри- и межполушарных пар отведений в широком диапазоне частот и достоверное усиление межцентральных связей в узких диапазонах частот. Установлено, что топирамат, как у мужчин, так и у женщин (в различные стадии менструального цикла), независимо от типа исходной биоэлектрической активности, уменьшает пароксизмальные разряды тета- и дельта-волн, увеличивает процентное содержание альфа-активности, вызывает ослабление эквивалентных дипольных источников генерации пароксизмальной активности в височно-затылочных отделах и способствует их возникновению в базальных ядрах, что отражает положительную динамику.

Научно-практическая значимость. Полученные данные позволяют рекомендовать топирамат у мужчин и женщин при различных формах эпилепсии, в том числе при тяжелом течении заболевания. Данные о том, что под влиянием топирамата источники генерации пароксизмальной активности перемещаются в правое полушарие, позволяют предполагать благоприятное течение заболевания и его ремиссию на фоне препарата. Полученные данные об особенностях влияния топирамата в различные фазы менструального цикла у женщин следует учитывать при применении препарата в медицинской практике.

Полученные данные о различиях патологической ЭЭГ активности на модели кобальтовой эпилепсии у самцов и у самок крыс в различные фазы эстрального цикла расширяют представления о тендерных особенностях динамики и проявлений пароксизмальной активности в процессе формирования эпилептической системы.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Паттерны ЭпА у самок крыс с эпилепсией зависят от фаз эстрального цикла. В фазы проэструс и эструс (высокое содержание половых гормонов) выявлено существенное преобладание ЭпА в подкорковых структурах, а в фазу диэструс2 (минимальное содержание половых гормонов) - в контралатеральной коре. У самцов ЭпА достигает максимальных значений в ипсилатеральной коре.

2. У самок крыс с кобальтовой эпилепсией наиболее выраженные колебания уровней ГАМК, глицина и таурина в зависимости от фаз эстрального цикла выявляются в контралатеральной коре и наблюдаются в фазу диэструс2.

3. Топирамат в дозе 100 мг/кг оказывает выраженное влияние, как на корковые, так и подкорковые очаги ЭпА у самцов и самок крыс с эпилепсией, вызывая достоверное уменьшение, как числа, так и длительности разрядов. Топирамат оказывает противосудорожное действие у самок крыс на всех стадиях эстрального цикла (эструс, проэструс, диэструс1 и диэструс2) с наибольшим, влиянием на ЭпА в большинстве структур мозга в фазы диэструс2 и проэструс.

4. У женщин с эпилепсией в фолликулярную и лютеинизирующую фазы цикла генераторы разрядной дельта- активности локализуются в основном в лимбико-ретикулярных отделах мозга, а в период менструации, кроме этой локализации, генераторы пароксизмальной активности возникают в диэнцефальных .

5. Топирамат при курсовом применении полностью устраняет припадки у 30,7% пациентов (мужчин и женщин) на протяжении последних 6 месяцев, и у 48,7% вызывает урежение припадков более чем на 50%. Топирамат вызывает уменьшение пароксизмальных разрядов тета- и дельта- волн, улучшение структуры альфа- ритма и ослабление источников генерации пароксизмальной активности.

Личный вклад автора. Автор принимала непосредственное участие в моделировании кобальтовой эпилепсии у самцов и самок крыс, самостоятельно выполняла эксперименты по изучению особенностей ЭпА в различных структурах мозга на разных стадиях эстрального цикла и при действии топирамата, участвовала в опытах по определению уровней аминокислот. Автором самостоятельно проведены клинические исследования; осуществлены оценка, обработка, анализ полученных результатов, сформулированы выводы. При активном участии автора подготовлены основные публикации по материалам диссертации.

Апробация работы. Основные результаты работы представлены на международных конференциях: II Международный форум неврологов, (Армения, Ереван, 2008 г.); Конференция «Нейронауки в медицине», 2009 г., Украина, Судак; 5-я международная конференция «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам», 2010 г, Россия; IV съезд фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» Казань, 2012.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ, из них: 3 статьи - в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ и 5 тезисов — в материалах российских и международных конференций.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 162 страницах компьютерного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения и выводов. Содержит 19 таблиц и 62 рисунка. Список литературы включает 67 отечественных и 117 зарубежных источников.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Филатова, Юлия Борисовна

ВЫВОДЫ

1. Показано, что паттерны ЭпА (число и длительность разрядов в минуту) у самок крыс с кобальтовой эпилепсией на втором стабильном этапе первой стадии развития эпилептической системы зависят от фаз эстрального цикла. В фазы проэструс и эструс выявлено существенное преобладание ЭпА в подкорковых структурах, а в фазу диэструс2 - в контралатеральной коре. У самцов ЭпА наиболее выражена в электрокортикограммах с максимальными значениями в ипсилатеральной коре.

2. Показано, что у самок крыс с кобальтовой эпилепсией достоверные колебания уровней ГАМК, глицина и таурина в зависимости от фаз эстрального цикла наблюдаются в контралатеральной коре; наиболее выраженное снижение уровней аминокислот по сравнению с показателями ложнооперированных животных выявлено в фазу диэструс2.

3. Топирамат в дозе 100 мг/кг оказывает выраженное влияние, как на корковые, так и подкорковые очаги ЭпА у самцов и самок крыс с эпилепсией, вызывая достоверное уменьшение, как числа, так и длительности разрядов. У самок крыс топирамат оказывает эффект на всех стадиях эстрального цикла с наибольшим влиянием на ЭпА в фазы диэструс2 и проэструс.

4. Выявлены различия в характере патологической ЭЭГ активности в зависимости от стадий менструального цикла у женщин с эпилепсией. Показано, что в фолликулярную и лютеинизирующую фазы цикла генераторы разрядной дельта- активности локализуются в основном в лимбико-ретикулярных отделах мозга, а в период менструации, кроме этой локализации, генераторы пароксизмальной активности возникают в диэнцефальных отделах.

5. Установлено, что у женщин наиболее выраженные изменения когерентности ЭЭГ отмечаются в стадию менструации и характеризуются снижением патологически высоких показателей когерентности для большинства внутри- и межполушарных пар отведений в широком диапазоне частот и в достоверном усилении межцентральных связей в узком диапазоне частот.

6. Топирамат при курсовом применении у женщин в различные фазы менструального цикла, особенно в фолликулярный и лютеинизирующий периоды, независимо от типа исходной ЭЭГ активности вызывает уменьшение пароксизмальных разрядов тета- и дельта-волн, снижение пространственной дезорганизации альфа-ритма, с улучшением его структуры и ослабление эквивалентных дипольных источников генерации пароксизмальной активности в височно-затылочных отделах с их перемещением в базальные ганглии.

7. На фоне терапии топираматом через два года наблюдения припадки отсутствовали на протяжении последних 6 месяцев полностью у 30,7% пациентов (женщин и мужчин) и урежение припадков более чем на 50% отмечалось у 47,8% пациентов.

Научно-практическое значение работы

Полученные данные позволяют рекомендовать топирамат у мужчин и женщин при различных формах эпилепсии, в том числе при тяжелом течении заболевания.

Полученные данные об особенностях влияния топирамата в различные фазы менструального цикла у женщин следует учитывать при применении препарата в медицинской практике.

Данные о том, что под влиянием топирамата источники генерации пароксизмальной активности перемещаются в правое полушарие, позволяют предполагать благоприятное течение заболевания и его ремиссию на фоне препарата.

Полученные данные о различиях в проявлении патологической активности у самцов и самок крыс с кобальтовой эпилепсией в различные фазы эстрального цикла расширяют представления о динамике и особенностях проявления пароксизмальной активности в процессе формирования эпилептической системы с учетом тендерных особенностей.

ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Эпилепсия и различные эпилептические синдромы являются одним из наиболее частых заболеваний в клинической практике неврологов (Карлов В.А., 2010; Wolf Р., 2006). В последние годы это заболевание проявляет четкую тенденцию к росту и вышла на третье место по распространенности. Это определяет повышенный интерес к данной проблеме, включающий разработку более эффективных методов борьбы с заболеванием, созданию новых противоэпилептических препаратов и совершенствованию уже проверенных и хорошо зарекомендовавших себя на практике (Громов С.А. и соавт., 2000).

На протяжении последних десятилетий широко изучаются особенности тендерных различий в патологии эпилепсии и действие противоэпилептических препаратов на мужчин и женщин (Авакян Г.Н., 2010; Власов П.Н., 2009, 2010; Карлов В. А., 2010; Олейникова О.М., 2011; Doherty M.J. et al., 2003; Janszky J. et al., 2004). Также, большое внимание уделяется изучению развития эпилептической системы, возникновению эпилептических приступов и влиянию антиэпилептической терапии на гормональный статус женщины в течение - менструального цикла. Эпилептические припадки, связанные с менструальным циклом, составляют до 70% приступов у женщин с эпилепсией (Reddy D.S., 2004; Herzog A.G., 2008). В серии работ подчеркивалась взаимосвязь между частотой эпилептических приступов и соотношением эстрадиол-прогестерон в сыворотке крови женщин, больных эпилепсией (Backstrom С.Т. et al., 1984). Известно, что стероиды яичников изменяют нейронную возбудимость. Изменение синтеза белка и опосредованной транскрипции РНК генов является одним из механизмов влияния стероидов на возбудимость. Эти геномные эффекты являются долгими и устойчивыми. В отличие от мембранного эффекта немедленного и на короткий период, эти эффекты опосредованы как на ГАМК-А так и на NMDA рецепторы. Показано, что при судорожных синдромах наблюдается изменение уровней в крови возбуждающих и тормозных аминокислот (Oja S.S., 2013).

Эстроген также динамически изменяет синаптическую связь (Foldvary-SchaeferN., Falcone T., 2003).

Известно, что эстрогены снижают ГАМК-опосредованное ингибирование, потенцируют глутаматную трансмиссию, увеличивают количество возбуждающих нейрональных синапсов, т.е. увеличивают нейрональную возбудимость и снижают судорожный порог (Morrell M.J., 2002; Jette N., Morrell M.J., 2005). Прогестерон напротив потенцирует ГАМК, повышает ее синтез и количество соответствующих рецепторов, снимает возбуждение, обусловленное глутаматом, предупреждает возникновение припадков, уменьшает нейрональную возбудимость и увеличивает судорожный порог (Herzog A.G., 2001; Foldvary-Schaefer N., 2004). Таким г образом, эстрогены являются проконвульсантами, а прогестерон -антиконвульсантом. Дисбаланс эстрогенов приводит к нарушению взаимодействия гормональной овариальной и нейромедиаторных систем, что имеет ключевое значение для патогенеза мнестических расстройств и других форм поведения (Сапронов Н.С. и соавт., 2007; Федотова Ю.О., 2006).

Таким образом, при создании новых противоэпилептических препаратов учитываются возникновение побочных действий таких как влияние их на когнитивные функции, возникновение сонливости (Brodie M.J., Dichter M.A., 1996; French J.A. et al., 2004; Johannessen S.I., Perucca E., 2005; Bialer M., 2005), набор веса и выпадение волос (что может приводить к серьезным психологическим проблемам у пациентов, особенно у женщин), а также нарушение гормонального статуса (гиперинсулинемии, гиперлипидемии), репродуктивной функции (нарушение менструального цикла, синдром поликистоза яичников, увеличению уровня свободного тестостерона) и минерального обмена (Biton V., Mirza W., Montouris G. et al., 2001; O'Donovan С. Kusumakar V., Graves G.R., et al., 2002). Также многие антиконвульсанты влияют на индукцию или ингибирование ферментов печени, что также ведет к нарушению гормонального статуса, обмена веществ и создает трудности при приеме оральных контрацептивов (Morrell M.J., 1996; Ensom М.Н., 2000; Robinson G.E., 2002).

Одним из современных противоэпилептических препаратов является топирамат, который широко применяется в России и за рубежом у мужчин и женщин (Бадалян O.JI. и соавт., 2012; Majkowski et al. 2005; Faught E., 2007). Препарат относится к классу сульфат-замещенных моносахаридов (Maryanoff В., 1989). Его противоэпилептическая активность обусловлена рядом его свойств, таких как уменьшение частоты возникновения потенциалов действия, характерных для нейрона в состоянии стойкой деполяризации, что свидетельствует о влиянии препарата на натриевые каналы. Топирамат потенцирует активность GABA в отношении некоторых подтипов GABA-рецепторов (в том числе GABAA-рецепторов), а также модулирует активность самих GABAA-рецепторов, препятствует активации каинатом чувствительности каинат/АМПК-рецепторов к глутамату. Не влияет на активность Ы-метил-Э-аспартата в отношении NMDA-рецепторов. Эти эффекты препарата являются дозозависимыми при концентрации топирамата в плазме от 1мкМ до 200 мкМ. Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы. Биодоступность препарата составляет около 80% (Зенков JI. Р., 2004). Благодаря таким механизмам действия препарат не оказывает угнетающего влияния на ЦНС, применяется при всех видах приступов и не оказывает негативного влияния на когнитивные функции, аффективную сферу и поведение (Biton et al., 2001; Dodson et al., 2003; Majkowski et al., 2005; Faught E., 2007). Преимуществом топирамата является отсутствие существенного влияния на гормональную сферу женщин и риска развития поликистоза яичников, характерных для препаратов вальпроевой кислоты (Zheleznova E.V., 2010). Также в ряде случаев положительным эффектом приема препарата можно считать снижение массы тела, особенно у пациентов ранее принимавших препараты вальпроевой кислоты (Морозов П.В., 2004).

В ряде рандомизированных контролируемых двойных слепых исследованиях топирамат доказал свою эффективность в режиме монотерапии при фокальных и генерализованных типах приступов у детей и взрослых (French J., 1996; Калинин В. В. и др., 2004). Так, на основании результатов рандомизированного двойного слепого исследования монотерапии топираматом при впервые диагностированной эпилепсии было установлено, что топирамат не уступает по эффективности базовым ПЭП (вальпроевой кислоте и карбамазепину) как во времени до выхода, так и во времени до первого приступа (доля пациентов без судорог в течение последних 6 месяцев лечения). Кроме того, использование Топамакса в дозе 100 мг/сут. было связано с наименьшим показателем выхода из исследования пациентов вследствие развития побочных реакций в сравнении с карбамазепином и вальпроатом (Бурд. С.Г., 2011; Privitera et al., 2003).

На основании мета-анализа показана эффективность топирамата в качестве препарата стартовой терапии для первичных пациентов при различных формах и всех типах приступов (Калинин В. В., и соавт., 2004; Гехт А. Б. и соавт., 2005; Харитонов В. И., и соавт., 2007; Penry J. К., et al., 1989) было показано, что доля пациентов с фокальными приступами, принимавших топирамат в течение 6 месяцев (Holmes G., 2002) или 7 месяцев (Ketter Т., et al., 1999), которые достигли 100% снижения припадков, составила 82% (Holmes G., 2002, Ketter Т., et al., 1999); после 12 месяцев -71% (Holmes G., 2002).

В нашем исследовании положительное влияние топирамата на частоту и силу приступов было отмечено практически у всех пациентов. Также больные отмечали повышение активности, снижение раздражительности, улучшение общего фона настроения и памяти, а в ряде случаев снижение веса, которое у пациентов, входивших в наше исследование, расценивалось, как положительный эффект.

Однако, особенности противоэпилептического действия топирамата в зависимости от стадий астрального/ менструального цикла в эксперименте и клинике ранее не исследовались.

Поэтому в настоящей работе изучались тендерные различия в эффектах топирамата на функциональное состояние эпилептической системы в эксперименте и клинике, изучалась динамика ЭпАи изменение концентрации аминокислот в структурах головного мозга у самцов и самок крыс (в зависимости от стадии эстрального цикла) на модели кобальтовой эпилепсии на стабильном этапе первой стадии развития эпилептической системы и влияние топирамата на эпилептическую активность у самцов и самок крыс (в зависимости от стадии эстрального цикла) на модели кобальтовой эпилепсии. Также изучались нейрофизиологические аспекты применения топирамата у мужчин и женщин (в зависимости от фаз менструального цикла), с оценкой влияния на пароксизмальную активность и источники ее генерации.

Исследование ЭпАу самцов и самок крыс в зависимости от фазы эстрального цикла на стабильном этапе первой стадии формирования Эпи системы на модели кобальтовой эпилепсии.

В более ранних исследованиях было показано, что у крыс с кобальтовой эпилепсией межполовые особенности проявления ЭпА и различия ЭпА в разные фазы эстрального цикла у самок крыс выявляются уже на самом раннем этапе запуска Эпи системы (1-е сутки после наложения кобальта) и характеризуются неустойчивостью и переменчивостью показателей пароксизмальной активности; при этом, в процесс вовлекаются, в основном, корковые структуры и почти не затрагиваются подкорковые образования (Авакян Г.Н. и соавт., 2005; Ридер Ф.К., 2005)

Результаты наших исследований показали, что у самок крыс с кобальтовой эпилепсией на втором стабильном этапе первой стадии развития Эпи системы формируются детерминантные эпилептические очаги не только в ипсилатеральной коре, но и в контралатеральной коре и подкорковых структурах - латеральном гипоталамусе и дорзальном гиппокампе.

Показано, что в фазу диэструс! (низкое содержание половых гормонов в крови) ЭпА в наибольшей степени выявляется в дорзальном гиппокампе, в меньшей степени - в гипоталамусе и ипсилатеральной коре и имеет достоверно меньший уровень в контралатеральной коре. Ведущие структуры генерации ЭпА в фазу диэструс 1 располагаются следующим образом: гиппокамп > гипоталамус > ипсилатеральная кора > контралатеральная кора.

В фазу диэструс2 (наименьшее содержание половых гормонов в крови, соответствует фазе менструации у женщин) ведущей структурой генерации ЭпА является контралатеральная кора, в которой наблюдается наибольшее число разрядов и большая их длительность. В меньшей степени, но на достаточно высоком уровне ЭпА выражена в гипоталамусе и в наименьшей степени в ипсилатеральной коре. Ведущие структуры генерации ЭпА в фазу диэструс2 располагаются следующим образом: контралатеральная кора > гиппокамп = гипоталамус > ипсилатеральная кора.

В фазу проэструс, характеризующуюся высоким содержанием половых гормонов в крови, наблюдается существенное преобладание ЭпА в подкорковых структурах - латеральном гипоталамусе и дорзальном гиппокампе и меньшая ее выраженность в ипсилатеральной и, особенно, контралатеральной коре. Ведущие структуры генерации ЭпА в фазу проэструс располагаются следующим образом: гиппокамп = гипоталамус > ипсилатеральная кора > контралатеральная кора.

В фазу эструс, характеризующуюся наиболее высоким содержанием половых гормонов в крови, как и в стадии проэструс также наблюдается существенное преобладание ЭпА в подкорковых структурах - латеральном гипоталамусе и дорзальном гиппокампе и меньшая ее выраженность в ипсилатеральной и контралатеральной коре. Ведущие структуры генерации ЭпА в фазу эструс располагаются следующим образом: гиппокамп = гипоталамус > ипсилатеральная кора = контралатеральная кора.

Таким образом, в фазы проэструс и эструс, характеризующиеся высоким содержанием половых гормонов в крови, наблюдается сходная картина паттернов ЭпА, которая заключается в существенном преобладании ЭпА в подкорковых структурах - латеральном гипоталамусе и дорзальном гиппокампе и в меньшей ее выраженности в ипсилатеральной и контралатеральной коре. В фазу диэструс1 (следующей за фазой эструс) ЭпА также в наибольшей степени выявляется в подкорковых структурах и имеет достоверно меньший уровень в контралатеральной коре. В фазу диэструс2 в противоположность фазам эструс, проэструс и диэструс1, максимальные показатели ЭпА отмечались в контралатеральной коре и в меньшей степени в подкорковых структурах и ипсилатеральной коре.

Протективные свойства прогестерона при системном применении подтверждены в эксперименте (Herzog A.G., 1986). Прогестерон хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер и обнаруживается уже через 1 мин в тканях мозга после внутривенного введения (Karlov V.A., 1996.), быстро и значительно повышая порог электрошоковых судорог (Karceski S., 2005). Он подавляет активность корково-пенициллинового очага на 50% по сравнению с контрольной группой после внутривенного введения при концентрации в плазме крови меньше 40 мг/мл, что соответствует биологическому уровню (Deckers C.L., 2003). В исследованиях проведенных Hoffman С.Е. et al. (2003) при индукции каинатом припадков у крыс Sprague-Dawley обнаружили, что прогестерон снижал тяжесть эпиприпадков. Таким образом можно предположить, что у самок крыс паттерны ЭпА и ведущие структуры, вовлекаемые в генерацию ЭпА у самок крыс, существенно зависят от фаз эстрального цикла и в процессе формирования кобальтовой эпилепсии активизируется некий защитный механизм, обусловленный гормональным фоном, который снижает степень вовлечения корковых структур головного мозга в процесс эпилептизации.

В сравнении с самками, ЭпА у самцов была более выражена в электрокортикограммах, достигая максимальных значений в контралатеральной коре, тогда как в подкорковых структурах - латеральном гипоталамусе и дорзальном гиппокампе эпилептиформная активность была представлена в меньшей степени.

Ведущие структуры генерации ЭпА у самцов по показателям числа и длительности разрядов в минуту располагаются следующим образом: ипсилатеральная кора > контралатеральная кора > гиппокамп = гипоталамус. Таким образом, если у самок (фазы диэструс 1, проэструс и эструс) с кобальт-индуцированным очагом на втором стабильном этапе первой стадии развития Эпи системы показатели ЭпА в электрограммах подкорковых структур были выше, чем в электрокортикограммах, то у самцов, наоборот, ЭпА была выше в корковых структурах, чем в электрограммах подкорковых структур и общая картина спектра ЭЭГ была близка к таковой у самок в фазу диэструс2.

Установлено, что в течение эстрального цикла колебания уровней тормозных аминокислот (ГАМК, глицина и таурина) в наибольшей степени выражены в контралатеральной коре с детерминантным вторичным эпилептическим очагом в сравнении с ипсилатеральной корой (с первичным эпилептическим очагом) и подкорковыми структурами.

Наиболее выраженное достоверное снижение уровней ГАМК и глицина у самок крыс с кобальтовой эпилепсией по сравнению с показателями крыс без эпилепсии (ложнооперированные животные) выявлено в фазу Диэструс2, соответствующей фазе менструации у женщин с наиболее низким содержанием половых гормонов. В исследованиях Charles et al. (1983) было показано снижение ГАМК в фазу в диэструс в гипоталамусе, что моно также связать с низким уровнем прогестерона в этот период.

У самцов крыс с кобальтовой эпилепсией на втором стабильном этапе первой стадии развития эпи системы наиболее выраженные изменения уровней аминокислот (глутамата, аспартата, ГАМК) по сравнению с показателями крыс без эпилепсии выявлены в контралатеральной коре, в которой в этот период сформирован детерминантный вторичный эпилептический очаг.

У самок крыс топирамат в дозе 100 мг/кг оказывает выраженное влияние как на корковые, так и подкорковые очаги ЭпА. Эффект топирамата выражается в статистически достоверном снижении как числа, так и длительности разрядов в электрограммах ипси- и контралатеральной коры, гипоталамусе и гиппокампе. При этом, достоверный эффект препарата на ЭпА во всех структурах мозга наблюдается уже через 15 минут и достигает максимальных значений через 30 минут после введения препарата. Наибольшие достоверные различия между фоновой записью и изменениями в электрограммах под действием препарата наблюдаются в корковых структурах.

Топирамат оказывает отчетливое противосудорожное действие на всех стадиях эстрального цикла (эструс, проэструс, диэструс1 и диэструс2). Наиболее выраженное влияние на ЭпА в большинстве структур мозга (контралатеральной коре, латеральном гипоталамусе и дорзальном гиппокампе) топирамат оказывает в фазы диэструс2 и проэструс.

У самцов крыс топирамат в дозе 100 мг/кг оказывает выраженное влияние как на корковые, так и подкорковые очаги ЭпА, вызывая статистически достоверное снижение числа эпилептических разрядов. При этом, достоверный эффект препарата на ЭпА наблюдается уже через 15 минут после введения препарата. Топирамат оказывает примерно одинаковый по выраженности эффект на ЭпА в электрограммах различных структур мозга крыс самцов: ипси- и контралатеральной коре, гипоталамусе и гиппокампе.

Клинические исследования показали, что анализ биоэлектрической активности мужчин, больных эпилепсией выявил у одних пациентов усиление мощности спектра и высоких внутриполушарных когерентных связей для дельта- и тета- активности билатерально в обеих гемисферах, с увеличением индекса альфа- активности в передних отделах, а других -выраженная асимметрия в бета- и, особенно, в дельта-диапазоне с большим уровнем мощности спектра и КОГ и в правом полушарии. У мужчин, общим для всех пациентов было наличие очагов генерации пароксизмальной активности преимущественно в височных отделах мозга, а также в стволовых, подкорковых и базальных структурах, что характеризовалось как дельта- и тета-активностью, так и более высокочастотными бета- и альфа-волнами. После применения топирамата у пациентов наблюдалась положительная клиническая динамика, нормализация пространственной организации биопотенциалов, увеличение процентного содержания альфа-активности в затылочно-теменных отделах мозга, уменьшение представленности тета- и дельта-волн и ослабление разрядной активности. Когерентный анализ узкополосных частот (шаг в 1 Гц) показал, что достоверные изменения КОГ отмечаются в узких диапазонах частот. Направленность этих изменений и их паттерн (внутри и/или межполушарные связи) взаимосвязан с позитивным характером изменения клинической картины. При анализе эквивалентных дипольных источников пароксизмальной активности редуцировалась активность разрядов дельта- и тета-диапазона, а у пациентов с сохраняющимися приступами отмечалось наличие групп полиспайков с локализацией в лимбико-гипоталамических структурах и базальных ядрах правого полушария

У женщин больных эпилепсией анализ ЭЭГ активности методом эквивалентных дипольных источников в зависимости от фаз менструального цикла показал, что независимо от формы эпилепсии, наиболее выраженные изменения ЭЭГ наблюдались во время менструации, что выражалось в усилении общей дезорганизации ЭЭГ, уменьшении индекса альфа ритма с нарушением его зонального распределения и увеличением диффузной тета- и дельта-активности. Генераторы разрядной дельта-активности в фолликулярный и лютеинизирующий периоды менструального цикла локализуются в основном в лимбико-ретикулярных отделах мозга. В период менструации помимо генераторов разрядной дельта-активности в лимбико-ретикулярных отделах мозга активизируются генераторы пароксизмальной активности в диэнцефальных отделах и базальных ганглиях.

В работах Becker D. et al., 1982; Бианки В. JI., Филиппова Е. Б., 1997; Власов П. Н., 2000, показано снижение тета-активности во время лютеиновой фазы менструального цикла, совпадающее по времени с увеличением концентрации прогестерона. Во время менструального периода происходит снижение относительной мощности альфа 1-диапазона при усилении таковой в альфа2-диапазоне, наблюдается более высокая КОГ в затылочных отделах головного мозга (Solis - Ortis S. et al., 1994).

На фоне лечения топираматом спектрально - когерентный анализ ЭЭГ мозга женщин показал, что у всех пациенток отмечалась положительная динамика, в виде значительного уменьшения частоты и силы приступов, или полной ремиссии. Установлено, что у пациенток с положительной клинической динамикой на фоне применения топирамата наблюдалась нормализация пространственной организации биопотенциалов. Независимо от типа исходной биоэлектрической активности, под влиянием топирамата наблюдалось незначительное увеличение процентного содержания альфа-активности в затылочно-теменных отделах мозга, уменьшение представленности тета- и дельта- волн и ослабление разрядной активности. Анализ доминирующих видов пароксизмальной активности методом эквивалентных диполей показал, что изменение характера патологической активности, наблюдаемое на фоне проводимой терапии, сопровождалось сменой источников её генерации у мужчин и женщин всех групп. Редукция пароксизмальных разрядов тета- и дельта-волн под влиянием топирамата сопровождалась ослаблением эквивалентных дипольных источников в височно-затылочных отделах. На этом фоне отмечалась тенденция к перемещению эквивалентных дипольных источников в базальные ядра левой гемисферы.

Таким образом, можно полагать, что под влиянием топирамата происходит угнетение височных очагов ЭпАи активация базальных ядер, которые, участвуют в организации антиэпилептической системы.

Когерентный анализ ЭЭГ с шагом 1 Гц в период ремиссии показал, что изменения КОГ отмечаются в широком диапазоне частот Направленность этих изменений и их паттерн (внутри и/или межполушарные связи) взаимосвязан с улучшением клинической картины. У женщин наиболее выраженные изменения отмечались в фазу менструации, что выражалось в снижении патологически высоких показателей КОГ для большинства внутри- и межполушарных пар отведений в широком диапазоне частот (0,5-1, 2-10,12-30 Гц) и усиление патологически низких межцентральных связей для узких диапазонов частот (дельта 1-2 Гц и альфа 10-12 Гц).

Таким образом в нашем исследовании выявлены различия в характере патологической ЭЭГ активности в зависимости от стадий менструального цикла у женщин. Показано, что в фолликулярную и лютеинизирующую фазы цикла генераторы разрядной дельта- активности локализуются в основном в лимбико-ретикулярных отделах мозга, а в период менструации, кроме этой локализации, генераторы пароксизмальной активности возникают в диэнцефальных отделах и базальных ядрах. У женщин наиболее выраженные изменения КОГ и ЭЭГ отмечаются в стадию менструации и характеризуются снижением патологически высоких показателей КОГ и для большинства внутри- и межполушарных пар отведений в широком диапазоне частот и в достоверном усилении межцентральных связей в узком диапазоне частот. У женщин топирамат в различные фазы менструального цикла, особенно в фолликулярный и лютеинизирующий периоды, независимо от типа исходной ЭЭГ активности вызывает уменьшение пароксизмальных разрядов тета- и дельта-волн, снижение пространственной дезорганизации альфа-ритма, с улучшением его структуры и ослабление эквивалентных дипольных источников генерации пароксизмальной активности в височно-затылочных отделах с их перемещением в базальные ганглии. На фоне терапии топираматом через два года наблюдения припадки отсутствовали на протяжении последних 6 месяцев полностью у 30,7% пациентов (женщин и мужчин) и урежение припадков более чем на 50% отмечалось у 47,8% пациентов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Филатова, Юлия Борисовна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авакян Г.Н. Экспериментальные и клинические подходы к лечению эпилепсии./ Г.Н. Авакян //Материалы Международной конференции «Эпилепсия - диагностика, лечение, социальные аспекты». М., 2005. - Стр.55

2. Авакян Г.Н Тендерные особенности применения ламотриджина./ Г.Н. Авакян, O.J1. Бадалян, С.Г. Бурд, Ф.К. Ридер, Т.А. Воронина, JI.H. Неробкова // Сборник работ, посвященный 80-летию В.А. Карлова, М. 2005.

3. Авакян Г.Н Роль циркадных факторов и мелатонина в возникновении эпилептических пароксизмо / Г. Н. Авакян, С. В. Денисова, О.М. Олейникова, С.А. Курбанова, С. В. Денисова, О. М. Олейникова, С. А. Курбанова // Журнал Неврология и психиатрия 2007. - Т. 107,N 9.-.С.85-92

4. Авакян Г.Н. Репродуктивные нарушения у мужчин с эпилепсией / Г.Н. Авакян, O.J1. Бадалян, Е.В. Крикова, A.C. Чуканова, С.Г. Бурд // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2010. 1:30-36.

5. Авакян Г. Н. Пространственная организация биоэлектрической активности головного мозга при эпилепсии и аменорее центрального генеза / Г. Н. Авакян, О. М. Олейникова, JI.H. Неробкова // Журнал Неврология и психиатрия 2002. - Т. 3: 37—42.

6. Авакян Г.Н. Экспериментальная и клиническая эпилептология / Г.Н. Авакян и соавт. //руководство для врачей. -Москва. - Медицина.-2010. -С.215

7. Бадалян O.JI. Опыт применения генерического топиромата при различных формах эпилепсии. / O.J1. Бадалян // Эпилепсия и пароксизмальные состояния, (результаты фокусного наблюдения в учреждениях амбулаторной сети городского здравоохранения г. Москвы). - 2012. - № 4. - С. 6-10.

8. Блинов Д.В. Статистико-эпидемиологическое исследование заболеваемости неврологического профиля на примере детского стационара. / Д.В. Блинов, С.И. Сандуковская // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2010. - № 4. - С. 12-22.

9. Броун Т., Холмс Г. Эпилепсия клиническое руководство под редакцией д.м.н. К.Ю. Мухина . —2006.

10. Бурд С.Г. Современные принципы противоэпилептической терапии. / С.Г. Бурд, O.JI. Бадалян, A.C. Чуканова, Г.Г. Авакян, Е.В. Крикова // Лечащий врач. - 2008. - № 8. -С.40-44.

11. Бурд С.Г. Роль топирамата в лечении эпилепсии. / С.Г. Бурд // Эпилепсия. - 2012. -№ 1. - С. 34-39.

12. Бурд С.Г. Научный обзор. Топирамат в терапии эпилепсии. / С.Г. Бурд //Эпилепсия. -2011. - N 1.-С. 6-9.

13. Бурчинский С. Г. Здоровье Украины. / С.Г. Бурчинский // Медицинская газета. - 2008. -№7/1. -С. 35-36.

14. Власов П.Н. Особенности функции яичников у больных эпилепсией./ П.Н. Власов, О.Ф. Серова, Н.С. Меньшикова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2007. -№ 4. - С. 40-44.

15. Власов П.Н. Беременность при эпилепсии. / П.Н. Власов // Эпилепсия. - 2009. - N 1. -С. 8-13.

16. Власов П.Н. Тендерные аспекты эпилептологии / П.Н. Власов //руководство для врачей. -Москва. - Медицина.-2010. -С.408

17. Воронина Т.А. Фармакология современных противосудорожных средств // антиконвульсанты в психиатрической и неврологической практике (ред. Вейн А.М.. Мосолов С.Н.). Мед. инф. Агентство, СПб, 1994. - С.56-66.

18. Воронина Т.А. Методические указания по изучению транквилизирующего (анксиолитического) действия ноотропных веществ. / Т.А. Воронина, С.Б. Середенин //Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под ред. Р.У. Хабриева., Издание второе дополненное, Москва - М., 2012. - С. 253-263.

19. Гехт А.Б. Эпидемиология и течение эпилепсии. / А.Б. Гехт // Эпилептология в медицине XXI века. Под ред. Е.И. Гусева, А.Б. Гехт. М., 2009. - 45—50.(с 22).

20. Гехт А.Б. Опыт применения Топамакса: клинические и фармакоэкономические аспекты. / А.Б. Гехт, Л.Е. Мильчакова, Е.И. Гусев // Неврология и психиатрия. - 2005. -Т. 107, № 12.-С. 40-44.

21. Глебов Р.Н. Особенности дизрегуляции нейрональной и синаптической активности при эпилептогенезе. / Р.Н. Глебов // Дизрегуляционная патология. Под ред. Крыжановского Г.Н.. - 2006. - С 656.

22. Глебов Р.Н. Пептиды мозга и эпилептическая активность / Р.Н. Глебов, Г.Н. Крыжановский // Успехи физиологической науки. - 1983. - Т.Н. - № 1. - С. 102-119.

23. Глебов Р.Н. Аксональный ток веществ при различных физиологических и патологических состояниях нервной системы / Р.Н. Глебов, Г.Н. Крыжановский // Успехи физиологической науки. - 1984. - Т. 15. - № 3. - С. 83-101.

24. Громов С.А. Контролируемая эпилепсия. / С.А. Громов // СПб - 2004. - С. 301.

25. Гусев Е. И. Эпилепсия. Ламотриджин в лечении больных эпилепсией. / Е И. Гусев, Г.С. Бурд//М., 1994.

26. Гусев Е.И. Лечение эпилепсии: рациональное дозирование антиконвульсантов. / Е.И. Гусев, Ю.Б. Белоусов, А.Б. Гехт // - СПб. - 1999. - С 201.

27. Гусев Е.И., Коновалов А.Н., Бурд Г.С. Неврология и нейрохирургия. / Е.И. Гусев, А.Н. Коновалов, Г.С. Бурд - М.: Медицина,- 2000.С - 556.

28. Зенков Л.Р. Функциональная диагностика нервных болезней: руководство для врачей (2-е изд-е., перераб. и доп.). / Л.Р. Зенков, М.А. Ронкин - М.: Медицина, 1991. - 640 с.

29. Зенков Л.Р. Электроэнцефалогия при эпилепсии / Л.Р.Зенков //руководство для врачей. -Москва. - Медицина.-2010. -С. 105

30. Гусев Е.И. Эпилепсия / Е.И. Гусев и соавт.// руководство для врачей под общей редакцией И.Г. Незнанова.-С-Пт.-2010.-С-960

31. Калинин В.В. Новый антиэпилептический препарат Топамакс. /

B.В. Калинин // Рус. мед. журн. - 2002. - № 25. - С. 1179-1186.

32. Карлов В.А. Качество жизни больных эпилепсией. / В.А. Карлов,

A.О. Хабибова // Материалы международной конференции «Качество жизни в психоневрологии. 4—6 декабря 2000 г. С.-Петербург, Россия - С.-Петербург, 2000. -

C. 22.

33. Карлов В.А. Эпилепсия у подростков. / В.А. Карлов, A.C. Петрухин // Неврология и психиатрия. - 2002. - № 9. - С.9-13.

34. Карлов В.А. Эпилепсия как клиническая и нейрофизиологическая проблема. / В.А. Карлов // Неврология и психиатрия. - 2000. - Т. 100. - № 9. - С. 7-15.

35. Карлов В. А. Стратегия и тактика терапии эпилепсии сегодня. /

B.А. Карлов // Неврология и психиатрия. - 2004. - № 8. - С. 15-22.

36. Карлов В. А. Клинические, электроэнцефалографические, гормональные особенности и терапия катамениальных эпилептических припадков. / В.А. Карлов, П.Н Власов, Н.Е. Кушлинский // Неврологический журнал. - 1997. - № 4. - С. 19.

37. Карлов В.А. Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин: руководство для врачей. / В.А. Карлов - М.: Медицина», 2010. - 960 е., - 527-567 с.

38. Карлов В.А. Эпилепсия как клиническая проблема / В.А. Карлов. // Неврология и психиатрия, - 1999. -№9: 5:-С. 3-8.

39. Крыжановский Г.Н. Детерминантные структуры в патологии нервной системы / Г.Н. Крыжановский, H.A. Самойлова, Р.Н. Глебов //Экспериментальная биология. - 1979. -Т. 87, №5.-С. 406-409.

40. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы. / Г.Н. Крыжановский. - М.: Медицина, 1997. - 352 с.

41. Лебедева И.С. Межполовые различия во взаимосвязи ЭЭГ и параметров зависимости времени реакции от интенсивности звука / И.С. Лебедева, А.Ф. Изнак, Х.С. Сулейман // Физиология человека. - 1994. -№ 20 (3). - С. 5-15.

42. Максимов В.И. Мировой опыт применения топирамата. Обзор литературы./ В.И. Максимов // Международный неврологический журнал. - 2011. - № 4. - С. 42.

43. Меньшикова Н.С. особенности функции яичников у больных эпилепсией / Н.С. Меньшикова , О.Ф. Серова , П.Н. Власов // Российский вестник акушера-гинеколога. -2007. - N 4. - С.40-44.

44. Михайлов В.А. Актуальные вопросы эпилептологии - стигматизация, качество жизни и реабилитация больных. / В.А. Михайлов // Эпилепсия. - 2010. - N 3. - С.39-44.

45. Морозов П.В. Вальпроаты в лечении эпилепсии / П.В. Морозов // Consilium medicum. - 2004. - Т. 06. - № 1. -С.44-49.

46. Мухин К.Ю. Топамакс при монотерапии эпилепсии / К.Ю. Мухин, Л.Ю. Глухова, А.С. Петрухин и др.// Неврология и психиатрия. - 2004. - 104: 8: - С. 35-40.

47. Неробкова Л.Н., Нарушение обучения и структуры сна у крыс с эпилептогенным кобальтовым очагом в сенсомоторной области коры / Л.Н. Неробкова, Т.А Воронина // Бюлл. эксп. биол. и мед., 1988, №4. - С. 397 - 400.

48. Неробкова Л.Н. О роли гипоталамуса в проявлении судорожной активности /Л.Н. Неробкова // Автореф. дисс. канд. биол. наук. Москва, 1971,- 23 с.42.

49. Нефедов, Л. И. Таурин [Текст] : биохимия, фармакология, мед. применение / Л. И. Нефедов ; НАН Беларуси. Ин-т биохимии. - Гродно : [б. и.].- 1999. С - 140.

50. Нефёдов Л.И. Таурин индуцирует дисбаланс пула нейроактивных аминокислот и биогенных аминов в отделах головного мозга / Л.И. Нефёдов, Е.М. Дорошенко, В.Ю. Смирнов и др. //Украинский биохимический журнал. - 1996. - Т. 68. - С. 21-26.

51. Нефёдов Л.И., Аминокислоты и их производные в патогенезе и лечении поражений панкреато-гепатобилиарной системы / Л.И. Нефёдов, Н.Д. Маслакова // Учебно-методические рекомендации Гродно, ГГМИ. - 1998. - С. 21.

52. Одинцова Г.В. «Эпидемиология возраста дебюта женской эпилепсии» / Г.В. Одинцова, Н.Ю. Королева, А.А. Чугунова, Л.А. Сайкова // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2011. - № 3. - С. 29-32.

53. Олейникова О.М. Клинико-нейрофизиологические особенности катамениальной эпилепсии и вторичной аменореи / О.М. Олейникова // Автореферат кандидата медицинских наук. - М., 2001. - С.26-29.

54. Олейникова О.М. Эпилепсия и гормон эпифиза: современное состояние проблем / О.М. Олейникова, Е.Н. Карева, М.А. Богомазова, Г.Г. Авакян, Ю.В. Лагутин, Г.Н. Авакян // Эпилепсия. - 2011. - N 4. - С.22-27

55. Пенфилд У. Эпилепсия и функциональная анатомия головного мозга человека / У. Пенфилд, Г. Джаспер // М Иностранная литература, 1958. - С. 317, 45, 57.

56. Раевский К.С. Медиаторные аминокислоты / К.С. Раевский, В.П. Георгиев - М.: Медицина, 1986. - С. 240.

57. Ридер Ф.К. Различная эффективность ламикталау самок крыс на протяжении эстрального цикла / Ф.К. Ридер, Т.А. Воронина, JI.H. Неробкова, С.Г. Бурд, Ю.В. Соломатин, Т.С. Калинина, А.В. Волкова // XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» - Россия. - Москва. - 2005. - С. 55.

58. Рудакова И.Г. Нейроэндокринные дисфункции и эпилепсия / И.Г. Рудакова и соавт. //руководство для врачей. -Москва. - Медицина.-2010. -С.585.

59. Сапронов Н.С. Эстрогены и психоневрологический статус женщин / Н.С. Сапронов, Ю.О. Федотова // Медицинский академический журнал - 2007. - Т. 7. - № 2. - С. 2434.

60. Сапронов Н.С. Экспериментальные и клинические аспекты психонейроэндокринологии. / Н.С. Сапронов, Ю.О. Федотова // В мон.: Основы Нейроэндокринологии. - ЭЛБИ-СПб. - 2005. - С. 32-83.

61. Сапронов Н.С. Половые гормоны и поведенческие реакции / Н.С.Сапронов, Ю.О. Федотова, Н.П. Гончаров // Вестник РАМН. - 2001. - № 12. - С. 29-34.

62. Северин Е.С. Биохимия: учебник для ВУЗов / Е.С. Северин - М.: Гэотар-Мед, 2003. -160 с.

63. Степанова Т.С. Хирургическое лечение эпилепсии / Т.С. Степанова, К.В. Грачев, В.А. Шустин-Тбилиси- 1985.-С. 139-141.

64. Ходырев Г.Н Параметры основных ритмов ЭЭГ в фолликулярную и лютеиновую фазы менструального цикла / Г.Н. Ходырев, В.И. Циркин // Вестник Нижегородского университета им. Н.И. Лобачевского, 2012. - № 6 (1). - с. 76-82.

65. Федотова Ю.О. Эффекты эстрогенов в центральной нервной системе / Ю.О. Федотова, Н.С. Сапронов // Успехи физиологических наук - 2007. - Т. 38. - С. 46-62.

66. Филиппова Е.Б. Влияние эстрального цикла на межполушарную асимметрию у крыс / Е.Б. Филиппова // Журнал высшей нервной деятельности. - 1996. - Т. 46. - вып. 4. - С. 753 -761.

67. Ушкалова Е.А. Психиатрия. Проблемы безопасности и качества противоэпилептических препаратов / Е.А. Ушкалова // Неврология. - 2007. - № 7 (142).

68. Hauser WA Mortality in patients with epilepsy / WA Hauser, JF Annegers and LR Elveback. //Epilepsia. - 1980.-№21.-P. 399-412.

69. Albani F. Carbamazepine clinical pharmacology: a review. / F. Albani, R. Riva, A. Baruzzi // Pharmacopsychiat. - 1995. - № 28. - P. 235-44.

70. Asconape JJ. Some common issues in the use of antiepileptic drugs / Asconape JJ. // Semin Neurol. - 2002. - № 22(1). - P.27-39.

71. Bazan AC Menstrual cycle worsening of epileptic seizures in women with symptomatic focal epilepsy / AC Bazan, MA Montenegro, F Cendes, et al. /. Arq Neuropsiquiatr. - 2005. - № 63.-P. 751-756.

72. Becker B. Strategies and Methods for Research on Sex Differences in Brain and Behavior / Becker D., et al // Endocrinology. - 2005. - Vol.146. - № 4. - P. 1650-1673.

73. Becker Changes in physiological, EEG and psychological parameters in women during the spontaneous menstrual cycle and following oral contraceptives / Becker, O. Creutzfeldt, M. Schwibbe, W. Wuttke // Psychoneuroendocrinology. - 1982. - № 7 (1). - P.75-90.

74. Beilmann A. Incidence of childhood epilepsy in Estonia / A. Beilmann, A. Napa, M. Hämarik, A. Sööt, I. Talvik, T. Talvik // Brain Dev. - 1999. - № 21(3). - P. 166-74.

75. Berent S. Zonisamide (CI-912) and cognition: results from preliminary study / S. Berent, JC. Sackellares, B. Giordani, et al. // Epilepsia. - 1987. - № 28. - P. 61-67.

76. Brodie MJ. Antiepileptic drugs / MJ. Brodie, MA. Dichter // N Engl J Med. - 1996. -№ 334:1 - P. 68-75.

77. Brodie MJ. Double-blind comparison of lamotrigine and carbamazepine in newly diagnosed epilepsy / MJ. Brodie, A. Richens, AWC. Yuen // Lancet. - 1995. - № 345:4. - P. 76-79.

78. Brown TJ. Regional sex differences in progestin receptor induction in the rat hypothalamus: effects of various doses of estradiol benzoate / TJ. Brown, AS. Clark, NJ. MacLusky // J Neuroscience. - 1987. -№ 7:25. - P. 29-36.

79. Brown TJ. Regulation of estrogen receptor concentrations in the rat brain: effects of sustained androgen and estrogen exposure / TJ. Brown, B. Scherz, RB. Hochberg, et al. // Neuroendocrinology. - 1996. - № 63. - P. 53-60.

80. Chadwick DW. Clinical administration of new antiepileptic drugs: an overview of safety and efficacy / DW. Chadwick, Т. Marson, Z. Kadir // Epilepsia. - 1996. - № 37 (Supply 6). -P17-22.

81. Chan V. Population pharmacokinetics of lamotrigine / V. Chan, RG. Morris, KF. Ilett, SE. Tett // Ther Drug Monit. - 2001. - Dec; 23 (6): 630 - 5.

82. Cooper IS. Chronic cerebellar stimulation in epilepsy / IS. Cooper, I. Amin, M. Riklan, JM. Waltz, TP. Poon // Clinical and anatomical studies Neurol. - 1976. - Aug;33(8):559-70.

83. Corsi-Cabrera M. EEG activity during estral cycle in the rat / M. Corsi-Cabrera, J. Juarez, M. Ponce-de-Leon, et al. // Electroencephalogr Clin Neurophysiol. - 1992. Oct; 83 (4): 265 - 9.

84. Crawford P. An audit of topiramate use in a general neurology clinic / P. Crawford // Seizure. - 1998.-7:207-11.

85. Daniels ZS. Obesity is a common comorbidity for pediatric patients with untreated, newly diagnosed epilepsy / ZS. Daniels, TG. Nick, C Liu, A Cassedy, TA. Glauser // Neurology. -2009. - September 1; 73(9): 658-664.

86. De Toledo JC. Changes in body weight with chronic, high-dose gabapentin therapy / JC. De Toledo, C. Toledo, J. De Cerce, et al. // Ther Drug Monit. - 1997.; 19:394-96.

87. Deckers CL. Current limitations of antiepileptic drug therapy: a conference review / CL. Deckers, P. Genton, GJ. Sills, D. Schmidt // Epilepsy Res. - 2003. - Feb;53(l-2):1-17.

88. Diamond MC. Morphological hippocampal asymmetry in male and female rats / MC. Diamond, et al. // Exp. Neurol. - 1982. - Vol. 76. - P. 553 - 566.

89. Dipole Theory and electroencephalography / Dipole // Clin. Electroencephalogr. - 1996. -V.27. - №3. - P. 121-131.

90. Doherty MJ. Age at focal epilepsy onset varies by sex and hemispheric lateralization / MJ. Doherty, S. Jayadev, JW. Miller et al. // Neurology. - 2003. - May 13; 60 (9): 1473 - 7.

91. Dreifuss F. The treatment of epilepsy / F. Dreifuss, D. Fish, SD. Shorvon, et al. // Oxford: Blackwell Science. - 1997.

92. Faught E. Topiramate in the treatment of partial and generalized epilepsy / E. Faught // Neuropsychiatr Dis Treat. - 2007. - Dec;3(6):811-21.

93. Faught E. Topiramate in the treatment of partial and generalized epilepsy / E. Faught // Neuropsychiatr Dis Treat. - 2007. - Dec;3(6):811-21.

94. Fernandez-Guasti A. Diazepam and progesterone produce sexually dimorphic actions on the rat EEG: role of the neonatal sexual differentiation process / A. Fernandez-Guasti, IY. del Rio Portilla, E. Ugalde, M. Corsi-Cabrera // Psychoneuroendocrinology. - 2003. - Jan; 28 910: 85- 100.

95. Flor-Henry P. EEG characteristics of normal subjects a comparison of men and women and dextrals and sinistrals / P. Flor-Henry, Z.J. Koles // Res. Com. Psychol., Psychiatry and Behav. - 1982. -№ 7. - P. 21-38.

96. Foldvary-Schaeer N. Catamenial epilepsy: pathophysiology, diagnosis, and management / N. Foldvary-Schaeer, T. Falcone // Neurology. - 2003. - № 61(6 suppl 2). - P. 2-15.

97. Foldvary-Schaefer N Hormones and seizures / N. Foldvary-Schaefer, C. Harden, A. Herzog, T. Falcone // Cleve Clin J Med. - 2004. - № 71 Suppl 2. - P. 11-8.

98. Foldvary-Schaefer N. Hormones and seizures / N. Foldvary-Schaefer, C. Harden, A. Herzog, T. Falcone // Cleve Clin J Med. - 2004. - № 71 Suppl 2. - P. 11-8.

,99. Foldvary-Schaefer N. Catamenial epilepsy: pathophysiology, diagnosis, and management / N. Foldvary-Schaefer, T. Falcone // Neurology. - 2003. - № 1;61(6 Suppl 2). - P. 2-15.

100. French JA. Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs I: treatment of new onset epilepsy: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee and Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society / JA. French, AM. Kanner, J. Bautista, et al. // Neurology. - 2004. -№62(8).-P. 1252-1264.

101. French JA. Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs, I: Treatment of new-onset epilepsy: report of the TTA and QSS Subcommittees of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society / JA. French, AM. Kanner, J. Bautista, et al. // Epilepsia. - 2004. - № 45(5). - P. 9-401.

102. French JA. Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs II: treatment of refractory epilepsy: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee and Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society / JA. French, AM. Kanner, J. Bautista, et al. // Neurology. -2004. - № 27;62(8). - P. 73-1261.

103. French JA. Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs, II: Treatment of refractory epilepsy: report of the TTA and QSS Subcommittees of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society / JA. French, AM. Kanner, J. Bautista, et al. // Epilepsia. - 2004. - № 45(5). - P. 23-410.

104. Frye CA. Androgenic neurosteroids: anti-seizure effects in an animal model of epilepsy / CA. Frye, TA. Reed // Psychoneuroendocrinology. - 1998. - № 23(4). - P. 99-385.

105. Frye CA. Effects and mechanisms of progestogens and androgens in ictal activity / CA. Frye // Epilepsia. - 2010. - № 51 Suppl 3. - P. 40-135.

106. Galanopoulou AS. Estradiol reduces seizure-induced hippocampal injury in ovariectomized female but not in male rats / AS. Galanopoulou, EM. Aim, J. Velísková // Neurosci Lett. - 2003. - № 22;342(3). - P. 5-201.

107. Genton P. Paradoxical seizure aggravation. Материалы Международной конференции «Эпилепсия - диагностика, лечение, социальные аспекты» / P. Genton // М. - 2005.

108. Glauser T. Preliminary observations on topiramate in pediatric epilepsies / T. Glauser // Epilepsia. - 1997.-V. 38, suppl. l.-P. 37-41.

109. Gordon HW. Changes in specialized cognitive function following changes in hormone levels / HW. Gordon, ED. Corbin, PA. Lee // Cortex. - 1986. - № 22(3). - P. 399-415.

110. Gordon HW. A relationship between gonadotropins and visuospatial function / HW. Gordon, PA. Lee // Neuropsychologia. - 1986. - № 24(4). - P. 76-563.

111. Guillamon A. Effects of early postnatal gonadal steroids on the successive conditional discrimination reversal learning in the rat / A. Guillamon, A. Valencia, M. Cales, et al. // Physiol and Behav. - 1986. -Vol. 38,-№6.-P. 845 -855.

112. Hampson E. Reciprocal effects of hormonal fluctuations on human motor and perceptual-spatial skills / E. Hampson , D. Kimura // Behav Neurosci. - 1988. - № 102(3). - P. 9-456.

113. Helen E. Scharfman The influence of gonadal hormones on neuronal excitability, seizures, and epilepsy in the female. / Helen E. Scharfman, Neil J. MacLusky // Epilepsia. -2006. - № 47(9). - P. 1423-1440.

114. Hermann R. Effects of age and sex on the disposition of retigabine / R. Hermann, GM. Ferron, K. Erb, et al. // Clin Pharmacol Ther. - 2003. - №73 (1). - P. 61 - 70.

115. Herzog AG. Catamenial epilepsy: definition, prevalence pathophysiology and treatment / AG. Herzog //Seizure.- 2008. - № 17(2).-P. 9-151.

116. Herzog AG, Friedman MN, Freund S, Pascual-Leone A. Behavioural aspects of frontal lobe epilepsy / AG. Herzog, MN. Friedman, S. Freund, A. Pascual-Leone // Epilepsy Behav. -2001.-№2.-P. 367-369

117. Herzog AG Interictal EEG discharges, reproductive hormones, and menstrual disorders in epilepsy / AG. Herzog, AE. Coleman, AR. Jacobs, P. Klein, MN. Friedman, FW. Drislane, BJ. Ransil, DL. Schomer // Ann Neurol. - 2003. - № 54(5). - P. 37-625.

118. Herzog A.G. Disorders of reproduction in patients with epilepsy: Primary neurological mechanisms / A.G. Herzog / Seizure - 2008. - № 17:2. - P. 101—110.

119. Herzog AG. Frequency of catamenial seizure exacerbation in women with localization-related epilepsy / AG. Herzog, CL. Harden, J. Liporace, et al. / Ann Neurol. - 2004. - № 56. -P. 4-431.

120. Herzog AG. Intermittent progesterone therapy and frequency of complex partial seizures in women with menstrual disorders / AG. Herzog // Neurology. - 1986. - № 36 - P. 10-1607.

121. Herzog AG. Progesterone therapy in women with complex partial and secondary generalized seizures / AG. Herzog // Neurology. - 1995. - № 45. - P. 2-1660.

122. Holmes GL, Weber DA. The effect of progesterone on kindling: a developmental study // dev Brain Res 1984; Vol 16: p. 45-53.

123. Janszky J. Medial temporal lobe epilepsy: gender differences J Neurol Neurosurg / J. Janszky, R. Schulz, I. Janszky, A. Ebner // Psychiatry. - 2004. - № 75(5). - P 5-773.

124. Jette N. Electroneurodiagnostic / N. Jette, M.J. Morrell, //J. Am // Technol. - 2005. - Vol. 45.-№ l.-P. 36-48.

125. Jones SW. The treatment of epilepsy: principles and practice / SW. Jones, TH. Swanson // Basic cellular neurophysiology. - 2001. - P. 3-24

126. Juarez J. Sex differences in interhemispheric correlation and spectral power of EEG activity / J. Juarez, M. Corsi-Cabrers // Brain Res Bull. - 1995. - № 38 (2). - P. 51-149.

127. Jung DE. Korean Pediatric Topiramate Study Group Topiramate on the quality of life in childhood epilepsy / DE. Jung, HD. Kim, YJ. Hur, SY. Eom // Brain Dev. - 2011. - №33(9). -P. 12-707.

128. Kanner A. Lamotrigine-induced Rash: Can We Stop Worrying? / A. Kanner / Epilepsy Curr. - 2005. - № 5(5). - P. 190-191.

129. Karlov VA. Mechanisms of magnetic field perception in the human brain / Karlov VA, Sorokina ND. // Fiziol Cheloveka. - 1996. - № 22(4). - P. 66-72.

130. Karceski S. Treatment of epilepsy in adults: expert opinion / S. Karceski, MJ. Morrell, D. Carpenter // Epilepsy Behav. - 2005. - № 7 Suppl 1. - P. 1-64. - quiz P. 7-65.

131. Kasteleijn-Nolst Trenite DGA. Antiepileptic drug treatment in the nineties in the Netherlands / Kasteleijn-Nolst Trenite DGA, PM. Edelbroek // Pharm World Sci. - 1997. -№ 19. -P 60-69.

132. Kodama Y. No effect of gender or age on binding characteristics of valproic acid to serum proteins in pediatric patients with epilpepsy / Y. Kodama, H. Kodama, M. Kuranari, et al. // Clin Pharmacol. - 1999. -№ 39 (10). - P. 6-1070.

133. Kodama Y. Gender- or age-related binding characteristics of valproic acid to serum proteins in adult patients with epilepsy / Y. Kodama, H. Kodama, M. Kuranari, et al. // Eur J Pharm Biopharm. - 2001. № 52 (1). - P 57 - 63.

134. Kotsopoulos LA. Systematic review and meta-analysis of incidence studies of epilepsy and unprovoked seizures / IA. Kotsopoulos // Epilepsia. - 2002. - № 43. - P. 1402-1409.

135. Kotsopoulos LA. Systematic review and meta-analysis of incidence studies of epilepsy and unprovoked seizures / IA. Kotsopoulos, T. van Merode, FG. Kessels, MC. de Krom, JA. Knottnerus // Epilepsia. - 2002. - № 43(11). P. 9-1402.

136. Kwan P. Glutamic acid decarboxylase autoantibodies in controlled and uncontrolled epilepsy: a pilot study / P. Kwan, GJ. Sills, K. Kelly, E. Butler, MJ. Brodie // Epilepsy Res. -2000.-№42(2-3).-P. 5-191.

137. Leonardi M. The global burden of epilepsy / M. Leonardi, B. Ustun // Epilepsia. - 2002. -№43 (Suppl.6). - P. 21-25.

138. Levy RH. Repeated administration of the novel antiepileptic agent levetiracetam does not alter digoxin pharmacokinetics and pharmacodynamics in healthy volunteers / RH. Levy , I. Ragueneau-Majlessi, E. Baltes // Epilepsy Res. - 2001. - № 46(2). - P. 9-93.

139. Leppik IE. Zonisamide. Epilepsia. - 1999. - № 40(Suppl. 5). - P. 23-29.

140. Lyseng-Williamson K.A. Topiramate: a review of its use in the treatment of epilepsy / K.A. Lyseng-Williamson, L.P. Yang // Drugs. - 2007. - № 67. - P. 2231-2256.

141. Reddy DS. Neurosteroid withdrawal model of perimenstrual catamenial epilepsy / DS. Reddy, HY. Kim, MA. Rogawski // Epilepsia. - 2001. - № 42. - P. 36-328.

142. Majkowski J. Time course of adverse events in patients with localization-related epilepsy receiving topiramate added to carbamazepine / J. Majkowski, W. Neto, R. Wapenaar, J. Van Oene // Epilepsia. - 2005. - № 46(5). - P. 53-648.

143. Manonmani V. A study of newly diagnosed epilepsy in Malaysia / V. Manonmani, CT. Tan // Singapore Med J. - 1999. - № 40(1). - P. 5-32.

144. Matsumoto A. Male - female difference in synaptic organization of the ventromedial nucleus of the hypothalamus in the rat / A. Matsumoto, J. Arai // Neuroendocrinology. -1986. - Vol. 42. - № 3. - P. 232 - 236.

145. Matsuura M. Newer antiepileptic drugs / M. Matsuura // No To Shinkei. - 2007. - № 59(2).-P. 56-147.

146. Blood Dyscrasias Medsafe Editorial Team. Potentially Serious Adverse Effects of Carbamazepine / Blood Dyscrasias and Skin Rash // - Prescriber Update. - 1999. - № 18.

147. Michael T. Epilepsy (2). Treatment - the established drugs. Pharmaceutical J 1999;262: 432-35.

148. Medina AE. Sex differences in sensitivity to seizures elicited by pentylenetetrazol in mice / AE. Medina, AC. Manhaes, SL. Schmidt // Pharmacol Biochem Behav. - 2001. - № 68(3).-P. 6-591.

149. Meyer MC. Variability in the bioavailability of phenitoin capsules in males and females / MC. Meyer, AB. Straughn, RM. Mhatre, et al. // Pharm Res. - 2001. - № 18 (3). -P. 7-394.

150. Moran MH. Progesterone withdrawal I: pro-convulsant effects / MH. Moran, SS. Smith // Brain Res. - 1998,- № 5;807(l-2). - P. 84-90.

151. Morrell MJ. Hormones and epilepsy through the lifetime // Epilepsia 1992; 33 (Suppl 4): - S49-S61.

152. Morrell M.J. Epilepsy in women / M.J. Morrell // Am Fam Physician. - 2002. - № 66: 8. -P. 1489-1494.

153. Morrel M. The Treatment of Epilepsy: the Principles and Practice: 2nd ed. Ed. Wyllie. Baltimor and all 1997; 179-190. 43.

154. Morrell M.J., Sarto G.E., Shafer P.O. et al.// J Womens Health Gend Based Med. 2000. Vol. 9, № 9.P. 959-965.

155. Morrell MJ, Isojarvi J, Taylor AE et al. Higher androgens and weight gain with valproate compared with lamotrigine for epilepsy // Epilepsy Res, 2003; 54: 189-99.

156. Motta E. Progesterone therapy in women with epilepsy / E. Motta , A. Golba, Z. Ostrowska, A. Steposz, M. Hue, J. Kotas-Rusnak, JJ. Luszczki, SJ. Czuczwar, W. Lasoñ //Pharmacol Rep. - 2013. - № 65(1). - P. 89-98.

157. Motta E. Epilepsy and hormones / E. Motta // Neurol Neurochir Pol. - 2000. - № 34 Suppl 1,-P. 6-31.

158. Murthy JM. Factors of error involved in the diagnosis of juvenile myoclonic epilepsy: A study from South India / JM. Murthy // Neurol India. - 1999 - №47(3). - P. 3-210.

159. Oja SS. Taurine and epilepsy / SS. Oja , P. Saransaari // Epilepsy Res. - 2013. - № 11. pii: S0920-1211(13)00037-5.

160. Patsalos Ph.N. Women end Epilepsy / Patsalos Ph.N. // Ed. M.R. Trimble. Chichester and all. - 1991.-P. 135-149.

161. Patsalos PN. Newer antiepileptic drugs. Towards an improved risk-benefit ratio / PN. Patsalos, JW. Sander // Drug Saf. - 1994. - № 11(1). - P. 37-67.

162. Pellock JM. Felbamate in epilepsy therapy: evaluating the risks / JM. Pellock // Drug Saf. - 1999. -№21(3).-P. 39-225.

163. Pesce ME. Progesterone and testosterone modulate the convulsant actions of pentylenetetrazol and strychnine in mice / ME. Pesce, X. Acevedo, D. Bustamante, et al. // Pharmacol Toxicol. - 2000. - № 87 (3). - P. 9-116.

164. Reddy DS. Enhanced anticonvulsant activity of neuroactive steroids in a rat model of catamenial epilepsy / DS. Reddy, MA. Rogawski // Epilepsia. - 2001. - № 42. - P. 44-337.

165. Reddy DS. Anticonvulsant activity of progesterone and neurosteroids in progesterone receptor knockout mice / DS. Reddy, DC. Castañeda, BW. O'Malley, et al. // J Pharmacol Exp Ther. - 2004. - № 310. - P. 9-230.

166. Reddy DS. Neurosteroid replacement therapy for catamenial epilepsy / DS. Reddy, MA. Rogawski // Neurotherapeutics. - 2009. - № 6(2). - P 392-401.

167. Rider F.K. Sex differences of rat's brain with cjbalt-induced epileptogenic sensorimotor cortex EEG paroxysmal activity / F.K. Rider, T.A. Voronina, L.N. Nerobkova, S.G. Burd // 111 Yong Medical Internacional Conference. Erevan 19-21. 2005 Abst. - P. 153.

168. Roof RL. Testosterone improves mazeperformance and indues development of a male

o

hippocampus in female / RL. Roof, MD. Havens // Brain Res. - 1992. - Vol. 572. - № 1 - 2.

- P. 310-313.

169. Ryan SW. Slow release carbamazepine in treatment of poorly controlled seizures / SW. Ryan, I. Forsyth, R. Hartley, et al. // Arch Dis Child. - 1990. - № 65. - P 35-930.

170. Singer CA. Estrogen protect primary cortical neurons from glutamate toxicity / CA. Singer, et al. //Neurosci Lett. - 1996. - № 5; 212 (1). - P. 6-13.

171. Shorvon S. Overview of the Safety of newer antiepileptic drugs / S. Shorvon, H. Stefan // Epilepsia. - 1997. - № 38: Suppl. 1. - P. 45-51.

172. Shorvon SD. Safety of topiramate: adverse events and relationships to dosing / SD. Shorvon // Epilepsia. - 1995. - № 36(Suppl. 2). - P. 18-22.

173. Sridharan R. Epidemiological and clinical study of epilepsy in Benghazi, Libya / R. Sridharan, K. Radhakrishnan, PP. Ashok, ME. Mousa // Epilepsia. - 1986. - № 27(1). - P. 560.

174. Stephen LJ. New drug treatments for epilepsy / LJ. Stephen, MJ. Brodie // Prescribers' J.

- 1998.-№38.-P. 98-106.

175. Tassinari C.A. Double-blind, placebo-controlled trial of topiramate (600 mg daily) for the treatment of refractory partial epilepsy / C.A. Tassinari, et al. // Epilepsia. - 1996. - № 37. -P. 763-768.

176. Wada Y. Interhemispheric EEG coherence during photic stimulation: sex differences in normal young adults / Y. Wada, Y. Nanbu, R. Kadoshima, et al. // Int J Psychophysiol. -1996. -№22(1-2).-P. 45-51.

177. Wolf P. Decline in seizure propensity in seizure-free patients as reflected in the evolution of the therapeutic antiepileptic drug threshold / P. Wolf, T. Pastuchova, M. Mataringa // Epilepsy Behav. - 2006. - № 8(2). - P. 90-384. Epub 2006 Jan 31.

178. Wolf P. Current problems in epilepsy treatment / P. Wolf // Ugeskr Laeger. - 2004. - № 25;166(44):3907.

179. Wong IC. Adverse reactions to new anticonvulsant drugs / IC. Wong, SD. Lhatoo // Drug Saf. - 2000. -№23(1). -P. 35-56.

180. Wu JY. Taurine receptor: kinetic analysis and harmacological studies / JY. Wu, XW. Tang, WH. Tsai // Adv Exp Med Biol. - 1992. - № 315. - P.8-263.

181. Velisek L. Estrogen treatment protects GABA(B) inhibition in the dentate gyrus of female rats after kainic acid-induced status epilepticus / L. Velisek, J. Veliskova // Epilepsia. -2002.-№43 Suppl 5.-P. 51-146.

182. Yanai S. Treatment of infantile spasms with zonisamide / S. Yanai, T. Hanai, O. Narazaki // Brain Dev. - 1999. - № 21 - P. 61-157.

183. Yagi K. Methodological requirements for clinical trials in refractory epilepsies - our experience with zonisamide / K. Yagi, M. Seino // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. - 1992. - № 16. - P. 79-85.

184. Zheleznova EV. Monotherapy of epilepsy in women: psychiatric and neuroendocrine aspects / EV. Zheleznova, VV. Kalinin, AA. Zemlyanaya, LV. Sokolova, IL. Medvedev // Neurosci Behav Physiol. - 2010. - № 40(2). - P. 62-157.

ПРИЛОЖЕНИЕ Проекционные топические срезы головного мозга

Преду тнъву-

Зер. иуя побнаэ извилина

-реяняч лоонзя изшгме

: нецентральна? изеилмча

Ьороодс^, Пгс"центоагьнэз ад пмнэ

ГЬвиаа дол» Патацоктрапьна-я дспька

егие^над ола Нижняя тег^еччач доль^'З

1 еяченмая дс льк с

Рисунок 1

Вер/ няя пгЫзя «ззит#-а

„редня? поьная изеигинз

Фс/ ьн.

Нижняя зобная извинила Ирр иэвилжа

4&-ингьнзз борозда

Нз^нрзгеая извилина Ан-цп»рнач и;эипинах

Я 3 г Ы ЛСГ-НЗЯ И"А!--10ИНЗ/

Лобная дол.д

Пичснзз извипина

Пс'Яуовап-чнмп центр

Нижняя уяляюъч кыъка "ЪедклиньУ

■лечно-затылочная боршаз

ХКлин

Рисгнок 2

ГЬркня? IC&ho^ mown ta Срсдцу лобк=-з извилина ш лпйьт и Прецзнтрдльнаа >•-•«'1

Цацтральная -"дрозда ■ос : цг-йтг'альнсч и:«р- г i-a

1-jK.V'-Hc H Л Ч'Т'?- ^

ç.CO- ' Кв-fHHg^/

Лзтьлс-нзз tii» »<■ а/

Поесдо извипина

Гемдн-'О- зать ло-иая fij^mai

•■.^'aw.

Phcvhok 3

mfiuag извилина i рея«*« гкльис" ■ лгугмпа Пмси«» ьгвил- i и Нижняя not>¿* i звилин» Пои. iriH ¡ um югwt гзоипипо

"ч

ЮС Т Т ЧПЬН'Я К -ВИПИНЧ

>i АаРНССЗ frPfW,,« 1IfT'OfrCK

B.-"l>t fcy НИ J

Срядит р. юс

TïÎMÇHI J—A<3 15w и r û 1 ййРОЗДЁГ.

Ыгы.в Никитина,

Шот

Колено мэнопи^i* и )ын / /— / ✓ [|^рвднии рг».* и '' ьлгпапго тол-шочну

1порн1я пирj-ju -г

ГйПОбка кьостатого ядр=1 f\f ЧСП-Й pct-оц Тдпомцг Пяпп

>3'.»'- ' à Í :«-o япрд

Jç/lMMrt РПГ ^x>o-i-poro mor;, до-* a

Ч '.Г-згик м-г;з^ч CTCiro тспц

i

N К-янн .Трит^пы^я HOVd

Phcvhok 4

берямяш люона-я иэрипика Пожма» извилина Сродная любкая мэри>чииа \ Мкиауя по6к»а ижилика Остро««« Схоьеи^оа борозд» Прозрачная перегородка B»:<«Mst« височкая иземлива Свод

Третий жеяьдочек

Гипг»у^мп/

"• чио-загилонная борозда.

Эатыпочьаг« изви/^иаь Язо^с*** извилин Шпориая боро;

Ко/»ано маэогмстого t#m

Г опати ■ -тс татог е jap*:«

Передня« можка «»угремуй

£> полным шар

Задняя ножиз »угрсмнан капусты

Хвост хеосгатого «ара

Низ«иий рог

*\Таламцс s Чеувь MCBwyiK3 зты»*»»«* попкае

Phcvhok5

В^РХНЖО ПОбша* H3tH<TMH<

Средкям ¡тобмая иэ&ияииа

ПсЯЦ-НЗ« К ЛКГТИКА

нижн-ая not*' к^млииа

Остроаок

Опыаивм борозда

&ерххгяя височная кзяигииз

Радия* еиеочиая иэаишии;

Еюковая эатылоно-»•сочная нзвипина

седвнд эевквзяв »sbsbbS

«-fcoxwa wibtno^aa нави пика

Язычковая ювилии-:«/

Побили погкх;

Третий наелудсучш

¿Wr carta

Нижний рог Ьокоеого

Гхткхамп

Чериая субстанция Красно«? идрс Парат илпокампй ¡"»«¿пз

Phcvhok 6

ьродкй* Нижняя па

эбизя иэаиг»»о

иэекгмна

эмлниэ

Верките б^ссим иаэи/ииа Cpoguwta рмсрчкуя иэнияииа

ви»- o-t-na и-армпима

Боковая зэтышэ'-ио-височкая иг*»ипика .

Чвтуртый ■»■•о.-д. • 4вК

Зубчатые ядра мозжв

Гиг1пс»<амп

Парзг игг»х ампагъмая изаилииа

Варопиес *юст . l^^ujiatw мсамягвса -tepet> моз*»чка

Phcvhok 7