Нейтрон-захватная терапия меланомы слизистой оболочки ротовой полости собак тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 16.00.02, кандидат ветеринарных наук Арнопольская, Алиса Михайловна

• Арнопольская, Алиса Михайловна
• кандидат ветеринарных наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат ветеринарных наук Арнопольская, Алиса Михайловна

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Общая характеристика меланомы слизистой оболочки ротовой полости у собак.

1.2. Сравнительная характеристика меланомы собаки и человека.

1.3. Традиционные методы лечения меланомы собаки и человека.

1.4. Адъювантная иммунотерапия — как дополнительный метод лечения меланомы.

1.5. Нейтрон-захватная терапия — метод местного лечения меланомы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нейтрон-захватная терапия меланомы слизистой оболочки ротовой полости собак»

Актуальность проблемы.

В медицинской и ветеринарной онкологии в настоящее время известно немало видов опухолей, при появлении которых говорят о неблагоприятном прогнозе, несмотря на существующий большой арсенал методов лечения.

Одной из таких онкологических патологий, трудно поддающихся лечению, является меланома. По данным литературы, частота возникновения меланомы у человека возрастает [17, 102]. Злокачественная меланома у человека обнаруживает отчетливое клиническое и морфологическое сходство с аналогичными опухолями у собак. Кроме того, и у человека, и у собаки, развитие отдаленных метастазов является основной причиной гибели.

Наиболее распространенной формой меланомы у собак является меланома слизистой ротовой полости, которая составляет от 2 до 9 % всех злокачественных опухолей у этих животных [112]. В то же время меланома кожи у собак составляет 5 - 9 % случаев опухолей кожи собак [34, 37, 56, 98], и в этом случае довольно часто имеет менее агрессивное течение [15], чем меланома слизистой ротовой полости у собак, которая всегда является высокозлокачественной опухолью [32, 90].

При традиционном лечении меланомы слизистой ротовой полости рецидивы возникают у 90% животных в ранние сроки и через 2 — 3 месяца наступает генерализация опухолевого процесса [46, 62].

Злокачественная меланома кожи человека и меланома слизистой ротовой полости собак — это заболевания, которые изначально требуют агрессивной локальной терапии, включая оперативное лечение или лучевую терапию.

Основываясь на данных сходствах, многие авторы используют меланому слизистой ротовой полости собак как наиболее удобную терапевтическую модель оценки эффективности новых методов лечения злокачественной меланомы человека.

В настоящее время, по данным литературы [15, 99, 112], основным методом лечения меланомы как в ветеринарии, так и в медицине является хирургическое удаление опухоли. При II-IV стадиях опухолевого процесса прогноз остается неблагоприятным или осторожным из-за высокого риска рецидивирования и метастазирования.

В настоящее время, проведено большое количество исследований, посвященных использованию адъювантной иммунотерапии у человека с целью профилактики образования метастазов [4, 24, 49, 51, 79, 99]. В большинстве исследований используются различные режимы применения рекомбинантного интерферона [4, 68] и препараты интерлейкина - 2 [8]. Во многих исследованиях отмечается достоверное увеличение безрецидивной выживаемости пациентов на II-III стадиях при лечении с использованием иммунотерапии [68]. Однако, до настоящего времени иммунотерапия с использованием указанных препаратов еще не стала общепринятым методом лечения меланом, что, по-видимому, связано с отсутствием стандартных методов такой иммунотерапии, вследствие чего нет единого мнения по поводу эффективности данного метода.

Поскольку меланома является радиорезистентной опухолью, дистанционная лучевая терапия используется в качестве паллиативной меры или при невозможности выполнения хирургического вмешательства [10, 24, 99].

В связи с низким эффектом традиционных методов лечения меланомы и высокой вероятностью ее рецидива, возникает необходимость поиска новых методов местного лечения меланомы [17, 21].

В течение последнего десятилетия появились публикации японских специалистов о новом методе местного лечения меланомы — нейтрон-захватной терапии (НЗТ). В России также проводились исследования по возможности проведения НЗТ на базе ядерных реакторов. Исследования в основном проводили на лабораторных животных с перевивными опухолями, а клинические испытания на биологических объектах со спонтанными опухолями до последнего времени отсутствуют.

Клиническая технология НЗТ представляет собой вариант бинарной лучевой технологии. НЗТ используется и для лечения меланомы поверхностной локализации у человека [40, 84, 85]. Большинство исследований посвящено применению НЗТ с использованием препаратов, содержащих в своем составе стабильный изотоп ,0В (БНЗТ), при лечении инкурабельных пациентов с онкологическими опухолями различной этиологии и локализации, в том числе и с меланомой кожи у человека [84].

НЗТ также возможна и с использованием других элементов, ядра которых имеют высокие сечения захвата тепловых нейтронов. Ядро изотопа гадолиния-157 (содержание которого в природном гадолинии достигает 15,68%) имеет самое высокое сечение захвата тепловых нейтронов — 25400 барн. По этой причине гадолиний представляет несомненный интерес для технологии НЗТ. Однако, НЗТ с использованием гадолиния (ГНЗТ) мало изучена, и клинический эффект применения окончательно не определен.

Отечественными специалистами разработан новый гадолиний-содержащий препарат для НЗТ - Дипентаст, но данные о клинических исследованиях эффективности данного препарата в условиях НЗТ отсутствуют.

В связи с этим, отработка технологии НЗТ в условиях использовании отечественного ядерного реактора, проведение клинических испытаний, сравнительная оценка эффективности разных видов НЗТ (БНЗТ И ГНЗТ) и выбор наиболее эффективной комбинированной тактики лечения меланомы является важной и актуальной задачей, как для медицины, так и для ветеринарии, поскольку меланому слизистой ротовой полости у собак можно рассматривать в качестве корректной модели меланомы человека. [24].

Цель исследования.

Проведение клинического исследования технологии нейтрон-захватной терапии с препаратами бора и гадолиния, сравнение данной технологии с традиционными методами лечения меланомы слизистой ротовой полости собак и разработка комплексного метода лечения меланомы на основе нейтрон-захватной терапии и иммунотерапии.

Задачи:

1. Определить эффективность традиционных методов лечения меланомы слизистой ротовой полости собак;

2. Определить клинический эффект нейтронной терапии на первичный опухолевый очаг;

3. Провести исследование технологии БНЗТ при разных способах введения препарата в опухолевый очаг и ГНЗТ сравнительно с традиционными методами лечения меланомы;

4. Определить биологические дозы в опухоли и в нормальных тканях в условиях БНЗТ и ГНЗТ;

157

5. Изучить влияние концентрации вс! в опухоли на величину локализуемой в опухоли дозы и противоопухолевый эффект ГНЗТ при различных концентрациях 157Ос1 в опухолевой ткани;

6. Предложить на основе анализа полученных данных комплексный метод лечения, который сочетает технологию НЗТ и иммунотерапию, оценить целесообразность данного метода при лечении меланомы слизистой ротовой полости у собак.

Научная новизна.

В настоящей работе впервые проведен сравнительный анализ эффективности традиционных методов лечения меланомы слизистой ротовой полости у собак и метода нейтрон-захватной терапии с препаратами бора и гадолиния. Показано воздействие нейтронного пучка реактора ИРТ МИФИ на первичный опухолевый очаг. Впервые на выбранной модели - спонтанная меланома собак разработаны условия и проведены клинические исследования нейтрон-захватной терапии как с соединениями, содержащими бор-10, так и с комплексным соединением гадолиния. Показано, что метод нейтрон-захватной терапии эффективнее традиционных лучевых методов. Впервые разработана новая комплексная схема лечения меланомы слизистой ротовой полости, сочетающая нейтрон-захватную терапию с иммунотерапией.

Практическая значимость работы.

Анализ результатов сравнительного изучения эффективности традиционных методов лечения меланомы показал, что они не обладают низкой эффективностью. Результаты проведенных исследований позволили оптимизировать условия проведения процедуры нейтрон-захватной терапии, как с использованием препаратов бора, так и гадолиния, а также разработать метод комплексного лечения меланомы слизистой ротовой полости на основе нейтрон-захватной терапии, направленный как на уничтожение первичного опухолевого очага, так и на профилактику генерализации опухолевого процесса. Полученные результаты исследований являются основой для разработки в дальнейшем наиболее эффективной тактики лечения меланомы слизистой ротовой полости у собак в условиях ветеринарных клиник. Разработанные режимы проведения нейтрон-захватной терапии могут быть использованы в специализированных онкологических и радиологических учреждениях здравоохранения страны для планирования проведения последующих клинических исследований по эффективности нейтрон-захватной терапии при меланоме кожи человека.

Материалы и результаты диссертационной работы легли в основу Медико-технических требований на «Предклинические испытания технологии нейтрон-захватной терапии на собаках со спонтанной меланомой».

Заключение диссертации по теме «Патология, онкология и морфология животных», Арнопольская, Алиса Михайловна

ВЫВОДОВ

I. При выборе метода лечения меланомы необходимо учитывать одинаково низкую эффективность как хирургического метода лечения, так и дистанционной гамма-терапии. Использование в лечении меланомы таких традиционных методов, как хирургическое удаление опухоли и дистанционная гамма-терапия нецелесообразно из-за низкой терапевтической эффективности (100% рецидивирование опухоли в срок около 30 дней).

И. Необходимо проводить комплексное лечение, направленное как на первичный опухолевый очаг, так и на профилактику образования метастазов. Одним из методов комплексного лечения является сочетание НЗТ с адъювантной иммунотерапией препаратом Ронколейкин.

III. При лечении меланомы слизистой ротовой полости во II - III стадии необходимо проведение нейтрон-захватной терапии с препаратами бора или гадолиния,что позволяет добиться полной регрессии первичного опухолевого очага.

IV. При проведении борнейтрон-захватной терапии целесообразно внутривенное введение препаратов бора (В10-борфенилаланин с обогащением 98-99%), в дозе 0,17-0,33 г/кг массы животного за 1,5-2 часа до облучения опухолевого очага потоком тепловых (Е < 0.5 эВ) л л нейтронов 1.1 х 10 н/см /с.

V. При проведении гадолинийнейтрон-захватной терапии концентрация гадолиния внутри опухоли должна составлять не более 10 мг/мл опухоли с целью не допустить образования эффекта «экранирования».

Комплексное лечение меланомы слизистой ротовой полости должно включать адъювантную иммунотерапию препаратом Ронколейкин в дозе 15-20 тыс Ед/кг массы животного подкожно, курсами по 5 дней 1 раз в месяц пожизненно.

Список литературы диссертационного исследования кандидат ветеринарных наук Арнопольская, Алиса Михайловна, 2008 год

1. Амзельгрубер В., Беме Г. и др. Анатомия собаки и кошки/ Пер. с нем. Е. Болдырева, И. Кравец. М.: ООО «Аквариум БУК», 2003. - С. 322 - 375.

2. Гарин A.M., Хлебнов A.B. Справочник практической химиотерапии злокачественных опухолей. -М.: Медицина, 1995. С. 155-301.

3. Демидов Л.В., Харкевич Г.Ю. Адъювантное лечение больных меланомой кожи // Практическая онкология 2001. - № 4. — С. 42-49

4. Кулаков В.Н., Гольтяпин Ю.В., Никитин С.М.и др. Свойства нового магнитно-резонансного препарата на основе комплекса гадолиния // Научная сессия МИФИ-98, Сб. Научных трудов, М. 1998. - Ч. 1 - С.75-77.

5. Куликов Л.В., Никишов A.A. Математическое обеспечение эксперимента в животноводстве // Учеб. Пособие. М.: Изд-во РУДН, 1994-131с.

6. Курунов Ю.Н., Каледин В.И. Влияние индометацина и вакцины БЦЖ на рост перевивных опухолей у мышей. // Экспериментальная Онкология — 1990.-Т. 12.№6-С. 57-59.

7. Материалы симпозиума "Эффективность Ронколейкина (интерлейкина-2) при лечении иммунодефицитов различной этиологии", в рамках VII Всероссийского форума с международным участием "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге" им акад. В.И. Иоффе. 24 июня 2003г.

8. Меркулов Г.А. Курс патологогистологической техники (5 изд-е) — М.: Медицина-1969.- С. 156-253.

9. Михнин А.Е., Барчук А.С. Злокачественная меланома кожи: поиск стандартов лечения //Практическая онкология 2001 - № 4 - С. 69-72.

10. Мусатов В.К. Неспецифическая иммунотерапия в комплексном лечении меланомы кожи // Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских М. 1988. - С. 17-20.

11. Носов Д.А. Лекарственное лечение диссеменированной меланомы // Практическая онкология 2001. — № 4 - С. 50-57

12. Программа Радуга-5.1(П) для решения уравнения переноса в двумерных и трехмерных геометриях на компьютерах с параллельной архитектурой. Инструкция для пользователя. Отчет ИМП им. М.В. Келдыша РАН, 2002.

13. Радиационные поражения человека / под ред. Академика РАМН Л.Д.Ильина М.: ИздАТб , 2001. - Т.2. - С. 432

14. Ричард А.С. Уайт. Онкологические заболевания мелких домашних животных/ Пер. с англ. Махиянова Е.Б. М.: ООО «Аквариум ЛТД» -2003 - С. 224-265.

15. Тушински Р.Дж., Муле Д. Дж. Биология цитокинов: интерлейкины // В разделе Биологические методы лечения онкологических заболеваний / под ред. ДеВита В.Т., Хеллман С., Розенбеог С.А. / пер. с англ., М.: Медицина. 2002. - С. 90-96.

16. Aapro M.S. Advances in systemic treatment of malignant melanoma// Europ. J. Cancer. 1993. - Vol. 29A. - P. 204-211.

17. Akine Y., Tokita N., Tokuye K., et al. Suppression of abbit VX-2 subcutaneous tumor growth by gadolinium neutron capture therapy. // Jpn. J. Cancer Res. 1993 - August - P. 841-843.

18. Allen B.J., McGregor B.J., Martin R.F. Neutron Capture Therapy with gadolinium 157. // Strahlenthe. Onkol., 165 - 1989 - P. 156-158.

19. Aronsohn M.G., Carpenter J.L. Distal extremity melanocytic nevi and malignant melanomas in dogs. // J. Am. Anim. Hosp. Assoc. 1990 - Vol. 6. -P. 605-612.

20. Atkins M.B. The treatment of metastatic melanoma with chemotherapy and biologies// Curr. Opin. Oncol. 1997. - Vol. 9. - P. 205.

21. Balch C.M. Cutaneous melanoma: prognosis and treatment results worldwide // Semin. Surg. Oncol. 1992. - Vol.8. - P. 400^114.

22. Balch C.M., Maddox W.A. The logic of adjunctive therapy in surgical patients with resectable cancer// South. Med. J. 1978. - Vol. 71. - P. 951— 957.

23. Balch C.M., Reintgen D.S., Kirkwood J.M. et al. Cutaneous Melanoma // De Vita V.T. Jr., Hellman S., Rosenberg S.A. (eds). Principles&Practice of Oncology. 5th Edition. — Philadelphia — New York: LippincottbRaven, 1997. -P. 1947-1994.

24. Balch C.M., Soong S.J., Murad T.M. et al. A multifactorial analysis of melanoma: III. Prognostic factors in melanoma patients with lymph node metastases (stage II)// Ann. Surg. 1981. - Vol. 193. - P. 377-388.

25. Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ et al. Final version of the AJCC staging system for cutaneous melanoma // J Clin Oncol, 2001 Vol.19 - P. 36353648.

26. Barth A., Wanek L.A., Morton D.L. Prognostic factors in 1521 melanoma patients with distant metastases// J. Amer. Coll. Surg. 1995. - Vol. 181. — P. 193-201.

27. Bateman K.E., Catton P.A., Pennock P.W. et al. Radiation therapy for the treatment of canine oral melanoma. // J. Vet. Intern. Med. 1994. - Vol. 8 — P. 394-399.

28. Blackwood L., Dobson J.M.: Radiotherapy of oral malignant melanomas in dogs. // J. Am. Vet. Med. Assoc 1996 - Vol. 209 - P. 98-102.

29. Bolon B., Calderwood Mays M.B., Halls B.J. Characteristic of canine melanomas and comparison of histology and DNA ploidy to their biologic effect. // Vet. Pathol. 1990 - Vol. 27 - P. 96-102.

30. Borthwick R., Else R.W., Head K.W. Neoplasia and allied conditions of the canine oropharynx. // Vet. Ann. 1982 - Vol. 22 - P. 248-269.

31. Bostock D.E. Neoplasms of the skin and subcutaneous tissues in dogs and cats. // Br Vet J 1986 - Vol. 142 - P. 1-19.

32. Bostock D.E.: Prognosis after surgical excision of canine melanomas // Vet. Pathol 1979 -Vol 16 - P.32-40.

33. Breslow A. Thickness, cross-sectional areas and depth of invasion in the prognosis of cutaneous melanoma // Ann. Surg. 1970 — Vol.172. - P. 902908.

34. Brodey R.S.: A clinical and pathological study of 130 neoplasms of the mouth and pharynx in the dogs // Am. J. Vet. Res. 1960 - Vol 21. - P. 787812.

35. Brodey R.S.: Canine and feline neoplasia // Adv Vet Sci Comp Med 1970 -Vol 14.-P. 309-354.

36. Brugger R.M., Shih J.A. Evaluation of gadolinium 157 as a neutron capture therapy agent// Strahlenthe. Onkol. - 1989 - Vol. 165 - P.153-156.

37. Buzaid A.C., Ross M.I., Balch C.M. et al. Critical analysis of the current American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma and proposal of a new staging system // J. Clin. Oncol. 1997 - Vol. 15. - P. 1039-1051.

38. Chenier S., Dore M. Oral malignant melanoma with osteoid formation in a dog. // Vet. Pathol. 1999 - Vol. 36. - P. 74-76.

39. Chowdhury S., Vaughan M.M., Gore M.E. New approaches to the systemic treatment of melanoma// Cancer Treatment Rev. 1999. - Vol. 25. - P. 259270.

40. Clark W.H., Elder D.E., Van Horn M. The biologic form of malignant melanoma // Hum. Pathol. 1986. - Vol. 17. - P. 443-450.

41. Clark W.H.Jr., Elder D.E., Guerry D. IV et al. Model predicting survival in stage I melanoma based on tumor progression // J. Nat. Cancer Inst. 1989. — Vol. 81.-P. 1893-1904.

42. Cohen D., Brodey R.S., Chen S.M.: Epidemiologic aspects of oral and pharyngeal neoplasms in the dogs // Amer. J. Vet. Res. — 1964 Vol. 25. - P. 1776-1779.

43. Coit D., Rogatko A., Brennan M.F. Prognostic factors in patients with melanoma metastatic to axillary or inguinal lymph nodes. A multivariate analysis//Ann. Surg. 1991 - Vol. 214.-P. 627-636.

44. Cooper J.S. The evolution of the role of radiation therapy in the management of mucocutaneous malignant melanoma // Hematology/Oncology Clinics of North America 1998 - Vol. 12. - P. 849-862.

45. Dorn C.R., Taylor D.O.H., Frye F.L., Hibbard H.H., Survey of animal neoplasms in Alemeda and Contra Costa Countries, California. I. Methodology and description of cases // J. nat. Cancer Inst. 1968 - Vol. 40 — P. 295-305.

46. Eggermont A.M.M. Adjuvant therapy in melanoma: an update based on randomized trials // In: 17-th International Congress on Anti-Cancer Treatment, January 30 February 2, 2006, Paris-France, Abstracts Book -2006 - P. 40-44.

47. Eton O., Legha S.S., Moon T.E. et al. Prognostic factors for survival of patients treated systemically for disseminated melanoma// J. Clin. Oncol. -1998.-Vol.16.-P. 1103-1111.

48. Everson T.C. and Cole W.H. Spontaneous regression of cancer // Sauders, Philadelphia- 1966.

49. Falkson C.I., Falkson G., Falkson H.C. Improved results with the addition of interferon alfa2b to dacarbazine in the treatment of patients with metastatic malignant melanoma // J.Clin.Oncol. 1991 - Vol. 9. - P.1403-1408.

50. Felix R., Heshiki A., Hosten N., Hricak H. Magnevist // Blackwell Scientific Publication, Oxford 1994 - P. 196.

51. Finnie J.W., Bostock D.E. Skin neoplasia in dogs // Aust Vet J 1979 - Vol. 55-P. 602-604.

52. Fox L.E., Geoghegan S.L., Davis L.H., et al. Owner satisfaction with partial mandibulectomy or maxillectomy for treatment of oral tumors in 27 dogs // J. Am. Anim. Hosp. Assoc. 1997 - Vol. 33 - P. 25-31.

53. Gillick A., Spiegle M. Decarbazine treatment of malignant melanoma in a dog // Cancer Vet. J. 1987 - Vol. 28 - P. 204.

54. Goldschmidt M.H. Benign and malignant melanocytic neoplasms of domestic animals. // Am. J. Dermatopathol. 1985 - Vol.7 - P. 203-212.

55. Gorlin R.J., Clark J.J., Chaudry A.P. The oral pathology of domesticated animals. // Oral Surg. 1958 - Vol. 11 - P. 500-535.

56. Gross T.L. Ihrke P.J. and Walder E.J. Melanocitic tumors. // In Veterinary Dermatology, ed. Gross T.L., Ihrke P.J. and Walder E.J. // Mosby year Book, St. Louis, MO 1992 - P. 451 -464.

57. Guptill L., Knapp D.W., Hahn K. et al. Retrospective study of cis-diaminedichloroplatinum (cisplatin) treatment for canine malignant melanoma. // Proc. Annu. Conf. Vet. Cancer Soc. 1993 - Vol. 13 - P. 65-66.

58. Harvey H.J., MacEwen E.G., Braun D., Patnaik A.K., Withrow S.J., Jongeward S. Prognostic criteria for dogs with oral melanoma. // J. Am. Vet. Med. Assoc. 1981 -Vol. 178 - P. 580-582.

59. Harwood A.R., Lawson V.G. Radiation therapy for melanomas of the head and neck. // Clin. Radiol. 1981 - Vol. 32 - P. 31.

60. Head K.W. Tumours of the upper alimentary tract // Bull World Health Organ. 1976-Vol.53-P. 145-166.

61. Hillner B.E., Kirkwood J.M., Atkins B.M., Johnson E.R. and Smith TJ. Economic analysis of adjuvant interferon alfa-2b in high-risk melanoma on proiection from Eastern Cooperative Oncology Group 1684. // J. Clin. Oncol. 15: 1997-Vol. 15-P. 2351-2358.

62. Hoyt R.F., Withrow S.J. Oral malignancy in the dog. // J. Am. Anim. Hosp. Assoc. 1984 - Vol. 20 - P. 83-92.

63. Karakousis C.P., Balch C.M., Urist M.M. et al. Local recurrence in malignant melanoma: long-term results of the multiinstitutional randomized surgical trial // Ann. Surg. Oncol. 1996. - Vol. 3. - P.446-452.

64. Khokhlov V.F., Yashkin P.N. et al. Neutron capture therapy with gadopentate dimeglumine: experiments on tumor-bearing rats // Academic Radiology (USA) 1995 - Vol. 2 - P. 392-398.

65. Kiger, W.S., Palmer, M.R., Riley, K.J., Zamenhof, R.G., Busse, P.M. A pharmacokinetic model for the concentration of lOBin blood after boronophenylalaninefructose administration in humans. // Radiat. Res 2001 -Vol. 4-P. 611-618.

66. Kirkwood J.M. Systemic therapy of melanoma // Current Opinion Oncol. — 1994.-Vol.6.-P.204-211.

67. Kulakov V.N, Khokhlov V.F., Gol'tyapin Yu.V. et al. Patent RF N 2150961.

68. Kvasov V.I., Khokhlov V.F. et al. Determination of gadolinium in biological material by neutron activation analyses // 11-th World Congress on Neutron Capture Therapy, Official Program, Westin Hotel-Boston. MA, USA, October 11-15 2004 -P.28

69. Lattanzi S.C., Tosteson T., Chertoff J. et al. Dacarbazine, cisplatin and carmustine, with or without tamoxifen, for metastatic melanoma: 5 year follow up // Melanoma Res. 1995. - Vol. 5. - P. 365-369.

70. Lebau L.V. Comparison of human and canine age // Aust Vet J -1958 Vol. 55 - P. 602-604.

71. Locher G.L. Biological effects and therapeutic possibilities of neutrons // Am. J. Roentgenol 1936-Vol. 36-P. 1-13.

72. Loutfi A., Shakr A., Jerry M., et al. Double blind randomized prospective trial of levamisole/placebo in stage cutaneous malignant melanoma // Clin. Invest. Med. 1987-Vol.10.-P. 325-328.

73. Lucas D.R., Tazelaar H.D., Unni K.K., Wold L.E., Okada K., Dimarzio D.J., Rolfe B. Osteogenic melanoma: a rare variant of malignant melanoma // Am. J. Surg. Pathol. 1993 - Vol.14 - P. 400-409.

74. MacEwen E.G., Patnaik A.K., Harvey H.J., et al. Canine oral melanoma: Comparison of surgeiy versus surgeiy plus Corynebacterium parvum // Cancer Invest 1986 -Vol. 4 - P. 397-402.

75. Martin R.F., D'Cunha G., Pardee M., Allen B.J. Pigment Cell Res. 2: 330332, 1989;

76. Mishima Y. Advances in neutron capture therapy Vol. 1 1997 - P. 10

77. Modiano J.F., Ritt M.G., Wojcieszyn J.: The molecular basis of canine melanoma: Pathogenesis and trends in diagnosis and therapy. J. Vet. Intern. Med. 13: 163-174, 1999;

78. Moore A.S. Recent advances in chemotherapy for nonlymphoid malignant neoplasms. Compend Contin. Educ. Pract. Vet. 15: 1039-1050, 1993;

79. Mustafa A.S., Gogal T. BCG induced CD4+ cytotoxic T cells from BCG vaccinatted healthy subjects: Relation between cytotoxicity and suppression in vitro// Clin. Exp. Immunol. 1987. - Vol.65. - P.255.

80. Nathan F.E., Mastrangelo M.J. Systemic therapy in melanoma// Semin. Surg. Oncol. 1998. -Vol.14.-P.319

81. Oliver J.L., Wolfe L.G.: Antigen expression in canine tissues, recognized by a monoclonal antibody generated against canine melanoma cells. Am. J. Vet. Res. 53:123-128, 1992;

82. Proulx D.R., Ruslander D.M., Dodge R.K., Hauck M.L., Williams L.E., Horn B., Price G.S., Thrall D.E.: A retrospective analysis of 140 dogs with oral malignant melanoma treated with external beam radiation. Vet. Radiol. & Ultrasound 44: 352-359, 2003;

83. R.Felix, A.Heshiki, N.Hosten, H.Hricak. Magnevist, Oxford, Blackwell Scientific Publication 1994 - P. 192.

84. Ramos-Vara J.A., Beissenherz M.E. and others: retrospective study of 338 canine oral melanomas with clinical, histologic, and immunochemical review of 129 cases . Vet. Pathol. 17: 597-608, 2000;

85. Raper-Mason R., Prota G. Melanins and Melanogenesis. San Diego, CA: Academic Press, 1992

86. Rate W.R., Solin L.J., Turrisi A.T. Palliative radiotherapy for metastatic malignant melanoma: brain metastases, bone metastases, and spinal cord compression// Int. J. Rad. Oncol., Biol., Phys. 1988. - Vol.15. - P.859-864;

87. Rinborg U., Andersson R., Eldh J. et al. Resection margins of 2 versus 5cm for cutaneous malignant melanoma with a tumor thickness of 0.8 to 2.0 mm // Cancer (Philad.). 1996. -Vol. 77.-P. 1809-1814.

88. Rivers J.K. Melanoma // Lancet. 1996. - Vol.347. - P.803-807.

89. Rothwell T.L.W., Howlett C.R., Middleton D.J. et al Skin neoplasms of dogs in Sydney//Aust Vet J 1987-Vol.64-P. 161-164.

90. Roy A.J. Spence, Patrick G. Johnson Oncology // Oxford University Press — 2001 P. 536.

91. Ruslander R.M., Price G.S., McEntee M.C. et al. Intravenous melphalan: Phase II evaluation in dogs with malignant melanoma // Proc. Annu. Conf. Vet. Cancer Soc. 1993 - Vol. 13 - P.82.

92. Salt C., De Stasio G., Schiirch S., Casalbore P. et al. Novel DNA-Seeking contrast agents for gadolinium neutron capture therapy // Research and Development in NCT, Essen, September 8-13 2002, Intern. Proceeding Division 2002 - P. 803-805.

93. Schwarz P.D., Withrow S.J., Curtis C.R., et al. Mandibular resection as a treatment for oral cancer in 81 dogs // J. Am. Anim. Hosp. Assoc. — 1991 — Vol. 27 P.601-610.

94. Schwarz P.D., Withrow S.J., Curtis C.R., et al. Partial maxillary resection as a treatment for oral cancer in 61 dogs // J. Am. Anim. Hosp. Assoc — 1991 -Vol. 27:-P. 617-624.

95. Sheino I.N. Dose-supplementary therapy of malignant tumors // Advances in Neutron Capture therapy, ICNCT-12, Japan, 9-13 October 2006 2006 - P. 531-534.

96. Smith D.R., Chandra S., Barth R.F., Yang W., Coderre J.A. et al/: Cancer Res. 61: 179-187, 2001;

97. Stasio G. De, Casalbore P., Pallini R. et al., "Gadolinium in Human Glioblastoma Cells for Gadolinium Neutron Capture Therapy", Cancer Research, 61: 4272-4277, 2001

98. Sweet W.H. Early history of development of boron neutron capture therapy of tumors// J. NeuroOncology, Vol. 33, No 1-2 1997 - P. 19-26

99. Theon A.P., Rodroguez C., Madewell B.R. Analysis of prognostic factors and patterns of failure in dogs with malignant oral tumors treated with megavoltage irradiation // J. Am. Vet. Med. Assoc. 1997 - Vol. 210 - P. 778-784.

100. Todoroff R.J., Brodey R.S. Oral and pharyngeal neoplasia in the dogs: a retrospective survey of 361 cases // J. Am. Vet. Med. Assoc. 1979 — Vol. 175-P. 567-571.

101. Weiss E., Frese K. Tumors of the skin // Bull World Health Organ. 1974 -Vol. 50-P. 79-100.

102. Withrow S.J., MacEwen E.G. Small animal clinical oncology // Elsevier-2002

103. Wojcieszyn J., Ritt M.G., Modiano J.F. Functianal loss of p21/waf-l in a case of begingn canine multicentric melanoma. // Vet. Pathol. — 1998 Vol. 35 — P. 94-101.

104. Zaitsev K.N., Portnov A.A., Mishcherina O.V et al. Neutron capture therapy at the MEPhI reactor // Int. J. Nuclear Energy Science and Technology 2004 -Vol.1-P. 83-101.