Некоторые аспекты молекулярно-генетического статуса больных колоректальным раком и их ассоциация с клиникой и непосредственными результатами лечения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Григоренко Владимир Андреевич

• Григоренко Владимир Андреевич
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Григоренко Владимир Андреевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Основные этапы развития комбинированного подхода к лечению колоректального рака

1.2 Персонализированная медицина

1.3 Вклад персонализированой медицины в онкологию

1.4 Полиморфизм генов при колоректальном раке

1.5 Заключение по обзору литературы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика исследуемых групп и оценка их сопоставимости

2.2 Методы исследования

2.3 Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Исследование ассоциации полиморфных вариантов генов с развитием колоректального рака

3.2 Исследование ассоциации полиморфных вариантов генов с клиническими особенностями колоректального рака

3.3 Ассоциация полиморфных вариантов генов с лечебным патоморфозом

3.4 Лечебно-диагностический алгоритм, основанный на генетических особенностях пациентов с местнораспространенным раком прямой кишки

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Некоторые аспекты молекулярно-генетического статуса больных колоректальным раком и их ассоциация с клиникой и непосредственными результатами лечения»

Актуальность проблемы и степень её разработанности

Колоректальный рак (КРР) является одной из самых распространенных локализаций злокачественных опухолей во всем мире. На сегодняшний день по данным различных сообществ онкологов принято считать, что к новообразованиям данной локализации относятся рак ободочной и прямой кишки.

В структуре заболеваемости злокачественными опухолями населения Российской федерации колоректальный рак занимает одну из лидирующих позиций. Ежегодно в нашей стране регистрируется свыше 75000 новых случаев, большинство из которых приходится на рак прямой кишки. В течение последнего десятилетия, согласно данным А.Д. Каприна, В.В. Старинского и А.О. Шахзадовой, наблюдается тенденция к постепенному росту заболеваемости аденокарциномой прямой кишки, отмечается уменьшение среднего возраста пациентов, что подчеркивает социальную значимость данной проблемы.

На сегодняшний день в мире разработан определенный стандарт терапии колоректального рака. В течение последнего десятилетия происходит его модификация и постепенный переход к тотальному неоадъювантному лечению. Однако результаты предоперационной терапии неоднозначны и, по-видимому, зависят от генетических особенностей пациентов.

Бурное развитие генетики внесло огромный вклад в современную онкологию. В настоящее время осуществляются работы, посвященные взаимосвязи колоректального рака с генетическими особенностями пациентов. На фоне этих исследований, одним из перспективных направлений работ служит оценка ассоциаций однонуклеотидных полиморфизмов с различными аспектами опухолевого процесса. Однако, несмотря на достижения генетики, факторы и методы, которые позволили бы спрогнозировать ответ опухоли на предоперационное лечение еще до его начала, до сих пор четко не определены.

Цель исследования: изучить возможность персонализации предоперационного лечения больных КРР на основании некоторых молекулярно -генетических особенностей пациентов.

Задачи исследования:

1. Изучить распределение полиморфных вариантов генов MTHFR (Ala222Val), XPD (Lis751Gln), XRCC1 (Arg194Trp), XRCC1 (Arg399Gln), P53 (Pro47Ser), EGFR (A2073T), TNF (G308A), CHEK2 (Ile157Thr), MMP1 (1607 1G/2G), VEGF (C654G) и провести сравнительный анализ между больными КРР и клинически здоровыми людьми российской популяции.

2. Проанализировать клинические особенности КРР (стадию опухолевого процесса, степень дифференцировки, локализацию первичного очага, возраст пациентов на момент манифестации заболевания) и оценить их ассоциацию с полиморфными вариантами генов.

3. Оценить результаты неоадъювантной ХЛТ у пациентов с раком прямой кишки и выявить их ассоциацию с полиморфными вариантами генов MTHFR (Ala222Val), XPD (Lis751Gln), XRCC1 (Arg194Trp), XRCC1 (Arg399Gln), P53 (Pro47Ser), EGFR (A2073T), TNF (G308A), CHEK2 (Ile157Thr), MMP1 (1607 1G/2G), VEGF (C654G).

4. Разработать лечебно-диагностический алгоритм, включающий в себя определение полиморфных вариантов генов и позволяющий индивидуализировать предоперационное лечение больных раком прямой кишки.

Научная новизна

• Выявлена ассоциация полиморфизмов генов XRCC1 (Arg399Gln), P53 (Pro47Ser), TNF (G308A), CHEK2 (Ile157Thr), MMP1 (1607 1G/2G) с КРР среди пациентов российской популяции.

• Выявлена ассоциация полиморфных вариантов генов MMP1 (1607 1G/2G) и TNF (G308A) с результатами неоадъювантной химиолучевой терапией (ХЛТ) рака прямой кишки.

• Продемонстрирована возможность использования полиморфных вариантов гена MMP1 (1607 1G/2G) и TNF (G308A) в качестве предикторов лечебного патоморфоза при ХЛТ рака прямой кишки.

• Разработан способ прогнозирования эффективности неоадъювантной химиолучевой терапии при аденокарциноме прямой кишки (патент на изобретение №2732336).

• Разработан лечебно-диагностический алгоритм, включающий в себя определение полиморфных вариантов генов и позволяющий индивидуализировать предоперационное лечение больных раком прямой кишки.

Теоретическая и практическая значимость работы

На основании анализа клинического материала и данных генетического обследования 178 человек выявлена ассоциация полиморфизмов некоторых генов с развитием и течением злокачественных опухолей толстого кишечника. У больных раком прямой кишки обнаружена возможность использования полиморфных вариантов генов MMP1 (2G/2G) и TNF (G/A) и их сочетания в качестве предиктора выраженного лечебного патоморфоза опухоли после предоперационной ХЛТ, что может быть учтено при планировании лечения данной категории пациентов. На основании полученных данных разработан лечебно-диагностический алгоритм, позволяющий индивидуализировать тактику ведения пациентов с местнораспространенной аденокарциномой прямой кишки.

Методология и методы исследования

В данной работе применялись клинические, инструментальные и лабораторные методы исследования. Объектом исследования явились пациенты, проходившие комплексное/комбинированное лечение по поводу колоректального рака. Сбор, обработка, анализ исходных данных проведен с использованием адекватных современных статистических методов и компьютерных программ.

Положения, выносимые на защиту

1. Возможно использование определения полиморфизмов генов в качестве факторов предикции результатов предоперационного лечения;

2. Полиморфные варианты генов XRCC1 (Arg399Gln), P53 (Pro47Ser), TNF (G308A), CHEK2 (Ile157Thr), MMP1 (1607 1G/2G) ассоциированы с некоторыми клиническими особенностями КРР;

3. Полиморфные варианты генов MMP1 (1607 1G/2G) и TNF (G308A) оказывают влияние на индивидуальную химио-радиочувствительность опухоли, в том числе, на степень лечебного патоморфоза, определяемого после проведения предоперационной ХЛТ пациентам с местнораспространенной аденокарциномой прямой кишки;

4. Совместное носительство полиморфных вариантов генов MMP1 (2G/2G) и TNF (G/A) является предиктором выраженного лечебного патоморфоза после проведенной предоперационной ХЛТ по поводу местнораспространенного рака прямой кишки;

5. Внедрение определения полиморфных вариантов генов MMP1 (1607 1G/2G) и TNF (G308A) на этапе планирования лечения позволит оптимизировать тактику и улучшить результаты лечения рака прямой кишки за счет увеличения числа больных с выраженным лечебным патоморфозом.

Степень достоверности и апробация результатов

Основные результаты работы доложены на:

• V Всероссийской научной конференции молодых специалистов, аспирантов, ординаторов «Инновационные технологии в медицине: взгляд молодого специалиста» (Рязань, 10 - 11.10.2019 г.);

• ежегодной научной конференции Рязанского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, посвященной 70-летию основания вуза на Рязанской земле (Рязань, 18.12.2020 г.);

• конкурсе молодых ученых в рамках конференции «Онкология 21 века. Инновации медицинской науки в практическом здравоохранении» (Казань, 07.06.2021 г.);

• ежегодной научной конференции Рязанского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова, посвящённой Году науки и технологий в Российской Федерации (Рязань, 17.12.2021 г.);

• межкафедральном совещании кафедр онкологии, хирургии, акушерства и гинекологии ФДПО, общей хирургии, нормальной физиологии ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России (Рязань, 01.02.2022 г.).

Опубликованы тезисы:

• Полиморфизм гена ХЯСС1 при колоректальном раке: 78-я Всероссийская итоговая студенческая научная конференция им. Н.И. Пирогова (Москва, 22-24 апреля 2019 г.);

• Полиморфизм генов при колоректальном раке: материалы V Всероссийской конференции по молекулярной онкологии (Москва, 2019 г.);

• Роль полиморфизма генов в развитии колоректального рака: тезисы XI съезда онкологов и радиологов СНГ и Евразии (Казань, 2020 г.);

• Влияние полиморфизма генов на терапию рака прямой кишки: материалы ежегодной научной конференции Рязанского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова, посвящённой 70 -летию основания ВУЗа на Рязанской земле (Рязань, 2020 г.);

• Индивидуализация лечения рака прямой кишки: 75-й Всероссийская научно-практическая конференция студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы медицинской науки»

Публикации по теме исследования

По результатам исследования автором опубликовано 10 работ, в том числе научных статей в журналах, включенных в Перечень рецензируемых научных изданий Сеченовского Университета/ Перечень ВАК при Минобрнауки России, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук - 3; статей в изданиях, индексируемых в международной базе Scopus - 2 (1 - обзор); публикаций в сборниках материалов международных и всероссийских научных конференций -5. Патент - 1.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Задачи и положения, выносимые на защиту диссертационной работы, полученные результаты соответствуют специальности 3.1.6. «Онкология, лучевая терапия».

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, трех глав: обзор литературы, материалы и методы, результаты собственного исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Общий объем диссертации составляет 138 страниц. Список литературы включает в себя 168 источника: 54 отечественных и 114 зарубежных авторов. Диссертация содержит 19 рисунков и 57 таблиц.

1.1 Основные этапы развития комбинированного подхода к лечению

колоректального рака

В современной онкологии невозможно представить себе лечение колоректального рака без трех основных столпов: радикального хирургического вмешательства, лучевой терапии, химиотерапевтического воздействия. В настоящее время «золотым стандартом» терапии местнораспространенного рака прямой кишки считается комплексный подход, сочетающий в себе неоадъювантную химиолучевую терапию с последующей операцией и проведением химиотерапии при определенных условиях [43,16,50].

Основоположником радикальной хирургии прямой кишки считается Эрнест Майлз, который, основываясь на работах и принципах операции Винсента Черни [95], предложил брюшно-промежностную экстирпацию (БПЭ) с широким иссечением тканей и удалением вместе с кишкой путей восходящего лимфооттока [117]. Именно Майлз четко сформулировал первые принципы лимфодиссекции. В 1923 г. он опубликовал данные о результатах своей работы, показав, что уровень рецидивов составил 29,5% [118]. Однако рейтинг смертности среди первых пациентов составил 31% и был в основном связан с большой кровопотерей и инфекционными осложнениями.

Перед Второй мировой войной этот процент снизился до 10 вследствие развития анестезиологического пособия, тщательного отбора пациентов, модификации понятия операбельности таких больных и ряда других медицинских факторов [111].

В последующем в начале XX века, Бальфур впервые описал технику передней резекции прямой кишки с формированием анастомоза конец в конец [71], однако широкое распространение данная операция получила лишь через 20 лет после работы Диксона, показавшей, что послеоперационная летальность составила 2,6%, а 5 летняя выживаемость — 64% [84].

Несмотря на технический прогресс, отдаленные результаты лечения как сфинктерсохраняющих резекций, так и БПЭ при раке прямой кишки до 80-х гг. ХХ века не сильно отличались от показателей, представленных Майлзом в 1923 г [88]. Данные результаты побудили Р. Хилда к модификации хирургического лечения в соответствии с особенностями эмбриологической закладки и патоморфологическим исследованием лимфатической системы малого таза, что привело к созданию техники тотальной мезоректумэктомии (ТМЭ) [97]. В последующем автор представил свои результаты и показал, что частота местных рецидивов снизилась с 20-30% до 3-4 %, а пятилетняя выживаемость достигла 80 % [96].

Таким образом, современным стандартом хирургического лечения рака прямой кишки является выполнение передней резекции прямой кишки, низкой передней резекции прямой кишки, брюшно-анальной резекции прямой кишки и брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки. При этом, мобилизация прямой кишки должна выполняться только острым путём с соблюдением принципов тотальной или частичной мезоректумэктомии (необходимо удаление мезоректума не менее 5 см дистальнее опухоли) с сохранением тазовых вегетативных нервов [147,72,83,17].

Несмотря на то, что хирургия остается основным радикальным способом лечения рака прямой кишки, среди пациентов с местнораспростаненным резектабельным процессом она является далеко не первым, а в некоторых случаях и не вторым, этапом лечения [49].

В последние десятилетия лучевая терапия прочно заняла свое место в качестве периоперационного метода лечения. В свое время данный метод воздействия на опухоль пытался забрать нишу самостоятельного способа лечения рака прямой кишки, однако, ввиду низкой чувствительности аденогенного рака к лучевому повреждению, уступил в данном вопросе хирургическому воздействию [42,92].

Анализируя литературу, можно отметить, что, несмотря на бурную эволюцию хирургии рака прямой кишки, отдаленные результаты лечения

оставались неудовлетворительными [2,135]. В первую очередь это обуславливалось высокой частотой локо-регионарных рецидивов [3,5,161]. Решением данной проблемы послужило добавление в схему лечения лучевой терапии.

В период становления и развития лучевой терапии рака прямой кишки одной из основных тем дискуссии оставался вопрос: на каком этапе лечения эффективнее всего применять облучение?

Импульсом в развитии послеоперационной лучевой терапии послужили работы сотрудников Университета штата Миннесота, которые показали, что большинство рецидивов возникало в пресакральном пространстве, на втором месте зона анастомоза и задние отделы органов мочеполового тракта [94].

На основании данной закономерности были разработаны поля облучения, а в последующем ретроспективный анализ R.B. Hoskins et al. показал, что применение облучения позволило снизить частоту местных рецидивов в сравнении с чисто хирургическим лечением [100]. В последующем ряд исследований показал преимущества сочетания лучевой терапии с химиотерапевтическим воздействием, а уже в 1990г в США адъювантная химиолучевая терапия была рекомендована в качестве стандарта лечения пациентов с метнораспространенным раком прямой кишки.

Так, исследование Gastrointestinal Study Group, показало, что добавление послеоперационной химиолучевой терапии позволило снизить частоту местных рецидивов с 46% в группе хирургического контроля до 24% и улучшило показатель пятилетней выживаемости с 11% до 56% (р<0,05) [141].

Работа North Central Cancer Treatment Group показала похожую картину в виде улучшения пятилетней выживаемости с 47% до 58% и уменьшения частоты локо-регионарных рецидивов с 25% до 14%, также авторы отметили снижение частоты отдаленных метастазов с 46% до 29% (р<0,05) [108].

Несмотря на ряд преимуществ, одним из которых является точное морфологическое стадирование процесса, позволяющее избежать не нужного облучения, послеоперационная химиолучевая терапия не лишена серьезных

недостатков. Во-первых, адъювантная терапия может не начаться в необходимые сроки ввиду тяжелого течения послеоперационного периода и развития ряда осложнений. Во-вторых, опухолевые клетки, оставленные при хирургическом вмешательстве, находятся в условиях дефицита кислорода, что делает их менее радиочувствительными [126,78]. Именно эти недостатки в некоторой степени решаются переносом лучевой терапии на неоадъювантный этап. Данное направление получило свою популярность в странах Европы и показало ряд позитивных результатов.

Так, исследование 2005 года, проведенное коллективом шведских ученых, показало, что проведение лучевой терапии по 5 Гр в течение 5 дней до СОД 25 Гр с последующим хирургическим вмешательством в течение 3 дней от момента окончания облучения позволило снизить частоту местных рецидивов с 27% в группе хирургического контроля до 11% (р<0,001). Также авторы отметили улучшение пятилетней выживаемости с 48% до 58% (р<0,004) и увеличение послеоперационных осложнений в опытной группе с 10% до 20% (р<0,05) [149].

В последующем был проведен ряд работ в сравнении предоперационной химиолучевой терапии и послеоперационной. Исследование 2011 года продемонстрировало, что использование неоадъювантного подхода снижает частоту локо-регионарных рецидивов с 21% в группе адъювантной терапии до 12% (р=0,02). В данном анализе сравнивались 236 пациентов с интенсивным крупнофракционным курсом облучения до СОД 25 Гр и 235 пациентов с послеоперационным облучением СОД 60 Гр, медиана наблюдения в группе пациентов после предоперационного облучения составила 6,3 года [142].

В дальнейшем Б. Рорек й а1. проанализировали данные рандомизированных контролируемых исследований и мета-анализов, сравнивающих неоадъювантную и адъювантную лучевую терапию с хирургическим лечением местнораспространенного рака прямой кишки. Авторы отметили, что предоперационное облучение в большей степени снижает частоту локо-регионарных рецидивов и обладает меньшей токсичностью в сравнении с послеоперационным облучением. В заключени данной работы рекомендуется

использовать неоадъювантную химиолучевую терапию в лечении местнораспространенного рака прямой кишки [130].

Таким образом, предоперационная химиолучевая терапия, обладая большей онкологической эффективностью и меньшей токсичностью, в большинстве исследований показала свое преимущество над послеоперационной. В настоящее время она прочно заняла свою нишу в лечении рака прямой кишки [23,134,51,28].

Химиотерапия в настоящее время прочно заняла своё место в комплексном лечении местнораспространенного рака прямой кишки. Это в первую очередь связано с высоким процентом метастазирования у данной группы пациентов при отсутствии лекарственного воздействия [47]. Данная проблема обусловлена рядом биологических моментов: скоростью роста опухоли, началом бурного неоангиогенеза в опухолевой ткани [20,93]. Одним из решений этого вопроса послужило внедрение адъювантной химиотерапии [52,19].

Первые попытки послеоперационного лекарственного воздействия берут свое начало в 80-х годах XX столетия. Коллектив авторов во главе с M. Buyse показали, что применение только монохимиотерапии 5 -фторурацилом не улучшает отдаленных результатов [74]. Однако, в 1988 году N. Wolmark et а1. показали, что полихимиотерапия на основе 5-фторурацила после радикальной операции дает статистически достоверное увеличение как безрецидивной, так и общей выживаемости у пациентов с местнораспространенным раком прямой кишки [131].

В последующие годы ряд работ показал, что режимы химиотерапии, основанные на комбинации 5-фторурацила с лейковорином с добавлением оксалиплатина, оказывают наибольший положительный эффект в отношении общей и безрецидивной выживаемости [89,123,101].

Несмотря на все преимущества адъювантной химиотерапии, одним из весомых ее недостатков служит то, что, по данным разных исследований, до 25% пациентов либо получают лекарственное лечение со значительной задержкой или не в полном объеме, либо не получают его вовсе. Это связано с тяжестью

послеоперационных осложнений, наличием стомы, а также высокой токсичностью [86,79].

В связи с этим, особенно в последние годы активно исследуется вопрос перехода на неоадъювантную химиотерапию [22,48] или тотальное неоадъювантное лечение, которое заключается в проведении химиолучевой терапии, химиотерапии с последующим радикальным хирургическим вмешательством [162]. Одним из наиболее весомых преимуществ данного подхода служит увеличение частоты полного лечебного патоморфоза, что в свою очередь служит достоверным положительным прогностическим фактором при раке прямой кишки [139,138,114].

Так, работа отечественного коллектива авторов, проведенная в отношении Бапё'шеЬ-терапии (2 курса индукционной химиотерапии с последующей химиолучевой терапией, 2 курсами консолидирующей терапии и радикальным хирургическим вмешательством), показала достоверное увеличение частоты полного клинического ответа в основной группе до 26% по сравнению с группой контроля (только химиолучевое лечение с операцией) - 8%. Однако, при проведении данной методики лечения увеличивается также и частота токсических реакций, которая в исследовании была обусловлена увеличением частоты нейтропении и рвоты [54].

Несмотря на все преимущества тотального неоадъювантного подхода он также не лишен своих недостатков в виде высокой в сравнении с адъювантной химиотерапией токсичностью, что в свою очередь в ряде случаев отодвигает сроки радикального хирургического лечения [136]. Также нельзя забывать тот факт, что существует процент пациентов, заболевание которых прогрессирует на фоне данного варианта лечения.

В связи с довольно обширными возможностями лечения, в настоящее время остро стоит вопрос о поиске и разработке маркеров, способных на диагностическом этапе помочь онкологу отобрать пациентов на тот план лечения, который даст наибольшую выгоду конкретному больному.

В современном мире остро стоит необходимость в формировании нового направления медицины, направленного на прогнозирование развития заболевания, диагностику патологических состояний в доклиническую фазу и персонализация лечения [10]. Интенсивное внедрение принципов доказательной медицины в клиническую практику позволило врачу выбирать оптимальную тактику на основании рандомизированных клинических исследований.

Одной из современных моделей оптимизации здравоохранения служит 4 «П» медицина [32]. 4Р-медицина - это концепция, основанная на четырех понятиях, каждое из которых начинается с латинской буквы "Р". В переводе с английского эти буквы означают: prediction - предупреждение, prevention - предотвращение, personalization - персонализированный подход и participation - участие пациента и полное понимание процессов [25].

Последнее десятилетие интерес медицинской общественности сконцентрирован на индивидуализации терапевтического подхода [33]. Под персонализированной медициной понимается «интегральная медицина, которая включает разработку индивидуальных средств лечения на основе геномики, тестирование на предрасположенность к болезням, профилактику, объединение диагностики с лечением и мониторинг лечения» [104]. В основе данного направления лежат несколько ключевых подходов:

• Предикция на основе геномных данных индивида вероятности возникновения того или иного заболевания с последующей разработкой профилактической индивидуальной схемы [145,99];

• Выбор тактики лечения с учетом индивидуальных показателей пациентов [98];

• Персональный подбор лекарственных средств путем сочетания геномных предикторов и терапевтического лекарственного мониторинга [160].

Главным шагом в данной области стала расшифровка генома человека в 2003 г. в рамках успешной реализации международного научно-исследовательского проекта «Геном человека». Подытожив, можно сказать, что фундаментом персонализированной медицины служит медицина молекулярная.

Весьма перспективно выглядит оценка влияния полиморфизма генов на различные аспекты от диагностики до лечения и профилактики. Под полиморфизмом генов понимается такое состояние, при котором один и тот же ген представлен в нескольких вариантах, что, по сути своей, создает многообразие вида в пределах одной популяции [26]. Наиболее распространенным считается однонуклеотидный полиморфизм (ОНП) (Single nucleotide polymorphism, SNP). Под ОНП принято считать однонуклеотидные позиции в геномной ДНК, для которых в популяции имеются различные варианты последовательностей (аллели), причём, редкий аллель встречается с частотой не менее 1% [73]. Данное явление привлекает пристальное внимание научной общественности ввиду своей предиктивной возможности в отношении ряда медицинских аспектов. Для оценки значимости обнаруживаемых полиморфных вариантов в исследуемых генах проводят сравнение частоты их встречаемости между здоровыми лицами и группами больных. Предиктивную информативность обнаруживаемых ОНП оценивают по коэффициенту риска, указывающему, во сколько раз чаще данный вариант встречается у больных, чем в популяции в целом.

Открытие полиморфных вариантов генов позволило, например, найти порядка сотни вариантов генов, повышающих риск развития таких заболеваний как болезнь Крона, сахарный диабет 2 типа, ряда сердечно-сосудистых заболеваний [77,40,44,29]. Данное направление предиктивной медицины в настоящее время весьма актуально.

Одним из примеров клинического применения определения полиморфизма генов может послужить работа, проведенная в отношении предикции врожденной инфекции при задержке роста плода [27]. Авторы данного исследования провели генетическое обследование 196 пар «мать-новорожденный». Было выполнено

определение следующих полиморфных локусов генов цитокинов у матерей и их новорожденных детей: CD14-260 (-159) C > T, IL6 174 C > G, ESR1 PvuII -397 T > C, IL8-251 A > T, ESR1 Xbal, TGFB -509 C > T, IL10 -592 A/C, TLR9 -1486 T > C, IL1A -889 C > T, VEGFA -2578 A-C, IL1B-31 T > C, VEGFA -634 G-C, IL1R1 390 T

> C (Ser130Ser) [11100 msp1], VEGFA 936 C > T, IL1B 3953 (3954) C > T, IL1R1 -15858 C > T [Pst1 1970], TNF -308 G > A, TNF -238 G > A, IL4 -590 C > T, IL4 -33 C

> T, IL4R 1902 A > G (Gln576Arg), IL6R1510 (1073) A > C (Asp358Ala). После проведения статистической обработки полученных результатов было выявлено, что наличие генотипа IL10: 592 A/A у ребенка ассоциировалось с задержкой развития плода (85,7% против 32,6% при других генотипах). Соответственно, чаще наблюдалась хроническая гипоксия плода (71,4% против 17,6). Влияния материнского генотипа на возникновение данной патологии выявлено не было. На основании полученных результатов авторы делают вывод, что наличие генотипа A/A полиморфизма гена IL10: -592 A > C у ребенка ассоциируется с повышением вероятности внутриутробной инфекции при задержке развития плода и хронической гипоксии во время беременности. Полученные данные позволяют использовать определение полиморфизма гена IL10: -592 A > C у беременных с задержкой развития плода в качестве предиктора для выявления группы высокого риска реализации внутриутробной инфекции посредством генетического скрининга среди их новорожденных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Григоренко Владимир Андреевич, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ассоциации полиморфных вариантов генов репарации ДНК и хромосомных аберраций у больных раком легкого / М.Л. Баканова, В.И. Минина, Я.А. Савченко [и др.]. - Текст : непосредственный // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. - 2013. - № 4. - С. 3-6.

2. Барсуков, Ю.А. Комбинированное и комплексное лечение больных раком прямой кишки: дис. ... д-ра мед. наук / Ю.А. Барсуков. - М., 1991. - 438 с. -Текст : непосредственный.

3. Бердов, Б.А. Диагностика и комбинированное лечение рака прямой кишки / Б.А. Бердов, А.Ф. Цыб, Н.И. Юрченко. - М.: Медицина, 1986. - 271 с. -Текст : непосредственный.

4. Влияние полиморфизма генов OPRM1, АВСВ1, 1ЫВ, PTGS2, LOC 541472 на вариабельность хронического болевого синдрома у пациентов с раком поджелудочной железы / О.П. Боброва, Н.А. Шнайдер, С.К. Зырянов [и др.]. -Текст : непосредственный // Качественная Клиническая Практика. - 2019. - № 3. -С. 53-59.

5. Гарин, А.М. Рак толстой кишки (современное состояние проблемы) / А.М. Гарин. - М., 1998. - 108 с. - Текст : непосредственный.

6. Генетические факторы прогноза неоадъювантной химиолучевой терапии при раке прямой кишки / В.А. Григоренко, Е.П. Куликов, С.А. Мерцалов [и др.]. - Текст : непосредственный // Успехи молекулярной онкологии. - 2021. -№ 2. - С. 47-51. Б01: 10.17650/2313-805Х-2021-8-2-47-51

7. Генетический полиморфизм системы репарации ДНК у больных раком желудка с различными гистологическими типами опухоли / С.С. Ракитин, А.И. Дмитриева, В.В. Новицкий [и др.]. - Текст : непосредственный // Фундаментальные исследования. - 2011. - № 3. - С. 125-130.

8. Генетический статус пациентов при колоректальном раке / Е.П. Куликов, С.А. Мерцалов, В.А. Григоренко. - Текст : непосредственный // Вопросы онкологии. - 2021. - Т. 67, № 3. - С.332-337. Б01 10.37469/0507-37582021-67-3-332-337

9. Генетическое исследование как метод оценки предрасположенности к развитию рака предстательной железы / С.А. Рева, Н.И. Кудинова, С.В. Лапин, С.В. Петров. - Текст : непосредственный // Вестник урологии. - 2020. - Т. 8, № 3. - С. 103-110.

10. Дедов, И.И. Персонализированная медицина / И.И. Дедов. - Текст : непосредственный // Вестник РАМН. - 2019. - T. 74, № 1. - С. 61-70. doi: 10.15690/vramn1108

11. Делеционный полиморфизм генов глутатион-S-трансфераз (GSTT1, GSTM1) у пациенток с раком молочной железы в Приморском крае / И.С. Гулян, Е.П. Быстрицкая, Н.Ю. Чернышева [и др.]. - Текст : непосредственный // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2020. - Т. 16, № 3. - С. 25-31. https://doi.org/10.17650/1994-4098-2020-16-3-25-31

12. Дерябин, П.Г. Гепатит С: современное состояние и перспективы / П.Г. Дерябин. - Текст : непосредственный // Вопросы вирусологии. - 2012. - № S1. -C. 91-103.

13. Ермолов, А.С. Острый панкреатит. Абдоминальная хирургия. Национальное руководство: краткое издание / А.С. Ермолов, М.И. Филимонов, Д.А. Благовестнов; под ред. И.И. Затевахина, А. И. Кириенко, В. А. Кубышкина. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. - 912 с. - Текст : непосредственный.

14. Заридзе, Д.Г. Канцерогенез / Д.Г. Заридзе. - М.: Медицина, 2004. -576 с. - Текст : непосредственный.

15. Значение полиморфизма генов в развитии колоректального рака / Е.П. Куликов, А.И. Судаков, А.А. Никифоров [и др.]. - Текст : непосредственный // Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова. - 2020. -Т. 28, № 2. - C. 127-134. doi: 10.23888/PAVL0VJ2020282127-134

16. Идиятуллина, Э.Т., Современные аспекты эпидемиологии, диагностики и терапии колоректального рака / Э.Т. Идиятуллина, В.Н. Павлов -Текст : непосредственный // Медицинский вестник Башкортостана. - 2017. - № 4(70). - С. 115-120.

17. Интерсфинктерная резекция при нижнеампулярном раке прямой кишки I-III стадий является онкологически безопасной альтернативой экстралеваторной экстирпации прямой кишки / И. А. Тулина, М. И. Бредихин, А. Н. Герасимов [и др.]. - Текст : непосредственный // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - 2017. - № 4. - С. 61-68.

18. Исследование взаимосвязи полиморфизмов I462V гена CYP1A1 и -9-154C>A гена CYP1A2 c риском развития колоректального рака у русских жителей Центральной России / А.С. Москалев, В.О. Солдатов, И.Н. Вдовина [и др.]. -Текст : непосредственный // Медицинская генетика. - 2017. - Т. 16, № 3. - С. 41-45.

19. Исследование полиморфизмов генов UGT1A1 и DPYD у пациентов с колоректальным раком / Н.Н. Тимошкина, О.А. Богомолова, И.А. Жужеленко [и др.]. - Текст : непосредственный // Сибирский онкологический журнал. - 2018. -Т. 17, № 6. - С. 49-56.

20. Канцерогенез: руководство / Г.И. Абелев, А.Д. Альтштейн, Г.А. Белицкий [и др.]. - М.: Медицина, 2004. - 574 с. - Текст : непосредственный.

21. Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность) / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, А.О. Шахзадова. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020. - 252 с. - Текст : непосредственный.

22. Кочкина, С.О. Неоадъювантная химиотерапия в лечении рака прямой кишки без поражения мезоректальной фасции с негативными факторами прогноза / С.О. Кочкина, С.С. Гордеев, З.З. Мамедли. - Текст : непосредственный // Тазовая хирургия и онкология. - 2020. - Т. 10, № 2. - С. 42-46.

23. Лучевая терапия в комбинированном лечении рака прямой кишки (обзор литературы) / В.В. Дворниченко, С.Г. Афанасьев, А.В. Шелехов [и др.]. -Текст : непосредственный // Сибирский онкологический журнал. - 2009. - № 1. -С.72-77.

24. Математическая модель прогноза скорости фиброза печени у больных с хроническим гепатитом С на основе комбинаций геномных маркеров / Л.М.

Самоходская, Е.Е. Старостина, Е.Б. Яровая [и др.]. - Текст : непосредственный // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2015. - Т. 70, № 6. - С. 651— 61.

25. Медицина 4 «П» как основа новой системы здравоохранения /

3.М.Османов, Р.Р.Маньяков, Р.Э.Османов [и др.]. - Текст : непосредственный // Вестник Российских университетов. Математика. - 2017. - № 6-2. - С. 1680-1685.

26. Медицинская генетика. Часть 3: Полиморфизм генов. Прямая ДНК-диагностика. Частота мутантных генов в популяции: учебно -методическое пособие / С.Н. Иллариошкин, М.Ю. Скоблов, Р.Р. Исламов [и др.]. - Казань: КГМУ, 2014. - 67 с. - Текст : непосредственный.

27. Молекулярно-генетические предикторы врожденной инфекции при задержке роста плода / Н.А. Ломова, М.Б. Ганичкина, А.А. Хачатурян [и др.]. -Текст : непосредственный // Медицинский Совет. - 2016. - №. 17. - P. 156-159. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2016-17-156-159

28. Неоадъювантная терапия местно-распространенного рака прямой кишки / Б.А. Бердов, Д.В. Ерыгин, А.А. Невольских [и др.]. - Текст : непосредственный // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2018. - Т. 7, №3. - С. 9-15.

29. Обзор полиморфизма генов, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями / А.А. Акопян, И.Д. Стражеско, О.Н. Ткачева, [и др.]. - Текст : непосредственный // Российский журнал гериатрической медицины. - 2020. - №.

4. - С. 333-338. https://doi.org/10.37586/2686-8636-4-2020-333-338

30. Однонуклеотидный полиморфизм опухоли молочной железы и экспрессия АВС-транспортеров после неоадъювантной химиотерапии / М.М. Цыганов, М.К. Ибрагимова, Е.М. Слонимская [и др.]. - Текст : непосредственный // Сибирский онкологический журнал. - 2015. - Т. 1, № 5. - С. 59-66.

31. Персонализация лечения больных раком желудка путем использования молекулярно-генетических маркеров / И.И. Быков, М.В. Немцова, Т.В. Хоробрых [и др.]. - Текст : непосредственный // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2018. - Т.7,№4. - С. 20-25. https://doi.org/10.17116/onkolog20187420

32. Персонализированная медицина как обновляемая модель национальной системы здравоохранения. Часть 2. На пути к государственному и частному партнерству / С.В. Сучков, Х. Абэ, Е.Н. Антонова [и др.]. - Текст : непосредственный // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2017. - Т. 62, № 4. - С. 12-18.

33. Персонализированная медицина: современное состояние и перспективы / И.И. Дедов, А.Н. Тюльпаков, В.П. Чехонин [и др.]. - Текст : непосредственный // Вестник РАМН. - 2012. - № 12. - С. 4-12.

34. Полиморфизм гена XPD при колоректальном раке / Е.П. Куликов, С.А. Мерцалов, А.А. Никифоров [и др.]. - Текст : непосредственный // Наука молодых (Eruditio Juvenium). - 2019. - Т.7,№ 3. - С. 340-348. doi:10.23888/HMJ201973340-348

35. Полиморфизм гена дофамин^-гидроксилазы, параметры вегетативной регуляции и клинико-патологические характеристики злокачественного процесса у больных раком желудка / И.Г. Соловьева, М.А. Губина, А.Г. Ромащенко [и др.].

- Текст : непосредственный // Сибирский онкологический журнал. - 2011. - № 5.

- С. 46-51.

36. Полиморфизм гена ТР53 у пациентов с раком желудка в популяционном проспективном и клиническом исследованиях / А.В. Белковец, С.А. Курилович, В.Н. Максимов [и др.]. - Текст : непосредственный // Сибирский онкологический журнал. - 2018. - Т. 17, № 3. - С. 41-50.

37. Полиморфизм генов ферментов репарации ДНК у больных раком легкого / Ю.А. Журавлева, В.И. Минина, Р.А. Титов [и др.]. - Текст : непосредственный // Сибирский онкологический журнал. - 2012. - Приложение 1.

- С. 68.

38. Полиморфизм генов цитохрома P450 CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 и риск колоректального рака в популяции Центральной России / А.С. Москалев, Ф.В. Подольский, С.М. Зайцев [и др.]. - Текст : непосредственный // Медицинская генетика. - 2020. - Т.19, № 6. - С. 60-61.

39. Полиморфизм промоторов генов рецепторов фактора некроза опухоли и интерлейкина-1 у больных раком молочной железы / А.Н. Силков, Н.В. Чердынцева, В.Н. Максимов [и др.]. - Текст : непосредственный // Медицинская иммунология. - 2017. - Т. 19, № 2. - С.185-190. https://doi.org/10.15789/1563-0625-2017-2-185-190.

40. Потапов, В.А. Поиск генетических маркеров, определяющих предрасположенность к сахарному диабету 2 типа: автореф. дис. ... канд. биол. наук. / В.А. Потапов. - М., 2010. - 25 с. - Текст : непосредственный.

41. Прогнозирование скорости развития фиброза печени у больных хроническим гепатитом С на основе комбинации генетических и средовых факторов / О.В. Таратина, Л.М. Самоходская, Т.Н. Краснова, Н.А. Мухин. - Текст : непосредственный // Альманах клинической медицины. - 2017. - Т. 45, № 5. - С. 392-407. https://doi.org/10.18786/2072-0505-2017-45-5-392-407

42. Рак желудочно-кишечного тракта - проблемы лучевой терапии / Г.В. Голдобенко, С.В. Канаев, В.И. Кныш [и др.]. - Текст : непосредственный // Вопросы онкологии. - 1999. - №2. - С.198-201.

43. Рак прямой кишки. Клинические рекомендации / МЗ РФ; Ассоциация онкологов России. - М., 2020. - 100 с. - Текст : непосредственный. - Текст : непосредственный.

44. Роль полиморфизма гена Т№а в положениях 238G/A и 308G/A в этиопатогенезе воспалительных заболеваний кишечника у различных этнических групп. / И.В. Жилин, Е.Ю. Чашкова, А.А. Жилина [и др.]. - Текст : непосредственный // Альманах клинической медицины. - 2019. - Т. 47, №6. - С. 548-558. https://doi.org/10.18786/2072-0505-2019-47-067

45. Роль полиморфизма гена РЕМТ фосфатидилэтаноламин-Ы-метилтрансферазы ^12449964 в развитии острого панкреатита и его осложнений / Т.А. Самгина, Ю.Э. Азарова, Ю.В. Канищев [и др.]. - Текст : непосредственный // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2019. -Т.29,№ 5 - С. 21-25. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2019-29-5-21-25

46. Связь полиморфизма генов ренин-ангиотензиновой системы и эндотелиальной дисфункции с формированием и тяжестью портальной гипертензии у больных хроническим гепатитом С / О.В. Таратина, Л.М. Самоходская, Т.Н. Краснова, Н.А. Мухин. - Текст : непосредственный // Альманах клинической медицины. - 2016. - Т.44, №6. - С.698-712. https://doi.org/10.18786/2072-0505-2016-44-6-698-712

47. Секачева, М.И. Скрининг колоректального рака в России / М.И. Секачева, В. Т. Ивашкин. - Текст : непосредственный // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2003. - Т.13, № 4. - С. 44-49.

48. Современные возможности применения неоадъювантной химиотерапии в комбинированном лечении местно-распространенного рака прямой кишки / Д.В. Кузьмичев, З.З. Мамедли, А.В. Полыновский [и др.]. - Текст : непосредственный // Тазовая хирургия и онкология. - 2018. - Т. 8, № 3. - С. 36-41.

49. Современные подходы к лечению местно-распространенного рака прямой кишки / А.А. Качмазов, Л.В. Болотина, А.Л. Корниецкая [и др.]. - Текст : непосредственный // Тазовая хирургия и онкология. - 2020. - Т. 10, № 3-4. - С. 73-83.

50. Современные подходы к организации онкологической помощи больным колоректальным раком (обзор литературы) / О.П. Крашенков, И.О. Иваников, Ю.С. Константинова [и др.]. - Текст : непосредственный // Доказательная гастроэнтерология. - 2021. - Т. 10, № 1. - С. 17-29.

51. Современные схемы лучевой терапии и биомаркеры радиорезистентности опухолевых клеток прямой кишки / Н.Г. Васильченко, Д.С. Кутилин, Н.Н. Тимошкина [и др.]. - Текст : непосредственный // Сибирский онкологический журнал. - 2019. - Т. 18, № 6. - С. 105-113.

52. Федянин, М.Ю. Адъювантная терапия больных раком толстой кишки II стадии — трудное решение для химиотерапевта / М.Ю. Федянин. - Текст : непосредственный // Злокачественные опухоли. - 2019. - Т. 9, № 3s1. - С. 15-22.

53. Функциональный полиморфизм гена ИЛ-10 при раке молочной железы / А.Е. Благодатских, О.В. Голованова, А.В. Шевченко [и др.]. - Текст : непосредственный // Вестник НГУ. Серия: Биология, клиническая медицина. -2011. - Т. 9, вып. 4. - С. 161-166.

54. Частота достижения полного лечебного патоморфоза при использовании sandwich-терапии местнораспространенного рака прямой кишки / А.А. Анискин, Д.В. Кузьмичев, З.З. Мамедли [и др.]. - Текст : непосредственный // Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. - 2021. - Т. 9, № 1. - С. 45-54. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-1198-2021-9-1-45-54

55. A 7-gene signature of the recipient predicts the progression of fibrosis after liver transplantation for hepatitis C virus infection / N.T. do O, D. Eurich, P. Schmitz [et al.]. - Text : visual // Liver Transpl. - 2012. - V. 18, № 3. - P. 298-304. doi: 10.1002/lt.22475.

56. A prospective cohort study on risk of acute pancreatitis related to serum triglycerides, cholesterol and fasting glucose / B. Lindkvist, S. Appelros, S. Regner, J. Manjer. - Text : visual // Pancreatology. - 2012. - V. 12,№ 4. - P. 317-24.

57. Association between ERa gene Pvu II polymorphism and breast cancer susceptibility: A meta-analysis / Z.L. Zhang, C.Z. Zhang, Y. Li [et al.] . - Text : visual // Medicine (Baltimore). - 2018. - V. 97, № 17. - P. e0317. doi: 10.1097/MD.0000000000010317.

58. Association Between Genetic Polymorphism of the MIF Gene and Colorectal Cancer in Taiwan / L. Ramireddy, W.T. Chen, C.T. Peng [et al.]. - Text : visual // J Clin Lab Anal. - 2015. - V. 29, № 4. - P. 268-274. doi: 10.1002/jcla.21763.

59. Association Between Polymorphisms of XRCC1 Arg399Gln and XPD Lys751Gln Genes and Prognosis of Colorectal Cancer in a Chinese Population / Y.Gan, X.-R. Li, D.-J. Chen, J.-H. Wu. - Text : visual // Asian Pacific Journal of Cancer Preventio. - 2012. - V. 13, № 11. - P. 5721-5724. https://doi.org/10.7314/apjcp.2012.13.11.5721

60. Association between TIMP-2 gene polymorphism and breast cancer in Han Chinese women / Wang, G. Wang, S. Huang [et al.]. - Text : visual // BMC Cancer. -2019. - V. 19, № 1. - P. 446. doi: 10.1186/s12885-019-5655-8.

61. Association of Arg72Pro of P53 polymorphism with colorectal cancer susceptibility risk in Malaysian population / A.A. Aizat, S.N. Shahpudin, M.A. Mustapha Zhao [et al.]. - Text : visual // Asian Pac J Cancer Prev. - 2011. - V. 12, № 11. - P. 2909-2913.

62. Association of CD44 gene rs187115 polymorphism with colorectal cancer risk and prognosis in Chinese Han population: a case-control study / Q. Wan, D. Zhang, Q. Zhou [et al.]. - Text : visual // Aging (Albany NY). - 2019. -V. 11, № 21. - P. 9616-9625. doi: 10.18632/aging.102408.

63. Association of clinicopathological features with E-cadherin (CDH1) gene-160 C>A promoter polymorphism in Turkish colorectal cancer patients / A. Bahadir, G. Eral, M. Budak [et al.]. - Text : visual // J Cancer Res Ther. - 2019. - V. 15, № 1. - P. 26-31. doi: 10.4103/jcrt.JCRT_1277_16.

64. Association of DNA repair gene variants with colorectal cancer: risk, toxicity, and survival / H. Salimzadeh, E.B. Lindskog, B. Gustavsson [et al.]. - Text : visual // BMC Cancer. - 2020. - V. 20, № 1. - P. 409. doi: 10.1186/s12885-020-06924-z.

65. Association of MMP-7 -181A>G polymorphism with colorectal cancer and gastric cancer susceptibility: a systematic review and meta-analysis / M. Zare, J. Jafari-Nedooshan, K. Aghili [et al.]. - Text : electronic // Arq Bras Cir Dig. - 2019. - V. 32, № 3. - P. e1449. doi: 10.1590/0102-672020190001e1449.

66. Association of p53 Codon 72 Polymorphism with Breast Cancer in a Rwandese Population / T. Habyarimana, M. Attaleb, P. Mugenzi [et al.]. - Text : visual // Pathobiology. - 2018. - V. 85, № 3. - P. 186-191. doi: 10.1159/000481664.

67. Association of P53 gene polymorphism with gastric cancer in Northern Iran as a high-risk region / A. Hedayatizadeh-Omran, R. Alizadeh-Navaei, G. Janbabaei Budak [et al.]. - Text : visual // Biomed Rep. - 2018. - V. 8, № 5. - P. 433-438. doi: 10.3892/br.2018.1070.

68. Association of the IL-10 gene rs1800872 (-592 C>A) polymorphism with breast cancer in a Mexican population / M. Patricia Gallegos-Arreola, G.M. Zúñiga González, L.E. Figuera [et al.]. - Text : visual // J BUON. - 2019. - V. 24, № 6. - P. 2369-2376.

69. Associations between XPD Lys751Gln polymorphism and leukemia: a meta-analysis / M. Wen, B. Zhou, X. Lin [et al.]. - Text : electronic // Front Genet. -2018. - V. 9. - Article 28. doi:10.3389/fgene.2018.00218

70. Associations of the A66G Methionine Synthase Reductase Polymorphism in Colorectal Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis / N. Pabalan, E. Singian, L. Tabangay [et al.]. - Text : visual // Biomark Cancer. - 2015. - V. 7 (Suppl 1). - P. 21-28. doi: 10.4137/BIC.S25251.

71. Balfour, D.C. A method of anastomosis between sigmoid and rectum / D.C. Balfour. - Text : visual // Annals of Surgery. - 1910. - V. 51. - P. 239-241.

72. Breukink, S. Laparoscopic versus open total mesorectal excision for rectal cancer / S. Breukink, J. Pierie, T. Wiggers. - Text : electronic // Cochrane Database Syst Rev. - 2006. - CD005200. - Pub2, № 4. Doi 10.1002/14651858.

73. Brookes, The essence of SNP / A.J. Brookes. - Text : visual // Gene. -1999. - V. 234. - P. 177-186. https://doi.org/10.1016/S0378-1119(99)00219-X

74. Buyse, M. Adjuvant therapy of colorectal cancer / M. Buyse, A. Leleniuch-Jacquotte, T. Chalmess. - Text : visual // JAMA. - 1988. - V. 259. - P. 3571-3578.

75. Can an IL13 -1112 C/T (rs1800925) polymorphism predict responsiveness to neoadjuvant chemoradiotherapy and survival of Chinese Han patients with locally advanced rectal cancer? / L. Xiao, X. Yu, R. Zhang [et al.]. - Text : visual // Oncotarget. - 2016. - V. 7, № 23. - P. 34149-34157. doi: 10.18632/oncotarget.9178.

76. Cancer treatment and survivorship statistics / K.D. Miller, L. Nogueira, A.B. Mariotto [et al.]. - Text : visual // CA Cancer J Clin. - 2019. - V. 69, № 5. - P. 363-385. doi: 10.3322/caac.21565.

77. Chan, I.S. Personalized medicine: progress and promise / I.S. Chan, G.S. Ginsburg. - Text : visual // Annu Rev Genomics Hum Genet. - 2011. - V. 12. - P. 217-44.

78. Clinical significance of macroscopic completeness of mesorectal resection in rectal cancer / J.S. Leite, S.C. Martins, J. Oliveira [et al.]. - Text : visual // Colorectal Dis. - 2011. - V. 13. - P. 381.

79. Compliance with patient-reported outcomes in multicenter clinical trials: methodologic and practical approaches / S.R. Land, M.W. Ritter, J.P. Costantino [et al.]. - Text : visual // Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2007. - V. 25, №. 32. - P. 5113-5120.

80. Contribution of Matrix Metalloproteinase-1 Genotypes to Colorectal Cancer in Taiwan / M.H. Wu, T.C. Yueh, W. Chang [et al.]. - Text : visual // Cancer Genomics Proteomics. - 2021. - V. 18, № 3. - P. 245-251. doi: 10.21873/cgp.20255.

81. CYP19A1 gene polymorphism and colorectal cancer etiology in Saudi population: case-control study / F.B. Al-Mukaynizi, M. Alanazi, S. Al-Daihan [et al.]. -Text : visual // Onco Targets Ther. - 2017. - V.10. - P. 4559-4567. doi: 10.2147/0TT.S121557.

82. CYP27B1 Gene Polymorphism rs10877012 in Patients Diagnosed with Colorectal Cancer / M. Latacz, J. Snarska, E. Kostyra Dolo [et al.]. - Text : visual // Nutrients. - 2020. - V. 12, № 4. - P. 998. doi: 10.3390/nu12040998.

83. Defunctioning loop ileostomy with low anterior resection for distal rectal cancer: should we make an ileostomy as a routine procedure? A prospective randomized study / G.G. Chude, N.V. Rayate, V. Patris [et al.]. - Text : visual // Hepatogastroenterology. - 2008. - V. 55, № 86-87. - P. 1562-7.

84. Dixon, C. F. Anterior Resection for Malignant Lesions of the Upper Part of the Rectum and Lower Part of the Sigmoid / D.C. Dixon. - Text : visual // Annals of Surgery. - 1948. - V. 128, № 3. - P. 425-442.

85. DNA repair gene polymorphisms do not predict response to radiotherapy-based multimodality treatment of patients with rectal cancer: a meta-analysis / C.X. Guo, G.P. Yang, Q. Pei [et al.]. - Text : visual // Asian Pac J Cancer Prev. - 2015. - V. 16, № 2. - P. 713-718. doi: 10.7314/apjcp.2015.16.2.713.

86. EORTC Radiotherapy Group Trial 22921. Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer / J. F. Bosset, L. Collette, G. Calais [et al.]. - Text : visual // N. Engl. J. Med. - 2006. - V. 355, №. 11. - P. 1114-1123.

87. ERCC1 and XPD/ERCC2 polymorphisms' predictive value of oxaliplatin-based chemotherapies in advanced colorectal cancer has an ethnic discrepancy: a metaanalysis / X. Lu, S. Xiao, C. Jin [et al.]. - Text : visual // Journal of clinicallaboratory analysis. - 2012 - V. 26, № 1. - P. 10-15. https://doi.org/10.1002/jcla.20494

88. Factors influencing local recurrence after abdominoperineal resection for cancer of the rectum and rectosigmoid / A.R. Moossa, P.C. Ree, J.E. Marks [et al.]. -Text : visual // Br J Surg. - 1975. - V. 62,№ 9. - P. 727-730.

89. Folinic acid and 5-fluorouracil as adjuvant chemotherapy in colon cancer / G. Francini, R. Petrioli, L. Lorenzini [et al.]. - Text : visual // Gastroenterology. -1994. - V. 106. - P. 899-906.

90. Genetic polymorphisms in 5-Fluorouracil-related enzymes predict pathologic response after neoadjuvant chemoradiation for rectal cancer / B. Nelson, J.V. Carter, M.R. Eichenberger [et al.]. - Text : visual // Surgery. - 2016. - V. 160, № 5. -P. 1326-1332. doi: 10.1016/j.surg.2016.05.017.

91. Genetic Polymorphisms of DNA Repair Pathways in Sporadic Colorectal Carcinogenesis / J. Liu, B. Zheng, Y. Li [et al.]. - Text : visual // J Cancer. - 2019. - V. 10, № 6. - P. 1417-1433. doi:10.7150/jca.28406

92. Glimelius, B. A systematic overview of radiation therapy effects in rectal cancer / B. Glimelius, H. Grônberg, T. J. Jàrhul. - Text : visual // Acta Oncol. - 2003. -V. 42, № 5-6. - P. 476-492.

93. Goh, V. Functional imaging of colorectal cancer angiogenesis / V. Goh, A. R. Padhani & S. Rasheed. - Text : visual // Lancet Oncol. - 2007. - V. 8, № 3. - P. 245-255.

94. Gunderson, L.L. Adenocarcinoma of the rectum and areas of failure found at reoperation (second or symptomatic look) following curative surgery for adenocarcinoma of the rectum: clinicopathologic correlation and implications for

adjuvant therapy / L.L. Gunderson, H. Sosin. - Text : visual // Cancer. - 1974. - V. 34. - P. 1278-1292.

95. Gussenbauer, C. - Text : visual // Arch klin Chir. - 1879. - V.23. - P.233.

96. Heald, R.J. Rectal cancer: the surgical options / R.J. Heald, E.M. Husband, R.D. Ryall. - Text : visual // Eur J Cancer. - 1995. - V. 311A, № 7-8. - P. 1189-1192.

97. Heald, R.J. A new approach to rectal cancer / R.J. Heald. - Text : visual // British journal of hospital medicine. - 1979. - V. 22. - P. 277-281.

98. Hodgson, D.R., Practical perspectives of personalized healthcare in oncology / D.R. Hodgson, R. Wellings, C. Harbron. - Text : visual // N Biotechnol. -2012. - V. 29, № 6. - P. 656-64.

99. Hoggatt, J. Personalized medicine trends in molecular diagnostics: exponential growth expected in the next ten years / J. Hoggatt. - Text : visual // Mol Diagn Ther. - 2011. - V. 15, № 1. - P. 53-5.

100. Hoskins, R.B. Adjuvant postoperative radiotherapy in carcinoma of the rectum and rectosigmoid / R.B. Hoskins, L.L. Gunderson, D.E. Dozoretz. - Text : visual // Cancer. - 1985. - V. 55. - P. 61-71.

101. Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the MOSAIC Trial / T. André, C. Boni, M. Navarro [et al.]. - Text : visual // J Clin Oncol. - 2009. - V. 27. - P. 31093116.

102. Imyanitov, E.N. Searching for cancer-associated gene polymorphisms: promises and obstacles / E.N. Imyanitov, A.V. Togo, K.P. Hanson. - Text : visual // Cancer Lett. - 2004. - V. 204. - P. 3-14.

103. Interaction between physical activity, PITX1 rs647161 genetic polymorphism and colorectal cancer risk in a Korean population: a case-control study / M.N. Gunathilake, J. Lee, Y.A. Cho [et al.]. - Text : visual // Oncotarget. - 2018. - V. 9, № 7. - P. 7590-7603. doi:10.18632/oncotarget.24136

104. Jain, K.K. From molecular diagnostics to personalized medicine / K.K. Jain. - Text : visual // Exp Rev Mol Diagn. - 2002. - V. 2, № 4. - P. 299-301.

105. Jain, K.K. Textbook of personalized medicine / K.K. Jain. - 2nd ed. - New York: Springer, 2009. - Text : visual. doi: 10.1007/978-1-4419-0769-1

106. Jin, D. Impact of polymorphisms in DNA repair genes XPD, hOGG1 and XRCC4 on colorectal cancer risk in a Chinese Han Population / D. Jin, M. Zhang, H. Hua. - Text : visual // Biosci Rep. - 2019. - V. 39, № 1. - P. BSR20181074. doi: 10.1042/BSR20181074

107. KRAS and VEGF gene 3'-UTR single nucleotide polymorphisms predicted susceptibility in colorectal cancer/ M. Yang, X. Xiao, X. Xing [et al.]. - Text : electronic // PLoS One. - 2017. - V. 12, № 3. - P. e0174140. doi: 10.1371/journal.pone.0174140.

108. Kuo, L.J. Is final TNM staging a predictor for survival in locally advanced rectal cancer after preoperative chemoradiation therapy? / L.J. Kuo, M.C. Liu, J.J. Jian. - Text : visual // Ann Surg. Oncol. - 2007. - V. 14, № 10. - P. 2766.

109. Lack of association between the XPD Lys751Gln polymorphism and colorectal cancer risk: a meta-analysis / T. Zhang, D.M. Zhang, D. Zhao [et al.]. - Text : visual // Onco Targets Ther. - 2014. - V. 2014, № 7. - P. 1255-1260. doi:10.2147/0TT.S66291

110. Lack of association between VEGF -2578C/A polymorphism and risk of colorectal cancer in an Iranian population / S. Savabkar, N. Zali, M. Hadizadeh [et al.]. Text : visual // Gastroenterol Hepatol Bed Bench. - 2020. - V.13 (Suppl.1). - P. 47-52.

111. Lange, M.M. One hundred years of curative surgery for rectal cancer: 1908-2008 / M.M. Lange, H.J. Rutten, C.J. van de Velde. - Text : visual // Eur J Surg Oncol. - 2009. - V. 35,№ 5. - P. 456-63.

112. LaRusch, J. Genetics of pancreatitis / J. LaRusch, D.C. Whitcomb. - Text : visual // Curr Opin Gastroenterol. - 2011. - V. 27,№ 5. - P. 467-74. DOI: 10.1097/M0G.0b013e328349e2f8

113. LncRNA H19 gene rs2839698 polymorphism is associated with a decreased risk of colorectal cancer in a Chinese Han population: A case-control study / B.Yu, J. Chen, C. Hou [et al.]. - Text : electronic // J Clin Lab Anal. - 2020. - V. 34, № 8. - P.e23311. doi: 10.1002/jcla.23311.

114. Long-term outcome in patients with a pathological complete response after chemoradiation for rectal cancer: a pooled analysis of individual patient data / M. Maas, P.J. Nelemans, V. Valentini [et al.]. - Text : visual // Lancet Oncol. - 2010. - V.11,№ 9. - P. 835-44.

115. Matrix metalloproteinase-8 rs11225395 polymorphism correlates with colorectal cancer risk and survival in a Chinese Han population: a case-control study / J. Tai, D. Sun, X. Wang, Z. Kang. - Text : visual // Aging (Albany NY). - 2020. - V. 12, № 19. - P. 19618-19627. doi: 10.18632/aging.103930.

116. Methylenetetrahydrofolatereductase (MTHFR) gene polymorphisms and FOLFOX response in colorectal cancer patients / M.C. Etienne-Grimaldi, G. Milano, F. Maindrault-Goebel [et al.]. - Text : visual // British journal of clinical pharmacology. -2010. - V. 69, № 1. - P. 58-66. doi:10.1111/j.1365-2125.2009.03556.x.

117. Miles, W.E. A method of performing abdomino-perineal excision for carcinoma of the rectum and of the terminal portion of the pelvic colon / W.E. Miles. -Text : visual // Lancet. - 1908. - V. 2. - P. 1812-1813.

118. Miles, W.E. Cancer of the rectum. Lettsomiam lectures / W.E. Miles. -London, 1923. - Text : visual.

119. MMP-1 promoter polymorphism: association with chronic periodontitis severity in a Brazilian population / A.P. de Souza, P.C. Trevilatto, R.M. Scarel-Caminaga [et al.]. - Text : visual // J Clin Periodontol. - 2003. - V. 30, № 2. - P. 154158. doi: 10.1034/j.1600-051x.2003.300202.x.

120. Molecular classification of cancer: class discovery and class prediction by gene expression monitoring / T.R. Golub, D.K. Slonim, P.Tamayo [et al.]. - Text : visual // Science. - 1999. - V. 286 (5439). - P. 531-37.

121. Monfared, Vakil R. 0X40L gene polymorphism and breast cancer in Iranian population / R. Vakil Monfared, F. Mashayekhi. - Text : visual // Exp Oncol. -2018. - V. 40, № 2. - P. 132-135.

122. Montazer, Haghighi M. Single Nucleotide Polymorphism (A870G) of the CCND1 gene: association with colorectal cancer susceptibility / M. Montazer Haghighi,

M. Vahedi, E. Nazemolhosseini Mojarad. - Text : visual // Gastroenterol Hepatol Bed Bench. - 2017. - Suppl. 1. - P.48-53.

123. Multicenter international study of oxaliplatin / 5-fluorouracil / leuco-vorin in the adjuvant treatment of colon cancer (MOSAIC) investigators. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer / T. Andre, C. Boni, L. Mounedji-Boudiaf [et al.]. - Text : visual // N Engl J Med. - 2004. - V. 350. - P. 2343-2351.

124. Nucleotide Excision Repair Capacity and XPC and XPD Gene Polymorphism Modulate Colorectal Cancer Risk / B. Mucha, D. Pytel, L. Markiewicz [et al.]. - Text : visual // Clin Colorectal Cancer. - 2018. - V. 17, № 2. - P. e435 -e441. doi: 10.1016/j.clcc.2016.10.001

125. p16 gene silencing along with p53 single-nucleotide polymorphism and risk of esophageal cancer in Northeast India / M. Das, S.K. Sharma, G.S. Sekhon Budak [et al.]. - Text : electronic // Tumour Biol. - 2017. - V. 39, № 5. - P. 1010428317698384. doi: 10.1177/1010428317698384.

126. Pa'hlman, L. Pre- or postoperative radiotherapy in rectal and rectosigmoid carcinoma. Report from a randomized multicenter trial / L. Pa'hlman, B. Glimelius. -Text : visual // Ann. Surg. - 1990. - V. 211. - P. 187-195.

127. pArg72 Pro polymorphism of P53 and breast cancer risk: a meta-analysis of case-control studies / B. Diakite, Y. Kassogue, G. Dolo [et al.]. - Text : visual // BMC Med Genet. - 2020. - V. 21, № 1. - P. 206. doi: 10.1186/s12881-020-01133-8.

128. Pharmacogenetic prediction of clinical outcome in advanced colorectal cancer patients receiving oxaliplatin/5-fluorouracil as first-line chemotherapy / L. Paré, E. Marcuello, A. Altés [et al.]. - Text : visual // Br J Cancer. - 2008. - V. 99, № 7. - P. 1050-1055. doi: 10.1038/sj.bjc.6604671.

129. Pharmacogenomic association between a variant in SLC47A1 gene and therapeutic response to metformin in type 2 diabetes / I. Tkac, L. Klimcakova, M. Javorsky [et al.]. - Text : visual // Diabetes Obes Metab. - 2013. - V. 15, № 2. - P. 189-191. doi: 10.1111/j.1463-1326.2012.01691.x

130. Popek, S. Neoadjuvant vs adjuvant pelvic radio- therapy forlocally advanced rectal cancer: Which is superior? // S. Popek, V.L. Tsikitis. - Text : visual // J. World. Gastroenterol. - 2011. - V. 17,№ 7. - P. 848-854.

131. Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer. Results from NSABP Protocol C-01 / N. Wolmark, B. Fisher, M. Rockette [et al.]. - Text : visual // J NCI. - 1988. - V. 80. - P. 30-36.

132. Predictive and Prognostic Molecular Biomarkers for Response to Neoadjuvant Chemoradiation in Rectal Cancer / D. Dayde, I. Tanaka, R. Jain [et al.]. -Text : visual // Int J Mol Sci. - 2017. - V. 18, № 3. - P. 573. doi:10.3390/ijms18030573

133. Predictive clinical model of tumor response after chemoradiation in rectal cancer / M.D. Santos, C. Silva, A. Rocha [et al.]. - Text : visual // Oncotarget. - 2017. -V. 8, № 35. - P. 58133-58151. doi: 10.18632/oncotarget.19651.

134. Preoperative radiotherapy and curative surgery for the management of localised rectal carcinoma / I. Abraha, C. Aristei, I. Palumbo[et al.]. - Text : electronic // Cochrane Database Syst Rev. - 2018. - V. 10. - P. CD002102.

135. Preoperative shortterm radiotherapy in operable rectal carcinoma: a prospective randomized study / Stockholm Rectal Cancer Study Group. - Text : visual // Cancer. - 1990. - V. 66. - P. 49-55.

136. Primary tumor response to preoperative chemoradiation with or without oxaliplatin in locally advanced rectal cancer: pathologic results of the STAR-01 randomized phase III trial / C. Aschele, L. Cionini, S. Lonardi [et al.]. - Text : visual // J. Clin. Oncol. - 2011. - V. 29, №20. - P. 2773-2780.

137. Procopciuc, L.M. Lys751Gln XPD and Arg399Gln XRCC1 in Romanians. Association with sporadic colorectal cancer risk and different stages of carcinomas / L.M. Procopciuc, G. Osian. - Text : visual // Chirurgia (Bucur). - 2013. - V. 108, № 5. - P. 711-718.

138. Prognostic factors for disease-free survival in patients with T3-4 or N+ rectal cancer treated with preoperative chemoradiation therapy, surgery, and intraoperative irradiation / J.A. Diaz-Gonzalez, F.A. Calvo, J. Cortes [et al.]. - Text : visual // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2006. - V. 64. - P. 1122-1128.

139. Prognostic significance of tumor regression after preoperative chemoradiotherapy for rectal cancer / C. Rödel, P. Martus, T. Papadoupolos [et al.]. -Text : visual // J. Clin. Oncol. - 2005. - V.23,№34. - P. 8688-8696.

140. Prognostic significance of vascular endothelial growth factor polymorphisms in colorectal cancer patients / G.F. do Espirito Santo, B.B. Galera, E.C. Duarte [et al.]. - Text : visual // World J Gastrointest Oncol. - 2017. - V. 9, № 2. - P. 78-86. doi: 10.4251/wjgo.v9.i2.78.

141. Prolongation of the desease-free interval in surgically treated rectal carcinoma / Gastrointestinal Tumor Study Group. - Text : visual // N. Engl. J. Med. -1985. - V. 312, № 23. - P. 1465-1472.

142. Randomized phase 3 trial comparing preoperative and postoperative chemoradiotherapy with capecitabine for locally advanced rectal cancer / J.H. Park, S.M. Yoon, C.S. Yu [et al.]. - Text : visual // Cancer. - 2011. - V. 117, № 16. - P. 3703-3712.

143. Relationship between the Asp1104His polymorphism of the nucleotide excision repair gene ERCC5 and treatment sensitivity to oxaliplatin in patients with advanced colorectal cancer in China / J. Kong, Z. Liu, F. Cai [et al.]. - Text : visual // Clinics (Sao Paulo). - 2018. - V. 73. - P. e455. doi: 10.6061/clinics/2017/e455.

144. Role of VEGFA gene polymorphisms in colorectal cancer patients who treated with bevacizumab / W. Cui, F. Li, Q. Yuan [et al.]. - Text : visual // Oncotarget. - 2017. - V. 8, № 62. - P. 105472-105478. doi: 10.18632/oncotarget.22295.

145. Scudellari, M. Genomics contest underscores challenges of personalized medicine / M. Scudellari. - Text : visual // Nat Med. - 2012. - V. 18, №3. - P. 326.

146. Shiao, S.P. Meta-Prediction of MTHFR Gene Polymorphism Mutations and Associated Risk for Colorectal Cancer / S.P. Shiao, C.H. Yu. - Text : visual // Biol Res Nurs. - 2016. - V. 18, № 4. - P. 357-69. doi: 10.1177/1099800415628054.

147. Short term benefits for laparoscopic colorectal resection / W. Schwenk, O. Haase, J. Neudecker, J.M. Muller. - Text : electronic // Cochrane Database Syst Rev. -2005. - CD003145. - Pub2, № 3. Doi 10.1002/14651858.

148. SNPs in transporter and metabolizing genes as predictive markers for oxaliplatin treatment in colorectal cancer patients / E.J. Kap, P. Seibold, D. Scherer [et al.]. - Text : visual // Int J Cancer. - 2016. - V. 138, № 12. - P. 2993-3001. doi:10.1002/ijc.30026

149. Swedish Rectal Cancer Trial: Long Lasting Benefits From Radiotherapy on Survival and Local Recurrence Rate / J. Folkesson, H. Birgisson, L. Pahlman [et al.]. -Text : visual // Journal of Clinical Oncology. - 2005. - V. 23, № 24. - P. 5644-5650.

150. TCF7L2 and therapeutic response to sulfonylureas in patients with type 2 diabetes / A Holstein, M Hahn, A Korner [et al.]. - Text : visual // BMC Med Genet. -2011. - V. 12. - P. 30. doi: 10.1186/1471-2350-12-30

151. The association of matrix metalloproteinase-1 promoter polymorphisms with prostate cancer in taiwanese patients / C.H. Liao, H.C. Wu, P.S. Hu [et al.]. - Text : visual // Anticancer Res. - 2018. - V. 38, № 7. - P. 3907-3911. doi: 10.21873/anticanres.12675.

152. The collagenase-1 (MMP-1) gene promoter polymorphism - 1607/2G is associated with favourable prognosis in patients with colorectal cancer / A. Hettiaratchi, N.J. Hawkins, G. McKenzie [et al.]. - Text : visual // Br J Cancer. - 2007. - V. 96, № 5. - P. 783-792. doi: 10.1038/sj.bjc.6603630.

153. The contribution of matrix metalloproteinase-1 promoter genotypes in Taiwan lung cancer risk / T.C. Shen, W.S. Chang, C.W. Tsai [et al.]. - Text : visual // Anticancer Res. - 2018. - V. 38, № 1. - P. 253-257. doi: 10.21873/anticanres.12215.

154. The Contribution of MMP-7 Genotypes to Colorectal Cancer Susceptibility in Taiwan / T.C. Yueh, C.N. Wu, Y.W. Hung [et al.]. - Text : visual // Cancer Genomics Proteomics. - 2018. - V. 15, № 3. - P. 207-212. doi: 10.21873/cgp.20079.

155. The hOGG1 Ser326Cys Gene Polymorphism and Breast Cancer Risk in Saudi Population / M. Alanazi, A.A.K. Pathan, J.P. Shaik [et al.]. - Text : visual // Pathol Oncol Res. - 2017. - V. 23, № 3. - P. 525-535. doi: 10.1007/s12253-016-0146-6.

156. The MDR1/ABCB1 gene rs 1045642 polymorphism in colorectal cancer /

B. Mrozikiewicz-Rakowska, M. Malinowski, P. Nehring [et al.]. - Text : visual // Arch Med Sci. - 2019. - V. 16, № 1. - P. 112-117. doi: 10.5114/aoms.2017.70329.

157. The significant association of MMP-1 genotypes with Taiwan pterygium /

C.B. Tsai, N.Y. Hsia, Y.C. Wang [et al.]. - Text : visual // Anticancer Res. - 2020. - V. 40, № 2. - P. 703-707. doi: 10.21873/anticanres.14000.

158. The TP63 Gene Polymorphism rs17506395 is Associated with Early Breast Cancer in Cameroon / A.T.Z. Tiofack, G. Simo, E. Ofon [et al.]. - Text : visual // Asian Pac J Cancer Prev. - 2020. - V. 21, № 8. - P. 2199-2208. doi: 10.31557/APJCP.2020.21.8.2199.

159. The XPD Lys751Gln polymorphism has predictive value in colorectal cancer patients receiving oxaliplatin-based chemotherapy: a systemic review and meta-analysis / Y.Y. Qian, X.Y. Liu, D. Pei [et al.]. - Text : visual // Asian Pac J Cancer Prev. - 2014. - V. 15, № 22. - P. 9699-9706. doi: 10.7314/apjcp.2014.15.22.9699.

160. Thomson, A. Why do therapeutic drug monitoring / A. Thomson. - Text : visual // The Pharm. Journal. - 2004. - V. 273. - P. 153-155.

161. Total mesorectal excision in the operative treatment of carcinoma of the rectum / W.E. Enker, H.T. Thaler, M.L. Cranor, T. Polyak. - Text : visual // J. Am. Coll. Surg. - 1995. - V. 181. - P. 335.

162. Total Neoadjuvant Therapy vs Standard Therapy in Locally Advanced Rectal Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. / A. Kasi, S. Abbasi, S. Handa, [et al.]. - Text : electronic // JAMA Netw Open. - 2020. - V. 3, №. 12. - P. e2030097. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.30097.

163. TP53 Pro47Ser and Arg72Pro polymorphisms and colorectal cancer predisposition in an ethnic Kashmiri population / A.S. Sameer, Z.A. Shah, N. Syeed [et al.]. - Text : visual // Genet Mol Res. - 2010. - V. 9, № 2. - P. 651-660. doi: 10.4238/vol9-2gmr751.

164. Van Lint, P. Chemokine and cytokine processing by matrix metalloproteinases and its effect on leukocyte migration and inflammation / P. Van

Lint, C. Libert. - Text : visual // J Leukoc Biol. - 2007. - V. 82, № 6. - P. 1375-1381. doi: 10.1189/jlb.0607338.

165. Very low prevalence of XPD K751Q polymorphism and its association with XPD expression and outcomes of FOLFOX-4 treatment in Asian patients with colorectal carcinoma / J.I. Lai, C.H. Tzeng, P.M. Chen [et al.] - Text : visual // CancerSci. - 2009. - V. 100, № 7. - P. 1261-1266. doi: 10.1111/j.1349-7006.2009.01186.x.

166. Wang, L. Association between Polymorphisms in Vascular Endothelial Growth Factor Gene and Response to Chemotherapies in Colorectal Cancer: A Meta-Analysis / L. Wang, S. Ji, Z. Cheng. - Text : electronic // PLoS One. - 2015. - V. 10, № 5. - P. e0126619. doi: 10.1371/journal.pone.0126619.

167. Wang, L. Vascular endothelial growth factor -2578C/A polymorphism and colorectal cancer risk: A meta-analysis / L. Wang, S. Ji, Z. Cheng. - Text : visual // J Res Med Sci. - 2015. - V. 20, № 8. - P. 811-817. doi: 10.4103/1735-1995.168406.

168. YKL-40 genetic polymorphisms and the risk of liver disease progression in patients with advanced fibrosis due to chronic hepatitis C / R.J. Fontana, H.J. Litman, J.L. Dienstag [et al.]. - Text : visual // Liver Int. - 2012. - V. 32, № 4. - P. 665-74. doi: 10.1111/j.1478-3231.2011.02686.x