Некоторые вопросы патогенеза атопического дерматита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Петрищева, Ирина Владимировна

• Петрищева, Ирина Владимировна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Петрищева, Ирина Владимировна

Оглавление

Раздел диссертации Страница

Оглавление

Список сокращений

Введение

Глава 1.0. Обзор литературы

1.1.Этиология атопического дермашта

1.2. Современные представления о патогенезе атопического

дерматита

Глава 2.0. Материалы и методы исследования

2.1.Клиническая характеристика больных

2.2. Методы получения биологического матер нала

2.3. Исследование содержания цитокинов,эндотелина-1 иа-дефензинов

2.4. Метод изучения внутриклеточных цитокинов на Т-хелперах

2.5. Изучение экспрессии То11-рецепторов на моноцитах

2.6. Оборудование и аппаратура

2.7. Статистическая обработка результатов

Глава 3.0. Результаты собственных исследований

ЗЛ.О.Концентрация цитокинов 1Ь-1р, 1Ь-4, 1Ь-8, 1Ь-10, 1Ь-17а в сыворотке крови у подростков и взрослых с атопическим дерматитом.. 37 3.1.1. Сравнительный анализ концентрации 1Ь-1р, 1Ь-4, 1Ь-8,1Ь-10,1Ь-17а в периферической крови у подростков и взрослых с атопическим дерматитом

3.2.0. Уровень Т-хелперов, экспрессирующих 1Ь-4 и №N-7 у подростков

и взрослых с атопическим дерматитом

3.2.1 Сравнительный анализ уровня Т-хелперов, экспрессирующих 1Ь-4 и 1Е№-у у подростков и взрослых с атопическим дерматитом

3.3.0. Концентрация эндотелина-1 у подростков и взрослых с атопическим дерматитом

3.3.1. Сравнительный анализ уровня эндотелина-1 у подростков и взрослых с атопическим дерматитом

3.4.0.Концентрация а-дефензинов у подростков и взрослых с атопическим дерматитом

3.4.1. Сравнительный анализ уровня а -дефензинов у пациентов в подростковом и взрослом периоде атопического дерматита

3.5.0. Уровень экспрессии ТЬЯ-2 и ТЪК-4 рецепторов моноцитами у подростков и взрослых с атопическим дерматитом

3.5.1. Сравнительный анализ уровня экспрессии ТЬЯ-2 и ТЬЯ-4 рецепторов моноцитами у подростков и взрослых с атопическим дерматитом

3.6.0. Показатели гуморального иммунитета у подростков и взрослых с атопическим дерматитом

Глава 4.0. Обсуждение полученных результатов

Выводы

Список использованной литературы

Список сокращений

АтД - атопический дерматит

Ig-иммуноглобулины

IL - интерлейкины

IFN-y — интерферон-гамма

HLA — главный комплекс антигенов гистосовместимости SCF- стволовой клеточный фактор Th- Т-хелперы

TGF-ß - трансформирующего фактора роста бетга TLRs - То11-подобные рецепторы TNF-а — фактор некроза опухоли альфа

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Некоторые вопросы патогенеза атопического дерматита»

Введение

Актуальность проблемы

Атогтический дерматит — это хронический дерматоз, имеющий сложную многофакторную патогенетическую основу с характерным фенотипом и типичными очагами поражения [5, 72].

По данным разных авторов заболеваемость атопическим дерматитом может составлять до 5% населения земного шара. В 60% случаев впервые диагноз выставляется детям в возрасте до года. По результатам проведенных статистических исследований распространенность заболевания составляет 15:1000 случаев, а среди всех хронических дерматозов на атопический дерматит приходится до 30%. Относительный показатель заболеваемости атопическим дерматитом среди подросткового населения за последнее десятилетие увеличился на 15,2% [8, 40]. Заболевание является серьезной проблемой как в развивающихся, так и в развитых странах [133].

Проявляясь в раннем детстве, с периодами обострения и ремиссии, клиническая картина заболевания может сохраняться долгие годы, влияя на психологическое, физическое состояние человека и качество его жизни. Актуальность проблемы проявляется повсеместной распространенностью, высоким ростом заболеваемости, частыми рецидивами и формированием тяжелых инвалидизирующих форм болезни с учащением патологических изменений внутренних органов, приводящих к увеличению восприимчивости к различным инфекционным агентам, а также к трудностям в лечении, именно поэтому его изучение требует внимания [34, 45, 61, 79, 82, 83, 148, 150, 156, 194].

Степень разработанности темы

Наибольший интерес в последние годы привлекают вопросы нарушения в клеточно-опосредованном звене иммунитета и внутриклеточное содержание цитокинов [173]. На сегодняшний день роль цитокинов,

участвующих в поддержании иммунного гомеостаза, у пациентов с атопичесюш дерматитом недостаточно изучена. Например, совершенно не исследована роль \L-\la, не полностью известно значение таких цитокинов как 1Ь-4, 1Ь-10 в патогенезе этого заболевания, хотя в достаточном объеме изучена их функция при аллергическом воспалении [18, 24].

Известно, что значимую роль в патогенезе атопического дерматита на фоне бактериальных агентов выполняют факторы врожденного иммунитета. Наиболее важным компонентом врожденного иммунитета при атопическом дерматите являются антимикробные пептиды, в том числе а-дефензины нейтрофилов [103]. Немаловажную роль в патогенезе атопии могут играть вазотонические соединения, в том числе эндотелии-1. Специфическим признаком атопического дерматита является белый дермографизм (стойкий вазоспазм), но в литературе абсолютно нет сведений о точных механизмах его возникновения и о роли вазоконстрикторов, в частности эндотелина-1 в патогенезе атопического дерматита.

В настоящее время установлено, что кожа выполняет не только барьерную функцию, отделяя внутреннюю среду организма от окружающего мира, но и иммунологическую, которая осуществляется через То11-подобные рецепторы (Т1Лб), являющиеся компонентами врожденного иммунитета [3]. Большое внимание в последние годы уделяется их исследованию при воспалительных кожных заболеваниях. В патогенезе атопического дерматита То11-подобным рецепторам отводится важная роль, однако в современной литературе представлено недостаточно данных для понимания механизмов развития атопии и дальнейшего изучения их функции при аллергических дерматозах.

Проводимые исследования, демонстрирующие значение врожденного и адаптивного иммунитета, роль цитокинов и некоторых неспецифических факторов заыдггы при атопическом дерматите в литературе изложены

недостаточно и крайне противоречиво, что свидетельствует о важности тщательного изучения патогенеза данной патологии для подбора рациональной терапии, направленной на индивидуальный подход к каждому пациенту. На сегодняшний день возможности лечения атопического дерматита сводятся к симптоматическим и патогенетическим воздействиям и очень далеки от этиотропного лечения, поэтому проблема совершенствования методов и качества лечения пациентов с атопическим дерматитом еще долгое время будет оставаться актуальной [1, 12, 32, 50, 56, 70, 161, 165].

Цель исследования

Определить роль про- и противовоспалительных цитокинов (1Ь-Ш, 1Ь-4, 1Ь-8, 1Ь-10, 1Ь-17а, 1Р№-у), эндотелина-1, а-дефензинов, ТоИ-подобных рецепторов (ТЫ1-2 и ТЫ1-4) и иммуноглобулинов ([¿»А, IgM, IgE) в патогенезе атопического дерматита у подростков и взрослых.

Задачи исследования

1. Изучить динамику 1Ь-16, 1Ь-4, 1Ь-8, 1Ь-10, 1Ь-17а при атопическом дерматите в период обострения и ремиссии у подростков и взрослых.

2. Выявить содержание Т-лимфоцитов, экспрессирующих 1Ь-4 и №N-7, у подростков и взрослых, страдающих атопическим дерматитом.

3. Определить уровень эндотелина-1 и а-дефензинов у больных атопическим дерматитом.

4. Исследовать экспрессию ТоН-подобных рецепторов (ТЫ1-2 и ТЬЯ-4) моноцитами у подростков и взрослых в механизме развития атопического дерматита.

5. Изучить динамику IgM, 1§Е в период обострения и

ремиссии у пациентов с атопическим дерматитом.

Научная новизна

Расширены представления об основных звеньях патогенеза атопического дерматитау подростков и взрослых, определены их отличия в стадию клинического обострения и ремиссии при ограниченной и распространенной форме заболевания.

Впервые показано, что уровень 1Ь-17а у подростков и взрослых, страдающих атопическим дерматитом, в отличие от динамики других провоспалительных цитокинов, максимально увеличивался в период ремиссии заболевания.

Впервые описано увеличение концентрации эндотелина-1 у пациентов в период обострения атопического дерматита, описано его участие в патогенезе заболевания и в формировании специфического критерия, характерного для данной патологии - белого дермографизма.

Выявлено увеличение концентрации а-дефензинов у подростков и взрослых в период обострения атопического дерматита особенно при распространенной форме, описана роль а-дефензинов в патогенезе данного дерматоза.

Показана разнонаправленная динамика экспрессии То11-подобных рецепторов у пациентов в подростковом и взрослом периодах атопического дерматита. У подростков экспрессия То11-2 рецепторов моноцитами выше при ограниченной форме заболевания, однако концентрация То11-4 рецепторов увеличивается при распространенном кожном процессе. У взрослых, страдающих распространенной формой атопического дерматита, зафиксировано увеличение концентрации То11-2 рецепторов, при ограниченном процессе больше экспрессируются То11-4 рецепторы.

Сформирована теория наследования атопического дерматита согласно возрасту пациентов, базирующаяся на корреляционных взаимосвязях и факторов врожденного иммунитета.

Теоретическая и практическая значимость

В результате проведенных исследований у подростков и взрослых с атопическим дерматитом выявлены и обоснованы ранее не известные звенья патогенеза данной патологии.

Так, представлен цитокиновый профиль ограниченной и распространенной форм атопического дерматита у взрослых и подростков, что дополняет имеющиеся представления о патогенезе данной патологии. Учитывая динамику 1Ь-17а в исследуемых нами возрастных группах при атопическом дерматите, можно использовать данный критерий в качестве диагностического признака фазы ремиссии заболевания.

На основе данных, полученных при исследовании эндотелина-1, сформирован механизм белого дермографизма при атопическом дерматите. Установлены функции эндотелина-1 в патогенезе заболевания, что расширяет представления о ваз о с пастич ее ко м звене патологического процесса.

Представлена сравнительная характеристика между концентрацией 1Ь-4 в периферической крови и уровнем Т-хелперов, экспрессирующих 1Ь-4 у пациентов, страдающих атопическим дерматитом. На основе полученных данных выявлено, что содержание цитокинов в плазме крови не отражает их истинного синтеза.

Получены новые данные об изменении концентрации а-дефензшюв и экспрессии То11-подобных рецепторов (Т1Л1-2 и Т1Л1-4) моноцитами при атопическом дерматите и выяснена их роль в патогенезе данного заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Концентрация 1Ь-1р, 1Ь-8 в сыворотке крови увеличивается в период обострения при распространенной форме атопического дерматита, а 1Ь-4 и 1Ь-10 возрастает при ограничешюм кожном процессе. Уровень 1Ь-17а у пациентов с атопическим дерматитом повышается в период разрешения клинических симптомов.

2. У подростков и взрослых при ограниченной форме атопического дерматита преобладают Т-хелперы, экспрессирующие 11,-4, а при распространенном процессе — Т-хелперы, экспрессирующие №N-7.

3. У подростков и взрослых в период обострения атопического дерматита, особенно при распространенной его форме, уровень эндотелина-1 и а-дефензинов увеличивается.

4. У подростков и взрослых с атопическим дерматитом выявлен разный характер экспрессии моноцитами То 11-2 и То11-4 рецепторов. Так, экспрессия То11-2 рецепторов выше у подростков с ограниченной формой, тогда как у взрослых- при распространенном варианте заболевания. Экспрессия То11-4 рецепторов возрастает у подростков при распространенной форме заболевания, однако у взрослых при ограниченном кожном процессе.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты работы внедрены в структуру основной образовательной программы высшего образования на кафедре патологической физиологии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Читинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ. Основные положения работы применяются в педагогической практике кафедры патологической физиологии лечебного и педиатрического факультетов ГБОУ ВПО «ЧГМА» Минздрава РФ.

Степень достоверности полученных результатов

Результаты исследования можно считать достоверными, что подтверждается достаточным объёмом проводимого исследования и использованием соответствующих методов статистической обработки и анализа.

Личный вклад автора

Петрищева И.В. непосредственно участвовала в организации и выполнении исследований по всем разделам диссертации: отбор пациентов и формирование клинических групп, забор материала для исследования, проводила обследование и назначала лечения больным, а также наблюдала их в динамике. Петрищева И.В. провела анализ полученных данных, определила основные научные положения работы и сформулировала выводы.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют паспорту научной специальности 14.03.03 - патологическая физиология. Результаты проведённого исследования соответствуют области исследования специальности.

Апробация

Полученные результаты были доложены на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 60-летию Читинской Государственной Медицинской Академии, октябрь 2013г., г. Чита; II научно-практической конференции с международным участием «Человек: здоровье, медицина, экология», июнь 2014г., Барселона (Испания); Международной научно-практической конференции «Тенденции развития

медицины», сентябрь 2014 г., г. Уфа; Международной научной конференции «Инновационные медицинские технологии», ноябрь 2014г., г. Сочи.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 8 работ в научных журналах, из них 4 статьи в ведущих научных рецензируемых журналах, определенных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 116 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов и списка использованной литературы, включающего 196 источников, из которых 68 отечественных и 128 иностранных. Диссертация иллюстрирована 13 таблицами, 28 диаграммами и 1 рисунком.

Глава 1.0. Обзор литературы

1.1. Этиология атопического дерматита

Атопический дерматит - это мультифакториальное заболевание кожи, в патогенезе которого параллельно с генетическими, иммунными и метаболическими нарушениями, важную функцию несут факторы окружающей среды.

Среди этиологических факторов, провоцирующих развитие заболевания, выделяют сенсибилизацию к пищевым аллергенам, особенно в детском возрасте примерно в 80% случаев [5, 90, 99, 149, 174]. Последнее связано с нарушениями функций пищеварительного тракта, отказом от грудного вскармливания, ранним введением в рацион питания

высокоаллергенных продуктов, дисбиозом желудочно-кишечного тракта, нарушением цитопротективного барьера, что ведет к проникновению аллергенов через слизистую оболочку во внутреннюю среду организма с формированием сенсибилизации к продуктам питания [76]. У подростков и взрослых возрастает восприимчивость к бытовым, эгшдермальным, бактериальным и пыльцевым антигенам [49]. Аллергия на продукты питания возникает первично, далее при сходстве антигенных структур и возникновении перекрестных аллергических реакций параллельно формируется гиперчувствителыюсть к другим видам аллергенов. Однако значительная роль в возникновении и развитии атопического дерматита отводится бытовым аллергенам, чаще всего в виде пылевых клещей и некоторых лекарственных препаратов [19, 33, 42]. Существует мнение, что немаловажное значение в развитии атопического дерматита имеют факторы окружающей среды: изменение пищевого поведения, загрязнение воздуха, нарушение экологического равновесия и климата [119].

По мнению многих отечественных и зарубежных исследователей, основной причиной является генетическая предрасположенность к развитию атопического дерматита, которая в различные периоды жизни больного реализуется через разнообразные провоцирующие триггеры и механизмы. Установлен факт семейной передачи атопического дерматита. Одним из значимых механизмов, способствующих развитию атопии, является патология во время гестационного периода, в том числе внутриутробные инфекции, угроза прерывания беременности и гестозы на любом сроке беременности [64]. В популяции и семьях показатель уровня генетической предрасположенности варьирует от 14,5% до 78% случаев. Однако, если в анамнезе атопия у обоих родителей, то вероятность наличия заболевания у ребенка составляет 60-70% случаев. Если заболеванием страдает только один из родителей, то риск развития атопического дерматита уменьшается в два

раза [8,94, 115]. Существуют работы, указывающие на роль экологических факторов в возникновении атопического дерматита, в том числе у однояйцевых близнецов [181].

Изменение морфологии тканей, вызванное аллергическими реакциями, в связи с повышением концентрации IgE, возникает в коже, дыхательной и пищеварительной системах, поскольку развитие их происходит из одного эмбрионального зачатка [2, 25].

Особую роль в патогенезе атопического дерматита имеют дисбактериоз кишечника и паразитарные инвазии, так как условно-патогенные микроорганизмы, гельминты и продукты их жизнедеятельности усиливают проницаемость слизистой, активируя иммунокомпетентные клетки и вызывая высвобождение медиаторов аллергии [10].

Во многих исследованиях раскрывается значение сенсибилизации слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта у пациентов в детском и подростковом возрасте, что является благоприятным фактором для Helicobacter pylori и влечет нарушение процессов пищеварения, вызывая постоянную сенсибилизацию организма. Наряду с данным микроорганизмом часто выявляются ферментопатии пищеварительной системы, ухудшающие течение заболевания, способствующие учащению обострений и приводящие к возникновению эвдогешюй интоксикации [4, 66].

Следует отметить, что очаги хронической инфекции в носовой полости также влекут сенсибилизацию и IgE-опосредованные аллергические реакции [53, 83, 103].

На основании выше сказанного можно сделать вывод, что для возникновения и прогрессирования атопического дерматита необходима взаимосвязь генетических нарушений и патологических изменений органов и/или систем организма с факторами окружающей среды.

1.2. Современные представления о патогенезе атопического дерматита

Всеобщий интерес у исследователей к патогенезу атопического дерматита и роли иммунных нарушений в развитии данного патологического процесса возник еще в начале двадцатого века после введения К. A. Cooke и A.F. Coca термина «атопия». Он применялся для определения изменения реактивности у пациентов, страдающих крапивницей, аллергическими отеками, бронхиальной астмой. В переводе с греческого «атопия» означает странность и необычность [92]. Позднее F. Wise и MB. Sulzberger ввели термин «атопический дерматит» для обозначения нейродермита или распространенного зуда с сопутствующей лихенификацией [132]. Впоследствии был использован термин «локализованный и диссеминированный нейродермит», который широко применялся в дерматологических сообществах ученых разных стран. Одни исследователи видели основу нарушений в патологии нейроэндокринной системы, другие придавали основное значение аллергической природе заболевания [41, 48, 143].

Всеобщее распространение учения об этиологии и патогенезе атопического дерматита было отражено во многих монографиях и специальных руководствах разных исследователей всего земного шара [9, 16, 31].

В семидесятых годах 20 века К. Ishizaka и S.G.O. Johansson доказали главную роль IgE в патогенезе атопического дерматита, a D.G. Marsh впервые попытался описать врожденный иммунитет при атопии. В этот период времени атопический дерматит и относящиеся к нему хронические поражения кожи аллергического генеза были внесены в международную классификацию болезней. В восьмидесятые годы 20 века J. Pepys представляет данную патолоппо в виде аллергической реакции

немедленного типа. В девяностых годах прошлого века В. АУШИпсЬ предложил рассматривать атопический дерматит как комплекс симптомов, проявляющейся аллергии, связанной с генетической предрасположенностью к гиперпродукции цитокинов и Эту теорию поддерживает большинство иммунологов и аллергологов. Первые учения об этиопатогенезе атопии нашли свое отражение в фундаментальных трудах Ю.К. Скрипкина, Ю.С. Бутовой, Е.И. Шахтмейстера. Они представляли атопшо в виде аллергического полиэтиологичного заболевания с генетической предрасположенностью, нарушением иммунного статуса и обязательным вовлечением в процесс нервной и эндокринной систем. В настоящее же время атопический дерматит рассматривается как самостоятельная нозологическая единица, в основе которой лежит иммунная теория патогенетического механизма, а для диагностики данной патологии используются как обязательные, так и дополнительные диагностические признаки [20, 28, 39, 43, 46, 52, 189]. Нужно отметить, что на сегодняшний день используемые термины «нейродермит» и «детская экзема» являются вариантами атопии, представляющие возрастные изменения реактивности и резистентности организма.

Основными патогенетическими звеньями атопического дерматита считаются: иммунное воспаление с вовлечением в процесс различных иммунокомпетентных клеток и ряда биологически активных веществ, нарушение целостности кожного покрова, расстройство нейровегетативной регуляции, нарушения обмена веществ и эндокринопатии [5, 8, 11, 44, 54, 80, 87, 141, 166]. Немаловажное значение в патогенезе атопического дерматита играют условия развития: наследственная предрасположенность, факторы окружающей среды [13, 55, 71, 73, 95, 101, 104, 113, 125, 135, 147, 187,190].

В запуск молекулярных механизмов атопии вовлечено значительное число генов. Ген, расположенный в хромосоме Щ13, кодирует р-цепь

высокоаффинного рецептора для IgE и оказывает регуляторное воздействие на продукцию IgE у пациентов с атопическим дерматитом. В последние годы подтверждается гипотеза о том, что ген FcsRip детерминирует синтез двух бежов, выполняющих разные функции. Один вариант представляет собой классическую FceRIp-цепь, в то время как другой (РТ) предотвращает поверхностную экспрессию FceRI, ингибируя созревание FceRJa-цепи [101]. Ген, кодирующий у-цепь IgE-рецептора (FceRIy), расположен в хромосоме lq23.

В настоящее время идентифицированы гены-кандидаты, контролирующие активность Т-лимфоцитов и дифференцировку ТЬ2-типа, а также кодирующие синтез цитокинов ТЬ2-типа, хемокинов и их рецепторов [13, 67, 190]. Генетическая предрасположенность функционирования иммунной системы при атопическом дерматите проявляется сниженной Т-супрессией, приводящей к гиперактивности Т-хелперов. Они в свою очередь при антигенной стимуляции дифференцируются с преобладанием Т-хелперов 2 типа с соответствующим цитокиновым профилем в виде IL-4, IL-5, влияющих на продукцию аллергенспецифических антител, таких как IgE и IFN-y [156]. У «неатопиков» та же самая антигенная стимуляция обеспечивает сбалансированную дифференцировку в Thl-лимфоциты и Th2-лимфоциты.

Известно, что Thl-клетки являются протективными в отношении аллергии, поскольку секретируют IFN-y, TNF-a и IL-2, активирующие клеточный иммунный ответ. ТЬ2-лимфоциты напротив продуцируют IL-4, IL-5, IL-13, участвующие в формировании гуморального иммунного ответа и регуляции функций эозшюфшюв. Однако IL-4 подавляет продукцию IFN-y, активирующего фагоцитоз, способствуя повышенному синтезу IgE и переходу заболевания в хроническую форму [86, 97, 140, 162].

Антигенпрезентирующие дендритные клетки с помощью цитокинов, таких как стволовой клеточный фактор (SCF), фактор некроза опухолей (TNF-a), трансформирующий фактор роста ß (TGF-ß) передают сигнал на Т-лимфоциты. Однако все сигналы Т- и B-лимфоцитов требуют процессинга и презентации антигена с использованием специальных костимуляторных молекул. Трансформация антигена в иммуногенную форму обусловлена его способностью связываться в цитоплазме антигенпрезентирующих клеток с молекулами HLAII. Для активации иммунокомпетентных клеток необходим допошпггельный костимулирующий сигнал, формирующийся при взаимодействии костимуляторной молекулы CD28 на Т-лимфоцитах и лиганда CD80/D86 на антигенпрезентирующих клетках [55, 121].

Получены данные, что ген, расположенный в хромосоме 3q21, кодирует костимуляторные молекулы CD-80 (В7-1) и CD-86 (В7-2) [78, 147, 172]. Определены локусы IL-4 и IL-13 (хромосома 5q), а также их полиморфных рецепторов (хромосома 16 и хромосома 10), взаимодействующих с эпителиальными клетками кожи, фибробластами, Т- и В-лимфощггами [78, 122]. Цитокин IL-13, ген которого локализован в хромосоме 5q31-33, при атопическом дерматите является фактором роста В-лимфоцитов [125, 187]. Он влияет на биосинтез IgE и экспрессию адгезивных молекул, снижает биосинтез INF-y, который активирует макрофаги, усиливает экспрессию HLA П, ингибирует активность ТЬ2-типа. В хромосоме 12ql4-q24-33 расположены гены INF-y и SCF, оказывающие влияние на рост тучных клеток, а синтез INF-y кодируется двумя генами, расположенными в 10 и 12 хромосомах.

Хромосома 5q31-33 содержит кластер семейства генов цитокинов в виде IL-13, IL-4, IL-5, которые синтезируются Т112-клетками. Экспрессия гена IL-4 имеет большое значение в стадию обострения атопического

дерматита, так как при его участии происходит прекращение синтеза IgM и начинают синтезироваться IgE и IgG4 [73].

В хромосоме 17ql 1.2 имеется ген, кодирующий синтез СС-хемокинов, они играют роль хемоаттрактантов для Т-лимфоцитов и моноцитов.

Многие современные генетические исследования предполагают связь атопического дерматита и псориаза, так как они имеют общие локусы на хромосомах lq21 и 17q25, кодирующие ороговение кожи [85, 95, 135, 178, 184]. Предполагают схожесть генов атопического дерматита и болезни Крона, что подтверждается разнообразными изменениями со стороны кожи [71, 105].

В последние годы получены данные свидетельствующие о процессах распознавания антигенов, проникающих через кожу и взаимодействующих с патогенраспознающими рецепторами (То11-подобными рецепторами), которые являются частью врожденного иммунитета [91]. Многие зарубежные авторы полагают, что при атопическом дерматите в роли лиганда выступает Staphylococcus aureus, который активирует TLR-2 и TLR-4 рецепторы [130, 192]. Известно, что То11-подобные рецепторы наделены функцией опознавания разнообразных молекулярных паттернов микроорганизмов, лиганд поврежденных тканей организма: гиалуроновая кислота, белки теплового шока, фибриноген и многие другие, осуществляющих передачу внутриклеточных активациоьшых сигналов [100, 169, 190]. Всего к настоящему времени описано 11 типов рецепторов из семейства молекул TLRs, которым отводится значимая роль в инициации воспалительного процесса [30, 51, 192]. В случае усиления функциональной активности рецепторов возрастает риск перехода в хроническую форму патологического процесса, угнетения иммунной активности в виде соединительно-ткашюй патологии и системных нарушений при атопическом дерматите [153, 155]. Имеются данные о том, что не только макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы,

базофилы, тучные клетки имеют То11-подобные рецепторы, но Т- и В-лимфоциты. Лигандами для рецепторов являются липопротеин, липосахариды, флагеллин, зимозаи микроорганизмов [126, 185, 186]. Установлено, что кератиноциты также экспрессируют То11-подобные рецепторы, которые изменяются по мере продвижения клеток кожи от базалыюго к роговому слою [69, 77, 134]. То11-подобные рецепторы после взаимодействия с лигандом структурно изменяются и осуществляют передачу сигнала к ядру клетки, что влечет за собой транскрипцию генов провоспашггельных цитокинов, молекул адгезии и костимулирующих молекул с последующей их активацией [74]. Полученные данные подтверждают разнообразные функции То11-подобных рецепторов, которые еще необходимо исследовать для получения новых сведений о механизмах патогенеза атопии [22, 192].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Петрищева, Ирина Владимировна, 2015 год

Список использованной литературы:

1. Aimi-IgE-терапия тяжелой бронхиальной астмы у детей: двухлеппш опыт / О.Ф. Лукина [и др.] // Педиатрическая фармакология. — 2010. — №3. — С. 57-65.

2. Анти IgE-терапия тяжелой неконролируемой бронхиальной астмы у детей и подростков / А.А. Баранов [и др.] // Педиатрия. — 2012. — №91(2).- С. 9-18.

3. Аравийская, Е.Р. Современные представления о барьерных свойствах кожи. Новые средствадля базового ухода при хронических дерматозах / Е.Р. Аравийская, Е.В. Соколовский // Consilium Medicum (дерматология). — 2011. — №1. — С. 36-40.

4. Атопический дерматит и геликобактериоз у взрослых в условиях микстпатологии. Клинико-морфологические параллели поражения кожи и слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки / И. И. Ахметов [и др.] // Российский журнал кожных и венерических болезней - 2002. - №2. - С. 14-20.

5. Атопический дерматит и инфекции кожи у детей: диагностика, лечение, профилактика. Научно-практическая программа. - М. Союз педиатров России, 2004. - С. 10—11.

6. Атопический дерматит : типы течешм и катамнез / Н.В. Кунгуров [и др. ] // Педиатрия - 2001. - № 2. -С. 9-12.

7. Атопический дерматит у детей: диагностика, лечение и профилактика : Научно-практическая программа // Аллергология. - 2000. — Прил. — 76 с.

8. Атопический дерматит у детей. / Н.Г. Короткий [и др.] //. - Тверь : Триада, 2003. - С. 42— 72.

9. Атопический дерматиту детей: руководство для врачей / под общ. ред. Н.Г. Короткого — Тверь : Триада. - 2003. - 238 с.

10. Балаболкин, И. И. Пищевая аллергия у детей / И. И. Балаболкин // Аллергология. -1999. - №1. - С. 43 — 46.

11. Баранов, А.А. Аллергология и иммунология / P.M. Хаитов— М. : Союз педиатров России, 2011. - С. 15 — 75.

12. Гамаюнов, Б.Н. Современные базисные средства лечебно-профилактического ухода за кожей у детей с атопическим дерматитом / Б.Н. Гамаюнов, В.Н. Короткий, А.А. Тихомиров // Consilium medicum, дерматология. — 2010. — №4. — С. 18-21.

13. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы / под ред. А.Г. Чучалина. — М. : Атмосфера, 2002. — С. 2 — 58.

14. Динамика интерлейкинов при атопическом дерматите у взрослых в период обострения и ремиссии [Электронный ресурс] / И.В. Петрищева [и др.] // Забайкальский медицинский вестник. — 2014. — № 4. — С. 101— 104. — Режим доступа: http://medacadem.chita.ni/zmv (30.12.2014)

15. Долгуппш, И. И. Нейтрофилы и гомеостаз / И.И. Долгушин. — Екатер1габург : УрО РАН, 2001. - С. 16 — 44.

16. Желтаков, М. М. Клинико-иммунологические параллели у больных экземой и некоторыми другими дерматозами / М. М. Желтаков, Б.А. Сомов // Аллергология и аутоаллергия : материалы конф. — Баку, 1963.

- С. 82-83.

17. Зимина, И.В. Кожа как иммунный орган : клеточные элементы и цитокины / И. В. Знмшта, Ю.М. Лопухин, В.Я. Арион // Иммунология.

- 1994. -№1.- С. 1—8.

18. Змушко, Е.И. Клиническая иммунология : руководство для врачей / Е. И. Змушко, Е.С. Белозёров, Ю.А. Мнтин // - СПб. : Питер. - 2001. - 576 с.

19. Иммуномодулирующее действие естественного комплекса цитокинов на пролиферацию лимфоцитов и активность естественных киллеров

человека in vitro / K.C. Павлова [и др. ] // Иммунология. - 2000. - №2. -С. 32-36.

20. Исследование механизмов хронического воспалегшя при аллергических заболеваниях у детей: центральная роль моноцитов / макрофагов /Е.С. Нишева [и др. ] // Педиатрия. — 2001. - №5. - С. 9-14.

21. Калюжная, Л.Д. Клинические аспекты атопического дерматита / Л.Д. Калюжная // Вести, дерматол. и венерол. - 1989. - № 6. - С. 23—26.

22. Катунина, O.P. Функции То11-подобных рецепторов как компонента врожденного иммунитета и их участие в патогенезе дерматозов различной этиологии / O.P. Катунина // Вести, дерматол. и венерол. — 2011.-№2.-С. 18—25.

23. Кашутин, С.Л. Содержание иммунокомпетентных клеток в коже у практически здоровых людей / С. Л. Кашутин, Л.К.Добродеева // Мед.иммунология. - 2000. - №2(2). - С. 128—129.

24. Клиническая аллергология. Руководство для практических врачей / под ред. Р. М. Хаитова. - М. - МЕДпресс-информ. - 2002. - 624 с.

25. Клинические и патоморфологические аспекты гастрошггестиналыюй гиперреактивности у детей с атопическим дерматитом/М. Ю. Дештсов [и др.] // Аллергология. - 2001. - №2. - С. 12—16.

26. Ковальчук, Л.В. Система цитокинов / Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганковская, Э.И. Рубакова //. - М, 2000. - 117 с.

27. Кожа как орган иммунной системы. / Т.Э. Боровик [и др.] // Педиатрия. - 2010.-№2.-С. 10—18.

28. Коненков, В.И. Иммуногенетнческий анализ распределения типовых иммунопатологических синдромов у больных атопическим дерматитом с различными вариантами течения болезни / В.И. Коненков, H.H. Свечникова, Е.В. Флек // Вестн. дерматол. и венерол. - 2003. - № 2. -С. 24-27.

29. Кузник, Б. И. Иммуногенный механизм регуляции системы гемостаза : роль каталитических аутоантител — абзимов / Б.И. Кузник, H. Н. Цыбиков // Тромбоз, гемостаз и реология. — 2011. - №3. — С. 3—17.

30. Кукало, С. В. Новые подходы к лечешпо пиодермгт/ C.B. Кукало, A.B. Блахина, В.Ю. Уджуху // Вестник последипломного медицинского образования. — 2009. - №2. — С. 11—13.

31. Кунгуров, Н.В. Атопический дерматит. Типы течения, принципы терапии /Н.В. Кунгуров, Н.М Герасимова, М.М. Кохан //. — Екатеринбург : Изд-во Уральск.ун - та, 2000. - 272 с.

32. Новые возможности наружной терапии тяжело протекающих форм атопического дерматита у детей / Н.Г. Короткий [и др.] // Педиатрическая фармакология. — 2011. — № 6. — С. 50-56.

33. Обобщенный анализ применешш моноклональных антител к IgE в лечешш бронхиальной астмы у детей в РФ / И.В. Королева [и др.] // Педиатрическая фармакология. — 2011. — №2. — С. 50-56.

34. Оценка вшшшя атопического дерматита на качество жизни семьи больного ребенка / Н.Г. Короткий [и др.] // Педиатрическая фармакология. — 2010. — №4. — С. 62—67.

35. Петрищева, И.В. Концентрация цитокинов в сыворотке крови у больных атопическнм дерматитом /И. В. Петрищева // Врач — аспирант. - 2014. -№5(66). - С. 69-73.

36. Петрищева, И.В. Содержшше интерлейкина-4 и шггерферона-гамма у пшщентов с атопическнм дерматитом / И.В. Петрищева [и др.] //Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины : материалы конф. ( 2013 год, Чита). — Чита, 2013. — С. 125 — 126.

37. Петрищева, И.В. Уровень цитокинов у больных атопическим дерматитом / И.В. Петрищева // Академический журнал западной

Сибири Издательство: М-центр (Тюмень) ISSN: 2307-4701. - 2014. -№3 (52). - С. 80-81.

38. Петрищева, И.В. Уровень экспрессии TLR2 и TLR4 рецепторов моноцитами, концентрация эндотешша (1-21) у подростков с атопическим дерматитом и их роль в патогенезе данного заболевания / И.В. Петрищева, H.H. Цыбиков, Е.В. Фефелова // Тенденции развития медицины: сборник статей международной научно-практической конференции. — Уфа: Аэтерна. - 2014. — С. 29-32.

39. Прахин, Е.И. Липиды плазматических мембран и липидные медиаторы воспаления у детей с атопическими заболеваниями - роль в патогенезе и возможные пути коррекции / Е.И. Прахин, С.Ю. Терещенко // Педиатрия - 2000. - №2. - С. 82 - 87.

40. Проблемы диагностики и лечения атопического дерматита / O.A. Сидоренко [и др. ] // Детская болыпща. - 2006. - №4(26). - С.ЗО

41. Пыцкий, В.И. Аллергические заболевания / В.Н. Пыцкий, Н.В. Андрианова, A.B. Артомасова//. - М., Медицина, 1991. - 368 с.

42. Пыцкий, В.И. Атопия и группа атонических и псевдоатопических заболеваний / В. И. Пыцкий // Терапевтический архив. - 2000. - №10.-С. 31-36.

43. Ройт, А. Иммунология/А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл //. - М.: Мир. -2000. - 592 с.

44. Рыбалкина, Е.Г. Трансдукция сигнала тггерлейкина-1 в процессах взаимодействия нервной и иммунной систем оргшшзма / Е.Г. Рыбалкина, Е.А. Корнева // Вестн. Рос.акад. мед наук. — 2005. - №7. — С. 3-8.

45. Самгин, М.А. Современные тенденции в местной терапии больных атопическим дерматитом / М.А. Самгин // Тезисы науч. работ. - М. : ГУ ЦИИКВИ МЗ РФ, 2001. - 4.1 : Дерматология. - С. 45-46.

46. Самцов, A.B. Кожные и венерические болезни /A.B. Самцов, В.В. Барбинов //. - СПб : ЭЛБИ. - 2002. - 314 с.

47. Симбирцев, A.C. Биология семейства интерлейкина 1 человека / A.C. Симбирцев // Иммунология. — 1998. - №1. — С. 9-17.

48. Скрипкнн, Ю.К. Аллергические дерматозы / Ю.К. Скрипкин, Б.А. Сомов, Ю.С. Бутов //. - М, 1975. - С. 5 - 21.

49. Современная стратегия терапии атопического дерматита : Программа действий педиатра : согласительный документ Ассоциации детских аллергологов и иммунологов России. - М., 2004.

50. Современные инновационные средства лечебно-профилактического ухода за сухой и атопнческой кожей / Н.Г. Короткий [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2012. — № 4 (1). — С. 121-126.

51. Сорокина, Е.В. Роль То11-подобных рецепторов в патогенезе некоторыхдерматозов/Е.В. Сорокина, С.А. Масюкова// Клиническая дерматология и венерология. - 2011. - № 5. - С. 13-16.

52. Структурная организация мембран лимфоцитов у детей с атопическим дерматитом по данным флюоресцентного зондирования / В.Н. Прохоренко [и др. ] // Вести, дерматол. и венерол. - 2002. - № 2. - С. 3032.

53. Текучева, Л.В. Мониторинг стафилококковой микрофлоры у больных атопическим дерматитом / Л.В. Текучева, Е.В. Зайцева, В.Г. Арзуманян // Вести, дерматол. и венерол. 2006. - №5. — С. 69—72.

54. Титов, В.Н. Роль макрофагов в становлении воспаления, действие интерлейкина-1, интерлейкина-6, и активность гипоталамо-гипофизарной системы : обзор литературы / В.Н. Титов // Клинлабор. диагнос. - 2003. - №12. - С. 3-10.

55. Титов, JT.П. Иммунология : терминологический словарь / Л.П. Титов //.— Минск: БГМУ, 2002.

56. Тихомиров, A.A. Атопический дерматит у детей - стратегия и тактика рациональной фармакотерапии // A.A. Тихомиров, Н.Г. Короткий // Вопросы практической педиатрии. — 2011. — №2. — С. 58-62.

57. Тихомиров, A.A. Наружная нестероидная терапия у детей с атопическим дерматитом: лечение, уход, профилактика / A.A. Тихомиров,Н.Г.Короткий// Вопросы современной педиатрии. —2011.

— №6. — С. 122-127.

58. Тихомиров, A.A. Рациональная наружная терапия атопического дерматита у детей с применением современных эмолентов / A.A. Тихомиров,Б.Н. Гамаюнов, В.Н. Короткий// Педиатрия. — 2011. — № 6.

- С. 95-100.

59. Тихомиров, A.A. Современные представления о классификации атопического дерматита / A.A. Тихомиров, Н.Г. Короткий // Дерматология. — 2010. — № 2. — С. 33-36.

60. Тихомиров, A.A. Современные эмоленты в лечении, профилактике и уходе за кожей у пациентов с атогпгчеким дерматитом / A.A. Тихомиров,Б.Н. Гамаюнов, В.Н. Короткий// Педиатрия. — 2012. — № 2. -С. 88-92.

61. Уверенность родителей в эффективности и безопасности лечения атопического дерматита у детей. Сравнение активированного пирнтиона цинка с другими вариантами наружной терапии в рамках ступенчатого подхода / Н.Г. Короткий [и др.] // Педиатрическая фармакология. — 2010. — №2. — С. 46-51.

62. Уровень а-дефензинов (1-3) у пациентов с атопическим дерматитом / И.В. Петрищева [и др. ] // Межд. жур. приклад, и фундамент, исследований. — 2014. — № 10—С. 165-166.

63. Уровень эндотелина-1 и а-дефензинов у пациентов с атопическпм дерматитом / И. В. Петрищева [и др.] // Клиническая дерматология и венерология. - 2015. — №1. — С. 50-56.

64. Феденко, Е. С. Факторы риска развития атопического дерматита / Е. С. Феденко //Лечащий врач - 2002. -№4,- С. 20-24.

65. Цыбиков, Н.Н. Аутоантитела — абзимы к эндотелину -1 (1-21) [Электронный ресурс] / Н.Н. Цыбиков, П.П. Терешков, Б.И. Кузник // Забайкальский медицинский вестник. — 2011. — № 1. — С. 100 - 103 — Режим доступа: http://medacadem.chHa.ru/zrnv (20.02. 2012)

66. Щербак, В.А. Современные проблемы детской гастроэнтерологии [Электронный ресурс] / В.А. Щербак // Забайкальский медицинский вестник. - 2012. —№2. — С. 128-137. — Режим доступа: httpy/medacadem.chitaru/zmv (02.11.2012).

67. Экспрессия генов цитокинов в коже и периферической крови больных атопическим дерматитом и здоровых доноров / Т.М. Филимонова [и др.] // Российский аллергологический журнал. — 2011. — №4(1). — С. 398-400.

68. Яршпш, А.А. Основы иммунологии /А.А. Ярилии //. - М. : Медицина, 1999.

69. Akira, S. Toll-like receptors : critical proteins linking innate and acquired immunity / S. Akira // Nature Immunol. - 2001. - №2. - P. 675—680.

70. Amrol, D. Anti-immunoglobulin E in the treatment of refractory atopic dermatitis / D. Amrol // Southern Medical Journal. — 2010. - Vol. 103(6). -P. 554-558.

71. Association between polymorphisms in caspase recruitment domain containing protein 15 and allergy in two German populations / M. Kabesch [et aL ] //J. Allergy Clin. Immunol. - 2003. - Vol. 111. - P. 813-817.

72. The association of atopy with a gain of function mutation in the alpha subunit of the interleukin-4 receptor. / G.K. Hershey [ct aL] // New Engl. J. Med. - 1997. - Vol. 337. - P. 1720 - 1725.

73. Atopic dermatitis — contemporary view on pathomechanism and management Position statement of the Polish Dermatological Society specialists / W. Silny [et al.] // Post. Dermatol. Alergol. - 2010. - Vol. 5. -P. 365-383.

74. Atopic dermatitis : a disease caused by innate immune defects? / A. De Benedetto [et al. ]// J. Invest. DermatoL - 2009. - VoL 129. - P. 14-30.

75. Atopic Eczema / Dermatitis Syndrome and Malassezia / A. Scheynius [et al.] // Intern. Arch. Allergy Immunol — 2002. — V. 127. — P. 161 — 169.

76. Autoallergy : a pathogenetic factor in atopic dermatitis? / R. Valenta [et al.] // Curr. Probl. Dermatol. — 1999. — VoL 28. — P. 45 — 50.

77. Baker, B.S. Normal keratinocytes express Toll-like receptors (TLRs) 1, 2 and 5: modulation of TLR expression in chronic plaque psoriasis / B.S. Baker, J.M. Ovigne, A.V. Powles // Br. J. DermatoL - 2003. -VoL 148. - P. 670—679.

78. Barnes, K.C. An update on the genetics of atopic dermatitis : scratching the surface in 2009 / K.C. Barnes // J. Allergy Clin. - 2010. - VoL 125. - P. 1629.

79. Beattie, P.E. A comparative study of impairment of quality of life in children with skin disease and children with other chronic childhood diseases / P.E. Beattie, M.S.Lewis-Jones // Br J DermatoL — 2006. — VoL 155.-P. 145-151.

80. Bellonia, B. Novel immunological approaches in the treatment of atopic eczema / B. Bellonia, C. Andresa, M. Ollert // Current Opinion in Allergy and Clin. Immunology. - 2008. VoL 8. - P. 423—427.

81. Blockade of the EGF receptor induces a deranged chemokine expression in keratinocytes leading to enhanced skin inflammation. / F. Mascia [et al.] // Amer. J. Pathol. — 2003. — Vol. 163. — P. 303 — 312.

82. Boguniewicz, M. A multiple domain framework of clinical, economic, and patient reported outcomes for evaluating benefits of intervention in atopic dermatitis / M. Boguniewicz // J. Drugs Dermatol. - 2007. -№6. - P. 416423.

83. Boguniewicz, M. Recent insights into atopic dermatitis and implications for management of infectious complications / M. Boguniewicz, D.Y.Leung // J Allergy Clin. - 2010.- Vol. 125. - P. 4-13.

84. Braunstein, B. Atopic dermatitis associated with dermatophyte infection and Trichophyton hypersensitivity / B. Braunstein, B. Deuell, T.A. Platts -Mills // Cutis.— 1993.— VoL 51. - P. 191 — 192.

85. Broad defects in epidermal cornification in atopic dermatitis identified through genomic analysis / E. Guttman-Yassky [et aL] // J. Allergy Clin. Immunol. -2009.-VoL 124.-P. 1235-1244.

86. BubnolT, D. Dendritic cells and atopic eczema/dermatitis syndrome / D. Bubnoff, S. Koch, T. Bieber // Current Opinion in Allergy and Clin. Immunology. - 2003. - № 3. - P. 353—358.

87. Bunikowski, R. Evidence for a disease promoting effect of Staphylococcus aureus derived exotoxins in atopic dermatitis / R. Bunikowski // J. Allergy Clin. Immun. - 2000.-VoL 105.-P. 814-819.

88. Bunikowski, R. Prevalence and role of serum IgE antibodies to the Staphylococcus aureus derived superantigens SEA and SEB in children with atopic dermatitis / R. Bunikowski // J. Allergy Clin. Immunol. - 1999. -VoL 103.-P. 119-124.

89. Candi, E. The cornified envelope : a model of cell death in the skin / E. Candi, R.Schmidt, G. Melino // Nat Rev. Mol. Cell Biol. - 2005. - №6. -P. 328-340.

90. Caubet, J.C. Allergic Triggers in Atopic Dermatitis / J.C. Caubet, Ph.A. Eigenmann // Immunol. Allergy Clin. N. Am. - 2010. - Vol. 30. - P. 289301.

91. Clark, R. Old meets new : the interaction between innate and adaptive immunity / R. Clark, T.J.Kupper // Invest DermatoL - 2005. — VoL 125, № 4.-P. 629—37.

92. Coca, A.F. On, the classification of the phenomenon of hyper- sensitiveness /A.F. Coca, R.A. Cooke //J. Immunol. - 1923. - VoL 8. - P. 163-182.

93. Comparative cytokine profile of human skin mast cells from two compartments strong resemblance with monocytes at baseline but induction of IL-5 by IL-4 priming. / M. Babina [et al] // J. Leukocyte Biol. - 2004. -VoL 75. - P. 244—252.

94. Cookson, W.O. Genetic aspects of atopic allergy / W.O. Cookson // Allergy. - 1998. - VoL 53. - P. 9 - 14.

95. Cookson, W.O. Genetic linkage of childhood atopic dermatitis to psoriasis susceptibility loci / W.O. Cookson, B. Ubhi, R. Lawrence // Nat. Genet. -2001.- VoL 27.- P. 372-373.

96. Cork, M.J. Epidermal barrier dysfunction in atopic dermatitis / M.J. Cork // J. Invest DermatoL - 2009. - VoL 129. - P. 1892-1908.

97. Cytokine producing dendritic cells in the pathogenesis of inflammatory skin diseases / L.M. Johnson-Huang [et aL] // J. Clin. ImmunoL - 2009. - VoL 29, №3.-P. 247-256.

98. A cytokine to chemokine axis between T-lymphocytes and keratinocytes can favor Thl cell accumulation in chronic inflammatory skin diseases / C. Albanesi [et al.] // J. Leukocyte Biol. - 2001. - VoL 70. - P. 617—623.

99. De Benedictis, F.M. The allergic sensitization in infants with atopic eczema from different countries / F.M. De Benedictis // Allergy. — 2009. — Vol. 64. — P. 295-303.

100. Diebold, S.S. Innate antiviral responses by means of TLR7- mediated recognition of single-stranded RNA / S.S. Diebold [et al. ] // Science. -2004. - Vol. 303, № 5663. - P. 1529-1531.

101. Donnadieu, E. Competing Functions Encoded in the Allergy-Associated FceRIp Gene / E. Donnadieu, M.H. Jouvin, S.Rana // Immunity. - 2003. -Vol. 18. - P. 665 - 674.

102. Elias, P.M. Therapeutic implications of a barrier-based pathogenesis of atopic dermatitis / P.M. Elias // Ann DermatoL — 2010. — VoL 22. — P. 245254.

103. Endogenous antimicrobial peptides and skin infections in atopic dermatitis / P.Y. Ong [et aL] // N. EngL J. Med. - 2002. - VoL 347. - P. 1151—60.

104. Enhanced production of CC-chemokines (RANTES, MCP-1, MIP-1 alpha, MlP-lbeta, and eotaxin) in patients with atopic dermatitis / Y. Kaburagy [et al. ] // Arch. DermatoL Res. — 2001. —VoL 293. - P. 350—355.

105. Esparza-Gordillo, J. A common variant on chromosome llql3 is associated with atopic dermatitis / J. Esparza-Gordillo // Nat. Genet. - 2009. — VoL 41. -P. 596-601.

106. Effect of filaggrin breakdown products on growth of and protein expression by Staphylococcus aureus / H. Miajlovic [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. -2010.-VoL 126.-P. 1184- 1190.

107. Fallon P.G. A homozygous frameshift mutation in the mouse Fig gene facilitates enhanced percutaneous allergen priming. Nat Genet. 2009;41:602-608.

108. Fantuzzi, G. Lessons from intcrleukin deficient mice : the interleukin 1 system / G. Fantuzzi // Acta Physiol. Scand. - 2001. - VoL 173 (1). - P. 59.

109. Fibronectin and fibrinogen contribute to the enhanced binding of Staphylococcus aureus to atopic skin / S.H. Cho [et al. ] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2001. - Vol. 108. - P. 269-274.

110. Filaggrin in atopic dermatitis / G.M. O'Regan [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2008. - VoL 122. - P. 689 - 693.

111. Filaggrin variants confer susceptibility to asthma. / W.H. McLean [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2008. - VoL 121. - P. 1294 - 1295.

112. Galien, S.L. Biology of recently discovered cytokines : interleukin 17-a unique inflammatory cytokine with roles in bone biology and arthritis / S.L. Gaffen // Arthritis Res. Ther. - 2004. - VoL 6(6).- P. 240 - 7.

113. Gao, L. Polymorphisms in the myosin light chain kinase gene that confer risk of severe sepsis are associated with a lower risk of asthma / L. Gao // J. Allergy Clin. ImmunoL -2007.-VoL 119.-P. 1111-1118.

114. Gao, P.S. Filaggrin mutations that confer risk of atopic dermatitis confer greater risk for eczema herpeticum / P.S. Gao // J. Allergy Clin. ImmunoL — 2009. - VoL 124. -P. 507-513.

115. Genetic risk for asthma, allergic rhinitis, and atopic dermatitis. / S. Dold [et al. ] // Arch. Dis. Child. - 1992. - VoL 67. - P. 1018-1022.

116. Girolomoni, G. The role of keratinocytes in the pathogenesis of atopic dermatitis. / G. Girolomoni, S. Pastore //J. Amer. Acad. DermatoL -2001. - VoL 45 (Suppl.). - P. 25 — 28.

117. Hanifin, J.M. Diagnostic features of atopic dermatitis / J.M. Hanifin, G. Rajka // Acta. Derm. VeneroL (Stokholm). - 1980. - VoL 92, Suppl. - P. 4447.

118. Hossny, E. Increased plasma eotaxin in atopic dermatitis and acute urticaria in infants and children / E. Hossny, M. Aboul-Magd, S. Bakr // Allergy.— 2001 — VoL 56.— P. 996 — 1002.

119. Household peanut consumption as a risk factor for the development of peanut allergy. / A.T. Fox [et aL] // Allergy Clin. Immunol - 2009. — Vol 123.-P. 417-423.

120. Howell, M.D. Cytokine modulation of atopic dermatitis filaggrin skin expression / M.D. Howell // J. Allergy Clin. Immunol - 2007. - Vol 120. -P. 150- 155.

121. Human leukocyte antigen (DR1)-DQB1*0501 and (DR15)-DQB1*0602 haptotypes are associated with humoral responses to early food allergens in children / E.M. Savilahti [et al] // Int. Arch. Allergy Immunol - 2012. -Vol. 152.-P. 169-177.

122. Human slan (6-sulfo LacNAc) dendritic cells are inflammatory dermal dendritic cells in psoriasis and drive strong TH17/TH1 T-cells responses / A. Hansel [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2011. - Vol. 127(3). - P. 78794.

123. IgE autoantibodies monitored in a patient with atopic dermatitis under cyclosporine A treatment reflect tissue damage / T. Kinaciyan [et al. ] // J. Allergy Clin. Immunol— 2002.—Vol 109.—P. 717 — 719.

124. Immunomorphological and ultrastructural characterization of Langerhanc cells and a novel inflammatory dendritic epidermal cell (IDEC) population in lesional skin of atopic eczema / A. Wollenberg [et al] // J. Invest. Dermatol — 1996. — Vol. 106. — P. 446 — 453.

125. An IL13 coding region variant is associated with a high total serum IgE level and atopic dermatitis in the German multicenter atopy study (MAS-90) / X. Liu [et aL] // J. Allergy Clin. Immunol. — 2000. — Vol. 106. — P. 167 — 170.

126. The innate immune response to bacterial flagellin is mediated Toll-like receptor 5. / F. Hayashi [et al.] // Nature. - 2001. - VoL 410. - P. 1099 -1103.

127. Interleukin 17 and interferon gamma synergize in the enhancement of proinflammatory cytokine production by human keratinocytes / M.B. Teunissen [et al.] // J. Invest. Dermatol. - 1998. - Vol. 111(4). - P. 645 -649.

128. Interleukin 17 and the interleukin 17 family member network / S.H. Huang [et al.] // Allergy Asthma Proc. - 2004. - Vol. 25(1). - P. 17 - 21.

129. Interleukin 17 family and IL 17 receptors. / T.A. Moseley [et al.] // Cytokine Growth. Factor Rev. - 2003. - Vol. 14(2). - P. 155 - 74.

130. Intrinsic alterations of proinflammatory mediators in unstimulated and TLR2 stimulated keratinocytes from atopic dermatitis patients / M. Niebuhr [et al.] // Exp. Dermatol. - 2011. - VoL 20(6). - P. 468 - 72.

131. Intrinsically defective skin barrier function in children with atopic dermatitis correlates with disease severity / J. Gupta [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol.

- 2008. - VoL 121. - P. 725-730.

132. In Jear Book of Dermatology and Syphology/ F. Wise, M.B. Sulzberger //.

- 1933. - P. 59.

133. Is eczema really on the increase worldwide? / H.C. Williams [et aL] // J. Allergy Clin. ImmunoL- 2008. - VoL 121. - P. 947 - 954.

134. James, E. The role of toll-like receptors in the pathogenesis and treatment of dermatological disease / E. James, R. Mclnturff, J.K. Modlin // J. Invest DermatoL - 2005. - №1. - P. 1- 8.

135. Keratinocytes from patients with atopic dermatitis and psoriasis show a distinct chemokine production profile in response to T cell-derived cytokines. / M.L. Giustizieri [et aL] // J. Allergy Clin. ImmunoL - 2001. -VoL 107.- P. 871 —877.

136. Lampinen, M. The role of interleukin-5, interIeukin-8 and RANTES in the chemotactic attraction of eosinophils to the allergic lung / M. Lampinen, S. Rak, P. Venge // Clin. Exp. Allergy.— 1999.— VoL 29.— P. 314 — 322.

137. Laurincova, B. Interleukin 1 family: from genes to human disease / B. Laurincova // Acta Univ. Palacki Olomuc. Fac. Med. — 2000. — Vol. 143. — P. 19 - 29.

138. Lautenschlager, H. Layer per layer - the structure of the skin / H. Lautenschlager // Beauty Forum. - 2011. - VoL 2. - P. 88-91.

139. Leicester, R. Atopic Dermatitis : The Epidemiology, Causes, and Prevention of Atopic Eczema / R. Leicester // Arch. DermatoL - 2001. - VoL 137. - № 6.-P. 833.

140. Leung, D.Y. Advances in allergic skin diseases / D.Y. Leung, M. Boguniewicz // J. Allergy Clin. Immunol. - 2003. - VoL 111. - P. 805 - 812.

141. Leung, D.Y. Infection in atopic dermatitis / D.Y. Leung // Cuit. Opin. Pediatr. — 2003. — Vol. 15. — P. 399 — 404.

142. Leung , D.Y. New concepts in the pathogenesis of atopic dermatitis / D.Y. Leung, N. Jain, H.L. Leo // Curr. Opin. Immunol. - 2003. VoL 15. - P. 634

— 638.

143. Lever, R. The role of food in atopic eczema / R. Lever // J. Am. Acad. DermatoL - 2001. - VoL 45. - № L - P. 57 - 60.

144. Lipscomb, M.F. Dendritic cells: immune regulators in health and disease / M.F. Lipscomb, B.J. Masten // Physiol. Rev. - 2002. - 82. - P. 97—130.

145. Loricrin and involucrin expression is down-regulated by Th2 cytokines through STAT-6 / B.E. Kim [et al. ] // Clin. Immunol. - 2008. - VoL 126.

- P. 332-337.

146. Luger, T.A. Cytokine regulation in the skin : XV International congress of allergology and clinical immunology / T.A. Luger // Stockholm. Sweden, 1994. - P. 26—34.

147. A major susceptibility locus for atopic dermatitis maps to chromosome 3q21 / Y.A. Lee [et aL] // Nat. Genet.— 2000 — VoL 26 — P. 470 — 473.

148. Mancini, A.J. The socioeconomic impact of atopic dermatitis in the United States: a systematic review / A.J. Mancini, K. Kaulback, S.L. Chamlin // Pediatr. Dermatol. - 2008. - Vol. 25. - P. 1-6.

149. Marenholz, I. An interaction between filaggrin mutations and early food sensitization improves the prediction of childhood asthma/1. Marenholz//J. Allergy Clin. Immunol. - 2009. - Vol. 123. - P. 911-916.

150. Marenholz, I. Filaggrin loss-of-function mutations predispose to phenoiypes involved in the atopic march / I. Marenholz // J. Allergy Clin. Immunol. — 2006. - Vol. 118. - P. 866-871.

151. Martin, R. Interleukin 4 treatment of psoriasis: are pleiotropic cytokines suitable therapies for autoimmune diseases? / R. Martin // Trends Pharmacol. Sci. - 2003. - Vol. 24(12). - P. 613 - 616.

152. McKenzie, A.N. Regulation of T helper type 2 cell immunity by interleukin 4 and interleukin 13 / A.N. McKenzie // Pharmacol Ther. - 2000. - Vol. 88(2).-P. 143-51.

153. Meyer, T. Immune response profiles in human skin / T. Meyer, E. Stockfleth, E. Christophers // Br. J. Dermatol - 2007. - Vol. 157, Suppl. -P. 1 - 7.

154. mRNA is an endogenous ligand for Toll-like receptor 3 / K. Kariko [et al. ] // The Journal of Biological Chemistry. - 2004. - Vol 279(13). - P. 12542 -12550.

155. Musette P., AuquitAuckbur I., Begon E. Innate immunity: cutaneous exprcssioms of Toll-like receptors. Medicine/Science, 2006; 22: 149-52.

156. New insights into atopic dermatitis / D.Y. Leung [et aL] // J. Clin. Invest. — 2004. - VoL 113. - P. 651-657.

157. Niessen, C.M. Tight junctions / adherens junctions : basic structure and function / C.M. Niessen // J. Invest. Dermatol - 2007. - VoL 127. - P. 2525 -2532.

158. Novak, N. Engagement of Fe epsilon RI on human monocytes induces the production of IL-10 and prevents their differentiation in dendritic cells / N. Novak, T. Bieber, N.Katoh // J. Immunol. — 2001. — Vol. 167. — P. 797

— 804.

159. Novak, N. Immune mechanisms leading to atopic dermatitis /N. Novak, T. Bieber, D.Y. Leung // J. Allergy Clin. Immunol. - 2003. - Vol. 112. - P. 128

— 139.

160. Novak, N. The role of dendritic cell subtypes in the pathophysiology of atopic dermatitis / N. Novak, T. Bieber // J. Am. Acad. Dermatol. - 2005. -Vol. 53.-P. 171 — 176.

161. Omalizumab therapy in atopic dermatitis: depletion of JgE does not improve the clinical coursvv — a randomized, placebo-controlled and double blind pilot study / P.M. Heil [et al.] // JDDG. - 2010. - Vol. 8. - P. 990-998.

162. Palmer, C.N. Common loss of function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis / C.N. Palmer [et al] // Nat. Genet. - 2006. - Vol. 38. - P. 441 — 446.

163. Pease, J.E. The role of interleukm 8 and its receptors in inflammatoiy lung disease : implications for therapy / J.E. Pease, I. Sabroe // Am. J. Respir. Med. - 2002. - №1(1). - P. 19 - 25.

164. Peng, W.M. Risk factors of atopic dermatitis patients for eczema herpeticum / W.M. Peng // J. Invest. Dermatol. - 2007. - Vol. 127. - P. 1261-1263.

165. A Pilot Study of Emollient Therapy for the Primaiy Prevention of Atopic Dermatitis. / E.L. Simpson [et aL] // J. Am. Acad. Dermatol. — 2010. — Vol. 63(4) .-P. 587-593.

166. Presence of IgE antibodies of Staphylococcal exotoxins on the skin of patients with atopic dermatitis / D.Y. Leung [et al] // J. Clin. Invest.— 1993.—Vol 92.—P. 1374— 1380.

167. The prevalence of atopic triad in children with physician-confirmed atopic dermatitis / R. Kapoor [et al. ] // J. Am. Acad. Dermatol — 2008. — Vol. 58.-P. 68-73.

168. Production of interleukin 8 by human dermal fibroblasts and keratinocytes in response to interleukin 1 or tumour necrosis factor / C.G. Larsen [et al. ] // Immunology. - 1989. - Vol. 68. - P. 31 - 36.

169. Protecting the boundary : the sentinel role of host defense peptides in the skin / J. J. Bernard and R. L. Gallo // Cell Mol. Life Sci. - 2011. Vol. 68(13).-P. 2189-2199.

170. A randomized trial of methotrexate versus azathioprine for severe atopic eczema / M.E. Schram [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol — 2011. — Vol. 128.-P. 353-359.

171. A revised nomenclature for allergy. An EAACI position statement from the EAACI nomenclature task force / S.G. Johansson [etal] // Allergy. - 2001. - Vol 56. - P. 813 — 824.

172. Risch, N. The future of genetic studies of complex human diseases / N. Risch // Science. - 1996. - VoL 273. - P. 1516 - 1517.

173. Roduit, C. Prenatal animal contact and gene expression of innate immunity receptors at birth are associated with atopic dermatitis / C. Roduit // J. Allergy Clin. Immunol -2011.-VoL 127.-P. 179- 185.

174. The role of allergic risk and other factors that affect the occurrence of atopic dermatitis in the first 6 months of life / Z. Munasir [et aL] // Asia Pac. Allergy. - 2011. - VoL 1(2). - P. 73-79.

175. Rupee, R.A. What is really in control of skin immunity: lymphocytes, dendritic cells, or keratinocytes? facts and controversies / R.A. Rupee, S. Boneberger, T. Ruzicka // Clin. Dermatol - 2010. - VoL 28(1). - P. 62-66.

176. Salt, B.IL Severe refractory atopic dermatitis in adults is highly atopic / B.H. Salt, M. Boguniewicz, D.Y. Leung // J. Allergy Clin. Immunol — 2007. - Vol. 119. - P. 508 - 509.

177. Secreted virulence factor comparison between methicillin-resistant and methicillin-sensitive Staphylococcus aureus, and its relevance to atopic dermatitis / P.M. Schlievert [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2010. -Vol 125.-P. 39-49.

178. Segre, J.A. Epidermal differentiation complex yields a secret: mutations in the cornification protein filaggrin underlie ichthyosis vulgaris / J.A. Segre // J. Invest Dermatol - 2006. - Vol. 126. - P. 1202- 1204.

179. Severity Scoring of Atopic Dermatitis : the SCORAD Index. Consensus report of the European task force Atopic Dermatitis / J.F. Stadler [et al.] // Dermatology. - 1993. - Vol. 186. - P. 23 - 31.

180. Signaling events induced by lipopolysaccharide activated toll-like receptor 2 / R.B. Yang [et al] // J. Immunol. — 1999. — Vol. 163 —P. 639—643.

181. Strachan, D.P. Concordance and interrelationship of atopic diseases and markers of allergic sensitization among adult female twins / D.P. Strachan, H. Wong, T.D. Spector // J. Allergy Clin. Immunol. - 2001. - Vol. 108. - P. 901-907.

182. Streilein, J.W. Skin associated lymphoid tissue / J.W. Streilein // Immunol. Ser. - 1989. - Vol 46. - P. 73 - 96.

183. Superantigen profile of Staphylococcus aureus isolates from patients with steroid-resistant atopic dermatitis / P.M. Schlievert [et al] // Clin. Infect. Dis. - 2008. - Vol. 46. - P. 1562-1567.

184. S100 proteins in the epidermis. / R.L. Eckert [et al] // J. Invest Dermatol. -2004. - VoL 123. - P. 23-33.

185. Takeda, K. Toll-like receptors in innate immunity / K. Takeda, S. Akira // Intern. Immunol. - 2005. - VoL 17. - P. 1 — 14.

186. Toll-like receptors in health and disease: complex questions remain / R.F. Sabroe [etaL]//Immunol- 2003. - Vol 171.-P. 1630— 1638.

187. Tsunemi, Y. Interleukin-13 gene polymorphism G4257A is associated with atopic dermatitis in Japanese patients / Y. Tsunemi, H.Saeki, K. Nakamura // J. Dermatol ScL — 2002. — Vol 30. — P. 100 — 107.

188. The UK Working Party's diagnostic criteria for atopic dermatitis. I. Derivation of a minimum set of discriminators for atopic dermatitis / II.C. Williams [et al.] // Br. J. Dermat - 1994.- Vol 131. - P. 383-416.

189. Validation of the U.K. diagnostic criteria for atopic dermatitis in a population setting / H.C. Williams [et al.] // Br. J. of Dermatol - 1996. -Vol 135. - P. 12 - 17.

190. Van Eerdevvegh, P. Association of the ADAM33 gene with asthma and bronchial hyperresponsiveness / P. Van Eerdewegh, R.D. Little, J. Dupuis // Naturc. — 2002. — Vol. 418. — P. 426 — 430.

191. Viral infections in atopic dermatitis: pathogenic aspects and clinical management / Wollenberg A. [et aL] // J. Allergy Clin. Immunol — 2003. — VoL 112.-P. 667 - 674.

192. Wang, X. Increased MAPK and NF-kB expressions of Langerhans cells is dependent on TLR2 and TLR4, and increased IRF-3 expression is partially dependent on TLR4 following UV exposure / X. Wang, Z. Bi, Y. Wang // Mol. Med. Report. - 2011. - Vol. 4(3). - P. 541-546.

193. Werner, S. Regulation of wound healing by growth factors and cytokines / S. Werner, R. Grose // PhysioL Rev.- 2003. - VoL 83. - P. 835 — 870.

194. Witowski, J. Interleukin 17: a mediator of inflammatory responses / J. WHowski, K. Ksiazek, A. Jorrcs // Cell. Mol. Life ScL - 2004. - VoL 61(5). -P. 567-79.

195. Wuthrich, B. Clinical aspects, epidemiology, and prognosis of atopic dermatitis / B. Wuthrich // Ann. Allergy Asthma Immunol. — 1999. — V. 83.—P. 464 — 470.

196. Zdanov, A. Structural features of the interleukin 10 family of cytokines / A. Zdanov // Curr. Pharm. Des. - 2004. - Vol. 10(31). - P. 3873 - 3884.