Неврологические расстройства при основных клинических формах нарушения углеводного обмена тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.13, доктор медицинских наук Рудакова, Ирина Геннадьевна

• Рудакова, Ирина Геннадьевна
• доктор медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Рудакова, Ирина Геннадьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ.

ВВЕДЕНИЕ.J

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 1. МА ТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1.1. Характеристика обследованных больных сахарным диабетом.

1.2 Характеристика обследованных больных органическим гиперинсулинизмом.

1.3. Методы исследования.

Глава 2. ПЕРИФЕРИЧЕСКАЯ НЕЙРОПАТИЯ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ.

2.1. Симметричная преимущественно сенсорная и днстальная полинейропатия.

2.2. Мононейропатия.

2.2.1. Краниальная мононейропатия.

2.2.2. Соматическая мононейропатия.

2.3. Асимметричная преимущественно моторная проксимальная нейршатия.

2.4. Радикулопатия.

2.5. Автономная нейропатия.

Глава 3. ЦЕНТРАЛЬНАЯ ДИАБЕТИЧЕСКАЯ НЕЙРОПАТИЯ.

3.1. Семиология диабетической энцефалопатии.

3.2. Классификация диабетической энцефалопатии.

3.3. Метаболическая диабетическая энцефалопатия (клиникоэлектрофизиологические и нейрорадиологические данные).

3.3.1. Клинические проявления.

3.3.2. Данные электрофизиологических исследований.

2.3.3. Данные нейровизуализации.

3.3.4. Лечение.

3.3.5. Резюме.

3.4. Дисциркуляторно-метаболическая диабетическая энцефалопатия (клинико-электрофизиологические и нейрорадиологические данные).

3.4.1. Данные клинических исследований.

3.4.2. ДМДЭ и артериальная гипертензия.

3.4.3. Данные биохимических исследований.

3.4.4. Данные ультразвуковых и электрофизиологических исследований.

3.4.5. Данные нейровизуализации.

3.4.6. Резюме.

Глава 4. ВЛИЯНИЕ ГИПОГЛИКЕМИИ НА РАЗВИТИЕ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕЙРОПАТИИ У БОЛЬНЫХ ОРГАНИЧЕСКИМ ГИПЕРИНСУЛИНИЗМОМ И САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ.

4.1. Гипогликемическая энцефалопатия у больных органическим гиперинсулинизмом.

4.1.1. Клинические проявления гипогликемической энцефалопатии.

4.1.2. Данные электрофизиологических исследований.

4.1.3. Данные нейровизуализации.

4.1.4.Особенности изменения нервно-психической деятельности во время гипогликемии.

4.2 Влияние гипогликемии на проявления диабетической энцефалопатии.

4.2.1. Результаты клинических исследований.

4.2.2. Результаты лабораторных исследований.

4.2.3. Данные электрофизиологических исследований.

4.2.4. Исследование автономных проявлений гипогликемии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Неврологические расстройства при основных клинических формах нарушения углеводного обмена»

Актуальность

Изменения нервной системы при заболеваниях, сопровождающихся нарушением углеводного обмена - сахарном диабете (СД) и органическом гиперинсулиниз-ме (ОГ), представляющими собой два противоположных полюса углеводно-метаболических расстройств, характеризуются чрезвычайным клиническим разнообразием [193, 220, 114, 328]. Как при СД - самом распространенном из эндокринных заболеваний [16], так и при ОГ- редкой патологии желез внутренней секреции [119, 147] особенности патогенеза, клинического течения и систематизации неврологических проявлений до настоящего времени окончательно не изучены [227, 443, 313].

Актуальность предпринятых исследований определялась широким распространением принявшего масштабы эпидемии СД [129, 15, 16, 98, 79, 72, 510, 330] и его неврологических осложнений, которые на определенном этапе заболевания имеет, каждый больной [80, 221, 234, 328, 397, 468]. Многообразные осложнения со стороны нервной системы, значительно увеличивая инвалидизацию и летальность огромной части населения, стали серьезной медико-социальной и экономической проблемой во всем мире [73].

В отличие от периферической центральная ДН - наименее освещенная и систематизированная область нейродиабетологии. Проблемы эпидемиологии, классификации, феноменологии и клиники диабетической энцефалопатии (ДЭ) в интерпретации немногих изучавших эту проблему авторов неоднозначны [193, 28]. Это отчасти связано с разными методологическими подходами и неоднородностью исследуемых популяций, а в большей степени, с нашей точки зрения, с отсутствием дифференцированного отношения к этой проблеме у больных ИЗСД и ИНЗСД, этиологически, клинически и патогенетически различных заболеваний [74] с неоднородными проявлениями, в том числе неврологическими [139].

Не решен вопрос о соотношении ДЭ и церебральной сосудистой недостаточности, в том числе - инсульта, диагностируемых у больных СД значительно чаще, чем в остальной популяции [175, 301, 271, 497, 408, 424, 348]. Не определено их место в классификации ДН.

Дальнейшего изучения требуют возникающие в последние годы в связи с тенденцией к интенсификации гипогликемизирующей терапии [9, 492, 495] чрезвычайно актуальные вопросы, касающиеся различных аспектов проблемы ятрогенных гипогликемий. В частности, до настоящего времени окончательно не решена проблема влияния повторных гипогликемии на формирование соматических и особенно - неврологических расстройств у больных СД [124, 460, 310, 346, 413, 418, 353, 396, 340, 387].

Опосредованная полиморфизмом и неспецифичностью клинико-лабораторных проявлений гипогликемического синдрома частота диагностических ошибок [200, 201, 295] диктует необходимость разработки дополнительных критериев его клинической диагностики.

Одной из наименее изученных проблем периферической ДН является автономная нейропатия (ДАН) [21]. Соотношение ДЭ и ДАН почти не имеет освещения в современной литературе [38].

Эти нерешенные проблемы неврологических проявлений ДН легли основу и определили актуальность предпринятых исследований. Цель исследования

Разработать принципы патогенетически обоснованной дифференцированной терапии неврологических расстройств при сахарном диабете и органическом гипе-ринсулинизме на основе уточнения клинико-патогенетических аспектов поражения нервной системы при этих заболеваниях. Задачи исследования:

1. Изучить распространенность различных форм ДН в группах больных СД-1 и СД-2.

2. Исследовать особенности проявления различных форм периферической и центральной ДН при СД-1 и СД-2 и их взаимосвязь с качеством метаболического контроля и длительностью заболевания.

3. Изучить особенности клиники, патогенеза, нейроэлектрофизиологических и морфологических (по данным МРТ) проявлений ДЭ при СД-1 и СД-2.

4. Сформулировать патогенетически обоснованные принципы дифференцированной терапии энцефалопатии у больных СД-1 и СД-2.

5. Изучить (в том числе в качестве модели, демонстрирующей влияние хронической гипогликемии на развитие энцефалопатии) клинические, лабораторные, электрофизиологические и морфологические проявления метаболической (ги-погликемической) энцефалопатии у больных ОГ.

6. Исследовать влияние нарушений углеводного обмена, в том числе ятрогенных гипогликемий, на особенности клинических и электрофизиологических проявлений ДЭ при СД-1 и СД-2.

7. Оценить диагностическую значимость клинических, лабораторных и электрофизиологических методов исследования в выявлении скрытых повторяющихся ятрогенных гипогликемий у больных СД, на этой основе сформулировать критерии их диагностики.

Научная новизна

Отмечены высокая частота поражения не только периферической, но и центральной нервной системы, патогенетическая и клиническая неоднородность неврологических расстройств у больных СД-1 и СД-2.

Обоснованы клиническая и патогенетическая неоднородность синдрома энцефалопатии при СД-1 и СД-2 и принцип дифференцированного подхода к их терапии. Показано, что ДЭ у больных СД-1 является преимущественно метаболической, развивающейся в связи с хронической неэффективностью метаболического контроля и острыми декомпенсациями метаболизма. У больных СД-2 ДЭ имеет черты ангио-чнцефалопатии и является сосудисто-метаболической с преобладанием дисгемиче-ских нарушений, развивающихся на фоне опосредованных инсулинорезистентно-стью артериальной гипертензии, дислипидемии, атеросклероза и коагулопатии.

Впервые предложено разделение ДЭ на 3 формы: метаболическую (МДЭ), дисциркуляторно-метаболическую (ДМДЭ) и ДМДЭ, осложненную инсультом и/или транзиторными ишемическими атаками. Представленная систематизация ДЭ отражает принципиально новый взгляд на проблему энцефалопатии у больных СД с позиций ее патогенеза, определяет место инсульта в классификации ДН.

Показано, что повторные гипогликемические состояния ятрогенной природы различной модальности оказывают негативное влияние на проявления МДЭ (прямое) и ДМДЭ (прямое и опосредованное через сосудистую декомпенсацию) и являются одним из значимых факторов, определяющих прогрессирование ДЭ.

Определена роль клинических (на основе неврологических проявлений), лабораторных и электрофизиологических критериев в диагностике скрытых ятрогенных гипогликемий.

Показано влияние ДЭ на формирование клинических проявлений ДАН и обоснован принцип их сочетанной терапии.

Практическая значимость

Обоснована необходимость проведения при СД-2 перманентной профилактики инсульта на протяжении всего заболевания, независимо от наличия клинических признаков сосудистой патологии мозга, в связи со значительной распространенностью при этой форме СД сосудистой энцефалопатии, наличие которой сопряжено с высоким риском развития ОНМК.

С учетом выявленных различий патогенеза ДЭ при СД-1 и СД-2 сформулирована концепция дифференцированного подхода к ее терапии.

Показана целесообразность активного поиска скрытых гипогликемий у больных с прогрессирующим, нестабильным течением ДЭ.

Уточнены и систематизированы клинические, электрофизиологические и лабораторные критерии скрытых ятрогенных гипогликемий, по некоторым параметрам различающиеся при СД-1 и СД-2.

Обоснована необходимость обучения больных СД распознавать собственные индивидуальные признаки ГГС, смещенные в сферу неврологических и соматических проявлений.

Показана тесная взаимосвязь тяжести проявлений ДАН с ДЭ и обоснована необходимость их комбинированной терапии, с включением средств анксиолитиче-ского и психотропного действия. Положения, выносимые на защиту:

1. Неврологические расстройства при СД многофакторны: у больных СД-1 они являются осложнением основного заболевания и связаны преимущественно с неэффективным метаболическим контролем, у больных СД-2 выступают в качестве облигатной составляющей заболевания, метаболические факторы при этом играют роль декомпенсирующих.

2. ДЭ клинически и патогенетически неоднородна: у большинства больных СД-1 она метаболическая, поскольку ее развитие обусловлено преимущественно неэффективным МК, у больных СД-2 - дисциркуляторно-метаболическая, в связи с преобладающим патогенным влиянием дисгемических факторов.

3. ДМДЭ - фактор риска развития ОНМК.

4. Выявленные различия в этиологии, патогенезе и клинических проявлениях предопределяют дифференцированный подход к профилактике прогрессиро-вания и терапии различных форм ДЭ.

5. При ОГ гипогликемия - ведущий фактор формирования метаболической энцефалопатии. Это подтверждает роль гипогликемии в развитии энцефалопатии при заболеваниях, сопровождающихся нарушениями углеводного обмена.

6. Ятрогенные гипогликемии различной модальности у больных СД-1 и СД-2 являются одним из важных патогенетических факторов развития и прогрессиро-вания ДЭ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Проблема изменения нервной системы при нарушениях углеводного обмена давно привлекала внимание клиницистов и исследователей, интенсивное развитие получив в связи с выделением и внедрением в клиническую практику инсулина в 20-х - 30-х гг. прошедшего столетия [133, 134, 256, 127, 22, 48, 93, 210, 239, 121, 177, 178, 206, 161, 148, 110, 157, 155, 156, 56, 92, 142, 294, 328].

История изучения эндокринной функции поджелудочной железы (ПЖ) началась с 1869 года, когда ПЛангерганс описал особые клетки, образующие островки, получившие впоследствии его имя. Лишь спустя столетие, в 1955 году, когда был описан синдром Золингера - Эллисона, началась эра изучения эндокринологии желудочно-кишечного тракта [516]. С тех пор обнаружены 19 видов клеток, синтезирующих около 40 аминов, пептидов и гормонов [196, 107, 308]. Достигнуты значительные успехи в изучении вопросов физиологии углеводного обмена: описана мор-фофункциональная организация и гормонообразующая функция панкреатических островков, механизмы регуляции образования и секреции инсулина, его молекулярная структура и особенности физиологического действия, механизмы периферического усвоения глюкозы различными тканями [15, 16, 6, 139, 407, 264, 314, 374, 263].

Наименее исследованной областью остается проблема влияния инсулина на головной мозг. Обнаружено широкое распространение инсулинорецепторов в ЦНС, однако их физиологическая роль до сих пор окончательно не установлена. Нечувствительность мозгового метаболизма глюкозы к физиологическим колебаниям концентрации инсулина [307] дают основание предполагать особую роль внутрицереб-ральных инсулинорецепторов. В настоящее время обнаружено, что они опосредуют ростостимулирующие функции инсулиноподобного фактора роста (ИФР) и инсулина на процессы регенерации нервных клеток [51].

Исследуется взаимодействие инсулина с другими гормональными системами. С 60-х годов изучается роль в патофизиологии СД гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГНО) [155]. Обнаружено, что кортикостероиды и АКТГ являются мощными контринсулярными факторами. Показано, что инсулин остро стимулирует секроторную деятельность ГГНО как на периферическом, так и на центральном уровнях, причем реакция центральных отделов этой гормональной оси в ответ на гипогликемию имеет первостепенное значение [395, 459, 352]. Повышенный выброс кортизола и нарушение обратной связи в ГГНО выявлены при ожирении, что может быть одним из механизмов формирования ИНЗСД у людей с избыточным весом [245]. P. Bjorntorp и соавт. (1999) обнаружили, что в отличие от здоровых лиц с ритмичной, высокопластичной секрецией кортизола, у больных СД кривая секреции кортизола монотонна, со слабым контролем обратной связи, что проявляется увеличенной секрецией, половых стероидов и гормона роста, инсулинорези-стентностью, брюшным типом ожирения, гипергликемией, дислипидемией и артериальной гипертензией с высокой частотой сердечных сокращений [286].

Изучается роль СТГ в патогенезе СД. Обнаружено, что при СД продукция этого гормона постоянно повышена вследствие уменьшения синтеза соматостатина гипоталамусом и резистентности к нему гипофиза. Показано также, что СТГ вовлечен в развитие постгипогликемической гипергпикемии, а его гиперсекреция является частью порочного круга, поддерживающего состояние хронической гипергликемии и инсулинорезистентности [51].

Изменения нервной системы, обусловленные патологией углеводного обмена, отличаются чрезвычайным клиническим разнообразием [193, 220, 139, 328], их патогенез до конца не изучен до сих пор [313, 469, 468]. Однако установлено, что энергетический метаболизм нервной ткани всецело зависит от глюкозы, поступление которой в клетки инсулином не регулируется [46, 407].

Сахарный диабет (СД) и органический гиперинсулинизм (ОГ),- состояния противоположные по своей сути, приводят к развитию разнообразных клинических форм поражения нервной системы, которые нередко становятся манифестными проявлениями и/или сопутствуют им на всем протяжении, нередко составляя ядро клинических проявлений.

Интерес к изучению этих проблем не истощается в течение многих десятилетий, особенно на современном этапе развития медицинской науки в связи с новыми методологическими возможностями и развитием знаний в сфере нейроиммунологии и нейроэндокринологии.

Поражение нервной системы при сахарном диабете

Самое распространенное из эндокринных заболеваний - СД поражает 4-5% населения экономически развитых стран, удваивая численность больных каждые 1015 лет. По заключению экспертов ВОЗ по изучению диабета среди взрослого населения планеты инсулиннезависимый СД (ИНЗСД), составляющий среди прочих форм диабета 85-90%, принял масштабы эпидемии, связанной, вероятнее всего, с социально-экономическими факторами [15, 16, 72, 73, 129, 510]. Распространенность СД среди популяции европейского происхождения составляет 3-15% [72, 330], населения экономически развитых стран - не менее 6%, причем, в возрастной группе старше 60 лет - до 10%, а старше 65 лет - 16-20% [15, 98, 79]. Продолжительность жизни больных СД на 7-10 лет меньше, чем улиц без СД [224, 146].

По своему происхождению, патогенезу и клиническому течению ИЗСД (СД I типа) и ИНЗСД (СД II типа) - различные заболевания, несмотря на значительное сходство клинических и лабораторных проявлений [16, 74, 200].

При ИЗСД ведущая роль в повреждении эндокринной ткани ПЖ принадлежит аутоиммунным механизмам, развивающимся на фоне генетически детерминированных нарушений иммунитета. В геноме человека обнаружено 12 локусов предрасположенности к ИЗСД, расположенных на 9 различных хромосомах [482]. В 6-й хромосоме больных ИЗСД выявлены мутантные гены системы HLA (human leukocyte antigens system), с которыми связан иммунный ответ на различные антигены [124, 150, 4, 507].

Патогенетически ИЗСД неоднороден и подразделяется на два подтипа: 1а и 1^.

Первый связывают с дефектом противовирусного иммунитета. Второй встречается в 10 раз реже и имеет признаки аутоиммунного процесса, довольно часто сочетаясь с другими аутоиммунными заболеваниями [98, 31, 150, 224, 165, 282, 334].

В отличие от ИЗСД при котором отмечается корреляция с системой HLA, при ИНЗСД распределение антигенов не отличается от общей популяции [124], что является доказательством в пользу генетического различия природы этих заболеваний [35,398,503].

ИНЗСД, связан с нарушением чувствительности рецепторов периферических тканей к инсулину, в его основе лежит так называемая инсулинорезистентность (нарушение чувствительности тканевых рецепторов к инсулину), а торможение синтеза инсулина носит вторичный характер [100, 173, 245, 430, 433, 344]. Причем инсулинорезистентность предшествует дебюту ИНЗСД иногда за 15 лет и более, фактически являясь предиктором этого заболевания [18, 5]. Современные данные о патогенезе ИНЗСД свидетельствуют о том, что он иногда может развиваться и как инсулино-чувствительный вариант. В этом случае нарушается "узнавание" глюкозы на уровне Р-клеток при нормальной периферической тканевой чувствительности [5].

Наследственная предрасположенность в развитии ИНЗСД имеет важное значение. Об этом свидетельствуют исследования однояйцовых близнецов, конкор-дантность по ИНЗСД среди которых составляет 50-90% [72]. Одним из доказательств генетической гетерогенности ИНЗСД считается его сочетание с различными наследственными заболеваниями и синдромами. Компьютеризированная Лондонская база генетических данных содержит сведения о 58 наследственных синдромах, сочетающихся с СД [258]. Однако генетическая предрасположенность при этом заболевании существенный, но не единственно значимый фактор. Согласно общепринятому мнению ИНЗСД является гетерогенным заболеванием, развивающимся в результате комбинации врожденных и приобретенных факторов [139, 18, 503]. Важность последних неоспоримо доказана. У здоровых лиц чувствительность к инсулину определяется массой тела, количеством и распределением жира в организме и уровнем физической активности Последний показатель имеет наибольшее значение, и, что особенно важно, доступен коррекции, однако зачастую недооценивается [5]

С появлением средств эффективного контроля гликемии продолжительность жизни больных СД возрастает, увеличивая при этом численность больных с поздними осложнениями заболевания [49, 74, 254, 407, 328]. К тому же на одного больного ИНЗСД приходится 2-3 человека, не подозревающих о своей болезни, в 40% случаев, уже страдающих поздними осложнениями СД, в том числе нейропатией [74, 132, 139, 504] Установлено, что осложнения СД увеличивают общую летальность в популяции в 2-4 раза [16, 70, 117, 146, 511, 471, 476, 312, 424, 348, 408]

Диабетическая нейропатия (ДН) - не только наиболее часто развивающееся позднее осложнение СД, но, к сожалению, наиболее поздно выявляемое [80, 397] и недостаточно эффективно поддающееся терапии [221, 468] Сравнительно редко ДН наблюдается у детей, с возрастом диагностируется все чаще, а при длительности заболевания более 5 лет обнаруживается у 30 - 90% больных [15, 79, 234, 328, 397]

ДН является следствием распространенного прогрессирующего поражения нейронов и их отростков в центральной (ЦНС) и периферической (ПНС) нервной системе, часто необратимого, в силу нарушения при СД процессов регенерации [221, 469] При гистологическом исследовании биоптатов тканей больных СД обнаруживаются признаки поражения всех отделов ПНС Отмечется уменьшение числа аксонов в стволах периферических нервов (с преобладанием дефектов в дистальных отделах нейронов), количества клеток в спинномозговых ганглиях и передних рогах спинного мозга Появляются очаги сегментарной демиелинизации и ремиелинизации первичного и вторичного, обусловленного аксональной дегенерацией, характера Происходят дегенеративные изменения в клетках симпатических ганглиев и вегетативных нервов [200]

Характерны изменения сосудов, проявляющиеся истончением и удвоением базальной мембраны капилляров, пролиферацией и гипертрофией эндотелиальных клеток, увеличением числа запустевающих капилляров, количество которых коррелирует с тяжестью ДН. Уменьшается плотность эндоневрального капиллярного русла, в котором появляется множество агрегатов форменных элементов крови [230, 135, 117, 261].

Чрезвычайный клинический полиморфизм ДН дает основание предполагать существование как минимум нескольких патобиохимических механизмов ее формирования, между которыми очевидно существуют взаимосвязи, что подтверждается исследованиями последних лет [88, 19, 66, 501, 425, 469, 313].

Гипергликемия, - несомненно, важный фактор, способствующий развитию ДН через посредство многообразных обменных нарушений, которые она индуцирует. Однако убедительных доказательств ее непосредственной связи с ДН до сих пор не получено. Достижение стабильной нормогликемии не позволяет предотвратить прогрессирование ДН. Предполагают, что для развития ДН необходимым условием являются метаболические нарушения, а основой для их проявления служит генетическая предрасположенность Обнаружение клинических и субклинических форм ДН одновременно с дебютом ИНЗСД или на стадии «предиабета» ставит под сомнение причинно-следственную связь между гипергликемией и ДН. [220, 221, 200, 143, 313, 442, 407, 276].

Теории патогенеза поздних осложнений СД сводятся к двум основным направлениям: метаболическому и сосудистому [139, 469].

Одним из характерных проявлений современного течения СД стало развитие сосудистых поражений, не успевающих, как правило, сформироваться в "доинсули-новую эпоху". Выраженность и значимость изменений сосудистой системы, часто определяющих течение и прогноз болезни, в свое время дали основание говорить о генерализованной капилляропатии при СД, а само заболевание называть обменно-сосудистым [17, 19, 88, 208, 416, 421, 422] В основе сосудистых изменений лежит диабетическая микроангиопатия (ДМЛП) [11, 74, 135, 66, 261, 117, 469].

Значимость ишемической гипоксии нервов в патогенезе ДН, показана в ряде исследований. R.R.Tuck и соавт., (1984) обнаружили, что через 4 месяца от момента развития экспериментального СД эндоневральный кргяоток снижается более чем на 30% [488]. В патогенезе ДМАП большое значение придается накоплению в сосудистой стенке липопротеидов низкой плотности [95], активизации процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) с увеличением образования свободных радикалов [90, 244, 29], подавлению синтеза простациклина, обладающего антиагрегантным и сосудорасширяющим действием. Существенную роль отводится нарушению нейро-генной регуляции микроциркуляторного кровотока, приводящему к спазму прека-пилляров и сбросу крови по артериовенозным шунтам, минуя капиллярное кровообращение, что особенно актуально для развития диабетического поражения стоп [117, 343]. Морфологические изменения при этом сводятся к дистрофическому изменению эндотелиоцитов, повышению проницаемости микрососудов для белков плазмы, утолщению базальных мембран и геалинозу артериол [215, 207, 27, 11, 19, 254].

В последнее время большой интерес в формировании сосудистых расстройств при СД вызывает механизм нарушения межклеточных взаимодействий, регулируемый системой цитокинов, что приводит к повреждению привычных клеточных коопераций, необходимых для нормального функционирования органов и тканей [183]. Показано, что продукты гликозилирования, связываясь с рецепторами лейкоцитов, эндотелиальных и мезангиальных клеток индуцируют связывание со своими контррецепторами на других клетках, вызывая присоединение клеток друг к другу (патологическое межклеточное взаимодействие). Это способствует локальному накоплению клеток, развитию стаза и тромбоза в сосудах, которые в зависимости от своего калибра приводят к полиорганным нарушениям [144].

В настоящее время приоритет нарушений микроциркуляции в генезе ДН, неоспоримый долгие годы, подвергнут сомнению [15, 204, 477]. Б.Б. Салтыков и соавт. (1981, 1991) показали, что изменения подобные ДМАП встречаются не только у 8289% больных с СД, но и у 33-38% лиц без СД (при ожирении, нарушении толерантности к глюкозе, артериальной гипертензии и др.). До сих пор клиническая значимость диабетической ДМАП в поражении нервной системы окончательно не доказана [207, 208]. R.A.Malik и соавт. (1989) обнаружили, что изменения микрососудов коррелируют с тяжестью ДН, но не с длительностью или качеством компенсации СД [420]. Не существует данных, позволяющих полностью исключить вторичное нейро-генное поражение эндоневральных микрососудов. Исследования, проведенные R.Tilton показали повышенную проницаемость сосудистой стенки для белков при СД и артериальной гипертензии, в большей степени - при их сочетании. Подобные изменения наблюдалась в тканях глаза, аорты, почек (наиболее подверженных поздним осложнениям СД), однако микрососуды скелетных мышц, сердца и мозга при этом оставались интактны, очевидно, в силу каких-то тканевых особенностей, которые пока неизвестны [233]. Тем ни менее теория об эндоневральной ишемии как о важнейшей причине развития ДН - наиболее распространена.

С прогрессированием ДМАП связывают развитие дисгемической гипоксии, переключающей энергетический метаболизм нервной ткани на анаэробный гликолиз, эффективность которого существенно ниже (из 1 молекулы глюкозы образуется лишь 2 молекулы АТФ), в то время как в реакции аэробного гликолиза - 38. В результате в нейронах снижается концентрация фосфокреатина, возрастает содержание лактата, развивается кислородное и энергетическое голодание [139].

Снижению эндоневральной микроциркуляции и усугублению нарушений функции нервов способствует уменьшение синтеза и увеличение разрушения оксида азота (N0), обладающего вазодилятирующим действием, что может способствовать развитию артериального спазма - важного патогенетического механизма артериальной гипертензии [16, 19, 247, 251, 253].

Энергетический метаболизм периферических нервов отличается уникальностью. Показано, что потребность в кислороде нерва крысы в 10 раз меньше, чем мозговой ткани, в то время как количество энергетических запасов в них примерно одинаково [488]. При максимальной функциональной активности мозговых нейронов потребление энергоемких субстратов и кислорода в них увеличивается в несколько раз, при аналогичной активизации периферических нервов - вдвое меньше. Длительная сохранность и активность периферических нервов в условиях редуцированного кровотока и резистентность к ишемии обеспечивается к тому же строением эндонев-ральных капилляров, просвет которых, в отличие от других тканей, соответствует диаметру эритроцитов [477, 416].

Признавая важность нарушений эндоневрального кровотока в формировании ДН, следует подчеркнуть значимость метаболических расстройств [329, 313]. В настоящее время наряду с сосудистой существует несколько патогенетических концепций ДН.

Одна из основных - теория активизации полиолового шунта (ПШ). В условиях гипергликемии в инсулиннезависимых тканях, в том числе в шванновских клетках активизируется фермент альдозоредуктаза, которая лимитирует ферментативное окисление глюкозы, повышая его в 7-10 раз, с образованием осмотически активных веществ - сорбитола и фруктозы. Их накопление в клетках вызывает ряд побочных метаболических эффектов, приводящих к повреждению нервов [437]. Уменьшается синтез глутатиона (важнейшего антиоксиданта), способствуя развитию окислительного стресса. Снижается синтез N0, нарушая сосудистый тонус и соответственно эндоневральный кровоток [229], что в сочетании с повышением вязкости крови, присущей СД, предрасполагает к развитию окклюзирующих заболеваний сосудов [359]. Развивается внутриклеточная гиперосмолярность, приводящая к утолщению базальных мембран капилляров и нарушающая активный транспорт [152, 290].

Увеличение скорости проведения импульса по периферическим нервам при применении ингибиторов альдозоредуктазы (Zopolrestat, Zenarestat) доказывает роль ПШ в патогенезе ДН [139].

Теория снижения интранейронального транспорта миоипозитола (основного субстрата синтеза фосфолипидов мембран) занимает не менее важную позицию в патогенезе ДН. Сходство строения миоинозитола с глюкозой делает их конкурентами за глюкозо-6-фосфат и систему транспортеров в условиях гипергликемии. В результате происходит снижение активности тканевой Na+/K+- АТФ-азы, и соответственно трансмембранного потенциала [16, 21, 313].

Большое значение в патогенезе ДН придается гликозилироваиию белков. Глюкоза, соединяясь с тканевыми белками, образует устойчивые соединения с нарушенной функцией. Так гликозилированный гемоглобин - НЬА]^ обладает низким сродством к кислороду, вследствие чего нарушается его функция переноса кислорода (при СД его концентрация увеличена в 2-3 раза) [62, 320, 313, 469]. Включение глюкозы в белки клеточных мембран, липопротеидов, коллагена приводит к нарушению функциональной активности клеток и образованию аутоантител к белкам сосудистых стенок (существенный фактор патогенеза микроангиопатии) [88, 135, 261]. В нервной системе нарушается структура и функция миелина [139, 200]. Гликозили-рование альдозоредуктазы повышает ее активность, стимулируя ГШ1 [313]. Этот ряд может быть продолжен.

Одним из наиболее значимых факторов развития поздних осложнений СД, в том числе ДН, считается окислительный стресс (ОС). При гипергликемии нарушается соотношение про- и антиоксидантов, что приводит к значительному повышению концентрации свободных радикалов, активизирующих ПОЛ клеточных мембран, ДНК и белков [153, 244]. Одновременно ферменты антиоксидантной защиты дезактивируются в процессе гликозилирования, увеличивая воздействие ОС [244]. Усиление процессов ПОЛ способствует нарушению проницаемости мембран, пространственной ориентации и каталитической активности ферментных ансамблей, подавлению синтеза проинсулина, а также гибели Р-клеток [130]. Активизация ПШ является фактором, поддерживающим ОС [498]. К тому же ОС - важная причина повышенного разрушения N0, усиления процессов пероксидации липидов и изменения качественных характеристик липопротеидов с их накоплением в пенистых клетках, являющихся основой атеросклеротического поражения крупных сосудов, а также способствующих развитию ДМАП [152, 29].

Существенное значение в патогенезе ДН придается пейротрофинам (НТ) -пептидам, регулирующим процессы роста и метаболизма нервной ткани. Семейство НТ включает ростовой фактор нейронов (NGF), мозгоспецифический НТ (BDNF), НТ-3 (NT-3), НТ-4/5 (NT-4/5), воздействующих на метаболизм нейронов посредством связывания со специфическими trk рецепторами. У больных СД выявлено значительное снижение концентрации NGF и рецепторов к нему, в том числе в периферических нервах [515, 265, 484, 485].

Обнаружена важная роль в патогенезе СД и его осложнений инсулипоподоб-ного фактора роста (ИФР-I), который продуцируется тканями в ответ на уровень СТГ, опосредуя его ростостимулирующее действие на процессы регенерации нервных клеток. Не смотря на повышенную секрецию СТГ, уровень ИФР-I при СД снижен [51].

В последние годы активно обсуждается иммунологическая теория патогенеза ДН. Она основывается на обнаружении у больных СД антител к различным структурам нервной ткани, однако не исключается возможность их образования вследствие повреждения нейронов при ДН [21, 313]. Роль макроангиопатии в патогенезе ДН

Если ДМАП - имеет значение в развитии периферических форм ДН, то в развитии синдромов поражения ЦНС большее значение придается поражению крупных сосудов [55, 88, 16, 247, 139]. Установлено, что инсульт, инфаркт миокарда и окклю-зирующие поражения сосудов конечностей, обусловленные атеросклерозом, являются наиболее значимыми инвалидизирующими, а порой витальными осложнениями у больных ИНЗСД. СД увеличивает риск ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда - в 2 раза, артериальной гипертензии - более чем в 3 раза, патологии почек - в 17 раз, гангрены нижних конечностей - в 20-30 раз [49, 58, 88, 74, 477]. Изучение факторов риска кардиоваскулярных заболеваний (программа MRFIT) в США включало 350 тысяч человек, из них около 5.000 были больные СД. В результате проведенного исследования обнаружено, что риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в группе больных СД в 3 раза превышает аналогичный показатель в остальной популяции [471]. Многочисленные исследования, проведенные в больших популяциях в разных странах мира, показывают, что СД является для инсульта таким же сильным и независимым фактором риска, как гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия и курение сигарет [471, 476, 312, 424, 348, 408]. Аналогичные данные получены в Московской области [175].

В основе этих тяжелых осложнений лежит поражение крупных сосудов, патогенез которых сложен и не до конца ясен. Известно, как минимум несколько его составляющих: прогрессирующие изменения, связанные с атеросклерозом и артериальной гипертензией, микроангиопатия vasa vasorum, автономная нейропатия [78, 88, 409].

Дислипидемия и атеросклероз. Установлено, что у больных СД отмечается раннее (на 10-15 лет раньше, чем у лиц, не страдающих СД) массивное развитие атеросклероза [7, 216, 50]. В формировании атеросклеротических бляшек, поражающих магистральные сосуды, особая роль принадлежит холестерину ЛНП, концентрация которого при СД значительно повышена [214, 380, 118]. Установлено, что ЛНП обладают более выраженным атерогенным эффектом у больных СД, чем у прочих людей [50, 369, 281]. При дефиците инсулина или инсулинорезистентности повреждаются ключевые ферменты метаболизма липидов [88, 5]. Гиперлипидемия у больных СД и больных без нарушения толерантности к глюкозе отличается тем, что у первых обнаруживаются гипертриглицеридемия (20-50% больных ИНЗСД) и снижение уровня холестерина ЛВП. Атерогенные механизмы избытка триглицеридов включают: общее воздействие на обмен веществ, влияние на метаболизм ЛНП и ЛВП, изменение характера «послеобеденной» липемии, повышение коагуляционных свойств крови и угнетение фибринолиза [404, 487, 478].

Роль атеросклеротической ангиопатии магистральных артерий головы в развитии ангиоэнцефалопатин и инсульта у больных СД в современной литературе освещены недостаточно. Авторы наиболее известных в нашей стране монографий по проблеме диабетической ангиопатии указывают, что стенозирующий атеросклероз сосудов мозга у перенесших инсульт больных СД развивается раньше и выражен в большей степени, чем у больных без СД [55, 88]. В исследованиях Mendes I. и соавт., (1999), основанных на данных транскраниальной доплерографии, показано, что стенозирующий атеросклероз внутримозговых сосудов значительно преобладает и является сильным и независимым фактором риска ишемического инсульта среди больных СД по сравнению с больными без СД [426]. По данным Uson-Martin М. и соавт. атеросклеротический стеноз артерий вертебрально-базиллярного бассейна в качестве причины инсульта диагностирован у 24% обследованных больных СД [497]. Дан В.И. и соавт. (2002) сообщают, что среди 209 больных, подвергшихся оперативному вмешательству по поводу атеросклеротического стеноза внутренней сонной артерии в институте А.В.Вишневского, 20,6% составили больные СД Они отметили, что среди этой группы чаще имели место интраоперационные затруднения, связанные с осложненным атеросклерозом (изъязвление бляшек, пристеночные или облитерирую-щие тромбы, кровоизлияния в бляшку) и кальциноз сонных артерий. При микроскопическом исследовании в этих случаях отмечались более грубые изменения субэн-дотелиальной базальной мембраны [69].

Артериальная гипертепзия (АГ). Существенное значение в патогенезе поздних осложнений, в частности - инсульта, у больных СД имеет АГ, встречающаяся у них в 2 раза чаще, чем среди лиц того же возраста, не страдающих СД. Чрезвычайно важная роль АГ в развитии цереброваскулярной патологии у больных ИНЗСД доказана многочисленными исследованиями [247, 251, 253, 222, 226, 243, 5, 471, 476, 312, 424, 348, 408]. В США лица с АГ в популяции больных ИНЗСД составляют 63-70%. Нередко оба эти заболевания диагностируются одновременно. Скорее всего, общие патогенетические механизмы интолерантности к глюкозе и гипертензии генетически детерминированы [99, 100, 139, 200, 13, 293]. У больных ИЗСД гипертензия чаще возникает вследствие прогрессирования диабетической нефропатии, приводящей к задержке натрия и воды. С другой стороны гемодинами-ческие факторы, и в первую очередь АГ, способствуют развитию диабетической нефропатии в большей степени, чем метаболические расстройства [209, 249, 123]. Маркером развития диабетической нефропатии является микроальбуминурия, позволяющая диагностировать ее на ранней, сравнительно обратимой стадии [248, 254]. Guerrero-Romero F. и соавт. (1999) показали, что протеинурия является независимым фактором риска для ишемического инсульта у больных ИНЗСД, что подчеркивает патогенетическую общность нефропатии и АГ при СД [367]. Развитию АГ способствует гиперинсулинемия (один из важнейших факторов формирования АГ при инсулинорезистентности) путем активации симпатоадреналовой нервной системы, опосредующей увеличение сердечного выброса, спазм сосудов и повышение периферического сосудистого сопротивления (ПСС), увеличения реабсорбцию натрия в проксимальных канальцах почек, приводящего к гиперволемии, и стимуляции факторов клеточного роста, обусловливающей пролиферацию гладкомышечных клеток в стенках сосудов с повышением общего ПСС [247, 253, 432]. Определенное значение придается ослаблению вагусного влияния на сердце и постоянной тахикардии вследствие развивающейся автономной полинейропатии [91, 506, 379, 341], снижению концентрации N0 [16, 29]. В то же время вопрос о механизмах развития АГ при СД-2 остается открытым и требует дальнейших исследований [251].

Важную роль в развитии как периферической, так и центральной ДН играют нарушения гемокоагуляции, закономерно сопутствующие СД и патогенетически с ним связанные [189, 410, 474]. Многие авторы расценивают их как хроническое дис-семинированное внутрисосудистое свертывание, развивающееся параллельно ДМАГ [228, 43, 88, 86, 135]. Показано, что изменения реологических свойств крови при СД способны существенно повлиять на системную гемодинамику посредством изменения тканевой перфузии [59, 410, 474].

До недавнего времени артериальная гипертензия (АГ), атеросклероз и ИНЗСД считались независимыми нозологическими формами. Однако частое сочетание у одних и тех же больных всех трех заболеваний позволило J.Camus (1966) впервые сделать предположение о наличии единых патогенетических факторов, лимитирующих их развитие, что в последние годы было убедительно подтверждено многочисленными исследованиями [298]. В результате эта патология была обозначена термином «метаболический синдром X» (МС) [451], под которым понимают каскад метаболических нарушений, включающий ИНЗСД (в том числе нарушение толерантности к глюкозе), АГ, атеросклероз, ожирение и дислипидемию, а сама проблема оценивается как проявление биологического старения и изменения образа жизни (гиподинамия, переедание, стресс) [5, 428, 430]. Эпидемиологические исследования показали, что ведущими факторами патогенеза всех составляющих МС являются инсулиноре-зистентность (ИР) и связанная с ней гиперинсулинемия [74, 99, 173, 245, 18, 430, 433, 344]. Природа ИР по современным представлениям связана с патологией эндотелия. Однако до настоящего времени не получено достаточных данных в пользу первичной или вторичной роли эндотелиопатии в генезе ИР. В то же время неоспоримым является факт, что эндотелиальная дисфункция является первым звеном в развитии атеросклероза, связанного с синдромом ИР [250].

В литературе МС рассматривают как ведущий фактор риска сердечнососудистых заболеваний [100, 152, 405], однако практически отсутствуют упоминания о роли МС в развитии сосудисто-мозговой патологии, хотя большинство исследователей указывают на высокую роль в развитии инсульта каждой из его составляющих [137, 424, 348, 408].

Соотношение микро- и макроангиопатии в генезе центральной нейропа-тии при СД до настоящего времени неизвестно. Вклад той и другой наряду с метаболическими расстройствами в ее формирование еще предстоит выяснить. Попытки проводить аналогии между д-мбетической ангиоретинопатией и ангиоэнцефалопа-тией пока не получили надлежащего практического подтверждения, более того появились исследования, позволяющие предполагать при СД избирательность поражения микроциркуляторного русла некоторых тканей, к которым, в отличие от сетчатки и почек, мозговая ткань не относится [233].

Наиболее драматичным проявлением центральной нейропатии является инсульт, взаимосвязь которого с основными патогенетическими механизмами СД очевидна. Тем ни менее, сочетанная патология двух систем - нервной и эндокринной в клинической практике до сих пор рассматривается как эксквизитное совпадение двух различных заболеваний.

СД и ИР многими исследователями признается значимыми, независимыми факторами риска развития инсульта, наряду с артериальной гипертензией, табакокурением, гиперхолестеринемией [301, 271, 497, 408, 367, 424, 348].

Распространенность СД в популяции лиц, перенесших инсульт, в соответствии с различными исследованиями находится в пределах 20-40% [288, 271, 497]. По данным исследований, проведенных в Московской области, это число составляет 37%, в то время как в популяции лиц того же возраста без цереброваскулярной патологии СД выявлялся в 9% [175]. Таким образом, частота выявления СД у больных инсультом далеко выходит за рамки случайного совпадения двух различных заболеваний [139].

Течение инсульта, как в остром, так и в восстановительном периодах, его последствия у больных СД отличаются большей тяжестью, чем у лиц без СД. Гипергликемия у больных инсультом предрасполагает к уменьш' кгю мозгового кровотока, отеку мозга, развитию лактатацидоза и гибели нервных клеток [53, 200, 143, 324, 509]. Наличие СД или даже транзиторной гипергликемии у больных с инсультом сочетается большим по величине очагом поражения мозга и худшим исходом, чем у лиц без нарушения метаболизма глюкозы [319, 466].

Инсульт оказывает огромное значение на смертность больных СД, которая значительно превышает смертность в целом у больных инсультом [175]. Так по данным Государственного регистра больных СД (1999-2000) в России от инсульта умирает 18% больных СД-1 и 17% больных СД-И, что в 6 и 1,4 раза соответственно выше мировых показателей [254] и свидетельствует о недостаточном внимания к этой проблеме и дефиците профилактических мер.

По данным UKRDS (Британское проспективное исследование СД 2 типа, проходившее в течение 21 года (1976-1997) и включившее 5102 наблюдения со средней продолжительностью 10 лет) убедительно показало, что тактика строгого контроля АД снижает риск развития любых осложнений СД на 24% (инсульта - на 44%) и является в 2 раза более эффективной по сравнению с тактикой жесткого контроля гликемии [9, 492, 495]. Следовательно, проблема профилактики инсульта у больных СД при соответствующем к ней отношении могла бы достаточно эффективно решаться на уровне амбулаторного звена.

Следует отметить, что, не смотря на чрезвычайную актуальность, церебральные проявления ДН остаются одной из наименее освещенных проблем в современной литературе и до сих пор существуют за рамками нейродиабетологии [138, 139, 140, 114, 118, 200].

Клиническая классификации диабетической нейропатии

Одна из первых классификаций поражения нервной системы при СД предложена Е. Leyden (1893). Он описал гиперестетическую, паралитическую и атактиче-скую формы нейропатии [477], применив синдромологический подход и отметив поражения как центрального, так и периферического отделов нервной системы при СД.

W.R.Jordan (1936), основываясь на собственных клинических наблюдениях, выделил три типа ДН: "гипергликемический", хронический "циркуляторно-дегенеративный" и "невритический". Классификация страдала существенными недостатками, в первую очередь отсутствием группировки по нозологическому, син-дромологическому или анатомическому критериям [390].

Анатомическую классификацию в 1964 году предложил S.Locke, разделив диабетические поражения нервной системы на радикулопатию, нейропатию, множественную мононейропатию и полинейропатию [414].

P.J.Dyck и соавт. (1987) предложили классификацию, ставшую итогом анализа всех предыдущих попыток обобщения многообразных неврологических нарушений у больных СД, в том числе предпринятых G.W.Bruyn и H.Garland (1970) [328, 294]. Авторы выделили:

7. симметричную дистальную полинейропатию с сенсорными, вегетативными и двигательными нарушениями;

8. симметричную проксимальную нейропатию;

9. асимметричную нейропатию, включающую поражение черепно-мозговых и спинномозговых нервов, сплетений конечностей и ишемическую нейропатию;

10. асимметричную нейропатию, сочетающуюся с симметричной дистальной по-линейропатией;

В представленных выше классификациях основное внимание уделено поражениям ПНС у больных СД, которые наиболее легко диагностируются. В то же время изменения головного и спинного мозга в ней явно недооценены. Это сформировало определенное отношение к проблеме в клинической практике, где стало общепринятым относить симптомы поражения ЦНС на счет одновременно протекающего сосудистого процесса, проявлений физиологического старения [191, 139].

Наиболее полную классификацию ДН, охватывающую острые и хронические нарушения, возникающие в центральных и периферических отделах нервной системы, предложил В.М.Прихожан (1981) [193]: А. Центральная нейропатия

1. Острые нервно-психические нарушения при гипогликемических, кетоацидо-тических, гиперосмолярных и лактатацидотических состояниях, острые нарушения мозгового кровообращения;

2. Неврозоподобные и психопатоподобные состояния; 3 Энцефалопатия и миелопатия.

Б. Периферическая нейропатия

1. Полинейропатия черепных нервов;

2. Полинейропатия спинномозговых нервов: дистальная полинейропатия; нейро-миалгия (при декомпенсации диабета); проксимальная амиотрофия.

3. Висцеральная полинейропатия (нарушение иннервации органов кровообращения, пищеварения, и других внутренних органов).

Эта классификация, ясно определившая взаимосвязь изменений центрального и периферического отделов нервной системы при СД имеет ряд положений, позитивно отличающих ее от предыдущих. В ней определено место нарушений при острой декомпенсации метаболизма, ьередко расцениваемых ранее лишь как транзи-торные расстройства, не приводящие к сколько-нибудь значимому поражению мозга. И, наконец, трудно согласиться с выделением в отдельную графу неврозоподобных и психопатоподобных нарушений, входящих в структуру любой энцефалопатии. К тому же, учитывая разнообразие поражений ПНС при СД, предложенное деление периферической нейропатии кажется недостаточно полным.

И.А.Строков и соавт. (1998) [220] приводят современную классификацию ДН, впервые выделяя бессимптомное ее течение, что является особенно ценным, учитывая важность проблемы профилактики:

1.Субклиническая (бессимптомная) нейропатия, для выявления которой используют: электродиагностическое тестирование нерва; тестирование чувствительности; вегетативные тесты.

П. Клиническая (симптомная) нейропатия: диффузная нейропатия; симметричная дистальная сенсомоторная нейропатия; автономная нейропатия;

Ш. Локальные нейропатии: мононейропатии; множественные мононейро-патии; плексопатии; радикулопатии.

Наряду с несомненными достоинствами классификации, она имеет и некоторые недостатки. В частности, невозможно четко сформулировать критерии диагноза субклинической нейропатии, поскольку появление новых методов диагностики снижает "порог" ее распознавания, к тому же, за рамками классификации осталась патология головного и спинного мозга, и, наконец, в ней отсутствуют указания на неврологические нарушения при острых расстройствах метаболизма.

Наиболее полная, с нашей точки зрения, учитывающая достоинства и недочеты всех предыдущих, классификация предложена Котовым С В. и соавт. (2000) [139]:

Периферическая нейропатия:

1. симметричная, преимущественно сенсорная и дистальная полинейропатия;

2. асимметричная, преимущественно моторная и чаще всего проксимальная нейропатия;

3. радикулопатия;

4. мононейропатия, в том числе - множественная;

5. автономная (висцеральная) нейропатия.

Центральная нейропатия

1. диабетическая энцефалопатия, энцефаломиелопатия;

2. острые нервно-психические расстройства на фоне декомпенсации метаболизма (кетоацидотическое, гиперосмолярное, лактацидемическое, гипогликемиче-ское состояние);

3. острое нарушение мозгового кровообращения (преходящее, инсульт).

Наибольшие противоречия в нейродиабетологии возникают в области, освещающей вопросы поражения ЦНС, в частности - диабетической энцефалопатии, что, безусловно, находит свое отражение в существующих классификациях. Отдельные исследования подвергают сомнению непосредственную роль гипергликемии в нарушении церебрального метаболизма. Используя позитронно-эмисионную томографию (ПЭТ) C.G.Fanelli и соавт. (1998) показали, что гипергликемия не нарушает перенос и метаболизм глюкозы в ЦНС [342].

Особую проблему в области ДН представляет проблема соотношения ДН и инсульта. Зачастую инсульт не относят к проявлениям ДН, а расценивают как тран-зиторное расстройство, осложняющее течение СД и его место в нейродиабетологии окончательно не определено.

Вопросы, касающиеся различных аспектов ДН, продолжают активно изучаться, представляя огромный интерес не только с медико-социальной, но и экономической точек зрения. В России прямые затраты на 1 больного СД I - II типа в год составляют соответственно 1.066 - 653 $ США, с появлением инсульта они возрастают до 20.373 - 6.940 $, что практически не отличается от показателей развитых стран мира [73, 225].

В заключение следует отметить, что наименее раскрытые области проблемы ДН касаются поражения центральных отделов нервной системы. Изучению церебральных проявлений СД в СНГ посвящены единичные работы [28]. Недостаточно разработаны вопросы патогенеза, патофизиологии, систематизации и феноменологии некоторых, часто встречающихся в клинической нейродиабетологии, синдромов: энцефалопатии, инсульта, болевых синдромов, острой декомпенсации метаболизма. Изменения нервной системы при органическом гиперинсулинизме

Органический гиперинсулинизм (ОГ) представляет собой клинико-лабораторный симптомокомплекс, связанный с гиперпродукцией эндогенного инсулина и его биологическими эффектами. [111, 113, 142, 119]. О.В.Николаев (1958) образно назвал его «гипогликемической болезнью» [177].

Многочисленными исследованиями показано, что в абсолютном большинстве случаев развитие ОГ связано с инсулиномой - редкой нейроэндокринной опухолью ПЖ (НЭО ПЖ), которая диагностируется в общей популяции с частотой 0,5-1,25 случаев на 1 млн. населения в год, среди прочих НЭО ПЖ составляя 50% [110, 136, 109, 111, 116, 246, 196, 105, 201, 316, 299]. Реже ОГ сопутствует гиперплазиям ткани

ПЖ - микроаденоматозу, незидиобластозу [273, 480, 302], иногда с образованием аденоматозных узлов, принимаемых за инсулиному [308], или развивается в рамках синдрома множественной эндокринной неоплазии 1 типа (МЭН-1), при этом протекая более злокачественно [196, 105, 65, 317, 514]. В редких случаях ОГ обнаруживается при аутоиммунном инсулиновом синдроме, обусловленном обратимым связыванием инсулина с циркулирующими антителами [168, 296]. Гипогликемический синдром, клинически неотличимый от ОГ, генез которого до конца не ясен, может развиваться при крупных опухолях (обычно мезенхимального ряда) различной локализации [109, 116].

Патофизиологическая картина ОГ связана с углеводным голоданием тканей особенно головного мозга - органа, наиболее чувствительного к недостатку глюкозы, которая является его основным энергетическим и пластическим субстратом. Важнейшим условием поддержания жизнедеятельности нейрона является постоянное, бесперебойное снабжение кислородом и глюкозой, поскольку уровень метаболизма нервной ткани весьма высок, а запасы кислорода и глюкозы в клетке незначительны [46, 119].

В отличие от других клеток организма основной функцией нейронов является ритмическое продуцирование потенциалов действия. Этот процесс обеспечивается формированием электрического заряда в -70 - -80 МВД на внутренней поверхности мембраны нейрона посредством активного функционирования калий-натриевого насоса, для которого требуется бесперебойное снабжение высокоэнергетическими фосфатами - АТФ [331].

Недостаток глюкозы, так же как и кислорода, ведет в первую очередь к прекращению функционирования ионного насоса, утрате мембранами нейронов ионного гомеостаза, нарушению проницаемости клеточных оболочек, перемещению ионов: калия - во внеклеточное пространство, натрия и кальция - в клетку, и в дальнейшем - к изменению функции и гибели нейронов. Вероятно, этот механизм является физиологической основой патоморфологических изменений в ЦНС при гипогликемии и ведет к формированию энцефалопатии [92, 142, 201, 202].

Воздействие гипогликемии на мозг до сих пор является предметом изучения. Факт значительного снижения усвоения головным мозгом кислорода при инсулино-вой гипогликемии и усугубления метаболических нарушений при ее сочетании с гипоксией подтвержден в эксперименте неоднократно. A.Laptook и соавт. (1994) продемонстрировали, что в момент и после ишемии головного мозга гипогликемия препятствует восстановлению метаболизма, расширяя зону инфаркта. Увеличение при этом уровня неорганического фосфора в ткани мозга указывало на резкое снижение количества АТФ [406].

Повреждающее действие внеклеточного кальция и его потоков при экспериментальной гипогликемии подтверждено T.Kristian и соавт. (1994), показавшими, что у крыс в состоянии гипогликемии снижение уровня внеклеточного кальция в ответ на ишемию мозга наступает через 5 сек после ее начала и составляет 90% от нормы, при нормогликемии аналогичные изменения происходят значительно медленнее [399]. G.Gido и соавт. (1994) обнаружили, что гипогликемия усиливает нарушение кальциевых токов и увеличивает зону ишемической полутени [358]. Негативное влияние гипогликемии на восстановление кровотока в зоне ишемической полутени подчеркивают авторы руководств, посвященных инсульту [53, 67].

До сих пор остается открытым вопрос о непосредственном влиянии инсулина на головной мозг. Попытки связать симптомы гипогликемии с его токсическим влиянием на мозговую ткань [167, 157, 56], рефлекторным воздействием через рецепторы сосудов [22, 166] не получили подтверждения.

Гипогликемический синдром настолько тесно связан с разнообразной неврологической симптоматикой, что именно она является маркером и практически единственным клиническим проявлением заболеваний, которые лежат в основе развития ОГ [142, 201].

Ошибки диагностики ОГ являются скорее правилом, чем исключением и обусловлены чрезвычайным полиморфизмом и неспецифичностью неврологических проявлений, благодаря которым гипогликемическая болезнь протекает под масками разнообразных неврологических заболеваний: сосудистых, травматических, вегетативных, психических. При этом наиболее часто диагностируется эпилепсия. Большая часть больных имеют несколько последовательно выставляемых ошибочных диагнозов, они нередко становятся пациентами психиатрических больниц и вытрезвителей. Продолжительность заболевания от момента дебюта до начала адекватной терапии составляет в среднем 3-5 лет, иногда более. Все это приводит к несвоевременной диагностике и формированию выраженной энцефалопатии у больных ОГ. [198, 92, 108, 52, 201, 333].

Диагностика инсулином затруднена сложностями их топической диагностики, информативность основных методов верификации (УЗИ, КТ, МРТ, целиакогра-фия) не превышает 25% [8, 84, 201, 291, 321, 411, 472]. До недавнего времени наиболее информативным считался метод интраоперационного УЗИ, в настоящее время надежды возлагаются на метод суперселективной кальций-стимулированной ангиографии, позволяющий обнаружить инсулиному в 90% случаев [84].

Однако до сих пор в широкой практике абсолютных критериев диагностики инсулиномы не существует, диагноз часто основывается на выявлении синдрома ОГ, при этом первостепенное значение имеют обнаружение характерных признаков ней-рогликопении в сочетании с гипогликемией. Наиболее надежным тестом является проба с 72-часовым голоданием, во время которой фиксируется прогрессивное снижение уровня глюкозы в крови и/или развивается нейрогликопенический приступ [142, 119, 201]. Таким образом, проблема диагностики ОГ остается проблемой адекватной интерпретации неврологических расстройств и дальнейшего целенаправленного поиска гипогликемии ее причины [57, 201]. Многие исследователи указывают, что критический уровень гликемии - величина индивидуальная, обусловленная не столько абсолютной величиной, сколько скоростью снижения уровня глюкозы в крови [157, 108, 111, 142, 272]. Иногда клинические проявления ОГ выражены при относительно нормальных показателях гликемии, а в некоторых случаях критические цифры глюкозы крови обнаруживаются случайно на фоне нормального самочувствия [119, 371] В литературе описаны случаи сочетания инсулиномы с СД, проявляющиеся постепенной сменой гипергликемии на приступы гипогликемии [56, 363, 366].

Перечисляя характерные проявления ОГ, авторы наиболее часто указывают на сочетание различных нер^::о-психических симптомов: изменения сознания, приступы агрессивности, дезориентации, судорожные припадки, галлюцинации и др [182, 198, 178, 92,32, 52, 112, 114, 199, 200,333,429,308].

Морфологические изменения мозга при ОГ практически не изучены, данные противоречивы. Авторы описывают отдельные наблюдения, основанные преимущественно на аутопсии больных сахарным диабетом и алкоголизмом, погибших от ги-погликемической комы, отмечая наличие грубых структурных изменений: очагов некроза, множественных кровоизлияний, и расценивая их как проявления дисмета-болической энцефалопатии [56, 384]. Данные МРТ-исследований указывают на формирование атрофии мозга и нормотензивной гидроцефалии на фоне повторяющихся тяжелых гипогликемий [201, 383]. В.И.Кузнецова (1962) изучая мозг кошек, подвергнутых многократным гипогликемическим шокам, обнаружила дистрофические изменения и гибель нейронов коры при сохранности структур таламуса и мозгового ствола [148].

В работах последних лет подчеркивается преимущественное поражение срединных структур мозга под воздействием гипогликемии, что проявляется не только в особенностях клинической симптоматики [92, 201], но и получает нейрофизиологическое подтверждение, в частности в изменениях, обнаруживаемых на ЭЭГ и при исследовании ССВП [112, 172, 201, 486].

П.К. Телушкин и П.П.Потапов (1994) в эксперименте на крысах показали, что повторяющиеся тяжелые гипогликемии приводят к снижению гликогенолиза и активности ACT в структурах мозгового ствола, в то время как процессы окисления глюкозы в больших полушариях мозга более устойчивы к многократным гипоглике-миям [227]. Y.Ugawa и I.Kanazawa (1993) наблюдали при гипогликемической энцефалопатии миоклонии, тремор и другие непроизвольные движения, сочетающиеся с медленноволновой активностью на ЭЭГ [491]. M.Ochi и соавт. (1994) обнаружили, что гипогликемия, как и гипоксия, приводит к снижению высвобождения дофамина клетками стриатума [443]. Ichord R.N. и соавт. (1994) отметили значительное увеличение мозгового кровотока в период экспериментальной инсулиновой гипогликемии в мозжечке, переднем мозге и сером веществе больших полушарий, при этом кровоток не увеличился в веществе ствола мозга, подкорковых ганглиев и гиппокампа [382]. Авторы считают, что в реализации эффекта вазодилятации играют роль NO, а сама вазодилятация является важным механизмом адаптации мозга к гипогликемии.

В дебюте клинических проявлений ОГ чаще всего максимально выражены симптомы вегетативной дисфункции в виде изолированных вегетативных приступов или в структуре приступов другого характера, которые, очевидно, связаны с проявлениями стрессорного гиперкортизолизма [56, 112, 32, 36]. В дальнейшем, по мере увеличения частоты и продолжительности гипогликемических приступов вегетативные проявления сглаживаются или исчезают, тем самым, изменяя типичную клинику гипогликемии [193, 373, 309].

Клиническая синдромология гипогликемических состояний при ОГ во многом сходна с проявлениями гипогликемических состояний при других заболеваниях: СД, экзогенной гиперинсулинемии, лекарственной гипогликемии [56, 168, 151, 306, 413].

Однако при СД процент гипердиагностики превышает число нераспознанных гипогликемических состояний [193, 15, 272], тогда как диагностические затруднения при ОГ - печальная закономерность [119, 201]. Причины этого явления, вероятно, связаны со многими моментами: наличием анамнеза СД, особенностями физиологического действия хронической гипогликемии, особенностями действия очень высоких - «шоковых» доз импульсивно выделяющегося эндогенного инсулина при ОГ.

Исторически традиционные представления об инсулиновой гипогликемии связаны с понятием о "гипогликемическом цикле" [256, 157], во время которого клинические проявления нарастают постепенно от вегетативных симптомов, обусловленных стрессорным выбросом глюкокортикоидов до развития гипогликемиче-ской комы. Различные отклонения от этой схемы определяются как "атипичные проявления гипогликемии" или "нарушение клинических проявлений гипогликемии". Появление "атипичных синдромов" у больных диабетом В.М. Прихожан (1981) связывает с изменениями в глкжорегуляторных областях гипоталамуса под воздействием многократных гипогликемий [193]. У больных с ОГ наряду с типичными проявлениями высока частота внезапного развития различных «атипичных» проявлений: комы, судорог, психомоторного возбуждения, сомноленции, галлюцинаций, что затрудняет адекватную диагностику. [201].

Продолжительные повторные гипогликемии при ОГ неизбежно приводят к формированию энцефалопатии, иногда с развитием «псевдодементного синдрома» или тяжелыми витальными нарушениями [178, 92, 32, 52, 115, 333, 429, 496, 308].

Единственно эффективным способом лечения ОГ является энуклеация инсу-линомы или резекция части железы при ее гиперплазии [177, 111, 303, 147]. Гипогликемия в клинике сахарного диабета

Гипогликемические состояния в клинике СД - не редкость, они довольно часто возникают при ИЗСД, реже - ИНЗСД, особенно при жестком контроле гликемии, который с одной стороны способствует профилактике развития поздних осложнений СД, в том числе - АГ, а, следовательно, и инсультов [9, 73], с другой вызывает ряд негативных последствий, утяжеляя течение СД и его осложнений [36, 124, 74, 396, 340, 377]. По данным UKRDS (1998) частота эпизодов гипогликемии среди больных, получающих адекватную инсулинотерапию, составляет 30%, случаев тяжелой гипогликемии - 3% [9].

Введение избыточных доз инсулина в течение длительного времени приводит к развитию характерного симптомокомплекса, известного в литературе как синдром Самоджи или синдром хронической передозировки инсулина [124, 74, 505], который характеризуется тяжелым, лабильным течением СД с плохим самочувствием, выра

-- —

32 женными астеническими расстройствами, физическим недомоганием, снижением работоспособности. При этом показатели углеводного и липидного обмена свидетельствуют о декомпенсации заболевания, что приводит к новому повышению доз инсулина, а типичная клиническая картина гипогликемии обнаруживается лишь у 1/3 больных [36, 37, 76, 124].

Многочисленные исследования последних лет свидетельствуют о том, что повторные гипогликемии у больных СД негативно влияют на работоспособность, когнитивные функции, таят в себе опасность развития тяжелых гипогликемических состояний в связи с нарушением субъективного ощущения гипогликемий по мере их повторения [193, 252, 418, 412, 396, 340, 377, 464, 351].

Нераспознанные гипогликемии могут протекать под маской хронической ишемии головного мозга и ишемического инсульта, эта проблема особо актуальна для пожилых больных СД II типа [53, 280, 267, 387]. В то же время гипогликемия индуцирует недостаточную перфузию мозговой ткани [394, 418] и может вызывать формирование очагов пониженной плотности (в том числе - субклинических) в различных областях мозга [354].Вопросы гипогликемических расстройств в клинике СД и связанных с ними проблем является предметом внимания многих авторов, и требуют дальнейшего изучения [373, 309, 460, 346, 505, 413, 353, 396, 340, 387].

Влияние на функциональное состояние головного мозга, формирование и течение энцефалопатии, качество жизни больного СД гипогликемии, не сопровождающейся витальными расстройствами, - проблема, которую еще предстоит решать. Заключение

Таким образом, влияние заболеваний, сопровождающихся нарушением углеводного обмена, в частности - СД и ОГ, на формирование неврологических расстройств составляет значительную проблему, как медицинскую, так и социальную. Одной их наименее освещенных ее разделов до сих пор остается область церебральных проявлений углеводно-метаболических расстройств. Вопросы патогенеза, систематизации и феноменологии, диагностики и подходов к терапии центральной ней-ропатии у больных СД чрезвычайно актуальны и требуют дальнейшей разработки.

Окончательно не решены вопросы о соотношении диабетической энцефалопатии и прогрессирующей церебральной сосудистой недостаточности у больных ИНЗСД, не определено место инсульта в систематизации ДН. Дальнейшего изучения требуют вопросы, касающиеся различных аспектов проблемы влияния повторных гипогликемий на формирование и проявления энцефалопатии у больных СД и ОГ, а так же разработки критериев их клинической диагностики и адекватной коррекции.

Уточнение клинических и патогенетических особенностей поражения нервной системы у больных СД, соотношение различных форм периферической и центральной ДН, их единство и неоднородность, дифференцированные подходы к терапии различных форм ДН у больных ИЗСД и ИНЗСД - проблемы, дальнейшее изучение которых легло в основу предпринятых исследований.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Рудакова, Ирина Геннадьевна

ВЫВОДЫ

При обследовании 440 пациентов сахарным диабетом диабетическая нейропатия (ДН) диагностирована у половины больных СД-1 и более чем у 3/4 - СД-2. Поражение периферической нервной системы выявлено у больных СД-1 в 49% наблюдений (из них дистальная полинейропатия - в 44%, мононейропатия - в 34%, автономная нейропатия - в 36,8%), у больных СД-2 - в 79% наблюдений (из них дистальная полинейропатия - в 76%, мононейропатия в 25,6% автономная нейропатия - в 19,5%). Поражение центральной нервной системы обнаружено у больных СД-1 в 35%, при СД-2 - в 83% наблюдений. Факторами риска поражения нервной системы при инсулинозависимом сахарном диабете являлись неэффективный метаболический контроль, частые декомпенсации метаболизма и длительность заболевания, что позволяет расценивать ДН при СД-1 как осложнение заболевания. В отличие от этого при СД-2 неврологические расстройства были облигатной составляющей заболевания, возникая одновременно с клиь ическим дебютом или, предшествуя ему (в 57%), и имели четко очерченную тенденцию прогрессирования. Расстройства углеводного метаболизма играли роль декомпенсирующего фактора, однако, полностью не определяли развитие ДН.

На основе сопоставления клинических, лабораторных, электрофизиологических, нейрорадиологических данных и результатов оценки нейро-соматических соотношений отмечена патогенетическая неоднородность ДЭ и выделено 3 ее формы: метаболическая (МДЭ), дисциркуляторно-метаболическая (ДМДЭ) и ДМДЭ, осложненная инсультом и/или ТИА. МДЭ диагностирована только у больных СД-1 (28,2%). Эта форма ДЭ проявлялась астеническими жалобами (100%), умеренно выраженными когнитивной (100%>), пирамидной (60,8%) и мозжечковой (56,5%) недостаточностью, невротическими расстройствами непсихотического уровня (70%). Появление структурных нарушений вещества мозга при МДЭ (по данным МРТ) в форме диффузного атрофического процесса или локальных изменений (30,4%) было сопряжено с тяжелыми декомпенсациями метаболизма. Изменения ЭЭГ свидетельствовали о наличии функциональной дезорганизации БЭАМ преимущественно в области срединных структур мозга. Выраженность проявлений МДЭ зависит от качества компенсации СД в различные периоды заболевания и не связана с длительностью заболевания.

5. ДМДЭ диагностирована у 83% больных СД-2 и 6,7% - СД-1 на основании клинических и МРТ-признаков ангиоэнцефалопатии (диффузная корково-подкорковая атрофия (76,7%), единичные и множественные очаги пониженной плотности (41,1%), кисты и лакуны (26%), лейкоареоз(35,6%)), связанной с артериальной гипертензией, атеросклерозом, коагулопатией и церебральной макроангиопатией. ДМДЭ осложнилась инсультом и/или ТИА у больных СД-2 в 19,7%), СД-1 в 1,2% наблюдений. В связи с прогрессирующим течением выделено 3 стадии ДМДЭ, отражающие тяжесть поражения головного мозга (1-начальных проявлений, 2-умеренных расстройств и 3-выраженных расстройств).

6. Прогрессирование ДМДЭ является весомым фактором риска развития ОНМК, о чем свидетельствует прогредиентное увеличение числа ишемических признаков поражения структуры головного мозга (с 60,8% в момент диагностики СД до 90% через 10 лет) и проявлений церебральной макроангиопатии (признаки диффузного атеросклероза, единичные и множественные атеросклеро-тические бляшки, гемодинамически значимые стенозы, тандемные стенозы магистральных артерий головы, патологическая извитость сосудов, чаще всего (более 2/3 наблюдений) - сочетанные изменения), которые обнаружены у 48% больных ДМДЭ и 75%) - ДМДЭ, осложненной инсультом и/или ТИА.

7. Основополагающими в терапии ДЭ при СД-1 являются оптимизация метаболического \онтроля заболевания и применение нейрометаболических средств. При СД-2 наряду с метаболическим контролем основополагающими в лечении должны быть - строгий контроль АД, коррекция дислипидемии, коагулопатии и профилактика инсульта. Базовые средства лечения ДЭ - гипотензивные, ан-тиагрегантные и антиатерогенные препараты. Учитывая высокий риск развития ОНМК, обоснована профилактика инсульта на протяжении всего заболевания с момента диагностики СД-2.

8. При обследовании больных органическим гиперинсулинизмом выявлены неврологические расстройства в форме эпизодов острых нервно-психических нарушений во время гипогликемических приступов (100%) и гипогликемической энцефалопатии (90%), проявляющейся модально неспецифическими расстройствами кратковременной памяти и произвольного внимания (90%), очаговым неврологическим дефицитом подкорково-стволово-мозжечкового происхождения (20%), появлением умеренного диффузного атрофического процесса в головном мозге в связи с тяжелыми повторными гипогликемическими комами. Клинически выраженные проявления периферической нейропатии отмечены лишь в позднем послеоперационном периоде в связи с развитием СД (у 30% заболевших). Основу терапии неврологических расстройств при ОГ составляет прекращение гипогликемических приступов (своевременная диагностика и оперативное лечение заболеваний, определяющих развитие органического ги-перинсулинизма).

9. Ятрогенные гипогликемии (в том числе скрытые) при СД, наряду с различными формами метаболической декомпенсации, - важный фактор прогрессирова-ния ДЭ, воздействие которого осуществляется посредством дестабилизации метаболизма, у больных СД-2 в сочетании с декомпенсацией исходно нарушенной гемодинамики.

10. Дополнительными признаками скрытых ГГС могут служить: 1) изменения ЭЭГ в форме появления на фоне дезорганизованной основной активности высокоамплитудного периодического, ритмического, генерализованного замедления 0 и б-диапазона; 2) повышение (в 1,5-2 раза и более) суточной экскреции катехоламинов с мочой.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В связи со значительной распространенностью ДМДЭ среди больных СД-2 и высоким риском развития инсульта при этой форме ДЭ необходимо проведение перманентной профилактики инсульта, включающей гипотензивную, ан-тиагрегантную и антиатерогенную терапию с момента выявления СД-2.

2. Основополагающими в лечении больных ДЭ при СД-2 должны быть гипотензивные и сосудистые средства (препараты выбора - ингибиторы АПФ и анти-агреганты; применение трентала допустимо до момента обнаружения препро-лиферативной ретинопатии). При необходимости терапия может быть дополнена препаратами метаболического, нейропротективного и ноотропного действия.

3. Для лечения МДЭ при СД-1, прежде всего, необходима оптимизация гипогли-кемизирующей терапии, подразумевающая контроль не только гипергликемии, но и гипогликемии, вероятность обнаружения которой значительно возрастает при мониторинге в течение суток, особенно в ночные и предутренние часы. Медикаментозная терапия базируется на средствах с метаболической ак тивностью (препараты выбора - а-липоевая кислота и витамины группы В) и дополняется вазоактивными и нейропротективными средствами.

4. Целесообразно у каждого больного СД с прогрессирующим нестабильным течением ДЭ, появлением пароксизмальных нервно-психических расстройств заподозрить наличие повторных гипогликемических состояний. Диагностические критерии ГТС представленные в табл.8 приложения.

5. В программу «Школы больных СД» целесообразно включить занятия по обучению распознавания собственных индивидуальных признаков гипогликемии, смещенных в сферу неврологических и соматических проявлений.

6. В комплексную терапию ДАН необходимо включение анксиолитических средств в связи с их позитивным эффектом в отношении автономных расстройств и опосредованным органо-сберегающим действием, основанном на снижении функциональной напряженности соматических систем.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Рудакова, Ирина Геннадьевна, 2003 год

1. Акмаев И.Г. Нейро-имуно-эндокринология: патофизиолси ические аспекты //. Тезисы докладов I Российского конгресса по патофизиологии (Москва, 17-19 октября 1996). М., 1996. - С. 169-170.

2. Акмаев И.Г. Проблемы и перспективы развития нейроиммуно-эндокринологии // Пробл.эндокринол. 1999 - Т.45. - №.5. - С.3-8.

3. Александрова Е А, Нелаева Ю.В , Нелаева А А. и др. Изменение биохимического состава мембран тромбоцитов у больных с диабетической нефропатией и его коррекция сулодексидом //Сахарный диабет -2001.-№3.-С.12-16

4. Алексеев Л.П , Дедов И И Иммуногенетика сахарного диабета первого типа -Материалы VI съезда эндокринологов Украины (23-25 июня 2001) Киев, 2001 -С 10

5. Аметов А С Инсулиносекреция и инсулинорезистентность две стороны одной медали.// Проблемы эндокринол -2002 Т 48 -№3 -С 31-37

6. Аметов А С , Грановская-Цветкова А М , Казей Н С Инсулиннезависимый сахарный диабет основы патогенеза и терапии -М Российская медицинская академия Минздрава РФ, 1995 64с

7. АнестедиадиВ В Атеросклероз и сахарный диабет (гормонально-метаболичские аспекты)//В кн Актуальные вопросы кардиологии Сборник научных трудов-Кишинев, 1989-С 3-13

8. Антонов А В Возможности и клиническое значение топической диагностики инсулином Автореферат диссерт доктора мед наук - М , 1981 - 24с

9. Анциферов М Б Результаты UKPDS и их значение в совершенствовании специализированной помощи больным диабетом // Сахарный диабет 1999 - №4 -С 23-27

10. Анциферов М В , Галстян Г Р , Токмаков А Ю Диагностика диабетической нейропатии (Методические рекомендации) М Федеральный диабетический центр МЗ РФ, 1998 -40с

11. Ахунбаев М.И, Калинин А П , Рафибеков Д С Диабетическая ангиопатия нижних конечостей и диабетическая стопа. Бишкек, Изд-во Киргизской мед. Академии, 1997 - 144 с

12. Бадалян Л.О., Подободова Н.С., Дунаевская Г.Н Клинико-электронейро-графическое исследование диабетических полиневропатий. // Клин мед-1976 -Т.54.-№3.-С. 112-115.

13. Балаболкин М.И, Мамаева Г.Г., Кравченко Т.В. Полиморфизм генов у больных с артериальной гипертензией и сахарным диабетом инсулиннезависимого типа. -Материалы VI съезда эндокринологов Украины (23-25 июня). Киев, 2001.-С. 19.

14. Балаболкин М.И. Диабетология. М., 2000. - С. 10-55.

15. Балаболкин М.И. Сахарный диабет. М.: Медицина, 1994. - 384 с.

16. Балаболкин М.И. Эндокринология. -М.: Универсум паблишинг, 1998. 582с.

17. Балаболкин М.И., Гаврилюк Л.И. Сахарный диабет: (патогенез, клиника, лечение). -Кишинев: Штиинца, 1983. 199с.

18. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Инсулинорезистентность в патогенезе сахарного диабета 2 типа. // Сахарный диабет. 2001. - №1. - С.28-36.

19. Балаболкин М.И, Клебанова Е.М., Креминская В.М. Патогенез ангиопатий при сахарном диабете. // Сахарный диабет. 1999. - №1. - С.2-8.

20. Балаболкин М.И, Мкртумян А.М., Хасанова Э.Р. и др. Применение Мильгамма 100 для лечения диабетической нейропатии. // Клин, фармакология и терапия. -1998. Т.7. - №1. - С.52-54.

21. Балаболкин М.И., Чернышова Т.Е. Диабетическая автономная нейропатия. // Учебно-методическое пособие. Ижевск: «Экспертиза», 2001. - 35с.

22. Березин А.И. О рефлекторном действии инсулина//Вопр.Физиол-1953- N6. С.83.

23. Берзиньш Ю.Э., Бреманис Э.Б., Ципарсоне Р.Т. Синдром запястного канала. -Рига.: Зинатне, 1982. 142с.

24. Берзиньш Ю.Э , Ципарсоне Р Т Туннельные нейропатии лучевого нерва в локтевой области. // Журн.невропатол.и психиатр. 1981. - №12. - С. 1813-17.

25. Благовещенская Н С. Дифференциальная диагностика между кохлеарной и рет-рокохлеарной тугоухостью.//Вестн.оторинолар.-1982.-№4 -С. 15-18.

26. Богуславсеая М.И., Елпатова Е.А., Гречкина Л.В. и др. Особенности гипогликемических реакций в зависимости от длительности сахарного диабета и сопутствующей патологии. Материалы VI съезда эндокринологов Украины (23-25 июня, 2001). - Киев, 2001. - С.29.

27. Бокарев И.Н., Беликов В.К., Зеленчук Н.М., Шубина О.И., Салтыков Б.Б., Фролова А.И. Влияние антиагрегантов на течение диабетической микроангиопатии. // Тер. арх. 1993,- Т.65. - №3. - с.78-81.

28. Бокебаев Т Т. Церебральные проявления сахарного диабета. Диабетическая энцефалопатия: патогенетические аспекты, клиника, диагностика, принципы лечения. Автореферат дисс. . докт. мед. наук,- 2001. - 32с.

29. Бондарь И А Климонтов В В Поршенников И А Оксид азота и диабетические ангиопатии //Сахарный диабет 1999 -№4 - С 11-14

30. Бондарь И А, Климонтов В В , Поршенников И А Окислительная модификация белков при диабетических микроангиопатиях//Сахарный диабет-2000 №31. С 9-11 *

31. Бронштейн М И, Старкова Н Т Полиэндокринопатии В кн Руководство Клиническая эндокринология под ред Н Т Старковой-М Медицина, 1996 - С 505512

32. Брызгалина С М Маклакова Т П Ошибки в диагностике инсуломы // Пробл энд 1991 -Т 37 - N5 -С 34

33. Бузиашвили И И Эректильная дисфункция у больных сахарным диабетом // Сахарный диабет -2000 -№3 -С 13-21

34. Васюкова Е А Марголис М Г, Малькович В К Диабетические ангиопатии // Клин мед 1977 - Т 55 - №9 - С 23-31

35. Васюкова Е А , Гуляева Е С , Князев Ю А , Зефирова Г С Сахарный диабет и система HLA // Пробл эндокринол 1981 - №4 - С 77-83

36. Васюкова Е А , Касаткина Э П , Демидова И Ю Клиническая характеристика «скрытых» гипогликемий у больных инсулинозависимым сахарным диабетом // Вопр охр мат 1984 - Т 29 - №8 - С 3-6

37. Васюкова Е А , Касаткина Э П , Демидова И Ю Синдром хронической передозировки инсулина у детей (синдром Самоджи) // Сов мед 1984 - №8 - С 44-47

38. Вейн AM Заболевания вегетативной нервной системы-М Медицина, 1998 -750с

39. Вейн А М , Вознесенская Т Г , Данилов А Б и др Болевые синдромы в неврологической практике -М МЕД пресс, 1999 -372с

40. Вейн А М , Воробьева О В Универсальные церебральные механизмы в патогенезе пароксизмальных состояний ("Пароксизмальный мозг") // Ж неврологии и психиатрии 1999 -№12 - С 8-12

41. Вейн А М , ДюковаГ М , ВоробьеваО В и др Панические атаки-СП ,1997-304с

42. Вейн А М , Колосова О А , Яковлев Н А и др Головная боль М ,1994 - 285с

43. Беликов В К Хроническое внутрисосудистое микросвертывание крови и значение его коррекции при диабетической микроангиопатии Автореф Дисс докт мед наук - М , 1989 - 46с44.