NMDA-ергические механизмы опиатной анальгезии на модели хронической боли тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Севостьянова, Наталья Юрьевна

• Севостьянова, Наталья Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Севостьянова, Наталья Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. РОЛЬ NMDA-РЕЦЕПТОРНОГО КОМПЛЕКСА В ПАТОГЕНЕЗЕ ХРОНИЧЕСКИХ БОЛЕВЫХ СИНДРОМОВ И ОПИАТНОЙ ТОЛЕРАНТНОСТИ

Хронические болевые синдромы и опиатная терапия

Определение боли

Проведение болевой информации

Механизмы хронических болевых синдромов

Методы моделирования ХБС

Механизмы опиатной аналгезии

Опиоидные рецепторы

Опиатные аналгетики и их побочные эффекты

Толерантность к опиатной аналгезии

Хроническая толерантность

Острая толерантность

Резистентность хронических болевых симптомов к опиатной терапии

Возможные пути совершенствования опиатной терапии

Роль NMDA-рецепторов в опиатной аналгезии и толерантности

NMDA-рецепторный комплекс

Возможности терапевтического использования антагонистов NMDA-рецепторов

Взаимодействие опиоидпых и NMDA-рецепторов в контроле болевого реагирования

МуШАергические механизмы ХБС

Спинальный уровень взаимодействия глутаматной и опиоидной систем

Супраспинальный уровень взаимодействия глутаматной и опиоидной систем 42 Системный уровень взаимодействия глутаматной и опиоидной систем 44'

Влияние антагонистов NMDA-рецепторов на развитие и проявление опиатной толерантности

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Экспериментальные животные и условия их содержания

Вещества

Формалиновая» модель хронической боли

Плантарный тест (тест Харгривса)

Тест «вращающийся стержень»*

Электрофизиологические эксперименты*

Периферический компонент опиатной алгезии

Развитие острой толерантности к аналгетическому эффекту опиатных агонистов

Развитие острой толерантности к морфину

Развитие острой толерантности к л операми ду

Методы статистического анализа результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ

Модель тонической боли

Эффекты морфина

Эффекты антагонистов NMDA-рецепторов 69 Эффекты сочетанного введения морфина и канальных блокаторов NMDAрецепторов

Эффекты лоперамида

Эффекты сочетанного введения лоперамида и антагонистов NMDA-рецепторов

Острая толерантность к эффектам морфина

Острая толерантность к эффектам лоперамида

Перекрестная толерантность между морфином и лоперамидом

Модель острой боли (тест Харгривса)

Тест «вращающийся стержень»

Электрофизиологические данные

Обсуждение результатов

Антиноцицептивные эффекты агонистов опиоидных рецепторов центрального и периферического действия

Влияние антагонистов разных классов NMDA-рецепторного комплекса на аналитический эффект опиатов

Влияние антагонистов NMDA-рецепторного комплекса на развитие острой толерантности к эффектам морфина и лоперамида

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «NMDA-ергические механизмы опиатной анальгезии на модели хронической боли»

Актуальность проблемы. Эффективность традиционных опиатных аналгетиков в терапии нейропатических болевых синдромов достаточно ограничена, так как многие формы хронических болевых синдромов проявляют резистентность к опиатной терапии (Arner, Meyerson, 1988). Кроме того, хронический характер болевых синдромов диктует необходимость неоднократного применения аналгетиков, что может сопровождаться развитием, толерантности (Bleeker et al., 2001). Это во многом определяет актуальность изучения механизмов формирования хронических болевых синдромов, а также поиск путей совершенствования опиатной аналгетической терапии.

Длительная активация ноцицепторов или повреждение афферентного нерва, которые приводят к центральной сенситизации ноцицептивной системы, лежат в основе многих форм- хронических болевых синдромов (Herrero et al., 2000). Предполагаемый механизм этой сенситизации (явление «взвинчивания» или «wind-up») обладает всеми* свойствами, присущими процессам нейрональной пластичности, и зависит от активации N-метил-О-аспартатного (NMDA) подтипа глутаматных рецепторов (Eide, 2000; Herrero et al., 2000). В ряде работ была показана возможность применения- б локаторов NMDA-рецепторов для купирования болевых синдромов (Chapman, Dickenson; 1995). Более того, антагонисты NMDA-рецепторов способны усиливать и пролонгировать аналгетический эффект опиатов, а также предотвращают развитие толерантности, развивающейся при многократном введении- опиатных аналгетиков (Grass et al., 1996; Laulin et al., 2002). Таким образом, совместное применение опиатов с антагонистами1 NMDA-рецепторов может позволить снизить.дозы наркотических аналгетиков и тем самым снизить риск развития нежелательных побочных эффектов.

Однако, несмотря на значительный терапевтический потенциал, антагонисты NMDA-рецепторов не получили широкого клинического применения из-за ряда побочных эффектов, таких как психотомиметический потенциал, расстройства памяти. NMDA-рецепторный комплекс состоит из 4-5 белковых субъединиц, которые существуют в нескольких изоформах (Danysz, Parsons, 1998). Рецепторы с различным субъединичным составом характеризуются неоднородным распределением в ЦНС и чувствительностью к модулирующим влияниям, что приводит к многообразию их физиологических функций и создает перспективы для дифференцированного фармакогенного контроля активности определенных подтипов NMDA-рецепторов и соответствующих нормальных и патофизиологических процессов.

Настоящая работа выполнена в рамках Федеральной целевой программы «Комплексные меры противодействия злоупотреблению наркотиками и их незаконному обороту на 2002-2004 годы» (постановление Правительства РФ от 23.01.2002 № 44), договор № 2/02 от 16.06.2002, отраслевой научно-исследовательской программы «Разработка эффективных методов- и средств профилактики, диагностики^ и лечения1 наркологических заболеваний на основе медико-биологических, клинических и медико-социальных исследований» (20012005 гг.), договор № 010/055/050 от 10.06.01, а также отраслевой научно-исследовательской программы МЗ РФ «Разработка функционально-метаболических основ патогенеза, совершенствование диагностики, лечения и реабилитации больных с заболеваниями нервной системы», договор № 739/147/052 от 27.05.98 «Разработка и изучение методов лекарственного и немедикаментозного лечения болевых синдромов в эксперименте и клинике» (1998-2002 гг.).

Цель настоящей работы состояла в экспериментальном изучении роли NMDA-рецепторного комплекса и периферических опиоидных рецепторов в аналгетическом действии опиатов в условиях воспаления и анализе аналгетической активности антагонистов NMDA-рецепторов при изолированном и сочетанном с опиатами применении.

В связи с этим были поставлены следующие задачи:

1. Изучить влияние различных антагонистов NMDA-рецепторов с центральной и периферической активностью на развитие тонической боли воспалительного характера.

2. Исследовать периферический компонент опиатной аналгезии на модели тонической боли воспалительного характера.

3. Изучить роль NMDA-рецепторов в эффектах опиатов с центральной и периферической активностью в; отношении тонической боли воспалительного характера.

4. Изучить роль NMDA рецепторов в развитии острой толерантности к аналгетическим эффектам опиатов с центральной и периферической активностью.

Положения, выносимые на защиту.

1. Активация NMDA-рецепторов необходима для развития тонической боли воспалительного характера.

2. Повышенная; активность NMDA-рецепторов в условиях боли воспалительной природы ограничивает аналитическую эффективность морфина.

3. Аналгетическая активность агонистов |Д,-опиоидных рецепторов, таких как морфин, реализуется посредством1 взаимодействия как; с центральными, так и периферическими опиоидными рецепторами, что указывает на перспективы создания периферически активных опиатных аналгетиков.

4. Центральные, но не периферические NMDA-рецепторы участвуют в механизмах формирования острой формы толерантности к опиатной аналгезии.

5. Низкоаффинные канальные блокаторы NMDA-рецепторов мемантин и нерамексан могут быть рекомендованы для; клинических исследований^ в качестве адъювантных средств в комплексной терапии болевых синдромов.

Научная новизна; Впервые показана роль периферических опиоидных рецепторов в аналгетическом действии агониста ц-опиоидных рецепторов при системном пути введения^ Впервые продемонстрировано развитие острой толерантности к опиатному аналгетику в условиях тонической боли воспалительного характера. Впервые выявлена возможность развития острой формы толерантности к аналитическому действию опиата, не проникающего через гематоэнцефалический барьер. Впервые доказана роль NMDA-рецепторов в формировании острой толерантности к. опиатной аналгезии на модели тонической боли воспалительного характера.

Научно-практическое значение работы. Полученные данные служат основой для дальнейшего изучения антагонистов NMDA-рецепторов как средств комплексной терапии хронических болевых синдромов. Практическая ценность заключается в том, что проведен сравнительный анализ различных антагонистов NMDA-рецепторов и обосновано использование низкоаффинных канальных блокаторов, таких как мемантин и нерамексан, для профилактики развития резистентности к опиатной аналитической терапии. Показана необходимость дальнейшего исследования опиатов, не проникающих через гематоэнцефалический барьер, как средств, обладающих потенциальной аналгетической активностью при боли воспалительного генеза.

Реализация результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практику учебной и исследовательской работы кафедры фармакологии и НИЦ СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены на международной ежегодной конференции Общества Нейронаук (2002, Орландо, США; 2003, Новый Орлеан, США), на заседаниях отдела поведенческой фармакологии фармацевтической компании МЕРЦ (Франкфурт, Германия, 20002004), на Научной сессии Института фармакологии им. А.В. Вальдмана СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (Санкт-Петербург, 2004), на совместных заседаниях кафедры фармакологии и отдела психофармакологии Института фармакологии им. А.В. Вальдмана СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова (2000-2004).

По результатам исследования опубликовано 4 работы.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Севостьянова, Наталья Юрьевна

выводы

1. Антагонисты NMDA-рецепторов эффективно подавляют тоническую боль воспалительной природы, что доказывается способностью всех исследованных соединений (высокоаффинный канальный блокатор дизоцилпин и низкоаффинные канальные блокаторы мемантин и нерамексан, а также серия производных аминоалкилциклогексана) подавлять вторую (тоническую) фазу поведенческой реакции, развивающуюся в ответ на введение раздражающего агента (формалина) в вибриссную подушку крыс.

2. Антагонисты NMDA-рецепторов потенцируют эффекты агонистов р-опиоидных рецепторов на модели боли воспалительной природы. Низкоаффинные канальные блокаторы мемантин и нерамексан усиливали подавляющее действие морфина на тоническую болевую реакцию при введении как вместе с морфином (до нанесения болевого стимула), так и отсроченно (после нанесения болевого стимула).

3. Синергизм агонистов центральных и периферических опиоидных и антагонистов NMDA рецепторов имеет центральную природу, так как только антагонисты центральных (мемантин, нерамексан, CGP 37849), но не периферических (MDL 105,519 и MRZ 2/596) NMDA-рецепторов усиливают аналгетическое действие как морфина, так и лоперамида.

4. Антагонисты центральных, но не периферических NMDA-рецепторов предотвращают развитие острой толерантности к эффектам морфина. В то же время ни один из антагонистов NMDA-рецепторов не влияет на развитие острой толерантности к лоперамиду. Таким образом, центральные, но не периферические механизмы опиатной толерантности зависят от активности NMDA-рецепторов.

5. Периферические опиоидные рецепторы задействованы в механизмах запуска и поддержания тонической боли воспалительного характера, но не участвуют в процессах, опосредующих острую боль. Лоперамид обладает аналгетической активностью на модели боли воспалительной природы и может служить прототипом для разработки аналгетиков на основе агонистов периферических опиоидных рецепторов.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Рекомендуется исследование глутаматергических механизмов хронической боли с целью выявления эффективных в отношении купирования хронических болевых синдромов средств фармакотерапии болевых синдромов, резистентных к опиатным аналгетикам. Результаты работы целесообразно использовать для клинического изучения комплексной терапии хронических болевых синдромов комбинациями опиатных аналгетиков центрального действия и блокаторов глутаматергической передачи. Рекомендуется дальнейшее исследование возможности создания эффективных аналгетических препаратов на основе периферически активных агонистов опиоидных рецепторов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Севостьянова, Наталья Юрьевна, 2004 год

1. Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э. Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов. СПб., Невский диалект. - 2000. - 295 с.

2. Вальдман А.В., Бабаян Э.А., Звартау Э.Э. Психофармакологические и медико-правовые аспекты токсикоманий. М., Медицина. - 1988. - 288 с.

3. Крыжановский Г.Н. Детерминантные структуры в патологии нервной системы. М., Наука. - 1989. - 360 с.

4. Крыжановский Г. Н. Общая патофизиология нервной системы. М., Медицина. - 1997. - 350 с.

5. Кукушкин M.JL, Решетняк В.К. Механизмы возникновения острой боли и хронических болевых синдромов // Materia. Medica. 1997. - 3 (15). -С. 5-21.

6. Осипова Н.А., Петрова В.В., Долгополова Т.В., Ветшева М.С., Андрианова К.Ю., Береснев В.А. Синтетические опиоиды последнего поколения в онкохирургии // Русский медицинский журнал. 1995. - № 1. - С. 35 - 39.

7. Aanonsen L.M., Lei S. and Wilcox G. L. Excitatory amino acid receptors andчnociceptive neurotransmission in rat spinal cord // Pain. 1990. - Vol. 41. - P. 309322.

8. Abbott F.V. and Melzack R. Brainstem lesions dissociate neural mechanisms of morphine analgesia in different kinds of pain // Brain. Res. 1992. - Vol. 251. - P. 149-155.

9. Abram S.E. and Yaksh T.L. Morphine, but not inhalation anesthesia, blocks post-injury facilitation. The role of preemptive suppression of afferent transmission // Anesthesiology. 1993. - Vol. 78.-P. 713-721.

10. Abram S.E. and Yaksh T.L. Systemic lidocaine blocks nerve injury-induced hyperalgesia and nociceptor-driven spinal sensitization in the rat // Anesthesiology. -1994.-Vol. 80.-P. 383-391.

11. Advokat C. and Rhein F.Q. Potentiation of morphine-induced antinociception in acute spinal rats by the NMDA antagonist dextrorphan // Brain. Res. 1995. - Vol. 699.-P. 157-160.

12. Allen R.M. and Dykstra L.A. The competitive NMDA receptor antagonist LY235959 modulates the progression of morphine tolerance in rats // Psychopharmacology. 1999. - Vol. 142. - P. 209-214.

13. Alojado M.E., Ohta Y., Yamamura T. and Kemmotsu O. The effect of fentanyl and morphine on neurons in the dorsal raphe nucleus in the rat: an in vitro study // Anesth. Analg. 1994. - Vol. 78. - P. 726-732.

14. Andine P., Sandberg M., Bagenholm R., Lehmann A. and Hagberg H. Intra- and extracellular changes of amino acids in the cerebral cortex of the neonatal rat during hypoxic-ischemia// Developmental. Brain Res. 1991. - Vol. 64. - P. 115-120.

15. Arner S. and Meyerson B.A. Lack of analgesic effect of opioids on neuropathic and idiopathic forms of pain // Pain. 1988. - Vol. 33(1). - P. 11-23.

16. Auer R.N. and Coulter K.C. The nature and time course of neuronal vacuolation induced by the N-methyl-D-aspartate antagonist MK-801 // Acta. Neuropathologica. -1994.-Vol. 87.-P. 1-7.

17. Backonja M., Arndt G., Gombar K.A., Check B. and Zimmermann, M. Response of chronic neuropathic pain syndromes to ketamine: a preliminary study // Pain. -1994.-Vol. 56.-P. 51-57.

18. Bandler R., Keay K.A. Columnar organization in the midbrain periaqueductal gray and the integration of emotional expression // Prog. Brain Res. 1996. - Vol. 107. -P. 285-300.

19. Barber A. Mu- and kappa-opioid receptor agonists produce peripheral inhibition of neurogenic plasma extravasation in rat skin // Eur. J. Pharmacol. 1993. - Vol. 236. — P.113-120.

20. Bardo M.T., Bhatnagar R.K. and Gebhart G.F. Chronic naltrexone increases opiate binding in brain and produces supersensitivity to morphine in the locus coeruleus of the rat // Brain Res. -1983. Vol. 289. -P. 223-234.

21. Behbehani M.M. and Fields H.L. Evidence that an excitatory connection between the periaqueductal gray and nucleus raphe magnus mediates stimulation produced analgesia // Brain Res. 1979. - Vol. 170. - P. 85-93.

22. BenEliyahu S., Marek P., Vaccarino A.L., Mogil J.S., Sternberg W.F. and Liebeskind J.C. The NMDA receptor antagonist MK-801 prevents long-lasting non-associative morphine tolerance in the rat // Brain Res. 1992. - Vol. 575. - P. 304308.

23. Bennett G.J. and Xie Y.K. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man // Pain. 1988. - Vol. 33. - P. 87107.

24. Bernardi M., Bertolini A., Szxzawinska K. and Genedani S. Blockade of the polyamine site of NMDA receptors produces antinociception and enhances the effect of morohine, in mice // Eur. J. Pharmacol. 1996. - Vol. 298. - P. 51-55.

25. Bespalov A.Y., Zvartau E.E., Dumpis M.A. and Piotrovskii L.B. Tolerance to opiate analgesia: a complex effect of antagonists of excitatory amino acid receptors // Biull. Eksp. Biol. Med. 1994. - Vol. 117. - P. 494-496.

26. Bhargava H.N. Drugs that modify opioid tolerance, physical dependence, and abstinence symptoms: preclinical and clinical studies //NIDA Res. Monogr. 1995. -Vol. 147.-P 53-83.

27. Bhargava H.N. Enhancement of morphine actions in morphine-naive and morphine-tolerant mice by LY 235959, a competitive antagonist of the NMDA receptor // General Pharmacology. 1997. - Vol. 28. - P. 61-64.

28. Bhargava H.N. and Matwyshyn G.A. Dizocilpine (MK-801) blocks tolerance to the analgesic but not to the hyperthermic effect of morphine in the rat // Pharmacology. 1993. - Vol. 47. - P. 344-350.

29. Bhargava H.N. and Zhao G.M. Effects of N-methyl-D-aspartate receptor antagonists on the analgesia and tolerance to d-ala(2),glu(4) deltorphin II, a delta(2)-opioid receptor agonist in mice // Brain Res. 1996. - Vol. 719. - P. 56-61.

30. Bleeker C.P., Bremer R.C., Dongelmans D.A., vanDongen R.T. and Crul B.J. Inefficacy of high-dose transdermal fentanyl in a patient with neuropathic pain, a case report // Eur. J. Pain. -2001. Vol. 5. - P. 325-329.

31. Bordi F., Terron A. and Reggiani A. The neuroprotective glycine receptor antagonist GV150526 does not produce neuronal vacuolization or cognitive deficits in rats // Eur. J. Pharmacol. 1999. - Vol. 378. - P. 153-160.

32. Borgland S.L. Acute opioid receptor desensitization and tolerance: is there a link? // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2001. - Vol. 28. - P. 147-154.

33. Brase D.A. Unequal opiate cross-tolerance to morphine in the locomotor-activation model in the mouse // Neuropharmacology. 1986. - Vol. 25. - P. 297-304.

34. Brodsky M, Elliott К, Hynansky A. and Inturrisi C.E. CNS levels of mu opioid receptor (MOR-1) mRNA during chronic treatment with morphine or naltrexone // Brain Res. Bull. 1995. - Vol 38. - P. 135-141.

35. Bullitt E. Expression of c-fos-like protein as a marker for neuronal activity following noxious stimulation in the rat // J. Сотр. Neurol. 1990. - Vol. 296. - P. 517-530.

36. Carlton S.M. and Coggeshall R.E. Inflammation-induced changes in peripheral glutamate receptor populations // Brain Res. 1999. - Vol. 820. - P. 63-70.

37. Carlton S.M. and Hargett G.L. Treatment with the NMDA antagonist memantine attenuates nociceptive responses to mechanical stimulation in neuropathic rats // Neurosci. Lett. 1995. - Vol. 198.-P. 115-118.

38. Carlton S.M, Hargett G.L. and Coggeshall R.E. Localization and activation of glutamate receptors in unmyelinated axons of rat glabrous skin // Neuroscience Letters. 1995. - Vol. 197. - P. 25-28. ,

39. Chan K.W, Duttory A. and Yoburn B.C. Magnitude of tolerance to fentanyl is independent of mu-opioid receptor density // Eur. J. Pharmacol. 1997. - Vol. 319. -P. 225-228.

40. Chaplan S.R, Malmberg A.B. and Yaksh T.L. Efficacy of spinal NMDA receptor antagonism in formalin hyperalgesia and nerve injury evoked allodynia in the rat // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997. - Vol. 280. - P. 829-838.

41. Chapman A.G. Glutamate receptors in epilepsy // Prog. Brain Res. 1998. - Vol. 116. — P.371-383.

42. Chapman V. and Dickenson A.H. The Combination of NMDA Antagonism and Morphine Produces Profound Antinociception in the Rat Dorsal Horn // Brain Res. -1992. Vol. 573. - P. 321-323.

43. Chapman V. and Dickenson A.H. Time-related roles of excitatory amino acid receptors during persistent noxiously evoked responses of rat dorsal horn neurones // Brain Res. 1995. - Vol. 703. - P. 45-50.

44. Chapman V., Haley J.E. and Dickenson A.H. Electrophysiologic analysis of preemptive effects of spinal opioids on N-methyl-D-aspartate receptor-mediated events //Anesthesiology. 1994. - Vol. 81. - P. 1429-1435.

45. Chen L., Huang L.Y. Sustained potentiation of NMDA receptor-mediated glutamate responses through activation of protein kinase С by a mu opioid // Neuron. 1991.-Vol. 7.-P. 319-326.

46. Chen L. and Huang L.Y.M. Protein kinase С reduces Mg(2+) block of NMDA receptor channels as a mechanism of modulation // Nature. 1992. - Vol. 356. - P. 521-523.

47. Chen Y., Mestek A., Liu J., Hurley J.A. and Yu L. Molecular cloning and functional expression of a mu-opioid receptor from rat brain // Mol. Pharmacol. -1993.-Vol. 44.-P. 8-12.

48. Clements J.D. Transmitter timecourse in the synaptic cleft: its role in central synaptic function//Trends Neurosci. 1996.-Vol. 19.-P. 163-171.

49. Clements J.D., Lester R.A.J., Tong G., Jahr C.E. and Westbrook G.L. The time course of glutamate in the synaptic cleft // Science. 1992. - Vol. 258. - P. 14981501.

50. Coderre Т.J., Abbott F.V. and Melzack R. Effects of peripheral antisympathetic treatments in the tail-flick, formalin and autotomy tests // Pain. 1994. - Vol. 18. - P. 13-23.

51. Coderre T.J., Katz J., Vaccarino A.L. and Melzack R. Contribution of central neuroplasticity to pathological pain: review of clinical and experimental evidence // Pain. 1993. - Vol. 52. - P. 259-285.

52. Coderre TJ. and Yashpal K. Intracellular messengers contributing to persistent nociception and hyperalgesia induced by L-glutamate and substance P in the rat formalin pain model // Eur. J. Neurosci. -1994. Vol. 6. - P. 1328-1334.

53. Cohen R.H. and Perl E.R. Contributions of arachidonic acid derivatives and substance P to the sensitization of cutaneous nociceptors // J. Neurophysiol. 1990. -Vol. 64. - P. 457-464.

54. Collin E., Poulain P., Gauvain-Piquard A., Petit G. and Pichard-Leandri E. Is disease progression the major factor in morphine 'tolerance' in cancer pain treatment? //Pain. 1993.-Vol. 55.-P. 319-326.

55. Collingridge G.L. and Singer W. Excitatory amino acid receptors and synaptic plasticity // Trends in Pharmacological Sciences. 1990. - Vol. 11. - P. 290-296.

56. Colpaert F.C., Niemegeers С .J., Janssen PA. and Maroli A.N. The effects of prior fentanyl administration and of pain on fentanyl analgesia: tolerance to and enhancement of narcotic analgesia // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1980. - Vol. 213. - P. 418-424.

57. Commons K.G., VanBockstaele E.J. and Pfaff D.W. Frequent colocalization of Mu opioid and NMDA-type glutamate receptors at postsynaptic sites in periaqueductal gray neurons // Journal of Comparative Neurology.- 1999. Vol. 408. -P. 549-559.

58. Crain S.M. and Shen K.F. GM1 ganglioside-induced modulation of opioid receptor-mediated functions // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1998. - Vol. 845. - P. 106125.

59. Crain S.M. and Shen K.F. Antagonists of excitatory opioid receptor functions enhance morphine's analgesic potency and attenuate opioid tolerance/dependence liability // Pain. 2000. - Vol. 84. - P. 121-131.

60. Crain S.M., Shen K.F. and Chalazonitis A. Opioids excite rather than inhibit sensory neurons after chronic opioid exposure of spinal cord-ganglion cultures // Brain Res. 1988.-Vol. 455.-P. 99-109.

61. Dallel R., Raboisson P., Clavelou P., Saade M. and Woda A. Evidence for a peripheral origin of the tonic nociceptive response to subcutaneous formalin // Pain. -1995.-Vol. 61.-P. 11-16.

62. Danysz W. and Parsons C.G. Glycine and N-methyl-D-aspartate receptors: Physiological significance and possible therapeutic applications // Pharmacological Reviews. 1998. - Vol. 50. - P. 597-664.

63. Danysz W., Parsons C.G., Kornhuber J., Schmidt W.J. and Quack G. Aminoadamantanes as NMDA receptor antagonists and antiparkinsonian agents -Preclinical studies // Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 1997. - Vol. 21. - P. 455-468.

64. Davidson E.M. and Carlton S.M. Intraplantar injection of dextrorphan, ketamine or memantine attenuates formalin-induced behaviors // Brain Res. 1998. - Vol. 785. -P. 136-142.

65. Davidson E.M., Coggeshall R.E. and Carlton S.M. Peripheral NMDA and non-NMDA glutamate receptors contribute to nociceptive behaviors in the rat formalin test // Neuroreport. 1997. - Vol. 8. - P. 941-946.

66. Davies J. and Watkins J.C. Role of excitatory amino acid receptors in mono- and polysynaptic excitation in the cat spinal cord // Exp. Brain. Res. 1983. - Vol. 49. -P. 280-90.

67. DeHaven-Hudkins D.L., Cowan A., Cortes-Burgos L., Daubert J.D., Cassel J.A., DeHaven R.N., Kehner G.B. and Kumar V. Antipruritic and antihyperalgesic actions of loperamide and analogs // Life Sci. 2002. - Vol. 71. - P. 2787-2796.

68. Delander G.E. and Wahl J.J. Descending Systems Activated by Morphine (ICV) Inhibit Kainic Acid (IT)-Induced Behavior // Pharmacology Biochemistry and Behavior. 1991. - Vol. 39. - P. 155-159.

69. Dellemijn P. Are opioids effective in relieving neuropathic pain? // Pain. 1999. -Vol. 80.-P. 453-462.

70. Dennis S.G. and Melzack R. Pain modulation by 5-hydroxytryptaminergic agents and morphine as measured by three pain tests // Exp. Neurol. 1980. - Vol. 69(2). -P. 260-270.

71. Desmeules J.A., Kayser V. and Guilbaud G. Selective opioid receptor agonists modulate mechanical allodynia in an animal model of neuropathic pain // Pain. -1993.-Vol. 53.-P. 277-285.

72. Dickenson A.H. A cure for wind up: NMDA receptor antagonists as potential analgesics // Trends in Pharmacological Sciences. 1990. - Vol. 11. - P. 307-309.

73. Dickenson A.H. and Sullivan A.F. Subcutaneous formalin-induced activity of dorsal horn neurones in the rat: differential response to an intrathecal opiate administered pre or post formalin // Pain. 1987. - Vol. 30. - P. 349-360.

74. Dickenson A.H. and Sullivan A.F. Differntial effects of excitatory amino acid antagonists on dorsal horn nociceptive neurons in the rat // Brain Res. 1990. - Vol. 506.-P. 31-39.

75. Dingledine R, Borges K., Bowie D. and Traynelis, S.F. The glutamate receptor ion channels //Pharmacol. Rev. 1999. - Vol. 51. - P. 7-61.

76. Donovan W.H., Dimitrijevic M.R., Dahm L. and Dimitrijevic M. Neurophysiological approaches to chronic pain following spinal cord injury // Paraplegia. 1982. - Vol. 20. - P. 135-146.

77. Doty P., Dysktra L.A. and Picker M.J. Delta 9-tetrahydrocannabinol interactions with phencyclidine and ethanol: effects on accuracy and rate of responding // Pharmacol. Biochem. Behav. 1992. - Vol. 43. - P. 61-70.

78. Dravolina O.A., Belozertseva I.V., Sukhotina I.A. and Bespalov A.Y. Morphine tolerance and dependence in mice with history of repeated exposures to NMDAreceptor channel blockers // Pharmacology Biochemistry and Behavior. 1999. - Vol. 63.-P. 613-619.

79. Dray A, Urban L. and Dickenson A. Pharmacology of chronic pain // Trends Pharmacol. Sci.- 1994.-Vol. 15.-P. 190-197.

80. Dubuisson D. and Dennis S.G. The formalin test: a quantitative study of the analgesic effects of morphine, meperidine, and brain stem stimulation in rats and cats //Pain. 1977.-Vol. 4.-P. 161-174.

81. Dunah A.W, Luo J.H, Wang Y.H, Yasuda R.P. and Wolfe B.B. Subunit composition of N-methyl-D-aspartate receptors in the central nervous system that contain the NR2D subunit // Molecular Pharmacology. 1998. - Vol. 53. - P. 429437.

82. Durant P.A. and Yaksh T.L. Distribution in cerebrospinal fluid, blood, and lymph of epidurally injected morphine and inulin in dogs // Anesth. Analg. 1986. - Vol. 65.-P. 583-592.

83. Eide K, Stubhaug A, Oye I. and Breivik H. Continuous subcutaneous administration of the N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) receptor antagonist ketamine in the treatment of post-herpetic neuralgia // Pain. 1995. - Vol. 61. - P. 221-228.

84. Eide P.K. Wind-up and the NMDA receptor complex from a clinical perspective // Eur. J. Pain. 2000. - Vol. 4. - P. 5-15.

85. Eisenberg E, Vos B.P. and Strassman A.M. The NMDA antagonist memantine blocks pain behavior in a rat model of formalin-induced facial pain // Pain. 1993. -Vol. 54.-P. 301-307.

86. Elliott K, Hynansky A. and Inturrisi C.E. Dextromethorphan attenuates and reverses analgesic tolerance to morphine // Pain. 1994. - Vol. 59. - P. 361-368.

87. Farris D.A. and Fiedler M.A. Preemptive analgesia applied to postoperative pain management // AANA J. 2001. - Vol. 69. - P. 223-228.

88. Felsby S., Nielsen J., Arendt-Nielsen L. and Jensen T.S. NMDA receptor blockade in chronic neuropathic pain: a comparison of ketamine and magnesium chloride // Pain. 1996. - Vol. 64. - P. 283-291.

89. Feng J.Q. and Kendig J.J. The NMDA receptor antagonist MK-801 differentially modulates mu and kappa opioid actions in spinal cord in vitro // Pain. 1996. - Vol. 66.-P. 343-349.

90. Foster A.C., Gill R. and Woodruff G.N. Neuroprotective effect of MK-801 in vivo: selectivity and evidence for delayed degeneration mediated by NMDA receptor activation // Journal of Neuroscience. 1988. - Vol. 8. - P. 4744-4754.

91. Fundytus M.E. Glutamate receptors and nociception: implications for the drug treatment of pain // CNS Drugs. 2001. -Vol. 15. - P. 29-58.

92. Garrett N. and McShane F. The pathophysiology of pain // AANA J. 1999. -Vol. 67.-P. 349-357.

93. Gill R., Foster A.C. and Woodruff G.N. MK-801 is neuroprotective in gerbils when administered during the post-ischaemic period // Neuroscience. 1988. - Vol. 25.-P. 847-855.

94. Gold L.H., Stinus L., Inturrisi C.E. and Koob G.F. Prolonged tolerance, dependence and abstinence following subcutaneous morphine pellet implantation in the rat//Eur. J. Pharmacol. 1994. - Vol. 253(1-2). - P. 45-51.

95. Gonzalez P., Cabello P., Germany A., Norris B. and Contreras E. Decrease of tolerance to, and physical dependence on morphine by, glutamate receptor antagonists // Eur. J. Pharmacol. 1997. - Vol. 332(3). - P. 257-262.

96. Gracy K.N., Svingos A.L. and Pickel V.M. Dual ultrastructural localization of mu-opioid receptors and NMDA-type glutamate receptors in the shell of the rat nucleus accumbens // Journal of Neuroscience. 1997. - Vol. 17. - P. 4839-4848.

97. Grass S., Hoffmann O., Xu X.J. and Wiesenfeldhallin Z. N-methyl-D-aspartate receptor antagonists potentiate morphine's antinociceptive effect in the rat // Acta Physiologica Scandinavica. 1996. - Vol. 158. - P. 269-273.

98. Grubb B.D., Riley R.C., Hope P.J., Pubols L. and Duggan A.W. The burst-like firing of spinal neurons in rats with peripheral inflammation is reduced by an antagonist of N-methyl-D-aspartate // Neuroscience. 1996. - Vol. 74. - P. 10771086.

99. Gudehithlu K.P., Reddy P.L. and Bhargava H.N. Effect of morphine tolerance and abstinence on the binding of 3H.MK-801 to brain regions and spinal cord of the rat // Brain Res. 1994. - Vol. 639. - P. 269-274.

100. Gutstein H.B. and Trujillo K.A. MK-801 inhibits the development of morphine tolerance at spinal sites // Brain Res. 1993. - Vol. 626. - P. 332-334.

101. Hargreaves K., Dubner R., Brown F., Flores C. and Joris J. A new and sensitive method for measuring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia // Pain. -1988. -Vol. 32. -P. 77-88.

102. Herrero J.F., Laird J.M. and Lopez-Garcia J.A. Wind-up of spinal cord neurones and pain sensation: much ado about something? // Prog. Neurobiol. 2000. - Vol. 61. -P. 169-203.

103. Heykants J., Michiels M., Knaeps A. and Brugmans J. Loperamide (R 18 553), a novel type of antidiarrheal agent. Part 5: the pharmacokinetics of loperamide in rats and man // Arzneimittelforschung. 1974. - Vol. 24. - P. 1649-1653.

104. Holmgren H., Leijon G., Boivie J., Johansson I. and Ilievska L. Central post-stroke pain—somatosensory evoked potentials in relation to location of the lesion and sensory signs // Pain. 1990. - Vol. 40. - P. 43-52.

105. Hong Y. and Abbott F.V. Peripheral opioid modulation of pain and inflammation in the formalin test // Eur. J. Pharmacol. 1995. - Vol. 277. - P. 21-28.

106. Hsu M.M. and Wong C.S. The roles of pain facilitatory systems in opioid tolerance // Acta. Anaesthesiol. Sin. 2000. - Vol 38(3). - P. 155-166.

107. HuidobroToro J.P. and Way E.L. Single-dose tolerance to antinociception, and physical dependence on beta-endorphin in mice // Eur. J. Pharmacol. -1978. -Vol. 52. -P. 179-189.

108. Jacquet Y.F. The NMDA receptor: central role in pain inhibition in rat periaqueductal gray // Eur. J. Pharmacol. 1988. - Vol. 154. - P. 271-276.

109. Jannetta P.J. Arterial compression of the trigeminal nerve at the pons in patients with trigeminal neuralgia // J. Neurosurg. 1967. - Vol. 26. - P 159-167.

110. Jensen T.S. and Yaksh T.L. Comparison of the antinociceptive effect of morphine and glutamate at coincidental sites in the periaqueductal gray and medial medulla in rats // Brain Res. 1989. - Vol. 476. - P. 1-9.

111. Kalso E., Tramer M.R., Carroll D., McQuay H.J. and Moore R.A. Pain relief from intra-articular morphine after knee surgery: a qualitative systematic review // Pain. 1997.-Vol. 71.-P. 127-134.

112. Kalso E., Vainio A., Mattila M.J., Rosenberg P.H. and Seppala T. Morphine and oxycodone in the management of cancer pain: plasma levels determined by chemical and radioreceptor assays // Pharmacol. Toxicol. 1990. - Vol. 67. - P. 322-328.

113. Kauppila Т., Xu X.J., Yu W. and Wiesenfeld Hallin Z. Dextromethorphan potentiates the effect of morphine in rats with peripheral neuropathy // Neuroreport. -1998.-Vol. 9.-P. 1071-1074.

114. Kest В., Marek P. and Liebeskind J.C. The specific N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist MK-801 blocks U-50,488, but not morphine antinociception//Brain Res. 1992.-Vol. 589.-P. 139-142.

115. Kew J.N.C., Trube G. and Kemp J.A. A novel mechanism of activity-dependent NMDA receptor antagonism describes the effect of ifenprodil in rat cultured cortical neurones//Journal of Physiology.-London. 1996. - Vol. 497.-P. 761-772.

116. Kieffer B.L. Opioids: first lessons from knockout mice // Trends Pharmacol. Sci. 1999.-Vol. 20.-P. 19-26.

117. Kimmel H.L., Garrett B.E. and Holtzman S.G. Effects of acute and chronic morphine on rotational behavior in nigral-lesioned rats // Pharmacol. Biochem. Behav. 1995. - Vol. 52. - P. 397-401.

118. Kissin I., Bright C.A. and Bradley E.L. Acute tolerance to continuously infused alfentanil: the role of cholecystokinin and N-methyl-D-aspartate-nitric oxide systems // Anesth. Analg. 2000. - Vol. 91. - P. 110-116.

119. Kissin I., Bright C.A. and Bradley E.L. Can inflammatory pain prevent the development of acute tolerance to alfentanil? // Anesth. Analg. 2001. - Vol. 92. - P. 1296-1300.

120. Kissin I., Brown P.T. and Bradley E.L. Magnitude of acute tolerance to opioids is not related to their potency // Anesthesiology. 1991a. - Vol. 75. - P. 813-816.

121. Kissin I., Brown P.T., Robinson C.A. and Bradley E.L. Acute tolerance in morphine analgesia: continuous infusion and single injection in rats // Anesthesiology. -1991b.-Vol. 74.-P. 166-171.

122. Hl.Kolesnikov Y.A. and Pasternak G.W. Topical opioids in mice: analgesia and reversal of tolerance by a topical N-methyl-D-aspartate antagonist // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999. - Vol. 290. - P. 247-252.

123. Kolesnikov Y.A., Ferkany J. and Pasternak G.W. Blockade of mu and kappa 1 opioid analgesic tolerance by NPC17742, a novel NMDA antagonist // Life Sci. -1993.-Vol. 53.-P. 1489-1494.

124. Kolesnikov Y.A., Maccechini M.L. and Pasternak G.W. 1-aminocyclopropane carboxylic acid (ACPC) prevents mu and delta opioid tolerance // Life Sci. 1994. -Vol. 55.-P. 1393-1398.

125. Kozela E., Danysz W. and Popik P. Gly/NMDA NMDA receptor antagonists MRZ 2/576 and MRZ 2/596 inhibit analgesic morphine tolerance in mice by peripheral mechanism // Soc. Neurosci. Abst. 2002. - Vol. 31. - 53.2.

126. Kreeger J.S., Yukhananov R.Y. and Larson A.A. Increased N-methyl-D-aspartate (NMDA) activity in the mouse spinal cord following morphine does not mediate opioid withdrawal // Brain Res. 1994. - Vol. 663. - P. 101-106.

127. Lason W., Turchan J., Przeweocka В., Labuz D. and Przeweocki R. Effects of repeated MK-801 administration on the glutamate receptor gene expression in the rat hippocampus // Pol. J. Pharmacol. 1997. - Vol. 49. -P. 249-253.

128. Laulin J.P., Maurette P., Corcuff J.B., Rivat C., Chauvin M. and Simonnet G. The role of ketamine in preventing fentanyl-induced hyperalgesia and subsequent acute morphine tolerance // Anesth. Analg. 2002. - Vol. 94. - P. 1263-1269.

129. Laurie D.J., Putzke J., Zieglgansberger W., Seeburg P.H. and Tolle T.R. The distribution of splice variants of the NMDAR1 subunit mRNA in adult rat brain // Molecular Brain Res. 1995.-Vol. 32.-P. 94-108.

130. Lawand N.B., Willis W.D. and Westlund K.N. Excitatory amino acid receptor involvement in peripheral nociceptive transmission in rats // Eur. J. Pharmacol. -1997.-Vol. 324.-P. 169-177.

131. Leigh P.N. and Meldrum B.S. Excitotoxicity in ALS // Neurology. 1996. - Vol. 47.-P. 221-227.

132. Levy R.A., Goldstein B.D. and Elyjiw M.M. Analgesia following local injection of dibutyryl cyclic nucleotides at sites in the rat CNS // Eur. J. Pharmacol. 1981. -Vol. 71.-P. 139-142.

133. Lipa S.M. and Kavaliers M. Sex differences in the inhibitory effects of the NMDA antagonist, MK-801, on morphine and stress-induced analgesia // Brain Res. Bull. 1990. - Vol. 24. - P. 627-630.

134. Loeser J.D. and Melzack R. Pain: an overview // Lancet. 1999. - Vol. 353. - P. 1607-1609.

135. Loh H.H., Tao P.L. and Smith A.P. Role of receptor regulation in opioid tolerance mechanisms // Synapse. 1988. - Vol. 2. - P. 457-462.

136. Lombard M.C. and Besson J.M. Attempts to gauge the relative importance of pre- and postsynaptic effects of morphine on the transmission of noxious messages in the dorsal horn of the rat spinal cord // Pain. 1989, - Vol. 37. - P. 335-345.

137. Lutfy К, Cai S.X, Woodward R.M. and Weber E. Antinociceptive effects of NMDA and non-NMDA receptor antagonists in the tail flick test in mice // Pain. -1997.-Vol. 70.-P. 31-40.

138. Lutfy K, Shen K.Z, Woodward R.M. and Weber E. Inhibition of morphine tolerance by NMDA receptor antagonists in the formalin test // Brain Res. 1996. -Vol. 731.-P. 171-181.

139. Lutfy K. and Yoburn B.C. The role of opioid receptor density in morphine tolerance // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991. - Vol. 256. - P. 575-580.

140. Ma Q.P. and Woolf C.J. Progressive tactile hypersensitivity: an inflammation-induced incremental increase in the excitability of the spinal cord // Pain. 1996. -Vol. 67.-P. 97-106.

141. Machelska H, Pfluger M, Weber W, Piranvisseh-Volk M, Daubert J.D, Dehaven R. and Stein C. Peripheral effects of the kappa-opioid agonist EMD 61753 on pain and inflammation in rats and humans // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999. -Vol. 290.-P. 354-361.

142. Malmberg A.B. and Yaksh T.L. The effect of morphine on formalin-evoked behaviour and spinal release of excitatory amino acids and prostaglandin E2 using microdialysis in conscious rats // Br. J. Pharmacol. 1995. - Vol. 114. - P. 10691075.

143. Manning B.H. and Franklin K.B. Morphine analgesia in the formalin test: reversal by microinjection of quaternary naloxone into the posterior hypothalamic area or periaqueductal gray // Behav. Brain. Res. 1998. - Vol. 92. - P. 97-102.

144. Mao J.R. NMDA and opioid receptors: their interactions in antinociception, tolerance and neuroplasticity // Brain Research Reviews. 1999. - Vol. 30. - P. 289304.

145. Marek P, Beneliyahu S, Gold M. and Liebeskind J.C. Excitatory amino acid antagonist (kynurenic acid and MK-801) attenuate the development of morphine tolerance in the rat // Brain Res. 1991. - Vol. 547. - P. 77-81.

146. Martin G., Nie Z., Siggins G.R. mu-Opioid receptors modulate NMDA receptor-mediated responses in nucleus accumbens neurons // J. Neurosci. 1997. - Vol. 17. -P. 11-22.

147. McBain C.J. and Mayer M.L. N-methyl-D-aspartic acid receptor structure and function // Physiol. Rev. 1994. - Vol. 74. - P. 723-760.

148. McQuay H.J., Bullingham R.E. and Moore R.A. Acute opiate tolerance in man // Life Sci. 1981. - Vol. 28. - P. 2513-2517.

149. Meldrum B.S. The glutamate synapse as a therapeutical target: perspectives for the future // Prog. Brain Res. 1998. - Vol. 116. - P. 441-458.

150. Mense S. Basic neurobiologic mechanisms of pain and analgesia // Am. J. Med. -1983.-Vol. 75.-P. 4-14.

151. Merskey H. Clarifying definition of neuropathic pain // Pain. 2002. - Vol. 96. -P. 408-409.

152. Mitsikostas D.D., SanchezdelRio M., Waeber C., Moskowitz M.A. and Cutrer F.M. The NMDA receptor antagonist MK-801 reduces capsaicin-induced c-fos expression within rat trigeminal nucleus caudalis // Pain. 1998. - Vol. 76. - P. 239248.

153. Monyer H., Burnashev N., Laurie D.J., Sakmann B. and Seeburg P.H. Developmental and regional expression in the rat brain and functional properties of four NMDA receptors // Neuron. 1994. - Vol. 12. - P. 529-540.

154. Mucha R.F., Kalant H. and Kim C. Tolerance to hyperthermia produced by morphine in rat // Psychopharmacology (Berl). 1987. - Vol. 92. - P. 452-458.

155. Nasstrom J., Karlsson U. and Berge O.G. Systemic or intracerebroventricular injection of NMDA receptor antagonists attenuates the antinociceptive activity of intrathecally administered NMDA receptor antagonists // Brain Res. 1993. - Vol 623.-P. 47-55.

156. Nishiyama T. Interaction between intrathecal morphine and glutamate receptor antagonists in formalin test // Eur. J. Pharmacol. 2000. - Vol. 395. - P. 203-210.

157. Nishiyama Т., Yaksh T.L. and Weber E. Effects of intrathecal NMDA and non-NMDA antagonists on acute thermal nociception and their interaction with morphine //Anesthesiology. 1998.-Vol. 89.-P. 715-722.

158. Nowak L., Bregestovski P., Ascher P., Herbert A. and Prochiantz A. Magnesium gates glutamate-activated channels in mouse central neurons // Nature. 1984. - Vol. 307.-P. 462-465.

159. Paoletti P., Ascher P. and Neyton J. High-affinity zinc inhibition of NMDA NR1-NR2A receptors // Journal ofNeuroscience. 1997. - Vol. 17. - P. 5711-5725.

160. Parsons C.G., Danysz W. and Quack G. Memantine is a clinically well tolerated N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist—a review of preclinical data // Neuropharmacology. 1999b. - Vol. 38. - P. 735-767.

161. Pasternak G.W. Incomplete cross tolerance and multiple mu opioid peptide receptors // Trends Pharmacol. Sci. 2001. - Vol. 22. - P. 67-70.

162. Pert C.B. and Snyder S.H. Opiate receptor: demonstration in nervous tissue // Science. 1973.-Vol. 179.-P. 1011-1014.

163. Petralia R.S. Yokotani N. and Wenthold R.J. Light and electron microscope distribution of the NMDA receptor subunit nmdarl in the rat nervous system using a selective anti-peptide antibody // Journal of Neuroscience. 1994. - Vol. 14. - P. 667696.

164. Popik P. and Danysz W. Inhibition of reinforcing effects of morphine and motivational aspects of naloxone-precipitated opioid withdrawal by N-methyl-D-aspartate receptor antagonist, memantine // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997. - Vol. 280.-P. 854-865.

165. Portenoy R.K. and Foley K.M. Chronic use of opioid analgesics in non-malignant pain: report of 38 cases // Pain. 1986. - Vol. 25. - P. 171-186.

166. Portenoy R.K., Foley K.M. and Inturrisi C.E. The nature of opioid responsiveness and its implications for neuropathic pain: new hypotheses derived from studies of opioid infusions //Pain. 1990. - Vol. 43. - P. 273-286.

167. Portenoy R.K. and Hagen N.A. Breakthrough pain: definition, prevalence and characteristics //Pain. 1990. - Vol. 41. - P.273-281.

168. Price D.D., Mao J., Frenk H. and Mayer D.J. The N-methyl-D-aspartate receptor antagonist dextromethorphan selectively reduces temporal summation of second pain in man // Pain. 1994. - Vol. 59. - P. 165-174.

169. Raboisson P., Flood K., Lehmann A. and Berge O.G. MK-801 neurotoxicity in the guinea pig cerebral cortex: Susceptibility and regional differences compared with the rat // Journal of Neuroscience Research. 1997. - Vol. 49. - P. 364-371.

170. Raja S.N., Davis K.D. and Campbell J.N. The adrenergic pharmacology of sympathetically-maintained pain // J. Reconstr. Microsurg. 1992. - Vol. 8. - P. 6369.

171. Redwine K.E., Trujillo K.A. Effects of NMDA receptor antagonists on acute rau-opioid analgesia in the rat // Pharmacol. Biochem. Behav. 2003. - Vol. 76. - P. 361372.

172. Reichert J.A., Daughters R.S., Rivard R. and Simone D.A. Peripheral and preemptive opioid antinociception in a mouse visceral pain model // Pain. 2001. -Vol. 89.-P. 221-227.

173. Reynolds I J., Gould R.J. and Snyder S.H. Loperamide: blockade of calcium channels as a mechanism for antidiarrheal effects // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1984. -Vol. 231.-P. 628-632.

174. Robertson В., Schulte G., Elde R., Grant G. Effects of sciatic nerve injuries on delta -opioid receptor and substance P immunoreactivities in the superficial dorsal horn of the rat // Eur. J. Pain. 1999. - Vol. 3. - P. 115-129.

175. Rogawski M.A. Therapeutic potential of excitatory amino acid antagonists -channel blockers and 2,3-benzodiazepines // Trends in Pharmacological Sciences. -1993.-Vol. 14.-P. 325-331.

176. Rowbotham M.C., Reisner-Keller L.A. and Fields H.L. Both intravenous lidocaine and morphine reduce the pain of postherpetic neuralgia // Neurology. -1991.-Vol. 41.-P. 1024-1028.

177. Russo C.M. and Brose W.G. Chronic pain // Annu. Rev. Med. 1998. - Vol 49. -P. 123-33.

178. Sanner C., Elliott J.L. and Snider W.D. Upregulation of NMDARI mRNA induced by MK-801 is associated with massive death of axotomized motor neurones in adult rats //Neurobiol. Dis. 1994.-Vol. l.-P. 121-129.

179. Saucier D.M. and Kavaliers M. Antagonistic effects of the selective, competitive N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist, NPC 12626, on kappa opiate-induced analgesia in male deer mice // Brain. Res. 1994. - Vol 637. - P. 292-296.

180. Sawynok J. and Reid A. Modulation of formalin-induced behaviors and edema by local and systemic administration of dextromethorphan, memantine and ketamine // Eur. J. Pharmacol. 2002. - Vol. 450. - P. 153.

181. Schultheiss R., Schramm J., and Neidhardt J. Dose changes in long- and medium-term intrathecal morphine therapy of cancer pain // Neurosurgery. 1992. -Vol. 31.-P. 664-669.

182. Shannon H.E. and Lutz E.A. Comparison of the peripheral and central effects of the opioid agonists loperamide and morphine in the formalin test in rats // Neuropharmacology. 2002. - Vol. 42. - P. 253-261.

183. Sharma S.K., Klee W.A. and Nirenberg M. Opiate-dependent modulation of adenylate cyclase // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1977. Vol. 74. - P. 3365-3369.

184. Shen K.F. and Crain S.M. Dual opioid modulation of the action potential duration of mouse dorsal root ganglion neurons in culture // Brain Res. 1989. - Vol. 491.-P. 227-242.

185. Shen K.F. and Crain S.M. Cholera toxin-A subunit blocks opioid excitatory effects on sensory neuron action potentials indicating mediation by Gs-linked opioid receptors // Brain Res. 1990a. - Vol. 525. -P. 225-231.

186. Shen K.F. and Crain S.M. Cholera toxin-B subunit blocks excitatory effects of opioids on sensory neuron action potentials indicating that GM1 ganglioside may regulate Gs-linked opioid receptor functions // Brain Res. 1990b. - Vol. 531. - P. 17.

187. Shen K.F. and Crain S.M. Antagonists at excitatory opioid receptors on sensory neurons in culture increase potency and specificity of opiate analgesics and attenuate development of tolerance/dependence // Brain Res. 1994. - Vol. 636. - P. 286-297.

188. Shen K.F. and Crain S.M. Ultra-low doses of naltrexone or etorphine increase morphine's antinociceptive potency and attenuate tolerance/dependence in mice // Brain Res. 1997. - Vol. 757. - P. 176-190.

189. Stein C. The control of pain in peripheral tissue by opioids // N. Engl. J. Med. -1995.-Vol. 332.-P. 1685-1690.

190. Stein C. Opioid receptors on peripheral sensory neurons // Adv. Exp. Med. Biol. -2003.-Vol. 521.-P. 69-76.

191. Stein C., Gramsch C. and Herz A. Intrinsic mechanisms of antinociception in inflammation: local opioid receptors and beta-endorphin // J. Neurosci. 1990. - Vol. 10.-P. 1292-1298.

192. Stephens D.N. and Cole В.J. AMPA antagonists differ from NMDA antagonists in their effects on operant DRL and delayed matching to position tasks // Psychopharmacology (Berl). 1996. - Vol. 126. - P. 249-259.

193. Stevens C.W. and Yaksh T.L. Potency of infused spinal antinociceptive agents is inversely related to magnitude of tolerance after continuous infusion // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989. - Vol. 250. -P. 1-8.

194. Suh H.W., Song D.K., Kim Y.H., Yoo J.S. and Tseng L.F. Differential antagonism by MK-801 against antinociception induced by opioid receptor agonists administered supraspinally in mice // Eur. J. Pharmacol. 1994. - Vol. 263. - P. 217221.

195. Tao P.L., Lee C.R., Law P.Y. and Loh H.H. The interaction of the mu-opioid receptor and G protein is altered after chronic morphine treatment in rats // Naunyn. Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1993. - Vol. 348. - P. 504-508.

196. Taylor B.K., Peterson M.A., Roderick R.E., Tate J., Green P.G., Levine J.O. and Basbaum A.I. Opioid inhibition of formalin-induced changes in plasma extravasation and local blood flow in rats // Pain. 2000. - Vol. 84. - P. 263-270.

197. Tiseo P.J. and Inturrisi C.E. Attenuation and reversal of morphine tolerance by the competitive N-methyl-D-aspartate receptor antagonist, LY274614 // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993. - Vol. 264. - P. 1090-1096.

198. Tjolsen A, Berge O.G, Hunskaar S, Rosland J.H. and Hole K. The formalin test: an evaluation of the method // Pain. 1992. - Vol. 51. - P. 5-17.

199. Torebjork H.E, Lundberg L.E. and LaMotte R.H. Central changes in processing of mechanoreceptive input in capsaicin-induced secondary hyperalgesia in humans // J. Physiol. 1992. - Vol. 448. - P. 765-780.

200. Traynelis S.F, Hartley M. and Heinemann S.F. Control of proton sensitivity of the NMDA receptor by RNA splicing and polyamines // Science. 1995. - Vol. 268. -P. 873-876.

201. Trujillo K.A. and Akil H. Inhibition of morphine tolerance and dependence by the NMDA receptor antagonist MK-801 //Science. 1991.-Vol. 251.-P. 85-87.

202. Trujillo K.A. and Akil H. Inhibition of opiate tolerance by non-competitive N-methyl-D-aspartate receptor antagonists // Brain Res. 1994. - Vol. 633. - P. 178188.

203. Trujillo K.A. and Akil H. Excitatory amino acids and drugs of abuse: a role for N-methyl-D-aspartate receptors in drug tolerance, sensitization and physical dependence // Drug and Alcohol Dependence. 1995. - Vol. 38. - P. 139-154.

204. Twycross R.G. Clinical experience with diamorphine in advanced malignant disease // Int. J. Clin. Pharmacol. 1974. - Vol. 7. - P. 184-198.

205. Twycross R.G. Opioid analgesics in cancer pain: current practice and controversies // Cancer. Surv. 1988. - Vol. 7. -P. 29-53.

206. Ueda H. and Inoue M. Peripheral morphine analgesia resistant to tolerance in chronic morphine-treated mice // Neurosci. Lett. 1999. - Vol 266. - P. 105-108.

207. Urban B.J., France R.D., Steinberger E.K., Scott D.L., and Maltbie A.A. Long-term use of narcotic/antidepressant medication in the management of phantom limb pain // Pain. 1986. - Vol. 24. - P. 191-196.

208. Vaccarino A.L., Marek P., Kest В., BenEliyahu S., Couret L.C., Kao B. and Liebeskind J.C. Morphine fails to produce tolerance when administered in the presence of formalin pain in rats // Brain Res. 1993a. - Vol. 627. - P. 287-290.

209. Vaccarino A.L., Marek P., Kest В., Weber E., Keana J.F.W. and Liebeskind J.C. NMDA receptor antagonists, MK-801 and ACEA-1011, prevent the development of tonic pain following subcutaneous formalin // Brain Res. 1993b. - Vol. 615. - P. 331-334.

210. Vaccarino F.M., Liljequist S. and Tallman J.F. Modulation of protein kinase С translocation by excitatory and inhibitory amino acids in primary cultures of neurons //Journal of Neurochemistry. 1991. -Vol. 57.-P. 391-396.

211. Vainio A. and Tigerstedt I. Opioid treatment for radiating cancer pain: oral administration vs. epidural techniques // Acta. Anaesthesiol. Scand. 1988. - Vol. 32. -P. 179-185.

212. Verma A. and Kulkarni S.K. Role of d-l/d-2 dopamine and N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors in morphine tolerance and dependence in mice // European Neuropsychopharmacology. 1995. - Vol. 5. - P. 81-87.

213. Wang H., Liu R.J., Zhang R.X., Qiao J.T. Peripheral NMDA receptors contribute to activation of nociceptors: a c-fos expression study in rats // Neurosci. Lett. 1997. -Vol. 221.-P. 101-104.

214. Wheeler-Aceto H. and Cowan A. Neurogenic and tissue-mediated components of formalin-induced edema: evidence for supraspinal regulation // Agents Actions. -1991.-Vol. 34.-P. 264-269.

215. Williams K. Ifenprodil discriminates subtypes of the N-methyl-D-aspartate receptor: selectivity and mechanisms at recombinant heteromeric receptors // Mol. Pharmacol. 1993. - Vol. 44. - P. 851-859.

216. Williams K., Dichter M.A. and Molinoff P.B. Up-regulation of N-methyl-D-aspartate receptors on cultured cortical neurons after exposure to antagonists // Mol. Pharmacol. 1992. - Vol. 42. - P. 147-151.

217. Wong C.S., Cherng C.H., Luk H.N., Ho S.T. and Tung C.S. Effects of NMDA receptor antagonists on inhibition of morphine tolerance in rats: binding at mu-opioid receptors // Eur. J. Pharmacol. 1996. - Vol. 297. - P. 27-33.

218. Woolf C.J. Evidence for a central component of post-injury pain hypersensitivity // Nature. 1983. -Vol. 306. - P. 686-688.

219. Woolf C.J. and Costigan M. Transcriptional and posttranslational plasticity and the generation of inflammatory pain // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. - Vol. 96. -P. 7723-7730.

220. Woolf С J. and King A.E. Dynamic alterations in the cutaneous mechanoreceptive fields of dorsal horn neurons in the rat spinal cord // J. Neurosci. -1999.-Vol. 10.-P. 2717-2726.

221. Wordliczek J., Banach M., Dorazil M. and Przeweocka B. Influence of doxepin used in preemptive analgesia on the nociception in the perioperative period. Experimental and clinical study // Pol. J. Pharmacol. 2001. - Vol. 53. - P. 253-261.

222. Wu G., Lu Z.H., Wei T.J., Howells R.D., Christoffers K. and Ledeen R.W. The role of GM1 ganglioside in regulating excitatory opioid effects // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1998. - Vol. 845. - P. 126-138.

223. Xu X.J., Hao J.X., Aldskogius H., Seiger A. and WiesenfeldHallin Z. Chronic pain-related syndrome in rats after ischemic spinal cord lesion: a possible animal model for pain in patients with spinal cord injury // Pain. 1992. - Vol. 48. - P. 279290.

224. Yamakura T. and Shimoji K. Subunit- and site-specific pharmacology of the NMDA receptor channel // Progress in Neurobiology. 1999. - Vol. 59. - P. 279-298.

225. Yamamoto T. and Mizuguchi T. Time-dependent effects of oral morphine on autotomy following brachial nerve section in the rat // Neurosci. Lett. 1992. - Vol. 141.-P. 166-168.

226. Yamamoto Т., Shimoyama N. and Mizuguchi T. The effects of morphine, MK-801, an NMDA antagonist, and CP-96,345, an NK1 antagonist, on the hyperesthesia evoked by carageenan injection in the rat paw // Anesthesiology. 1993. - Vol. 78. -P. 124-133.

227. Yamamoto T. and Yaksh T.L. Comparison of the antinociceptive effects of pre-and posttreatment with intrathecal morphine and MK801, an NMDA antagonist, on the formalin test in the rat // Anesthesiology. 1992. - Vol. 77. - P. 757-763.

228. Yang C.Y., Wong C.S., Chang J.Y. and Ho S.T. Intrathecal ketamine reduces morphine requirements in patients with terminal cancer pain // Can. J. Anaesth. -1996.-Vol. 43.-P. 379-383.

229. Yoburn B.C., Billings B. and Duttaroy A. Opioid receptor regulation in niice // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993. - Vol 265. - P. 314-320.

230. Zhang X., Bao L., Shi T.J., Ju G. Elde R. and Hokfelt T. Down-regulation of mu-opioid receptors in rat and monkey dorsal root ganglion neurons and spinal cord after peripheral axotomy // Neuroscience. 1998. - Vol 82. - P. 223-240.

231. Zhu H., Jang C.G., Ma Т., Oh S., Rockhold R.W. and Ho I.K. Region specific expression of NMDA receptor NR1 subunit mRNA in hypothalamus and pons following chronic morphine treatment // Eur. J. Pharmacol. 1999. - Vol. 365. - P. 47-54.

232. Zieglgansberger W. and Bayerl H. The mechanism of inhibition of neuronal activity by opiates in the spinal cord of cat // Brain Res. 1976. - Vol. 115.-P. 111128.

233. Zimmermann M. Pathobiology of neuropathic pain // Eur. J. Pharmacol. 2001. -Vol. 429.-P. 23-37.