Новая лекарственная форма ивермектина, ее фармакологические свойства и эффективность при лечении паразитарных болезней животных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 16.00.04, кандидат биологических наук Семенов, Сергей Вячеславович

• Семенов, Сергей Вячеславович
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Семенов, Сергей Вячеславович

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные аспекты конструирования лекарственных форм.

1.2. Общая характеристика, механизм биологического действия и спектр противопаразитарной активности ивермектина.

1.3. Токсикологические свойства ивермектина.

1.3.1. Острая и хроническая токсичность ивермектина.

1.3.2. Репродуктивная токсичность ивермектина.

1.4. Фармакокинетика, фармакодинамика и метаболизм ивермектина.

1.4.1. Фармакокинетика ивермектина.

1.4.2. Метаболизм, распределение в организме животных и пути выведения ивермектина.

1.5. Эффективность ивермектинов при паразитарных болезнях крупного, мелкого рогатого скота и свиней.

1.6. Влияние лекарственной формы на противопаразитарную эффективность лекарственных средств.

2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.2. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.2.1. Разработка и оценка микроколлоидной формы лекарственного средства на основе ивермектина.

2.2.2. Физико-химические свойства препарата Ивермек.

2.2.3. Изучение токсикологических свойств препарата Ивермек.

2.2.3.1. Параметры острой токсичности препарата Ивермек.

2.2.3.2. Изучение субхронической токсичности ивермека.

2.2.3.3. Влияние ивермека на антитоксическую функцию печени.

2.2.3.4. Влияние Ивермека на иммунный статус животных.

2.2.3.5. Аллергизирующие свойства Ивермека.

2.2.3.6. Репродуктивная токсичность Ивермека.

2:2.3.7. Мутагенная активность препарата Ивермек.

2.2.4. Фармакодинамика, фармакокинетика и метаболизм препаратов ивермектина в организме животных.

2.2.4.1. Фармакокинетические параметры ивермека.

2.2.4.2. Определение динамики остаточных количеств ивермектина в органах и тканях продуктивных животных.

2.2.5. Влияние препарата Ивермек на физиологическое состояние сельскохозяйственных животных.

2.2.5.1. Влияние Ивермека на физиологические показатели организма крупного рогатого скота.

2.2.5.2. Влияние Ивермека на физиологические показатели организма овец.

2.2.6. Противопаразитарная эффективность препарата Ивермек.

2.2.6.1. Эффективность Ивермека при нематодозах и арахноэнтомозах крупного рогатого скота.

2.2.6.2. Эффективность Ивермека при нематодозах и арахноэнтомозах овец.

2.2.6.3. Эффективность Ивермека при нематодозах и арахноэнтомозах свиней.

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ.

ВЫВОДЫ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новая лекарственная форма ивермектина, ее фармакологические свойства и эффективность при лечении паразитарных болезней животных»

Актуальность темы. Практически важной проблемой в ветеринарии по-прежнему остается профилактика и лечение паразитарных болезней сельскохозяйственных животных, которые наносят значительный экономический ущерб. Он складывается не только из падежа животных и птиц, но и снижения мясной, молочной и яичной продуктивности, ухудшения качества шкур (Сафиуллин Р.Т., 1992; Волков Ф.А., Апалькин В.А., 1995; Абрамов В.Е., 2000; Сидоркин В.А., 2002).

Наукой и практикой накоплен значительный опыт применения в животноводстве различных антигельминтиков и противопаразитарных средств. Они относятся к различным классам соединений и, как правило, обладают эффективностью против узкого круга паразитов. Большинство из них далеко не безвредны для организма животных и небезупречны в экологическом отношении.

В последние годы разработаны и предложены к применению новые противопаразитарные препараты, которые обладают широким спектром действия против многих эндо- и эктопаразитов животных и птиц. К числу таких препаратов относится ивермектин, который является высокоэффективным лечебным средством против нематод и эктопаразитов (Miller T.W. et.all., 1979; Campbell W.C., et.all.,1984; Campbell W.C. 1989). Однако, инъекционные препараты на основе ивермектина, в которых в качестве растворителя используются такие вещества как глицероформаль, пропиленгликоль и поливинилпирроли-дон имеют ряд недостатков. Эти лекарственные формы обладают высокой вязкостью, что затрудняет инъекцию, вызывает раздражение и другие реакции в месте введения, а в результате преципитации ивермектина в тканях могут оказывать токсическое действие на организм животных.

С развитием нового научного направления в фармации - нанотех-нологии появилась уникальная возможность конструирования новых лекарственных форм, основой которых являются микроколлоиды, мицеллы, липосомы и микроэмульсии (Kwon G.S., 2003; Goodsell D.S., 2004). Основываясь на этих исследованиях, стало возможным создание новой лекарственной формы ивермектина, удобной в применении, не токсичной в терапевтических дозах и эффективной против эндо- и эктопаразитов даже после однократного применения препарата.

Цель и задачи исследований. Целью данной работы является разработка новой эффективной и экологически безопасной лекарственной формы противопаразитарного средства на основе ивермектина для борьбы с эндо- и эктопаразитами животных. Для достижения поставленной цели нами решались следующие задачи:

- разработать и стандартизировать новую лекарственную форму противопаразитарного препарата на основе ивермектина с целью повышения его эффективности, увеличения биодоступности и снижения токсичности;

- разработать требования к оценке качества новой лекарственной формы противопаразитарного препарата на основе ивермектина;

- изучить фармакотоксикологические свойства новой лекарственной формы противопаразитарного препарата на основе ивермектина в опытах на лабораторных животных;

- определить фармакокинетические параметры и сроки выведения ивермектина из организма животных после применения новой лекарственной формы противопаразитарного препарата на основе ивермектина;

- изучить влияние новой лекарственной формы противопаразитарного препарата на физиологическое состояние сельскохозяйственных животных;

- установить терапевтическую эффективность новой лекарственной формы противопаразитарного препарата в производственных условиях при гельминтозах и арахноэнтомозах сельскохозяйственных животных.

Научная новизна. Впервые разработана новая микроколлоидная (мицеллярная) лекарственная форма противопаразитарного препарата для парентерального введения, содержащая в качестве действующих веществ ивермектин и токоферола ацетат (витамин Е) — препарат Ивермек. Научная новизна подтверждена патентами Российской Федерации № 2162699 от 10 февраля 2001 года и ЕАП № 00268 от 29 августа 2002 года.

Изучены физико-химические, фармакотоксикологические свойства препарата Ивермек и определена его терапевтическая эффективность при лечении паразитарных болезней крупного рогатого скота, овец и свиней.

Экспериментально доказано, что микроколлоидная форма комбинации ивермектина и токоферола ацетата повышает биодоступность препарата и одновременно снижает его отрицательное влияние на организм животных.

Практическая значимость и внедрение. В результате проведенных исследований разработана и предложена для ветеринарии новая эффективная лекарственная форма ивермектина - препарат Ивермек для лечения гельминтозов и арахноэнтомозов сельскохозяйственных животных. Разработаны методы контроля качества препарата Ивермек и установлен срок его годности при хранении. Определены оптимальные дозы для лечения и профилактики нематодозов, саркоптоидозов и энтомозов крупного рогатого скота, овец и свиней; установлены сроки возможного использования в пищу мяса и субпродуктов после применения сельскохозяйственным животным препарата Ивермек.

По результатам исследований разработаны:

- технические условия на препарат Ивермек 9333-017-3421472904 (утверждено Департаментом ветеринарии Минсельхоза РФ 15 апреля 2004 г);

- наставление №13-3-04/0919 по применению препарата Ивермек при паразитарных болезнях сельскохозяйственных животных (утверждено Департаментом ветеринарии Минсельхоза РФ 15 апреля 2004 г).

Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены на следующих научно-практических конференциях:

1. Международной научной конференции, посвященной 70-летию образования зооинженерного факультета (Казань, 2000 г.);

2. Международной конференции, посвященной 30-летию Всероссийского научно-исследовательского ветеринарного института патологии, фармакологии и терапии "Теоретические и практические аспекты возникновения и развития болезней животных и защита их здоровья в современных условиях" (Воронеж, 2000 г.);

3. Научно-практической конференции, посвященной 55-летию Краснодарской НИВС "Новые фармакологические средства для животноводства и ветеринарии" (Краснодар, 2001 г.);

4. 1-го Международного конгресса "Биотехнология - состояние и перспективы развития" (Москва, 2002 г.);

5. Международной научно-практической конференции: "Актуальные проблемы ветеринарной медицины мелких домашних животных" (Саратов, 2002г);

6. Научной конференции "Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями" (Москва, ВИГИС, 2003; 2004 гг.);

7. Препарат демонстрировался на ВВЦ России, а также на международных выставках во многих городах России (Москве, Санкт-Петербурге, Нижнем Новгороде, Воронеже, Липецке, Орле, Казани,

Уфе, Екатеринбурге, Омске, Новосибирске, Краснодаре и Ставрополе) и ближнего зарубежья (Киеве, Донецке, Алма-Ате).

Основные положения, выносимые на защиту:

- дано теоретическое обоснование создания новой лекарственной формы противопаразитарного средства на основе ивермектина для борьбы с эндо- и эктопаразитами животных;

- фармакотоксикологические свойства препарата Ивермек;

- фармакокинетические параметры и сроки выведения ивермектина из организма животных после применения препарата;

- влияние препарата на физиологическое состояние животных;

- противопаразитарная эффективность препарата Ивермек при гельминтозах, акарозах и энтомозах крупного и мелкого рогатого скота, свиней и лошадей. публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 8 научных работ, из них 7 в журнале «Ветеринария», в которых изложены основные положения и выводы по изучаемым вопросам, получен 1 патент РФ, 1 патент ЕАП и подана заявка на получение международного патента.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 155 страницах машинописного текста, иллюстрирована 49 таблицами и 6 графиками, состоит из обзора литературы, материалов и методов работы, собственных исследований, включающих 6 разделов, заключения, выводов, практических предложений, списка литературы из 313 источников, в том числе 163 отечественных и 150 иностранных авторов.

1. обзор литературы

Заключение диссертации по теме «Ветеринарная фармакология с токсикологией», Семенов, Сергей Вячеславович

выводы

1. Разработана технология получения микроколлоидной (мицел-лярной) лекарственной формы нового препарата Ивермек, включающая оптимизацию состава компонентов и их количественное содержание. Лекарственная форма препарата, обладает высокой стабильностью, противопаразитарной эффективностью и биодоступностью.

2. LD50 Ивермека при внутрижелудочном и внутрибрюшинном введении мышам составляет соответственно 2680±260 мг/кг (26,8±2,6 мг по д.в./кг массы тела) и 3020±310 мг/кг (30,2±3,1 мг по д.в./кг массы тела), что соответствует 3 классу опасности по ГОСТ 12.1.007-76.

При пероральном и внутрибрюшинном введении препарата крысам существенных различий в степени токсичности не установлено. LD50 Ивермека составила 5420±450 мг/кг массы тела (54,2±4,5 мг по д.в./кг массы тела).

3. Ивермек в терапевтической дозе 0,2 мг/кг (по д.в.) массы тела животного, не обладает гепатотоксическим, сенсибилизирующим, им-мунотоксическим и мутагенным свойствами и не влияет на гематологические и биохимические показатели крови животных.

4. Ивермек обладает более высокой биодоступностью у животных по сравнению с Ивомеком. Максимальная концентрация ивермектина в плазме крови наблюдается через 8 часов после инъекции препарата Ивермек и составляет 239,64 нг. Максимальная концентрация ивермектина в плазме крови при использовании препарата Ивомек наблюдается через 72 часа и составляет 63,97 нг.

5. Терапевтическая концентрация ивермектина в крови крупного рогатого скота, свиней и овец после однократного введения Ивермека сохраняется в сыворотке крови соответственно 15, 14 и 12 суток.

6. Установлены видовые отличия в распределении ивермектина в органах и тканях крупного рогатого скота, свиней и овец. После введения препарата динамика выделения ивермектина у овец носит более интенсивный характер (14 суток) по сравнению с крупным рогатым скотом и свиньями (соответственно 28, 21 сутки).

7. Ивермек при однократном внутримышечном введении крупному рогатому скоту, овцам (0,2 мг/кг массы тела) и свиньям (0,3 мг/кг массы тела) проявляет высокую эффективность при легочных и желудочно-кишечных нематодозах. (интенсэффективность (ИЭ) = 97,6-100% у крупного рогатого скота; ИЭ = 96,9-100% у овец; ИЭ =100% у свиней).

8. Ивермек в дозах 0,2 мг по д.в. / кг массы тела для жвачных животных и 0,3 мг/кг массы тела для свиней внутримышечно однократно является высокоэффективным препаратом для лечения инвазий вызванных эктопаразитами (экстенсэффективность (ЭЭ) =97,1-100%) против личинок I, II и Ш-й стадий Hypoderma bovis; ЭЭ = 100% против вшей Haematopinus; ЭЭ = 100% против личинок всех стадий Oestrus ovis).

9. Ивермек в дозе 0,2 мг по д.в. / кг массы тела у крупного и мелкого рогатого скота и 0,3 мг по д.в. /кг массы тела у свиней внутримышечно двукратно с интервалом 7-10 суток оказывает 100% экстенсэффективность соответственно при псороптозе и саркоптозе; эффект проявляется через 10 суток после первой обработки препаратом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

Предложена для практической ветеринарной медицины новая лекарственная форма препарата Ивермек на основе ивермектина, которая обеспечивает при инвазионных болезнях крупного рогатого скота, свиней и овец эффективность от 95 до 100%.

Разработаны и утверждены Департаментом ветеринарии МСХ РФ ТУ 9333-017-34214729-04 и наставления по применению препарата Ивермек (№ регистрации ПВР - 2-1.2/00926, утверждено Департаментом ветеринарии МСХ РФ (02.02.04).

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Семенов, Сергей Вячеславович, 2009 год

1. Абдель X. Г., Будовский А.Н. Влияние поверхностно-активных веществ гидрофильного и липофильного характера на коэффициент распределения аминазина и пропазина из жидкой лекарственной формы // Тр. ВНИИфармации.-1979.-В. 17.-С.87-95.

2. Абдель X. Г., Будовский А.Н. Влияние поверхностно-активных веществ на физико-химические и резорбционные свойства ланоля // Тр. ВНИИфармации.-1979.-В. 17.-С.95-107.

3. Адлер Ю.П., Маркова Е.В., Грановский Ю.В. «Планирование эксперимента при поиске оптимальных условий», «Наука», Москва, 1971г. 284с.

4. Алексеев Е.А. Борьба с псороптозом крупного рогатого скота // Ветеринария.-1988.-№5.-С.36-3 8.

5. Апалькин В.А. Макроциклические лактоны при паразитозах крупного рогатого скота // Проблемы адаптации сельскохозяйственных животных в Сибири. / Под редакцией П.Н. Смирнова.- Новосибирск.-1995.-С.241-243.

6. Апалькин В.А., Корешков Н.М. Эффективность ивомека при гиподерматозе // Профилактика паразитарных болезней животных ивермектином.- Новосибирск.-1991 .-С. 15-16.

7. Апалькин В.А., Пономарев Н.М. Лечебная и экономическая эффективность ивомека в животноводстве Горного Алтая // Профилактика гельминтозов животных.- Новосибирск.-1991.-Вып.2.-С.26-31.

8. Арестов И.Г., Карасев Н.Ф., Золотов В.Н. Эквалан высокоэффективное средство при стронгилятозах лошадей // Ветеринарная наука - производству.- Минск.-1991 .-№29.-С. 118-119.

9. Арзамасцев Е.В., Гуськова Т.А., Либерман С.С., Любимов Б.И., Рудаков А.Г., Верстакова О.Л. // Методические рекомендации по изучению общетоксического действия фармакологических средств.-1997г.

10. Архипов И.А. Изучение эффективных средств против онхоцер-коза крупного рогатого скота // Бюллетень ВИГИС.- М.- 1988.-Вып.51.-С.15-19.

11. Архипов И.А. Препараты для терапии смешанных паразитарных заболеваний жвачных животных // Матер, докл. научн. конф. "Ассоциативные паразитарные болезни, проблемы экологии и терапии". М.-1995.-С.12-13.

12. Архипов И.А. Пролонгированное действие ивомека против микроонхоцерк крупного рогатого скота // Бюллетень ВИГИС.- М.-1987.-Вып.47.-С.5-8.

13. Архипов И.А. Эффективность ивомека при нематодозах крупного рогатого скота // Тр. ВИГИС.-М. 1992 T.31.-C.3-9.

14. Архипов И.А., Архипова Д.Р. Эффективность ивомека-ф при гельминтозах крупного рогатого скота // Бюллетень ВИГИС.- М.-1990.-Вып.54.-С.3-8.

15. Архипов И.А., Ларионов С.В., Аксенова И.Н. Эффективность ивомека плюс при паразитарных заболеваниях овец. // Тр. ВИГИС. — 1996. -С. 18-24.

16. Абрамов В.Е. Теоретические обоснования создания новых препаративных форм альбендазола и клозалбена для борьбы с эндо- и эктопаразитами с/х животных.-Автор, дис. док. вет. наук.-М. 2000.-С.55.

17. Авермектины: естественная изменчивость штамма-продуцента Streptomyces avermitilis ВКМ Ас 1301., В.А. Дриняев и др., Биотехнология, 1993.-№11-12.- С.21.

18. Беотрам Г. Катцум Базисная и клиническая фармакология // Т.1.-1998.-М.-355с.

19. Березкина С.В. Микрокапсулированный нафтамон при трихост-рангилидозах овец // Матер, научн. конф. Профилактика гельминтозов с/х животных в зонах отгонного животноводства и мелиорации земель. М.-1986.-С.23-24.

20. Березкина С.В., Ашетов И.К., Мустафин А.И. и др. Новая лекарственная форма нафтамона, нафтамон микрокапсулированный при стронгилятозах овец // Информ. листок №69-86, Павлодарский ЦНТИ.-1996.-С.4.

21. Березкина С.В., Головкина Л.П. Противопаразитарные препараты на основе аверсектина С. // Ветинформ, 1998.- №1.-С. 4.

22. Березкина С.В., Головкина Л.П., Дриняева В.А., Юркив В.А., Волокова Г.Н. Природные авермектины для лечения экто- и эндопаразитов животных. / Матер, конф. « Систематика, таксономия и фауна паразитов», м. медицина, 1984.-Т. 1.-С. 138-139.

23. Бычкова Л.В., Нечаева О.Н., Шустова Ю. Комплексный метод борьбы с демодекозом собак // Материалы научно-производственнойконференции повещенной 55-летию ГУ краснодарской НИВС Краснодар -2001.-Т №1.-С. 199-200.

24. Василевич Ф.И. Сравнительная оценка метода лечения собак при демодекозе // Ветеринария.-1993.-№9.-С.55-56.

25. Василевич Ф.И., Кринская Т.Б. Как боротся с накожными паразитами кошек // Ветеринария.-1989.-№9.-С.67-68.

26. Василевич Ф.И., Розовенко М.В. Эпизоотологические особенности и лечение при демодекозе собак // Ветеринария.-1994.-№6.-С.З 6-3 8.

27. Ветеринарные препараты. Справочник / Под ред. А.Д. Третьякова.- М.: Агропромиздат,1988г.,319с.

28. ВОЗ/ФАО. Серия технических докладов (45), №864, Женева.-1997)

29. Волков Ф.А., Апалькин В.А. Ивермектин в ветеринарии.-1995.-Новосибирск.-С.5-6.

30. Волков Ф.А. Экологическая безопасность и эффективность ивомека при смешанных инвазиях свиней // Актуальные вопросы ветеринарии / материалы междунар. Конфер.- Барнаул.-1995.-С.128.

31. Волков Ф.А., Апалькин В.А. Ивермектины в ветеринарии // Брошюра. Новосибирск.-1995.- 48с.

32. Волков Ф.А., Апалькин В.А., Козяков B.C. Эффективность ивомека при паразитозах телят // Профилактика паразитарных болезней животных ивермектином.- Новосибирск.-1991.-С.8-14.

33. Волков Ф.А., Димов С.К., Апалькин В.А. Эффективность применения ивомека при паразитарных болезнях крупного рогатого скота // Ветеринария.-1994.-№4.-С.32-34.

34. Волков Ф.А., Козяков B.C. Эффективность ивомека при диктио-каулезе телят // Эпизоотология, диагностика, профилактика и мерыборьбы с инфекционными болезнями животных,- Новосибирск, 1992.-С.90-94.

35. Волков Ф.А., Шкиль С.П. Испытание новых антгельминтиков при олупанозе свиней // Особенности эпизоотического процесса и профилактика болезней на промышленных комплексах.- Новосибирск.-1988.-С.47-52.

36. Голубцова А.В., Золототрубов А.П. Демодекоз кошек, клинический случий // Материалы научно-производственной конференции по актуальным проблемам ветеринарии и зоотехнии. Казань.-2001.-Ч.1.-С.198.

37. Гончаров В.П., Карпов В.А., Якимчук И.П. Профилактика и лечение маститов животных -М.: Россельхозиздат.- 1987.- 174с.

38. Даугалиева Э.Х., Филлипов В.В. Иммунный статус и пути его коррекции при гельминтозах сельскохозяйственных животных. -М.: Агропромиздат.-1991.

39. Даугалиева Э.Х., Курочкина К.Г., Аринкин А.В. Особенности иммунитета животных при гельминтозах.// Ветеринария.-1996.-№7.-С.37-38.

40. Дашанимаев Б.Ц. Изыскания средств лечения телязиоза крупного рогатого скота // Материалы докладов научной конференции «Легочные и желудочно-кишечные нематодозы человека и животных и меры борьбы с ними».- М.-1993.-С.28.

41. Диденко П.П. Современные аспекты изыскания новых антгельминтиков, лекарственных форм, их применения и химиотерапия наиболее распространенных гельминтозов овец. // Автореф. дис. док. вет. наук. М. - 1993. - С.12-19.

42. Дурдусов С.Д. Гельминты, эпизоотология и профилактика основных гельминтозов крупного рогатого скота в Калмыкии // Автореф. канд. дисс.-М.-1994.-26с.

43. Демидов Н. В. Антгельминтики в ветеринарии. / М., Колос.- 1982-С.349-350.

44. Диденко П.П. Лекарственные формы антгельминтиков // Тр.ВИГИС.-1996.-т.32.-С.37-48.

45. Дранов А.Л., Дудниченко А.С., Мезин И.А. и др. Эффективность липосомальных форм цитостатиков // Бюллетень экспериментальной биолгии.-1996.-№8.-С.85-89.

46. Дремова В.П., Путинцева Л.С., Заева Г.Н. и др. Результаты изучения синтетического пиретройда циперметрин // Актуальные вопросы дезинфекции и стерилизации.-М.-1984.-С.54-56.

47. Енгашев С.В., Ларионов С.В. Новые лекарственные формы дель-таметрина и их акарицидная активность.-2001.-Саратов.-С.30-31.

48. Европейский патент №0284176.-1988.-С12 Р19/62.

49. Еналиева Н.Х. Зональные особенности экологии носоглоточных оводов в Узбекистане // Возбудители и переносчики паразитов и меры борьбы с ними.- Алма-Ата.-1988.-С.70.

50. Енгашев С.В. Усовершенствование мер борьбы с телязиозами крупного рогатого скота в нечерноземной зоне России // Автореф. канд. дисс.-М,-1992.-18с.

51. Ерболатов К.М. Профилактика диктиокаулеза крупного рогатого скота на западе и юго-востоке Казахстана // Возбудители и переносчики паразитов и меры борьбы с ними.- Алма-Ата.-1988.-С.71.

52. Ергалиев К.Е. Распространение желудочно-кишечных стронгиля-тозов овец и меры борьбы с ними на юго-востоке Казахстана // Возбудители и переносчики паразитов и меры борьбы с ними.- Алма-Ата.-1988.-С.73.

53. Ерхан Д.К. Эпизоотология стронгилоидоза крупного рогатого скота в Молдавии и меры борьбы с ним // Возбудители и переносчики паразитов и меры борьбы с ними. Алма-Ата.-1988.-С.73.

54. Игнатьева В.Б. Лечение демодекоза собак // Материалы первой международной конференции «Здоровье, разведение и защита мелких домашних животных. Уфа.-2000.-С.50-52.

55. Ильяшенко В.И Отодектоз плотоядных // Ветеринария.-1992.-№5.-С.41-44.

56. Ильяшенко В.И Эффективность Ивомека при нотоэдрозе и ото-дектозе кошек // Ветеринария.-1991.-№1.-С.58-59.

57. Ицуру Ямомото, Эллиот М., Дж. Касида Метаболизм пиретрина 1, пиретрина IV и аллетрина // Бюллетень ВОЭ.-1972.-Т.4.-№1-3.-С.363-365.

58. Кан П.Т., Хайдаров К.М. Эффективность пиретройдов против ик-содовых клещей // Вет. токсикология и энтомология. М.,-1986.-С.65-70.

59. Каплун А.П., Ле Банг Шон, Краснопольский Ю.М., Швец В.И. Липосомы и другие наночастицы как средства доставки лекарственных веществ //Вопросы медицинской химии.-1999.-№1.-С. 1-11.

60. Карбабаев Э.Б., Метелица А.К., Стринадкин П.С., Аксеонова И.Н. Акарицид системного действия // Тезисы доклада пятой всесоюзного акарологического совещания.-Фрунзе.-1985.-С. 140-150.

61. Кадыров Н.Т. Оздоровление лошадей от паразитарных болезней // Вестник с.-х. Науки Казахстана.-1990.-№1.-С.73-77.

62. Каржаухов А.Г. Сравнительная эффективность отечественных и зарубежных антгельминтиков при гельминтозах овец // Материалы докл. науч. конф. «Легочные и желудочно-кишечные нематодозы человека и животных и меры борьбы с ними»,- М.-1993.-С.36.

63. Клементьева Е.В. // в книге "Ивомек: опыт применения в России" // Брошюра.- М.-1999.-42с.

64. Колесников В.И., Башкатов Г.А., Оробец В.А. Эпизоотологиче-ский процесс при стронгилятозах овец в условиях Ставропольского края, меры борьбы и профилактики. Ставрополь.-1990.-С. 12.

65. Колесников В.И., Башкатов Г.А., Ремез В.И., Терехова Е.А. Эффективность ивомека при некоторых гельминтозах и арахно-энтомозах // болезни овец в Ставропольском крае. Ставрополь. - 1991.- С.133-141.

66. Коновалова В.Н., Гринявичус И.Е., Дуденас Р.З. Пути усовершенствования принципов подбора эмульгирующих систем для фармпрепаратов. // Пробл. изыскания исслед. и произ-ва новых лек-ных средств. Каунас. -1979.-С.101-103.

67. Краснопольский Ю.М., Гольбец И.И., Сенников Г.А. Моллеку-лярно-биологические проблемы создания лекарственных средств и изучение механизмов их действия // Хим. Фарм. Журн.-1981.-№7.-С.13-23.

68. Корякова А.Г., Кулакова Н.В.,Кобелев С.С., Невзорова В.А., Гельцер Б.И., Лукьянова П.А. Биохимическая оценка эффективности липосомальных форм фенотерола при бронхопневмонии у крыс // Химико-фармацевтический журнал.-Т.34.-№6.-2000.-С.3-5.

69. Краснопольский Ю.М., Гольбец И.И., Сенников Г.А. Моллеку-лярно-биологические проблемы создания лекарственных средств и изучение механизмов их действия // Хим. Фарм. Журн.-1981.-№7.-С.13-23.

70. Кудрин А.В., Скальный А.В., Жаворонков А.А., Скальная М.Г., Громова О.А. Иммунофармокология микроэлементов. Москва.- 2000.-234с.

71. Ларионов С.В., Фролов Б.А. Лечение собак при демодекозе // Ветеринария.-1991.-№12.-С.66-67.

72. Левина Э.Н., Гадаскина И.Д. Синтетические перитройды // Вред, вещ-ва в промышленности. Органические вещества. / Новые данные 1974-1984 гг. Л.; «Химия».-1985.-С.149-153.

73. Лоуренс Д.Р.,Бенитт П.Н. Клиническая фармокология // Т.1.-1993-М.Медицина.

74. Майоров А.И., Верета Л.Е. Ивермектин против часотки // Кроли- , ководство и звероводство.-1988.-№4.-С.44-45.

75. Матчанов Н.М. и др./ С. Дадаев, А.С. Назаров, Н.В. Демидов, А.Н. Назаров, И.А. Махмудов. Об эффективности препаратов ивомека и морантел тартрата против некоторых гельминтозов каракульских овец // Докл. АН УзССР.-1985.-№6.-С.53-55.

76. Метелица В.К., Карелин С.Т. Эффективность ивомека в борьбе с гиподерматозом крупного рогатого скота // Проблемы вет. санитарии и экологии.- М.-1993. С.23-27.

77. Мясцова Т.Я., Якубовский М.В. Иммунитет животных при гель-минтозах и пути его коррекции.- Витебск.-1993. -66с.

78. Миролюбов М.Г., Преображенский О.Н. Профилактика и лечение маститов коров. // Ветеринария.-1999.-10.-с.33-34.

79. Наставление по применению Мастисана-А для лечения коров, больных маститом. Утв. ГУВ МСХ СССР 25.10.82.(прототип)

80. Наставление по применению Мастисана-Б для лечения коров, больных маститом. Утв. ГУВ МСХ СССР 22.10.82.

81. Наставление по применению Мастисана-е для лечения коров, больных маститом. Утв. ГУВ МСХ СССР 22.10.81.

82. Наставление по применению Мастисана-е для лечения коров, больных маститом. Утв. ГУВ МСХ СССР 14.10.81.

83. Непоклонов А.А., Брюшинина Г.Г., Ивашкова Е.И., Набиуллина Д.И. Эффективные средства борьбы (с применением пиретройдов) с полевой мухой // Ветеринарная энтомология и арахнология. М., 1983.-С.152-155.

84. Никольский С.Н. Новые средства борьбы с накожными паразитами.-Ставрополь.- 1953 .-44с.

85. Никольский С.Н., Водянов А.А. Псороптоз овец и крупного рогатого скота.-М.: Колос, 1979.-С125.

86. Нисизава Иосихико (Япония). Получение новых синтетических пиретройдов //Бюллетень ВОЗ, 1972.-Т.44.-№3-3.-Ч.2.-С.341-353.88. Патент FR 96/01556.-1996.89. Патент FR 96/01642.-1996.90. Патент FR 97/01515.-1997.91. Патент JP 99/02237.-1999.

87. Патент US 4,472,376.-1984.

88. Патент US 4,604,384.-1986.94. Патент US 4407824.-1983.95. Патент US 6030634.-2000.96. Патент ЕР 96/00697.-1996.97. Патент ЕР 97/00199.-1997.98. Патент ЕР 99/01679.-1999.99. Патент ЕР 99/03677.-1999.

89. Патент РФ//№2033150.-1998.

90. Патент РФ//№2054848.-1996.

91. Патент РФ//№2124895.-1999.

92. Патент РФ // №2149007.- 2000.

93. Патент РФ 1684981; МПК А61К31/00, 31/00.-1995.

94. Патент РФ 2058781; МПК А61 КЗ5/74, 31/00.-1996.

95. Патент РФ 2058782; МПК А61К35/74, 31/00.-1996.

96. Патент РФ 2180564; МПК А61 КЗ 1 /00, 31 /00.-1902.108. Патент РФ 93001110.-1995.109. Патент РФ 94043460.-1996.110. Патент РФ 96116368.-1998.

97. Патенте ЕР 92/00491.-1992.

98. Прокопьева Н.И. Диагностика демодекоза у собак // Материалы международно-практической конференции «Актуальные проблемы биологии и ветеринарной медицины мелких домашних животных». Троицк.-2000,-С.67-68.

99. Петрунин М.А. Разработка мероприятий по борьбе с нематодо-зами свиней // Гельминтозы и меры борьбы с ними.- Новосибирск.-1990.-Вып.3.-С. 16-21.

100. Поникаров А.В. Эффективность инъекционного препарата «ивомека-ф» при лечении овец // Бюллетень ВИГИС.-1989.-Вып.52.-С.85.

101. Раабе И.Ю., Солопов Н.В. Перспектива борьбы с оводовыми инвазиями маралов // Тезисы докл. 3 Всесоюз. конф. по эпизоотологии.- Новосибирск.-1991 .-С.206-207.

102. Ремез В.И. Эффективность подкожного введения ивомека при лечении саркоптоидозов овец и свиней // Диагностика, лечение и профилактика инфекционных и паразитарных болезней с.-х. животных.-Ставрополь.-1984.-С.23-25.

103. Русанов А.И. Мицеллообразование в растворах поверхностно-активных веществ.-СПб: Химия, 1992.-280с.

104. Растегаев Ю.М., Ибишев Г.И. Эффективность ивермектина при ринэстрозе гастрофилезе лошадей // Вестник с.-х. Науки Казахстана.-1988.-№5.-С.64-66.

105. Ремез В.И. Противопсороптозная эффективность ивомека и его влияние на воспроизводительную и шерстную продуктивность овец // Диагностика, лечение и профилактика инфекционных и паразитарных болезней с.-х. животных.- Ставрополь.-1987.-С.77-80.

106. Ремез В.И. Эффективность ивомека при различной интенсивности псороптоза овец // Паразитарные болезни животных и человека на Северном Кавказе.- Новочеркасск.-1989.-С.92-94.

107. Ремез В.И. Эффективность подкожного введения ивомека при лечении саркоптоидозов овец и свиней // Диагностика, лечение и профилактика инфекционных и паразитарных болезней с.-х. животных.-Ставрополь.-1984.-С.23-25.

108. Розовенко М.В. Клинико-биохимические показатели и инсектицидная активность препаратов различных химических групп при гематопинидозе свиней // Автореф. канд. дисс.- М.-1990,- 13с.

109. Соколов Ю.Н., Шабаев В.А. Экспериментальное заражение собак демодекозом // Материалы международно-практической конференции «Актуальные проблемы биологии и ветеринарной медицины мелких домашних животных». Троицк.-2000.-С.39-41.

110. Сафиуллин Р.Т. Антгельминтная и экономическая эффективность ивомека при кишечных нематодозах свиней // Научно-технический бюллютень СО ВАСХНИЛ.-1986 а. Вып.18-19. - С.57-60.

111. Сафиуллин Р.Т. Лечебная и экономическая эффективность пре-микса с ивермектином при паразитарных болезнях свиней // Ветеринария.-1995.-№6.-С.43-37.

112. Сафиуллин Р.Т. Эзофагостомоз свиней: профилактика и меры борьбы (буклет).- М.- 1990.-6с.

113. Сафиуллин Р.Т. Экономически обоснованные схемы дегельминтизации ремонтного молодняка свиней при кишечных нематодозах в специализированных хозяйствах // Тр. ВИГИС.-М.-1992.-Т.31.-С.106-116.

114. Сафиуллин Р.Т. Эффективность и экономичность ивомека при смешанных инвазиях свиней // Бюллютень ВИГИС.-М.-1986 б. -Вып.46.-С.37-42.

115. Сафиуллин Р.Т. Эффективность цидектина, ивомека и пипера-зина при кишечных нематодозах свиней // Материалы докл. Науч. конф. «Легочные и желудочно-кишечные нематодозы человека и животных и меры борьбы с ними».- М.-1993.-С.76-77.

116. Сидельникова Л.Ю. Применение ивомека при саркоптозе и гельминтозах свиней // Ветеринария.-1990.-№5.-С.41-43.

117. Симецкий М.А. и др. Сравнительная характеристика эффективности ивомека и аверсекта / Симецкий М.А., Удавлиев Д.И., Филиппов В.В., Митасов A.M. //Ветеринария.- 1994.-№1.-С.40-42.

118. Сидоркин В.А. Научные основы разработки и применения новых отечественных противопаразитарных лекарственных средств. // Дисс.док.вет.наук.- Саратов.-2002.-467с.

119. Солопов Н.В. Новые препараты в борьбе с оводовыми инвазиями // Сибирский вестник с.-х. науки .-1987.-№3.-С.47-51.

120. Тарасов В.В. Смешанные нематодозы свиней и их профилактика // Эпизоотология, диагностика, профилактика и меры борьбы с инфекционными болезнями животных.- Новосибирск. 1992. - С. 104111.

121. Тенцова А.И., Ажгихин И.С. Влияние лекарственной формы и способов введения на действие лекарственных веществ. // Матер. Всес. науч. конф. по совершенствованию производства лекарств и галеновых препаратов. Ташкент. - 1969. -С.3-9.

122. Тенцова А.И., Ажгихин И.С. Лекарственная форма и действие лекарственного вещества. // Фармация. — 1970. №3. - С.80-86.

123. Тенцова А.И., Киселева Г.С., Будковский А.Н. Биофармацевтическая оценка лекарственных форм. // Фармация. — 1978. Т.27. - С.8-11.

124. Тетерин В.В. Система лечебно-профилактических мероприятий при смешанной инвазии маралов, вызываемой диктиокаулами, элафос-тронгилами, варестронгилами и ашвортиями в условиях Алтая // Автореф. канд. дисс.-М.-1991.-16с.

125. Тетерин В.В., Панасюк Д.И. Лечебно-профилактические мероприятия при нематодозах маралов // Бюл. ВИГИС.-М.-1990.-Вып.54.-С.107-108.

126. Тетерин В.В., Тетерин В.И., Осипов П.П., Прядко Э.И. Предварительные испытания ивомека против гельминтов маралов // Тезисы докладов научн. конф. «Гельминтология сегодня: проблемы и перспективы».- М.-1989.-Т.2.-С.131.

127. Толоконников В.П., Золотухина Л.З., Мозуляка Н.С. Эффективность новых препаратов при вольфартиозе и эстрозе овец // Диагностика, лечение и профилактика инфекционных и паразитарных заболеваний с.-х. животных. Новосибирск.-1992.-С 40-43.

128. Торчилин В.П., Клибанов A.JI. Липосомы как средства направленного транспорта лекарств // Российский химический журнал.- Т.32.-№5.-1987.-С.502-514.

129. Тотиков З.Д. Эффективность ивомека при диктиокаулезе овец // Бюл. ВИГИС.-М.-1991.-Вып.53.-С.117.

130. Тенцова А.И., Ажигихин И.С. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность // М. Медицина.-1974.-336с.

131. Тимофеева Б.А., Болотин И.М., Степанова Л.П., Богданова А.А., Георгиу X., Малышев С.Н., Петровский В.В., Торчилин В.П., Клибанов А.Л. Липосомальная форма диамидина: снижение токсичности // Антибиотики и химиотерапия.-1991.-Т.36.-№9.-С.34-36.

132. Торчилин В.П., Клибанов А.Л. Липосомы как средства направленного транспорта лекарств // Российский химический журнал.- Т.32.-№5.-1987.-С.502-514.

133. Торчилин В.П., Клибанов А.Л. Липосомы как средства направленного транспорта лекарств // Российский химический журнал.- Т.32.-№5.-1987.-С.502-514.

134. Узбеков В.А., Мальцев В.М. О специфическом механизме повреждающего действия гамма-ГХЦГ на организм крыс // Гигиена и санитария.-1983.-№3.-С.68-70.

135. Фридрихсберг Д.А. Курс коллойдной химии / Учеб. для вуз.-2-е изд.-Д.: Химия,.-1984.-368 с.

136. Фролов Б.А., Ли Р.А. Акарицидная и инсектицидная активность препаратов на основе ципреметрина // Вет. токсикология и энтомоло-гия.-М., -1986.-С.76-82.

137. Хаджай Я.И., Оболенцева Г.В., Николаева А.В. Влияние лекарственной формы и путей введения на эффективность лекарственных средств // 3-ий съезд фармации, Кишинев.-1980.-С. 18.

138. Хрестова Н.Л., Апуховская Л.И., Гурин Н.М. Изучение биологической активности витамина D3 в липосомах // Химико-фармацевтический журналю.-№1.-1990.-С.52-55.

139. Хачатурян М.М., Сазанов A.M. Эффективность ивомека, ринта-ла и фенкура при смешанных протостронгилятозах овец в Армянской ССР //Бюл. ВИГИС. М. - 1990. - Вып.54. - С.110-111.

140. Черкасский Е.С. Современные средства и методы борьбы с чесоткой овец.-М. :Колос.-1966.-200с.

141. Чумбуридзе Б.И., Арзамасцев А.П., Чичир В.Е. Стандартизация и контроль качества лекарственных средств и их место в фармацевтической химии. // Матер. 1-го съезда фармац. Грузии. Тбилиси. - 1978. - С.7-11.

142. Шахтместер И.Я., Тенцова А.И., Ажгихин И.С. Значение рациональной лекарственной формы в фармакотерапии некоторых хронических кожных заболеваний. 1979.-120с.

143. Швец В.И., Краснопольский Ю.М. Липиды в лекарственных препаратах // Химико-фармацевтический журнал.-1987.-№1.-С.17-25.

144. Шекаладзе И.А. Действие лечебной дозы препарата «ивомек» на организм овец // Материалы 3-й Республ. научн. конф. молодых ученых и специалистов в области животноводства, ветеринарии и экономики с.-х.-1985. С. 188-189.

145. Шеховцов B.C., Луценко Л.И., Мишарова Т.Е., Сумцова З.Г. Эффективность ивомека при легочных и кишечных стронгилятозах овец // Бюл. ВИГИС.-М.-1988.-Вып.49.-С.59-62.

146. Ямов В.З., Евстафьев М.Н. Эффективное средство при гипо-дерматозе крупного рогатого скота // Научн. Техн. Бюл. ВНИИВЭА.-1986.-Вып.30.

147. Ямов В.З., Окунев A.M. Испытание ивомека при гиподерматозе // Сб. тр. ВНИИВЭА.-1989.-№34.

148. Ямов В.З., Окунев A.M., Захаров Р. Средство ликвидации гипо-дерматоза // Уральские нивы.-1989.-№11.

149. Adams M.E. et al. Neural and behavioral correlates of pyrethroid and DDT-type poisoning in the house fly Musca domestics // Pestic. Bio-cehm. Physiol.-1980.-V.13.-P. 137-147.

150. Adelsberger Helmuth, Alexandra lepier, Josef Dudel Activation of rat recombinant a! p2 Jis GABAa receptor by the insecticide ivermectin // European journal of pharmacology.-2000.-V.394.-P.163-170.

151. Advenier C., Queille-Roussel C. Rational use of antihistamines in allergic dermatological conditions //Drugs.-1989.-V.38.-P.634-644.

152. Ahuja A., Khar K. R., Ali J. Mucoadhesive Drug Delivery Systems // Drug Development and Industrial Pharmacy.-1997.-V.23.- №5.-P.489-515.

153. Allen T.M., Hausen С. Pharmacokinetics of stealth conventional liposomes: effect of dose // Biochim. Biophys. Acta.-1991.-V.1068.-P. 133141.

154. Almgren Mats Mixed micells and other structures in the solubilization of bilayer lipid membranes by surfactants. // Biochim. Biophys. Acta.-2000.-V. 1508.-P. 146-163.

155. Andrews G.P., Jones D.S., Wolfson A.D. Reological characterisation of binary polymeric pharmaceutical gels // J. Pharm. And Pharmacol.-2000.-V.52.-P.188.

156. Attwood D. et al. Phase studies on oil in — water phospholipid mi-croemulsions // Int. J. Pharm.-1992.-V.84.-R5-R8.

157. Avermectins, new family of potent antihelminthic agents: isolation and chromatographic properties., Miller T.W. et.all., Antimicrob. Agents Chemother., 1979,- v. 15.- P. 368.

158. Barlow F., Elliott M., Tarnham A. Pestic Sci.-1971.-Vol.2.-P.l 15118.

159. Bello M. et al. Pertechnetate relese from a water/oil microemulsion and an aqueous solution after subcutaneus injection in rabbits // J.Pharm. Pharmacol.-1994.-V.46.-P.508-510.

160. Benita S.,"Microemulsions» // Garti and Aserin, (Eds.) Microencapsulation Methods and Industrial Applications, Marcel Dekker, Inc., New York.-1996.-P.501-519.

161. Bhagava, H.N., Narurkar, A., Lieb, L.M., Using microemulsions for drug delivery // Pharm. Technol.-1987.-V.46.- P. 1-5

162. Bionanotechnology: Lessons from Nature. David S. Goodsell Copyright 2004 by Wiley-Liss, Inc. ISBN: 0-471 -41719-X.

163. Blum G., Cevc G. // Biochim. Biophys. Acta.-1990.-V.1029.-P.91-97.

164. Box G., Wilson K. On the experimental attainment of optimum conditions. J. of the Royal statistical society, Ser. B, 1951, v. 13, N1

165. Brownlee D.J.A., Holden-Dye L., Walker R.J. Actions of anthelmintic ivermectin on the pharyngeal muscle of the parasitic nematode, Ascaris suum // Parasitology.-1997.-V. 115.-P.553-561.

166. British Pharmacopoeia 2000

167. Buhler V. Vademecum for vitamin formulations, 2001 2., rev.ed.-Stuttgart: Wiss.Verl.-Ges.

168. Burt et al. The cite of action of pyrethrin I in the nervous systeme of cock rodch. Periplaneta americana // Entomol. Exp. Appl.-1971a.-V.14.-P.179-189.

169. Burt et al. The shread of topo-cally-applied pyrethrin I. from the cuticle to the central nervous Systems of the cockroach Periplaneta americana // Entomol. Exp. Appl.-1971a.-V.14.-P.255-269.

170. Campbell W.C. // Parasitol. Today. 1990. - V.6. - P.130-133.

171. Cecutti C. et al. A new formulation for blood substitutes // J. Dis-per. Sci. Technol.-1990.-V.il,-№2.-P.l 15-123.

172. Ceschel G.C., Maffei P. Gentile M. Design and evaluation of a new transdermal formulation containing chlorpheniramine maleate // Drug development and industrial pharmacy.-1999.- V.25.- №9.-P.1035-1039.

173. Chia-Jung Tsai, Li-Ren Hsu, Jia-You Fang, Hung-Hong Lin Chito-san Hydrogel as Base for Transdermal Delivery of Berberine and its Evaluation in Rat Skin // Biol. Pharm. Bull.-1999.-V.22.-№4.-P.397-401.

174. Chien Y.W. Transdermal route of peptide and protein delivery, in Peptide and Protein Drug Delivery (V.H.L. Lee, ed.), Marcel Dekker, New York.- 1991.- P.667

175. Comoglu Т., Gonul N. Microemulsions // J. Fac. Pharm. Ankara.-1997.-V.26.- №2.-P.95-108.

176. Couvreur P., Kante В., Roland M., Speiser P.P. // J. Pharm. Sci.-1979.-№68.-P.1521-1527.

177. Curtis R.J. Amitraz in the control of nonixodide ecto-parasites of livestock//Vet. Parasitol.-1985.-V.18.- №3.-P.251-264.

178. Das P.K., Ghosh P., Bahchawat B.K., Das M.K. Liposomes akcar-rier for production of sugar specific antibodies: preparation of antigalactosyl antiserum // Immunol commun.-V.l.-№1.-1982.-P.17-18.

179. Dawkins Т., Walace J. Anatural mineral for the feed industry Feed Compouder.-l 990.-10.-P. 1-56.

180. Diepold R., Kreuter J., Himber J. // Craefes, Arh. Clin. Exp. Ophthlmol.-1989.-V.227.-P.188-193.

181. Dushyant Shah, Yamini Shah, Ram Pradhan Development and evaluation of controlled-release diltiazem HC1 microparticles using cross-linked poly(vinil alcohol) // Drug development and industrial pharmacy.-1997.-V.23.-№6.-P.567-574.

182. Elliott M. Developments in the chemistry and action of pyretroides //Natur. Prod. Innovative Pest. Manag., Oxford.-1983.-V.4.-P.127-148.

183. Fink D.W. Liquid Chromatographic Determination of Ivermectin in feed at the 2-PPM level: Interlaboratory Study // J. AOAC International/-1994/-V. 77 N 6.-p. 1353-1358.

184. Fondati A. Efficacy of daily oral ivermectin in the treatment of 10 cases of generalized demodicosis in adult dogs // Veterinary Dermatology.-1996.-№7.-P.99-104.

185. Frenc N. Observation on the effect of insecticides of glass house-whitefly // Plant Pathol.-1975.-V.22.- №3.-P.99-107.

186. Fubini В., Gasco M.R. et al. Microcalorimetric study of microemul-sions as potential drug delivery systems. II. Evalution of enthalpy in the presence of drugs // Int. J. Pharm.-1989.-V.50.-P.213-217.

187. Gasco M.R. et al. In vitro release of propranolol from oil/water mi-croemulsions // Int. J. Cosmet. Sci.-1988.-V.10.-P.263-269.

188. Gasco M.R., Gallarate M., Pattarino F. Invitro permeation of azelaic acid from viscosized microemulsions // Int. J. Pharm.-1991.-V.69.-P.193-196.

189. Gibaud S., Demoy M., Audreux J.P. et.all // J. Pharm. Sci.-1996.-№85.-P.944-950.

190. Glen S. Kwon Polymeric Micelles for delivery of poorly water-soluble compounds. Critical Rewiews in therapeutics drug carrier system. -2003.- 20(5).- P.357-403.

191. Gregoriadis //TIBECH.-№3.-1995.-P.527-537.

192. Gregory T. Payne, David M. Soderlund Actions of avermectin analogues on y-Aminobutyric acid (GABA)-Sensitive and GABA-insensitive Chloride Channels in mouse Brain // Pesticide biochemistry and physiology.-1993.-V.47.-P.178-184.

193. Grislain L., Couveur P., Lenaerts V. et. all // Int. J. Pharm.-1983.-№15.-P.335-342.

194. Halbert G.W., Stuart J.B., Florence A.T. The incorporation of lipid soluble antineoplastic agents into microemulsions protein-free analogues of low density lipoprotein // Int. J. Pharm.-1984.-V.21.-P.219-232.

195. Henriksen S. Psoroptes ovis-ondartet fareskab // Dan. Veterinaer-tidsskr.-1979.-V.62.- №6.-P.301-306.

196. Hill S.J., Ganellin C.R., Timmerman H. et al. Internattional Union of Pharmacology. XIII. // Pharmacological Reviews.-1997.- V.49.-№3.-P.253-278.

197. Huston J.E., Fluchst W. et al. Control of Horn Flies and Horseflies in Beff cattle with Synthetic Pyretroid insecticides // Progresn. Rep. Texas Agr. Experiment Station.-1983.-№4061-4123.-P. 105-106.

198. Ivermectin&Abamectin, Ed. W.C.Campbell.-N.-Y.; Berlin; London; Paris; Tokyo: Springer-Verlag.-1989.

199. Ivermectin: A new broad-spectrum antiparasitic agent for swine., Brokken E.S., et.all., XXII World veterinary congress, Perth, Australia.-1983.-P.239.

200. Ivermectin: a review of efficacy and safety. Campbell W.C., et.all., J. Vet. Pharm.&Ther.- 1984.- V.7.- P.l.

201. J. Van Den Bereren Mode action of pyrethroids. Fends in veterinary pharmacology and toxicology. Proceeding in veterinary congress oh veterinary pharmacology and Toxicology. Leist. 1979. Amsterdam.-Oxford.-New Yore.-1980.

202. Jain R.K. // Cancer Metastasis Rev.-1987.-№6.-P.559-593.

203. Jchowicz J., Berthiaume M.D. Microemulsions vs. Macroemulsions in hair care products // Cosmetics and Toiletries.-1993.-V.108.-P.65-72.

204. Jin-Chul Kim, Eun-Ok Lee, Jong-Yun Kim, et al., Hemolytic and Antifungal Activity of Liposome-Entrapped Amphotericin В Prepared by the Precipitation Method // Pharmaceutical Development and Technology. -1997.- V.2.-№3 .-P.275-284.

205. Johnson P. DDT has Possibilities of becoming a remedy for sheep ticks // Farmers Weekly.-1973.-V.78.-№24.-P.82-85.

206. Kale N.J., Loyd V.A. Studies on microemulsions using Brij 96 as surfactant and glicerin, ethlene glycol and propylene glycol as cosurfactant // Int. J. Pharm.-1998.-V.57.-p.87-93.

207. Kass I.S., Wang C.C., Walrond J.P., Stretton A.O.W. Avermectin Вia, a paralyzing anthelmintic that affects interneurons and inhibitory motoneurons in Ascaris // Proc. Natt. Acad. Sci. USA.-1980.-V.77.-№10.-P.6211-6215.

208. Kreuter J. // Colloidal Drug Delivery Systems, Marcel Dekker, New York.-1994 Kirkwood A.C. Some observations on the biology and control of the sheep scab mite Pseroptes ovis (Hering) in Britain // Vet. parasitol.-1985.-V.18.- №3.-P.269-270.

209. Kreuter J. // Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet.-1994. №19.-P.253-256.

210. Kreuter J. in: Drug Targeting, P. Buri and A. Gumma (eds), El-seiver, Amsterdam.-1985,-P. 51-68.

211. Kreuter J., Speiser P.P // J. Pharm. Sci.-1976.- №65.-P.1624-1630.

212. Lancaster D. / in W.C.Campbell, G.W. Benz. Ivermectin: a review of efficacy and safety // J. Vet. Pharmacol. Therap. -V.7. -1984. -P. 1-16.

213. Lim S.T., Brown M.B., Martin G. S. Evaluation of the mucociliary transport rate of microspheres in-vitro // J. Pharm. Pharmacol.-1999.-V.51.-P.177.

214. Lin H. Jiunn, Lu H. Y. Anthony Role of Pharmacokinetics and metabolism in drug discovery and development // Pharmacological Reviews.-1997.- V.49.-№4.-P.403-449.

215. Loftsson Т., Masson M., Sigurdsson H.H. et al. Cyclodextrins as coenhancers in dermal and transdermal drug delivery // Pharmazie.-1998.-V.53.-P.137-139.

216. Loftsson Т., Olafsson J.H. Cyclodextrins: new drug delivery systems in dermatology // Int. J. Dermatol.-1998.-V.37.-P.241-246.

217. Maeda H., Matsumura Y., // Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst.-1989.- №6.-P.193-210.

218. Maincent P., Thouvenot P. Amicable C., et. all // Pharm. Res.-1992.- №9.-P.1534-1539.

219. Medleau L., Ristic Z., Mcelveen D.R. Daily ivermectin for treatment of generalized demodicosis in dog // Veterinary Dermatology.-1996.-№7.-P.209-12.

220. Merck Index , Twelfth ed.-1996.-P.5264.

221. Muenstermann S., Rinkang F.G.R., Tome N.R. Tick control in small ruminants with a Cypermethrin (Pour-on) in Kenya // Trop. Pest. Manag.-1985.-Vol.34.- №4.-P.399-401.

222. Muller B.W., Muller R.H. Particle size distributions and particle size alterations in microemulsions // J. Pharm. Sci.-1984.-V.73.-P.508-510.

223. Muller Rainer, Solid lipid nanoparticles for controlled drug delivery //J. Pharm. Pharmacol.-1999.-V.51.-P.83.

224. Murdan S. Gel-in-water suspensions: immunoadjuvant properties explored // J. Pharm. Pharmacol.-1999.-V.51.-P.295.

225. Needham D. Materials engineering of microgels for drug delivery applications // J. Pharm. Pharmacol.-1999.-V.51.-P.85.

226. Nielsen P., Mullertz A., Norling Т., Kristensen H., The effect of tocopherol on the in vitro solubilisation of lipophilic drugs, Int. J. Pharmaceutics 2001, v.222, p.217-224.

227. Oh Y.K., Nix D.E., Straubinger R.M. // Antimicrob. Agents Chemo-ter.-l995.- №39.-P.2104-2111.

228. Ollivon Michel, Lesieur Sylviane et all Vesicle reconstitution from lipid-detergent mixed micelles. // Biochim. Biophys. Acta.-2000.-V.1508,-P.34-50.

229. Panayiotis P.C., Seang H.Y. Particle size determination of phase-inverted water — in — oil microemulsions under different dilution and conditions // Int. J. Pharm.-1995.-V.l 15.-P.225-234.

230. Paradis M., Page N. Topical (pour-on) ivermectin in the treatment of chronic generalized demodicosis in dogs // Veterinary Dermatology.-1998.-№9.-P.55-9.

231. Patent EU 0 222 712, A61 К 47/00.-1986.

232. Patent US 4 034 099, A61 К 47/00.-1977.

233. Patent US 6,566,576,A61 F 013/00.2000.

234. Patent US № 4,384,974 МПК A61K 047/00.

235. Patent US №383594, МПК A61K 31/35.

236. Patent US №593075, МПК A61K 31/70.

237. Patent US №988914, МПК A61K31/35.

238. Pattarino F. et al. Topical delivery systems for azelaic acid: Effect of the suspended drug in microemulsions // Pharmazie.-1994.-V.49.- №1.-P.72-73.

239. Pharmacokinetic studies of ivermectin: effects of formulation, Lo P.K.A. et.all., Vet. Res. Comm.-1985.- V.9.- P.251.

240. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ivermectin administered substaneusly to pigs, Scott E W et all., Acta Vet. Scand.-1991.- S.87.-P.383.

241. Pharmacokinetics of ivermectin administered intravenously to cattle., Wilkinson P.K., et.all., J. Pharm. Sci.- 1985.- V.74.-P.1105.

242. Primorac M. et al. Rheological properties of oil-water microemulsions // Pharmazie.-1992.-V.47.- №8.-P.645-646.

243. Prince L.M., "Microemulsions" // Emulsions and Emulsion Technology, Marcel Dekker Inc., New York.-1983.-P. 127-175.

244. Prince L.M., Microemulsions // J. Soc. Cosmet. Chem.-1970.-V.21,-P.193-204.

245. Rajashree Joshi, Dennis H. Robinson, Kenneth J. Himmelstein In vitro properties of an in situ forming gel for the parenteral delivery of mac-romolecular drugs // Pharmaceutical development and technology.-1999.-V.4.-№4.-P.515-522.

246. Ristic Z., Medleau L., White-weithers N.E. Ivermectin for treatment of generalized demodicosis in dogs // Jornal of American Veterinary Medical Association.-1995.-V.207.-P. 1308-1310.

247. Ritsechel W.A. Microemulsions for improved peptide absoption from the gastrointestinal tract // Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol.-1991.-V.13.-№3.-P.205-220.

248. Ritsechel W.A., Adolph S. et al. Improvement of peroral absobtion of cyclosporine A by microemulsions // Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol.-1990.-V.12.-№2.-P.127-134.

249. Ritsechel W.A., Ritsechel G.B. et al. Studi on the peroral absorption of the endekapeptide cyclocporin A // Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol.-1989.-V.11.-№4.-P.281-287.

250. Robert B. Campbell, Sathyamangalam V. Balasubramanian, Robert M. Straubinger. Phospholipid-cationic lipid interactions: influences on membrane and vesicle properties // BBA-Biomembranes.-V.1512.-№l.-2001.-P.27-39.

251. Rosano H., Cavallo J.L., et al., Microemulsions: A commentary on their preparation//J. Soc. Cosmet. Chem.-1988.-V.39.-P.201-209.

252. Rosano H., Microemulsions // J. Soc. Cosmet. Chem.-1974.-V.25.-P.609-619.

253. Rosoff M. Specialized Pharmaceutical Emulsions // in Pharmaceutical Dosege Forms,lieberman H.A., Rieger M.M., Banker G.S. (eds.), Marcel Dekker Inc., New York and Basel.-1988.-P.268.

254. Roy S., Ghosh R.C., Misra O.P Therapeutic evaluation of ivermectin against demodectic mange infestation in dogs // Indian Journal of Animal Health.-1991.-V.30.-№2.-P.131-135.

255. Ruchatz F. Applications of solutol HS15 a potent solubilizer with a lowtoxicity BASF AG, Fine Chemicals, Product Development Pharma, 67056 Ludwigshafen, Germany.

256. Ruchatz F. and H. Schuch, Physicochemical'properties of solutol HS15 and its solubilizates, BASF AG, Fine Chemicals, Product Development Pharma, 67056 Ludwigshafen, Germany;

257. Rytting J.H. Rectal route peptide and protein delivery, in Peptide and Protein Drug Delivery (V.H.L. Lee, ed.), Marcel Dekker, New York.-1991.-P.579.

258. Salata O. Applications of nanoparticles in biology and medicine J. Nanobiotechnology 2004, v.2, p.3

259. Sajeev Chandran, Archana Roy, B. Mishra Recent trends in drugs delivery systems: liposomal drug delivery system — preparatior and characterisation // Indian Jornal of Experimental Biology.-1997.-V.35.-P.801-809.

260. Samama J.P. Enzymes and microemulsions. Activity kinetic properties of liver alcohol dehidrogenase in ionic water-in-oil microemulsion // Eur. J. Biochem.-1987.-V.163.-№3.-P.609-617.

261. Seymour L.V. // Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst.-1992.- №6.-P. 135-187.

262. Sherstov A. Ya., Kivman G. Ya, Vasilyev A.E. et all // Abstrs. of the 3 rd Jerusalem couf. Pharm. sci. clin. Pharm.-1996.-P.26.

263. Shimada K., Kawano K., Ishii J. et al. Structure of inclusion complexes of cyclodextrins with triglyceride at vegetable oil/water interface // J. Food Sci.-1992.-V.57.-P.655-656.

264. Snowden M. Colloidal microgels and their rol in controlled release // J. Pharm. Pharmacol.-1999.-V.51.-P.84.

265. Solubilization of ivermectin in water., Lo P.K.A. et.all., US Pat. 4,389,397.-1983.

266. Speiser P.P. Nanoparticles and Liposomes: A state of the Art // Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol.-1991.- №13.-P.337-342.

267. Su K. Nasal route of peptide and protein delivery, in Peptide and Protein Drug Delivery (V.H.L. Lee, ed.), Marcel Dekker, New York.-1991.-P.595.

268. The development of ivermectin as an antiparasitic agent for sheep., Hotson., XXII World veterinary congress, Perth, Australia.-1983.- P.42.

269. The efficacy and safety evaluation of ivermectin: A new injectable antiparasitic agent for cattle., Leaning W.H.D., et all., XXII World veterinary congress, Perth, Australia.-1983.- P.25.

270. The pharmacokinetics of ivermectin after oral and subcutaneous administeration to sheep and horses.,Marriner SE et all., J. Vet. Pharm. The-rap.- 1987.- P.175-179.

271. Theoharides T.C. Histamine (H2)-receptor antagonists in the treatment of urticaria//Drugs.-1989.-V.37.-P.345-355.

272. Thews G., Mutschler M., Vaupel P. // Anatome, Physiologie, Pa-thophisiologie des Meuschen.-Wissenchaftliche, Stuttgart.-1980.

273. Technical Information Propylene Glycol, BASF Fine chemicals, MEF 263e, December 1992 (MPM) Register 22.

274. Technical Information Soluphor P, ME 139e, June 1994 (JWF), Supersedes edition of October 1991.

275. Technical Leaflet Cremophor EL, BASF Aktiengesellschaft, ME 074 e, (888) July 1997 (Bn).

276. Technical Information Lutrol F68, BASF Aktiengesellschaft, ME 350e, May 1997 (MPM), Register 7.

277. Technical Information Lutrol F127, BASF Aktiengesellschaft, ME 254e, February 1995 (JWF).

278. Technical Information "Products for the pharmaceutical industry", ME 148e, BASF Aktiengesellschaft, May 1998 (JWF)

279. Tice Т., Tabibi S. Parenteral drug delivery: Injectables, in Treatise on Controlled Drug Delivery (A. Kydonieus,ed.), Marcel Dekker, New York.- 1992.- P. 319.

280. Trotta D.W. et al., Release of drugs from oil — water microemul-sions // J. Controlled Release.-1989.-V.10.-P.237-243.304. US Parmacopoeia 26

281. Ward A.J., O'Neill K.J., Microemulsions as topical drug delivery vehicles I. Characterization of a model system // Drug Dev.Ind.Pharm.-1988.- V.14.- №9.-P.1203-1219.

282. Waser P.G., Muller U., Kreuter J. et. all // Int. J. Pharm.-1987.-№39.-P.213-219.

283. Wescott R Anthelmintics for horses // Int. J. Parasitol.-1987.-V.17.-№3.-P.1413-1418.

284. William C., Campbell. Ivermectin and abamectin. / New York, Berlin, Heidelberg, London, Paris, Tokyo.- 1989.- P. 1-25,244-259.

285. Wood J., In vitro Evaluation of Rhysiological Avilabitily of Compressed Tblets // Pharm. Acta helw.-1967.-V.42.-P.129.

286. Yamane M.A., Williams A.C., Barry B.W. Terpene penetration enhancers in propylene glycol/water co-solvent system: effectiveness and mechanism of action // J. Pharm. Pharmacol.-1995.-V.47.-P.978-989.

287. Yoshioka Т., Hashida M., Mutanishi S. // Int. J. Pharm.-1981.- №8.-P.131-133.

288. Yu S.C., Bochot A., Cheron M. et al. Desing and evaluation of an original o/w/o multiple emulsion containing natural cyclodextrins as the emulsifier// S.T.P. Pharma sciences.-1999.-V.9.-№3.-P.273-277.

289. Zathurecky L. Biopharmazeutische Parameter der Arrneiformals neue Kennzahlen der Phamazie // Arch. Phamazie.-1970.-V.303.-P.182.