Новые экспериментальные подходы к изучению фолликулогенеза in vitro и манипуляциям с преимплантационными эмбрионами млекопитающих тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.05, кандидат наук Храмова Юлия Владимировна

• Храмова Юлия Владимировна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Храмова Юлия Владимировна

1.1. Актуальность проблемы.............................................................................................................4

1.2. Цели и задачи исследования......................................................................................................6

1.3. Научная новизна..........................................................................................................................7

1.4. Практическая и теоретическая значимость..............................................................................8

1.5. Положения, выносимые на защиту............................................................................................8

1.6. Апробация диссертации.............................................................................................................9

1.7. Публикации по теме диссертации.............................................................................................9

1.8. Структура и объем диссертации................................................................................................9

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.....................................................................................................................10

2.1. Формирование и строение яичника млекопитающих............................................................10

2.2. Фолликулогенез.........................................................................................................................12

2.2.1. Строение фолликулов и их классификация.....................................................................12

2.2.2. Гормональная регуляция фолликулогенеза......................................................................20

2.2.3. Взаимодействие между компонентами фолликула......................................................23

2.3. Экспериментальные подходы к изучению фолликулогенеза млекопитающих..................27

2.3.1. Способы сохранения фертильности...............................................................................28

2.3.2. Культивирование в 2Б условиях.......................................................................................31

2.3.3. Культивирование в 3Б условиях.......................................................................................34

2.4. Лазерная микрохирургия клеток, ооцитов и эмбрионов.......................................................36

2.4.1. Мембранная хирургия.......................................................................................................37

2.4.2. Фотопорация и трансфекция..........................................................................................38

2.5. Оптический пинцет...................................................................................................................39

2.5.1. Принципы работы оптического пинцета........................................................................40

2.5.2. Применение системы оптического манипулирования к единичным клеткам............42

2.5.4. Проблемы, сопутствующие применению оптического пинцета........................................46

2.6. Биопсия ооцитов и преимплантационных эмбрионов...........................................................47

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.............................................................................................................50

3.1. Лабораторные животные..........................................................................................................50

3.2. Получение биоматериала для эксперимента..........................................................................50

3.2.1. Получение овариальной ткани и фолликулов..................................................................50

3.2.2. Получение преимплантационных эмбрионов..................................................................51

3.2.3. Выделение МСК КМ..........................................................................................................51

3.3. Постановка экспериментов......................................................................................................52

3.3.1. Культивирование клеток и фолликулов..........................................................................52

3.3.2. Сокультивирование фолликулов с клетками..................................................................53

3.3.3. Лазерная микрохирургия преимплантационных эмбрионов.........................................54

3.4. Анализ данных, полученных при проведении экспериментов.............................................59

3.4.1. Цитологический анализ....................................................................................................59

3.4.2. Анализ объектов методом электронной микроскопии.................................................60

3.4.3. Молекулярно-биологический анализ образцов................................................................62

3.4.4. Измерения и статистический анализ данных...............................................................65

4. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ..................................................................................................66

4.1. Подбор оптимальных условий для культивирования овариальных фолликулов in vitro...66

4.1.1. Культивирование овариальных фолликулов в 2D и 3D условиях...................................66

4.1.2. Культивирование овариальных фолликулов in vitro в 3D условиях в средах различного состава 72

4.2. Реконструкция соматического окружения первичного многослойного овариального фолликула мыши...................................................................................................................................76

4.2.1. Сокультивирование овариальных фолликулов со смешанной первичной культурой клеточных элементов стромы яичника мыши..............................................................................77

4.2.2. Сокультивирование овариальных фолликулов с мезенхимными клетками стволовыми клетками, выделенными из костного мозга мыши........................................................................81

4.2.3. Молекулярно-биологическое исследование реконструированных фолликулов............86

4.3. Подбор параметров лазерного воздействия на преимплантационные эмбрионы мыши ...97

4.3.1. Определение оптимальных параметров лазерного воздействия на цитоплазматическую мембрану клеток эмбриона.......................................................................97

4.3.2. Определение оптимальных параметров лазерного воздействия на цитоплазму клеток эмбриона.............................................................................................................................103

4.3.3. Определение оптимальных параметров лазерного воздействия на оболочку эмбриона мыши ...............................................................................................................................103

4.4. Биопсия редукционного тельца.............................................................................................106

4.5. Биопсия трофэктодермы.........................................................................................................110

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ...............................................................................................................................114

6. ВЫВОДЫ.........................................................................................................................................116

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.....................................................................................................................117

7. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...............................................................................................................119

1. ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые экспериментальные подходы к изучению фолликулогенеза in vitro и манипуляциям с преимплантационными эмбрионами млекопитающих»

1.1. Актуальность проблемы

Процесс формирования женских половых клеток - оогенез и сопряженный с ним фолликулогенез - сложный, многокомпонентный процесс, в регуляции которого участвуют многие системы организма. Изучению данного процесса как in vivo, так и in vitro посвящено большое количество работ как отечественных, так и зарубежных ученых. Особый интерес представляет динамика состояния клеточных элементов в составе овариального фолликула. Так было показано, что лютеинизированные клетки гранулезы под воздействием определенных факторов способны возвращаться в низкодифференцированное состояние, о чем свидетельствовало появление маркеров стволовых и мезенхимных клеток, и впоследствии дифференцироваться в клеточные типы, не характерные для овариального фолликула (Kossowska-Tomaszczuk et al., 2009). Наряду с вопросами пластичности клеток в составе фолликула активно ведется изучение взаимодействия между клетками в составе фолликула (Zhang et al., 2014), а также со стволовыми клетками соматического окружения фолликулов (Kossowska-Tomaszczuk and De Geyter, 2013), так как считается, что именно они являются предшественниками теки (Tajima et al., 2007). Накопление сведений о поведении клеток в составе фолликула и динамике их развития и дифференцировки является не только фундаментальной интереснейшей задачей, но также имеет широкое практическое применение, так как позволит решить ряд вопросов, связанных с проблемой бесплодия.

В современной человеческой популяции бесплодие является широко распространенным недугом. По статистике Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) с данной проблемой сталкиваются не менее 15% супружеских пар репродуктивного возраста (Mascarenhas et al., 2012). В настоящее время для лечения бесплодия различной этиологии широко применяются методы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) и за последние годы количество циклов экстракорпорального оплодотворения существенно возросло и к настоящему времени в мире после проведения данной процедуры родилось более 5 миллионов человек (Hyrapetian et al., 2014). Применяющиеся в настоящее время методы ВРТ основаны на введении пациентке гормональных препаратов для стимуляции фолликулогенеза с целью получения зрелых ооцитов. Однако гормональная стимуляция роста и созревания фолликулов противопоказана при целом ряде заболеваний, в том числе при всех онкологических процессах. Кроме того при использовании современных методов химиотерапии происходит фатальное снижение овариального резерва пациенток за счет повреждения пула примордиальных фолликулов

(Kalich-Philosoph et al., 2013; Saleh et al., 2015; Song et al., 2013). Существует несколько подходов к сохранению фертильности женщин с такими диагнозами. Во-первых, это криоконсервация кортикальной ткани яичника перед проведением химиотерапии с последующей трансплантацией ее пациентке (Hovatta, 2004; Oktay et al., 2000). Это направление в настоящее время активно развивается, и во всем мире создаются криобанки овариальной ткани с индивидуальным хранением образцов. Однако ретрансплантация ткани пациентке возможна далеко не всегда, в том числе и по причине первичного диагноза. Другое ограничение этого методического подхода - его низкая эффективность. В настоящее время не удается добиться высоких результатов при пересадке криоконсервированной овариальной ткани, а число детей, рожденных после этой процедуры, составляет всего несколько десятков (Dolmans et al., 2013; Donnez et al., 2012, 2011).

Другим возможным подходом к восстановлению фертильности является культивирование овариальной ткани и/или единичных фолликулов in vitro. На эту технологию возлагают большие надежды, и в последние годы несколько групп исследователей активно работают в данном направлении (Amorim et al., 2009; Bertoldo et al., 2014; Isachenko et al., 2013; Telfer and Zelinski, 2013; Xu et al., 2006a). Ооциты, которые будут получены таким методом, могут быть оплодотворены при помощи стандартных методов ВРТ, а эмбрионы - криоконсервированы по стандартным, широко применяемым в клинике протоколам и сохранены в течение длительного срока, до тех пор, пока не будут востребованы пациенткой.

В современной клинической практике ВРТ далеко не всегда определяется генетический статус эмбриона. Это связано с тем, что забор клеточного материала эмбриона для проведения преимплантационной генетической диагностики инвазивен и трудоемок, поэтому часто такой анализ проводится только в случае особых показаний (возраст пациентки, наличие генетических заболевание в семейном анамнезе и т.п.), а основная часть эмбрионов оценивается только по морфологических критериям качества. При внедрении технологии созревания фолликулов in vitro, когда культивирование в условиях, отличающихся от условий in vivo, будет проходить существенно дольше, необходимо будет проводить генетический анализ каждого полученного эмбриона. Для этого нужны новые, более эффективные и менее травматичные методы микрохирургии эмбрионов. Микрохирургия является важной составляющей работы с ооцитами и преимплантационными эмбрионами и применяется не только в медицинской практике, но и в экспериментальных исследованиях. Различные типы микрохирургических

манипуляций можно производить на эмбрионах от стадии зиготы до стадии бластоцисты. В клиниках репродукции производят забор редукционного тельца на стадии зиготы для проведения преимплантационной диагностики, а на стадиях дробления, может быть сделан как забор редукционного тельца, так и одного из бластомеров. В экспериментальной эмбриологии микрохирургия применяется как для введения клеток в полость бластоцисты (Guo et al., 2014; Longenecker and Kulkarni, 2009), так и для забора внутренней клеточной массы бластоцисты с целью получения эмбриональных стволовых клеток (Xu et al., 2014), а также для введения генетических конструкций в пронуклеусы (Horii et al., 2014; Liu et al., 2013). И в клиниках, и в исследовательских лабораториях для осуществления всех этих процедур используют микроманипуляторы, и во всех случаях эмбрион должен быть закреплен на специальной присоске - холдере, даже в тех случаях, когда процедура биопсии происходит с применением лазерного скальпеля (Greco et al., 2015; Griesinger et al., 2009; Magli et al., 2011; Milachich, 2014). В последние годы активно развивается новая технология микроманипулирования с единичными клетками - система «оптический скальпель-пинцет», позволяющая проводить микрохирургические процедуры бесконтактно (Bambardekar et al., 2015). Это открывает новые перспективы для микрохирургии эмбрионов млекопитающих и человека, как в целях проведения преимплантационной генетический диагностики, так и для прецизионного выделения клеток при проведении фундаментальных научных исследований. В частности, технология лазерной бесконтактной микрохирургии может быть также применена при заборе клеточного материала культивируемых фолликулов, что даст возможность провести анализ состояния клеток теки и гранулезы в ходе культивирования и оценить перспективы каждого культивируемого фолликула индивидуально.

1.2. Цели и задачи исследования

Цель исследования - разработать оптимальную систему культивирования первичных многослойных фолликулов in vitro, обеспечивающую рост ооцита и соответствующую дифференцировку его соматического окружения, разработать метод проведения микрохирургических манипуляций с преимплантационными эмбрионами мыши при помощи системы «оптический скальпель - пинцет».

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Подобрать условия культивирования in vitro овариальных фолликулов, сравнить состояние фолликулов при культивировании в 2D и 3D системах;

2. Провести реконструкцию соматического окружения овариального фолликула с использованием смешанной первичной культуры клеточных элементов стромы яичника мыши, а также с использованием культуры мезенхимных стволовых клеток, выделенных из костного мозга;

3. Провести анализ взаимного влияния компонентов реконструированного фолликула мыши; изучить взаимодействие МСК КМ с первичным многослойным фолликулом при культивировании в 3D условиях;

4. Разработать методику проведения микрохирургических манипуляций (биопсии редукционного тельца и фрагмента трофэктодермы) эмбриона мыши при помощи системы «оптический скальпель - пинцет»;

5. Оценить влияние лазерного излучения на жизнеспособность эмбрионов мыши после проведения микрохирургических лазерных процедур.

1.3. Научная новизна

Предложен новый методический подход к культивированию in vitro овариальных фолликулов млекопитающих - сокультивирование первичных многослойных фолликулов с мезенхимными стволовыми клетками, выделенными из костного мозга, а также со смешанной популяцией клеток стромы яичника. Впервые было показано, что при сокультивировании фолликулов с различными типами соматических клеток в модельной 3D системе «висячая капля» происходит рост и развитие фолликула и увеличивается диаметр его ооцита. Впервые показана возможность использования МСК КМ для реконструкции многослойного овариального фолликула и показана дифференцировка этих клеток в сторону клеток теки фолликула при сокультивировании с ним в системе «висячая капля». МСК КМ, культивируемая в составе реконструируемого фолликула в «системе висячая» капля теряет характеристики стволовых клеток, меняя фенотип CD34-,CD45-,CD73+,CD90+,CD105+ на CD34+,CD45-,CD73-,CD90+,CD105+ и приобретает маркеры стероидогенных клеток фолликула, начиная экспрессировать ЛГ-рецептор и ключевой фермент синтеза андрогенов - Cyp17a1. Также впервые было показано стимулирующее воздействие МСК КМ, дифференцирующихся в направлении клеток теки (LHR+, Cyp17a1+), на пролиферацию и функциональную активность клеток гранулезы, о чем свидетельствует повышение уровня экспрессии ароматазы (Cyp19a1) в реконструированных фолликулах. Впервые были разработаны методы микрохирургии преимплантационных эмбрионов млекопитающих при помощи системы «оптический скальпель-пинцет» на основе фемтосекундного лазера, такие как биопсия редукционных

телец и клеток трофэктодермы. Подобраны параметры и протоколы лазерного воздействия, обеспечивающие высокую выживаемость эмбрионов после проведения процедуры.

1.4. Практическая и теоретическая значимость

В результате наших исследований было показано, что система «висячая капля» является адекватной системой для культивирования овариальных фолликулов, что открывает новые возможности для создания технологии получения компетентного к оплодотворению ооцита человека в условиях in vitro. Разработанная нами модель реконструирования соматического окружения овариального фолликула может быть применена для детального изучения морфогенетических процессов, происходящих при дифференцировке клеток, а также может лечь в основу технологии культивирования овариальных фолликулов человека.

Полученные результаты по изменению фенотипа мезенхимных стволовых клеток, выделенных из костного мозга, в сторону стероидогенных клеток яичника при сокультивировании с первичными многослойными овариальными фолликулами дополняют существующие в настоящее время представления о потенциале данных клеток к направленной дифференцировке под воздействием специализированного микроокружения. Также результаты наших исследований дают возможность подойти к ответу на один из нерешенных вопросов овариального фолликулогенеза - к вопросу о стволовых предшественниках текальных клеток.

Разработанная нами технология лазерной микрохирургии преимплантационных эмбрионов млекопитающих с использованием системы «оптический скальпель - пинцет» может быть применена как в клинической практике ВРТ для определения генетического статуса эмбрионов и культивируемых фолликулов, так и в экспериментальной биологии.

1.5. Положения, выносимые на защиту

1. Разработана 3D система для реконструирования овариальных фолликулов, которая может быть использована для изучения дифференцировочного потенциала мезенхимных стволовых клеток, а также для изучения процессов самоорганизации в многокомпонентной системе.

2. Разработана инновационная система лазерной микрохирургии преимплантационных эмбрионов млекопитающих с использованием системы «оптический скальпель - пинцет», позволяющая проводить процедуру биопсии редукционного тельца и клеток трофэктодермы бесконтактным методом.

3. Разработан режим дозированного лазерного воздействия, позволяющий проводить биопсию клеток преимплантационного эмбриона и в то же время не оказывающего достоверного повреждающего воздействия и не снижающего жизнеспособность.

4. Показано, что мезенхимные стволовые клетки, выделенные из костного мозга мыши, и стромальные клетки яичника мыши при культивировании с единичными овариальными фолликулами в системе «висячая капля» демонстрируют элементы самоорганизации, формируя единую морфофункциональную систему с овариальным фолликулом

5. Показано, что мезенхимные стволовые клетки, выделенные из костного мозга мыши, при сокультивировании с овариальным фолликулом в системе «висячая капля» способны направленно дифференцироваться в стероидогенные фолликулярные клетки под воздействием факторов, вырабатываемых фолликулом.

1.6. Апробация диссертации

Материалы и результаты диссертационной работы были доложены на международном симпозиуме по репродуктологии «A window into the Reproductive Era Research» (Милан, 2011), на XVIII и XXI Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, 2011, 2014), на V Международной конференции «Современные достижения бионаноскопии» (Москва, 2011), на VIII Европейском конгрессе по биофизике (Будапешт, 2011), на 9-ой конференции по репродуктивной медицине «Conference of ALPHA Scientists in Reproductive Medicine» (Лондон, 2012) и на 50-ой ежегодной конференции FEBS-EMBO (Париж, 2014).

1.7. Публикации по теме диссертации

По материалам работы было опубликовано 13 работ, из них 4 - статьи, 3 из которых опубликованы в отечественных и международных журналах и сборниках, соответствующих Перечню ВАК, 9 - тезисы докладов всероссийских и международных конференций.

1.8. Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 137 страницах, содержит 5 таблиц, 65 рисунков и состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов и обсуждений, заключения, выводов, списка литературы, включающего 213 источников (18 русскоязычных и 195 англоязычных).

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Формирование и строение яичника млекопитающих

Яичник - это орган репродуктивной системы, который выполняет генеративную функцию - формирование женских половых клеток, и эндокринную функцию - выработка эстрогена и прогестерона. По происхождению яичники относятся к производным мезодермы. Гонада образуется на вентромедиальной границе мезонефроса: клетки в каудальной части этой области формируют половой валик (Carlson, 2009), клетки целомического эпителия дают начало клеткам гранулезы, клетки мезонефроса -предшественники клеток теки (Боярский, 2004). Согласно принятой на данный момент теории развитие яичника связано с действием трех основных факторов: Wnt-4, FGF-9 и Sox-9. При этом Wnt-4 подавляет экспрессию FGF-9, что ведет к снижению экспрессии Sox-9, подавлению формирования структур семенника и дифференцировке половой железы по женскому типу (Carlson, 2009). Ген Daxl также отвечает за дифференцировку гонады по женскому пути (Wertz and Herrmann, 2000). Для нормального развития яичника необходимо заселение гонады первичными половыми клетками (ППК). После миграции ППК в гонаду они распределяются по кортикальному слою или в районе кортикомедуллярной границы (Carlson, 2009). Детально выделении линии ППК исследовано у мышей и предполагается, что у других млекопитающих данный процесс идет аналогично. Линия ППК выделяется в зародышевой области эпибласта в начале гаструляции. За дифференцировку ППК из полипотентных клеток отвечают такие факторы, как BMP4 и BMP8b. Источником данных факторов являются клетки соседней внезародышевой эктодермы. Еще один фактор - BMP2, который вырабатывается клетками гипобласта. BMP активируют Smad-1,4,5,8 - внутриклеточные сигнальные молекулы, вызывающие экспрессию генов, отвечающих за дифференцировку ППК (Кожухарь, 2011). Характерными признаками этих клеток является активность щелочной фосфатазы, экспрессия Oct-4 (отвечает за плюрипотентность), с-kit (отвечает за митотическое деление ППК), ErbB2, ErbB (фактор, оказывающий влияние на деление ППК в культуре), Vasa (экспрессируется при колонизации гонад) (Боярский, 2004), Nanog и Sox-2 (также отвечают за плюрипотентность) (Кожухарь, 2011). В направленной миграции ППК принимают участие интегрины а3, 6, V, Р-1 (Боярский, 2004). Оогонии в эмбриональном яичнике активно пролиферируют (у человека — до начала 4-го месяца развития, у мыши — до 13,5 суток развития). Затем, под влиянием сигналов мезонефроса, одним из которых является секретируемая клетками мезонефроса ретиноевая кислота, часть оогоний переходит в профазу первого деления мейоза. В этот период в яичнике

четко различаются медуллярная и кортикальная области. Кортикальная область содержит все пролиферирующие оогонии и ооциты первого порядка. Ооциты в профазе мейоза начинают формировать ассоциации с фолликулярными клетками, образуя фолликулы. В настоящее время считается, что предшественниками фолликулярных клеток являются клетки целомического эпителия области полового валика. Однако в классических гистоморфологических работах приводятся данные, что возможно в пул предшественников фолликулярных клеток вносит некоторый вклад подэпителиальная мезенхима полового валика и возможно, фолликулярные клетки имеют двойное происхождение (Witschi et al., 1957).По завершении митотических делений все половые клетки женской гонады находятся в составе фолликулов, в основном в составе примордиальных фолликулов.

Яичник половозрелой самки млекопитающих (рис.1) покрыт белочной оболочкой (tunica albuginea), сформированной соединительной тканью, далее располагается корковый слой (кортекс), в глубине - мозговое вещество (медулла). Медулла состоит из рыхлой соединительной ткани, обильно снабженной кровеносными и лимфатическими сосудами, также в этой области располагаются нервные окончания. В яичнике человека клетки медуллы обнаруживаются на 6-7 неделе внутриутробного развития (Kurilo, 1980). В кортикальном слое происходит формирование фолликулов и созревание ооцитов.

клетки

втооичнын

ыезоварнй и кровеносные сосуды

" (Граафов пузырек)

овулироваЕ шин оощгг

Антральнын фолликул

полость (антрум) оошгт

блестящая оболочка (zona peHucida)

corona radiata

желтое тело (corpus luteum)

развивающееся желтое тело

Рисунок 1. Строение яичника млекопитающих (Copyright © 2006 Pearson Education, Inc., publishing as Benjamin Cummings)

2.2. Фолликулогенез

Фолликулогенез - это процесс формирования, роста и созревания фолликулов. В течение всей жизни большая часть ооцитов находится в составе примордиальных фолликулов, которые последовательно вступают в рост. Фактически пул примордиальных фолликулов является овариальным резервом, который расходуется в течение всего онтогенеза. Большая часть фолликулов в ходе развития подвергается атрезии, другая часть созревает, доходит до стадии овуляции, после которой клетки фолликула подвергаются латинизации, образуется желтое тело.

2.2.1. Строение фолликулов и их классификация

Овариальный фолликул - многокомпонентная система с большим числом стимулирующих и ингибирующих связей между элементами, которые входят в состав фолликула. На разных этапах фолликулогенеза количество компонентов в фолликуле изменяется. На наиболее продвинутой стадии развития, но до овуляции, в состав фолликула входят ооцит, клетки гранулезы и клетки теки (рис.2).

кпегки гранулезы

membrana granulosa

Theca interna

рыхлая соединительная гкань

Corona radíala

базальная мембрана

Рисунок 2. Строение Граафова пузырька (Erickson, 1987).

Ооцит окружают клетки кумулюса, образуя ооцит-кумулюсный комплекс. Клетки кумулюса будут сопровождать ооцит во время овуляции, при оплодотворении и в течение некоторого времени после проникновения сперматозоида в яйцеклетку. Фолликулярные клетки, располагающиеся в несколько рядов вдоль базальной мембраны фолликула, называют клетками гранулезы. После созревания фолликула и овуляции клетки гранулезы перестают пролиферировать и подвергаются лютеинизации. Долгое время считалось, что лютеинизация клеток гранулезы является терминальной дифференцировкой, но недавно было показано, лютеинизированные клетки гранулезы можно дедифференцировать при

культивировании в среде с добавлением ростового фактора LIF. При этом клетки теряют рецепторы к ФСГ, также в них исчезает активность фермента ароматазы, необходимого для синтеза эстрогенов из андрогенов, клетки прекращают секретировать прогестерон. В то же время они постепенно приобретают поверхностные маркеры, характерные для мезенхимных стволовых клеток: CD29 (интегрин Р-1), CD44 (рецептор гиалуроновой кислоты), CD90 (антиген тимоцитов 1), CD105 (эндоглин), CD117 (Рецептор фактора роста тучных и стволовых клеток (SCFR), или тирозинкиназа Kit), и CD166 (мембранный белок из суперсемейства иммуноглобулинов, относится к классу молекул клеточной адгезии), но не CD73 (5'-нуклеотидаза). Мультипотентность этих дедифференцированных клеток гранулезы была продемонстрирована путем направленных дифференцировок in vitro в те типы клеток, которые в норме не встречаются в фолликулах: в нейроны, хондроциты и остеобласты (Kossowska-Tomaszczuk et al., 2009).

Клетки гранулезы от клеток текальных оболочек и стромы яичника отделяет базальная мембрана фолликула - сеть внеклеточного матрикса, состоящая и в основном коллагена четвертого типа и ламинина, и стабилизированная сшивками из нидогена (энтактина) (Irving-Rodgers et al., 2009). Базальная мембрана фолликула нарабатывается за счет активности как клеток гранулезы, так и за счет прилежащих к ней клеток theca interna. Считается, что базальная мембрана обеспечивает поляризацию, пролиферацию и дифференцировку клеток гранулезы (Amsterdam et al., 1989; Richardson et al., 1992). При дегенерации растущего фолликула базальная мембрана дестабилизируется, что приводит к нарушению структуры гранулезы, а клетки текальной оболочки получают возможность проникать внутрь фолликула.

Текальная оболочка фолликула состоит из двух слоев: theca interna, которая обращена к базальной мембране, и theca externa, контактирующая со стромой яичника. В антральном фолликуле оба слоя теки образованы несколькими рядами мезенхимных клеток. В настоящее время считается, что примордиальные фолликулы не имеют текальной оболочки, а в окружающей их строме существуют некоторые предшественники текальных клеток. Когда фолликул вступает в рост, клетки гранулезы становятся кубическими и начинают активно секретировать ростовые факторы, в том числе LIF, за счет чего происходит рекрутирование текальных клеток. В результате многослойные фолликулы окружены несколькими слоями текальных клеток, однако на гистологических препаратах нет отличий между внутренней и наружной текальными оболочками. В преантральном фолликуле начинается активная дифференцировка клеток theca interna, на них выставляются рецепторы к ЛГ, но синтез андрогенов в них пока отсутствует или он

минимальный. Считается, что эта дифференцировка текальных клеток контролируется клетками гранулезы, которые активно выделяют ростовые факторы. Предполагается, что клетки теки, оказавшиеся в зоне действия этих факторов превращаются в клетки theca interna, способные продуцировать андрогены (Young and McNeilly, 2010). Внутренний слой теки обильно пронизан кровеносными капиллярами, отвечает за обменные процессы в фолликуле, а также за синтез андрогенов и прогестерона, а наружный слой содержит гладкомышечные клетки, активность которых регулируется цАМФ и прогестероном. После созревания фолликула и овуляции судьба двух слоев теки различна. Гладкомышечные клетки theca externa участвуют в овуляторных процессах, за счет их сокращения повышается фолликулярное давление в овулирующем фолликуле (Erickson et al., 1985). Клетки theca interna, как и клетки гранулезы после овуляции завершают пролиферацию и дифференцируются в клетки желтого тела (рис.3).

Рисунок 3. Формирование и функционирование клеток теки во время фолликулогенеза (Young and McNeilly, 2010).

Для анализа состояния фолликула во время роста и созревания необходимо иметь четкое представление, о какой стадии фолликулогенеза идет речь. Однако в настоящее время нет одной принятой классификации стадий развития овариальных фолликулов. Одной из наиболее известных является классификация (рис. 4), основанная на размерах фолликулов и количестве клеток, которые входят в его состав, предложенная Педерсеном и Петерсом более 45 лет назад (Pedersen and Peters, 1968).

Рисунок 4. Стадии фолликулогенеза по Педерсону и Петерсу (Pedersen and Peters, 1968).

Однако данная классификация не учитывает морфологию фолликула, в частности форму клеток и её изменение от стадии к стадии. Классификация Педерсена и Петерса довольно подробная, но на практике её достаточно трудно применять, так как подсчет клеток в составе фолликула невозможно осуществить без приготовления серийных гистологических препаратов.

Существуют менее подробные, но более удобные для применения классификации, также основанные на морфологических характеристиках фолликулов (рис. 5). Например, классификация Эмори (Emori and Sugiura, 2014), которая учитывает размер фолликулов и наличие полостей (антрумов). Вместо восьми основных типов и четырех подтипов классификации Педерсена и Петерса Эмори выделяет только 5 типов фолликулов от примордиального и до овуляторного. Форма клеток в этой классификации также не учитывается, но Эмори упоминает, что клетки гранулезы на периферии фолликула и клетки, окружающие ооцит, различаются между собой, однако это различие функциональное, а не морфологическое.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Храмова Юлия Владимировна, 2015 год

7. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адамян Л.В., Курило Л.Ф., Арсланян К.Н., Шуляк И.Ю. Фолликулогенез при некоторых формах эндометриоза. //Проблемы репродукции. -2009.- №1.- C.78-85.

2. Боярский К. Ю. Молекулярные основы формирования фетального яичника и получение гамет из стволовых клеток (обзор литературы). //Проблемы репродукции. -2004.- №5. - C. 15-21.

3. Воробьева, О.А. Факторы роста новые регуляторы репродукции //Цитология.- 1989.- Т.31. -№ 10.-С.1139-1157.

4. Горкун А.А. Изучение индуцированного васкулогенеза в 3D культуре мультипотентных мезенхимных стромальных клеток пупочного канатика: диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук: 14.03.03, 03.03.04/ Горкун Анастасия Алексеевна. - М. -2012.- - 126 с.

5. Горкун А.А., Сабурина И.Н., Кошелева Н.В., Зурина И.М., Пулин А.А., Шагидулин М.Ю., Онищенко Н.А., Репин В.С. Эндотелиальные прогениторные клетки в мезенхимосфероидах пупочного канатика и их участие в процессах ангиогенеза и васкулогенеза при острой печеночной недостаточности. //Патологическая физиология и экспериментальная терапия. -2012.- № 4. -C.50-53.

6. Дыбан А.П. Раннее развитие млекопитающих. - Л.: «Наука». - 1988.

7. Дыбан А.П., Баранов В.С. Оогенез млекопитающих. / Современные проблемы оогенеза под редакцией Детлаф Т.А. - М.: «Наука». - 1977.

8. Дыбан А.П., Пучков В.Ф., Баранов В.С., Самошкина Н.А., Чеботарь Н.А. Лабораторные млекопитающие: мышь Mus muculus, крыса Rattus norvegicus, кролик Oryctolagus cuiculus, хомячок Cricetus griseous. / Объекты биологии развития. - М.: «Наука». -1975.- C.505-566.

9. Захарова Н.Н., Дворянский С.А. Синдром поликистозных яичников. //Вятский медицинский вестник. -2010.- № 2. - C.3-8.

10. Зыбина Е.В. Цитология трофобласта. - Л.: «Наука». - 1986.

11. Ильина И.В., Овчинников А.В., Ситников Д.С., Ракитянский М.М., Агранат М. Б., Храмова Ю.В., Семенова М. Л. Применение фемтосекундных лазерных импульсов в биомедицинских клеточных технологиях. // Теплофизика высоких температур. -2013.- Т. 51. - № 2. - С.198-204.

12. Кожевникова М.Н. Молекулярно-генетическая и иммунофенотипическая характеристика мезенхимных стромальных клеток из миелоидных органов крыс в онтогенезе: диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук: 03.00.25/ Кожевникова Мария Николаевна. - М. -2008. - 116 с.

13. Кожухарь В. Г. Первичные половые клетки млекопитающих и человека. Происхождение, идентификация, миграция. //Цитология. -2011.- № 3. - Т. 53. - C.211-220.

14. Манк М. Биология развития млекопитающих. Методы. - М.: Мир. 1990.

15. Практикум по эмбриологии: пособие для студентов университетов под редакцией В.А.Голиченкова и М.Л.Семеновой. -М.: Издательский центр «Академия». -2004.

16. Сабурина И.Н., Горкун А.А., Кошелева Н.В., Семенова М.Л., Пулин А.А., Репин В.С. Сопоставление поведения стромальных клеток пупочного канатика и мультипотентных стромальных клеток взрослого костного мозга в 2-D и 3-D культуре: моделирование стромальной регенерации. //Вестник новых медицинских технологий. -2009.- Т. 14. - № 4. - C.9-11.

17. Сабурина И.Н., Репин В.С. ЗD-культивирование: от отдельных клеток к регенерационной ткани (к вопросу о феномене эпителио-мезенхимальной пластичности). // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. -2010.- Т.5. - №2. - С.75-86.

18. Татарчук Т.Ф., Сольский ЯП. Эндокринная гинекология (клинические очерки). - К.: Издательство "Заповгг". - 2003.

19. Alarcon V.B. and Marikawa Y. Spatial aignment of the muse bastocyst ais aross the frst ceavage pane is caused by mechanical constraint rather than developmental bias among blastomeres. // Molecular Reproduction and Development. -2008.- V.75. - P.1143-1153.

20. Artus J, Hadjantonakis AK. Generation of chimeras by aggregation of embryonic stem cells with diploid or tetraploid mouse embryos. // Methods Mol Biol. -2011.- V.693. -P.37-56.

21. Ashkin A. Forces of a single-beam gradient laser trap on a dielectric sphere in the ray optics regime. //Biophysical Journal. -1992.- V.61. - P.569-582.

22. Ashkin A. Optical trapping and manipulation of neutral particles using lasers. //Proc. Natl Acad. Sci. USA. -1997.- V.94. - P.4853-4860.

23. Ashkin A., Dziedzic J.M. Optical trapping and manipulation of viruses and bacteria. //Science. -1987.- V.235. - P.1517-1520.

24. Bider D, Livshits A, Yonish M, Yemini Z, Mashiach S, Dor J. Assisted hatching by zona drilling of human embryos in women of advanced age. //Hum Reprod. -1997.- V.12.-P.317-320.

25. Boada M, Carrera M, De La Iglesia C, Sandalinas M, Barri PN, Veiga A. Successful use of a laser for human embryo biopsy in preimplantation genetic diagnosis: report of two cases. //J Assist Reprod Genet. -1998.- V.15. - P.302-307.

26. Buican TN, Smyth MJ, Crissman HA, Salzman GC, Stewart CC, Martin JC. Automated single-cell manipulation and sorting by light trapping. // Appl Opt. -1987.- V. 26.-No 24. - P.5311-5316.

27. Carlson B.M. Human embryology and developmental biology. Fouth edition. Mosby Inc. - 2009.

28. Chan SA, Lin SW, Yu KJ, Liu TY, Fuh MR. Quantitative analysis of isoflavone aglycones in human serum by solid phase extraction and liquid chromatography-tandem mass spectrometry. // Talanta. -2006.- V. 69. - No 4. - P.952-956.

29. Chen SU, Chang CY, Lu CC, Hsieh FJ, Ho HN, Yang YS. Microtubular spindle dynamics and chromosome complements from somatic cell nuclei haploidization in mature mouse oocytes and developmental potential of the derived embryos. // Hum Reprod. -2004.-V.19. - No 5. - P.1181-1188.

30. Daniel JC, Jr., Takahashi K. Selective laser destruction of rabbit blastomeres and continued cleavage of survivors in vitro. //Exp Cell Res. -1965.- V.39. - P.475-482.

31. De Vos A. and Van Steirteghem A. Aspects of biopsy procedures prior to preimplantation genetic diagnosis. //Prenatal diagnosis. -2001.- V. 21. - P.767-780.

32. Dholakia K. and Reece P. Optical micromanipulation takes hold. // Nano Today. -2006.- V.1. - P.18-27.

33. Dholakia K., MacDonald MP, Zemanek P, Cizmar T. Cellular and colloidal separation using optical forces. // Methods Cell Biol. -2007.- V. 82. - P.467-495.

34. Dokras A, Sargent IL, Ross C, Gardner RL, Barlow DH. Trophectoderm biopsy in human blastocysts. //Hum Reprod. -1990.- V. 5. - P.821-825.

35. Ehrlicher A, Betz T, Stuhrmann B, Koch D, Milner V, Raizen MG, Kas J. Guiding neuronal growth with light. // Proc Natl Acad Sci U S A. -2002.- V.99. - No25. -P.16024-16028.

36. Enger J, Goksor M, Ramser K, Hagberg P, Hanstorp D. Optical tweezers applied to a microfluidic system. //Lab Chip. -2004.- V.4. - No 3.- P.196-200.

37. Ericsson M., Hanstorp D., Hagberg P., Enger J., Nystrom T. Sorting out bacterial viability with optical tweezers. //Journal of Bacteriology. -2000.- P.5551-5555.

38. Eriksen RL, Mogensen PC, Glückstad J. Multiple-beam optical tweezers generated by the generalized phase-contrast method. // Opt Lett. -2002.- V. 27. - P.267-269.

39. Eriksson E, Enger J, Nordlander B, Erjavec N, Ramser K, Goksör M, Hohmann S, Nyström T, Hanstorp D. A microfluidic system in combination with optical tweezers for analyzing rapid and reversible cytological alterations in single cells upon environmental changes. // Lab Chip. -2007.- V. 7.- No 1. - P.71-76.

40. Fällman E, Axner O. Design for fully steerable dual-trap optical tweezers. Appl Opt. -1997.- V.36. - P.2107-13.

41. Hardy K, Handyside AH. Cell allocation in twin half mouse embryos bisected at the 8-cell stage: implications for preimplantation diagnosis. //Mol Reprod Dev. -1993.- V.36. -P.16-22.

42. Hardy K, Martin KL, Leese HJ, Winston RML, Handyside A. Human preimplantation development in vitro is not adversely affected by biopsy at the 8-cell stage. //Hum Reprod. -1990.- V.5 - P.708-714.

43. Hogan B., Beddington R., Costantini F., Lacy E. Manipulation the Mouse Embryo. A laboratory manual. Second edition. //Cold Spring Harbor Laboratory Press, -1994.-P.136-145.

44. Jess PR, Garces-Chavez V, Smith D, Mazilu M, Paterson L, Riches A, Herrington CS, Sibbett W, Dholakia K. Dual beam fibre trap for Raman micro-spectroscopy of single cells. // Opt Express. -2006.- V.14. - No12. - P.5779-5791.

45. Karamenyan A.V., Shakhbazyan A.K., Sviridova-Chailakhyan T.A., Krivokharchenko A.S., Chiou A.E., Chailakhyan L.M. Use of Picosecond Infrared Laser for Micromanipulation of Early Mammalian Embryos. // Molecular Reproduction & Development. -2009.- V.76. - P.975-983.

46. Kohli V., Elezzabi A. Performing laser nanosurgery and transfection on living embryos. //Spie. -2008.- P.1-3.

47. Kohli V., Elezzabi A.Y. Laser surgery of zebrafish (Danio rerio) embryos using femtosecond laser pulses: Optimal parameters for exogenous material delivery, and the laser's effect on short- and long-term development. //BMC Biotechnology. -2008.- V.8. - No7.

48. Kohli V., Elezzabi A.Y., Acker J.P. Cell nanosurgery using ultrashort (femtosecond) laser pulses: applications to membrane surgery and cell isolation. //Lasers in Surgery and Medicine. -2005.- V.37. - P.227-230.

49. Kokkali G., Traeger-Synodinos J., Vrettou C., Stavrou D., Jones G.M., Cram D.S., Makrakis E.,Trounson A.O., Kanavakis E. and Pantos K. Blastocyst biopsy versus cleavage stage biopsy and blastocyst transfer for preimplantation genetic diagnosis of b-thalassaemia: a pilot study. //Human Reproduction. -2007.- V.22. - No.5. - P. 1443-1449.

50. Kokkali G., Vrettou C., Traeger-Synodinos J., Jones G.M., Cram D.S., Stavrou D.,Trounson A.O., Kanavakis E. and Pantos K. Birth of a healthy infant following trophectoderm biopsy from blastocysts for PGD of b-thalassaemia major: Case report. //Human Reproduction. -2005.- V.20. - No.7. - P.1855-1859.

51. König K, Svaasand L, Liu Y, Sonek G, Patrizio P, Tadir Y, Berns MW, Tromberg BJ. Determination of motility forces of human spermatozoa using an 800 nm optical trap. // Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). -1996.- V. 42. - No 4. - P.501-509.

52. Leitz G., Fallman E., Tuck S., Axner O. Stress response in Caenorhabditis elegans caused by optical tweezers: wavelength, power, and time dependence. // Biophysical Journal. -2002.- V.82. - P.2224-2231.

53. Liang H., Vu T.K., Krishnan P., Trang T.C., Shin D., Kimel S., Bems M.W. Wavelength dependence of cell cloning efficiency after optical trapping. Biophysical Journal. -1996.- V.70. - P.1529-1533.

54. Liu Y., Sonec G.J., Berns M.W., Tromberg B.J. Physiological monitoring of optically trapped cells: assessing the effects of confinement by 1064 nm laser tweezers using microfluorometry. //Biophys J. -1996.- V.71. - P.2158-2167.

55. Lucio AD, Santos RA, Mesquita ON. Measurements and modeling of water transport and osmoregulation in a single kidney cell using optical tweezers and videomicroscopy. // Phys Rev E Stat Nonlin Soft Matter Phys. -2003.- V. 68. - No 4. - Pt 1.

56. MacDonald MP, Neale S, Paterson L, Richies A, Dholakia K, Spalding GC. Cell cytometry with a light touch: sorting microscopic matter with an optical lattice. // J Biol Regul Homeost Agents. -2004.- V.18. - No 2. - P.200-205.

57. McArthur S. J., Leigh D., Marshall J. T., Gee A. J., De Boer K. A. and Jansen R. P. S. Blastocyst trophectoderm biopsy and preimplantation genetic diagnosis for familial monogenic disorders and chromosomal translocations. //Prenatal diagnosis. -2008.- V.28. -P.434-442.

58. Neuman K.C., Chadd E.H., Liou G.F., Bergman K., Block S.M. Characterization of Photodamage to Escherichia coli in Optical Traps. //Biophysical Journal. -1999.- V.77. -P.2856-2863.

59. Ozkan M., Pisanic T., Scheel J., Barlow C., Esener S., Bhatia S.N. electro-optical platform for the manipulation of live cells. //Langmuir. -2003.- V.19. - P.1532-1538.

60. Ozkan M., Wang M., Ozkan C., Flynn R., Birkbeck A., Esener S. Optical manipulation of objects and biological cells in microfluidic devices. //Biomed. Microdevices. -2003.- V.5. - P.61-67.

61. Poueymirou WT, Auerbach W, Frendewey D, Hickey JF, Escaravage JM, Esau L, Doré AT, Stevens S, Adams NC, Domínguez MG, Gale NW, Yancopoulos GD, DeChiara TM, Valenzuela DM. F0 generation mice fully derived from gene-targeted embryonic stem cells allowing immediate phenotypic analyses. // Nat Biotechnol. -2007.- V. 25. - No 1. - P.91-99.

62. Samoiloff MR. Nematode morphogenesis: localization of controlling regions by laser microbeam surgery. // Science. -1973.- V.180. - P.976-977.

63. Schöpper B, Ludwig M, Edenfeld J, Al-Hasani S, Diedrich K. Possible applications of lasers in assisted reproductive technologies. // Hum Reprod. -1999.- V.1. - P.186-193.

64. Singh G.P., Creely C., Volpe G., Groetsch H., Petrov D.V. Real-time detection of hyperosmotic stress response in optically trapped single yeast cells using Raman microspectroscopy. //Anal. Chem. -2005.- V.77. - P.2564-2568.

65. Somers GR, Trounson AO, Wilton LJ. Allocation of cells to the inner cell mass and trophectoderm of 3/4 mouse embryos. //Reprod Fertil Dev. -1990.- V.2. - P.51-59.

66. Stevenson D., Agate1 B., Tsampoula X., Fische1 P., C. T. A. Brown C. T. A., Sibbett W., Riches A., Gunn-Moore F., K. Dholakia K. Femtosecond optical transfection of cells:viability and efficiency. //Optics Express. -2006.- V.14. - No.16. - P.7125-7133.

67. Tarin JJ, Conaghan J, Winston RML, Handyside AH. Human embryo biopsy on the second day after insemination for preimplantation diagnosis: removal of a quarter of embryo retards cleavage. //Fertil Steril. -1992.- V.58. - P.970-976.

68. Townes-Anderson E. et al. Micromanipulation of retinal neurons by optical tweezers. // Molecular Vision. -1998.- V.4. - No 12. - P.168-173.

69. Van Blerk M, Nijs M, Van Steirteghem A. Decompaction and biopsy of late mouse morulae: assessment of in vitro and in vivo developmental potential. //Hum Reprod. -1991.- V.6. - P.1298-1304.

70. Verlinsky Y and Kuliev A. Micromanipulation of gametes and embryos in preimplantation genetic diagnosis and assisted fertilization. //Curr Opin Obstet Gynaecol. -1992.-V.4. - P.720-725.

71. Verlinsky Y and Kuliev A. Preimplantation polar body diagnosis. //Biochem Mol Med. -1996.- V.58. - P.13-17.

72. Wakamoto Y, Inoue I, Moriguchi H, Yasuda K. Analysis of single-cell differences by use of an on-chip microculture system and optical trapping. //Fresenius J Anal Chem. -2001.-V.371. - No 2. - P.276-281.

73. Wang MM, Tu E, Raymond DE, Yang JM, Zhang H, Hagen N, Dees B, Mercer EM, Forster AH, Kariv I, Marchand PJ, Butler WF. Microfluidic sorting of mammalian cells by optical force switching. //Nat Biotechnol. -2005.- V. 23. - No 1. - P.83-87.

74. Xie C., Mace J., Dinno M.A., Li Y.Q., Tang W., Newton R.G., Gemperline P.J. Identification of single bacterial cells in aqueous solution using confocal laser tweezers Raman spectroscopy. //Anal. Chem. -2005.- V.77. - P.4390-4397.

75. Yanik M.F., Cinar H., Cinar H.N., Gibby A., Chisholm A.D., Jin Y., Ben-Yakar A. Nerve regeneration in Caenorhabditis elegans after femtosecond laser axotomy. //IEEE Journal of Selected Topics in Quantum Electronics. -2006.- V.12. - No.6. - P.1283-1291.

76. Zhang H. and Liu K. Optical tweezers for single cells. //Journal of the Royal Society Interface. -2008.- V.5.- P.671-690.

77. Zheng F, Qin Y, Chen K. Sensitivity map of laser tweezers Raman spectroscopy for single-cell analysis of colorectal cancer. // J Biomed Opt. -2007.- V.12. - No 3. - P.034002-1 - 034002-9.

78. Abd-Allah S.H., Shalaby S.M., Pasha H.F., El-Shal A.S., Raafat N., Shabrawy S.M., Awad H.A., Amer M.G., Gharib M.A., El Gendy E.A., Raslan A.A., El-Kelawy H.M. Mechanistic action of mesenchymal stem cell injection in the treatment of chemically induced ovarian failure in rabbits. // Cytotherapy. -2013.- V.15. - P.64-75.

79. Abdel-Ghani M.A., Shimizu T., Suzuki H. Expression pattern of vascular endothelial growth factor in canine folliculogenesis and its effect on the growth and development of follicles after ovarian organ culture. // Reprod. Domest. Anim. -2014.- V.49. - I.5. - P.734-739.

80. Ahn J. Il, Kim G.A., Kwon H.S., Ahn J.Y., Hubbell J.A., Song Y.S., Lee S.T., Lim J.M. Culture of preantral follicles in poly(ethylene) glycol-based, three-dimensional hydrogel: a relationship between swelling ratio and follicular developments. // J. Tissue Eng. Regen. Med. -2014.

81. Almeida A.P., Magalhaes-Padilha D.M., Araujo V.R., Costa S.L., Chaves R.N., Lopes C A P., Donato M.A.M., Peixoto C.A., Campello C.C., Junior J.B., Figueiredo J R. Effect of sequential medium with fibroblast growth factor-10 and follicle stimulating hormone on in vitro development of goat preantral follicles. // Anim. Reprod. Sci. -2015. - V.152. - P.32-38.

82. Amorim C. a, Van Langendonckt A., David A., Dolmans M.-M., Donnez J. Survival of human pre-antral follicles after cryopreservation of ovarian tissue, follicular isolation and in vitro culture in a calcium alginate matrix. // Hum. Reprod. -2009.- V.24. - P.92-99.

83. Amsterdam A., Rotmensch S., Furman A., Venter E.A., Vlodavsky I. Synergistic effect of human chorionic gonadotropin and extracellular matrix on in vitro differentiation of human granulosa cells: progesterone production and gap junction formation. // Endocrinology. -1989.- V.124. - P.1956-1964.

84. Antczak M., Van Blerkom J. The vascular character of ovarian follicular granulosa cells: phenotypic and functional evidence for an endothelial-like cell population. // Hum. Reprod. -2000.- V.15. - P.2306-2318.

85. Armstrong D.G., Gutierrez C.G., Baxter G., Glazyrin A.L., Mann G.E., Woad K.J., Hogg C.O., Webb R. Expression of mRNA encoding IGF-I, IGF-II and type 1 IGF receptor in bovine ovarian follicles. // J. Endocrinol. -2000.- V.165. - P.101—113.

86. Bambardekar K., Clément R., Blanc O., Chardès C., Lenne P.-F. Direct laser manipulation reveals the mechanics of cell contacts in vivo. // Proc. Natl. Acad. Sci. -2015. -V.112. - P.1416-1421.

87. Ben-Haroush A., Abir R., Ao A., Jin S., Kessler-Icekson G., Feldberg D., Fisch B. Expression of basic fibroblast growth factor and its receptors in human ovarian follicles from adults and fetuses. // Fertil. Steril. -2005. -V.84 - Suppl.2. - P. 1257-1268.

88. Berisha B., Schams D., Kosmann M., Amselgruber W., Einspanier R. Expression and localisation of vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor during the final growth of bovine ovarian follicles. // J. Endocrinol. -2000. - V.167 - P.371-382.

89. Bertoldo M.J., Duffard N., Bernard J., Frapsauce C., Calais L., Rico C., Mermillod P., Locatelli Y. Effects of bone morphogenetic protein 4 (BMP4) supplementation during culture of the sheep ovarian cortex. // Anim. Reprod. Sci. -2014. - V.149. - P.124-134.

90. Bonnet A., Cabau C., Bouchez O., Sarry J., Marsaud N., Foissac S., Woloszyn F., Mulsant P., Mandon-Pepin B. An overview of gene expression dynamics during early ovarian folliculogenesis: specificity of follicular compartments and bi-directional dialog. BMC Genomics. -2013. - V.14. - P.904-923.

91. Boyer A., Goff A.K., Boerboom D. WNT signaling in ovarian follicle biology and tumorigenesis. // Trends Endocrinol. Metab. -2010. - V.21. - P.25-32.

92. Brankin V., Quinn R.L., Webb R., Hunter M.G. BMP-2 and -6 modulate porcine theca cell function alone and co-cultured with granulosa cells. // Domest. Anim. Endocrinol. -2005. - V.29. - P.593-604.

93. Brito A.B., Santos R.R., van den Hurk R., Lima J.S., Miranda M.S., Ohashi O.M., Domingues S.F.S. Short-term culture of ovarian cortical strips from capuchin monkeys (Sapajus apella): a morphological, viability, and molecular study of preantral follicular development in vitro. // Reprod. Sci. - 2013. - V.20. - P.990-997.

94. Camboni A., Van Langendonckt A., Donnez J., Vanacker J., Dolmans M.M., Amorim C. a. Alginate beads as a tool to handle, cryopreserve and culture isolated human primordial/primary follicles. // Cryobiology. -2013. -V.67. - P.64-69.

95. Campbell L., Trendell J., Spears N. Identification of cells migrating from the thecal layer of ovarian follicles. // Cell Tissue Res. - 2013. - V.353. - P.189-94.

96. Castanon B.I., Stapp A.D., Gifford C.A., Spicer L.J., Hallford D.M., Hernandez Gifford J.A. Follicle-stimulating hormone regulation of estradiol production: possible involvement of WNT2 and P-catenin in bovine granulosa cells. // J. Anim. Sci. - 2012. - V.90. -P.3789-3797.

97. Challoner S. Studies of oogenesis and follicular development in the golden hamster. 3. The initiation of follicular growth in vitro. // J. Anat. - 1975. - V.119. - P.157-162.

98. Channing C.P. Tissue culture of equine ovarian cell types: culture methods and morphology. // J. Endocrinol. - 1969. - V.43. - P.381-390.

99. Channing C.P., Grieves S.A. Studies on tissue culture of equine ovarian cell types: steroidogenesis. // J. Endocrinol. - 1969. - V.43. - P.391-402.

100. Chaves R.N., Lima-Verde I.B., Celestino J.J.H., Duarte A.B.G., Alves A.M.C. V, Matos M.H.T., Campello C.C., Name K.P.O., Bao S.N., Buratini J., Figueiredo J.R. Fibroblast growth factor-10 maintains the survival and promotes the growth of cultured goat preantral follicles. // Domest. Anim. Endocrinol. - 2010. - V.39. - P.249-258.

101. Dolmans M.-M., Jadoul P., Gilliaux S., Amorim C.A., Luyckx V., Squifflet J., Donnez J., Van Langendonckt A. A review of 15 years of ovarian tissue bank activities. // J. Assist. Reprod. Genet. - 2013. - V.30. - P.305-314.

102. Dolmans M.-M., Martinez-Madrid B., Gadisseux E., Guiot Y., Yuan W.Y., Torre A., Camboni A., Van Langendonckt A., Donnez J. Short-term transplantation of isolated human ovarian follicles and cortical tissue into nude mice. // Reproduction. - 2007. - V.134. - P.253-262.

103. Dong F.-L., Ma L., Shi S.-L., Dai S.-J., Liu X.-G., Su Y.-C., Guo Y.-H., Wang F., Sun Y.-P. An research on the isolation methods of frozen-thawed human ovarian preantral follicles. // Int. J. Clin. Exp. Med. - 2014. - V.7. - P.2298-2303.

104. Donnez J., Dolmans M.M., Demylle D., Jadoul P., Pirard C., Squifflet J., Martinez-Madrid B., van Langendonckt A. Livebirth after orthotopic transplantation of cryopreserved ovarian tissue. // Lancet. - 2004. - V.364. - P.1405-1410.

105. Donnez J., Dolmans M.M., Demylle D., Jadoul P., Pirard C., Squifflet J., Martinez-Madrid B., Van Langendonckt A. Restoration of ovarian function after orthotopic (intraovarian and periovarian) transplantation of cryopreserved ovarian tissue in a woman treated by bone marrow transplantation for sickle cell anaemia: case report. // Hum. Reprod. - 2006. -V.21. - P.183-188.

106. Donnez J., Jadoul P., Pirard C., Hutchings G., Demylle D., Squifflet J., Smitz J., Dolmans M.-M. Live birth after transplantation of frozen-thawed ovarian tissue after bilateral oophorectomy for benign disease. // Fertil. Steril. - 2012. - V.98. - P.720-725.

107. Donnez J., Silber S., Andersen C.Y., Demeestere I., Piver P., Meirow D., Pellicer A., Dolmans M.-M. Children born after autotransplantation of cryopreserved ovarian tissue. a review of 13 live births. // Ann. Med. - 2011. - V.43. - P.437-450.

108. Duff S.E., Li C., Garland J.M., Kumar S. CD105 is important for angiogenesis: evidence and potential applications. // FASEB J. - 2003. - V.17. - P.984-992.

109. Dzafic E., Stimpfel M., Virant-Klun I. Plasticity of granulosa cells: on the crossroad of stemness and transdifferentiation potential. // J. Assist. Reprod. Genet. - 2013. -V.30. - P.1255-1261.

110. Edson M.A., Nagaraja A.K., Matzuk M.M. The mammalian ovary from genesis to revelation. // Endocr. Rev. - 2009a. - V.30. - P.624-712.

111. El-Hayek S., Demeestere I., Clarke H.J. Follicle-stimulating hormone regulates expression and activity of epidermal growth factor receptor in the murine ovarian follicle. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2014. - V.111. - P.16778-16783.

112. Emori C., Sugiura K. Role of oocyte-derived paracrine factors in follicular development. // Anim. Sci. J. - 2014. - V.85. - P.627-633.

113. Eppig J.J. Mouse oocyte development in vitro with various culture systems. // Dev. Biol. - 1977. - V.60. - P.371-388.

114. Erickson G.F., Magoffin D.A., Dyer C.A., Hofeditz C. The ovarian androgen producing cells: a review of structure/function relationships. // Endocr. Rev. - 1985. - V.6. -P.371-399.

115. Fenwick M.A., Mora J.M., Mansour Y.T., Baithun C., Franks S., Hardy K. Investigations of TGF-P signaling in preantral follicles of female mice reveal differential roles for bone morphogenetic protein 15. // Endocrinology. - 2013. - V.154. - P.3423-3436.

116. Figueiredo J.R., Hulshof S.C., Van den Hurk R., Ectors F.J., Fontes R.S., Nusgens B., Bevers M.M., Beckers J.F. Development of a combined new mechanical and enzymatic method for the isolation of intact preantral follicles from fetal, calf and adult bovine ovaries. // Theriogenology. - 1993. - V.40. - P.789-799.

117. Fu X., He Y., Xie C., Liu W. Bone marrow mesenchymal stem cell transplantation improves ovarian function and structure in rats with chemotherapy-induced ovarian damage. // Cytotherapy. - 2008. - V.10. - P.353-363.

118. Fujihara M., Comizzoli P., Keefer C.L., Wildt D.E., Songsasen N. Epidermal Growth Factor (EGF) Sustains In Vitro Primordial Follicle Viability by Enhancing Stromal Cell Proliferation via MAPK and PI3K Pathways in the Prepubertal, but Not Adult Cat Ovary. // Biol. Reprod. - 2014. - V.60. - P.1-10.

119. Garor, R. Abir R., Erman A., Felz C., Nitke S., Fisch B. Effects of basic fibroblast growth factor on in vitro development of human ovarian primordial follicles. // Fertil. Steril. -2009. - 91. - P.1967-1975.

120. Gasperin B.G., Ferreira R., Rovani M.T., Bordignon V., Duggavathi R., Buratini J., Oliveira J.F.C., Gon9alves P.B.D. Expression of receptors for BMP15 is differentially regulated in dominant and subordinate follicles during follicle deviation in cattle. // Anim. Reprod. Sci. - 2014. - V.144. - P.72-78.

121. Gougeon A. Regulation of ovarian follicular development in primates: facts and hypotheses. // Endocr. Rev. - 1996. - V.17. - P.121-55.

122. Granero-Molto F., Myers T.J., Weis J.A., Longobardi L., Li T., Yan Y., Case N., Rubin J., Spagnoli A. Mesenchymal stem cells expressing insulin-like growth factor-I (MSCIGF) promote fracture healing and restore new bone formation in Irs1 knockout mice: analyses of MSCIGF autocrine and paracrine regenerative effects. // Stem Cells. - 2011. - V.29. -P.1537-1548.

123. Greco E., Biricik A., Cotarelo R.P., Iammarone E., Rubino P., Tesarik J., Fiorentino F., Minasi M.G. Successful implantation and live birth of a healthy boy after triple biopsy and double vitrification of oocyte-embryo-blastocyst. // Springerplus. - 2015. - V.4. -V.22. - P.22-26.

124. Griesinger G., Bundgen N., Salmen D., Schwinger E., Gillessen-Kaesbach G., Diedrich K. Polar body biopsy in the diagnosis of monogenic diseases: the birth of three healthy children. // Dtsch. Arztebl. Int. - 2009. - V.106. - P.533-538.

125. Guo J., Wu B., Li S., Bao S., Zhao L., Hu S., Sun W., Su J., Dai Y., Li X. Contribution of Mouse Embryonic Stem Cells and Induced Pluripotent Stem Cells to Chimeras through Injection and Coculture of Embryos. // Stem Cells Int. - 2014. - V.2014. - P.1-9.

126. Gupta P.S.P., Folger J.K., Rajput S.K., Lv L., Yao J., Ireland J.J., Smith G.W. Regulation and regulatory role of WNT signaling in potentiating FSH action during bovine dominant follicle selection. // PLoS One. - 2014. - V.9. - P.1-9.

127. Gutierrez C.G., Ralph J.H., Telfer E.E., Wilmut I., Webb R. Growth and antrum formation of bovine preantral follicles in long-term culture in vitro. // Biol. Reprod. - 2000. -V.62. - P.1322-1328.

128. Hartshorne G.M. In vitro culture of ovarian follicles. // Rev. Reprod. - 1997. -V.2. - P.94-104.

129. Heise M., Koepsel R., Russell A.J., McGee E. a. Calcium alginate microencapsulation of ovarian follicles impacts FSH delivery and follicle morphology. // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2005. - V.3. - P.47-54.

130. Hirshfeld-Cytron J.E., Duncan F.E., Xu M., Jozefik J.K., Shea L.D., Woodruff T.K. Animal age, weight and estrus cycle stage impact the quality of in vitro grown follicles. // Hum. Reprod. - 2011. - V.26. - P.2473-2485.

131. Hoang Y.D., McTavish K.J., Chang R.J., Shimasaki S. Paracrine regulation of theca androgen production by granulosa cells in the ovary. // Fertil. Steril. - 2013. - V.100. -P.561-567.

132. Hogan B., Beddington R., Costantini F., Lacy E. Manipulating the Mouse Embryo: A Laboratory Manual. Second edi. ed. // Cold Spring Harbor Laboratory Press. - 1994.

133. Horii T., Arai Y., Yamazaki M., Morita S., Kimura M., Itoh M., Abe Y., Hatada I. Validation of microinjection methods for generating knockout mice by CRISPR/Cas-mediated genome engineering. // Sci. Rep. - 2014. - V.4. - P.1-6.

134. Hovatta O. Cryopreservation and culture of human ovarian cortical tissue containing early follicles. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2004. - V.113. - Suppl. -S50-54.

135. Hsueh A.J., Eisenhauer K., Chun S.Y., Hsu S.Y., Billig H. Gonadal cell apoptosis. // Recent Prog. Horm. Res. - 1996. - V.51. - P.433-456.

136. Hussein T.S., Thompson J.G., Gilchrist R.B. Oocyte-secreted factors enhance oocyte developmental competence. // Dev. Biol. - 2006. - V.296. - P.514-521.

137. Hyrapetian M., Loucaides E.M., Sutcliffe A.G. Health and disease in children born after assistive reproductive therapies ART. // J. Reprod. Immunol. - 2014. - V.106. - P.21-26.

138. Il'ina I. V., Sitnikov D.S., Ovchinnikov A. V., Agranat M.B., Khramova Y. V., Semenova M.L. Noncontact microsurgery and micromanipulation of living cells with combined

system femtosecond laser scalpel-optical tweezers. //Proceedings of SPIE. SPIE. - 2012. - P. 84270-84278.

139. Ilina I. V., Rakityanskiy M.M., Sitnikov D.S., Ovchinnikov A. V., Agranat M.B., Khramova Y. V., Semenova M.L. Biomedical and biotechnology applications of noncontact femtosecond laser microsurgery of living cells. // AIP Publishing. - 2012. - P.560-571.

140. Irving-Rodgers H.F., Morris S., Collett R.A., Peura T.T., Davy M., Thompson J.G., Mason H.D., Rodgers R.J. Phenotypes of the ovarian follicular basal lamina predict developmental competence of oocytes. // Hum. Reprod. - 2009. - V.24. P.936-944.

141. Isachenko V., Isachenko E., Keck G., Dittrich R., Montag M., van der Ven H., Mallmann P., Müller A., Distler W., Beckmann M.W., Rahimi G., First live birth in germany after re-transplantation of cryopreserved ovarian tissue: original device for initiation of ice formation. // Clin. Lab. - 2012a. - V.58. - P.933-938.

142. Isachenko V., Mallmann P., Petrunkina A.M., Rahimi G., Nawroth F., Hancke K., Felberbaum R., Genze F., Damjanoski I., Isachenko E. Comparison of in vitro- and chorioallantoic membrane (CAM)-culture systems for cryopreserved medulla-contained human ovarian tissue. // PLoS One. - 2012b. - V.7. - P.1-9.

143. Isachenko V., Orth I., Isachenko E., Mallmann P., Peters D., Schmidt T., Morgenstern B., Foth D., Hanstein B., Rahimi G. Viability of human ovarian tissue confirmed 5 years after freezing with spontaneous ice-formation by autografting and chorio-allantoic membrane culture. // Cryobiology. - 2013. - V.66. - P.233-238.

144. Jackowska M., Kempisty B., Wozna M., Piotrowska H., Antosik P., Zawierucha P., Bukowska D., Nowicki M., Jaskowski J.M., Brüssow K.-P. Differential expression of GDF9, TGFB1, TGFB2 and TGFB3 in porcine oocytes isolated from follicles of different size before and after culture in vitro. // Acta Vet. Hung. - 2013. - V.61. - P.99-115.

145. Jin S.Y., Lei L., Shikanov A., Shea L.D., Woodruff T.K. A novel two-step strategy for in vitro culture of early-stage ovarian follicles in the mouse. // Fertil. Steril. - 2010. -V.93. - P.2633-2639.

146. Kalich-Philosoph L., Roness H., Carmely A., Fishel-Bartal M., Ligumsky H., Paglin S., Wolf I., Kanety H., Sredni B., Meirow D. Cyclophosphamide triggers follicle activation and "burnout"; AS101 prevents follicle loss and preserves fertility. // Sci. Transl. Med. - 2013. - V.5. - P.62-70.

147. Knight P.G., Glister C. TGF-beta superfamily members and ovarian follicle development. // Reproduction. - 2006. - V.132. - P.191-206.

148. Knight P.G., Satchell L., Glister C. Intra-ovarian roles of activins and inhibins. // Mol. Cell. Endocrinol. - 2012. - V.359. - P.53-65.

149. Kossowska-Tomaszczuk K., De Geyter C. Cells with stem cell characteristics in somatic compartments of the ovary. // Biomed Res. Int. - 2013. - V.2013. - P.1-13.

150. Kossowska-Tomaszczuk K., De Geyter C., De Geyter M., Martin I., Holzgreve W., Scherberich A., Zhang H. The multipotency of luteinizing granulosa cells collected from mature ovarian follicles. // Stem Cells. - 2009. - V.27. - P.210-219.

151. Kreeger P.K., Deck J.W., Woodruff T.K., Shea L.D. The in vitro regulation of ovarian follicle development using alginate-extracellular matrix gels. // Biomaterials. - 2006. -V.27. - P.714-723.

152. Krivokharchenko A., Karmenyan A., Sarkisov O., Bader M., Chiou A., Shakhbazyan A. Laser fusion of mouse embryonic cells and intra-embryonic fusion of blastomeres without affecting the embryo integrity. // PLoS One. - 2012. - V.7. - P.1-12.

153. Kurilo L.F. Development of the human ovary in the prenatal period. // Arkh. Anat. Gistol. Embriol. - 1980. - V.79. - P.73-79.

154. Lee H.-J., Selesniemi K., Niikura Y., Niikura T., Klein R., Dombkowski D.M., Tilly J.L. Bone marrow transplantation generates immature oocytes and rescues long-term fertility in a preclinical mouse model of chemotherapy-induced premature ovarian failure. // J. Clin. Oncol. - 2007. - V.25. - P.3198-3204.

155. Liebenthron J., Köster M., Drengner C., Reinsberg J., van der Ven H., Montag M. The impact of culture conditions on early follicle recruitment and growth from human ovarian cortex biopsies in vitro. // Fertil. Steril. - 2013. - V.100. - P.483-491.

156. Liu C., Xie W., Gui C., Du Y. Pronuclear microinjection and oviduct transfer procedures for transgenic mouse production. // Methods Mol. Biol. - 2013. - V.1027. - P.217-232.

157. Liu J., Deutsch U., Jeong J., Lobe C.G. Constitutive notch signaling in adult transgenic mice inhibits bFGF-induced angiogenesis and blocks ovarian follicle development. // Genesis. - 2014. - V.52. - P.809-816.

158. Longenecker G., Kulkarni A.B. Generation of gene knockout mice by ES cell microinjection. // Curr. Protoc. Cell Biol. - 2009. - Chapter 19. - Unit 19. - P.1-36.

159. Lynch K., Fernandez G., Pappalardo A., Peluso J.J. Basic fibroblast growth factor inhibits apoptosis of spontaneously immortalized granulosa cells by regulating intracellular free calcium levels through a protein kinase Cdelta-dependent pathway. // Endocrinology. - 2000. -V.141. - P.4209-4217.

160. Magalhaes-Padilha D.M., Fonseca G.R., Haag K.T., Wischral A., Gastal M.O., Jones K.L., Geisler-Lee J., Figueiredo J.R., Gastal E.L. Long-term in vitro culture of ovarian

cortical tissue in goats: effects of FSH and IGF-I on preantral follicular development and FSH and IGF-I receptor mRNA expression. // Cell Tissue Res. - 2012. - V.350. - P.503-11.

161. Magli M C., Montag M., Köster M., Muzi L., Geraedts J., Collins J., Goossens V., Handyside A.H., Harper J., Repping S., Schmutzler A., Vesela K., Gianaroli L. Polar body array CGH for prediction of the status of the corresponding oocyte. Part II: technical aspects. // Hum. Reprod. - 2011. - V.26. - P.3181-3185.

162. Makris A., Ryan K.J. Progesterone, androstenedione, testosterone, estrone, and estradiol synthesis in hamster ovarian follicle cells. // Endocrinology. - 1975. - V.96. - P.694-701.

163. Martinez-Madrid B., Donnez J., Van Eyck A.-S., Veiga-Lopez A., Dolmans MM., Van Langendonckt A. Chick embryo chorioallantoic membrane (CAM) model: a useful tool to study short-term transplantation of cryopreserved human ovarian tissue. // Fertil. Steril. -2009. - V.91. - P.285-292.

164. Mascarenhas M.N., Flaxman S.R., Boerma T., Vanderpoel S., Stevens G.A. National, regional, and global trends in infertility prevalence since 1990: a systematic analysis of 277 health surveys. // PLoS Med. - 2012. - V.9. - P.1-12.

165. McNatty K.P., Heath D.A., Lundy T., Fidler A.E., Quirke L., O'Connell A., Smith P., Groome N., Tisdall D.J. Control of early ovarian follicular development. // J. Reprod. Fertil. Suppl. - 1999. - V.54. - P.3-16.

166. McNatty K.P., Henderson K.M., Sawers R.S. Effects of prostaglandin F2alpha and E2 on the production of progesterone by human granulosa cells in tissue culture.// J. Endocrinol. - 1975. - V.67. - P.231-240.

167. McNatty K.P., Smith D.M., Makris A., Osathanondh R., Ryan K.J. The microenvironment of the human antral follicle: interrelationships among the steroid levels in antral fluid, the population of granulosa cells, and the status of the oocyte in vivo and in vitro. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1979. - V.49. - P.851-860.

168. Milachich T. New advances of preimplantation and prenatal genetic screening and noninvasive testing as a potential predictor of health status of babies. // Biomed Res. Int. - 2014. - V.2014. - P.1-8.

169. Millet L.J., Gillette M.U. Over a century of neuron culture: from the hanging drop to microfluidic devices. // Yale J. Biol. Med. - 2012. - V.85. - P.501-521.

170. Nakamura E., Otsuka F., Inagaki K., Tsukamoto N., Ogura-Ochi K., Miyoshi T., Toma K., Takeda M., Makino H. Involvement of bone morphogenetic protein activity in somatostatin actions on ovarian steroidogenesis. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 2013. -V.134. - P.67-74.

171. Nap A.W., Dunselman G.A.J., Griffioen A.W., Mayo K.H., Evers J.L.H., Groothuis P.G. Angiostatic agents prevent the development of endometriosis-like lesions in the chicken chorioallantoic membrane. // Fertil. Steril. - 2005. - V.83. - P.793-795.

172. Nassiri F., Cusimano M.D., Scheithauer B.W., Rotondo F., Fazio A., Yousef G.M., Syro L. V, Kovacs K., Lloyd R. V. Endoglin (CD105): a review of its role in angiogenesis and tumor diagnosis, progression and therapy. // Anticancer Res. - 2011. - V.31. - P.2283-2290.

173. Nayudu P.L., Osborn S.M. Factors influencing the rate of preantral and antral growth of mouse ovarian follicles in vitro. // J. Reprod. Fertil. - 1992. - V.95. - P.349-362.

174. Nilsson E., Parrott J.A., Skinner M.K. Basic fibroblast growth factor induces primordial follicle development and initiates folliculogenesis. // Mol. Cell. Endocrinol. - 2001. -V.175. - P.123-130.

175. Nottola S.A., Cecconi S., Bianchi S., Motta C., Rossi G., Continenza M.A., Macchiarelli G. Ultrastructure of isolated mouse ovarian follicles cultured in vitro. // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2011. - V.9. - P.1-13.

176. Ogura-Nose S., Yoshino O., Osuga Y., Shi J., Hiroi H., Yano T., Taketani Y. Anti-Mullerian hormone (AMH) is induced by bone morphogenetic protein (BMP) cytokines in human granulosa cells. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2012. - V.164. - P.44-47.

177. Oktay K., Buyuk E., Rosenwaks Z., Rucinski J. A technique for transplantation of ovarian cortical strips to the forearm. // Fertil. Steril. - 2003. - V.80. - P.193-198.

178. Oktay K., Newton H., Gosden R.G. Transplantation of cryopreserved human ovarian tissue results in follicle growth initiation in SCID mice. // Fertil. Steril. - 2000. - V.73. -P.599-603.

179. Orisaka M., Tajima K., Tsang B.K., Kotsuji F. Oocyte-granulosa-theca cell interactions during preantral follicular development. // J. Ovarian Res. - 2009. - V.2, P.9-15.

180. Palma G.A., Arganaraz M.E., Barrera A.D., Rodler D., Mutto A.Â., Sinowatz F. Biology and biotechnology of follicle development. // ScientificWorldJournal. - 2012. - V.2012.

- P.1-14.

181. Parrott J.A., Skinner M.K. Kit-ligand/stem cell factor induces primordial follicle development and initiates folliculogenesis. // Endocrinology. - 1999. - V.140. - P.4262-4271.

182. Pedersen T., Peters H. Proposal for a classification of oocytes and follicles in the mouse ovary. // J. Reprod. Fertil. - 1968. - V.17. - P.555-557.

183. Plowchalk D.R., Mattison D.R. Reproductive toxicity of cyclophosphamide in the C57BL/6N mouse: 1. Effects on ovarian structure and function. // Reprod. Toxicol. - 1992. - V.6.

- P.411-21.

184. Pórtela V.M., Dirandeh E., Guerrero-Netro H.M., Zamberlam G., Barreta M.H., Goetten A.F., Price C.A. The role of fibroblast growth factor-18 in follicular atresia in cattle. // Biol. Reprod. - 2015. - V.92. - P.14-19.

185. Rawan A., Yoshioka S., Abe H., Acosta T. Insulin-Like Growth Factor-1 Regulates the Expression of Luteinizing Hormone Receptor and Steroid Production in Bovine Granulosa Cells. // Reprod. Domest. Anim. - 2015. - P.1-9.

186. Reddy G.R., Xie C., Lindaman L.L., Coss D. GnRH increases c-Fos half-life contributing to higher FSHp induction. // Mol. Endocrinol. - 2013. - V.27. - P.253-265.

187. Reis F.M., Cobellis L., Luisi S., Driul L., Florio P., Faletti A., Petraglia F. Paracrine/autocrine control of female reproduction. // Gynecol. Endocrinol. - 2000. - V.14. -P.464-475.

188. Revelli A., Marchino G., Dolfin E., Molinari E., Delle Piane L., Salvagno F., Benedetto C. Live birth after orthotopic grafting of autologous cryopreserved ovarian tissue and spontaneous conception in Italy. // Fertil. Steril. - 2013. - V.99. - P.227-230.

189. Richardson M.C., Davies D.W., Watson R.H., Dunsford M.L., Inman C.B., Masson G.M. Cultured human granulosa cells as a model for corpus luteum function: relative roles of gonadotrophin and low density lipoprotein studied under defined culture conditions. // Hum. Reprod. - 1992. - V.7. - P.12-18.

190. Saleh H., Omar E., Froemming G., Said R. Tocotrienol preserves ovarian function in cyclophosphamide therapy. // Hum. Exp. Toxicol. - 2015. - P.1-7.

191. Sánchez F., Romero S., Albuz F.K., Smitz J. In vitro follicle growth under nonattachment conditions and decreased FSH levels reduces Lhcgr expression in cumulus cells and promotes oocyte developmental competence. // J. Assist. Reprod. Genet. - 2012. - V.29. - P.141-152.

192. Santos J.M.S., Menezes V.G., Barberino R.S., Macedo T.J.S., Lins T.L.B., Gouveia B.B., Barros V.R.P., Santos LP., Go^alves R.J.S., Matos M.H.T. Immunohistochemical localization of fibroblast growth factor-2 in the sheep ovary and its effects on pre-antral follicle apoptosis and development in vitro. // Reprod. Domest. Anim. - 2014. -V.49. - P.522-528.

193. Schreiber N.B., Spicer L.J. Effects of fibroblast growth factor 9 (FGF9) on steroidogenesis and gene expression and control of FGF9 mRNA in bovine granulosa cells. // Endocrinology. - 2012. - V.153. - P.4491-4501.

194. Selvaraju S., Folger J.K., Gupta P.S.P., Ireland J.J., Smith G.W. Stage-specific expression and effect of bone morphogenetic protein 2 on bovine granulosa cell estradiol

production: regulation by cocaine and amphetamine regulated transcript. // Domest. Anim. Endocrinol. - 2013. - V.44. - P.115-120.

195. Sergeev S.A., Khramova Y. V, Semenova M.L., Saburina I.N., Kosheleva N. V Behavior of Transplanted Multipotent Cells after in Vitro Transplantation into the Damaged Retina. // Acta Naturae. - 2011. - V.3. - P.66-72.

196. Shukla L., Morrison W.A., Shayan R. Adipose-derived stem cells in radiotherapy injury: a new frontier. // Front. Surg. - 2015. - V.2 - P.1-12.

197. Silber S.J., DeRosa M., Pineda J., Lenahan K., Grenia D., Gorman K., Gosden R.G. A series of monozygotic twins discordant for ovarian failure: ovary transplantation (cortical versus microvascular) and cryopreservation. // Hum. Reprod. - 2008. - V.23. - P.1531—1537.

198. Skinner M.K. Regulation of primordial follicle assembly and development. // Hum. Reprod. Update. - 2005. - V.11. - P.461-471.

199. Song G., Gao H., Yuan Z. Effect of leuprolide acetate on ovarian function after cyclophosphamide-doxorubicin-based chemotherapy in premenopausal patients with breast cancer: results from a phase II randomized trial. // Med. Oncol. - 2013. - V.30. - P.667-674.

200. Sun M., Wang S., Li Y., Yu L., Gu F., Wang C., Yao Y. Adipose-derived stem cells improved mouse ovary function after chemotherapy-induced ovary failure. // Stem Cell Res. Ther. - 2013. - V.4. - P.80-88.

201. Tajima K., Orisaka M., Mori T., Kotsuji F. Ovarian theca cells in follicular function. // Reprod. Biomed. Online. - 2007. - V.15. - P.591-609.

202. Telfer E.E., Zelinski M.B. Ovarian follicle culture: advances and challenges for human and nonhuman primates. // Fertil. Steril. - 2013. - V.99. - P.1523-1533.

203. Wang Y., Qian D.-J., Zhong W.-Y., Lu J.-H., Guo X.-K., Cao Y.-L., Liu J. TGF-ß1 induces the formation of vascular-like structures in embryoid bodies derived from human embryonic stem cells. // Exp. Ther. Med. - 2014. - V.8. - P.52-58.

204. Wertz K., Herrmann B.G. Large-scale screen for genes involved in gonad development. // Mech. Dev. - 2000. - V.98. - P.51-70.

205. Witschi E., Nelson W.O., Segal S.J. Genetic, developmental and hormonal aspects of gonadal dysgenesis and sex inversion in man. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1957. - V.17. -P.737-753.

206. Xu J., Li Y., Xu Y., Ding C., Li T., Zhou C. A simple and effective method for the isolation of inner cell mass samples from human blastocysts for gene expression analysis. // In Vitro Cell. Dev. Biol. Anim. - 2014. - V.50. - P.232-236.

207. Xu M., Kreeger P.K., Shea L.D., Woodruff T.K. Tissue-engineered follicles produce live, fertile offspring. // Tissue Eng. - 2006a. - V.12. - P.2739-2746.

208. Xu M., West E., Shea L.D., Woodruff T.K. Identification of a stage-specific permissive in vitro culture environment for follicle growth and oocyte development. // Biol. Reprod. - 2006b. - V.75. - P.916-923.

209. Yoshimatsu G., Sakata N., Tsuchiya H., Minowa T., Takemura T., Morita H., Hata T., Fukase M., Aoki T., Ishida M., Motoi F., Naitoh T., Katayose Y., Egawa S., Unno M. The Co-Transplantation of Bone Marrow Derived Mesenchymal Stem Cells Reduced Inflammation in Intramuscular Islet Transplantation. // PLoS One. - 2015. - V.10. - P.1-18.

210. Young J.M., Henderson S., Souza C., Ludlow H., Groome N., McNeilly A.S. Activin B is produced early in antral follicular development and suppresses thecal androgen production. // Reproduction. - 2012. - V.143. - P.637-650.

211. Young J.M., McNeilly a S. Theca: the forgotten cell of the ovarian follicle. // Reproduction. - 2010. - V.140. - P.489-504.

212. Zhang C., Wang X., Wang Z., Niu W., Zhu B., Xia G. Effect of different culture systems and 3, 5, 3'-triiodothyronine/follicle-stimulating hormone on preantral follicle development in mice. // PLoS One. - 2013. - V.8. -P.e61947- e61954.

213. Zhang H., Risal S., Gorre N., Busayavalasa K., Li X., Shen Y., Bosbach B., Brannstrom M., Liu K. Somatic cells initiate primordial follicle activation and govern the development of dormant oocytes in mice. // Curr. Biol. - 2014. - V.24. - P.2501-2508.