Новые гетероциклические системы на основе производных арилбигуанидов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Либерман, Михаил Михайлович

• Либерман, Михаил Михайлович
• кандидат химических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат химических наук Либерман, Михаил Михайлович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Литературный обзор.

1.1 Гетероциклические системы на основе гуанидинов.

1.1.1 Синтез семиатомных азагетероциклов.

1.1.2 Синтез шестиатомных азагетероциклов.

1.1.3 Синтез пятиатомных азагетероциклов.

1.1.4 Синтез четырехатомных азагетероциклов.

1.1.5 Трехкомпонентные реакции гетероциклизации.

1.2 Гетероциклические системы на основе бигуанидов.

ГЛАВА 2. Обсуждение результатов.

2.1. Гетероциклические системы на основе продуктов циклизации арилбигуанидов по фрагменту N2-N4.

2.2. Гетероциклические системы на основе продуктов циклизации арилбигуанидов по фрагменту N4-N5.

2.3. Гетероциклические системы на основе продуктов циклизации арилбигуанидов по фрагменту N2-N4 и N4-N5.

2.4 Результаты виртуального скрининга in silico.

ГЛАВА 3. Экспериментальная часть.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые гетероциклические системы на основе производных арилбигуанидов»

Актуальность темы. В настоящее время химия гетероциклических соединений является одной из интенсивно развивающихся областей органической химии. Это вызвано тем, что именно наличие гетероциклического фрагмента обуславливает физиологическую активность многих веществ, как природных, так и синтетических. Внимание ученых привлекает синтез все более сложно построенных гетероциклических систем, содержащих как один, так и несколько одинаковых или различных гетероатомов. Огромное количество как полностью синтетических, так и модифицированных природных соединений находит применение в качестве биологически активных и лекарственных препаратов, антиоксидантов, фунгицидов и инсектицидов и др.

Безусловный лидер среди разнообразных гетероциклических систем, как в теоретическом, так и в прикладном аспекте, - азотсодержащие гетероциклы. Количество публикаций отечественных и зарубежных исследователей, посвященных вопросам синтеза новых азагетероциклов, их исследованию и применению, чрезвычайно велико. Вместе с тем не утрачивают актуальности проблемы, связанные с поиском легкодоступных, полифункциональных субстратов, позволяющих вести направленный синтез разнообразных гетероциклических структур. В этой связи обращают на себя внимание производные бигуанидов, которые содержат высоко реакционно способные бинуклеофильные 2,4-N,N- и 4,5-N,N-группировки. Исходя из принципов химической комбинаторики, подбором соответствующих циклизующих агентов, на основе бигуанидного фрагмента возможен синтез разнообразных линейно связанных и поликонденсированных гетероциклических систем. Литературные данные о данной группе реакций достаточно многочисленны, однако разрозненны и несистематичны, многие перспективные направления остаются нераскрытыми.

Настоящая работа выполнена в контексте указанных проблем и представляет собой часть плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической химии Воронежского Университета по теме «Разработка методов синтеза и исследование новых биологически активных соединений на основе кислород-, серу- и азотсодержащих гетероциклов» (Per. №01.9.90001112).

Цель настоящего исследования заключалась в разработке стратегии и тактики синтеза новых линейно связанных и конденсированных гетероциклических систем на основе арилбигуанидов, в изучении закономерностей протекания реакций с различными циклизующими агентами, в исследовании возможностей дальнейшей модификации полученных азагетероциклов, в изучении их свойств, строения, механизмов образования.

Научная новизна. Установлена хемо- и региоселективность, предложены и обоснованы вероятные схемы протекания реакций: арилбигуанидов с (3-дикарбонильными соединениями (дикетонами и производными ацетоуксусного эфира); арилбигуанидов с различными изатинами; арилбигуанидов с 5,5-диметил-2-(4-толуидинометилен)-1,3-циклогександионом и этоксиметиленцианоацетатом.

Циклизацией N-(1,6-дигидропиримидин-6-он)-2-ил-ТЧ'-арилгуанидинов с арилальдегидами получена новая гетероциклическая система: 2-анилино-8-метил-4-фенил-1,4-дигидро-6Я-пиримидо[1,2-а][1,3,5]триазин-6-он.

Исследованы синтетические возможности хлорметильных производных сгш-триазинов (синтезированных на основе бигуанидов) в реакциях с широким набором 1\Г,0,8-нуклеофилов.

Впервые синтезированы неизвестные ранее 2-амино-4-ариламино-6-бензо[Ь]фуран-2-ил-1,3,5-триазины путем алкилирования 2-амино-4-ариламино-6-хлорметил-1,3,5-триазинами салицилового альдегида или о-гидроксиацетофенона с последующей внутримолекулярной конденсацией.

Практическая значимость работы. Разработан ряд новых препаративно доступных способов получения новых производных 2-амино-4-ариламино-1,3,5-триазинов, 2-ариламино-4-арил-8-метил-1,4-дигидропиримидо[1,2-а]триазин-6-онов, 2-амино-4-ариламино-6-бензо[Ь]фуран-2-ил-1,3,5-триазинов и др.

На основании виртуального скрининга in silico полученных соединений выявлены структуры с высокой степенью вероятности проявления различных видов биологической активности.

На защиту выносятся результаты:

- разработки методов синтеза новых линейно связанных и конденсированных гетероциклических систем на основе арилбигуанидов, арилпиримидилгуанидинов, 2-амино-4-ариламино-1,3,5-триазинов;

- изучения хемо- и региоселективности и обсуждения возможных схем взаимодействия арилбигуанидов с (3-дикетонами и производными ацетоуксусного эфира, различными изатинами, толуидинометилен-1,3-циклогександионом и этоксиметиленцианоацетатом; арилпиримидилгуанидинов с арилальдегидами; 2-амино-4-ариламино-6-хлорметил-1,3,5-триазинов с различными Н,8,0-нуклеофилами.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на IV Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2003); Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения проф. А.Н. Коста (Москва, 2005).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 работ: 6 статей, все в центральной печати (входят в преречень ВАК), 2 тезиса докладов конференций различных уровней.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста, включая введение, выводы и обзор цитируемой литературы из 126 наименований; состоит из 3 глав, содержит 21 таблицу, 2 рисунка.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Либерман, Михаил Михайлович, 2006 год

1. Шихалиев Х.С. Молекулярный дизайн азогетероциклов на основе хиназолил-2-гуанидинов Х.С. Шихалиев, А.В. Фалалеев, А.С. Соловьёв Вестн. Воронеж, гос. ун-та. Сер. Химия. Биология. Фармация. 2000. Х» 2. 47-59.

2. Hale Т. The formation of pyrimidines by use of nitromalonis aldehyde T. Hale, U. Brill J. Am. Chem. Soc. -1912. V.34. P. 82.

3. Price L. Reactions of guanidines L. Price, M. Moos J. Am. Chem. Soc.-1945.-V. 67.-P.207.

4. Michael J. Cyclisation of guanidines and dicarbonilic compaunds J. Michael J. pract Chem. 1894. V. 2. (49). P. 26. 5.

5. Syntese von dimethylpyrimdine a.p. 168405, 293163 Deutsh (1893). Synthesis and biological evalution of benzothiazole derivatives of pyrimidines, acrylonitriles, and coumarins A.M. Youssef [et. al.] Heterocycles. 2 0 0 6 V 68 (2).-1115-1120.

6. Unified synthetic approach to 2-substituted 6-methylisocytosines and their 5-bromo derivatives Majima Ber. 1908. V. 41. P. 176.

7. Curd A. Synthesis 1-methyl-2-aminopyrimidones A. Curd, S. Rose J. Chem. Soc. 1946. V. 362. P. 341-345.

8. Jonak J.P. Synthesis and biological activity of some 5-substituted 2,4- diamino-6-alkylpyrimidines J.P. Jonak, S.F. Zakrgewski, L.H. Mead J. Med. Chem. 1972. Vol. 15. (6). P. 662 665.

9. Hong Chung H. Potential anticancer agents. VI. 5-Substituted pyrimidine-6-carboxaldehydes H. Hong Chung, C. Piantadosi, J.L. Irvin J. Pharm. Sci. 1970. V. 59. (11). P. 1637.

10. Carciun L. Structure and synthesis of 2-diethylamino-5,5,6-trimethyl4(5H)-pyrimidon L. Carciun, A. Horvat, S. Mager Stud. Univ. Babes-Bolyai. Chem.-1996.-V. 41.(1).-P.35.

11. Basterfield S. Studies in urethans. III. The preparation of various substituted urethans S. Basterfield, H.N. Wright J. Am. Chem. Soc. 1926. V. 48.-P. 2371-2375.

12. Hattori M. The preparation of guanidines M. Hattori, S. Sato J. Chem. Soc. Jap. 1975. V. 10. P.1780 1782.

13. Hale M. The constitution of dicyanodiamide M. Hale, С Vibrans J. Am. Chem. Soc. 1918. V. 40. P. 1060-1063.

14. Brown D.J. The Dimroth rearrangement. XIV. The preparation and rearrangement of l,6-dihydro-6-imino-l-methylpyrimidine. D.J. Brown, B.T. England J. Chem. Soc. 1971. V. 2. P. 250.

15. Birtwell H. Beziehungen zwischen algistatischer Aktivitat und physikalisch-chemischen Eigenschaften von 5-Amino-l-aryl-lH-tetrazolen H. Birtwell J. Chem. Soc. 1953. V. 42. P 1725-1728.

16. Wendelien W. Synthesis and structure investigations of potential sedative and anticonvulsant W. Wendelien, K. Shermanz, K. Schweiger Monatshefte fur Chemie.-1983.-V. 144.-P 1222-1226.

17. Kreutzberger A. Reactions of benzoilacetylacetones with substituted guanidines A. Kreutzberger, A. Burger Arch. Pharm. 1993. V. 326. (8). P. 473-475.

18. Reactions of methyluracil with ambidents nucleofils H. Kosaku [et al.] J. Chem. Soc. 1990. V. 1. P. 123-127.

19. Мамаев B.H. Ниримидины. XLVII. Новый метод синтеза 2- аминопиримидинов. B.H. Мамаев, А.Л. Вайс Химия Гетероциклических Соединений. -1975.-Т. 11. 1555-1558.

20. Cyclization of guanidines with a,f3-unsaturated ketones: improved synthesis of 2aminodihydropyrimidine derivatives containing guanidine moiety Kim Y.H., Yoon СМ., Lee N.J. Heterocycles. 1981. V.16. (1). P. 49-52.

21. Wendelin W. Special reactions of a,B-unsaturated ketones III [1]. Formation and structure elucidation of dimers of 2-arylmethyleneketones: (5E)-5benzylidene-9B-phenyl-trans-4a-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,9a-decahydroxanthen-4aa-ol

22. Wendelien W. Reactions of guanidine and thiourea with unsaturated ketones W. Wendelien, H. Kerbl Monatshefte fur Chemie. 1984. V. 115. P. 309-325.

23. Wendelien W. Reaction of a,P-unsaturated ketones with guanidine W. Wendelien, A. Harler Monatsh. Chem. 1974. V. 105. P. 563.

24. Synthesis and structure elucidation of guanidines W. Wendelin [et al.] //Monatsh.Chem.- 1980.-V. 111.-P. 1399-1402.

25. Хиназолил-2-гуанидины в реакциях гетероциклизации. Х.С. Шихалиев [и др.] Химия Гетероциклических Соединений. 2002. Т.(2). 256.

26. Wendelien W. Reactions of guanidine and thiourea with unsaturated ketones W. Wendelien, H. Kerbl Monatshefte fur Chemie. -1984. V. 115. P. 309-325.

27. Wendelien W. Reaction of a,|3-unsaturated ketones with guanidine W. Wendelien, A. Harler Monatsh. Chem. 1974. V. 105. P. 563.

28. Synthesis and structure elucidation of guanidines Wendelin W. [et al.] //Monatsh.Chem. 1980.-V. 111.-P. 1399-1402.

29. Хиназолил-2-гуанидины в реакциях гетероциклизации.

30. Конденсация с альфа-, бета-непредельными карбонильными соедине-ниями Х.С. Шихалиев [и др.] Химия Гетероциклических Соединений. 2002. Т. 2 С 256.

31. Wendelien W. Reactions of phenylbutenones with guanidines W. Wendelien, A. Harler//Monatsh. Chem. 1975. V. 106. (3). -P.563-565.

32. Wendelien W. Reactions of a,(3-unsaturated derivates with guanidines W. Wendelien, K. Shermanz Monatsh. Chem. 1973. V. 104. (1). P. 650-654.

33. Farouk H. Reaction of a,P-unsaturated ketones with guanidine. Substituent effects on the protonation constants of 2-amino-4,6-diarylpyrimidines H. Farouk, S. Salim//J. Heterocyclic Chem. 1982. V. 19. P 1087-1092.

34. Takehiko N. Reactions of P-sulfenyl a,P-unsaturated ketones with guanidine, amidines, and diamines N. Takehiko, T. Tatsuhiro, O. Yoshimory J. Heterocyclic Chem. 1985. V. 22. P 405-407.

35. Wendelien W. Dihydropyrimidines by reaction of pentadienones and monosubstituted guanidines W. Wendelien, H.-W. Schramm, A. Blasi-Rabassa Monatsh. Chem. 1985. V. 116. P. 385-389. 36. 43715.

36. Wendelin W. 2-Pyrimidinamines and dihydro-2-pyrimidinamines by reaction of phenylbutenones and monosubstituted guanidines W. Wendelin, R. Riedl Monatsh. Chem. 1985. V. 116. (2). P. 237-240.

37. Wendehn W. Dihydropyrimidines and related structures. I. ЛKrapcho J., Chester F. US Patent 516306 Chem. Abstr. 1975.

38. Substituted 2-pyrimidinamines and dihydro-2-pyrimidinamines by reaction of phenylbutenones and monosubstituted guanidines W. Wendelin, K. Schermanz J. Heterocycl. Chem. 1984. V. 21. (1). -P.65-69.

39. Саркисьянц C.A. Методы получения химреактивов и препаратов А. Саркисьянц, Б.Г. Ясницкий М. Химия, 1970. Сб.21. 67 с. 40. 2,4-Diaminopyrimidines from dicyandiamide. IV. Condensation with bicyclic aromatic ketones S.K. Sengupta [et al] J. Org. Chem. 1972. V. 32. 9 P 1323-1326. 41. 42.

40. Перри Д.Р. Пат. СССР 1993701, C07D. 1977.239.3

41. Сугино К., Танака Т. Пат. Япония 23152, 1970. 16Е

42. Krylskii D.W., Shikhaliev Kh.S., Shestakov A.S., Falaleev A.V. Nitrogen-containing heterocycles and alkaloids. V.G. Kartsev, D. Sc. (Chem) and G.A. Tolstikov, Acad. (Editors), M. "Iridium Press", 2001. V. 1. 158 p.

43. Takahashi M. Cyclization of guanidines with a,|3-unsaturated ketones M. Takahashi, S. Onizava, R. Shioda J. Chem. Soc. Jap., Chem. and Ind. Chem. 1972.-V. 7 P 1259. 45. 46.

44. Kaes E., nolzer J. Пат. ФРГ 2215896, C07d 1973. 51

45. Billings W.G., US Patent 3 501 469, 1971. 77 11

46. Сугино К., Танака Т. Пат. Япония 18866, 16Е612 1970.

47. Saito S. N-Substituted phenanthroimidazolamines from the reaction of phenanthrequinone with monosubstituted quanidines S. Saito, H. Ozaki, H.E.A. Itano Chem. Pharm. Bull. 1982. V. 30. (11) P. 3890-3896.

48. Quirosa-Guillou C. Reaction des guanidines tricarbonyles vicinaux nouvel acces aux avec a les composes 2- composes squelette aminoimidazolique С Quirosa-Guillou, D.Z. Renko, C. Thai Tetrahedron. 1992.-V. 48 (31)-P. 6385-6392

49. Kimiaki I. Reactions of 3-isopropyl- and 3-isopropenyltropolone methyl ethers with guanidines I. Kimiaki, K. Yosuke, Bing-Zhu Y. BuIl.Chem. Soc. Jpn.-1987.-V. 60.-P. 185-186.

50. Nimura acetyltropolone R. Reactions ethers of 3-isopropyl-, 3-isopropenyl-, synthesis and of 3- methyl with guanidines, 9-H- cyclohepta[d]pyrimidin-9-ones and cycloheptimidazoles R. Nimura, N. Ishida, K.J. Imafuku Heterocycl. Chem. 1992. V. 29. (4). P. 795 800.

51. Zhong-Tian J. Reactions of 3-acrtylltropolone derivates with guanidines J. Zhong-Tian, I. Kimiaki, M. Hisashi J. Chem. Soc. 1982. V 4. P. 10371039.

52. Eicher T. Die dihydropirimidines aus diphenylyclopropenon und guanidinen T. Eicher, G. Franke Liebigs Ann. Chem. 1981. V. 8. P.13371522.

53. Morrin R.A. Cyclisations of ADCE with guanidines R.A. Morrin, J.D. Wallis//J. Chem. S o c 1981. V. 2 P 415-421.

54. Wendelien W. Uber die reaktionen von cyanoguanidin W. Wendelien, H.-W. Schramm, I. Zmolnig Monatshefte for Chemie. 1981. V. 112. (2). P. 853 866. 57. Die reaktionen von nitriles mit guanidin W. Wendelien [et al.] Monatshefte fur Chemie. 1981. V. 112. P 1091 1098.

55. Хиназолил-2-гуанидины реакциях гетероциклизации.

56. Взаимодействие с аминокислотами Х.С. Шихалиев [и др.] Химия Гетероциклических Соединений. 1999. Т. 7. 934 936.

57. Gautier J.A. The chemistry of amidines and imidates: in 14 J.A. Gautier, M. Miocque, C.C. Farnoux Wiley New York. -1975. V. 7. P. 283.

58. Pteridines. XXVI. Preparation and properties of some 3,4- and 5,6- dihydropteridines E.C. Taylor [et al] J. Amer. Chem. Soc. 1973. V. 95. (19).-P. 6413-6427.

59. Кириллова M.A. Трехкомпонентный синтез 5-фторурацила M.A. Кириллова, И.А. Маретина, А.А. Петров Журнал Органической Химии. 1971.-Т. 1.-С. 14.

60. Moharir I.E. Synthes simm-aminotriazyne I.E. Moharir Indian J. Chem. 1974. V. 12. (5) P. 490.

61. Pentimalli Z. The chemistry of alpha-haloketones and their utility in heterocyclic synthesis Z. Pentimalli, G. Milani Gazz. Chim. Ital. 1970. V. 100 (12)-P. 1106.

62. Аминоазолы в трехкомнонентном синтезе 7-замещенных 5-метил-6- этоксикарбонил-4,7-дигидроазоло[1,5-а]пиримидинов О.В. Федорова [и др.] Известия Академии наук. Серия химическая. 2003 Т. 8 1677-1685.

63. Синтез частично гидрированных 1,2,4-триазоло хиназолинонов конденсацией 3,5-диамино-1,2,4-триазола с ароматическими альдегидами и

64. Синтез 9-арил-6,6-диметил-5,6,7,9-тетрагидро-1,2,4-триазоло[5,1-Ь] хиназолин-8(4Н)-онов В.В. Линсон [и др.] Химия гетероциклических соединений. 2003. Т. 9. 1383-1388.

65. Smolin Е. М. -Triazine and derivatives Е. М. Smolin, L. Rapoport New York; London: Interscience, 1959. 642 p.

66. Rackmann K. Cyclisation of biguanides and oxalic ester K. Rackmann Lieb. Ann.- 1910. V. 163. P. 376.

67. Cohn G. Some reactions of phenylbiguanides G. Cohn J. Pr. Chem.1911.-V.-394.-P. 84.

68. Ridi M. Synthesis some derivatives of -triazine M. Ridi, S. Checchi Ann. Chimica. 1953. -V. 43. P. 807-809.

69. Shapiro S.L. Monomer synthesis. Triazines. A novel method for the reduction of halomethyl groups in the triazine series S.L. Shapiro, C.G. Overberger J. Am. Chem. Soc. 1954. V. 76, N. 1. P. 97-102.

70. Соколовская СВ. Производные алкилкарбоновых кислот. П. ю-(2,4-диамино-1,3,5-триазил-6)N-фенилбигуанида со Взаимодействие щавелевым эфиром СВ. Соколовская, В.Н. Соколова, О.Ю. Магидсон Журнал общей химии. 1957. Т. 27, вып. 3. 165-11 А.

71. Wagner Е.С Some reactions of amidines as ammono-carboxylic acids or esters /E.C. Wagner//J. Org. Chem.-1940. V. 5, N. 2. P.] 33-141.

72. Синтез и свойства производных сг-ш-триазина.

73. Синтез 2,4диамино-сгш-триазинов, содержащих фрагменты пространственно- затрудненного фенола В.И. Келарев [и др.] Химия гетероциклических соединений. 1992. J<i 10. С 1395-1399.

74. Синтез и свойства производных сг/;и-триазина.

75. Синтез 2-амино- и 2,4-диамино-си7и-триазинов, содержащих фрагменты пространственно- затрудненного фенола В.И. Келарев [и др.] Химия гетероциклических соединений. 1987. 10. С 1392-1397.

76. Синтез Ы-замещенных 2,4-диамино-1,3,5-триазинов, содержащих пиридильные радикалы В.Н. Кошелев [и др.] Журнал органической химии. 1995. Т. 32, вып. 2. 291-294. 79. Pat. 2830052 USA Britwell S., Hepworth W., Staccy G.J. C.A.-1959.53.-15109.

77. Синтез и свойства производных сгш-триазипа. Синтез N- замещенных 2,4-диамино-6-трихлорметил-1,3,5-триазинов /Р.А. Караханов [и др.] //1 Региональное совещание по хим. реактивам республик Средней Азии и Казахстана тез. докл., Душанбе, 24-26 апреля 1986 г.- Душанбе, 1986. 244.

78. Kreutzberger А. Reactions of -triazine derivatives A. Kreutzberger Adv. Chem. Soc. 1962. V. 34. P. 208.

79. Синтез и свойства производных сши-триазина.

80. Синтез пиридилзамещенных 2-амино- и 2,4-диамино-сгш-триазинов В.И. Келарев [и др.] Химия гетероциклических соединений. 1988. -Ш5.- 674-680.

81. Синтез и свойства производных сгш-триазина.

82. Синтез 2-амино- и 2,4-диамино-сиж-триазинов, содержащих фурановые фрагменты В.И. Келарев [и др.] Химия гетероциклических соединений. 1992. 9. 1250-1256.

83. Келарев В.И. Синтез и свойства производных сгш-триазина.

84. Синтез триазинов N-замещенных В.И. Келарев, 2,4-диамино-6-(бензотиазолил-2-тиометил)-симМ.А. Силин, О. А. Борисова Химия гетероциклических соединений. 2003. 5. 730-738.

85. Синтез N-замещенных 2,4-диамино-6-алкил-1,3,5-триазиноБ, содержащих длинные алкильные радикалы В.И. Келарев [и др.] Журнал органической химии. 1988.-Т. 24, вып. 5 С 1100-1106.

86. Chance L.H. Synthesis of some bromine-containing 2,4-diaminotriazines L.H. Chance //J. Chem. Eng. Data. 1980. V. 25, 4. P. 402.

87. Phenoxypropoxybiguanides, prodrugs of DHFR-inhibiting diaminotriazine antimalarials N.P. Jensen [et al] J. Med. Chem. 2001. V. 44, N. 2 3 P 3925-3931.

88. Schalit S. New dihydrotriazines of chemotherapeutic interest S. Schalit, R. A. Cutler J. Org. Chem. 1959. V. 24, N. 3. P. 573-577.

89. Takagi K. Reactions of triacetylmethane with monosubstituted hydrazines and amidine analogues. Syntheses of 4-acetyl-3,5-dimethylpyrazole amidinohydrazone and 1,3,5-triazine derivatives K. Takagi, A. Bajnati, M. Hubert-Habart J. Heterocycl. Chem. 1990. V. 27, N. 7. P. 1565-1568.

90. Reaction of biguanides and related compounds. XVI. Synthesis of striazinones and fused s-triazinones by carbonylation of biguanides and related compounds with diethyl azodicarboxylate Y. Kihara [et al.] J. Heterocycl. Chem. 1990. V. 27, N. 5. P. 1213-1216.

91. Furukawa M. The condensation of arylbiguanides with diketene M. Furukawa, S. Hayashi Synthesis. 1973. N. 9. P. 536.

92. Vanderhoek R. Bis(dimethylamino)-s-triazinyl antiinflammatory agents R. Vanderhoek, G. Allen, J.A. Settepani J. Med. Chem. 1973. V. 16, N. 11 P. 1305-1311.

93. Shah M.H. Synthesis anti diuretic activity of 2-amino-4-arylamino-6mercapto-s-triazines and related derivatives M.H. Shah, C.V. Deliwala, U.K. Sheth J. Med. Chem. 1968. V. 11, N. 6. P. 1167-1172.

94. Tolylbiguanid und it reactionen mit diketonen K. Burmistrov [et al.] Sci.pharm. 1994. V. 62, 2. P. 172. 95. El-Shaieb K.M. Phenylbiguanide as electron donor in heterocyclic synthesis K.M. El-Shaieb, A.E. Mourad, A.A. Hassan Heteroatom Chem. 2004.-V. 15, N I P 63-66.

95. King H. Antiplasmoidal action and chemical constitution. Part VIII. Guanidines and diguanides H. King, I.M. Tonkin J. Am. Chem. Soc. 1946. V. 6 8 P 1063-1069. 97. An expedient and facile one-step synthesis of a biguanide library by microwave irradiation coupled with simple product filtration. Inhibitors of dihydrofolate reductase S. Mayer [et al.] J. Comb. Chem. 2004. V. 6, N. 5. P. 776 -782.

96. Synthesis and antifilarial activity of N-[4-[[4-alkoxy-3-[(dialkylamino) methy]]phenyl]amino]-2-pyrimidinyl]-N-phenyl-guanidines M. Angelo [et al.] J. Med. Chem. 1983. -V. 26, N. 9. P 1258 1267.

97. Шамшурин A.A. Физико-химические свойства пестицидов. Справочник A.A. Шамшурин, М.З. Кример. М.: Химия, 1976. 328 с. 100. Мур В.И. Цианурхлорид и перспективы его применения В.И. Мур Успехи химии. 1964. Т. 33, вып. 2. 182-205.

98. Стабилизаторы и модификаторы органических материалов на основе производных сим-триазина В.И. Келарев [и др.] М. ЦНИИТЭнефтехим. 1996.-142 с.

99. Pomamacka Е. Syntheses of S,N-substituted 2-mercaptobenzene- sulfonamide derivatives with potential pharmacological activity E. Pomamacka, A. Kornicka Acta Pol.Pharm. 1998. -V. 55, N. 4. P. 297-304.

100. Husain M.I. Synthesis of 4-methyl-l-piperazino/piperidinobiguanidines as oral hypoglycemic agents M.I. Husain, V.P. Srivastava Indian J. Chem. Sect. B. 1984. V. 23, N. 8. P. 789-792.

101. Synthesis and structure-activity relationships of novel antiseptics H. Tsubouchi [et al.] Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997. V. 7, N. 13. P. 17211724.

102. Tayade D.T. Synthesis and biological activities of certain 1-(1,3,5triazino)-3-substituted thiocarbamides D.T. Tayade Oriental Joum. Chem. 1997.-V. 1 3 N 3 P 323-324.

103. Masquelin T. A facile preparation of a combinatorial library of 2,6disubstituted triazines T. Masquelin, Y. Delgado, V. Baumle Tetrahed. Let. 1998. V. 39, N. 32. P. 5725-5726. 107. Lee H.K. Microwave-assisted parallel synthesis of a 4,6-diamino-2,2dimethyl-l,2-dihydro-l-phenyl-5-triazine library H.K. Lee, T.M. Rana J. Comb. Chem. 2004. V. 6, N. 4. P. 504 -508.

104. Inhibitors of multiple mutants of plasmodium falciparum dihydrofolate reductase and their antimalarial activities S. Kamchonwongpaisan [et al.] J. Med. Chem. 2004. V. 47, N. 3. P. 673-680.

105. Синтез гетероциклических соединений на основе 2-иминокумарина А.В. Силин [и др.] Азотистые гетероциклы и алкалоиды под ред. В.Г. Карцева, Г.А. Толстикова. М., 2001. Т. 1. 521-526.

106. Рециклизация нуклеофильных 2-имино-2Н-1-бензопиранов Н. Коваленко [и под др.] действием Химия реагентов гетероциклических соединений. 2000. 9. 1175-1181. 114.2-Амино-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохиназолины А.Я. Страков [и др.] Изв. АН Латв. ССР, сер. химическая. 1989. 5. 579-583.

107. Schramm H.W. Uber reactionen von p-tolylbiguanid mit benzil H.W. Schramm Sci. Pharm. 1991. -V. 59. P. 275-286.

108. Построение гетероциклов на основе N-(4,б-димeтилпиpимидин-2ил)-N-apилгyaнидинoв А.С. Шестаков [и др.] Вестн. Воронеж, гос. ун-та. Сер. Химия. Биология. Фармация. 2004. Х» 2. 63-68. 117.4,6-Диметил-2-цианоаминопиримидин в реакциях гетероциклизации А.С. Шестаков [и др.] 1 Всероссийская конференция по химии гетроциклов памяти А.Н. Коста тез. докл. Суздаль, 19-23 сент. 2000 г. М., 2000. 504.

109. Структура Метод ЯМР и амид-амидная таутомерия 4-гидроксипиримидинов. С в определении таутомерного состава Г.М. Хейфец [и др.] Журнал Органической химии. 2000. Т. 36, вып. 9. 1411-1424.

110. Квантово-химическое исследование пиримидин-4-онов.

111. Устойчивость в газовой фазе таутомеров пиримидин-2,4-диона, 2-тиоксо-, 2селеноксо-, 2-амино- и 2-ацетиламинопиримидин-4-онов, а также их 6-метили 6-фенилзамещенных М.Х. Мамарахмонов [и др.] Химия гетероциклических соединений. -2003. 10. 1517-1524.

112. Томчин А.Б. О строении нродукта реакции 1-«-нитробензоилизатина с гуанидином А.Б. Томчин, В.В. Марышева Журнал Органической химии. 1993. Т. 29, вын. 2. 444-446.

113. Томчин А.Б. О строении продукта реакции изатина с мочевиной А.Б. Томчин, В.В. Марышева Журнал Органической химии. 1989. Т. 25, вын. 10.-С. 2248-2249.

114. Иоффе И.С. Семикарбазоны и тиосемикарбазоны Р-тиосемикарбазонов гетероциклического ряда.

115. Строение и свойства изатина и N-метилизатина И.С. Иоффе, А.Б. Томчин, Е.Н. Жукова Журнал Общей химии. 1969. Т. 39, вып. 1. 70-78.

116. Иоффе И.С. Семикарбазоны и тиосемикарбазоны гетероциклического ряда.

117. Циклизация изатин-р-тиосемикарбазонов И.С. Иоффе, А.Б. Томчин, Е.И. Жукова Журнал Общей химии. 1969. Т. 39, вып. 1.-С. 78-83.

118. Иоффе И.С. Семикарбазоны и тиосемикарбазоны гетероциклического ряда.

119. Иревращения изатин-а-тиосемикарбазона и асемикарбазона И.С. Иоффе, А.Б. Томчин, Г.А. Широкий Журнал Органической химии. 1971. Т. VII, вын. 1. 179-183.

120. Romanchick W.A. Synthesis and alkylation of 6,7-dimethyl-5H-1,2,4triazino[5,6-b]indole-3(2H)thione W.A. Romanchick, M.M. Joullie Ие1егосус1е8.-1980.-У. 14,N. 8 P 1139-1144.

121. Жунгиету Г.И. Изатин и его производные Г.И. Жунгиету, М.А. Рехтер. Кишинев Штиинца, 1977. 79.