Новые гетероциклические структуры на основе папаверина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Криворотов, Денис Викторович

• Криворотов, Денис Викторович
• кандидат химических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат химических наук Криворотов, Денис Викторович

СОДЕРЖАНИЕ.

ВВЕДЕНИЕ.

1 ХИМИЯ ПАПАВЕРИНА (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР).

1.1. Физико-химические свойства папаверина.

1.2. Синтез папаверина.

1.3. Практическое применение папаверина и его аналогов.

1.4. Реакции папаверина.

1.4.1. Реакции папаверина как ароматического субстрата.

1.4.1Л. Восстановление изохинолиновой системы папаверина.

1.4.1.2. Реакции вератрольного фрагмента папаверина.

1.4.2. Химические свойства метоксигрупп папаверина.

1.4.3. Химические свойства метиленовой группы папаверина.

1.4.3.1. Окисление папаверина.

1.4.3.2. Папаверин как а-СН кислота.

1.4.4. Реакции папаверина как азотистого основания.

1.4.4.1. Реакции солеобразования папаверина.

1.4.4.2. N-Окись папаверина.

1.4.4.3. N-Аминирование папаверина.

1.4.4.4. N-Алкилированный папаверин в синтезе гетероциклических систем.

2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Исходные субстраты.

2.2. б'-Амино и а-аминопапаверины в синтезе гетероциклов.

2.2.1. Синтез б'-пирролопапаверинов.

2.2.2. Синтез 1-(5,6-диметокси-1Н-3-индолил)-6,7-диметоксиизохинолина

2.2.3. Синтез имидазо[2,1-а]папаверинов.

2.3. Взаимодействие папаверинов с а-фенацилбромидами.

2.4. Синтез гетероциклов на основе кватернизованных папаверинов.

2.4.1. Синтез пирроло[2,1-я]папаверинов.

2.4.2. Синтез бромидов пиразино[2,1 -а]изохинолиния.

2.5. Функционализация индолизинов папаверинового ряда.

2.5.1. Реакции пирроло[2,1-а]папаверинов с ангидридами перфторкарбоновых кислот.

2.5.2. Реакции пирроло[2,1 -а]папаверинов с хлорангидридами щавелевой кислоты.

3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1. Физико-химические методы исследования.

3.2. Получение исходных соединений.

3.2.1. б'-Производные папаверина.

3.2.2. а-Производные папаверина.

3.2.3. а-Бромацетофеноны.

3.3. Реакции 6'- и а-аминопапаверинов.

3.3.1. Получение б'-пирролилпапаверинов.

3.3.2. Реакции 6'- и а-аминопапаверинов с производными муравьиной кислоты.

3.3.3. Получение 3-метил- и 3-трифторметил 1-(3,4диметоксифенил)-8,9-диметоксиимидазо[2,1-а]изохинолинов

3.3.4. Получение ацетамида и трифторацетамида ааминопапаверина.

4 3.3.5. Превращения iV-ацетил-а-аминопапаверина.

3.3.6. Получение амидов а-аминопапаверина.

3.3.7. Получение 3-(4-метилфенил) 1-(3,4-диметоксифенил)-8,9-диметокси-имидазо[2,1 -д]изохинолина.

3.4. Синтез четвертичных солей папаверина.

3.4.1. Взаимодействие папаверинов с фенацилбромидами.

3.4.2. Действие на б'-ацетилпапаверины и-хлор фенацилбромида.

3.4.3. Взаимодействие б'-аминопапаверина с 4-хлорфенацилбромидом.

3.4.4. Синтез АЦюнацильных солей папаверальдина.

3.4.5. Кватернизация 3-метил-1-(3,4-диметоксифенил)-8,9-диметокси-имидазо[2,1-а]изохинолина.

3.4.6. Прочие взаимодействия.

3.5. Применение кватернизованных папаверинов в синтезе гетероциклов.

3.5.1. Синтез 1-(3,4-диметоксиарил)-8,9-диметокси-2-арил-пирроло[2,1а]изохинолинов.

3.5.2. Синтез бромидов 3-(4-хлорфенил)- и 3-(4-фторфенил)-1-(3,4диметокифенил)-9,10-диметоксипиразино[2,1-а] изохинолин-5-ия.

3.6. Функционализация индолизинов папаверинового ряда.

3.6.1. Реакции индолизинов с ангидридами перфторкарбоновых кислот.

3.6.2. Реакции индолизинов с хлорангидридами щавелевой кислоты.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые гетероциклические структуры на основе папаверина»

Одним из наиболее ценных алкалоидов опия - млечного сока мака снотворного (Papaver Somniferum), является папаверин, впервые выделенный Генрихом Мерком в 1848 году [1]. Он обладает спазмолитическим и умеренным сосудорасширяющим действием, повышает потребление миокардом кислорода и широко применяется в медицинской и ветеринарной практике в виде гидрохлорида, как мягкое гипотензивное и сосудорасширяющее средство при гипертонии, стенокардии, спазмах коронарных сосудов и сосудов головного мозга. Являясь неспецифическим ингибитором фосфодиэстеразы, папаверин приводит к снижению уровня содержания ионов кальция и, соответственно, расслаблению гладкой мускулатуры кровеносных сосудов, а также бронхов и кишечника [2]. Папаверин послужил моделью для создания синтетических спазмолитиков, среди которых наиболее известными являются но-шпа (дрота-верин) и дибазол [2,3].

С каждым годом увеличивается количество публикаций посвященных различным сферам практического применения папаверина. В то же время на фоне огромного количества публикаций посвященных практическим аспектам использования этого алкалоида, его химии посвящено менее одного процента работ.

За 158 лет с момента открытия, папаверин стал продуктом промышленного органического синтеза, и добыча его из растительного сырья потеряла первоначальное значение. Несмотря на его доступность и, на первый взгляд, широко изученную химию этого соединения, крайне мало лекарственных препаратов, получаемых на его основе. Одним из путей поиска таких препаратов является синтез новых гетероциклических систем на основе папаверина.

Интерес к группе гетероциклов, содержащих в своей структуре папаве-риновый фрагмент, всегда был значительным [4], и всё более возрастает. Актуальность синтеза таких гетероциклов обусловлена в первую очередь биологической активностью самого папаверина; во-вторых, возможностью синтеза папавериновых аналогов уже известных гетероциклов и, наконец, возможностью получения соединений родственных папаверину и встречаемых в природе.

Точно дать оценку всем возможным способам построения циклических систем на основе папаверина не представляется возможным, так как постоянно сообщается о новых способах гетероциклизации с участием папавериновой системы, а получение разнообразных функционализированных производных папаверина существенно расширяет номенклатуру получаемых гетероциклов.

В нашей работе мы, с одной стороны, показали возможность синтеза пяти- и шестичленных гетероциклов на основе производных папаверина, а с другой - возможность дальнейшей модификации полученных гетероциклических соединений.

Работа состоит из трёх разделов: литературного обзора, обсуждения экспериментальных данных, экспериментальной части.

Несмотря на наработанный множеством исследователей материал посвященный химии папаверина, к настоящему времени нет обзорных работ объ-едняющих хотя бы часть имеющейся информации. Поэтому в первой главе нами рассмотрены данные о строении и химических свойствах папаверина, его получении, применении и нахождении в природе, обсуждаются химические свойства и особенности поведения папаверина в синтезе разнообразных гетероциклических систем. Во второй главе обсуждаются новые возможности использования 6'- и а-аминопапаверинов в синтезе гетероциклов, рассматриваются особенности получения Л^-фенацил папаверинов и их применение в синтезе гетероциклических соединений, а также рассматриваются свойства полученных соединения. Здесь же обсуждается возможность модификации пирро-ло[2,1-а]папаверинов, в том числе и фармакофорными группами, и получение «димерных» папавериновых структур. В третьей главе описаны подробные методики синтеза и характеристики полученных веществ.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Криворотов, Денис Викторович

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Папаверин вступает в реакции циклизации свойственные 1-бензилизохинолинам. В тоже время уникальная структура этого алкалоида часто обуславливает необычное течение реакций с его участием.

2. Разработаны препаративные методы синтеза пирролов, индолов, имидазо[2,1-а]изохинолинов, индолизинов, и бромидов пирази-но[2,1-а]изохинолиния на основе папаверина.

3. Впервые обнаружено образование имидазо[2,1-а]изохинолинов в реакциях а-аминопапаверина с ацилирующими агентами. Показана необычная легкость образования имидазо[2,1-д]изохинолинов.

4. На примере б'-нитропапаверина обнаружено определяющее влияние нитрогруппы на процесс кватернизации изохинолинов под действием фенацилбромидов.

5. Найден простой способ функционализации индолизинов папаверинового ряда, позволяющий селективно вводить кето-, карбокси- и амидогруппы. т

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Криворотов, Денис Викторович, 2006 год

1. Mcrk G. Vorlaufige notiz tiber eine neue organische base im opium // Leib. Annalen der Chemie und Pharmacie - 1848. - Vol. 66, №1. - P. 125-128.

2. Булоусов 10.Б. Но-шпа классика спазмолитической терапии // Русс. Мед. Ж. - 2002. - Т. 10., № 15., - С. 669-683.

3. Ширшова Т. Алкалоиды: прошлое или будущее? // Вестник института биологии Коми НЦ УрО РАН 2004. - №8. - С.82 - 85.

4. Brossi А. 175 years of isoquinoline drugs // Heterocycles. 1978. - Vol. 11,- P. 521-547.

5. Picter A., Gams A. Synthese des papaverine // Chem. Ber. 1909. - Bd. 42.- P. 2943-2952.

6. Семенов А.А. Очерки химии природных соединений. Новосибирск.: Наука, 2000. - 664 с.

7. Stermitz F.R., Seiber J.N. Alkaloids of papapveraceae. III. The synthesis and structure of norargemonine // Tetrahedron Lett. 1966. - Vol. 11. - P. 1177-1183.

8. Ishibashi F., Miyazaki Y., Iwao M. Total syntheses of lamellarin d and h. the first synthesis of lamellarin-class marine alkaloids // Tetrahedron. -1997. Vol. 53, № 17. - P. 5951-5962.

9. Kindler К., Peschke W. Uber die synthese von papaverine und tetrahydro papaverine // Arch. Pharm. 1934. - Vol. 272. - P. 236-241.

10. Рубцов M.B., Байчиков А.Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты. М.: Медицина, 1971. - 328 с.

11. Discovery of a series of nonpeptide small molecules that inhibit the bindin-gof insulin-like growth factor (IGF) to IGF-binding proteins / C. Chen, Zhu

12. Yun-Fei, Lu Xin-Jun et al // J. Med. Chem. 2001. - Vol. 44. № 23. - P. 4001-4010.

13. Lindenmann A. Synthese von l-(3,4-dimethoxy-benzyl)-5,6-dimethoxy-isochinolin) // Helv. Chim. Acta. 1949. - Vol. 32, № 1. - P. 69-76.

14. Hirsenkorn R. Short-cut in the pomeranz-fritsch synthesis of 1-benzyl-isoquinolines; short and efficient syntheses of norrecticuline derivatives and of papaverine // Tetrahedron Lett. 1991. - Vol. 32, № 15. - P. 1775-1778.

15. Falco M.R., de Vries J.X., Mann G. Synthhese von benzyltetrahydroisochi-nolinen durch phenolische cyclisierung // Z. Chem. 1973. - Vol. 13, №2. -P. 56.

16. Popp F. D., McEwen W. E. Syntheses of papaverine, papaverinol and papav-eraldine from Reissert compounds // JACS. 1957. - Vol. 79, № 14. - P. 3773-3777.

17. Central nervous system active compounds. VII. Phthalide synthesis by lithiation of alkoxyaromatics / T.V. Hung, B.A. Mooney, R.H. Prager, J.M. Tippett // Aust. J. Chem. 1981. - Vol. 34. №2. - P. 383-395.

18. D,L-6a-(13)c-Glaucine 1,5 phosphate / D.R. Henton, C.T. Goralski, J.P. Heeschen et al // J. Labelled Compd. 1989. - Vol. 27. - P. 298-307.

19. Мальцова Б.М. Коррекция воспроизводительной функции у хряков с нарушенной эрекцией // Ветиринария. 1999. - №1. - С. 77.

20. Пат. 506298 СССР. Способ получения производных изохинолинтеофил-лина / П. Сентмиклоши, С. Месарош, Т. Ласло и др. . №1999306/23-4; Заявл. 24.01.74; Опуб. 05.03.76, Бюл. № 9.

21. Пат. 718008 СССР. Способ получения производных изохинолина / Д.Б. Стенлейк, Р.Д. Вейг, Д.Г. Дьюэр и др. . №2428001/23-04; Заявл. 09.12.76; Опуб. 25.02.80, Бюл. № 7.

22. Craig L. Е., Tarbell D.S. Curariform activity and chemical structure. II. Synthesis in the benzyltetrahydro isoquinoline series // JACS. 1948. - Vol. 70,№ 8. - P. 2783-2785.

23. Пат. 2006178515 США. Tetrahydroisoquinolyl acetamide derivatives for use as orexin receptor antagonists / H. Aissaoui, M. Clozel, T. Weller, R. Kober-Stein, T. Sifferlen, W. Fischli. № 20050549180; Заявл. 16.09.2005; Опубл. 10.08.06.

24. Пат. 53130676 Япония. Papaverine derivative and anti-ulcer agent containing the same / S. Tanaka. -Опубл. 14.11.1978.

25. Пат. 1122704 Великобритания. Novel sulphobetaines / J.M. Raudnitz, H. Wahl. № 19660038476; Опубл. 27.06.1988.

26. Gheorghe S. Homoneurinele cocainei, codeinei, nicotinei si papaverinei // Comun.Acad.romine. 1955. - T. 5, № 5. - P. 821-826.

27. Пат. 2271566 Великобритания. Dibenzylheterocyclic or dibenzylcycloalkyl derivatives as inhibitors of HIV integrase / R. Lafemina, S.D. Young. № 19930020785; Заявл. 08.10.1993; Опубл. 04.02.1994.

28. Иванов Ч. 1,4-бенздиазепины. V. Синтез 7,8-диметокси-5-6',7'-диметоксиизохинолил. 1,3-дигидро-2Н-1,4-бенздиазепинов-2 // Хим. Фарм. Журнал. 1977. - Т. 11, №2. - С. 32-36.

29. Casagrande С., Invernizzi A., Ferrini R., Ferrari G.G. Synthesis and pharmacological evaluation of some pyrrolo2,l-a.isoquinolines // J. Med. Chem. 1968. - Vol. 11, №4. - P. 765-770.

30. Total synthesis and evaluation of lamellarin a 20-sulfate analogues / C.P. Ridley, M.V.R. Reddy, G. Rocha et al. // Bioorg. Med. Chem. 2002. - Vol. 10, № 10. - P. 3285-3290.

31. Reimann E., Ettmayr C. A convenient synthesis of 1-benzyl-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolines by combined strecker-bruylants reaction // Monatsh. Chem. 2004. - Vol. 135, № 10. - P. 1289-1296.

32. Taylor E.P. Synthetic neuromuscular blocking agents. Part II. Bis(quaternary ammonium salts) derived from laudanosine // J. Chem. Soc. -1952. Vol. 142. - P. 142-146.

33. Pyman F. L. Isoquinoline derivatives. The constitution of the reduction products of papaverine // J. Chem. Soc. 1909. - Vol. DLXIV. - P. 16101623.

34. Hahn G., Schuls H.J. Dimorphismus des coralydins // Chem. Ber. 1938. -Vol. 71. - P. 2135-2138.

35. Corrodi H. Die konfiguration des naturlichen (+)-laudanosins sowie ver-wandter tetrahydro-isochinolin-, aporphin- und tetrahydro-berberin-alkaloide // Helv. Chim. Acta. 1956. - Vol. 39, № 3. - P. 889-894.

36. Takeda M., Yamada K., Iwakuma T. Asymmetric reduction of cyclic imines wits chiral sodium acyloxyborohydrides // J. Chem. Soc. 1983. - Perkin Trans. 1. - P. 265.

37. Ginos J. Z. Precursors to apomorphine and morphinan analogs. Studies on catalytic reduction of quinoline and isoquinoline // J. Org. Chem. 1975. -Vol. 40, № 9. - P. 1191-1194.

38. Трифонов Jl. С., Ораховац А. С. Применение органической фотохимии в синтезе (±)-глауцина // Известия Отделения Химических Наук (Болгарская Акад. Наук). 1978. - Т. 11, № 2. - С. 297-304.

39. Wiegrebe W., Reinhart Н. Indanil-isochinoline // Tetrahedron. 1969. -Vol. 25. - P. 2899-2907.

40. Decker H. Ueber papaveriniumbasen // Chem. Ber. 1904. - Vol. 37. - P. 3812-3814.

41. Synthetic potential of papaverine derivatives via benzynes / de Lera A.R., Aubourg S., Suau R., Castedo L. // Heterocycles 1987. - Vol. 26, № 3. -P. 675-684.

42. Trifonov L.S., Orahovats A.S. Berbin-8-ones prom 2'-halogeno-l-benzylisoquinolines and metal carbonyls // Tetrahedron Lett. 1985. - Vol. 26, № 26. - P. 3159-3162.

43. Синтез крипкоусталина / А.Т. Солдатенков, С.А. Солдатова, А.У. Сама-лова и др. // ХГС. 1993. - № 9. - С. 1233-1238.

44. Zee-Cheng K.Y., Kenneth D.P., Cheng С.С. Experimental antileukemik agents. Coralyne, analogs, and related compounds // J. Med. Chem. 1974. - Vol. 17. - P. 347-351.

45. Synthesis of coralyne / Walterova D., Preininger V., DoleJs L. et al. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1980. Vol. 45, № 3. - P. 956-965.

46. Schneider W., Schroeter K. Aceto-papaverin und coralyn // Chem. Ber. -1920. Vol. 53. - P. 1459-1469.

47. Schneider W., Nitze E. Propio-papaverin und homo-coralyn // Chem. Ber. -1923. Vol. 56. - P. 1036-1041.

48. Uberfuhrung von 1-benzulisochinolinen in berbinium salze. Synthesis und NMR-spectren von coralun-derivativen / W. Wiegribe, U. Kruger, H. Reinhart, L. Faber // Archiv der Pharmazie. 1968. - Vol. 301. - P. 50-58.

49. Kitasato Z., Goto K. Die sulfonierung der alkaloide // Chem. Ber. 1930. Vol. 63. - P. 2696-2698.

50. Klivenyi F., Vinkler E., Simon-Talpas G. Zur identitatsreaktion des papaverine // Pharmazie. 1977. - Vol. 32, № 7. - P. 414-415.

51. Klivenyi F. Uber papaverins sulfobetaine // Pharmazie. 1978. - Vol. 33. -P. 379-380.

52. Uber die synthesse von nor-thiahydrastinderivativen / P. Klivenyi, E. Vin-kler, E. Minker, P. Sohar // Pharmazie 1979. - Vol. 34, № 12. - P. 849850.

53. Synthesis and antiarrhythmic activity of benzylisoquinoline derivatives / J.L. Neumeyer, C. Perianayagam, S. Ruchirawat et al. // J. Med. Chem. -1977. Vol. 20, №7. - P. 894-897.

54. Anderson T. Untersuchungen uber papaverin // Justus Liebigs Ann. Chem. -1855. Vol. 94. - P. 235-240.

55. Hesse O. Ueber opianin // Justus Liebigs Ann. Chem. 1875. - Vol. 178. -P. 241-243.

56. Pschorr R., Stahlin M., Silberbach M. Ueberfuhrung des papaverins in eine vom phenanthren sich ableitende isochinolinbase // Chem. Ber. 1904. -Vol. 37. - P. 1926-1942.

57. A novel rearrangement of papaverine derivative into isoquinol,2-&.quinazoline derivative / Y. Ahmad, T. Begum, I.H. Qureshi, et al. // Het-erocycles. 1987. - Vol. 26, № 7. - P. 1841-1852.

58. Cava M.P., Mitchell M.J., Hill D.T. Some unusual transformations in the papaverine series // J. Chem. Soc. D. 1970. - 1601.

59. Kametani Т., Yammanaka Т., Fukumoto K. Reaction of 6'-nitropapaverine and its analogue with triethyl phosphite // J. Chem. Soc. C. 1970. - № 2. -P. 380-381.

60. Cava M., Noguchi I., Buck K.T, A novel pschorr reaction in the papaverine series // J. Org. Chem. 1973. - Vol. 38, № 13. - P. 2394-2397.

61. Pschorr R. Ueberfuhrung des papaverins in eine vom phenanthren sich ableitende isochinolinbase // Chem. Ber. 1904. - Vol. 37. - P. 1926-1942.

62. Neumeyer J.L, Perianayagam C., Ruchirawat S. Synthesis and antiarrhythmic activity of benzylisoquinoline derivatives // J. Med. Chem. 1977. -Vol. 20. - P. 894-898.

63. Gupta Y.P., Yadav V.S., Mohammad T. Synthetic photochemistry: synthesis of liriodenine // Indian J. Chem. 1983. - Vol. 22B. - P. 429-431.

64. Тице Д., Айхер Т. Препаративная органическая химия: реакции и синтезы в практикуме органической химии и научно-исследовательской лаборатории. Пер. с нем. М.: Мир, 1999. - 704 с.

65. Kupchan S.M., Liera A.J. Intramolecular oxidative coupling of monopheno-lic benzylisoquinolines. Quinonoid oxoaporphines // JACS. 1973. - Vol. 95, № 12. - P. 4062-4064.

66. Skiles J.W., Cava M.P. Subsessiline: structure revision and synthesis // J. Org. Chem. 1979. - Vol. 44, № 3. - P. 409-412.

67. Prior S., Wiegrebe W., Sariyar G. Synthese und chlorameisensaureethyles-ter-abbau von 6-hydroxymethyl-9-methyllaudanosin // Arch.Pharm. (Wein-heim Ger.). 1982. - Vol. 315, № 3. - P. 273-283.

68. Simple isoquinoline and benzylisoquinoline alkaloids as potential antimicrobial, antimalarial, cytotoxic, and anti-hiv agents / K. Iwasa, M. Mori-yasu, Y. Tachibana et al. // Bioorg. Med. Chem. 2001. - Vol. 9, № 11. -P. 2871-2884.

69. Mathieu P., Gardent J., Janot M.M. A propos de la methylene dipapaverine. Obtention d'un derive hydroxymethyle intermediaire // Compt. Rendus -1968. Vol. 267C. - P. 1416-1418.

70. Амидометилированные производные стрихнина и папаверина / Д.В. Криворотое, М.В. Воробьёв, В.А. Полукеев // В книге «Азотистые гетеро-циклы и алкалойды» / Под ред. В.Г. Карцева и Г.А. Толстикова. М.: Иридиум-Пресс.Т. 2. - 2001. С. 168, С. 410.

71. Coralyne and related compounds as mammalian topoisomerase I and topoi-somerase II poisons / D. Makhey, B. Gatto, C. Yu et al. // Bioorg. Med. Chem. 1996. - Vol. 4, № 6. - P. 781-792.

72. Synthesis of berberin compounds / D. Makhey, B. Gatto, C. Yu et. al. // Med. Chem. Res. 1995. - Vol. 5, № 1, - P. 1-12.

73. Freund M., Fleischer K. Synthese hochmolekularer derivate des papaverine // Chem. Ber. 1915. - Vol. 48- P. 406-409.

74. Uber papaverins //-oxides / M. Rideau, P. Morard, C. Gansser et. al. // Phar-mazie. 1988. - Vol. 43. № 5. - P. 332-334.

75. Girreser U., Hermann T.W., Piotrowska K. Oxidation and degradation products of papaverine. Investigations on the photochemical degradation of papaverine solutions // Arch.Pharm. (Weinheim Ger.). 2003. - Vol. 336, № 9. - P. 401-405.

76. Толстиков Г. А., Джемилев У. M., Юрьев В. П. Реакции гидроперекисей. Окисление азотсодержащих соединений гидроперикисью трет.-амила в присутствие МоС15 // Ж. Орг. Химии. 1971. - Т. 8. - С. 1186-1190.

77. Hydroperoxide oxidation of some nitrogen-containing compounds catalised by metals / G.A. Tolstikov, U.M. Jemilev, V.P. JurJev et. al. // Tetrahedron Lett. Vol. 12, №30. - P. 2807-2808.

78. Balsarini C., Novo В., Resnati G. Formation of the n-oxides of heteroaro-matic nitrogen compounds by perfluorinated oxaziridines // J. Fluorine Chem. 1996. - Vol. 80, № 1. - P. 31-34.

79. Moehrle H., Niessen R., Reactions of isoquinolinium salts with hydroxyl-amine derivatives, 3rd communication mechanism of amine oxide generation // Z. Naturforsch. B. 1999. - Vol. 54; № 7. - P. 913-922.

80. Pfeifer S., Behnsen G., Kuhn L., Kraft R. Stabilitat von alkaloiden in or-ganischen losungsmitteln // Pharmazie. 1972. - Vol. 27, № 12. - P. 734738.

81. Shinzo K., Yasuyuki Т., Satoshi H. The reaction of heteroaromatic amine oxides with TiCl4/NaBH4 // Heterocycles. 1980. - Vol. 14, № 1. - P. 3941.

82. Bremner J.В., Wiriyachitra P. The photochemistry of papaverine //-oxide // Aust. J. Chem. 1973. - Vol. 26. - P. 437-442.

83. Regioselectivity in the westphal condensation / A. Diaz, M.P. Matia, J.L. Garcia-Navio et al // J. Org. Chem. 1994. - Vol. 59, № 26. - P. 82948296.

84. Hutchins M., Sainsbury M., Scopes D. Electrochemical oxidation of aromatic ethers. Part 8. Evidence of homogeneous electron transfer during the «low potential» oxidation of laudanosine // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. -1983. P. 2059-2064.

85. Алкалоиды Berberis densiflora / И.И. Кадимов, С.Ф. Арипова, Т.С.Тележнецкая и др. // ХПС. 1997. - № 2. - С. 420-423.

86. Kenneth W.B. b-Phenylethylamines and the isoquinoline alkaloids // Nat. Prod. Rep. 1999. - Vol. 16. - P. 367-388.

87. Foeldi Z. Alkylierung von aminen mit sulfonsaure-estern // Chem. Ber. -1922. Vol. 55.- P. 1535-1543.

88. Knabe J., Dorfmueller P. Dihydroisochinolinumlagerung. Mitt. Syn-these von 9,10-dimethoxy-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l lbh-benzo<a>chinolizin // Arch.Pharm. 1985. - Vol. 318, №6. - P. 531-535.

89. Scholtz M. Das verhalten der alkaloide gegen o-xylylenbromid // Arch.Pharm. (Weinheim Ger.). 1899. - Vol. 237. - P. 200-211.

90. Seutter E. Uber das additionsproduct von papaverin und orthonitro-benzylchlorid // Monatsh. Chem. 1888. - Vol. 9 - P. 857-862.

91. Seutter E. Uber das additionsproduct von papaverin mit phenacylbro-mid // Monatsh. Chem. 1888. - Vol. 9 - P. 1041.

92. Braun J.V. Die aufspaltung cyclischer basen durch bromcyan // Chem. Ber. 1909. - Vol. 42. - P. 2035-2057.

93. Ezquerra J., Alvarez-Builla J. 2-Methylpyridinium salts as 1,4-dinucleophiles. II. Westphal condensation with substituted pyridinium substrates // J. Heterocycl. Chem. 1986. - Vol. 23. - P. 1151-1157.

94. Порошин Г.Н. Новые производные хлоруксусной кислоты // ХПС. 1972. - № 8. - С. 83.

95. Дорофеенко Г.Н., Садекова Е.И., Кривун С.В., Жданов Ю.А. Синтез 3-метилпапаверина и его производных на основе 2-бензопирилиевых солей // Доклады АН СССР. 1968. - Т. 181, № 2. - С. 345-348.

96. Decker H., Pschorr R. Ueber die einwirkung von benzylmagnesium-chlorid auf cyclaminone // Chem. Ber. 1904. - Vol. 37. - P. 3396-3404.

97. Синтез пирролоизохинолинов на основе папаверина / Д.В. Криворотое, М.В. Воробьев, В.А. Полукеев, Е.Н. Глибин // ЖОрХ. 2006. - Т. 42, № 4. - С. 594-596.

98. Decker Н. Ueber einige ammoniumverbindungen: nitrirung von quar-taren cyclammonium-nitraten // Chem. Ber. 1905. - Vol. 38. - P. 12741280.

99. Goldschmiedt G. Untersuchungen uber papaverin // Monatsh. Chem. -1888. № 9. - P. 327-360.

100. Synthesis and structure-activity relationship study of Lamellarin derivatives / Ishibashi F., Tanabe S., Oda Т., Iwao M. // J. Nat. Prod. 2002.- Vol. 65, №4. P. 500-504.

101. Schmid H., Karrer P. Redurtionen quartarer cyclischer ammoniumsalze mit litiumaluminiumhydrid // Helv. Chim. Acta. 1949. - Vol. 32, № 3. - P. 960-965.

102. Langhals E., Langhals H., Ruechardt C. Der nachweis eines radi-kalketten-mechanismus fur die Knabe-reaktion von l,2-dihydro-2-methylpapaverin // Chem. Ber. 1984. - Vol. 117, №4. - P. 1436-1454.

103. Kinsman R.G., Dyke S.F. The mechanism of the rearrangement of 1-benzyl-l,2-dihydroisoquinolines: some criticisms answered // Tetrahedron -1976. Vol. 35. - P. 757-860.

104. Mirza R. Reduction of quaternized isoquinoline derivatives with sodium borhudride // J. Chem. Soc. 1957. - №10. - P. 4400-4401.

105. Bentley K. W., Murray A. W. Ketolaudanosine // J. Chem. Soc. -1963. C. - P. 2487-2491.

106. Faltis F., Adler E. Konfigurativer zusammenhang zwischen laudanosin und glaucin, somie einiger basen vom typus des glaucins gewinnung von tetraathoxy-norglaucin // Arch.Pharm. (Weinheim Ger.). 1951. - Vol. 284.- P. 281-289.

107. Aryl radical cyclizations: one-pot syntheses of protoberberine and pavine alkaloids / K. Orito, Y. Satoh, H. Nishizawa et al // Org. Lett. -2000. Vol. 2, № 16. - P. 2535-2538.

108. Dyke S.F., Ellis A.C. The synthesis of isopavine alkaloids // Tetrahedron. 1972. - Vol. 28. - P. 3999-4001.

109. Schopf C., Thierfelder K. Die dehydrierung des laudanosolins und des laudanosolin-3',4'-dimethylathers // Justus Liebigs Ann. Chem. 1932. -Vol. 497. - P. 22-46.

110. Musa H.Z., Ghulam A.M, Shamma M. Gandharamine: A new benzyli-soquinoline alkaloid from berberis baluchistanica // Heterocycles. 1982. -Vol. 18, № 1 - P. 63-65.

111. Simaanek V., Klasek A. The demethylaion of quarternary ammonium salts of some alkaloids by sodium selenophenolate // Tetrahedron Lett. -1969. № 35. - P. 3039-3040.

112. Schopf С. Konstitution und bildungsmechanismus des pavins // Ex-perientia. 1949. - Vol. 5. - P. 201-202.

113. Decker H., Klauser 0. Ueber papaverinium basen // Chem. Ber. -1904. Vol. 37. - P. 520-531.

114. A novel amination of isoquinolinium salts via nucleophilic substitution reaction / H. Mizuta, S. Naruto, H. Nishimura // Tetrahedron Lett. -1976. Vol. 19. - P. 1597-1600.

115. Mizuta H., Naruto S., Nishimura H. Smiles rearrangement in isoquinolinium salts // Chem. Pharm. Bull. 1987. - Vol 35, №6. - P. 2238-2242.

116. Beaumont D., Waigh R. D. Oxidative C-debenzylation of N-benzylpapaverinium bromide under mild alkaline conditions // Chemistry and Industry. 1978. - Vol. 20. - P. 808.

117. Decker H. Uber phenolbetaine aus papaverin // Justus Liebigs Ann. Chem. 1908. - Vol. 358. - P. 288-326.

118. Decker H. Uber die bildung eines naphtolderivates aus papaverine und uber zweikern-chinone der naphtalinreihe // Justus Liebigs Ann. Chem. -1908. Vol. 362. - P. 305-319.

119. Кузнецов E.B., Щербакова И.В., Дорофеенко Т.Н. Соли 2-бензопирилия. Синтез и свойства солей оксониахризена // ХГС. 1977. -Т. 13,№ 9. - С. 1176-1179.

120. Исследование рециклизации четвертичных солей папаверина и его структурных аналогов / В.И. Теренин, Л.Г. Юдин, Р.С. Сагитулин и др. // ХГС. 1983. - Т. 19, №1. - С. 73-78.

121. New, simple total syntheses of benzo6.naphtho[2,3-cf]furan-6,l 1-diones and benzo[6]naphtho[2,l-J]furans / Martinez E., Martinez L., Estevez J.C., Estevez R.J. et al. // Tetrahedron Lett. 1998. - Vol. 39. - P. 21752176.

122. О рециклизации иодалкалатов папаверина под действием нуклео-фильных агентов / А.Н. Кост, Л.Г. Юдин, Р.С. Сагитулин, В.И. Теренин // ХГС. 1979. - № 11. - С. 1564-1565.

123. Бинецкий С., Гаршель 3. Реакции некоторых алкалоидов с иодом в иодистом калии и определение химической структуры продуктов иодирования // Acta. Polon. Pharm. 1976. - Vol. XXXIII, №1. - P. 19-25.

124. Морошкина Е.Б., Богданов А.А Взаимодействие нового производного папаверина с молекулой ДНК в растворе // Молодёжная научнаяконференция. Физика полимеров, биополимеров, жидких кристаллов и дисперсных систем. СПб, 2005.

125. Menon K.N. The oxidation of papaverine to papaveraldine (xanthaline) by selenium dioxide // Proc. Ind. Acad. Sci. 1944. - Vol. XIXA, №1. - P. 21-22.

126. Lespagnol A., Debaert M., Devergnies M., Garot N. Amides de structure papaverinique // Bull. Soc. Chim. Fr. 1972. - Vol. 2. - P. 699-702.

127. Reddy G.C. Hypervalent iodine oxidation products of papaverine and its microbial metabolites // Tetrahedron Lett. 1995. - Vol. 36, № 7. - P. 1001-1002.

128. Identification de nouvelles structures benzoyl-1 isoquinoleiniques ob-tenues par oxidation de la papaverine / E. Postaire, C. Viel, D. Martinez et al. // Chem. Pharm. Bull. 1987. - Vol. 35, №10. - P. 4064-4067.

129. Oxydation vanadique de la papaverine en milieu sufurique 2,5 M et 5 M / E. Postaire, D. Martinez, C. Viel et al. // Bull. Soc. Chim. Fr. 1988. -№ 6. - P. 982-988.

130. Ferron P.J-L., L'Ecyver P. Preparation de derives du papaverinol et des hydroxylaudanosines // Can. J. Chem. 1955. - Vol. 33, № 1. - P. 97101.

131. Oxidation and degradation products of papaverine, part i: gadamer and schulemann's papaverinol synthesis revisited / Hermann T.W., Girreser U., Michalski P. et. al. // Arch.Pharm. (Weinheim Ger.). 2002. - Vol. 335, № 4. - P. 167-169.

132. Stuchlik L. Uber papaverinol // Monatsh. Chem. 1900. - Vol. 21. -P. 813-831.

133. Novel nonphenol oxidative coupling / S.M. Kupchan, A.J. Liepa, V. Kameswaran, R.F. Bryan // J. Am. Chem. Soc. 1973. - Vol. 95, №20. - P. 6861-6862.

134. Amino-alcools tertiaires obtenus a partir de la papaveraldine par reaction de Grinard / M. Debaert, A. Lespagnol, M. Devergnies, M. Boniface // Bull. Soc. Chim. Fr. 1972. - № 9. - P. 3584-3587.

135. Wiegrebe W., Rohrbach-Munz В Synthese und Hofmann-Abbau des 1-(diphenyl-hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinium-ions // Helv. Chim. Acta. 1975. - Vol. 58. - P. 1827-1831.

136. Goldschmiedt G. Untersuchungen uber papaverin// Monatsh. Chem. -1885. № 6. - P. 954-975.

137. Reimlinger H., Lingier W.R.F., Merenyl R. Synthese von v-triazolo5,l-a.isochinolinen // Chem. Ber. 1975. - Vol. 108. - P. 37943898.

138. Tsatsas G., Bertrand G. Sur quelques nouvelles thiosemicarbazones // Comptus Rendus. 1952. - Vol. 235 - P. 175-177.

139. Hirsch R Uber papaveraldoxim // Monatsh. Chem. 1895. - № 16. -P. 832-834.

140. Synthesis and pharmacology of some a-keto-, a-hydroxy-, and a-amino-l-benzylisoquinolines / J.A. Weisbach, J.L. Kirkpatrick, E. Macko, B. Douglas // J. Med. Chem. 1968. - Vol. 11, №4. - P. 760-764.

141. Buzas A. Uber alkiliren des oxime papaveraldine // Eur. J. Med. Chem. 1974. - Vol. 9. - P. 571-573.

142. Debaert M. Uber a-aminopapaverine // Chim. Ther. 1972. - Vol. 7. - P. 413.

143. Ferron J.L., L'Ecuyer P. Essai de syntheses pseudophysiologiques de 6,7-dimethoxyisoquinoleines // Can. J. Chem. 1955. - Vol. 33. - P. 102104.

144. Mahboobi S., Pongratz, H., Wiegrebe W. Preparation of the alkaloid setigerine // Pharmazie. 1997. - Vol. 52, № 5. - P. 399.

145. Imidazo5,l-fl.isochinoline / H. Reimlinger, J.J.M. Vandewalle, W.R.F. Lingier, E. Ruiter // Chem. Ber. 1975. - Vol. 108. - P. 3771-3779.

146. Kondo Y., Imai J., Nozoe S. Reaction of protoberberine-type alkaloids. Biogenetic conversion of protoberberine alkaloids into phthalideiso-quinoline alkaloids // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1980. - P. 919-926.

147. Некоторые производные папаверина / В.А. Дегтерёв, Ю.Д. Сады-ков, М. Курбанов, B.C. Аксёнов // ХПС 1984. - Т. 20, №4. - С. 500-502.

148. Пат. 3966724 США. l-(a-aminomethylbenzyl)isoquinoline compounds / J.L. Hugies, J.К. Seyler, C.M. Smith. №19740534741; Заявл. 20.12.1974; Опубл. 29.06.1976.

149. Spath E., Kruta E. Uber eine synthese der corydaline // Chem. Ber. -1929. Vol. 62. - P. 1024-1029.

150. Spath E., Polgar N. Uber opium-alkaloid, V. Pseudo-papaverin und methylen-papaverin // Chem. Ber. 1926. - Vol. 59. - P. 2787-2790.

151. Kitasato Z., Robinson R Preliminary synthetic experiments in the morphine group. Some derivatives of papaveroline and laudanosoline // J. Chem. Soc. 1932. - P. 785-786.

152. Пат. 444587 Германия (III рейх). Verfahren zur darstellung von phe-nolbasen der alkaloidreihe / 0. Max.- № 1925M090546; Заявл. 16.07.1925; Опубл. 23.05.1927.

153. Synthesis of papaveroline / D. Makhey, B. Gatto, C. Yu et. al. // Med. Chem. Res. 1995. - Vol. 5, № 1. - P. 1-12.

154. Brossi A., Teitel S. Selective O-demethylation of papaverine // J. Org. Chem. 1970. - Vol. 35, № 5. - P. 1684-1687.

155. Деметилирование папаверина / И.И. Кадимов, С.Ф. Арипова, Т.С.Тележнецкая и др. // ХПС. 1996. - № 6. - С. 885-888.

156. Miller L.L., Stermitz F.R., Falck J.R. Electrooxidative cyclization of 1-benzyltetrahydroisoquinolines. A novel nonphenol coupling reaction // JACS. 1973. - Vol. 95. - P. 2651-2656.

157. Ruchirawat S., Suparlucknaree S., Prasitpan N. Selective demethyla-tion of papaverinol // Heterocycles. 1978. - Vol. 9, № 7. - P. 859-861.

158. Teitel S., O'Brien J., Brossi A. Preferential cleavage of an aromatic methylenedioxy group in the presence of methoxyls with boron trichloride // J. Org. Chem. 1972. - Vol. 37, № 21. - P. 3368-3369.

159. Synthesis and biological effects of tetrahydropapaveroline related 1-benzyltetrahydroisoquinolines / A. Brossi, K. Rice, C. Mak, et al. // J. Med. Chem. 1980. - Vol. 23, № 6. - P. 648-652.

160. Elben U., Fuchs H.B., Frensch K., Voegtle F. Kronenether mit ver-schiedenen pharmakophoren gruppen // Liebigs Ann. Chem. 1979. - №8. -P. 1102-1111.

161. Quantitative structure-activity relationships involving the inhibition of glycolic acid oxidase by derivatives of glycolic and glyoxylic acids / Randall W.C., Streeter K.B., Cresson E.L. et al // J. Med. Chem. 1979. - 22. -P. 608-614.

162. Experimental antiulcer drugs. 2-substituted 2,4,5,6-tetrahydro-l,3,4,6,6-pentamethylcyclopentac.pyrrole-4-carboxamides / Oesterlin R., Bell M.R., Mcgarry R.H. et al // J. Med. Chem. 1977. - Vol. 20. - P. 10681071.

163. Randies K. R., Storr R.C. Formation of indoles and quinolines by flash vacuum pyrolysis //Tetrahedron Lett. 1987. - Vol. 28, №45. - P. 55555558.

164. Kolar P., Petric A., Tisler M. Heterocycles from amino acids. A novel synthetic approach for imidazol,5-a.pyridines and imidazo[l,5-a]quinolines // J. Heterocycl. Chem. 1991. - Vol. 28, № 7. - P. 1715-1720.

165. Langry K.C. Formation of imidazopuridines by the phase transfer catalized reaction of a-(aminomethyl)pyridines with CHCI3 and alkaline hydroxide // J. Org. Chem. 1991. - Vol. 56, № 7. - P. 2400-2404.

166. Imidazo5,l-a.isochinoline / H. Zimmer, D.C. Glasgow, M. McClanahan, T. Novinson // Tetrahedron Lett. 1968. - Vol. 24. - P. 28052807.

167. Пат. 4044015 США. Imidazopyridinium compounds as hypoglycemic agents / D.E Kuhla, G. Ferry. №19760712204; Заявл. 06.08.76; Опуб. 23.08.77.

168. Bluhm M.E., Ciesielski M., Goerls H., Doering M. Kupferkatalysierte oxidative heterocyclisierung mit luftsauerstoff // Angew. Chem. 2002. -Vol. 114, № 16. - P. 3104-3107.

169. Необычная реакционная способность а-аминопапаверина / Д.В. Криворотое, М.В. Воробьев, Е.Н. Глибин, В.А. Полукеев, M.JI. Петров, А.В. Диденко // ЖОрХ. 2006. - Т. 42, № 6. - С. 959-960.

170. Saba A. Trans-l,2,3-tris(aroyl)- and trans-l,2,3-tris(heteroaroyl)-cyclopropanes via cyclotrimerization of alpha-bromoketones in the system potassium carbonate-dimethylformamide // J. Chem. Res. 1990 - P. 288289.

171. Sliwa W. Cyclization reactions of quaternary salts of azaaromatics // ХГС. 1997. - № 1. - C. 23-40.

172. Gunzenhauser S., Balli H. Halochromic molecules. Synthesis of substituted 6/?-chromeno4,3-6.indolizines and their aza-analogues // Helv. Chim. Acta. 1985. - Vol. 68. - P. 56.

173. Moser К.В., Bradsher С.К., The morphanthridizinium ion—a new heterocyclic system // JACS. 1959. - Vol. 81. - P. 2547-2550.

174. Krohnke F., Weis W. Eine neue indolizin-synthese // Justus Liebigs Ann. Chem. 1964. - Vol. 679. - P. 136-138.

175. Krohnke F,, Schnegelberger H., Weis W. Synthesen von 1-hydroxy-dehydrochinolizinium-, oxa- und aza-dehydrochinoliziniumsalzen // Chem. Ber. 1964. - Vol. 97. - P. 3566-3576.

176. Bradsher C.K., Solomons T.W.G. Aromatic cyclodehydration. Meso-substituted acridizinium benzologs // J. Org. Chem. 1959. - Vol. 24. - P. 589-591.

177. Новый способ синтеза бромида 3-(4-хлорфенил)-1-(3,4-диметокифенил)-9,10-диметоксипиразино2,1-а.изохинолиния / Д.В. Криворотов, М.В. Воробьев, Е.Н. Глибин, M.J1. Петров, В.А. Полукеев // ЖОрХ. 2006. - Т. 42, № 5, - С. 793-794.

178. Palladium-catalyzed arylation and heteroarylation of indolizines / Park C.H., Ryabova V., Gevorgyan V. et al // Org. Lett. 2004. - Vol. 6, № 7. -P. 1159-1162.

179. Synthesis of N-substituted piperazinyl carbamoyl and acetyl derivatives of tetrahydropapaverine: potent antispasmodic agents / K. Jaskiran, G. Narendra, T. Anita, C. Ramesh // Chem. Pharm. Bull. 2004. - Vol. 52, №9. - P. 316-321.

180. Гордон А., Форд P. Спутник химика. M.: Мир. - 1976. - С. 541.