НОВЫЕ КОНЪЮГАТЫ ТАКРИНА И ИПИДАКРИНА КАК ПЕРСПЕКТИВНЫЕ МУЛЬТИТАРГЕТНЫЕ АГЕНТЫ ДЛЯ ТЕРАПИИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Грищенко Мария Васильевна

• Грищенко Мария Васильевна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Грищенко Мария Васильевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. 1 Синтез и свойства конъюгатов такрина

1.1.1 Синтез такрина и его хлорпроизводных

1.1.2 Модификация такрина по аминогруппе

1.1.3 Модификация 9-хлор-1,2,3,4-тетрагидроакридина

1.1.4 Синтез конъюгатов такрина с аминополиметиленамидным спейсером

1.1.4.1 Реакции аминоалкиленовых производных такрина с карбоновыми кислотами30

1.1.4.2 Реакции аминоалкиленовых производных такрина с хлорангидридами и эфирами карбоновых кислот

1.1.4.3 Реакции аминоалкиленпроизводных такрина с альдегидами и кетонами

1.1.4.4 Алкилирование/арилирование аминоалкиленпроизводных такрина

1.1.4.5 Другие реакции

1.1.5 Конъюгаты, полученные реакцией азид-алкинового циклоприсоединения

1.2 Синтез и свойства производных ипидакрина

1.2.1 Синтез ипидакрина и его хлорпроизводного

1.2.2 Синтез конъюгатов ипидакрина

1.3 Выводы к главе

ГЛАВА 2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 Конъюгаты ипидакрина/такрина с окса/азагетероциклами, содержащие алкиленамидный спейсер

2.1.1. Синтез и свойства конъюгатов ипидакрина с окса/азагетероциклами, содержащих ацетамидный спейсер

2.1.2 Синтез и свойства конъюгатов ипидакрина/такрина с замещенными тиоурацилами, содержащих полиметиленамидный спейсер

2.2 Конъюгаты такрина/ипидакрина с открытоцепными и (гет)ароматическими фрагментами, содержащие аминоалкиленовый спейсер

2.2.1 Введение аминоалкиленового спейсера в такрин и ипидакрин

2.2.2 Синтез и свойства конъюгатов такрина/ипидакрина с производными 2-аминометилиден-3-оксоэфиров

2.2.3 Синтез и свойства конъюгатов такрина/ипидакрина с салициловыми производными

2.2.4 Синтез и свойства конъюгатов такрина/ипидакрина с производными пиридоксаля

2.3 Анализ «структура-активность» и выбор соединений-лидеров

ГЛАВА 3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «НОВЫЕ КОНЪЮГАТЫ ТАКРИНА И ИПИДАКРИНА КАК ПЕРСПЕКТИВНЫЕ МУЛЬТИТАРГЕТНЫЕ АГЕНТЫ ДЛЯ ТЕРАПИИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования. В настоящее время остро стоит проблема поиска эффективных средств для терапии нейродегенеративных заболеваний (НДЗ), приобретающих масштабы эпидемии во всем мире в связи с тенденцией к повышению продолжительности жизни и старением населения. Самым распространенным НДЗ среди пожилых людей является болезнь Альцгеймера (БА), которая характеризуется прогрессирующим снижением памяти и других когнитивных функций, что приводит к полной деградации интеллектуальной деятельности, потери социальных навыков и инвалидности [1]. По прогнозу экспертов число людей с деменцией в мире возрастет до 66 млн в 2030 г. [2]. БА накладывает большое экономическое и социальное бремя на общество и государство, поэтому представляет серьезную медико-социальную проблему. Разработка фармакологических агентов для борьбы с БА является одним из приоритетных направлений мировых научных исследований [3]. Несмотря на огромные усилия и финансовые затраты, за последние годы на фармацевтическом рынке не появилось ни одного нового анти-БА препарата [4].

Одной из основных характеристик БА является холинергическая недостаточность, которая коррелирует с когнитивными нарушениями. Эти данные легли в основу «холинергической гипотезы» и разработки терапии БА ингибиторами холинэстераз (ХЭ) [5]. В современной терапии БА применяют Донепезил, Галантамин, Ривастигмин, которые являются ингибиторами холинэстераз, и основной механизм их действия направлен на компенсацию дефицита нейромедиатора ацетилхолина, увеличение его концентрации и продолжительности действия в холинергических синапсах [6].

Первоначально холинергическая терапия БА была направлена на ингибирование ацетилхолинэстеразы (АХЭ) как основного фермента, гидролизующего нейромедиатор ацетилхолин [7, 8]. Бутирилхолинэстераза (БХЭ) также принимает участие в процессе гидролиза ацетилхолина и способна компенсировать некоторые функции АХЭ, тем самым улучшая холинергическую нейротрансмиссию и, как следствие, когнитивные функции [9]. Более того, все большее число исследований указывает на уникальную роль БХЭ при БА [10], особенно на поздних стадиях. В мозгу здорового человека БХЭ играет вспомогательную роль в регуляции уровня ацетилхолина по сравнению с АХЭ [11], однако при прогрессировании заболевания уровень АХЭ в мозге снижается до 55-67% от нормальных значений, а уровень БХЭ увеличивается до 120%. Эти данные указывают на критическую роль БХЭ в гидролизе ацетилхолина на поздних стадиях БА [12] и ее возрастающую роль как терапевтической мишени для снижения холинергического дефицита [13]. Таким образом, разработка как ингибиторов обеих эстераз, так и селективных ингибиторов БХЭ, является актуальной задачей.

Несмотря на то, что ингибиторы холинэстераз частично компенсируют симптоматику заболевания, утраченные когнитивные функции, они не способны остановить развитие собственно нейродегенеративного процесса. В настоящее время общепризнана мультифакторная природа БА [4, 14], и к основным факторам, характеризующим ее патогенез, можно отнести нарушение работы нейромедиаторных систем, отложение аберрантных белков (Р-амилоида (ЛР) и тау-белка), окислительный стресс, митохондриальную дисфункцию, потерю синапсов и гибель нервных клеток, особенно холинергических нейронов, дисбаланс гомеостаза биометаллов в головном мозге и др. [1].

Агрегация и отложение пептидов Лр в мозге играет важную роль в возникновении и прогрессии БА [15, 16], при этом нейротоксичными являются амилоидные бляшки или, более вероятно, их растворимые олигомеры [17]. АХЭ помимо классической функции гидролиза ацетилхолина обладает проагрегантными свойствами в отношении Лр [18] через участие периферического анионного сайта (ПАС), который взаимодействует с растворимыми пептидами Лр, промотируя их агрегацию [19, 20]. Это привело к интенсивному исследованию соединений, проявляющих двойственную активность: как ингибиторы АХЭ и как ингибиторы агрегации Лр, т.е. такого рода соединения способны одновременно улучшать когнитивные функции и проявлять нейропротекторные свойства [21, 22].

Одним из ключевых факторов, участвующих в развитии НДЗ и поддерживающих патологический процесс, является окислительный стресс, который характеризуется дисбалансом между образованием активных форм кислорода и их инактивацией с помощью различных механизмов антиоксидантной системы [23]. Установлено, что окислительный стресс лежит в основе таких патологических процессов как генерация и накопление Лр, нарушение гомеостаза ионов металлов, митохондриальной дисфункции [24]. Эти факты обусловливают целесообразность использования антиоксидантов в терапии БА [25], а создание ингибиторов холинэстераз с дополнительными антиоксидантными свойствами рассматривается как одно из перспективных направлений в разработке мультитаргетых анти-БА препаратов [26].

Дисбаланс гомеостаза биометаллов Fe, Си, Zn, Л1 и др. в головном мозге также является одним из механизмов развития и прогрессии БА. Накопление ионов металлов способствует их связыванию с Лр, что приводит к его усиленной агрегации и стабилизации амилоидных агрегатов [27], а также вызывает образование активных форм кислорода [28] и усиление окислительного стресса внутри нейронов, что является одной из причин нейротоксичности указанных биометаллов [29]. В связи с этим снижение концентрации металлов в мозге с помощью хелатирующих агентов представляет собой один из рациональных терапевтических подходов к терапии БА [30].

Принимая во внимание множество патогенетических звеньев БА, перспективным подходом в разработке препаратов для её лечения представляется концепция создания мультитаргетных препаратов, оказывающих комплексное воздействие на несколько биологических мишеней, ответственных за развитие заболевания [31]. Создание единой химической молекулы имеет дополнительные преимущества по сравнению с комбинациями лекарственных средств как с точки зрения оптимального фармакокинетического профиля, так и в плане снижения риска нежелательных эффектов от взаимодействий отдельных лекарственных компонентов.

Наиболее популярная синтетическая стратегия дизайна мультитаргетных препаратов базируется на связывании через линкер (спейсер) двух фармакофоров, проявляющих активность в отношении двух или нескольких различных молекулярных мишеней. Для терапии БА представляет интерес создание препаратов с расширенным фармакологическим профилем, которые обладают одновременно когнитивно-стимулирующими (ингибиторы холинэстераз), болезнь-модифицирующими и нейропротекторными свойствами [32].

В качестве основы для создания мультитаргетных конъюгатов наиболее часто применяется обратимый ингибитор холинэстераз такрин, первый одобренный FDA препарат для терапии БА, выведенный в настоящее время из медицинской практики вследствие его высокой гепатотоксичности. Однако объединение такрина в конъюгаты с другими биоактивными молекулами позволяет получать соединения с улучшенным эстеразным профилем, пониженной токсичностью, а также с дополнительными свойствами, способными действовать на различные биомишени, ответственные за патогенез БА [33]. Несмотря на значительный прогресс в разработке гибридных молекул на основе такрина, ряд перспективных направлений остаётся малоизученным. В частности, недостаточно исследован потенциал открытоцепных структур и некоторых известных лекарственных препаратов в качестве фармакофорных фрагментов. Поэтому создание на основе таких фрагментов новых мутитаргетных конъюгатов такрина представляет собой важную задачу.

Создание мультитаргентных агентов для лечения БА с использованием другого известного ингибитора холинэстераз - отечественного препарата ипидакрина, структурно родственного такрину, до сих пор оставалась практически неисследованным. Хотя ипидакрин (моногидрат 9-амино-2,3,5,6,7,8-гексагидро-Ш-циклопента[£]хинолина моногидрохлорид, также известный как амиридин, NIK-247, нейромидин, аксамон, ипигрикс), широко применяется в России для терапии БА и ряда других центральных и периферических неврологических расстройств. Ипидакрин был разработан в СССР в середине 1980-х годов [34, 35], а в 1990 г. одобрен к применению в качестве стимулятора обучения и памяти для лечения БА и других форм

старческого слабоумия, а также для лечения трудностей в обучении у детей с минимальной церебральной дисфункцией [36]. Ипидакрин проявляет значительно меньше периферических и центральных холинергических побочных эффектов, чем такрин, отличается отсутствием гепатотоксичности [37], при этом конъюгаты на его основе описаны всего в нескольких недавних публикациях.

Целью диссертационного исследования является разработка методов синтеза мультитаргетных средств, перспективных для терапии болезни Альцгеймера, на основе конъюгатов антихолинэстеразных препаратов такрина и ипидакрина.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1) Развитие способов получения конъюгатов ипидакрина и такрина с гетероароматическими фрагментами, объединенными амидоалкиленовым спейсером;

2) Разработка методов синтеза конъюгатов такрина и ипидакрина, связанных аминоалкиленовым спейсером с открытоцепными и (гет)ароматическими фрагментами;

3) Наработка соединений для биологического тестирования. Анализ взаимосвязи «структура - активность» по результатам биологических исследований и выявление соединений-лидеров.

Научная новизна и теоретическая значимость. Разработаны подходы к синтезу гибридных соединений на основе известного ингибитора холинэстераз такрина, а также отечественного антихолинэстеразного препарата ипидакрин, позволяющие проводить их объединение с различными фармакофорами через амидо/аминоалкиленовый спейсер, в качестве которых использованы открытоцепные и различные (гет)ароматические фрагменты, имеющие потенциал для придания новым соединениям полезных для терапии БА свойств.

Показано, что введение 2-хлоро-#-(гексагидроциклопента[£]хинолин-9-ил)ацетамида в реакции алкилирования окса/азагетероциклов, имеющих конкурентные нуклеофильные центры, приводит к хемоселективному образованию конъюгатов. При этом 4-гидрокси-кумарин, содержащий С- и О-реакционные центры, гидроксипроизводные пиридина и пиразоло[1,5-а]пиримидина, имеющие амбидентные N,O-центры, алкилируются по атому кислорода, а реакция пиразоло[1,5-а]пиримидина, сочетающего карбоксильную и гидроксильную функции, проходит с формированием сложноэфирного производного. В триазоло[1,5^]пиримидинах алкилированию подвергается N4 атом пиримидинового кольца. Алкилирование производных тиоурацилов, содержащих 4 альтернативных центра (экзоциклические атомы N и эндоциклические атомы S и O) протекает селективно по атому S.

Предложен способ введения в ипидакрин и такрин амидополиметиленового спейсера путем ацилирования исходных фармакофоров хлорангидридами хлоралкановых кислот без растворителя при 60-90 °С. Полученные при этом новые хлорамидные производные использованы для конъюгирования с замещенными 2-тиоурацилами.

Впервые найден способ для замещения атома хлора в 9-хлорогексагидроциклопента[й]-хинолине (хлорпроизводное ипидакрина) на аминогруппу 1,4-диаминоалканов при 180-190 °С в присутствии К1, что открыло путь к синтезу конъюгатов ипидакрина нового типа, содержащих аминополиметиленовый спейсер. В результате взаимодействием аминополиметиленовых производных такрина и ипидакрина с 2-метилиден-3-оксоэфирами, салициловыми, метоксибензойными кислотами, салициловым альдегидом и пиридоксалем получен большой ряд ранее неизвестных конъюгатов.

Для синтеза конъюгатов ипидакрина с салицилимином/амином с амидоалкиленовым спейсером впервые подобраны условия для еще одного подхода, включающего ацилирование ипидакрина хлорангидридом аминокислоты с фталоильной защитой аминогруппы.

Биологические исследования полученных конъюгатов ипидакрина и такрина показали, что объединение фармакофоров амидоалкиленовым спейсером приводит к получению селективных ингибиторов БХЭ, тогда как его замена на аминоалкиленовый спейсер позволяет не только сохранять дуальную анти-ХЭ активность, но и усилить ее. Кроме того, в отличие от базовых фармакофоров новые конъюгаты обладали способностью ингибировать агрегацию Р-амилоида, антирадикальным действием и модулируемой гепатотоксичностью, величина которых определялась природой второго фармакофора.

Практическая значимость. Синтезированные конъюгаты ипидакрина с тиоурацилом представляют интерес в качестве селективных ингибиторов БХЭ. Полученные конъюгаты такрина и ипидакрина с оксоенаминными, салициловыми, пиридоксиминным/аминным фрагментами перспективны как мультитаргетные агенты для терапии БА, сочетающие высокую анти-АХЭ (1С50 до 0.017 мкМ) и анти-БХЭ (ГС50 до 0.0010 мкМ) активности, антиагрегационное действие по отношению к Лр (в тесте по определению самоагрегации до 96% и в тесте по вытеснению иодида пропидия до 20%) с антирадикальным действием (до 2.5 ТЕАС), способностью связывать ионы металлов и приемлемой цитотоксичностью. Для дальнейшего изучения предложены конъюгаты ипидакрина с салицил- и пиридоксаминами. В качестве лидера, перспективного для терапии поздних стадий БА, выбран конъюгат ипидакрина с салициламином, содержащим амидную группу при ипидакриновом фаргменте, который обладал высокой активностью и селективностью к БХЭ, умеренной способностью вытеснять пропидий из ПАС АХЭ и высокой антиоксидантной активностью.

Объекты исследования. Конъюгаты ингибиторов ХЭ (такрина и ипидакрина) с открытоцепными и (гет)ароматическими фрагментами.

Методология и методы диссертационного исследования. Диссертационное исследование включает направленный синтез новых гибридных структур с использованием различных методов органического синтеза: селективное алкилирование и ацилирование для введения спейсера и объединения фармакофоров в конъюгаты; реакции конденсации для синтеза исходных фармакофоров и их объединения в гибридные структуры; реакции амидирования; реакции восстановления; перегруппировки и др.

Для установления строения новых соединений применялись методы физико-химического анализа: ЯМР 1H, 19F, 13C, ИК-спектроскопия, ГХ-МС, HRMS, элементный анализ, РСА. Металлосвязывающие свойства изучали методом спектроскопии в УФ- и видимой областях.

При сотрудничестве с биологами (группа Махаевой Г.Ф, ФИЦ ПХФ и МХ РАН, г Черноголовка) проводились биохимические исследования новых конъюгатов, включающие: оценку ингибиторной активности в отношении АХЭ и БХЭ; ингибирования самоагрегации ß-амилоида (1-42) (Aß42); способности конъюгатов вытеснять пропидий иодид из ПАС АХЭ для оценки потенциальной способности соединений блокировать АХЭ-индуцируемую агрегацию Aß; антиоксидантной активности с использованием ABTS- и FRAP-тестов. Для соединений-лидеров проводилось определение цитотоксичности in vitro (группа к.б.н. Улитко М.В., ИЕНиМ УрФУ, г. Екатеринбург) и определение их острой токсичности in vivo (группа к.х.н. Красных О.П., ПНИПУ, г. Пермь). Для некоторых соединений выполнен молекулярный докинг (к.х.н. Лущекина СВ., ИФАВ ФИЦ ПХФ и МХ РАН, г. Черноголовка и к.х.н. Астахова Т.Ю., ИБХФ РАН, г. Москва).

Степень достоверности результатов обеспечена применением современного оборудования и методик обработки результатов, а также воспроизводимостью экспериментов. Анализ состава, структуры и чистоты полученных соединений осуществлялся на сертифицированных и поверенных приборах Центра коллективного пользования «Спектроскопия и анализ органических соединений».

Положения, выносимые на защиту:

• Синтез конъюгатов на основе ипидакрина и такрина с ока/азагетероциклами, объединенными амидоалкиленовым спейсером.

• Синтез конъюгатов такрина и ипидакрина с открытоцепными, ароматическими фармакофорами, объединенными аминоалкиленовыми спейсерами.

• Данные по биологической активности синтезированных соединений.

Личный вклад соискателя состоит в поиске и систематизации данных литературы по синтезу и свойствах конъюгатов такрина и ипидакрина, выполнении экспериментальной части исследований, наработке соединений для биотестирования и подготовке публикаций.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на Всероссийской конференции «Марковниковские чтения: Органическая химия от Марковникова до наших дней» (2021 г., г. Сочи), Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии» (2022 г., г. Новосибирск), VII Международной конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (2023 г., г. Екатеринбург), 6-ой Российской конференции по медицинской химии (2024 г., г. Нижний Новгород), 3-й всероссийской школы конференции по медицинской химии для молодых ученых «MedChemSchool 2025» (2025 г., г. Уфа).

Работа выполнена в рамках государственного задания (тема № 124020500023-9), РНФ 24-63-00016, https://rscf.ru/proiect/24-63-00016/ и в рамках соглашения № 075-15-2020-777 от 01.10.2020 г. Министерства науки и высшего образования Российской Федерации.

Публикации. Результаты диссертации отражены в 15 публикациях, среди которых 10 статей в рецензируемых научных журналах, рекомендуемых ВАК РФ и Аттестационным Советом УрФУ, в том числе 6 статей в изданиях, проиндексированных в международных базах цитирования Web of Science и Scopus и 5 тезисных докладов на всероссийских и международных конференциях. Получен 1 патент РФ.

Структура и объем диссертации. Работа общим объемом 229 страниц состоит из трех основных глав: литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, а также оглавления, введения, заключения, списка литературы и условных сокращений. Работа содержит 278 ссылок на литературные источники, 17 таблиц, 108 схем и 20 рисунков.

Благодарность. Автор выражает глубокую признательность и благодарность научным руководителям д.х.н. Бургарт Я.В., к.х.н. Махаевой Г.Ф. за руководство и поддержку, зав. лаб., член-корр. РАН Салоутину В.И. и коллегам из ЛФОС за ценные советы; академику РАН Чарушину В.Н. за поддержку и развитие тематики исследований; ЦКП под руководством к.х.н. Кодесса М.И. за выполнение физико-химических исследований. Автор благодарит сотрудников группы к.х.н. Махаевой Г.Ф., к.б.н. Улитко М.В., к.х.н. Красных О.П. за проведение биологических исследований, к.х.н. Жилину Е.Ф. за исследование металлосвязывающей способности, к.х.н. Лущекину С.В., к.х.н. Астахову Т.Ю. за выполнение молекулярного докинга.

ГЛАВА 1 АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

В данной диссертационной работе в качестве антихолинэстеразных (анти-ХЭ) блоков для химических модификаций выбраны известные препараты: такрин, первый одобренный FDA ингибитор ХЭ, и его отечественный структурный аналог ипидаркин как мощные известные ингибиторы АХЭ и БХЭ.

За недавний период с 2018 г. по 2025 г. опубликовано несколько обзоров, посвященных конъюгатам на основе такрина. В большинстве из них [33, 38-41] содержатся данные о биологической активности конъюгатов и о влиянии на нее второго фармакофора. В обзорах [42, 43] рассмотрены некоторые методы синтеза конъюгатов такрина, в основном, направленные на модификацию циклической части такринового фрагмента и его экзоциклической аминогруппы. Нами же при анализе представленных в обзоре литературных данных обсуждаются методы синтеза конъюгатов и их биологические свойства как потенциальных анти-БА агентов. Особое внимание уделено рассмотрению синтетической стратегии создания гибридных соединений с мультитаргетным действием за счет объединения такрина через определенный тип спейсера с фармакофорами, способными придать конъюгатам дополнительные полезные свойства, перспективные для терапии БА. Кроме того, в обзоре обобщены немногочисленные сведения о получении гибридных соединений на основе ипидакрина.

Отметим, что представленный обзор включает анализ литературных сведений за последние 7 лет.

1.1 Синтез и свойства конъюгатов такрина

1.1.1 Синтез такрина и его хлорпроизводных

На сегодняшний день считается, что самым удобным методом синтеза такрина (9-амино-1,2,3,4-тетрагидроакридина, THA-NH2) (1.1) является взаимодействие циклогексанона с 2-аминобензонитрилом при нагревании (110-120 °С) под действием различных кислот Льюиса: эфирата BF3 [44], ZnCh [45, 46], AlCb [47], SnCU [48] (схема 1.1). Последующая его модификация по экзоциклической аминогруппе является одной из стратегий введения спейсера, подходящего для дальнейшего конъюгирования со вторым фармакофором.

Далее в тексте:

Такрин

1.1 (84-100%)

/': кислота Льюиса (эфират BF3 ZnCI2, SnCI4i AICI3), 110-120 "С

Схема 1.1 - Синтез такрина 1.1

Однако для синтеза разнообразных производных такрина, включая его конъюгаты, наиболее популярен второй подход, основанный на использовании Cl-производного такрина (9-хлор-1,2,3,4-тетрагидроакридина, THA-Cl) (1.2), атом хлора которого замещают на аминогруппу различных аминов (схема 1.2). Соединение 1.2 получают циклизацией антраниловой кислоты с циклогексаноном под действием POCI3 [49] . Таким способом получены производные такрина с атомами Cl или F в положении С6 [50], Ме-группой, атомом Cl [50] или К02-группой в положении С7 [51], а также аналоги такрина, отличающиеся числом метиленовых звеньев в циклоалкановом кольце [52]. Для их синтеза в качестве исходных реагентов используют замещенные антраниловые кислоты и различные циклические кетоны.

0 о

+ í POCI3 , HzN~r3-

Ц/) Д

m 1.2 (45-94%)

R1 = H, Cl, F, R2 = H, Me, Cl, N02 m = 1,2, 3

Схема 1.2 - Синтез 9-хлор-1,2,3,4-тетрагидроакридинов, в том числе замещенных 1.2

Производное такрина, содержащее МеО-заместитель в положении С7, получают из

7-метокси-1,2,3,4-тетрагидроакридин-10#-9-она (1.3), который в свою очередь синтезируют

конденсацией 4-метоксианилина с этил-2-оксоциклогексанкарбоксилатом в толуоле при

кипячении в присутствии каталитических количеств и-толуолсульфокислоты. Обработка

акридинона 1.3 POCb дает целевое Ме0-производное 1.2 (9-хлор-7-метокси-1,2,3,4-

тетрагидроакридин) с количественным выходом (схема 1.3) [53].

nh2 О Cl

MeCL МеО.

+

N v ^^ N'

УЯпо/\ 1-2 (количественный выход)

ОМе 1.3(80%)

/': толуол, насадка Дина-Старка; //': дифениловый эфир, насадка Дина-Старка; ///: РОС13 115 °С, 3 ч

Схема 1.3 - Синтез 9-хлор-7-метокси-1,2,3,4-тетрагидроакридина 1.2 1.1.2 Модификация такрина по аминогруппе

Присутствие экзоциклической аминогруппы в такрине делает его удобным субстратом для модификаций в реакциях алкилирования преимущественно с дибромалканами. При этом для генерирования конъюгатов реализуется две стратегии. Первая заключается в замещении одного атома брома в дибромалканах на аминогруппу такрина с последующим вовлечением второго атома брома полученного бромпроизводного в превращения со вторым фармакофором. Другой подход предполагает первоначальное введение бромалкиленового фрагмента во второй фармакофор и дальнейшее замещение второго атома брома на аминогруппу такрина.

С использованием первого подхода синтезированы конъюгаты такрина с фенольными производными, в том числе О-замещенными [54]. Выбор второго фармакофора обычно обосновывают его свойствами, которые они могли бы привнести в новые гибридные соединения. Так, например, фенолы и их производные нередко применяются для синтеза мультитаргетных конъюгатов благодаря их антиоксидантной активности [55]. Сначала такрин вводили во взаимодействие с дибромалканами (3.4 экв.) в основной среде, при этом только в случае дибромгексана наблюдалось формирование целевого продукта моноалкилирования 1.4, тогда как реакция с дибромбутаном и дибромпентаном не останавливалась на стадии получения бромпроизводных 1.4, а протекала дальше во внутримолекулярном варианте, давая циклический продукт 1.5, причем в случае дибромбутана такой продукт был единственным. Из бромпроизводных 1.4 с п = 5, 6 получали амины 1.6, конденсация которых с 3,4-дибензилокси- и 3,4-диметоксибензальдегидами с последующим восстановлением позволила синтезировать конъюгаты 1.7 (схема 1.4).

tha-nh2 1.1

Br-^Br

THA.

N^Br 1.4

1>" Н1.6

RO^^/CHO 1) RO " .'У

2) ///

2) ///

п = 4 (0%), п = 5 (45%) п = 6 (47%)

+ ~ m = 1 (42%), m = 2 (30%), m m = 3 (0%)

n = 5 (98%), n = 6 (66%)

HN'

A

' "OR

RO 1.7

n = 5, R = Me (30%), n = 6, R = H (30%)

THAN 1.5

/': KOH, MeCN, комн. темп.; //': NaN3 ДМФА; /и: H2, Pd/C; /V: Et2NH, толуол, д

ееАХЭ едБХЭ

1.7 К|а(мкМ) 0.12-0.16 Kib (мкМ) 0.058-0.12 Kia (нМ) 7.9-30 Kib (нМ) 1.7-9.9

такрин Kia (мкМ) 0.023±0.010 К|а(нМ) 17±3

Схема 1.4 - Конъюгаты такрина с фенолами и их MeO-аналогами 1.7 Анти-ХЭ активность конъюгатов оценивали с помощью констант ингибирования (К) [54]. Конъюгаты 1.7 проявили высокую активность в отношении АХЭ и БХЭ с селективностью к БХЭ. При этом было установлено, что метоксильное производное 1.7 обладает большей активностью по сравнению с ОН-аналогом.

Аналогичная последовательность объединения билдинг-блоков использовалась для получения конъюгатов такрина с фрагментом ксаномелина (5-[4-(гексилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]-1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридином), низкомолекулярным агонистом мускариновых ацетилхолиновых рецепторов, используемым для лечения шизофрении [45]. Такрин 1.1 алкилировали в щелочной среде по аминогруппе дибромалканами (10 экв.), имеющими длинную полиметиленовую цепь. Полученные бромпроизводные 1.4 при нагревании в ДМФА реагировали с 4-(пиридин-3-ил)-1,2,5-тиадиазолом по атому азота пиридинового фрагмента. Проведенное in situ восстановление интермедиата боргидридом натрия позволило синтезировать целевой конъюгат 1.8. Бромпроизводное 1.4 вводили также в реакцию с ксаномелином в условиях

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Грищенко Мария Васильевна, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Huang, Y. Alzheimer mechanisms and therapeutic strategies / Y. Huang, L. Mucke // Cell. -2012. - Т. 148, № 6. - С. 1204-1222.

2. 2022 Alzheimer's disease facts and figures // Alzheimers Dement. - 2022. - Т. 18, № 4. - С. 700-789.

3. Alzheimer's disease / C. Ballard, S. Gauthier, A. Corbett [et al.] // Lancet. - 2011. - Т. 377, № 9770. - С. 1019-1031.

4. Bachurin, S. O. Drugs in Clinical Trials for Alzheimer's Disease: The Major Trends / S. O. Bachurin, E. V. Bovina, A. A. Ustyugov // Med. Res. Rev. - 2017. - Т. 37, № 5. - С. 1186-1225.

5. Bartus, R. T. On neurodegenerative diseases, models, and treatment strategies: lessons learned and lessons forgotten a generation following the cholinergic hypothesis / R. T. Bartus // Exp. Neurol. - 2000. - Т. 163, № 2. - С. 495-529.

6. Martinez, A. Novel cholinesterase inhibitors as future effective drugs for the treatment of Alzheimer's disease / A. Martinez, A. Castro // Expert Opin. Investig. Drugs. - 2006. - Т. 15, № 1. - С. 1-12.

7. Bachurin, S. O. Medicinal chemistry approaches for the treatment and prevention of Alzheimer's disease / S. O. Bachurin // Med. Res. Rev. - 2003. - Т. 23, № 1. - С. 48-88.

8. 6-Methyluracil Derivatives as Bifunctional Acetylcholinesterase Inhibitors for the Treatment of Alzheimer's Disease / V. E. Semenov, I. V. Zueva, M. A. Mukhamedyarov [et al.] // ChemMedChem. - 2015. - Т. 10, № 11. - С. 1863-1874.

9. Sensitivity of butyrylcholinesterase knockout mice to (--)-huperzine A and donepezil suggests humans with butyrylcholinesterase deficiency may not tolerate these Alzheimer's disease drugs and indicates butyrylcholinesterase function in neurotransmission / E. G. Duysen, B. Li, S. Darvesh, O. Lockridge // Toxicology. - 2007. - Т. 233, № 1-3. - С. 60-69.

10. Greig, N. H. Butyrylcholinesterase: an important new target in Alzheimer's disease therapy / N. H. Greig, D. K. Lahiri, K. Sambamurti // Int. Psychogeriatr. - 2002. - Т. 14 Suppl 1. - С. 7791.

11. Chatonnet, A. Comparison of butyrylcholinesterase and acetylcholinesterase / A. Chatonnet, O. Lockridge // Biochem. J. - 1989. - Т. 260, № 3. - С. 625-634.

12. Recent progress in the identification of selective butyrylcholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease / Q. Li, H. Yang, Y. Chen, H. Sun // Eur. J. Med. Chem. - 2017. - Т. 132. -С. 294-309.

13. Lane, R. M. Targeting acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase in dementia / R. M. Lane, S. G. Potkin, A. Enz // Int. J. Neuropsychopharmacol. - 2006. - Т. 9, № 1. - С. 101-124.

14. The multifactorial nature of Alzheimer's disease for developing potential therapeutics / M. C. Carreiras, E. Mendes, M. J. Perry [et al.] // Curr. Top. Med. Chem. - 2013. - T. 13, № 15. - C. 1745-1770.

15. Pathways to Alzheimer's disease / J. Hardy, N. Bogdanovic, B. Winblad [et al.] // J. Intern. Med. - 2014. - T. 275, № 3. - C. 296-303.

16. Correlative memory deficits, Ap elevation, and amyloid plaques in transgenic mice / K. Hsiao, P. Chapman, S. Nilsen [et al.] // Science. - 1996. - T. 274, № 5284. - C. 99-102.

17. Tacrine derivatives and Alzheimer's disease / V. Tumiatti, A. Minarini, M. L. Bolognesi, A. Milelli, M. Rosini, C. Melchiorre // Curr. Med. Chem. - 2010. - T. 17, № 17. - C. 1825-1838.

18. Moran, M. A. Cholinesterases colocalize with sites of neurofibrillary degeneration in aged and Alzheimer's brains / M. A. Moran, E. J. Mufson, P. Gomez-Ramos // Acta Neuropathol. - 1994. -T. 87, № 3. - C. 284-292.

19. A structural motif of acetylcholinesterase that promotes amyloid beta-peptide fibril formation / G. V. De Ferrari, M. A. Canales, I. Shin [et al.] // Biochemistry. - 2001. - T. 40, № 35. - C. 10447-10457.

20. Inestrosa, N. C. Acetylcholinesterase is a senile plaque component that promotes assembly of amyloid beta-peptide into Alzheimer's filaments / N. C. Inestrosa, A. Alvarez, F. Calderón // Mol. Psychiatry. - 1996. - T. 1, № 5. - C. 359-361.

21. Neuroprotective and cholinergic properties of multifunctional glutamic acid derivatives for the treatment of Alzheimer's disease / M. P. Arce, M. I. Rodriguez-Franco, G. C. Gonzalez-Munoz [et al.] // J. Med. Chem. - 2009. - T. 52, № 22. - C. 7249-7257.

22. Synthesis, inhibitory activity of cholinesterases, and neuroprotective profile of novel 1,8-naphthyridine derivatives / C. de Los Rios, J. Egea, J. Marco-Contelles [et al.] // J. Med. Chem. -2010. - T. 53, № 14. - C. 5129-5143.

23. Apoptosis and oxidative stress in neurodegenerative diseases / E. Radi, P. Formichi, C. Battisti, A. Federico // J. Alzheimers Dis. - 2014. - T. 42 Suppl 3. - C. S125-152.

24. Development of Multifunctional Molecules as Potential Therapeutic Candidates for Alzheimer's Disease, Parkinson's Disease, and Amyotrophic Lateral Sclerosis in the Last Decade / M. G. Savelieff, G. Nam, J. Kang [et al.] // Chem. Rev. - 2019. - T. 119, № 2. - C. 1221-1322.

25. Oxidative Stress and Amyloid Beta Toxicity in Alzheimer's Disease: Intervention in a Complex Relationship by Antioxidants / S. Chakrabarti, M. Sinha, G. Thakurta [et al.] // Curr. Med. Chem. - 2013. - T. 20, № 37. - C. 4648-4664.

26. Exploiting the lipoic acid structure in the search for novel multitarget ligands against Alzheimer's disease / M. Rosini, E. Simoni, M. Bartolini [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2011. -Т. 46, № 11. - С. 5435-5442.

27. Barnham, K. J. Metals in Alzheimer's and Parkinson's diseases / K. J. Barnham, A. I. Bush // Curr. Opin. Chem. Biol. - 2008. - Т. 12, № 2. - С. 222-228.

28. Sheldon, R. Metal-Catalyzed Oxidations of Organic Compounds. / R. Sheldon - New York: Academic Press, 1981. - 446 с.

29. Redox- and non-redox-metal-induced formation of free radicals and their role in human disease / M. Valko, K. Jomova, C. J. Rhodes [et al.] // Arch. Toxicol. - 2016. - T. 90, № 1. - С. 1-37.

30. Jomova, K. Advances in metal-induced oxidative stress and human disease / K. Jomova, M. Valko // Toxicology. - 2011. - Т. 283, № 2-3. - С. 65-87.

31. Multi-target design strategies in the context of Alzheimer's disease: acetylcholinesterase inhibition and NMDA receptor antagonism as the driving forces / M. Rosini, E. Simoni, A. Minarini, C. Melchiorre // Neurochem. Res. - 2014. - Т. 39, № 10. - С. 1914-1923.

32. Recent development of multifunctional agents as potential drug candidates for the treatment of Alzheimer's disease / N. Guzior, A. Wieckowska, D. Panek, B. Malawska // Curr. Med. Chem.

- 2015. - Т. 22, № 3. - С. 373-404.

33. Tacrine-Based Hybrids: Past, Present, and Future / A. Bubley, A. Erofeev, P. Gorelkin [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2023. - Т. 24, № 2.

34. Григорьева Н. Д., Упадышева А. В., Слетова Л. А., Знаменская А. П. Способ получения 2,7-дигидро-5Н-1-пиридинов SU615653A1, 1976.

35. Внутримолекулярная перегруппировка бициклических 2,2-дизамещенных 4-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидинов под действием полифосфорной кислоты / А. В. Упадышева, Григорьева, Н. Д., Рябокобылко, Ю. С., Знаменская, А. П. // Хим. Гетероцикл. Соед. - 1983. - T. 1. - С. 107-111.

36. Букатина, Е. Е.Эффективность амиридина при сенильной деменции Альцгеймеровского типа / Е. Е. Букатина, И. В. Григорьева, Е. И. Сокольчик // Журн. невропатол. и псих. - 1991.

- T. 91, № 9. - С. 53-58.

37. Ipidacrine (NIK-247): A Review of Multiple Mechanisms as an Antidementia Agent / J. Kojima, K. Onodera, M. Ozeki, K. Nakayama // CNS Drug Rev. - 2006. - Т. 4, № 3. - С. 247259.

38. Girek, M. Tacrine hybrids as multi-target-directed ligands in Alzheimer's disease: influence of chemical structures on biological activities / M. Girek, P. Szymanski // Chem. Pap. - 2018. -Т. 73, № 2. - С. 269-289.

39. Sabolova, D. Multifunctional properties of novel tacrine congeners: Cholinesterase inhibition and cytotoxic activity / D. Sabolova, P. Kristian, M. Kozurkova // J. Appl. Toxicol. - 2018. - T. 38, № 11. - C. 1377-1387.

40. Tacrines as Therapeutic Agents for Alzheimer's Disease. V. Recent Developments / O. M. Bautista-Aguilera, L. Ismaili, I. Iriepa [et al.] // Chem. Rec. - 2021. - T. 21, № 1. - C. 162-174.

41. Yamali, C. Recent Developments in Tacrine-based Hybrids as a Therapeutic Option for Alzheimer's Disease / C. Yamali, S. Donmez // Mini Rev. Med. Chem. - 2023. - T. 23, № 7. - C. 869-880.

42. Ahmed, I. B. Recent Advances in the Synthesis of Tacrine Derivatives as Multifunctional Agents for Alzheimer's Disease / I. B. Ahmed, Z. Kibou, N. Choukchou-Braham // Curr. Org. Chem. - 2021. - T. 25, № 21. - C. 2579-2624.

43. Eckroat, T. J. Merged Tacrine-Based, Multitarget-Directed Acetylcholinesterase Inhibitors 2015-Present: Synthesis and Biological Activity / T. J. Eckroat, D. L. Manross, S. C. Cowan // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - T. 21, № 17.

44. Design, Synthesis, biological investigations and molecular interactions of triazole linked tacrine glycoconjugates as Acetylcholinesterase inhibitors with reduced hepatotoxicity / H. Kaur Gulati, S. Choudhary [et al.] // Bioorg. Chem. - 2022. - T. 118.

45. Tacrine-xanomeline and tacrine-iperoxo hybrid ligands: Synthesis and biological evaluation at acetylcholinesterase and M(1) muscarinic acetylcholine receptors / M. Maspero, D. Volpato, D. Cirillo [et al.] // Bioorg. Chem. - 2020. - T. 96. - C. 103633.

46. A Sustainable Synthetic Approach to Tacrine and Cholinesterase Inhibitors in Deep Eutectic Solvents under Aerobic Conditions / L. Cicco, F. M. Perna, V. Capriati, P. Vitale // Molecules. -2024. - T. 29, № 6.

47. Design, synthesis and biological activity of novel tacrine-isatin Schiff base hybrid derivatives / E. Riazimontazer, H. Sadeghpour, H. Nadri [et al.] // Bioorg. Chem. - 2019. - T. 89. - C. 103006.

48. Synthesis and antiviral activity of 2-substituted 4-aminoquinoline and its analogous derivatives / N. Chirra, G. Udigala, E. O. Sinegubova [et al.] // J. Heterocycl. Chem. - 2023. - T. 60, № 8. -C. 1416-1426.

49. Hu, M.-K. A facile synthesis of bis-tacrine isosteres / M.-K. Hu, C.-F. Lu // Tetrahedron Lett.

- 2000. - T. 41, № 11. - C. 1815-1818.

50. SAR of 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine-Based Acetylcholinesterase Inhibitors: Synthesis, Enzyme Inhibitory Activity, QSAR, and Structure-Based CoMFA of Tacrine Analogues / M. Recanatini, A. Cavalli, F. Belluti [et al.] // J. Med. Chem. - 2000. - T. 43, № 10.

- C. 2007-2018.

51. Palladium-Catalyzed Preparation of N-Alkylated Tacrine and Huprine Compounds / C. Ronco, L. Jean, H. Outaabout, P. Y. Renard // Eur. J. Org. Chem. - 2010. - T. 2011, № 2. - C. 302-310.

52. Homodimeric tacrine congeners as acetylcholinesterase inhibitors / M. K. Hu, L. J. Wu, G. Hsiao, M. H. Yen // J. Med. Chem. - 2002. - T. 45, № 11. - C. 2277-2282.

53. 7-Methoxytacrine-adamantylamine heterodimers as cholinesterase inhibitors in Alzheimer's disease treatment--synthesis, biological evaluation and molecular modeling studies / K. Spilovska, J. Korabecny, J. Kral [et al.] // Molecules. - 2013. - T. 18, № 2. - C. 2397-2418.

54. Tacrine-O-protected phenolics heterodimers as multitarget-directed ligands against Alzheimer's disease: Selective subnanomolar BuChE inhibitors / J. M. Roldan-Pena, V. Romero-Real, J. Hicke [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2019. - T. 181. - C. 111550.

55. Foti, M. C. Antioxidant properties of phenols / M. C. Foti // J. Pharm. Pharmacol. - 2007. - T. 59, № 12. - C. 1673-1685.

56. Isatin, an endogenous nonpeptide biofactor: A review of its molecular targets, mechanisms of actions, and their biomedical implications / A. Medvedev, O. Buneeva, O. Gnedenko [et al.] // Biofactors. - 2018. - T. 44, № 2. - C. 95-108.

57. Inhibitory effects of isatin Mannich bases on carbonic anhydrases, acetylcholinesterase, and butyrylcholinesterase / D. O. Ozgun, C. Yamali, H. I. Gul [et al.] // J. Enzyme. Inhib. Med. Chem. - 2016. - T. 31, № 6. - C. 1498-1501.

58. Isatin, an Endogenous MAO Inhibitor, as a New Biological Modulator / N. Hamaue, M. Minami, M. Hirafuji [et al.] // CNS Drug Rev. - 2006. - T. 5, № 4. - C. 331-346.

59. The effects of endogenous non-peptide molecule isatin and hydrogen peroxide on proteomic profiling of rat brain amyloid-beta binding proteins: relevance to Alzheimer's disease? / A. E. Medvedev, O. A. Buneeva, A. T. Kopylov [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2014. - T. 16, № 1. - C. 476-495.

60. New isatin derivatives with antioxidant activity / A. Andreani, S. Burnelli, M. Granaiola [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2010. - T. 45, № 4. - C. 1374-1378.

61. Design, synthesis, and biological evaluation of novel capsaicin-tacrine hybrids as multi-target agents for the treatment of Alzheimer's disease / J. Long, F. Qin, J. Luo [et al.] // Bioorg. Chem. -2024.- T. 143. - C. 107026.

62. Discovery of a Potent Dual Inhibitor of Acetylcholinesterase and Butyrylcholinesterase with Antioxidant Activity that Alleviates Alzheimer-like Pathology in Old APP/PS1 Mice / E. Viayna, N. Coquelle, M. Cieslikiewicz-Bouet [et al.] // J. Med. Chem. - 2021. - T. 64, № 1. - C. 812-839. 63 X. Zhou, W. Fengqin, T. Cai [et al.]. Preparation of tacrine derivatives as anti-Alzheimer's agents. CN118206488, 2018.

64. Q. H. Luo, S. Huang; T. Yi [et al]. Preparation of cinnamic acid-capsaicin-tacrine derivatives for the treatment of Alzheimer's disease. CN116874422, 2023.

65. Ruwizhi, N. Cinnamic Acid Derivatives and Their Biological Efficacy / N. Ruwizhi, B. A. Aderibigbe // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - T. 21, № 16.

66. Abd El-Raouf, O. M. Cinnamic Acid and Cinnamaldehyde Ameliorate Cisplatin-Induced Splenotoxicity in Rats / O. M. Abd El-Raouf, E. M. El-Sayed, M. F. Manie // J. Biochem. Mol. Toxicol. - 2015. - T. 29, № 9. - C. 426-431.

67. Cinnamic acid rescues behavioral deficits in a mouse model of traumatic brain injury by targeting miR-455-3p/HDAC2 / S. Guo, Y. Zhen, Z. Zhu [et al.] // Life Sci. - 2019. - T. 235. - C. 116819.

68. Design, synthesis and evaluation of cholinesterase hybrid inhibitors using a natural steroidal alkaloid as precursor / J. L. Borioni, V. Cavallaro, A. P. Murray [et al.] // Bioorg. Chem. - 2021.

- T.111.- C. 104893.

69. Piperazine scaffold: A remarkable tool in generation of diverse pharmacological agents / M. Shaquiquzzaman, G. Verma, A. Marella, M. Akhter [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2015. - T. 102.

- C. 487-529.

70. Synthesis, biological evaluation and molecular docking study of novel piperidine and piperazine derivatives as multi-targeted agents to treat Alzheimer's disease / P. Meena, V. Nemaysh, M. Khatri [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2015. - T. 23, № 5. - C. 1135-1148.

71. Amiridine-piperazine hybrids as cholinesterase inhibitors and potential multitarget agents for Alzheimer's disease treatment / G. F. Makhaeva, S. V. Lushchekina, N. V. Kovaleva [et al.] // Bioorg. Chem. - 2021. - T. 112. - C. 104974.

72. Mozaffarnia, S. Design, synthesis and biological evaluation of 2,3-dihydro-5,6-dimethoxy-1H-inden-1-one and piperazinium salt hybrid derivatives as hAChE and hBuChE enzyme inhibitors / S. Mozaffarnia, R. Teimuri-Mofrad, M. R. Rashidi // Eur. J. Med. Chem. - 2020. - T. 191. - C. 112140.

73. Design, synthesis, in-silico and biological evaluation of novel donepezil derivatives as multi-target-directed ligands for the treatment of Alzheimer's disease / C. B. Mishra, S. Kumari, A. Manral [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2017. - T. 125. - C. 736-750.

74. Sustainable Drug Discovery of Multi-Target-Directed Ligands for Alzheimer's Disease / M. Rossi, M. Freschi, L. de Camargo Nascente [et al.] // J. Med. Chem. - 2021. - T. 64, № 8. - C. 4972-4990.

75. Molecular evaluation of anti-inflammatory activity of phenolic lipid extracted from cashew nut shell liquid (CNSL) / M. Q. de Souza, I. Teotonio, F. C. de Almeida [et al.] // BMC Complement. Altern. Med. - 2018. - T. 18, № 1. - C. 181.

76. Neuroinflammation in Alzheimer's disease / M. T. Heneka, M. J. Carson, J. El Khoury, [et al.] // Lancet Neurol. - 2015. - T. 14, № 4. - C. 388-405.

77. Novel Multitarget-Directed Ligands Aiming at Symptoms and Causes of Alzheimer's Disease / A. Wieckowska, T. Wichur, J. Godyn [et al.] // ACS Chem. Neurosci. - 2018. - T. 9, № 5. - C. 1195-1214.

78. Novel tacrine-pyridinium hybrid reactivators of organophosphorus-inhibited acetylcholinesterase: Synthesis, molecular docking, and in vitro reactivation study / J. Kim, Y. R. Malpani, J. Lee [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2018. - T. 28, № 23-24. - C. 3784-3786.

79. Synthesis and evalution of new tacrine derivatives as anti-Alzheimer's agents / B. Macha, K. Nakkala, A. K. Garige [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2018. - T. 46, № 6. - C. 2609-2616.

80. Design and Friedlander Reaction Based Synthesis of New Cycloalkyl Ring Fused Quinolines as Multifunctional Agents for Alzheimer's Treatment: In Silico Studies / B. Macha, R. Kulkarni, A. K. Garige [et al.] // ChemistrySelect. - 2021. - T. 6, № 9. - C. 1947-1957.

81. Late-Stage Modification of Medicine: Pd-Catalyzed Direct Synthesis and Biological Evaluation of N-Aryltacrine Derivatives / L. X. Wan, Y. Q. Zhen, Z. X. He [et al.] // ACS Omega. - 2021. - T. 6, № 14. - C. 9960-9972.

82. Synthesis and evaluation of heterobivalent tacrine derivatives as potential multi-functional anti-Alzheimer agents / W. Luo, Y. P. Li, Y. He [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2011. - T. 46, № 6. - C. 2609-2616.

83. Szymanski, P. Synthesis and biological activity of derivatives of tetrahydroacridine as acetylcholinesterase inhibitors / P. Szymanski, M. Markowicz, E. Mikiciuk-Olasik // Bioorg. Chem. - 2011. - T. 39, № 4. - C. 138-142.

84. Szymanski, P. New tacrine-hydrazinonicotinamide hybrids as acetylcholinesterase inhibitors of potential interest for the early diagnostics of Alzheimer's disease / P. Szymanski, E. Zurek, E. Mikiciuk-Olasik // Int. J. Pharm. Sci. - 2006. - T. 61. - C. 269-273.

85. Synthesis, biological evaluation, and molecular modeling simulations of new heterocyclic hybrids as multi-targeted anti-Alzheimer's agents / O. M. Waly, K. M. Saad, H. I. El-Subbagh [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2022. - T. 231. - C. 114152.

86. Phenoxyethyl Piperidine/Morpholine Derivatives as PAS and CAS Inhibitors of Cholinesterases: Insights for Future Drug Design / Y. Pourshojaei, A. Abiri, K. Eskandari [et al.] // Sci. Rep. - 2019. - T. 9, № 1. - C. 19855.

87. Discovery of Multitarget-Directed Ligands from Piperidine Alkaloid Piperine as a Cap Group for the Management of Alzheimer's Disease / K. Bhanukiran, S. K. Singh, R. Singh [et al.] // ACS Chem. Neurosci. - 2023. - T. 14, № 15. - C. 2743-2760.

88. Design, synthesis, and biological evaluation of novel donepezil-tacrine hybrids as multifunctional agents with low neurotoxicity against Alzheimer's disease / N. Wang, W. Jia, J. Wang [et al.] // Bioorg. Chem. - 2024. - T. 143. - C. 107010.

89. Design and synthesis of novel tacrine-dipicolylamine dimers that are multiple-target-directed ligands with potential to treat Alzheimer's disease / P. Zhang, Z. Wang, C. Mou [et al.] // Bioorg. Chem. - 2021. - T. 116.

90. Singh, Y. P. Tryptamine: A privileged scaffold for the management of Alzheimer's disease / Y. P. Singh, H. Kumar // Drug Dev. Res. - 2023. - T. 84, № 8. - C. 1578-1594.

91. In vitro and in vivo Biological Evaluation of Newly Tacrine-Selegiline Hybrids as MultiTarget Inhibitors of Cholinesterases and Monoamine Oxidases for Alzheimer's Disease / S. T. Huang, J. C. Luo, G. H. Zhong [et al.] // Drug Des. Devel. Ther. - 2024. - T. 18. - C. 133-159.

92. Knowledge based identification of MAO-B selective inhibitors using pharmacophore and structure based virtual screening models / K. Boppana, P. K. Dubey, S. A. Jagarlapudi [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2009. - T. 44, № 9. - C. 3584-3590.

93. Brain hydrogen sulfide is severely decreased in Alzheimer's disease / K. Eto, T. Asada, K. Arima [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2002. - T. 293, № 5. - C. 1485-1488.

94. Hydrogen sulfide slows down progression of experimental Alzheimer's disease by targeting multiple pathophysiological mechanisms / D. Giuliani, A. Ottani, D. Zaffe [et al.] // Neurobiol. Learn. Mem. - 2013. - T. 104. - C. 82-91.

95. Tacrine-Hydrogen Sulfide Donor Hybrid Ameliorates Cognitive Impairment in the Aluminum Chloride Mouse Model of Alzheimer's Disease / X.-J. Cheng, J.-X. Gu, Y.-P. Pang [et al.] // ACS Chem. Neurosci. - 2019. - T. 10, № 8. - C. 3500-3509.

96. Novel tetrahydroacridine derivatives with iodobenzoic acid moiety as multifunctional acetylcholinesterase inhibitors / R. Skibinski, K. Czarnecka, M. Girek [et al.] // Chem. Biol. Drug. Des. - 2017. - T. 91, № 2. - C. 505-518.

97. Kaminski, Z. J. 2-Chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine. A New Coupling Reagent for Peptide Synthesis / Z. J. Kaminski // Synthesis. - 1987. - T. 1987, № 10. - C. 917-920.

98. New Tetrahydroacridine Hybrids with Dichlorobenzoic Acid Moiety Demonstrating Multifunctional Potential for the Treatment of Alzheimer's Disease / K. Czarnecka, M. Girek, P. Wojtowicz [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - T. 21, № 11.

99. Total Synthesis of Pulmonarin B and Design of Brominated Phenylacetic Acid/Tacrine Hybrids: Marine Pharmacophore Inspired Discovery of New ChE and Aß Aggregation Inhibitors / Z.-Q. Cheng, J.-L. Song, K. Zhu [et al.] // Mar. Drugs. - 2018. - T. 16, № 9.

100. Synthesis and bioevaluation of new tacrine-cinnamic acid hybrids as cholinesterase inhibitors against Alzheimer's disease / Y. Chen, J. Zhu, J. Mo [et al.] // J. Enzyme Inhib. Med. Chem. -2017. - T. 33, № 1. - C. 290-302.

101. Synthesis and activity towards Alzheimer's disease in vitro: Tacrine, phenolic acid and ligustrazine hybrids / G. Li, G. Hong, X. Li [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2018. - T. 148. - C. 238-254.

102. Neuroprotective activity of tetramethylpyrazine against 3-nitropropionic acid induced Huntington's disease-like symptoms in rats / R. Danduga, S. R. Dondapati, P. K. Kola [et al.] // Biomed. Pharmacother. - 2018. - T. 105. - C. 1254-1268.

103. Novel Tacrine-Benzofuran Hybrids as Potent Multitarget-Directed Ligands for the Treatment of Alzheimer's Disease: Design, Synthesis, Biological Evaluation, and X-ray Crystallography / X. Zha, D. Lamba, L. Zhang [et al.] // J. Med. Chem. - 2016. - T. 59, № 1. - C. 114-131.

104. Hiremathad, A. Multi-Targeting Tacrine Conjugates with Cholinesterase and Amyloid-Beta Inhibitory Activities: New Anti-Alzheimer's Agents / A. Hiremathad, S. Chaves, R. S. Keri // Chem. Biodiversity. - 2021. - T. 18, № 2.

105. Fenbufen: a review of its pharmacological properties and therapeutic use in rheumatic diseases and acute pain / R. N. Brogden, R. C. Heel, T. M. Speight, G. S. Avery // Drugs. - 1981. - T. 21, № 1. - C. 1-22.

106. Multi-target potential of newly designed tacrine-derived cholinesterase inhibitors: Synthesis, computational and pharmacological study / Jevtic, II, R. V. Surucic, G. Tovilovic-Kovacevic [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2024. - T. 101. - C. 117649.

107. Modified Tacrine Derivatives as Multitarget-Directed Ligands for the Treatment of Alzheimer's Disease: Synthesis, Biological Evaluation, and Molecular Modeling Study / S. Fares, W. M. El Husseiny, K. B. Selim, M. A. M. Massoud // ACS Omega. - 2023. - T. 8, № 29. - C. 26012-26034.

108. Tetrahydroacridine derivatives with dichloronicotinic acid moiety as attractive, multipotent agents for Alzheimer's disease treatment / K. Czarnecka, N. Chufarova, K. Halczuk [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2018. - T. 145. - C. 760-769.

109. New cyclopentaquinoline hybrids with multifunctional capacities for the treatment of Alzheimer's disease / K. Czarnecka, M. Girek, K. Maciejewska [et al.] // J. Enzyme Inhib. Med. Chem. - 2017. - T. 33, № 1. - C. 158-170.

110. Nicotinic acid: pharmacological effects and mechanisms of action / A. Gille, E. T. Bodor, K. Ahmed, S. Offermanns // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 2008. - T. 48. - C. 79-106.

111. Nicotinamide treatment reduces the levels of oxidative stress, apoptosis, and PARP-1 activity in Abeta(1-42)-induced rat model of Alzheimer's disease / E. Turunc Bayrakdar, Y. Uyanikgil, L. Kanit [et al.] // Free Radic. Res. - 2014. - T. 48, № 2. - C. 146-158.

112. Nicotinic treatment of Alzheimer's disease / P. A. Newhouse, A. Potter, M. Kelton, J. Corwin // Biol. Psychiatry. - 2001. - T. 49, № 3. - C. 268-278.

113. Spectroscopic study on the interaction of Abeta42 with di(picolyl)amine derivatives and the toxicity to SH-S5Y5 cells / M. Y. Kong, Q. Y. Chen, L. Yao, Y. B. Wang // Spectrochim. Acta Part A. - 2015. - T. 138. - C. 225-228.

114. Tacrine-deferiprone hybrids as multi-target-directed metal chelators against Alzheimer's disease: a two-in-one drug / K. Chand, R. Rajeshwari, E. Candeias, S. M. Cardoso [et al.] // Metallomics. - 2018. - T. 10, № 10. - C. 1460-1475.

115. The concept of hybrid molecules of tacrine and benzyl quinolone carboxylic acid (BQCA) as multifunctional agents for Alzheimer's disease / V. Hepnarova, J. Korabecny, L. Matouskova [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2018. - T. 150. - C. 292-306.

116. New tacrine-acridine hybrids as promising multifunctional drugs for potential treatment of Alzheimer's disease / N. Chufarova, K. Czarnecka, R. Skibinski [et al.] // Arch. Pharm. (Weinheim). - 2018. - T. 351, № 7.

117. Sharma, A. Acridine: A Scaffold for the Development of Drugs for Alzheimer's Disease / A. Sharma, P. Piplani // Curr. Top. Med. Chem. - 2023. - T. 23, № 13. - C. 1260-1276.

118. Molecular-docking-guided design and synthesis of new IAA-tacrine hybrids as multifunctional AChE/BChE inhibitors / Z.-Q. Cheng, K.-K. Zhu, J. Zhang [et al.] // Bioorg. Chem. - 2019. - T. 83. - C. 277-288.

119. Indolyl-3-Acetic Acid for Medical Use (Review) / L. I. Arabova, L. V. Chumikina, R. I. Arabov, A. F. Topunov // Appl. Biochem. Microbiol. - 2024. - T. 60, № 6. - C. 993-1009.

120. New hybrids of tacrine and indomethacin as multifunctional acetylcholinesterase inhibitors / K. Zawada, K. Czarnecka, M. Girek [et al.] // Chem. Pap. - 2020. - T. 75, № 1. - C. 249-264.

121. Prediction of "aggregation-prone" and "aggregation-susceptible" regions in proteins associated with neurodegenerative diseases / A. P. Pawar, K. F. Dubay, J. Zurdo [et al.] // J. Mol. Biol. - 2005. - T. 350, № 2. - C. 379-392.

122. Generic inhibition of amyloidogenic proteins by two naphthoquinone-tryptophan hybrid molecules / R. Scherzer-Attali, R. Shaltiel-Karyo, Y. H. Adalist [et al.] // Proteins. - 2012. - T. 80, № 8. - C. 1962-1973.

123. Effects of dietary tryptophan variations on extracellular serotonin in the dorsal hippocampus of rats / H. M. van der Stelt, L. M. Broersen, B. Olivier, H. G. Westenberg // Psychopharmacology (Berl). - 2004. - T. 172, № 2. - C. 137-144.

124. Cognitive deficit induced by acute tryptophan depletion in patients with Alzheimer's disease / R. J. Porter, B. S. Lunn, L. L. Walker [et al.] // Am. J. Psychiatry. - 2000. - T. 157, № 4. - C. 638-640.

125. Tryptophan depletion impairs object-recognition memory in the rat: reversal by risperidone / T. A. Jenkins, J. J. Elliott, T. C. Ardis [et al.] // Behav. Brain Res. - 2010. - T. 208, № 2. - C. 479483.

126. Novel tacrine-tryptophan hybrids: Multi-target directed ligands as potential treatment for Alzheimer's disease / K. Chalupova, J. Korabecny, M. Bartolini [et al.] // Eur. J. Med. Chem. -2019. - T. 168. - C. 491-514.

127. Novel Tacrine-Hydroxyphenylbenzimidazole hybrids as potential multitarget drug candidates for Alzheimer's disease / A. Hiremathad, R. S. Keri, A. R. Esteves [et al.] // Eur. J. Med. Chem. -2018. - T. 148. - C. 255-267.

128. Synthesis and evaluation of antioxidant and antiproliferative activity of 2-arylbenzimidazoles / A. Baldisserotto, M. Demurtas, I. Lampronti [et al.] // Bioorg. Chem. - 2020. - T. 94. - C. 103396.

129. Design, synthesis and evaluation of a novel metal chelator as multifunctional agents for the treatment of Alzheimer's disease / Y. Wang, Y. Yang, K. H. Hong [et al.] // Bioorg. Chem. - 2019.

- T. 87. - C. 720-727.

130. Pharmacokinetics, distribution, metabolism, and excretion of deferasirox and its iron complex in rats / G. J. Bruin, T. Faller, H. Wiegand [et al.] // Drug Metab. Dispos. - 2008. - T. 36, № 12.

- C. 2523-2538.

131. Synthesis and evaluation of novel arylisoxazoles linked to tacrine moiety: in vitro and in vivo biological activities against Alzheimer's disease / A. Rastegari, M. Safavi, F. Vafadarnejad [et al.] // Mol. Divers. - 2021. - T. 26, № 1. - C. 409-428.

132. Rational design and biological evaluation of a new class of thiazolopyridyl tetrahydroacridines as cholinesterase and GSK-3 dual inhibitors for Alzheimer's disease / X. Jiang, J. Zhou, Y. Wang [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2020. - T. 207. - C. 112751.

133. Dual GSK-3beta/AChE Inhibitors as a New Strategy for Multitargeting Anti-Alzheimer's Disease Drug Discovery / X. Y. Jiang, T. K. Chen, J. T. Zhou [et al.] // ACS Med. Chem. Lett. -2018. - T. 9, № 3. - C. 171-176.

134. Human wild-type tau interacts with wingless pathway components and produces neurofibrillary pathology in Drosophila / G. R. Jackson, M. Wiedau-Pazos, T. K. Sang [et al.] // Neuron. - 2002. - T. 34, № 4. - C. 509-519.

135. GSK-3beta-induced Tau pathology drives hippocampal neuronal cell death in Huntington's disease: involvement of astrocyte-neuron interactions / F. L'Episcopo, J. Drouin-Ouellet, C. Tirolo [et al.] // Cell Death Dis. - 2016. - T. 7, № 4. - C. e2206.

136. Dual functional Cholinesterase and PDE4D inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease: Design, synthesis and evaluation of tacrine-pyrazolo[3,4-b]pyridine hybrids / T. Pan, S. Xie, Y. Zhou [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2019. - T. 29, № 16. - C. 2150-2152.

137. Pyrazolopyridines as a novel structural class of potent and selective PDE4 inhibitors / J. N. Hamblin, T. D. Angell, S. P. Ballantine [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2008. - T. 18, № 14.

- C. 4237-4241.

138. Gurney, M. E. Phosphodiesterase-4 (PDE4) molecular pharmacology and Alzheimer's disease / M. E. Gurney, E. C. D'Amato, A. B. Bürgin // Neurotherapeutics. - 2015. - T. 12, № 1.

- C. 49-56.

139. Development of tacrine-bifendate conjugates with improved cholinesterase inhibitory and pro-cognitive efficacy and reduced hepatotoxicity / J. Cen, H. Guo, C. Hong [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2018. - T. 144. - C. 128-136.

140. New Multitarget Hybrids Bearing Tacrine and Phenylbenzothiazole Motifs as Potential Drug Candidates for Alzheimer's Disease / R. Rajeshwari, K. Chand, E. Candeias [et al.] // Molecules.

- 2019. - T. 24, № 3.

141. Benzothiazoles-scaffold of interest for CNS targeted drugs / L. Hroch, L. Aitken, O. Benek [et al.] // Curr. Med. Chem. - 2015. - T. 22, № 6. - C. 730-747.

142. 2-Arylbenzothiazoles labeled with [CpRe/(99m)Tc(CO)(3)] and evaluated as beta-amyloid imaging probes / J. Jia, K. Zhou, J. Dai [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2016. - T. 124. - C. 763772.

143. New Multifunctional Agents Based on Conjugates of 4-Amino-2,3-polymethylenequinoline and Butylated Hydroxytoluene for Alzheimer's Disease Treatment / G. F. Makhaeva, N. V. Kovaleva, E. V. Rudakova [et al.] // Molecules. - 2020. - T. 25, № 24.

144. Combining Experimental and Computational Methods to Produce Conjugates of Anticholinesterase and Antioxidant Pharmacophores with Linker Chemistries Affecting Biological Activities Related to Treatment of Alzheimer's Disease / G. F. Makhaeva, N. V. Kovaleva, E. V. Rudakova [et al.] // Molecules. - 2024. - T. 29, № 2.

145. Conjugation of tacrine with genipin derivative not only enhances effects on AChE but also leads to autophagy against Alzheimer's disease / R. Lin, S. Rao, Y. Li [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2021. - T. 211.

146. Synthesis of Stable Genipin Derivatives and Studies of Their Neuroprotective Activity in PC12 Cells / J. Luo, R. Wang, Z. Huang [et al.] // ChemMedChem. - 2012. - T. 7, № 9. - C. 16611668.

147. Stereoselective Reduction of 1-O-Isopropyloxygenipin Enhances Its Neuroprotective Activity in Neuronal Cells from Apoptosis Induced by Sodium Nitroprusside / R. Wang, J. Yang, S. Liao [et al.] // ChemMedChem. - 2014. - T. 9, № 7. - C. 1397-1401.

148. A tacrine-tetrahydroquinoline heterodimer potently inhibits acetylcholinesterase activity and enhances neurotransmission in mice / F. C. F. Ip, G. Fu, F. Yang [et al.] // Eur. J. Med. Chem. -2021. - T. 226.

149. Sridharan, V. Advances in the chemistry of tetrahydroquinolines / V. Sridharan, P. A. Suryavanshi, J. C. Menendez // Chem. Rev. - 2011. - T. 111, № 11. - C. 7157-7259.

150. New Multifunctional Agents for Potential Alzheimer's Disease Treatment Based on Tacrine Conjugates with 2-Arylhydrazinylidene-1,3-Diketones / N. A. Elkina, M. V. Grishchenko, E. V. Shchegolkov [et al.] // Biomolecules. - 2022. - T. 12, № 11.

151. Novel potent bifunctional carboxylesterase inhibitors based on a polyfluoroalkyl-2-imino-1,3-dione scaffold / G. F. Makhaeva, S. V. Lushchekina, N. P. Boltneva [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2021. - T. 218. - C. 113385.

152. Conjugates of tacrine and 1,2,4-thiadiazole derivatives as new potential multifunctional agents for Alzheimer's disease treatment: Synthesis, quantum-chemical characterization, molecular docking, and biological evaluation / G. F. Makhaeva, N. V. Kovaleva, N. P. Boltneva, S. V. Lushchekina [et al.] // Bioorg. Chem. - 2020. - T. 94.

153. Advances in the synthesis and recent therapeutic applications of 1,2,4-thiadiazole heterocycles / A. Castro, T. Castano, A. Encinas [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2006. - T. 14, № 5. - C. 1644-1652.

154. N-Benzylpiperidine derivatives of 1,2,4-thiadiazolidinone as new acetylcholinesterase inhibitors / A. Martinez, E. Fernandez, A. Castro [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2000. - T. 35, № 10. - C. 913-922.

155. Synthesis and Potential Muscarinic Receptor Binding and Antioxidant Properties of 3-(Thiadiazolyl)pyridine 1-Oxide Compounds / A. Martinez, D. Alonso, A. Castro [et al.] // Arch. Pharm. (Weinheim). - 1999. - T. 332, № 6. - C. 191-194.

156. Heteroarylnitrones as drugs for neurodegenerative diseases: synthesis, neuroprotective properties, and free radical scavenger properties / W. Porcal, P. Hernandez, M. Gonzalez [et al.] // J. Med. Chem. - 2008. - T. 51, № 19. - C. 6150-6159.

157. Tacrine - Benzothiazoles: Novel class of potential multitarget anti-Alzheimers drugs dealing with cholinergic, amyloid and mitochondrial systems / E. Nepovimova, L. Svobodova, R. Dolezal [et al.] // Bioorg. Chem. - 2021. - T. 107.

158. Tacrine-pyrimidine photoactive molecular hybrids: Synthesis, photophysics, docking and BSA interaction study / J. P. B. Lopes, V. S. Camara, D. Russowsky [et al.] // J. Mol. Liq. - 2019.

- T. 287.

159. Discovery of Novel Tacrine-Pyrimidone Hybrids as Potent Dual AChE/GSK-3 Inhibitors for the Treatment of Alzheimer's Disease / H. Yao, G. Uras, P. Zhang [et al.] // J. Med. Chem. - 2021.

- T. 64, № 11. - C. 7483-7506.

160. Design, synthesis, cholinesterase inhibition and molecular modelling study of novel tacrine hybrids with carbohydrate derivatives / J. P. B. Lopes, L. Silva, G. da Costa Franarin [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2018. - T. 26, № 20. - C. 5566-5577.

161. New Hybrids of 4-Amino-2,3-polymethylene-quinoline and p-Tolylsulfonamide as Dual Inhibitors of Acetyl- and Butyrylcholinesterase and Potential Multifunctional Agents for Alzheimer's Disease Treatment / G. F. Makhaeva, N. V. Kovaleva, N. P. Boltneva [et al.] // Molecules. - 2020. - T. 25, № 17.

162. Quinolinetrione-tacrine hybrids as multi-target-directed ligands against Alzheimer's disease / E. Uliassi, C. Bergamini, N. Rizzardi [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2023. - T. 91. - C. 117419.

163. 1H-1,2,3-triazole grafted tacrine-chalcone conjugates as potential cholinesterase inhibitors with the evaluation of their behavioral tests and oxidative stress in mice brain cells / A. Rani, A. Singh, J. Kaur [et al.] // Bioorg. Chem. - 2021. - T. 114.

164. Novel tacrine-coumarin hybrids linked to 1,2,3-triazole as anti-Alzheimer's compounds: In vitro and in vivo biological evaluation and docking study / Z. Najafi, M. Mahdavi, M. Saeedi [et al.] // Bioorg. Chem. - 2019. - T. 83. - C. 303-316.

165. Guo Y.-b., Synthesis of novel tacrine-tetrahydroisoquinoline hybrids as acetylcholinesterase inhibitors by click chemistry method / Y.-b. Guo, Hai-bo Liu, Xu, Ming // Hecheng Huaxue. -2011. - T. 19, № 3. - C. 299-303.

166. Novel Donepezil-Based Inhibitors of Acetyl- and Butyrylcholinesterase and Acetylcholinesterase-Induced ß-Amyloid Aggregation / P. Camps, X. Formosa, C. Galdeano [et al.] // J. Med. Chem. - 2008. - T. 51, № 12. - C. 3588-3598.

167. Design, biological evaluation and X-ray crystallography of nanomolar multifunctional ligands targeting simultaneously acetylcholinesterase and glycogen synthase kinase-3 / K. Oukoloff, N. Coquelle, M. Bartolini [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2019. - Т. 168. - С. 58-77.

168. Model Amphipathic Peptide Coupled with Tacrine to Improve Its Antiproliferative Activity / S. Silva, C. Alves, D. Duarte [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - Т. 22, № 1.

169. Чернышев В. П., Ковалева А. С., Касаткин Н. В. [и др.] Способ получения 9-амино-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолина. RU2659389C1, 2017.

170. Чернышев В. П., Ковалева А. С., Упадышева А. В. [и др.] Способ получения 2,2-пентаметилен-4-оксо-2,2,4,5,6,6-гексагидро- 1Н-циклопентаЩпиримидина. RU2632003 C1, 2017.

171. Синтез и фармакологические свойства аналогов амиридина / А. М. Жидкова, А. С. Берлянд, А. С., А. З. Книжник [и др.] // Хим.-фарм. ж. - 1989. - T. 23, № 9. - С. 1050-1054.

172. Morphing cholinesterase inhibitor amiridine into multipotent drugs for the treatment of Alzheimer's disease / E. Mezeiova, L. Prchal, M. Hrabinova [et al.] // Biomed. Pharmacother. -2024. - Т. 173. - С. 116399.

173. Синтез и исследование биологической активности тиомочевиносодержащих производных амиридина как потенциальных мультитаргетных препаратов терапии болезни Альцгеймера / Г. Ф. Махаева, A. Н. Прошин, Н. В. Ковалева [и др.] // Изв. АН, сер. хим. -2022. - T. 71, № 11. - С. 2404-2415.

174. Новые высокоэффективные мультифункциональные ингибиторы холинэстераз на основе конъюгации амиридина и гомолога такрина / Г. Ф. Махаева, E. В. Рудакова, Н. В. Коавалева [et al.] // Изв. АН, сер. хим. - 2023. - Т. 72, № 11. - С. 2738-2748.

175. Bis-Amiridines as Acetylcholinesterase and Butyrylcholinesterase Inhibitors: N-Functionalization Determines the Multitarget Anti-Alzheimer's Activity Profile / G. F. Makhaeva, N. V. Kovaleva, N. P. Boltneva [et al.] // Molecules. - 2022. - Т. 27, № 3.

176. Ингибиторы холинэстераз и карбоксилэстераз как фармакологические агенты / Г. Ф. Махаева, E. В. Рудакова, Н. В. Ковалева [и др.] // Изв. АН, сер. хим. - 2019. - T. 68, № 5. -С. 967-984.

177. Organophosphorus compound esterase profiles as predictors of therapeutic and toxic effects / G. F. Makhaeva, E. V. Radchenko, V. A. Palyulin [et al.] // Chem. Biol. Interact. - 2013. - Т. 203, № 1. - С. 231-237.

178. A new and rapid colorimetric determination of acetylcholinesterase activity / G. L. Ellman, K. D. Courtney, V. Andres, Jr., R. M. Feather-Stone // Biochem. Pharmacol. - 1961. - Т. 7. - С. 88-95.

179. Sterri, S. H. A radiochemical assay method for carboxylesterase, and comparison of enzyme activity towards the substrates methyl [1-14C] butyrate and 4-nitrophenyl butyrate / S. H. Sterri,

B. A. Johnsen, F. Fonnum // Biochem. Pharmacol. - 1985. - T. 34, № 15. - C. 2779-2785.

180. beta-Amyloid aggregation induced by human acetylcholinesterase: inhibition studies / M. Bartolini, C. Bertucci, V. Cavrini, V. Andrisano // Biochem. Pharmacol. - 2003. - T. 65, № 3. -

C. 407-416.

181. Design, synthesis, and biological evaluation of dual binding site acetylcholinesterase inhibitors: new disease-modifying agents for Alzheimer's disease / P. Munoz-Ruiz, L. Rubio, E. Garcia-Palomero, I. Dorronsoro [et al.] // J. Med. Chem. - 2005. - T. 48, № 23. - C. 7223-7233.

182. Kinetic characterization of amyloid-beta 1-42 aggregation with a multimethodological approach / M. Bartolini, M. Naldi, J. Fior [et al.] // Anal. Biochem. - 2011. - T. 414, № 2. - C. 215-225.

183. Role of Acetylcholinesterase in P-Amyloid Aggregation Studied by Accelerated Molecular Dynamics / S. V. Lushchekina, E. D. Kots, D. A. Novichkova [et al.] // BioNanoScience. - 2016.

- T. 7, № 2. - C. 396-402.

184. Antioxidant activity applying an improved ABTS radical cation decolorization assay / R. Re, N. Pellegrini, A. Proteggente [et al.] // Free Radic. Biol. Med. - 1999. - T. 26, № 9-10. - C. 12311237.

185. Benzie, I. F. Ferric reducing/antioxidant power assay: direct measure of total antioxidant activity of biological fluids and modified version for simultaneous measurement of total antioxidant power and ascorbic acid concentration / I. F. Benzie, J. J. Strain // Methods Enzymol.

- 1999. - T. 299. - C. 15-27.

186. Mosmann, T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays / T. Mosmann // J. Immunol. Methods. - 1983. - T. 65, № 12. - C. 55-63.

187. Abd-El Gawad, N. M. Design and synthesis of some pyrazole derivatives of expected antiinflammatory and analgesic activities / N. M. Abd-El Gawad, G. S. Hassan, H. H. Georgey // Med. Chem. Res. - 2011. - T. 21, № 7. - C. 983-994.

188. OECD Guideline 423: Acute oral toxicity. OECD, Paris, 1996.

189. Perez, C. A. Iron-binding and anti-Fenton properties of baicalein and baicalin / C. A. Perez, Y. Wei, M. Guo // J. Inorg. Biochem. - 2009. - T. 103, № 3. - C. 326-332.

190. Design, synthesis and evaluation of novel tacrine-coumarin hybrids as multifunctional cholinesterase inhibitors against Alzheimer's disease / S. S. Xie, X. B. Wang, J. Y. Li [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2013. - T. 64. - C. 540-553.

191. Design, synthesis, and evaluation of salicyladimine derivatives as multitarget-directed ligands against Alzheimer's disease / H. L. Yang, P. Cai, Q. H. Liu [ et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2017.

- Т. 25, № 21. - С. 5917-5928.

192. Бек, М. Исследование комплексообразования новейшими методами: Пер. с англ. / М. Бек, И. Надьпал. - М.: Мир, 1989. - С. 413.

193. Хартли, Ф. Равновесия в растворах: Пер. с англ. / Ф. Хартли, Бергес, К., Олкок, Р - М.: Мир, 1983. - С. 360.

194. Structures of human acetylcholinesterase in complex with pharmacologically important ligands / J. Cheung, M. J. Rudolph, F. Burshteyn [et al.] // J. Med. Chem. - 2012. - Т. 55, № 22.

- С. 10282-10286.

195. Crystal structure of human butyrylcholinesterase and of its complexes with substrate and products / Y. Nicolet, O. Lockridge, P. Masson [et al.] // J. Biol. Chem. - 2003. - Т. 278, № 42. -С. 41141-41147.

196. Effects of viscosity and osmotic stress on the reaction of human butyrylcholinesterase with cresyl saligenin phosphate, a toxicant related to aerotoxic syndrome: kinetic and molecular dynamics studies / P. Masson, S. Lushchekina, L. M. Schopfer, O. Lockridge // Biochem. J. -2013. - Т. 454, № 3. - С. 387-399.

197. Синтез конъюгатов ипидакрина с окса/азагетероциклами и их потенциал как агентов терапии болезни Альцгеймера / О. Г. Худина, М. В. Грищенко, Г. Ф. Махаева [и др.] // Изв. АН. Сер. хим. - 2024. - Т. 73, № 6. - С. 1755-1765.

198. Anand, P. A review on coumarins as acetylcholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease / P. Anand, B. Singh, N. Singh // Bioorg. Med. Chem. - 2012. - Т. 20, № 3. - С. 1175-1180.

199. Synthesis and biological evaluation of novel tacrine derivatives and tacrine-coumarin hybrids as cholinesterase inhibitors / S. Hamulakova, L. Janovec, M. Hrabinova [et al.] // J. Med. Chem.

- 2014. - Т. 57, № 16. - С. 7073-7084.

200. Design, synthesis and biological evaluation of novel coumarin derivatives as multifunctional ligands for the treatment of Alzheimer's disease / W. Liu, L. Wu, W. Liu [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2022. - Т. 242. - С. 114689.

201. Tabakovic, I. The Alkylation of Coumarin at C-3 of 4-Hydroxycoumarin / I. Tabakovic, K. Tabakovic, I. Gaon // Org. Prep. Proced. Int. - 1997. - Т. 29, № 2. - С. 223-226.

202. Syntheses of furo-, pyrrolo-and thieno [3, 2-c] coumarins / M. Trkovnik, R. Djudic, I. Tabakovic, M. Kules // Org. Prep. Proced. Int. - 1982. - Т. 14, № 1-2. - С. 21-29.

203. Calvaresi, E. B vitamins, cognition, and aging: a review / E. Calvaresi, J. Bryan // J. Gerontol. B Psychol. Sci. Soc. Sci. - 2001. - Т. 56, № 6. - С. P327-339.

204. Kannan, K Effect of vitamin B6 on oxygen radicals, mitochondrial membrane potential, and lipid peroxidation in H2O2-treated U937 monocytes / K. Kannan, S. K. Jain // Free Radic. Biol. Med. - 2004. - T. 36, № 4. - С. 423-428.

205. Shared Hydrogen Atom Location and Chemical Composition in Picolinic Acid and Pyridoxal Hydrochloride Derivatives Determined by X-ray Crystallography / A. F. Crespi, D. Vega, V. M. Sánchez [et al.] // J. Org. Chem. - 2022. - T. 87, № 20. - С. 13427-13438.

206. Facile synthesis of 6-organyl-4-(trifluoromethyl)pyridin-2(1H)-ones and their polyfluoroalkyl-containing analogs / S. O. Kushch, M. V. Goryaeva, Y. V. Burgart [et al.] // Russ. Chem. Bull. - 2022. - T. 71, № 8. - С. 1687-1700.

207. Goryaeva, M. V. Peculiarities of cyclization of ethyl 2-ethoxymethylene-3-oxo-3-(polyfluoroalkyl)propionates with 3-amino-5-hydroxypyrazole / M. V. Goryaeva, Y. V. Burgart, V. I. Saloutin // J. Fluor. Chem. - 2013. - T. 147. - С. 15-21.

208. Synthesis of 7-Alkyl(aryl)-6-alkoxycarbonyl-5-fluoroalkyl-1,2,4-tri(tetr)azolo[1,5-a]pyrimidines / M. V. Pryadeina, Y. V. Burgart, V. I. Saloutin [et al.] // Russ. J. Org. Chem. -2004. - T. 40, № 6. - С. 902-907.

209. Rammohan, А. Recent Developments in the Synthesis and Applications of Pyridines / A. Rammohan, B. V. Bhaskar, G. V. Zyryanov; Под ред. Singh P. - Amsterdam: Elsevier, 2023. -P. б28.

210. Ternary Transition Metal Complexes with an Azo-Imine Ligand and 2,2'-Bipyridine: Characterization, Computational Calculations, and Acetylcholinesterase Inhibition Activities / K. Serbest, T. Dural [et al.] // Acta Chim. Slov. - 2022. - T. 69, № 3. - С. 604-618.

211. Hammouda, M. M. Insights into the medicinal chemistry of heterocycles integrated with a pyrazolo[1,5-a]pyrimidine scaffold / M. M. Hammouda, H. E. Gaffer, K. M. Elattar // RSC Med. Chem. - 2022. - T. 13, № 10. - С. 1150-1196.

212. Synthesis and screening of triazolopyrimidine scaffold as multi-functional agents for Alzheimer's disease therapies / J. Kumar, P. Meena, A. Singh [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2016. - T. 119. - С. 260-277.

213. Biological activities of [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidines and analogs / S. Pinheiro, E. M. C. Pinheiro, E. M. F. Muri [et al.] // Med. Chem. Res. - 2020. - T. 29, № 10. - С. 1751-1776.

214. Alkylation of 6-C(O)R -7-aryl-5-methyl-4,7-dihydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidines / M. A. Kolosov, E. H. Shvets, O. G. Kulyk, V. D. Orlov // Chem. Heterocycl. Compd. - 2016. - T. 51, № 11-12. - С. 1052-1056.

215. Conjugates of amiridine and thiouracil derivatives as effective inhibitors of butyrylcholinesterase with the potential to block beta-amyloid aggregation / O. G. Khudina, M. V.

Grishchenko, G. F. Makhaeva [et al.] // Arch. Pharm. (Weinheim). - 2024. - Т. 357, № 2. - С. e2300447.

216. Different sensitivities of rat skeletal muscles and brain to novel anti-cholinesterase agents, alkylammonium derivatives of 6-methyluracil (ADEMS) / K. A. Petrov, L. O. Yagodina, G. R. Valeeva [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 2011. - Т. 163, № 4. - С. 732-744.

217. Novel Acetylcholinesterase Inhibitors Based on Uracil Moiety for Possible Treatment of Alzheimer Disease / V. E. Semenov, I. V. Zueva, M. A. Mukhamedyarov [et al.] // Molecules. -2020. - Т. 25, № 18.

218. Synthesis, biological evaluation, molecular docking, molecular dynamics, and ADME studies of novel thiouracil derivatives as dual inhibitors of butyrylcholinesterase and acetylcholinesterase enzymes / A. K. Alshamari, N. A. Hassan, O. A. O. Alshammari [et al.] // J. Mol. Struct. - 2025.

- Т. 1328.

219. Novel 2-Thiouracil-5-Sulfonamide Derivatives: Design, Synthesis, Molecular Docking, and Biological Evaluation as Antioxidants with 15-LOX Inhibition / N. M. Ahmed, A. H. Lotfallah, M. S. Gaballah [et al.] // Molecules. - 2023. - Т. 28, № 4.

220. Discovery of New Uracil and Thiouracil Derivatives as Potential HDAC Inhibitors / O. R. Elbatrawy, M. Hagras, M. A. El Deeb [et al.] // Pharmaceuticals (Basel). - 2023. - Т. 16, № 7.

221. Synthesis, Antioxidant and Antimicrobial Activities of Metal Complexes of 2-thiouracil-hydroxyquinoline Derivatives / A. Worachartcheewan, R. Pingaew, D. Lekcharoen [et al.] // Lett. Drug Des. Discov. - 2018. - Т. 15, № 6. - С. 602-611.

222. 6-Trifluoromethyl-2-thiouracil and its analogs in reactions with 4-bromobutyl acetate and 2-bromoacetophenone / A. E. Ivanova, O. G. Khudina, Y. V. Burgart [et al.] // Russ. Chem. Bull. -2019. - Т. 68, № 6. - С. 1190-1195.

223. Иванова, А. Е. Амбидентные полифторалкилсодержащие азагетероциклы в реакциях алкилирования : диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук / А. Е. Иванова. - г. Екатеринбург. - 2017. - С. 186.

224. Neese, F. Software update: The ORCA program system—Version 5.0 / F. Neese // WIREs Comput. Mol. Sci. - 2022. - Т. 12, № 5.

225. Barone, V. Quantum Calculation of Molecular Energies and Energy Gradients in Solution by a Conductor Solvent Model / V. Barone, M. Cossi // J. Phys. Chem. A. - 1998. - Т. 102, № 11. -С. 1995-2001.

226. A New Therapeutic Target in Alzheimer's Disease Treatment: Attention to Butyrylcholinesterase / N. H. Greig, T. Utsuki, Q.-S. Yu [et al.] // Curr. Med. Res. Opin. - 2001.

- Т. 17, № 3. - С. 159-165.

227. Конъюгаты антихолинэстеразных препаратов ипидакрина и такрина с тиоурацилами: синтез и биологические свойства / M. В. Грищенко, O. Г. Худина, Г. Ф. Махаева [и др.] // Изв. АН, сер. хим.- 2025. - T. 73, № 11. - С. 3399-3409.

228. Design, Synthesis and Biological Evaluation of New Cycloalkyl Fused Quinolines Tethered to Isatin Schiff Bases as Cholinesterase Inhibitors / B. Macha, R. Kulkarni, A. K. Garige [et al.] // Comb. Chem. High Throughput Screen. - 2022. - Т. 25, № 1. - С. 167-186.

229. Organic Chemistry / J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, P. Wothers. - Oxford University Press, 2001. - С. 1368-1369.

230. Алкилирование 6-полифторалкил-2-тиоурацилов галогеналканами / O. Г. Худина, A.

E. Иванова, Я. В. Бургарт [и др.] // ЖОрХ. - 2019. - T. 55, № 6. - С. 782-791.

231. Parker, A. J. The effects of solvation on the properties of anions in dipolar aprotic solvents / A. J. Parker // Q. Rev., Chem. Soc. - 1962. - Т. 16, № 2. - С. 163-187.

232. The acute hepatotoxicity of tacrine explained by1H NMR based metabolomic profiling / Y-H. Lou, J.-S. Wang, G. Dong [et al.] // Toxicol. Res. - 2015. - Т. 4, № 6. - С. 1465-1478.

233. O-Hydroxyl- or o-amino benzylamine-tacrine hybrids: multifunctional biometals chelators, antioxidants, and inhibitors of cholinesterase activity and amyloid-beta aggregation / F. Mao, L. Huang, Z. Luo [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2012. - Т. 20, № 19. - С. 5884-5892.

234. Search of antitubercular activities in tetrahydroacridines: synthesis and biological evaluation / R. P. Tripathi, S. S. Verma, J. Pandey [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2006. - Т. 16, № 19. - С. 5144-5147.

235. Bunnett, J. F. Kinetics of Reactions of Piperidine with Nitrophenyl Esters of p-Toluenesulfonic and Mesitylenesulfonic Acids. The Miserable Effect of ortho-Methyl Groups1 / J. F. Bunnett, J. Y. Bassett // J. Org. Chem. - 1982. - Т. 27, № 7. - С. 2345-2348.

236. Bunnett, J. F. Reactions of 2-(p-Toluenesulfonoxy)lepidine with Nucleophilic Reagents1 / J.

F. Bunnett, J. Y. Bassett // J. Org. Chem. - 1982. - Т. 27, № 5. - С. 1887-1889.

237. Andna, L. Trapping of N-Acyliminium Ions with Enamides: An Approach to Medium-Sized Diaza-Heterocycles / L. Andna, L. Miesch // Org. Lett. - 2018. - Т. 20, № 11. - С. 3430-3433.

238. Targeting succinate dehydrogenase with malonate ester prodrugs decreases renal ischemia reperfusion injury / T. E. Beach, H. A. Prag, L. Pala [et al.] // Redox Biol. - 2020. - Т. 36. - С. 101640.

239. Aderibigbe, A. D. Syntheses and Applications of Malonamide Derivatives - A Minireview / A. D. Aderibigbe, D. P. Day // ChemistrySelect. - 2020. - Т. 5, № 48. - С. 15222-15232.

240. Водорастворимые 2-аминометилиден-1,3-дикарбонильные соединения - новые стабилизирующие агенты халькогенидов / Бажин Д. Н., Кудякова Ю. С., Горбунова Т. И. [и др.] // ЖОрХ. - 2013. - V. 49, № 3. - С. 329.

241. Synthesis of Tacrine/Amiridine Conjugates with Aminomethylidene Derivatives of Trifluoroacetoacetic Ester and their Biological Potential for the Therapy of Alzheimer's Disease / M. V. Grishchenko, G. F. Makhaeva, Y. V. Burgart [et al.] // ChemMedChem. - 2025. - Т. 20, № 22.- С. e202500723.

242. Конъюгаты такрина с аминометилиден-производными ацетоуксусного эфира как перспективные средства терапии болезни Альцгеймера / M. В. Грищенко, Г. Ф. Махаева, Я. В. Бургарт [и др.] // Изв. АН, сер. хим. - 2024. - T. 72, № 12. - С. 2994-3004.

243. Конъюгаты такрина с аминометилидензамещенными малонатами: синтез и биологическая оценка / M. В. Грищенко, Н. A. Елькина, Г. Ф. Махаева[и др.] // ЖОХ. - 2022.

- Т. 92, № 11. - С. 2259-2266.

244. Contribution of Organofluorine Compounds to Pharmaceuticals / M. Inoue, Y. Sumii, N. Shibata // ACS Omega. - 2020. - Т. 5, № 19. - С. 10633-10640.

245. O'Hagan, D. Fluorine in health care: Organofluorine containing blockbuster drugs / D. O'Hagan // J. Fluor. Chem. - 2010. - Т. 131, № 11. - С. 1071-1081.

246. Синтез и строение 2-этокси- и 2-аминометилиден-3-фторалкил-з-оксопропионатов / M. В. Прядеина, Я. В. Бургарт, В. И. Салоутин [и др.] // ЖОрХ - 2007. - T. 43, № 7. - С. 945955.

247. Borges, R. S. The antioxidant properties of salicylate derivatives: A possible new mechanism of anti-inflammatory activity / R. S. Borges, S. L. Castle // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2015. - Т. 25, № 21. - С. 4808-4811.

248. Conjugates of Tacrine with Salicylamide as Promising Multitarget Agents for Alzheimer's Disease / M. V. Grishchenko, G. F. Makhaeva, Y. V. Burgart [et al.] // ChemMedChem. - 2022.

- Т. 17, № 10.

249. Conjugates of Tacrine and Salicylic Acid Derivatives as New Promising Multitarget Agents for Alzheimer's Disease / G. F. Makhaeva, N. V. Kovaleva, E. V. Rudakova [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2023. - Т. 24, № 3.

250. Conjugates of amiridine and salicylic derivatives as promising multifunctional CNS agents for potential treatment of Alzheimer's disease / G. F. Makhaeva, M. V. Grishchenko, N. V. Kovaleva [et al.] // Arch. Pharm. (Weinheim). - 2025. - Т. 358, № 1. - С. e2400819.

251. Erbium(III) Triflate: A Valuable Catalyst for the Synthesis of Aldimines, Ketimines, and Enaminones / R. Dalpozzo, A. De Nino, M. Nardi [et al.] // Synthesis. - 2006. - Т. 7, № 7. - С. 1127-1132.

252. Synthesis, biological evaluation, and in silico studies of pyridoxal-amiridine hybrids as multitargeting anti-Alzheimer's disease agents / G. F. Makhaeva, M. V. Grishchenko, E. V. Rudakova [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2025. - Т. 303. - С. 118397.

253. Iwanami, M. A new synthesis of pyridoxal-5-phosphate / M. Iwanami, T. Numata, M. Murakami // Bull. Chem. Soc. Jpn. - 1968. - Т. 41, № 1. - С. 161-165.

254. Pyridoxal-derived Schiffs bases / L. K. Kibardina, A. V. Trifonov, E. M. Pudovik [et al.] // Russ. J. Gen. Chem. - 2015. - Т. 85, № 2. - С. 514-516.

255. Pyridoxal reactions with amines and aliphatic diamines / L. K. Kibardina, A. V. Trifonov, R. H. Bagautdinova [et al.] // Russ. J. Gen. Chem. - 2016. - Т. 86, № 3. - С. 607-612.

256. Количественное определение амиридина и его структурных аналогов методом ацидиметрического титрования / А. М. Жидкова, М. С. Гойзман, А. С. Берлянд [и др.] // Хим.-фарм. ж. - 1989. - С. 1401-1404.

257. Giacobini, E. Cholinergic function and Alzheimer's disease / E. Giacobini // Int. J. Geriatr. Psychiatry. - 2003. - Т. 18, № Suppl 1. - С. S1-5.

258. Lead Optimization of a Butyrylcholinesterase Inhibitor for the Treatment of Alzheimer's Disease / U. Kosak, N. Strasek Benedik, D. Knez [et al.] // J. Med. Chem. - 2025. - Т. 68, № 11. - С. 11693-11723.

259. Solution structure of the Alzheimer amyloid beta-peptide (1-42) in an apolar microenvironment. Similarity with a virus fusion domain / O. Crescenzi, S. Tomaselli, R. Guerrini [et al.] // Eur. J. Biochem. - 2002. - Т. 269, № 22. - С. 5642-5648.

260. Novel cinnamamide-dibenzylamine hybrids: Potent neurogenic agents with antioxidant, cholinergic, and neuroprotective properties as innovative drugs for Alzheimer's disease / J. Wang, P. Cai, X. L. Yang [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2017. - Т. 139. - С. 68-83.

261. Binding of amyloid beta-peptide to ganglioside micelles is dependent on histidine-13 / M. P. Williamson, Y. Suzuki, N. T. Bourne, T. Asakura // Biochem. J. - 2006. - Т. 397, № 3. - С. 483490.

262. The HHQK domain of beta-amyloid provides a structural basis for the immunopathology of Alzheimer's disease / D. Giulian, L. J. Haverkamp, J. Yu [et al.] // J. Biol. Chem. - 1998. - Т. 273, № 45. - С. 29719-29726.

263. ABTS/PP Decolorization Assay of Antioxidant Capacity Reaction Pathways / I. R. Ilyasov, V. L. Beloborodov, I. A. Selivanova, R. P. Terekhov // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - Т. 21, № 3.

264. Sheldrick, G. M. SHELXT - integrated space-group and crystal-structure determination / G. M. Sheldrick // Acta Crystallogr. A Found Adv. - 2015. - Т. 71, № Pt 1. - С. 3-8.

265. Palatinus, L. SUPERFLIP- a computer program for the solution of crystal structures by charge flipping in arbitrary dimensions / L. Palatinus, G. Chapuis // J. Appl. Crystallogr. - 2007.

- Т. 40, № 4. - С. 786-790.

266. Palatinus, L. EDMA: a computer program for topological analysis of discrete electron densities / L. Palatinus, S. J. Prathapa, S. van Smaalen // J. Appl. Crystallogr. - 2012. - Т. 45, № 3. - С. 575-580.

267. Palatinus, L. Symmetry determination following structure solution inP1 / L. Palatinus, A. van der Lee // J. Appl. Crystallogr. - 2008. - T. 41, № 6. - С. 975-984.

268. Sheldrick, G. M. A short history of SHELX / G. M. Sheldrick // Acta Crystallogr. A. - 2008.

- Т. 64, № Pt 1. - С. 112-122.

269. OLEX2: a complete structure solution, refinement and analysis program / O. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R. J. Gildea [et al.] // J. Appl. Crystallogr. - 2009. - Т. 42, № 2. - С. 339-341.

270. Laccase-catalyzed green synthesis and cytotoxic activity of novel pyrimidobenzothiazoles and catechol thioethers / H. T. Abdel-Mohsen, J. Conrad, K. Harms [et al.] // RSC Advances. -2017. - Т. 7, № 28. - С. 17427-17441.

271. Heteroannulation of 6-polyfluoroalkyl-2-thiouracils / O. G. Khudina, A. E. Ivanova, Y. V. Burgart [et al.] // Russ. Chem. Bull. - 2014. - Т. 62, № 4. - С. 1060-1065.

272. Design, Synthesis, and Acaricidal Activity of Phenyl Methoxyacrylates Containing 2-Alkenylthiopyrimidine / S. Hao, Z. Cai, Y. Cao, X. Du // Molecules. - 2020. - Т. 25, № 15.

273. Sun, J. Synthesis and antifungal activity of the derivatives of novel pyrazole carboxamide and isoxazolol pyrazole carboxylate / J. Sun, Y. Zhou // Molecules. - 2015. - Т. 20, № 3. - С. 4383-4394.

274. Левина, Р. М. Методы получения химических реактивов и препаратов, Выпуск 2 / Р. М. Левина. - Москва. - 1961. - С. 27.

275. A convenient and efficient approach to polyfluorosalicylic acids and their tuberculostatic activity / E. V. Shchegol'kov, I. V. Shchur, Y. V. Burgart [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2016. - Т. 26, № 10. - С. 2455-2458.

276. Design, synthesis and biological evaluation of flavonoid salicylate derivatives as potential anti-tumor agents / X. Deng, Z. Wang, J. Liu [et al.] // RSC Advances. - 2017. - Т. 7, № 61. - С. 38171-38178.

277. Redox-Neutral Umpolung Synthesis of alpha-Functionalized Amides / R. Wang, S. An, Y. X. Xin [et al.] // JACS Au. - 2024. - Т. 4, № 11. - С. 4435-4444.

278. Synthesis of the potential dipeptide neuroleptic dilept and its active metabolite / E. A. Kuznetsova, N. M. Sazonova, S. V. Nikitin [et al.] // Pharm. Chem. J. - 2013. - T. 47, № 5. - C. 243-246.