«Новые подходы к созданию устойчивых рециклизуемых аминокатализаторов асимметрических альдольных реакций на основе -аминокислот, модифицированных ионными группами» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Герасимчук, Василий Валерьевич

• Герасимчук, Василий Валерьевич
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Герасимчук, Василий Валерьевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ЧАСТЬ 1. Литературный обзор

1.1. Катализаторы асимметрических альдольных реакций, иммобилизованные с помощью ковалентных связей

1.1.1. Полимерные гибриды пролина

1.1.2. Полимерные гибриды (2£, 4^>)-4-гидроксипролина

1.1.3. Полимерные гибриды других аминокислот и низших пептидов

1.1.4. Катализаторы, содержащие ковалентно связанные ионы

1.1.5. Иммобилизованные катализаторы, не являющиеся производными

а-аминокислот

1.2. Органокатализаторы асимметрических альдольных реакций, иммобилизованные с помощью нековалентных взаимодействий

ЧАСТЬ 2. Обсуждение результатов

2.1. Синтез модифицированного ИЖ амида (^)-пролина и изучение его каталитических свойств в асимметрических альдольных реакциях в водной среде

2.2. Изучение путей дезактивации гибридных амидов первичных а-аминокислот и ИЖ и создание на основе полученных данных более устойчивых органокатализаторов асимметрических син-альдольных реакций

2.2.1. Гибрид (^)-треонина, (£)-а,а-дифенилвалинола и ионной жидкости

2.2.2. Гибрид (^)-валина, (£)-а,а-дифенилсеринола и ионной жидкости

ЧАСТЬ 3. Экспериментальная часть

3.1. Синтез катализаторов

3.2. Асимметрическая анти-альдольная реакция кетонов с ароматическими альдегидами в водной среде

3.3. Асимметрическая син-альдольная реакция кетонов с ароматическими

альдегидами

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Новые подходы к созданию устойчивых рециклизуемых аминокатализаторов асимметрических альдольных реакций на основе -аминокислот, модифицированных ионными группами»»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Асимметрическая альдольная реакция встречается в природе и является одним из важнейших синтетических инструментов для образования связи углерод-углерод в органических соединениях и энантиоселективного синтеза биологически активных молекул. В последнее десятилетие были разработаны эффективные, не содержащие металла, катализаторы этой реакции, на основе амидов природных а-аминокислот. При этом строение продуктов зависит от структуры катализатора. Так, в присутствии амидов вторичных а-аминокислот (обычно, пролина) образуются анти-альдоли, в то время как реакции, катализируемые амидами первичных аминокислот, преимущественно приводят к альдолям син-строения. Оба типа катализаторов полезны для получения аналогов природных соединений (углеводов, стероидов и др.) и синтетических биоактивных веществ. Однако, для практической реализации полученных результатов в промышленных процессах получения энантимерно чистых лекарств необходимы «гетерогенные» формы катализаторов, которые можно регенерировать и использовать многократно. В последние годы были созданы (в том числе в нашей лаборатории) устойчивые гибридные формы амидов пролина, содержащие полимеры или ионные группы (фрагменты ионных жидкостей). Такая модификация значительно уменьшает растворимость катализатора в реакционной среде и делает возможной его рециклицию (более 25 циклов). Однако гибридизация пролинамидных катализаторов в ряде случаев может приводить к уменьшению их активности и энантиоселективности каталитических реакций (например, реакций с участием простейшего кетона - ацетона). Более проблематичной оказалась «гетерогенизация» амидов первичных аминокислот: ионные гибриды такого типа теряли активность уже после первой регенерации. Причины наблюдаемой дезактивации были неизвестны. Следует отметить, что в ферментативных альдольных реакциях (синтез углеводов из фосфатов глицеринового альдегида и дигидроксиацетона), катализируемых природными альдолазами, активность ферментов, содержащих в составе белков ключевые для катализа структурные

фрагменты первичных аминокислот, сохраняется в тысячах каталитических циклов.

Создание устойчивых аналогов природных ферментов, в том числе способных

катализировать асимметрические реакции в наиболее экологичной водной среде,

является актуальной научной и практической задачей.

Цель работы

1. Разработка эффективных органокатализаторов асимметрических альдольных реакций в ряду производных пролинамида, модифицированных ионными группами, имеющих большую активность (в том числе, в водной среде) и более широкую область применения, чем известные органокатализаторы.

2. Установление причин дезактивации гибридов амидов первичных а-аминокислот и ионных жидкостей (ИЖ), в асимметрических син-альдольных реакциях и разработка на основе полученных данных новых, более устойчивых, катализаторов этого типа.

Научная новизна

1. Идентификация побочной О-И миграции ацильной спейсерной группы в катализаторе син-альдольных реакций на основе амида треонина, как одной из причин его дезактивации.

2. Синтез новых гибридов амидов валина / треонина и ионных жидкостей, отличающихся большей устойчивостью и способностью к рециклизации в асимметрических син-альдольных реакциях.

3. Разработка гибридного пролинамидного катализатора, позволяющего энантиоселективно получать линейные бис-альдоли, которые в присутствии известных органокатализаторов образуются лишь в следовых количествах.

4. Реализация первого одностадийного каталитического синтеза син-изомеров у-лактонов в результате каскадной последовательности асимметрической син-альдольной реакции и лактонизации.

Практическая ценность работы

Найденные закономерности структура - свойства и разработанные гибридные катализаторы полезны для создания новых эффективных и устойчивых каталитических систем, которые могут найти применение в промышленных технологиях получения аналогов природных соединений и энантиомерно чистых биологически активных веществ.

Степень достоверности и апробация работы

Достоверность полученных результатов обеспечивается тем, что экспериментальные работы и аналитические исследования выполнены на современном сертифицированном оборудовании, обеспечивающем получение надежных данных. Состав и структура соединений, обсуждаемых в диссертационной работе, подтверждены данными 1Н и 13С ЯМР, элементного анализа, масс-спектроскопии высокого разрешения (HR-MS). Использованы современные системы сбора и обработки научно-технической информации: электронные базы данных Reaxys (Elsevier), SciFinder (CAS), Web of Science (Thomson Reuters), а так же полные тексты статей и книг.

По теме диссертации опубликовано 3 статьи в рецензируемых научных журналах, индексируемых в признанных международных системах цитирования и 4 тезиса докладов на научных конференциях, в числе которых XVII Молодежная школа-конференция по органической химии (Москва, 2015), Кластер конференций по органической химии «ОргХим-2016» (Санкт-Петербург, 2016), XX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (Екатеринбург, 2016) и VII Молодежная конференция ИОХ РАН (Москва, 2017).

ЧАСТЬ 1. Литературный обзор

Рециклизуемые органокатализаторы асимметрических

альдольных реакций

Асимметрический органокатализ является одним из наиболее динамично развивающихся направлений современной органической химии [1-4]. Он позволяет, используя в качестве катализаторов простые хиральные, не содержащие металла органические молекулы, в том числе природного происхождения (аминокислоты, прежде всего пролин [5, 6], производные алкалоидов [7, 8], углеводов [9-11] и др.), и простые экспериментальные методики, превращать доступные исходные соединения в продукты, имеющие высокую энантиомерную чистоту. Высокая селективность органокаталитических реакций и возможность включения всех атомов взаимодействующих соединений в состав продуктов (принцип «atom economy») позволяют отнести органокатализ к методам «зеленой химии» [12]. Использование органокатализа исключает свойственный металлокомплексному катализу риск попадания тяжелых металлов, часто токсичных, в продукты реакций, что особенно важно для фармацевтической химии, поскольку присутствие в лекарственных препаратах металлов даже в следовых количествах часто недопустимо. Существует, однако, серьезная проблема, препятствующая активному внедрению органокаталитических методов в химическую и фармацевтическую промышленность. Органокатализаторы, как правило, менее активны, чем металлокомплексные и биокатализаторы, что с учетом больших загрузок катализаторов (10—30 мол.%) делает их применение оправданным лишь при условии многократного использования. В этой связи наиболее перспективными с точки зрения практического применения представляются «гетерогенизованные» формы амидов а-аминокислот, модифицированные полимерными или ионными группами (фрагментами ионных жидкостей), которые легко отделяются от продуктов и могут быть использованы вновь. Важно, что некоторые из них позволяют проводить асимметрические альдольные реакции в гетерогенных условиях в водной среде, в которой реализуются природные процессы ферментативного синтеза углеводов из фосфатов глицеринового альдегида и дигидроксиацетона под действием альдолаз (являющихся прототипами органокатализаторов) [13-16]. В данном обзоре рассмотрены способы иммобилизации

органокатализаторов на примере катализаторов асимметрических альдольных реакций.

1.1. Катализаторы асимметрических альдольных реакций, иммобилизованные с помощью ковалентных связей

1.1.1. Полимерные гибриды пролина.

Первыми иммобилизованными на органических полимерах производными пролина являются, по-видимому, полученные Бартоком с соавт. в 2003 г. соединения 1а,Ь (Рис. 1) [17].

В катализаторах 1а и 1Ь пролиновый фрагмент был прикреплен к модифицированному бензиламинной группой полистиролу (PS) с помощью реакции амидирования. Полученные амиды 1а,Ь (20 мол.%) эффективно катализировали альдольные реакции между циклогексанкарбальдегидом и ацетоном с хорошим выходом (до 80%) и довольно высокой энантиоселективностью (до 85% ее) (Табл. 1, № 1-2). Однако возможность рециклизации таких катализаторов не была продемонстрирована авторами.

Ванг с соавторами [18] получили сульфонимид пролина II, прикрепленный к дендритной группе. В присутствии ^пролилсульфонамида II ароматические альдегиды взаимодействовали с ацетоном и циклогексаноном в водной среде, образовывая соответствующие р-гидроксикетоны с прекрасными выходами (до 99%), с отличной диастереоселективностью (анти/син вплоть до 99:1) и с хорошей энантиоселективностью (до 99% ее в случае циклогексанона и до 87% ее в случае ацетона) (Табл. 1, № 3-4). Помимо отличной активности и селективности катализатор II проявляет хорошую устойчивость и может быть извлечён из реакционной смеси с помощью осаждения и последующего фильтрования, а затем использован в следующем реакционном цикле последовательно четыре раза без снижения чистоты и выхода продуктов.

PS

f4

)=/ o

ОЧ К Оч Í?/=\ í¡ ° Q й Mo

la: R = H \

Ib: R = ОН ||

XI XII XIII

= MIL-101® - металорганический материал PS = полистирол

PVC = поливинилиденхлорид

Рисунок 1. Прикрепленные к полимерам производные пролина I-XIII.

Значительное внимание было уделено иммобилизации пролинамидных катализаторов на органических полимерах, в том числе полистироле (PS) и поливинилиденхлориде (PVC) с помощью спейсеров (катализаторы V-VIII) [1921]. Причём в случае катализатора V использовался перспективный и удобный метод иммобилизации катализатора с помощью тиомочевинного фрагмента, соединённого через алкильный спейсер с полимером (использовалась коммерчески доступная смола Меррифилда), который, к сожалению, не оправдал себя:

Вп Вп

Таблица 1. Асимметрические кросс-альдольные реакции, катализируемые гибридами пролина 1-Х111.

О О ОН О ОН О

I) ^^ катализатор ^ т II +

|| растворитель К1 ] R1 (вг^р

к2 Н2 Я? ^ Р3

№ Кат. мол.% R1 R2 R3 Растворитель т, ч Кол-во циклов Выход,% анти/син ее, %

1 Ia 20 с-СбНп H H ацетон 48 - 55 - 80 R

2 Ib 20 с-ОбИп H H ацетон 48 - 86 - 56 R

3 II 10 4-NO2C6H4 H H H2O 72 - 71 - 87 R

4 II 10 4-NO2C6H4 (CH2)3 H2O 24 4 99 99:1 99 R

5 III 10 4-NO2C6H4 (CH2)3 - 24 - 81 4:1 66 R

6 III 10 4-NO2C6H4 H H - 24 3 66 - 69 R

7 IV 10 4-NO2C6H4 H H - 24 - 59 - 63 R

8 V 2 4-NO2C6H4 (CH2)3 H2Oa 48 - 84 72:28 96 R

9b,c VI 5 4-NO2C6H4 (CH2)3 H2O 24 - 91 92:8 96 R

10bc VII 5 4-NO2C6H4 (CH2)3 H2O 24 - 81 92:8 96 S

11 VIII 5 4-NO2C6H4 (CH2)3 H2O 3 4 99 84:16 92 R

12 VIII 5 4-NO2C6H4 H H H2O 3 - 87 - 63 R

13d IX 2 4-NO2C6H4 (CH2)3 H2O 14 4 99 97:3 99 R

14 X 33 4-NO2C6H4 H H ацетон 4 2 65 - 74 S

15 XI 20 4-CNC6H4 H H ацетон 6 10 97 - n.d.

15e XII 10 2-NO2C6H4 H H H2O 12 - 60 - 51 R

16e XIII 10 2-NO2C6H4 H H H2O 12 4 93 - 79 R

a Использовали не более 10 экв. Н2О b Реакция проводилась при 0 оС c Реакция проводилась с добавкой 5 мол.% AcOH

d Реакция проводилась с добавкой 6 мол.% PhCOOH и 6 мол.% HOOCH e Реакция проводилась при 30 оС

в присутствии всего 2 мол.% катализатора V и в отсутсвие растворителя продукт альдольной реакции 4-нитробензальдегида и циклогексанона образовывался с хорошим (84%) выходом и хорошей (96%) энантиоселективностью, но посредственной диастереоселективностью (анти/син до 72:28) (Табл. 1, №8).

Катализаторы VI-VIII проявляли хорошую активность (выход до 91%) и селективность (до 99% ее, анти/син до 92:8) (Табл. 1, №9-12). Примечательно, что реакция между 4-нитробензальдегидом и ацетоном в присутствии всего 5 мол.% катализатора VIII проходит на 87% при комнатной температуре и в водной среде уже за три часа. При этом катализаторы VI и VII, имеющие различную абсолютную конфигурацию стереоцентра в пирролидиновом цикле (£ в VI и Я в VII) позволяют получать различные энантиомеры альдолей (Я в случае VI и £ в случае VII). Иммобилизованные на органических полимерах органокатализаторы с одной стороны отличаются удобством регенерации, так как не растворяются в классических растворителях (вода, этилацетат, хлороформ) и могут быть извлечены из реакционной смеси простым фильтрованием (к примеру, катализатор VIII может быть использован повторно без снижения активности и селективности как минимум три раза), но, с другой стороны, затрудняется доступ реагентов к активным центрам катализатора, вследствие чего становится невозможным влиять на активность и селективность катализатора [13, 14].

Бурное развитие в области «клик-химии» [22], а именно наиболее распространённой в этой области реакции азид-алкинового [3+2]-циклоприсоединения [23], не могло не найти своё отражение в органокатализе. Так, в 2013 году был [24] опубликован очень эффективный С3-симметричный органокатализатор анти-альдольной реакции IX, в центре которого располагалось гидрофобное ароматическое «ядро» с трёмя гидрофильными триазольными заместителями, к которым через 1,4-фенилендиамин прикреплён пролиновый фрагмент. Катализатор IX показал превосходную диастерео- и энантиоселективность (анти/син до 95:5, до 99% ее) и активность (выход до 99%) при беспрецедентно низкой загрузке катализатора в 2 мол.% в водных средах, но подобная эффективность достигается только с помощью кислотных добавок: смеси бензойной (6 мол.%) и муравьиной (6 мол.%) кислот. По мнению авторов добавка

кислот способствует протонированию триазольного фрагмента, который, в свою очередь, образует водородную связь с протоном карбонильной группы и тем самым способствует активации ароматического альдегида (Рис. 2).

Рисунок 2. Предполагаемое взаимодействие протонированного триазольного фрагмента катализатора IX с реагентами в водной среде.

В 2009 году группой проф. Кима был синтезирован новый тип

иммобилизованных пролин-содержащих органокатализаторов [25], в которых

пролинамидный фрагмент выступал в роли лиганда, а полимерной матрицей

служил метал-органический пористый материал (М!Ь-101®) (Рис. 2).

I®

Рисунок 3. Структура металл-органического пористого материала MIL-101® Образующийся координационный комплекс лиганд-металл (в роли металла выступает Cr3+) обладал большой устойчивостью и было показано, что такие гибридные органокатализаторы являются неплохими катализаторами асимметрических альдольных реакций. Так, в реакции между 4-нитробензальдегидом и ацетоном (либо циклогексаноном) в присутствии 10 мол.% катализаторов III и IV достигались значения вплоть до 70% ее, при выходе 60-70% (Табл. 1, № 5-7). При этом катализатор мог быть регенерирован как минимум 3 раза без потери активности и селективности. В настоящий момент подход, при котором органокатализатор закрепляется на поверхности металл-органической каркасной структуры (MOF-структуры [26]) только развивается и пока не успел получить широкого распространения в органокатализе [27].

В последнее время много усилий направлено на создание эффективных органокатализаторов на основе производных пролина, прикрепленных к неорганическим полимерам (силикагелю и оксиду железа Без04). Так, относительно недавно [28] был опубликован эффективный гибридный катализатор X асимметрической альдольной реакции, в котором пролиновый фрагмент с помощью реакции амидирования был закреплён на поверхности модифицированного пара-аминофенильным спейсером силикагеля. Изучение катализатора различными методами (ИК, ЯМР, РФЭС, РСА) позволило с уверенностью утверждать, что распределение каталитических центров по поверхности катализатора носит вероятностный характер, и это негативно сказывается на энантиоселективности катализатора X. Неожиданным также оказалось преимущественное образование продукта (^-конфигурации в реакции между 4-нитробензальдегидом и ацетоном в присутствии катализатора X, в то время как во всех примерах до этого в данной реакции мажорным являлся (^-продукт. Причина такого необычного поведения остаётся неясной: авторы считают, что из-за развитой двумерной структуры получившегося катализатора в каталитическом цикле, вероятно, участвуют одновременно два пролиновых фрагмента, но устойчивой теории на этот счёт у них нет.

Нестандартную активность имеет недавно опубликованный катализатор XI [29]. В его присутствии реакция между 4-цианобензальдегидом и ацетоном не останавливается на образовании соответствуюещего Р-гидроксикетона, альдольная конденсация которого с ещё одной молекулой ацетона приводит к образованию циклогексенона с почти количественным выходом (>97%) (Схема 1). Этот интересный результат, к сожалению, не был подробно изучен.

о

о

ц, ГЛ.

24 ч

К = Н, 4-С1, 4-Вг, 4-С1М, 4-ОН, 4-ОСНз, 4-ОС2Н5, 4-РЬ

Выход: 74-99% ее: п.с1.

Схема 1. Образование циклогексенонов в присутствии катализатора XI.

Интересным является подход к нанесению пролинамидных фрагментов на подложку из оксида железа. Так, в случае катализаторов XII и XIII [30], в которых в качестве подложки были использованы наночастицы SiO2*Fe2O3, удавалось достичь безусловной регенерации катализатора из реакционной смеси как минимум четыре раза без снижения реакционной способности, при этом извлечение катализатора производилось с помощью обыкновенного магнита, что является несомненным преимуществом перед другими способами иммобилизации, в которых для извлечения катализатора реакционную смесь приходится дополнительно обрабатывать с последующей фильтрацией гетерогенного катализатора. При этом значения ее для модельной реакции 2-нитробензальдегида с ацетоном в присутствии катализаторов XII и XIII оказались, к сожалению, посредственными: 51% и 71% соответственно.

Таким образом, известные способы иммобилизации пролина по карбоксильной группе не удовлетворяют современным требованиям к устойчивым органокатализаторам, так как в большинстве случаев не обеспечивают одновременно высокой энантиоселективности катализируемых альдольных реакций и хорошей рециклизуемости катализаторов. В ряде случаев введение полимерной группы рядом с каталитическим центром (атом азота пирролидинового кольца) существенно уменьшает его активность (стерический фактор).

1.1.2. Полимерные гибриды (2S, 4Л)-4-гидроксипролина.

Лучшие результаты дало применение в качестве хиральной компоненты гибридных органокатализаторов (2S, 4^)-4-гидроксипролина - природной аминокислоты, содержащей, наряду с аминокислотным фрагментом, способную к дальнейшей функционализации гидроксильную группу [31].

Первые попытки иммобилизации 4-гидроксипролина были предприняты ещё в 2001 году, когда Benaglia с соавторами [32] синтезировали иммобилизованный катализатор XIV (Рис. 4), используя полиэтиленгликоль (PEG) в качестве полимерного носителя. Значения ее продуктов при этом были аналогичны соответствующим значениям для классического гомогенного пролинового катализа [5], что говорит об отсутствии влияния подложки на селективность реакции.

РЕй

PS

СООН

N-

N

N

XIV н

-0,,(R)

XV

PS

СООН

-N

:N

NH

'"n2

.0

"W"

COOH

о ,,(R)

XVI

СООН

N

н

о о

XVII: п = 2; XVIII: п = 4

CSJ

СООН

PS"

н

N-

0-R—<1 ii

N

м

N,/RJ

СООН

СООН

XX: R= |_CJI2: XXI:R= I—VJ' ^

OoSi^ bN. /Oz/R;

T

о

XXII

'ACOOH 2

NH

N N (S)

Tycoon ^ ^ Г ^COOH

О NH N

XXIII XXIV H

ZrP

-O \

о ,,(R)

COOH

XXV: n = 0; XXVI: n = 1 XXVII: n = 2; XXVIII: n = 3

Ph о 1 /-COOH XXIX

N H

PEG = полиэтиленгликоль PS = полистирол

ZrP = цирконий-полистиролфенилвинилфосфонат Рисунок 4. Иммобилизованные на полимерах гибриды (2£,4К)-4-гидроксипролина

XIV-XXIX.

В то же время в результате иммобилизации скорость реакции снизилась более чем в десять раз. Важным результатом оказалась возможность регенерации катализатора XIV из реакционной смеси простым фильтрованием и его повторного использования в той же реакции с небольшим снижением активности и неизменной селективности реакции (для реакции 4-нитробензальдегида с ацетоном выход соответствующего Р-гидроксикетона снизился с 81% в первом цикле до 56% во втором цикле при неизменном энантиомерном избытке 77%).

Таблица 2. Асимметрические кросс-альдольные реакции, катализируемые гибридами XIV-XXIX.

О О ОН О ОН О

И катализатор т у + I И

ji + \ ] растворитель R1«^^^ R1(s>vY^44|

R

R2 R3 R2 R3 R2 R3

№ Кат. (мол.%) R1 R2 R3 Растворитель Кол-во циклов т, ч Выход, % анти/син ее, %

1 XIV (30) С6Н11 H H ДМФА - 130 68 - 98 R

2 XIV (30) 4-NO2C6H4 H H ДМФА 2 48 81 - 77 R

3 XV (10) 4-NO2C6H4 H H ДМФА/H2O - 60 24 - 59 R

4 XV (10) 4-NO2C6H4 (CH2)3 ДМФА 2 18 85 98:2 97 R

5 XVI (10) 4-NO2C6H4 H H H2O - 71 28 - 50 R

6 XVI (10) 4-NO2C6H4 H H neat - 22 34 - 66 R

7 XVI (10) 4-NO2C6H4 (CH2)3 H2O 4 22 85 95:5 90 R

8 XVII (5) 4-NO2C6H4 (CH2)3 ДМФА/H2O 4 24 91 91:9 94 R

9 XVIII (5) 2-NO2C6H4 H H ДМФА - 24 72 - 76 R

10 XVIII (5) 4-NO2C6H4 (CH2)3 ДМФА/H2O 4 24 94 92:8 91 R

11 XIX (5) 4-NO2C6H4 (CH2)3 ДМФА/H2O 5 24 90 93:7 95 R

12 XX (10) C6H5 (CH2)3 H2O 5 24 74 96:4 98 R

13 XXI (10) 4-NO2C6H4 (CH2)3 ДМФА/H2O непр. подача 96 96:4 97 R

14 XXII (30) 4-NO2C6H4 H H ДМСО - 24 99 - 38 R

15 XXII (20) 4-NO2C6H4 (CH2)3 СН3ОН 4 48 91 97:3 83 R

16 XXIII (20) С6Н11 Н Н ДМСО - 24 90 - 81 R

17 XXIV (10) 4-NO2C6H4 (CH2)3 Толуол непр. подача 88 5:1 76 R

18 XXV (5) 4-NO2C6H4 H H ДМСО - 48 70 - 78 R

19 XXVI (5) 4-NO2C6H4 H H ДМСО 5 48 82 - 96 R

20 XXVII (5) 4-NO2C6H4 H H ДМСО - 48 71 - 91 R

21 XXVIII (5) 4-NO2C6H4 H H ДМСО - 48 70 - 90 R

22 XXVIII (5) 4-NO2C6H4 (CH2)3 H2O 5 24 99 98:2 99 R

23 XXIX (0.5) 2-NO2C6H4 (CH2)3 H2O 5 24 99 98:2 99 R

Репсая с соавт. в 2006 году впервые продемонстрировали возможность проведения асимметрических альдольных реакций в присутствии иммобилизованных органокатализаторов в водной среде (вплоть до 10 экв. воды). В этих условиях, полученный ими катализатор XV, содержащий 4-гидроксипролиновый и полистирольный фрагменты (смола Меррифилда), связанные 1,2,3-триазольным линкером, обеспечил получение продуктов кросс-альдолизации с очень высокой диастерео- (анти/син до 98:2) и энантиоселективностью (до 97% ее) [33]. Следует отметить, что указанные показатели значительно превосходили показатели, достигнутые в полярных органических растворителях. Однако, гетерогенность каталитической системы, связанная с наличием в структуре катализатора гидрофобной смолы Меррифилда на основе полистирола, привела к значительному уменьшению выхода продукта. Авторам удалось решить эту проблему, проведя реакцию в присутствии каталитического количества водорастворимого полимера DiMePEG (MW~2000), облегчающего диффузию реагентов к активным сайтам гетерогенного катализатора.

Широкое распространение получили гетерогенные органокатализаторы на основе 4-гидроксипролина XVI-ХХI, прикрепленные к функционализованным полистиролам с помощью различных спейсерных групп (тиоэфирной, амидной, триазольной, мочевинной) [34-41]. Такие катализаторы сохраняют свою активность в присутствии воды (от 12 экв. воды в случае XVI до 30 экв. в случае XXI) при относительно низкой загрузке катализатора (5-10 мол.%) в реакции ароматических альдегидов с ацетоном или циклогексаноном. Энантиоселективность реакций с участием ацетона в присутствии катализаторов XVI-XXI зачастую была ниже, чем в соответствующей гомогенной пролин-катализируемой реакции. Однако использование в качестве донорной компоненты циклогексанона позволило добиться хороших результатов: значения ее для некоторых субстратов достигли 98%, а катализатор XVI был 4-кратно рециклизован простым фильтрованием с последующей промывкой на фильтре этилацетатом и ацетоном, при этом, однако, активность катализатора XVI снижалась в каждом последующем цикле (в реакции

между 4-нитробензальдегидом и циклогексаноном выход снизился с 85% в первом цикле до 60% в четвёртом) [36]. В присутствии катализаторов ХХ и ХХ1 продукты взаимодействия ароматических альдегидов с циклогексаноном образовывались с отличными значениями ее (91-98%) и хорошей анти-селективностью (Табл. 2, № 12,13). Заслуживает внимания использование в работе [40] техники эксперимента, имитирующей систему непрерывной подачи реагентов: в течение 45-ти часового промежутка времени значение ее оставалось неизменным (96%), в то время как конверсия исходного альдегида незначительно снизилась в последние 10 часов эксперимента (с 80% до 70%).

Важную группу иммобилизованных катализаторов составляют соединения, в которых 4-гидроксипролиновый фрагмент связан с неорганическими, в том числе кремний-содержащими, полимерами [42-48]. В качестве спейсерных групп в данном случае можно использовать уретановые, мочевинные или эфирные группы. Несомненным достоинством кремний-содержащих катализаторов является возможность проведения катализируемых ими асимметрических альдольных реакций в проточной каталитической системе с непрерывной подачей раствора реагентов [46]. Это с одной стороны демонстрирует возможность применения органокатализаторов асимметрической альдольной реакции для промышленных нужд, а с другой стороны служит наглядным примером потенциальной возможности синтеза устойчивого регенерируемого гибридного органокатализатора с необходимыми параметрами селективности и активности (на примере катализатора XXIV). Катализатор XXIV оказался неустойчив в полярных растворителях (таких как этилацетат и ДМСО), но сохранял свои свойства, если в качестве растворителя использовать толуол.

Заслуживает внимания конфигурация р-гидроксикетона, образующегося в присутствии соединений ХХП-ХХШ. Различная конфигурация стереоцентра С4 в соединениях ХХ11 и ХХ111 (Я в ХХ11, £ в ХХ111) не влияет на стереохимический результат реакции: во всех случаях продукт взаимодействия 4-нитробензальдегида и ацетона образуется с (Я)-конфигурацией стереоцентра (Табл. 2, № 20,21). Этот результат согласуется с предложенной Листом [5] и ставшей классической схемой енаминного переходного состояния пролин-катализируемых альдольных реакций,

согласно которой направление атаки акцепторной компоненты пролин-содержащим енамином напрямую определяется конфигурацией стереоцентра С2 и мало зависит от конфигурации удаленного стереоцентра С4 (Схема 2).

Схема 2. Предполагаемый механизм катализа, предложенный Б. Листом [5].

В присутствии катализаторов XXV-ХХVIII, как правило, не удавалось одновременно достичь высоких показателей энантиоселективности и активности. Исключением явился катализатор XXVIII: в данном случае продукт образовывался в водной среде с прекрасным ее (до 96%) в присутствии всего 5 мол.% катализатора.

Недавно был синтезирован оригинальный гибридный катализатор ХXIХ, представляющий собой 4-гидроксипролин, гетерогенизованный путем прикрепления к цирконий-полистиролфенилвинилфосфонатной подложке с помощью сложноэфирной спейсерной группы [49]. Этот катализатор отличается простотой синтеза (всего три стадии), высокой активностью, хорошей устойчивостью (катализатор оказался стабилен в течение пяти реакционных циклов), и отличной масштабируемостью каталитических реакций: катализатор испытывался при загрузке 4-нитробензальдегида вплоть до 150 грамм (~1 моль). В присутствии всего 0.5 мол.% катализатора XXIX продукты асимметрических альдольных реакций между 2-нитробензальдегидом и циклогексаноном образуются в воде с хорошими выходами (до 99%) и прекрасной диастерео- (анти/син до 98:2) и энантиоселективностью (до 99% ее). Отдельно стоит отметить простоту выделения катализатора из реакционной смеси: после фильтрования и промывки этилацетатом катализатор XXIX можно использовать в новом реакционном цикле.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Герасимчук, Василий Валерьевич, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Dondoni A. Asymmetric organocatalysis: From infancy to adolescence / Dondoni A., Massi A. // Angewandte Chemie International Edition - 2008. - Т. 47 - № 25 - С.4638-4660.

2. Berkessel A.Asymmetric Organocatalysis: From Biomimetic Concepts to Application in Asymmetric Synthesis / A. Berkessel, H. Groger - Weinheim: Wiley&VCH, 2005.- 435c.

3. Mukherjee S. Asymmetric enamine catalysis / Mukherjee S., Yang J.W., Hoffmann S., List B. // Chemical Reviews - 2007. - Т. 107 - № 12 - С.5471-5569.

4. Enantioselective Organocatalysis: Reactions and Experimental Procedures / / под ред. P.I. Dalko. - - Weinheim: Wiley&VCH, 2007.- 536c.

5. List B. Proline-Catalyzed Direct Asymmetric Aldol Reactions / List B., Lerner R.A., Barbas III C.F. // J. Am. Chem. Soc. - 2000. - Т. 122 - № 13 - С.2395-2396.

6. List B. The Direct Catalytic Asymmetric Three-Component Mannich Reaction / List B. // Journal of the American Chemical Society - 2000. - Т. 122 - № 38 -С.9336-9337.

7. Connon S.J. Asymmetric catalysis with bifunctional cinchona alkaloid-based urea and thiourea organocatalysts. / Connon S.J. // Chemical Communications -2008. - № 22 - С.2499-2510.

8. Jew S. Cinchona-based phase-transfer catalysts for asymmetric synthesis / Jew S., Park H. // Chemical Communications - 2009. - № 46 - С.7090-7103.

9. Shi Y. Organocatalytic Asymmetric Epoxidation of Olefins by Chiral Ketones / Shi Y. // Acc. Chem. Res. - 2004. - Т. 37 - № 8 - С.488-496.

10. Ager D.J. An epoxidation approach to a chiral lactone: Application of the Shi epoxidation / Ager D.J., Anderson K., Oblinger E., Shi Y., Vanderroest J. // Organic Process Research and Development - 2007. - Т. 11 - № 1 - С.44-51.

11. Lehnert T. More than just sweet - Sugar-derived stereodifferentiating agents for asymmetric synthesis / Lehnert T., Ozuduru G., Grugel H., Albrecht F., Telligmann S.M., Boysen M.M.K. // Synthesis - 2011. - № 17 - C.2685-2708.

12. Sheldon R. a E factors, green chemistry and catalysis: an odyssey. / Sheldon R. a // Chemical communications - 2008. - № 29 - C.3352-3365.

13. Gruttadauria M. Novel prolinamide-supported polystyrene as highly stereoselective and recyclable organocatalyst for the aldol reaction / Gruttadauria M., Giacalone F., Marculescu A.M., Noto R. // Advanced Synthesis and Catalysis -2008. - T. 350 - № 9 - C.1397-1405.

14. Gruttadauria M. Stereoselective aldol reaction catalyzed by a highly recyclable polystyrene supported substituted prolinamide catalyst / Gruttadauria M., Giacalone F., Marculescu A.M., Salvo A.M.P., Noto R. // Arkivoc - 2009. - T. 2009

- № 8 - C.5-15.

15. Kristensen T.E. Polymer-supported chiral organocatalysts: Synthetic strategies for the road towards affordable polymeric immobilization / Kristensen T.E., Hansen T. // European Journal of Organic Chemistry - 2010. - № 17 - C.3179-3204.

16. Siyutkin D.E. A new (S)-prolinamide modified by an ionic liquid moiety-a high performance recoverable catalyst for asymmetric aldol reactions in aqueous media / Siyutkin D.E., Kucherenko A.S., Zlotin S.G. // Tetrahedron - 2010. - T. 66

- № 2 - C.513-518.

17. Szollosi G. Enantioselective direct aldol addition of acetone to aliphatic aldehydes / Szollosi G., London G., Balaspiri L., Somlai C., Bartok M. // Chirality

- 2003. - T. 15 - C.90-96.

18. Wu Y. Highly efficient and reusable dendritic catalysts derived from N-prolylsulfonamide for the asymmetric direct aldol reaction in water / Wu Y., Zhang Y., Yu M., Zhao G., Wang S. // Organic Letters - 2006. - T. 8 - № 20 - C.4417-4420.

19. Li J. Recyclable Merrifield resin-supported thiourea organocatalysts derived from l-proline for direct asymmetric aldol reaction / Li J., Yang G., Qin Y., Yang X., Cui Y. // Tetrahedron Asymmetry - 2011. - T. 22 - № 6 - C.613-618.

20. Pedrosa R. Novel sulfonylpolystyrene-supported prolinamides as catalysts for enantioselective aldol reaction in water / Pedrosa R., Andrés J.M., Gamarra A., Manzano R., Pérez-López C. // Tetrahedron - 2013. - T. 69 - № 51 - C.10811-10819.

21. Zhang X. Polyvinylidene chloride supported L -prolineamide as recoverable catalyst for asymmetric aldol reaction between ketone and aromatic aldehyde / Zhang X., Zhao W., Yang L., Cui Y. // Journal of Applied Polymer Science - 2013. - T. 127 - № 5 - C.3537-3542.

22. Kolb H.C. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions / Kolb H.C., Finn M.G., Sharpless K.B. // Angewandte Chemie International Edition - 2001. - T. 40 - № 11 - C.2004-2021.

23. Zhang L. Ruthenium-catalyzed cycloaddition of alkynes and organic azides / Zhang L., Chen X., Xue P., Sun H.H.Y., Williams I.D., Sharpless K.B., Fokin V. V., Jia G. // Journal of the American Chemical Society - 2005. - T. 127 - № 46 -C.15998-15999.

24. Paladhi S. Multifunctional "click" prolinamides: A new platform for asymmetric aldol reactions in the presence of water with catalyst recycling / Paladhi S., Das J., Mishra P.K., Dash J. // Advanced Synthesis and Catalysis - 2013. - T. 355 - № 2-3 - C.274-280.

25. Banerjee M. Postsynthetic modification switches an achiral framework to catalytically active homochiral metal-organic porous materials / Banerjee M., Das S., Yoon M., Hee J.C., Myung H.H., Se M.P., Seo G., Kim O. // Journal of the American Chemical Society - 2009. - T. 131 - № 22 - C.7524-7525.

26. Batten S.R. Terminology of metal-organic frameworks and coordination polymers (IUPAC Recommendations 2013) / Batten S.R., Champness N.R., Chen

X.-M., Garcia-Martinez J., Kitagawa S., Ohrstrom L., O'Keeffe M., Paik Suh M., Reedijk J. // Pure Appl. Chem. - 2013. - T. 85 - № 8 - C.1715-1724.

27. Liu L.L. Catalysis by metal-organic frameworks: proline and gold functionalized MOFs for the aldol and three-component coupling reactions / Liu L.L., Zhang X., Rang S.M., Yang Y., Dai X.P., Gao J.S., Xu C.M., He J. // Rsc Advances - 2014. - T. 4 - C.13093-13107.

28. Shao X. Functional two-dimensional organic-inorganic hybrid materials with regular peptides / Shao X., Li C., Chen S., Yao K., Yao M. // Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects - 2013. - T. 424 - C.66-73.

29. Zhi C. The synthesis of cyclohexenone using l-proline immobilized on a silica gel catalyst by a continuous-flow approach / Zhi C., Wang J., Luo B., Li X., Cao X., Pan Y., Gu H. // RSC Advances - 2014. - T. 4 - № 29 - C.15036-15039.

30. Kong Y. l-Proline supported on ionic liquid-modified magnetic nanoparticles as a highly efficient and reusable organocatalyst for direct asymmetric aldol reaction in water / Kong Y., Tan R., Zhao L., Yin D. // Green Chemistry - 2013. - T. 15 - № 9 - C.2422-2433.

31. Huang J. Highly efficient asymmetric direct stoichiometric aldol reactions on/in water / Huang J., Zhang X., Armstrong D.W. // Angewandte Chemie -International Edition - 2007. - T. 46 - № 47 - C.9073-9077.

32. Benaglia M. Enantioselective Aldol Condensations Catalyzed by Poly(ethylene glycol)-Supported Proline / Benaglia M., Celentano G., Cozzi F. // Advanced Synthesis & Catalysis - 2001. - T. 343 - № 2 - C.171-173.

33. Font D. Polystyrene-supported hydroxyproline: An insoluble, recyclable organocatalyst for the asymmetric aldol reaction in water / Font D., Jimeno C., Pericas M.A. // Organic Letters - 2006. - T. 8 - № 20 - C.4653-4655.

34. Gruttadauria M. Hydrophobically directed aldol reactions: Polystyrene-supported L-proline as a recyclable catalyst for direct asymmetric aldol reactions in the presence of water / Gruttadauria M., Giacalone F., Marculescu A.M., Meo P. Lo,

Riela S., Noto R. // European Journal of Organic Chemistry - 2007. - № 28 -C.4688-4698.

35. Giacalone F. Advances towards highly active and stereoselective simple and cheap proline-based organocatalysts / Giacalone F., Gruttadauria M., Agrigento P., Meo P. Lo, Noto R. // European Journal of Organic Chemistry - 2010. - № 29 -C.5696-5704.

36. Giacalone F. Polystyrene-supported proline and prolinamide. Versatile heterogeneous organocatalysts both for asymmetric aldol reaction in water and a-selenenylation of aldehydes / Giacalone F., Gruttadauria M., Marculescu A.M., Noto R. // Tetrahedron Letters - 2007. - T. 48 - № 2 - C.255-259.

37. Goren K. Elucidation of architectural requirements from a spacer in supported proline-based catalysts of enantioselective aldol reaction / Goren K., Kehat T., Portnoy M. // Advanced Synthesis and Catalysis - 2009. - T. 351 - № 1-2 - C.59-65.

38. Liu Y.X. Linear polystyrene anchored l-proline, new recyclable organocatalysts for the aldol reaction in the presence of water / Liu Y.X., Sun Y.N., Tan H.H., Liu W., Tao J.C. // Tetrahedron Asymmetry - 2007. - T. 18 - № 22 -C.2649-2656.

39. Liu Y.X. Asymmetric aldol reaction catalyzed by new recyclable polystyrene-supported l-proline in the presence of water / Liu Y.X., Sun Y.N., Tan H.H., Tao J.C. // Catalysis Letters - 2008. - T. 120 - № 3-4 - C.281-287.

40. Font D. Toward an artificial aldolase / Font D., Sayalero S., Bastero A., Jimeno C., Pericas M.A. // Organic Letters - 2008. - T. 10 - № 2 - C.337-340.

41. Kehat T. Polymer-supported proline-decorated dendrons: dendritic effect in asymmetric aldol reaction. / Kehat T., Portnoy M. // Chemical communications -2007. - T. 2 - № 27 - C.2823-2825.

42. Zamboulis A. Silica-supported l-proline organocatalysts for asymmetric aldolisation / Zamboulis A., Rahier N.J., Gehringer M., Cattoen X., Niel G., Bied

C., Moreau J.J.E., Man M.W.C. // Tetrahedron Asymmetry - 2009. - T. 20 - № 24

- C.2880-2885.

43. Doyagüez E.G. Asymmetric aldol reaction catalyzed by a heterogenized proline on a mesoporous support. The role of the nature of solvents / Doyagüez E.G., Calderón F., Sánchez F., Fernández-Mayoralas A. // Journal of Organic Chemistry

- 2007. - T. 72 - № 24 - C.9353-9356.

44. Yang H. The high catalytic activity and reusability of the proline functionalized cage-like mesoporous material SBA-16 for the asymmetric aldol reaction proceeding in methanol-water mixed solvent / Yang H., Zhang X., Li S., Wang X., Ma J. // RSC Advances - 2014. - T. 4 - C.9292-9299.

45. Calderón F. Asymmetric Aldol Reaction Using Immobilized Proline on Mesoporous Support / Calderón F., Fernández R., Sánchez F., Fernández-Mayoralas A. // Advanced Synthesis & Catalysis - 2005. - T. 347 - № 10 - C.1395-1403.

46. Massi A. Toward the optimization of continuous-flow aldol and alphaamination reactions by means of proline-functionalized silicon packed-bed microreactors / Massi A., Cavazzini A., Zoppo L. Del, Pandoli O., Costa V., Pasti L., Giovannini P.P. // Tetrahedron Letters - 2011. - T. 52 - № 5 - C.619-622.

47. An Z. - Proline-Grafted Mesoporous Silica with Alternating Hydrophobic and Hydrophilic Blocks to Promote Direct Asymmetric Aldol and Knoevenagel -Michael Cascade Reactions / An Z., Guo Y., Zhao L., Li Z., He J. // Acs Catalysis -2014. - T. 4 - C.2566-2576.

48. Yan J. Asymmetric Aldol Reactions Catalyzed by Efficient and Recyclable Silica-Supported Proline-Based Peptides / Yan J., Wang L. // Chirality - 2009. - T. 21 - C.413-420.

49. Wu C. Efficient synthesis of zirconium poly(styrene-phenylvinylphosphonate)phosphate-supported proline as a recyclable catalyst for direct asymmetric aldol reactions in water / Wu C., Long X., Fu X., Wang G., Mirza Z.A. // Rsc Advances - 2015. - T. 5 - № 5 - C.3168-3176.

50. Wennemers H. Asymmetric catalysis with peptides. / Wennemers H. // Chemical Communications - 2011. - № 47 - C. 12036-12041.

51. Andreae M.R.M. Heterogeneous catalysis of the asymmetric aldol reaction by solid-supported proline-terminated peptides / Andreae M.R.M., Davis A.P. // Tetrahedron Asymmetry - 2005. - T. 16 - № 14 - C.2487-2492.

52. Zhang L. Direct asymmetric aldol reaction using MBHA resin-supported peptide containing l-proline unit / Zhang L., Ding W.B., Yu Y.P., Zou H. Bin // Chinese Chemical Letters - 2009. - T. 20 - № 9 - C.1065-1067.

53. Gruttadauria M. Enhanced activity and stereoselectivity of polystyrene-supported prolinebased organic catalysts for direct asymmetric aldol reaction in water / Gruttadauria M., Salvo A.M.P., Giacalone F., Agrigento P., Noto R. // European Journal of Organic Chemistry - 2009. - № 31 - C.5437-5444.

54. Dondoni A. The emergence of thiol-ene coupling as a click process for materials and bioorganic chemistry / Dondoni A. // Angewandte Chemie International Edition - 2008. - T. 47 - № 47 - C.8995-8997.

55. Akagawa K. Direct asymmetric aldol reaction in aqueous media using polymer-supported peptide / Akagawa K., Sakamoto S., Kudo K. // Tetrahedron Letters - 2005. - T. 46 - № 47 - C.8185-8187.

56. Krattiger P. Increased structural complexity leads to higher activity: Peptides as efficient and versatile catalysts for asymmetric aldol reactions / Krattiger P., Kovasy R., Revell J.D., Ivan S., Wennemers H. // Organic Letters - 2005. - T. 7 -№ 6 - C.1101-1103.

57. Otvos S.B. Asymmetric aldol reaction in a continuous-flow reactor catalyzed by a highly reusable heterogeneous peptide / Otvos S.B., Mandity I.M., Fulop F. // Journal of Catalysis - 2012. - T. 295 - C.179-185.

58. Szollosi G. Unusual enantioselectivities in heterogeneous organocatalyzed reactions: Reversal of direction using proline di- versus tri-peptides in the aldol addition / Szollosi G., Csampai A., Somlai C., Fekete M., Bartok M. // Journal of

Molecular Catalysis A: Chemical - 2014. - T. 382 - C.86-92.

59. Henseler A.H. An enantioselective recyclable polystyrene-supported threonine-derived organocatalyst for aldol reactions / Henseler A.H., Ayats C., Pericás M.A. // Advanced Synthesis and Catalysis - 2014. - T. 356 - № 8 - C.1795-1802.

60. Kristensen T.E. A general approach for preparation of polymer-supported chiral organocatalysts via acrylic copolymerization / Kristensen T.E., Vestli K., Jakobsen M.G., Hansen F.K., Hansen T. // Journal of Organic Chemistry - 2010. -T. 75 - № 5 - C.1620-1629.

61. Rulli G. Asymmetric organocatalytic aldol reaction in water: Mechanistic insights and development of a semi-continuously operating process / Rulli G., Fredriksen K.A., Duangdee N., Bonge-Hansen T., Berkessel A., Groger H. // Synthesis - 2013. - T. 45 - № 18 - C.2512-2519.

62. Heidlindemann M. Combination of Asymmetric Organo- and Biocatalytic Reactions in Organic Media Using Immobilized Catalysts in Di ff erent Compartments / Heidlindemann M., Rulli G., Berkessel A., Hummel W., Groger H. // ACS Catalysis - 2014. - T. 4 - C.1099-1103.

63. Bañón-Caballero A. Solvent-free direct enantioselective aldol reaction using polystyrene-supported N-sulfonyl-(Ra)-binam-d-prolinamide as a catalyst / Bañón-Caballero A., Guillena G., Nájera C., Banon-Caballero A., Guillena G., Najera C. // Green Chemistry - 2010. - T. 12 - № 9 - C.1599-1606.

64. Gao J. Chirally functionalized hollow nanospheres containing l-prolinamide: Synthesis and asymmetric catalysis / Gao J., Liu J., Tang J., Jiang D., Li B., Yang Q. // Chemistry - A European Journal - 2010. - T. 16 - № 26 - C.7852-7858.

65. Bañón-Caballero A. Recoverable silica-gel supported binam-prolinamides as organocatalysts for the enantioselective solvent-free intra- and intermolecular aldol reaction / Bañón-Caballero A., Guillena G., Nájera C., Faggi E., Sebastián R.M., Vallribera A. // Tetrahedron - 2013. - T. 69 - № 4 - C.1307-1315.

66. Shao M. AsymmetricAldol Reaction Catalyzed by the Self-assembled Nanostructures of L-Proline Containing AmphiphilicDipeptide: A Morphological Dependence / Shao M., Qingxian Jin, Li Zhang, Minghua Liu // Chem. Lett - 2012.

- T. 41 - C.1349-1350.

67. Zlotin S.G. C2-symmetric diamines and their derivatives as promising organocatalysts for asymmetric synthesis. / Zlotin S.G., Kochetkov S. V // Russian Chemical Reviews - 2015. - T. 84 - № 11 - C.1077-1099.

68. Kucherenko A.S. The (S)-proline/polyelectrolyte system: An efficient, heterogeneous, reusable catalyst for direct asymmetric aldol reactions / Kucherenko A.S., Struchkova M.I., Zlotin S.G. // European Journal of Organic Chemistry - 2006.

- T. 4 - № 8 - C.2000-2004.

69. Miao W. Ionic-liquid-supported organocatalyst: Efficient and recyclable ionic-liquid-anchored proline for asymmetric aldol reaction / Miao W., Chan T.H. // Advanced Synthesis and Catalysis - 2006. - T. 348 - № 12-13 - C.1711-1718.

70. Lombardo M. An improved protocol for the direct asymmetric aldol reaction in ionic liquids, catalysed by onium ion-tagged prolines / Lombardo M., Pasi F., Easwar S., Trombini C. // Advanced Synthesis and Catalysis - 2007. - T. 349 - № 11-12 - C.2061-2065.

71. Siyutkin D.E. A novel (S)-proline-modified task-specific chiral ionic liquidan amphiphilic recoverable catalyst for direct asymmetric aldol reactions in water / Siyutkin D.E., Kucherenko A.S., Struchkova M.I., Zlotin S.G. // Tetrahedron Letters

- 2008. - T. 49 - № 7 - C.1212-1216.

72. Luo S. Functionalized ionic liquids catalyzed direct aldol reactions / Luo S., Mi X., Zhang L., Liu S., Xu H., Cheng J.P. // Tetrahedron - 2007. - T. 63 - № 9 -C.1923-1930.

73. Srivastava V. Organic-inorganic hybrid materials for enantioselective organocatalysis / Srivastava V., Gaubert K., Pucheault M., Vaultier M. // ChemCatChem - 2009. - T. 1 - № 1 - C.94-98.

74. Hara N. Enantioselective aldol reaction using recyclable Montmorillonite-Entrapped N-(2-Thiophenesulfonyl)prolinamide / Hara N., Nakamura S., Shibata N., Toru T. // Advanced Synthesis and Catalysis - 2010. - T. 352 - № 10 - C.1621-1624.

75. Kamano Y. Convolutamydine A, a novel bioactive hydroxyoxindole alkaloid from marine bryozoan Amathia convoluta / Kamano Y., Zhang H. ping, Ichihara Y., Kizu H., Komiyama K., Pettit G.R. // Tetrahedron Letters - 1995. - T. 36 - № 16 -C.2783-2784.

76. Zhang H. ping Convolutamides A and F, novel gamma-lactam alkaloids from the marine bryozoan Amathia convoluta / Zhang H. ping, Shigemori H., Ishibashi M., Kosaka T., Pettit G.R., Kamano Y., Kobayashi J. // Tetrahedron - 1994. - T. 50 - № 34 - C.10201-10206.

77. An Z. An effective heterogeneous l-proline catalyst for the asymmetric aldol reaction using anionic clays as intercalated support / An Z., Zhang W., Shi H., He J. // Journal of Catalysis - 2006. - T. 241 - № 2 - C.319-327.

78. Sipiczki M. Preparation, characterisation and some reactions of organocatalysts immobilised between the layers of a CaFe-layered double hydroxide / Sipiczki M., Sranko D.F., Szollosi G., Kukovecz A., Konya Z., Sipos P., Palinko I. // Topics in Catalysis - 2012. - T. 55 - № 11-13 - C.858-864.

79. Li J. Chiral Amine - Polyoxometalate Hybrids as Recoverable Asymmetric Enamine / Li J., Hu S., Luo S., Cheng J. // Organic Letters - 2009. - T. 9 - № 18 -C.3675-3678.

80. Gao Q. Recyclable enamine catalysts for asymmetric direct cross-aldol reaction of aldehydes in emulsion media / Gao Q., Liu Y., Lu S.-M., Li J., Li C. // Green Chemistry - 2011. - T. 13 - № 8 - C.1983-1985.

81. Chen Q. Polyoxometalate Supported Cinchona-Derived Chiral Amine for Asymmetric Organocatalysed Aldol Reaction / Chen Q., Xin C., Lou L.L., Yu K., Ding F., Liu S. // Journal of Inorganic and Organometallic Polymers and Materials

- 2013. - Т. 23 - № 2 - С.467-471.

82. Ananikov V.P. Organic and hybrid molecular systems / Ananikov V.P., Khokhlova E.A., Egorov M.P., Sakharov A.M., Zlotin S.G., Kucherov A. V., Kustov L.M., Gening M.L., Nifantiev N.E. // Mendeleev Communications - 2015. - Т. 25

- № 2 - С.75-82.

83. Kochetkov S. V. (1R,2R)-Bis[(S)-prolinamido]cyclohexane modified with ionic groups: The first C2-symmetric immobilized organocatalyst for asymmetric aldol reactions in aqueous media / Kochetkov S. V., Kucherenko A.S., Zlotin S.G. // European Journal of Organic Chemistry - 2011. - № 30 - С.6128-6133.

84. Kochetkov S. V. Simple ionic liquid supported C2-symmetric bisprolinamides as recoverable organocatalysts for the asymmetric aldol reaction in the presence of water / Kochetkov S. V., Kucherenko A.S., Kryshtal G. V., Zhdankina G.M., Zlotin S.G. // European Journal of Organic Chemistry - 2012. - № 36 - С.7129-7134.

85. Kochetkov S. V Asymmetric aldol reactions in ketone/ketone systems catalyzed by ionic liquid-supported C2-symmetrical organocatalyst / Kochetkov S. V, Kucherenko A.S., Zlotin S.G. // Italian Oral Surgery - 2015. - Т. 25 - № 3 -С.168-170.

86. Lisnyak V.G. (1,2-Diaminoethane-1,2-diyl)bis(N-methylpyridinium) Salts as a Prospective Platform for Designing Recyclable Prolinamide-Based Organocatalysts / Lisnyak V.G., Kucherenko A.S., Valeev E.F., Zlotin S.G. // Journal of Organic Chemistry - 2015. - Т. 80 - № 19 - С.9570-9577.

87. Li Y.M. Asymmetric aldol condensation of acetyl ferrocene with aromatic aldehydes via the formation of the beta-cyclodextrin inclusion complexes / Li Y.M., Yao X.J., Feng X., Wang X.M., Wang J.T. // Journal of Organometallic Chemistry

- 1996. - Т. 509 - № 2 - С.221-224.

88. Shen Z. beta-cyclodextrin-immobilized (4S)-phenoxy-(S)-proline as a catalyst for direct asymmetric aldol reactions. / Shen Z., Ma J., Liu Y., Jiao C., Li M., Zhang Y. // Chirality - 2005. - Т. 17 - № 9 - С.556-558.

89. Liu K. Aldol reactions in water using a P-cyclodextrin-binding proline derivative / Liu K., Haussinger D., Woggon W.D. // Synlett - 2007. - T. 2 - № 14

- C.2298-2300.

90. Hu S. Asymmetric supramolecular primary amine catalysis in aqueous buffer: Connections of selective recognition and asymmetric catalysis / Hu S., Li J., Xiang J., Pan J., Luo S., Cheng J.P. // Journal of the American Chemical Society - 2010. -T. 132 - № 20 - C.7216-7228.

91. Shen H.M. Biomimetic asymmetric aldol reactions catalyzed by proline derivatives attached to beta-cyclodextrin in water / Shen H.M., Ji H.B. // Tetrahedron Letters - 2012. - T. 53 - № 28 - C.3541-3545.

92. Ricci A. Chitosan aerogel: a recyclable, heterogeneous organocatalyst for the asymmetric direct aldol reaction in water. / Ricci A., Bernardi L., Gioia C., Vierucci S., Robitzer M., Quignard F. // Chemical communications - 2010. - T. 46 - № 34 -C.6288-6290.

93. Gioia C. Chitosan aerogel beads as a heterogeneous organocatalyst for the asymmetric aldol reaction in the presence of water: An assessment of the effect of additives / Gioia C., Ricci A., Bernardi L., Bourahla K., Tanchoux N., Robitzer M., Quignard F. // European Journal of Organic Chemistry - 2013. - № 3 - C.588-594.

94. Wang W. Preparation and confinement effect of a heterogeneous 9-amino-9-deoxy-epi-cinchonidine organocatalyst for asymmetric aldol addition in aqueous medium / Wang W., Ma X., Wan J., Cao J., Tang Q. // Dalton Transactions - 2012.

- T. 41 - № 18 - C.5715-5726.

95. He J. Enhanced heterogeneous asymmetric catalysis via the acid-base cooperation between achiral silanols of mesoporous supports and immobilized chiral amines / He J., An Z., He J., Dai Y., Yu C., Li B. // Journal of Catalysis - 2014. - T. 317 - C.105-113.

96. Luo S. Asymmetric bifunctional primary aminocatalysis on magnetic nanoparticles. / Luo S., Zheng X., Cheng J.-P. // Chemical communications - 2008.

- № 44 - C.5719-5721.

97. Karthikeyan P. Development of highly enantioselective asymmetric aldol reaction catalyzed by 1-glycyl-3-methyl imidazolium chloride-iron(III) complex / Karthikeyan P., Muskawar P.N., Aswar S.A., Sythana S.K., Bhagat P.R. // Journal of Molecular Catalysis A: Chemical - 2013. - T. 379 - C.333-339.

98. Szejtli J. Introduction and General Overview of Cyclodextrin Chemistry / Szejtli J. // Chem. Rev. - 1998. - T. 98 - № 97 - C.1743-1753.

99. Zhang H. Ab Initio Electronic Circular Dichroism of Fullerenes, SingleWalled Carbon Nanotubes, and Ligand-Protected Metal Nanoparticles / Zhang H., Zhao W., Zou J., Liu Y., Li R., Cui Y. // Chirality - 2009. - № 21 - C.492-496.

100. Choudary B.M. Direct asymmetric aldol reaction catalyzed by nanocrystalline magnesium oxide / Choudary B.M., Chakrapani L., Ramani T., Kumar K.V., Kantam M.L. // Tetrahedron - 2006. - T. 62 - № 41 - C.9571-9576.

101. Luo S. Noncovalently supported heterogeneous chiral amine catalysts for asymmetric direct aldol and Michael addition reactions / Luo S., Li J., Zhang L., Xu H., Cheng J.P. // Chemistry - A European Journal - 2008. - T. 14 - № 4 - C.1273-1281.

102. Sakthivel K. Amino Acid Catalyzed Direct Asymmetric Aldol Reactions: A Bioorganic Approach to Catalytic Asymmetric Carbon-Carbon Bond-Forming Reactions / Sakthivel K., Notz W., Bui T., Barbas C.F. // Journal of the American Chemical Society - 2001. - T. 123 - № 22 - C.5260-5267.

103. Wasserscheid P. Ionic Liquids—New "Solutions" for Transition Metal Catalysis / Wasserscheid P., Keim W. // Angewandte Chemie International Edition

- 2000. - T. 39 - № 21 - C.3772-3789.

104. Zhao D. Ionic liquids: Applications in catalysis / Zhao D., Wu M., Kou Y., Min E. // Catalysis Today - 2002. - T. 74 - № 1-2 - C.157-189.

105. Sheldon R. Catalytic reactions in ionic liquids / Sheldon R. // Chemical

Communications - 2001. - № 23 - C.2399-2407.

106. Kotrusz P. Proline-catalysed asymmetric aldol reaction in the room temperature ionic liquid [bmim]PF6 / Kotrusz P., Kmentova I., Gotov B., Toma S., Solcaniova E. // Chemical Communications - 2002. - № 21 - C.2510-2511.

107. Loh T. L -Proline in an ionic liquid as an efficient and reusable catalyst for direct asymmetric aldol reactions / Loh T., Feng L., Yang H., Yang J. // Tetrahedron Letters - 2002. - T. 43 - C.8741-8743.

108. Rajender Reddy K. L-Proline-Catalyzed Asymmetric Direct Aldol Reaction of Heteroaromatic Aldehydes and Acetone: Improvement of Catalytic Efficiency in Ionic Liquid bmim [BF4] / Rajender Reddy K., Chakrapani L., Ramani T., Rajasekhar C. V // Synthetic Communications - 2007. - T. 37 - № 24 - C.4301-4307.

109. Guo H.-M. Asymmetric direct aldol reaction catalyzed by an l-prolinamide derivative: considerable improvement of the catalytic efficiency in the ionic liquid / Guo H.-M., Cun L.-F., Gong L.-Z., Córdova A. // Chemical Communications -2005. - T. 4 - № 11 - C.1450-1452.

110. Kucherenko A.S. 1(R),2(R)-Bis[(S)-prolinamido]cyclohexane/[bmim][BF4] ionic liquid as an efficient catalytic system for direct asymmetric aldol reactions / Kucherenko A.S., Siyutkin D.E., Muraviev V.O., Struchkova M.I., Zlotin S.G. // Mendeleev Communications - 2007. - T. 17 - № 5 - C.277-278.

111. Shah J. Proline-Catalyzed Asymmetric Aldol Reaction in Guanidine-Derived Ionic Liquids / Shah J., Blumenthal H., Yacob Z., Liebscher J. // Advanced Synthesis & Catalysis - 2008. - T. 350 - № 9 - C.1267-1270.

112. Martínez-Castañeda Á. Direct aldol reactions catalyzed by a heterogeneous guanidinium salt/proline system under solvent-free conditions / Martínez-Castañeda Á., Poladura B., Rodríguez-Solla H., Concellón C., Amo V. Del // Organic Letters - 2011. - T. 13 - № 12 - C.3032-3035.

113. Aprile C. New ionic liquid-modified silica gels as recyclable materials for

L-proline- or H-Pro-Pro-Asp-NH2-catalyzed aldol reaction / Aprile C., Giacalone F., Gruttadauria M., Marculescu A.M., Noto R., Revell J.D., Wennemers H. // Green Chem. - 2007. - T. 9 - № 12 - C.1328-1334.

114. Zhong L. An unexpected inversion of enantioselectivity in direct asymmetric aldol reactions on a unique L-proline/y-Al2O3 catalyst / Zhong L., Xiao J., Li C. // Journal of Catalysis - 2006. - T. 243 - № 2 - C.442-445.

115. Karousis N. Porphyrin counter anion in imidazolium-modified graphene-oxide / Karousis N., Economopoulos S.P., Sarantopoulou E., Tagmatarchis N. // Carbon - 2010. - T. 48 - № 3 - C.854-860.

116. Tan R. An effective heterogeneous l-proline catalyst for the direct asymmetric aldol reaction using graphene oxide as support / Tan R., Li C., Luo J., Kong Y., Zheng W., Yin D. // Journal of Catalysis - 2013. - T. 298 - C.138-147.

117. Chandrasekhar S. Asymmetric aldol reactions in poly(ethylene glycol) catalyzed by L-proline / Chandrasekhar S., Narsihmulu C., Reddy N.R., Sultana S.S. // Tetrahedron Letters - 2004. - T. 45 - № 23 - C.4581-4582.

118. Chandrasekhar S. L-Proline catalysed asymmetric aldol reactions in PEG-400 as recyclable medium and transfer aldol reactions / Chandrasekhar S., Reddy N.R., Sultana S.S., Narsihmulu C., Reddy K.V. // Tetrahedron - 2006. - T. 62 - № 2-3 - C.338-345.

119. Kumar A. Aldol condensation in PEG-400 catalyzed by recyclable L-proline supported on nano gold surface / Kumar A., Dewan M., De A., Saxena A., Aerry S., Mozumdar S. // RSC Adv. - 2013. - T. 3 - № 2 - C.603-607.

120. Stacey J.M. Green carbonyl condensation reactions demonstrating solvent and organocatalyst recyclability / Stacey J.M., Dicks A.P., Goodwin A.A., Rush B.M., Nigam M. // Journal of Chemical Education - 2013. - T. 90 - № 8 - C.1067-1070.

121. Qiao Y. Chiral zwitterions from vicinal diamines: Effective and recoverable asymmetric enamine catalysts / Qiao Y., Zhang L., Luo S., Cheng J.P. // Synlett -

2011. - T. 4 - № 4 - C.495-498.

122. Bartok M. Advances in Immobilized Organocatalysts for the Heterogeneous Asymmetric Direct Aldol Reactions / Bartok M. // Catalysis Reviews: Science and Engineering - 2015. - T. 57 - № April - C.192-255.

123. Larionova N.A. (S)-Threonine/a,a-(S)-diphenylvalinol-derived chiral ionic liquid: An immobilized organocatalyst for asymmetric syn-aldol reactions / Larionova N.A., Kucherenko A.S., Siyutkin D.E., Zlotin S.G. // Tetrahedron - 2011. - T. 67 - № 10 - C.1948-1954.

124. Jiang W.-J. Stereospecific inhibition of nitric oxide production in macrophage cells by flavanonols: Synthesis and the structure-activity relationship / Jiang W.-J., Ishiuchi K., Furukawa M., Takamiya T., Kitanaka S., Iijima H. // Bioorganic & Medicinal Chemistry - 2015. - T. 23 - № 21 - C.6922-6929.

125. Palermo J.A. Illudalane sesquiterpenoids from the soft coral Alcyonium paessleri: The first natural nitrate esters / Palermo J.A., Brasco M.F.R., Carla Spagnuolo A., Seldes A.M., Palermo J.A., Brasco M.F.R., Spagnuolo C., Seldes A.M. // Journal of Organic Chemistry - 2000. - T. 65 - № 15 - C.4482-4486.

126. Chatterjee P. HUMAN CYTOCHROME P450 INHIBITION AND METABOLIC-INTERMEDIATE COMPLEX FORMATION BY GOLDENSEAL EXTRACT AND ITS METHYLENEDIOXYPHENYL COMPONENTS / Chatterjee P., Franklin M.R. // Drug Metabolism and Disposition - 2003. - T. 31 -№ 11 - C.1391-1397.

127. Dekker K.A. CJ-12,954 and Its Congeners, New Anti-Helicobacter pylori Compounds Produced by Phanerochaete velutina:Fermentation, Isolation, Structural Elucidation and Biological Activities. / Dekker K.A., Inagaki T., Gootz T.D., Kaneda K., Nomura E., Sakakibara T., SAKEMI S., SUGIE Y., YAMAUCHI Y., YOSHIKAWA N., KOJIMA N. // The Journal of Antibiotics - 1997. - T. 50 - № 10 - C.833-839.

128. Kawasaki T. Synthesis of phthalides and 3,4-dihydroisocoumarins using the

palladium-catalyzed intramolecular benzannulation strategy / Kawasaki T., Saito S., Yamamoto Y., Taishi Kawasaki, Shinichi Saito A., Yamamoto Y. // Journal of Organic Chemistry - 2002. - Т. 67 - № 8 - С.2653-2658.

129. Beck J.J. The structural diversity of phthalides from the Apiaceae / Beck J.J., Chou S.-C.C., John J. Beck, Chou S.-C.C. // Journal of Natural Products - 2007. -Т. 70 - № 5 - С.891-900.

130. Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents. / / под ред. Z. Wang. - - Hoboken: Wiley, 2010.- 1983-1987c.

131. Belyakov P.A. Mechanistic insight into organic and catalytic reactions by joint studies using mass spectrometry and NMR spectroscopy / Belyakov P.A., Kadentsev V.I., Chizhov A.O., Kolotyrkina G., Shashkov A.S., Ananikov V.P. // Mendeleev Communications - 2010. - Т. 20 - С.125-131.

132. Xu Z. Primary amine-metal Lewis acid bifunctional catalysts: the application to asymmetric direct aldol reactions. / Xu Z., Daka P., Wang H. // Chemical communications - 2009. - № 44 - С.6825-6827.

133. Karmakar A. L-proline/CoCl2-catalyzed highly diastereo- and enantioselective direct aldol reactions / Karmakar A., Maji T., Wittmann S., Reiser O. // Chemistry - A European Journal - 2011. - Т. 17 - № 39 - С.11024-11029.

134. Agarwal J. Glucosamine-Based Primary Amines as Organocatalysts for the Asymmetric Aldol Reaction / Agarwal J., Peddinti R.K. - 2011. - № 76 - С.3502-3505.

135. Jiang Z. Direct asymmetric aldol reactions between aldehydes and ketones catalyzed by L-tryptophan in the presence of water. / Jiang Z., Yang H., Han X., Luo J., Wong M.W., Lu Y. // Organic & biomolecular chemistry - 2010. - Т. 8 - № 6 -С.1368-1377.

136. Qian Y. A green and efficient asymmetric aldol reaction catalyzed by a chiral anion modified ionic liquid / Qian Y., Zheng X., Wang Y. // European Journal of Organic Chemistry - 2010. - Т. 1 - № 19 - С.3672-3677.

137. Siyutkin D.E. Enantioselective synthesis of P-hydroxy ketones from heterocyclic aldehydes in water catalyzed by a recyclable organocatalyst bearing an ionic liquid moiety / Siyutkin D.E., Kucherenko A.S., Zlotin S.G. // Russian Chemical Bulletin - 2009. - T. 58 - № 9 - C.1899-1902.

138. Berdugo C. Substrate selective catalytic molecular hydrogels: the role of the hydrophobic effect. / Berdugo C., Miravet J.F., Escuder B. // Chemical communications - 2013. - T. 49 - № 90 - C.10608-10610.

139. Cho E. Direct asymmetric aldol reaction co-catalyzed by l-proline and isothiouronium salts / Cho E., Kim T.H. // Tetrahedron Letters - 2014. - T. 55 - № 47 - C.6470-6473.

140. Wu F. N -Primary-Amine-Terminal -Turn Tetrapeptides as Organocatalysts for Highly Enantioselective Aldol Reaction / Wu F., Da C., Du Z., Guo Q., Li W., Yi L., Jia Y., Ma X. - 2009. - № c - C.4812-4818.

141. Raj M. Highly Enantioselective Organocatalytic syn- and anti-Aldol Reactions in Aqueous Medium / Raj M., Parashari G.S., Singh V.K. // Advanced Synthesis and Catalysis - 2009. - T. 351 - № 9 - C.1284-1288.

142. Li L.Y. Pepsin-catalyzed direct asymmetric aldol reactions for the synthesis of vicinal diol compounds / Li L.Y., Yang D.C., Guan Z., He Y.H. // Tetrahedron -2015. - T. 71 - № 11 - C.1659-1667.

143. Trost B.M. The direct catalytic asymmetric aldol reaction. / Trost B.M., Brindle C. pdfeyenn. S.C.S. // Chemical Society reviews - 2010. - T. 39 - № 5 -C.1600-1632.