«Новые принципы терапии больных хроническим миелолейкозом» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, доктор наук Челышева Екатерина Юрьевна

• Челышева Екатерина Юрьевна
• доктор наук
• 2021

Оглавление диссертации доктор наук Челышева Екатерина Юрьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Биологические механизмы развития хронического миелолейкоза

1.2 Терапия хронического миелолейкоза

1.3 Оценка эффективности терапии ингибиторами тирозинкиназ

1.3.1 Достижение глубокого молекулярного ответа

1.3.2 Персистирование минимальной остаточной болезни при терапии 26 ингибиторами тирозинкиназ

1.4 Возможность отмены терапии при глубоком молекулярном ответе

1.4.1 Результаты исследований по отмене иматиниба

1.4.2 Результаты исследований по отмене ИТК второго поколения

1.4.3 Результаты многоцентрового исследования EURO-SKI

1.4.4 Факторы сохранения ремиссии после отмены ИТК

1.4.5 Биологические механизмы сохранения ремиссии без лечения

1.4.6 Риски и нежелательные явления после отмены ИТК

1.4.7 Повторная отмена ИТК

1.4.8 Рекомендации по отмене ИТК в клинической практике 49 1.5. Ведение больных хроническим миелолейкозом во время беременности

1.5.1 Риск воздействия ИТК на плод

1.5.2 Сроки проведения терапии и проникновение ИТК через плаценту

1.5.3 Проникновение ИТК в грудное молоко и грудное вскармливание

1.5.4 Применение другой терапии в период беременности

1.5.5 Риски прерывания терапии ИТК при беременности

1.5.6 Терапия при ХМЛ, выявленном во время беременности

1.5.7 Разработка тактики ведения больных во время беременности 64 Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1 Группы больных 65 2.1.1 Популяционное проспективное исследование EUTOS PBS: критерии 66 включения больных и протокол сбора данных

2.1.1.1 Характеристика больных в российской части исследования 68 EUTOS PBS

2.1.1.2 Терапия в исследовании EUTOS PBS

2.1.1.3 Мониторинг в исследовании EUTOS PBS

2.1.2 Пациенты с глубоким МО и наблюдением после отмены ИТК: 72 причины отмены лечения и сроки набора больных

2.1.2.1 Критерии включения и мониторинг больных в исторической 74 и проспективной группе наблюдения после отмены ИТК

2.1.2.2 Характеристика пациентов с глубоким МО перед отменой 76 терапии ИТК

2.1.2.3 Терапия у больных с глубоким МО перед отменой лечения

2.1.2.4 Характеристика подгруппы больных с глубоким МО, у 79 которых выполнялся поиск BCR-ABL1 независимых маркеров сохранения ремиссии без лечения

2.1.3 Беременные с хроническим миелолейкозом: критерии включения и 81 распределение в зависимости от региона

2.1.3.1 Клинико-демографическая характеристика беременных с 81 ХМЛ

2.1.3.2 Характеристика исходов беременности у больных ХМЛ

2.1.3.3 Клинико-гематологическая характеристика пациенток с 84 ХМЛ, диагностированным во время беременности

2.1.3.4 Терапия и молекулярный ответ на момент наступления 86 беременности

2.2 Методы исследования

2.2.1 Определение фазы хронического миелолейкоза и группы риска

2.2.2 Критерии ответа на терапию ингибиторами тирозинкиназ

2.2.3 Критерии нежелательных явлений терапии ИТК и отмены ИТК

2.2.4 Определение экспрессии BCR-ABL1 методом количественной ПЦР в 90 реальном времени

2.2.5 Метод полноэкзомного секвенирования

2.2.6 Структура данных в регистре беременных ХМЛ

2.2.7 Оценка динамики лейкемического клона в период беременности

2.2.8 Оценка проникновения ИТК через плаценту и в грудное молоко

2.2.9 Статистическая обработка данных 99 Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1 Результаты популяционного исследования EUTOS PBS

3.1.1 Общая выживаемость больных ХМЛ в исследовании

3.1.2 Вероятность достижения БМО и глубокого МО

3.1.3 Выживаемость больных в зависимости от МО

3.1.4 Результаты оценки динамики лейкозного клона у больных с 107 глубоким МО в исследовании EUTOS PBS

3.1.5 Обсуждение результатов российской части популяционного 112 исследования EUTOS PBS

3.2 Результаты наблюдения за больными ХМЛ с глубоким стабильным МО 114 после отмены терапии ИТК

3.2.1 Выживаемость без молекулярного рецидива после отмены ИТК

3.2.2 Определение факторов сохранения ремиссии без лечения

3.2.2.1 Результаты однофакторного анализа

3.2.2.2 Результаты многофакторного анализа

3.2.2.3 Прогнозирование сохранения ремиссии без лечения

3.2.4 Восстановление молекулярного ответа после возобновления терапии 127 ИТК

3.2.5 Результаты повторной отмены ИТК

3.2.6. Обсуждение результатов наблюдения за больными ХМЛ после 133 отмены ИТК

3.3 Изучение БСЯ-ЛБЫ-независимых факторов сохранения ремиссии без 136 лечения

3.3.1 Результаты отбора потенциальных молекулярных маркеров методом 136 полноэкзомного секвенирования

3.3.2 Валидация молекулярных маркеров

3.3.3 Обсуждение результатов поиска БСК-ЛБЫ-независимых факторов 145 сохранения ремиссии без лечения

3.4 Нежелательные явления на фоне терапии ИТК и после отмены ИТК

3.4.1 Нежелательные явления на фоне терапии ИТК

3.4.2 Сопутствующая патология у больных ХМЛ

3.4.1 Динамика нежелательных явлений терапии после отмены ИТК

3.4.2 Характеристика синдрома отмены ИТК 151 3.4.5 Обсуждение результатов оценки нежелательных явлений терапии

ИТК и синдрома отмены

3.5 Оценка динамики лейкемического клона во время беременности

3.5.1 Результаты отбора случаев беременности для оценки динамики

лейкемического клона

3.5.2 Динамика лейкозного клона при ХМЛ, диагностированном во время 156 беременности

3.5.2.1 Динамика показателей общего анализа крови до начала 156 терапии

3.5.2.2 Результаты назначения терапии во время беременности

3.5.2.3 Результаты терапии после родов

3.5.3 Динамика лейкозного клона при беременностях, диагностированных 164 на фоне терапии ХМЛ

3.5.3.1 Особенности прерывания терапии ИТК и потеря МО у 164 беременных, имеющих как минимум МО2

3.5.3.2 Выживаемость без потери БМО

3.5.3.3 Выживаемость без потери МО2

3.5.3.4 Потеря и восстановление ПГО у больных, имеющих как 172 минимум МО2

3.5.3.5 Восстановление МО после возобновления лечения у больных, 173 имеющих как минимум МО2

3.5.3.6 Особенности подгруппы беременных с отсутствием МО2

3.5.3.7 Динамика лейкозного клона у беременных без изначального 181 МО2

3.5.3.8 Смерти от прогрессии ХМЛ в подгруппе с отсутствием МО2

3.5.3.9 Динамика лейкозного клона у беременных с мутацией T315I

3.6.3.10 Динамика лейкозного клона при атипичном транскрипте 189 BCR-ABLp230

3.5.4 Динамика лейкозного клона при беременности, диагностированной в

РБЛ

3.5.5 Обсуждение результатов оценки лейкемического клона в период 194 беременности

3.6 Характеристика детей, рожденных от матерей с ХМЛ

3.6.1 Характеристики новорожденных с учетом терапии ХМЛ во время

беременности

3.6.2 Характеристика вскармливания и данные о развитии детей

3.6.3 Обсуждение характеристик рожденных детей

3.7 Оценка проникновения ИТК через плаценту и в грудное молоко

3.7.1 Результаты расчетного моделирования проникновения ИТК через 207 плаценту

3.7.2 Результаты измерения концентрации иматиниба и нилотиниба в 208 плазме крови матери, пуповинной крови и тканях плаценты

3.7.3 Определение концентрации иматиниба и нилотиниба в грудном 211 молоке

3.7.4 Заключение по оценке проникновения ИТК иматиниба и нилотиниба 213 через плаценту и в грудное молоко

3.8 Разработка дифференцированного подхода по ведению больных ХМЛ во

время беременности

3.8.1 Обоснование схемы ведения беременных с учетом опухолевой массы 215 и сроков беременности

3.8.2 Планирование беременности при ХМЛ

3.8.3 Тактика ведения больных ХМЛ в зависимости от сроков 219 беременности

3.8.4 Отклонения от схемы ведения беременных с ХМЛ и редкие ситуации

3.8.5 Рекомендации по родоразрешению и грудному вскармливанию

3.8.6 Наблюдение после родов

3.8.7 Обсуждение схемы ведения больных ХМЛ в период беременности 224 Глава 4. Обсуждение результатов работы и заключение 226 Выводы 233 Практические рекомендации 235 Список сокращений и условных обозначений 237 Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Новые принципы терапии больных хроническим миелолейкозом»»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы

Применение ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) в лечении хронического миелолейкоза (ХМЛ) изменило прогноз этого заболевания. Продолжительность жизни пациентов в хронической фазе (ХФ) ХМЛ, которые достигают оптимального ответа на терапию ИТК, стала сопоставима с общей популяцией [32,64]. В связи с этим число больных ХМЛ, получающих терапию, растет. В 2016 году, по данным Всероссийского регистра больных ХМЛ, в Российской Федерации насчитывалось около 7000 пациентов [28]; к 2020 г. число больных ХМЛ на терапии ИТК увеличилось примерно до 12000.

Целью терапии при ХМЛ является максимальная редукция опухолевого клона. Оценка эффективности терапии ИТК осуществляется при помощи цитогенетического и молекулярно-генетического мониторинга. По мере увеличения сроков терапии ИТК увеличивается доля больных с так называемым глубоким молекулярным ответом (МО), под которым подразумевают уровень BCR-ABL1<0,01% К.

Однако, вне зависимости от степени и стабильности достигнутого МО, стандартная терапия ИТК проводится в постоянном режиме. В ряде случаев, как на ранних этапах лечения, так и на фоне длительного приема ИТК, отмечается развитие нежелательных явлений (НЯ) терапии, обусловленных активностью ИТК по отношению к другим молекулярным мишеням, помимо BCR-ABL1. По современным рекомендациям, при развитии непереносимости терапии показано переключение на другой ИТК и выбор ИТК с наилучшей переносимостью и эффективностью [49, 147].

Изучение возможности отмены терапии ИТК с целью коррекции или предотвращения НЯ у больных ХМЛ со стабильном глубоком МО является актуальным вопросом. Также немаловажным аспектом является оптимизация финансовой нагрузки при нарастающем числе пациентов, которым требуется постоянный прием дорогостоящих препаратов ИТК [ 147, 123, 171, 201].

Поиск биологически обусловленных факторов, которые определяют различия кинетики остаточного лейкозного клона после отмены ИТК, является задачей, важной для понимания основ РБЛ как нового биологического явления при ХМЛ, которое не наблюдалось ранее и стало возможным только в результате применения терапии ИТК.

Новым важным медико-социальным аспектом жизни больных ХМЛ, учитывая хороший долгосрочный прогноз заболевания при оптимальном ответе на лечение, является планирование

семьи и определение тактики ведения больных в период беременности. Несмотря на то, что средний возраст больных ХМЛ составляет около 50 лет, доля больных детородного возраста является значительной и составляет в странах Европы до 30% [154].

Поскольку установлено, что отцовство на фоне терапии ИТК безопасно, и прерывания лечения не требуется, вопросы планирования беременности наиболее актуальны для женщин с ХМЛ. Терапия препаратами ИТК требует оценки риска возникновения рецидива заболевания в случае ее отмены в период беременности и риска воздействия на плод в случае продолжения терапии. Существует необходимость разработки безопасного подхода по планированию и ведению беременности, при котором указанные риски будут минимизированы.

Таким образом, разработка новых принципов ведения больных ХМЛ, которые включают в себя возможность перехода от постоянной терапии ИТК к наблюдению в РБЛ, а также разработка тактики ведения больных ХМЛ в период беременности, с учетом оптимального баланса рисков, являются актуальными для медико-социальной адаптации пациентов.

Степень разработанности темы

В ряде зарубежных исследований установлено, что у 40-60% больных со стабильным глубоким МО возможна отмена ИТК и наблюдение в ремиссии без лечения (РБЛ) [207, 263, 153, 271, 278, 225, 288]. Однако в Российской Федерации до настоящего времени исследований по отмене ИТК не было.

Сроки достижения стабильного глубокого МО, при котором возможно рассматривать отмену ИТК, в российской популяции больных ХМЛ не изучались и не описаны в литературе.

Потеря большого молекулярного ответа (БМО) у пациентов с предшествующим длительным глубоким МО, свидетельствует о сохранении остаточной лейкозной популяции у части пациентов [143, 259, 262]. Факторы сохранения РБЛ продолжают быть предметом изучения и окончательно не установлены.

Оптимальный баланс рисков отмены терапии и рисков проведения терапии во время беременности на настоящий момент не определен. Последствия отмены ИТК у больных ХМЛ без стабильного глубокого МО не изучались, а продолжение приема ИТК во время беременности сопряжено с опасениями развития тератогенных эффектов [147, 238, 142, 37]. Проникновение ИТК через плацентарный барьер и возможность терапии на поздних сроках беременности мало изучены [51, 173, 268]. Также на сегодняшний день недостаточно изучено проникновение отдельных ИТК в грудное молоко и вопрос о безопасности применения ИТК во время грудного вскармливания. Изучение этих вопросов осложняется этическими аспектами, а

также небольшим числом случаев беременности при ХМЛ, описанным в зарубежной литературе, и практически полным отсутствием публикаций в отечественной литературе.

К настоящему моменту единой тактики ведения больных ХМЛ во время беременности не разработано. Основные публикации в зарубежной литературе на эту тему отражают мнение отдельных экспертов, в зависимости от опыта исследователей [34, 52, 193, 238]. В рекомендациях ELN 2020 отмечено, что безопасным подходом является отмена ИТК на период беременности при стабильном глубоком МО и соответствии критериям наблюдения в РБЛ, а терапия до беременности должна быть максимально эффективной и направленной на достижение наиболее глубокой ремиссии [147]. Однако тактика ведения беременных, которые не соответствуют критериям наблюдения в РБЛ, является предметом дискуссии, и рекомендаций для таких больных не разработано.

Цель:

На основании молекулярно-генетических характеристик лейкемического клона разработать принципы оптимизации терапии больных ХМЛ с учетом возможности безопасного наблюдения без терапии ИТК.

Задачи исследования:

1. Оценить вероятность достижения глубокого МО у больных ХМЛ при длительной терапии ИТК и определить долю больных, у которых возможна отмена ИТК и наблюдение без лечения.

2. Охарактеризовать динамику лейкемического клона при отмене и возобновлении терапии ИТК у больных ХМЛ с глубоким МО.

3. Выявить клинические и молекулярно-биологические ВСЯ-ЛВЫ связанные и ВСЯ-ЛВЫ независимые факторы сохранения ремиссии без терапии ИТК.

4. Охарактеризовать нежелательные явления до и после отмены ИТК и определить их клиническую значимость.

5. Охарактеризовать динамику лейкемического клона при отмене ИТК во время беременности в зависимости от изначальной опухолевой массы.

6. Оценить характеристики новорожденных при применении ИТК во время беременности.

7. Оценить трансплацентарное проникновение ИТК и возможность проникновения ИТК в грудное молоко.

8. Определить показания к проведению терапии во время беременности и разработать схему ведения больных ХМЛ с учетом опухолевой массы и сроков беременности.

Научная новизна

По результатам исследования, в группе больных ХМЛ с глубоким МО изучены факторы сохранения БМО после прекращения воздействия ИТК на остаточный лейкемический клон и выполнен поиск потенциальных BCR-ABL1 независимых факторов сохранения ремиссии.

На основании анализа результатов терапии российской когорты больных ХМЛ в наблюдательном исследования EUTOS PBS, установлено, что при медиане наблюдения 7 лет у 31% больных ХМЛ, получающих терапию ИТК, отмечается стабильный глубокий МО длительностью не менее 2 лет, что позволяет рассматривать отмену ИТК и наблюдение в фазе РБЛ.

Установлено, что беременность у пациенток со стабильным глубоким МО не влияет на сохранение БМО при перерывах в терапии ИТК, и принципы ведения больных под контролем уровня BCR-ABL1, разработанные для наблюдения в РБЛ, могут применяться при беременности.

Выполнена оценка кинетики лейкозного клона при перерывах в терапии ИТК во время беременности, в зависимости от исходной опухолевой массы. Определен порог для возобновления лечения, соответствующий потере МО2 (BCR-ABL1>1%), и сроки беременности, на которых возможно рассматривать возобновление терапии иматинибом или нилотинибом. Впервые определена концентрация нилотиниба в пуповинной крови и грудном молоке. Разработан алгоритм ведения больных ХМЛ во время беременности.

Теоретическая и практическая значимость

Установлена безопасность нового подхода - наблюдения в РБЛ у больных ХМЛ, при условии регулярного контроля уровня BCR-ABL1 после отмены ИТК. Ведение больных ХМЛ, с учетом возможности наблюдения без терапии ИТК, позволяет улучшить медико-социальную адаптацию пациентов: предотвратить развитие отдаленных нежелательных эффектов ИТК, осуществить безопасное планирование беременности.

Определение факторов, ассоциированных с сохранением БМО после отмены ИТК, дает возможность выявить группу пациентов с высокой вероятностью наблюдения в РБЛ. Оценка НЯ на фоне терапии ИТК, в особенности у пациентов с коморбидностью, позволяет дифференцировать симптомы, связанные с терапией ИТК, от клинической картины сопутствующих заболеваний и подобрать терапию ИТК с оптимальной переносимостью. Детальное изучение синдрома отмены (СО), который наблюдается у части пациентов после отмены ИТК, дает возможность выявить его предрасполагающие факторы, сроки развития и способы коррекции.

Оценка вероятности достижения стабильного глубокого МО в российской когорте больных ХМЛ, получающих терапию в клинической практике, позволяет прогнозировать, в каких группах пациентов и в какие сроки возможна отмена ИТК, а также дает возможность выстроить оптимальную стратегию терапии для минимизации риска прогрессии заболевания и увеличения вероятности перевода пациентов в фазу наблюдения в РБЛ.

Результаты оценки трансплацентарного проникновения ИТК, анализ исходов беременности в зависимости от применяемой терапии и анализ кинетики лейкозного клона при перерывах в лечении во время беременности позволили разработать дифференцированную схему ведения больных ХМЛ, учитывающую баланс рисков проведения терапии в зависимости от сроков беременности.

Положения, выносимые на защиту

1. Разработаны принципы оптимизации терапии больных ХМЛ, включающие возможность наблюдения без лечения, что позволяет предотвратить развитие отдаленных нежелательных эффектов ИТК и осуществить безопасное планирование беременности.

2. Изучены основные закономерности поведения остаточного лейкозного клона после отмены и возобновления ИТК у больных ХМЛ со стабильным глубоким МО. Установлено, что потеря БМО происходит у большинства пациентов в первые 6 месяцев после отмены ИТК. Молекулярные рецидивы обратимы после возобновления лечения, однако задержка с возобновлением приема ИТК приводит к более длительным срокам восстановления БМО и глубокого МО.

3. У больных ХМЛ с глубоким стабильным МО длительностью более 2 лет возможно выполнять контролируемую отмену ИТК и наблюдение в РБЛ. Обязательным условием наблюдения без терапии является регулярный контроль уровня BCR-ABL1 и своевременное

возобновление лечения в случае потери БМО. Длительность терапии ИТК и глубокий МО4,5 являются благоприятными факторами сохранения БМО после отмены ИТК.

4. Принципы наблюдения в РБЛ применимы для ведения больных ХМЛ с глубоким стабильным МО во время беременности. У больных без глубокого стабильного МО допустима отмена ИТК сразу после подтверждения беременности и наблюдение без терапии до 15 недель беременности. После 15 недель беременности, при большой массе опухоли и отсутствии МО2 (БСК.-ЛВЬ1>1%) или отсутствии гематологической ремиссии, оправдано проведение терапии отдельными ИТК, иматинибом или нилотинибом, с учетом их ограниченного проникновения через плацентарный барьер.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены в клиническую практику врачей-гематологов Российской Федерации. Ведение больных с ХМЛ и беременностью, согласно разработанным в работе рекомендациям, осуществляется в лечебных учреждениях Российской Федерации, при консультативной поддержке специалистов ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России. Рекомендации по наблюдению без терапии больных ХМЛ со стабильным глубоким МО включены в новую редакцию федеральных клинических рекомендаций по диагностике и терапии ХМЛ, для применения в клинической практике.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Достоверность результатов работы подтверждена изучением научной литературы, использованием стандартных молекулярно-генетических методов исследования в соответствии с российскими и международными рекомендациями. В исследование включено достаточное количество больных для осуществления корректной статистической обработки полученных данных.

Полученные результаты представлены в виде устных и стендовых докладов, тезисов на конгрессах, съездах и конференциях: 18-й Международный гематологический конгресс Европейской гематологической ассоциации БЫЛ (Стокгольм, 2013 г.), 19-й Международный гематологический конгресс Европейской гематологической ассоциации БЫЛ (Милан, 2014 г.), 12-й ежегодный симпозиум БЬК (Маннхейм, 2015 г.), Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Хронические лейкозы. Современные методы диагностики и лечения» (Санкт-Петербург, 2015 г.), VII съезд Российского общества

медицинских генетиков (Санкт-Петербург, 2015 г.), 20-й Международный гематологический конгресс Европейской гематологической ассоциации EHA (Вена, 2015 г), II съезд гематологов и трансфузиологов Узбекистана с международным участием «Совершенствование гематологии и трансфузиологии в современных условиях» (Ташкент, 2015 г.), 24-й Европейский конгресс по акушерству и гинекологии (Турин, 2016 г.), ХХ Российский онкологический конгресс (Москва, 2016 г.), XXVI Семинар Евразийской федерации онкологов (ЕАФО) «Клиническая гематология». (Санкт-Петербург, 2016 г.), I Форум гематологов Центрального федерального округа (ЦФО) России (Суздаль, 2016 г.), 24-ый симпозиум Европейских исследователей по ХМЛ (EICML) (Версаль. 2016 г.), III Конгресс гематологов России (Москва, 2016 г.), 13-ый ежегодный симпозиум ELN (Маннхейм, 2016 г), III форум экспертов по вопросам диагностики и лечения миелоидных новообразований «Миелофорум» (Москва, 2017), 25-ый симпозиум Европейских исследователей по ХМЛ (EICML) (Краков, 2017 г.), 22-й конгресс Европейского общества гематологов EHA (Мадрид, 2017 г), Научно-практическая конференция «Актуальные вопросы диагностики и лечения гемобластозов» Национального гематологического общества (Нижний Новгород, 2017 г.), Научно-практическая конференция «Современные достижения и новые перспективы терапии гемобластозов» (Суздаль, 2017 г.), XXVI Семинар ЕАФО «Клиническая гематология» (Санкт-Петербург, 2017 г.), 26-й симпозиум Европейских исследователей по ХМЛ (EICML) (Турин, 2018 г.), IV Конгресс гематологов России (Москва,

2018 г), 23-й конгресс Европейского общества гематологов EHA (Стокгольм, 2018 г), 60-й съезд Американского общества гематологов (Сан-Диего, 2018 г), 16-ый ежегодный симпозиум ELN (Маннхейм, 2019 г), 26-й симпозиум Европейских исследователей по ХМЛ (EICML) (Амстердам, 2019 г.), Научно-практическая конференция с международным участием «Современные аспекты гематологии и трансфузионной медицины» (Ташкент, 2019 г.), 4-ый Гематологический Форум в Центральном Федеральном округе. «Актуальные вопросы диагностики и лечения гемобластозов» (Тамбов, 2019 г.). 24-й конгресс Европейского общества гематологов (Амстердам, 2019 г), 61-й съезд Американского общества гематологов (Орландо,

2019 г), VI Евразийский гематологический форум (Москва, 2019 г), 7-ой съезд Общества гематологической онкологии SOHO (Хьюстон, 2019 г), 8-ой съезд Общества гематологической онкологии SOHO (в режиме онлайн, 2020 г), 25-й конгресс Европейского общества гематологов (EHA virtual edition, в режиме онлайн, 2020 г.), 17-ый ежегодный симпозиум ELN (Маннхейм, в режиме онлайн, 2020 г.), XV Ежегодный конгресс Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины (РАСПМ) "Современная перинатология: организация, технологии, качество" (Москва, в режиме онлайн, 2020 г.).

Апробация диссертации состоялась 07.12.2020 г. в федеральном государственном бюджетном учреждении «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, на заседании проблемной комиссии «Фундаментальные и клинические исследования в гематологии; проблемы клинической и производственной трансфузиологии» (протокол № 13).

По теме диссертационной работы опубликовано 27 научных статей, 2 главы в монографии и 2 главы в книге. Из научных статей 18 опубликовано в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК для публикации результатов диссертационных исследований, 9 статей опубликовано в зарубежных научных журналах.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 277 страницах машинописного текста, иллюстрирована 67 рисунками и 59 таблицами. Работа состоит из введения, обзора литературы, методов исследования и клинической характеристики больных, результатов собственных исследований, обсуждения результатов, практических рекомендаций, заключения, выводов. Библиографический указатель содержит 309 литературных источников: 32 отечественных и 277 зарубежных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Биологические механизмы развития хронического миелолейкоза

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - клональное миелопролиферативное заболевание, которое возникает в результате приобретенной цитогенетической аномалии - реципрокной транслокации t(9;22)(q34;q11), так называемой «филадельфийской» или Ph'-хромосомы [229,267]. В результате указанной транслокации на 22 хромосоме образуется химерный ген BCR-ABL1, кодирующий BCR-ABLl-тирозинкиназу. Белок BCR-ABL1 обладает постоянной высокой тирозинкиназной активностью, которая приводит к активации сигнальных путей, способствующих увеличению пролиферативной активности клеток, ингибированию апоптоза; уменьшает зависимость клеток от внешних механизмов регуляции и снижает клеточную адгезию. Аномальная продукция BCR-ABLl-тирозинкиназы играет ключевую роль в лейкозной трансформации клеток и является основной причиной развития ХМЛ [56].

В зависимости от локализации точки разрыва могут возникать различные типы химерного транскриптов BCR-ABL1 (рисунок 1). В у большинства больных ХМЛ (98-99% случаев) обнаруживают типичные транскрипты e13a2 (b2a2) илие14а2 (b3a2), при образовании которых точки разрыва в гене BCR располагаются в так называемом major breakpoint cluster region (M-bcr). В результате этой перестройки образуется белок BCR-ABL p210 с молекулярной массой 210 кДа.

Значительно реже (не более 1-2% случаев) встречаются другие типы химерных транскриптов [20, 57, 149, 168], при которых точка разрыва локализуется либо в экзоне 1 гена BCR в так называемом minor breakpoint cluster region (m-bcr), что ведет к образованию химерного транскрипта е1а2 и продукции белка p190, либо в экзоне 19 гена BCR — micro breakpoint cluster region (ц-bcr) с образованием химерного транскрипта e19a2 и белка р230.

Еще реже выявляются точки разрыва в так называемой variable breakpoint cluster region (v-bcr), включающие в себя регион с 6-го по 8-й экзон гена BCR, с образованием химерных транскриптов e6a2 (белок p185) или e8a2 (белок p200). Также возможно образование химерных транскриптов с вовлечением экзона а3 гена ABL — e13a3(b2a3), e14a3 (b3a3).

По мере развития клинически доброкачественно протекающей хронической фазы (ХФ) ХМЛ происходит накопление лейкозных клеток с аномальным химерным геном BCR-ABL. В результате увеличенной пролиферативной активности лейкозных клеток происходит усиление процессов репликации ДНК. Накопление свободных радикалов способствует повреждению ДНК, развитию геномной нестабильности и появлению дополнительных генетических дефектов

[109,187]. Как следствие этих процессов, возникают новые клоны, происходит активация дополнительных онкогенных путей и прогрессия ХМЛ из ХФ до продвинутых фаз - фазу акселерации (ФА) и бластного криза (БК) [8, 13,112,243].

Рисунок 1 - Механизмы образования транслокации 1 (9;22), химерного гена БСЯ-ЛБЫ и химерных транскриптов при хроническом миелолейкозе

1.2 Терапия хронического миелолейкоза

Естественное течение заболевания с прогрессией из ХФ до продвинутых фаз и неизбежной гибелью больных не удавалось преодолеть в течение многих десятилетий. Применение бусульфана, гидроксикарбамида, курсов полихимиотерапии не позволяло существенно увеличить общую выживаемость (ОВ) больных. Медиана продолжительности жизни больных ХМЛ после выявления заболевания в ХФ составляла около 5 лет [26].

В начале 1990-х годов несколько рандомизированных исследований показали возможность увеличения общей выживаемости (ОВ) при ХМЛ в случае применения интерферона альфа (ИФН) [141,42]. Пятилетняя ОВ достигала 70%. Также было установлено, что добавление цитарабина к ИФН приводит к увеличению доли пациентов с частичным цитогенетическим ответом (ЧЦО), под которым понимали уменьшение процента РЬ'-положительных метафаз до 35% при стандартном цитогенетическом исследовании (СЦИ)

клеток костного мозга, а также увеличение числа больных с полным цитогенетическим ответом (ПЦО), под которым подразумевалось отсутствие Ph'+ клеток при СЦИ [137]. Достижение ПЦО на фоне применения ИФН ассоциировалось со снижением риска прогрессии заболевания до продвинутых фаз и увеличением ОВ, однако единственным радикальным способом терапии ХМЛ длительное время оставалась только трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) [132,138].

Открытие в 1996 г. возможности фармакологически инактивировать аномальную BCR-ABLl-тирозинкиназу с помощью модифицированного 2-фениламинопиримидина, ингибитора протеин-тирозиновых киназ, получившего название иматиниб (также известного изначально в клинических исследованиях как STI571 - signal transduction inhibitor), указало путь к успешной терапии ХМЛ с помощью пероральных препаратов с целенаправленным (таргетным) воздействием на лейкозные клетки.

Иматиниб - первый препарат из класса ингибиторов тирозинкиназ (ИТК), применяемых для терапии ХМЛ, является конкурентным ингибитором ABL1 киназы по отношению к АТФ. В результате связывания иматиниба с неактивной конформацией протеинкиназы c-Abl нарушаются процессы фосфорилирования белков, участвующих в переносе сигналов к ядру клетки, что приводит к индукции апоптоза и гибели лейкозной клетки [258]. Связывание иматиниба с прилежащей к киназному домену частью молекулы также способствует сдерживанию ABL-активации и сохранению онкопротеина в неактивной конфигурации. Экспериментально установлено, что иматиниб снижает число колоний, сформированных BCR-ABL1-позитивными клетками, на 92-98% [114].

Клиническая эффективность иматиниба при ХМЛ была впервые подтверждена в международном рандомизированном многоцентровом исследовании IRIS, которое началось в 2000 г. [231,115]. Применение иматиниба в дозе 400 мг ежедневно показало значительное преимущество перед терапией ИФН в сочетании с малыми дозами цитарабина: при медиане наблюдения 19 месяцев (мес.) вероятность достижения ПЦО составила 76.2% для иматиниба против 14.5% для терапии ИФН в сочетании с цитарабином (р<0.001) [ 231]. В отличие от ИФН, иматиниб обладал значительно лучшей переносимостью (токсичность не более 1 -2 степени у большинства пациентов), а также удобством применения, так как выпускался в виде пероральных лекарственных форм.

При последующем наблюдении пациентов в исследовании IRIS 5-летняя ОВ пациентов, получающих иматиниб, составила 89% [1 15]. Среди пациентов, достигших ПЦО, остаточный лейкозный клон мониторировали с помощью оценки экспрессии BCR-ABL1 методом количественной ПЦР в реальном времени (ПЦР РВ). Было установлено, что у 53% больных с

ПЦО через 1 год терапии иматинибом уровень химерного транскрипта BCR-ABL1 снизился как минимум на 3 порядка (3 lg) по сравнению с начальным диагностическим уровнем. Редукцию уровня BCR-ABL1 на 3 lg было впервые предложено обозначать как «большой молекулярный ответ» (БМО) [158]. У пациентов с ПЦО и БМО отмечалось значительное преимущество в выживаемости без прогрессии (ВБП) до продвинутых фаз по сравнению с больными без ПЦО. После 4 лет терапии иматинибом снижение уровня BCR-ABL1 на 3 lg отмечалось у 80% больных, достигших ПЦО, а в дальнейшем отмечалось увеличение числа больных со снижением уровня BCR-ABL1 на 4 lg; доля таких пациентов через 4 года терапии иматинибом составляла 44%.

Применение иматиниба радикально изменило результаты терапии ХМЛ и впервые позволило говорить об изменении прогноза заболевания. Однако дальнейший анализ показал, что далеко не во всех случаях применение иматиниба эффективно [105, 18, 9,10]. Через 5-6 лет только 60% больных оставались на терапии иматинибом в первоначальной дозе, у 40% потребовалось увеличение дозы либо перевод на другое лечение [ 105]. Основной причиной этого было развитие резистентности лейкозных клеток к воздействию иматиниба. Одним из доказанных и изученных механизмов резистентности к иматинибу было возникновение точечных мутаций в киназном домене гена BCR-ABL1, препятствующих связыванию препарата с киназой BCR-ABL1 [135,45,180,282]. Описаны и другие механизмы, способствующие развитию резистентности к иматинибу, включая амплификацию гена BCR-ABL1 [54], гиперэкспрессию гена множественной лекарственной устойчивости MDR1, полиморфизмы генов системы цитохрома р450, нарушение поступления препарата в клетку в связи со сниженным количеством белка-транспортера OCT1 [300]; гиперэкспрессию генов, кодирующих белки семейств SRC и LYN [126]; дополнительные хромосомные аберрации [20].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Челышева Екатерина Юрьевна, 2021 год

Список литературы

1 Абдулкадыров, К.М. Хронический миелолейкоз: многолетний опыт таргетной терапии / К.М. Абдулкадыров, В.А. Шуваев, И.С. Мартынкевич, М.С. Фоминых, Н.А. Потихонова, И.И. Зотова, В.Ю. Удальева, Р.А. Головченко, Н.В. Шахворостова, Д.И. Шихбабаева, М.Н. Зенина, С.А. Тиранова, С.А. Кудряшова, Л.С. Мартыненко, М.П. Иванова, Н.Ю. Цыбакова, Е.В. Петрова, Л.Б. Полушкина, Е.В. Клеина // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. — 2016. — т.9. — №1. — с. 54-60.

2 Аксенова, Е.В. Стандартизация молекулярной диагностики хронического миелолейкоза / Е.В. Аксенова, А.А. Крутов, И.Н. Солдатова, Т.В. Ахлынина, Н.А. Лапшина, А.В. Мисюрин // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. — 2010. — т.3. — №2. — с. 160-165.

3 Белозеров, Ю.М. Распространенность врожденных пороков сердца у детей на современном этапе / Ю.М. Белозеров, Л.В. Брегель, В.М. Субботин // Российский вестник перинатологии и педиатрии. —2014. —№ 26 — с. 7-11.

4 Гендлин, Г. Е. Кардиоваскулярные осложнения при лечении хронического миелолейкоза ингибиторами тирозинкиназы / Г.Е. Гендлин, Л.М. Макеева, Е.И. Емелина, К.В. Шуйкова, Г.И. Сторожаков // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. — 2013. — т.6. — №1. — с. 78-83.

5 Давыдкин, И.Л. Кардиоваскулярная токсичность ингибиторов тирозинкиназы у пациентов с хроническим миелолейкозом / И.Л. Давыдкин, К.В. Наумова, А.М. Осадчук, И.А. Золотовская, О.Е. Данилова, Т.Ю.Степанова, О.В. Терешина, Л.В. Лимарева, А.С. Шпигель, Т.П. Кузьмина // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. — 2018. — т.11. — №4. — с. 378-387.

6 Демикова, Н.С. Врожденные пороки развития в регионах Российской Федерации (итоги мониторинга за 2000-2010 гг.) / Н.С. Демикова, А.С. Лапина // Российский вестник перинатологии и педиатрии. —2012. — № 2. — с. 91-98.

7 Домрачева, Е.В. Роль цитогенетических исследований при лечении хронического миелолейкоза ингибиторами тирозинкиназ / Е. В. Домрачева, Е. А. Асеева // Гематология и трансфузиология. — 2007. — т. 52. — № 2. — с. 25-28.

8 Домрачева, Е. В. Прогностическое значение дополнительных цитогенетических аномалий при хроническом миелолейкозе / Е. В. Домрачева, А. Е. Захарова, Е. А. Асеева // Гематология и трансфузиология. — 2005. — том 50. — № 4. — с. 37-41.

9 Зарицкий, О.Ю. Результаты многоцентрового исследования терапии гливеком больных хроническим миелолейкозом в хронической фазе / О.Ю. Зарицкий, Е. Г. Ломаиа, О.Ю. Виноградова, Г.А. Дружкова, С.С. Круглов, Е.М. Абакумов, М.А. Соколова, И.С. Немченко, Е.С. Захарова, Л.Г. Ковалева, Т.И. Колошейнова, С.Р. Горячева, М.В. Вахрушева, С.С. Лория, Л.А. Чернова, А.В. Захарова, Т.И. Поспелова, И.В. Крылова, А.С. Лямкина, Е.Р. Мачюляйтине, С.В. Кузнецов, Е.Ю. Челышева, В.Л. Иванова, В.Ю. Удальева, Т.В. Шнейдер, Ю.С. Огородникова, В.С. Журавлев, И.С. Мартынкевич, Е.В. Домрачева, Б.В. Афанасьев, К.М. Абдулкадыров, Н.Д. Хорошок, А.Г. Туркина // Гематология и трансфузиология. — 2007. — т.52 — №2. — с. 13-17.

10 Ионова, Т.И. Влияние симптомов на качество жизни у больных хроническим миелолейкозом / Т.И. Ионова, Н.Б. Булиева, О.Ю. Виноградова, Т.А. Гриценко, А.В. Зинковская, Л.К.Козлова, Г.Б.Кучма, Д.А. Липатова, Е.Г. Ломаиа, Е.Р. Мачюлайтене, Т.П. Никитина, Н.В. Новицкая, Е.В. Трифонова, Е.И. Усачева, Т.В. Шнейдер // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. — 2017. — т.10. — №4. — с. 547-548.

11 Ионова, Т.И. Дазатиниб в первой и второй линиях терапии хронического миелолейкоза: эффективность и безопасность и качество жизни пациентов / Т.И. Ионова, Н.Б. Булиева, О.Ю. Виноградова, Т.А. Гриценко, Л.К. Козлова, Г.Б. Кучма, Е.Г. Ломаиа, Е.Р. Мачюлайтене, Т.П. Никитина, Н.В. Новицкая, А.Ю.Родионова, Е.И.Усачева, Т.В. Шнейдер // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. — 2017. — т.10. — №2. — с. 206-217.

12 Куцев, С.И. Молекулярно-генетический мониторинг терапии хронического миелолейкоза ингибиторами тирозинкиназ / Куцев С.И., Вельченко М.В., Зельцер А.Н. // Онкогематология. —2008. —№4. —с. 17-25.

13 Куцев, С. И. Прогностическое значение дополнительных хромосомных аномалий в Р^ позитивных клетках в терапии иматинибом хронического миелолейкоза / С. И. Куцев, С. В. Морданов, А. Н. Зельцер // Медицинская генетика. — 2009. — № 10. — с. 27-33.

14 Куцев, С.И. Влияние перерывов терапии иматинибом на достижение цитогенетического и молекулярного ответов у больных хроническим миелолейкозом / С И. Куцев, Ю.В. Шатохин // Казан. мед. журн. — 2009. — т. 90. — № 6. — с. 827831.

15 Лазарева, О.В. Лекарственно индуцированный пневмонит: редкое осложнение терапии иматиниба мезилатом у больных хроническим миелолейкозом / О.В. Лазарева, И.Э. Костина, А.Г. Туркина // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. — 2010. — т.3. — №1. — с. 47-52.

16 Лазарева, О.В. Итоги 12-летней терапии ингибиторами тирозинкиназ больных в поздней хронической фазе хронического миелолейкоза после неудач лечения ИФН-а / О.В. Лазарева, А.Г.Туркина, Г.А. Гусарова, Е.Ю. Челышева, Е.С. Захарова, О.А. Шухов, А.В. Быкова, С.Р. Горячева, Т.И. Колошейнова, Т.В. Иванова, И.А. Тищенко, С.М. Куликов // Сибирский научный медицинский журнал. — 2015. — т. 35. — № 1. — с. 90-97.

17 Лазорко, Н.С. Ингибиторы тирозинкиназ второго поколения и их токсичность у больных в хронической фазе хронического миелолейкоза / Н.С. Лазорко, Е.Г. Ломаиа, Е.Г. Романова, Е.И. Сбитякова, Е.Р. Мачюлайтене, П.А. Бутылин, А.Ю. Зарицкий // Клиническая онкогематология.Фундаментальные исследования и клиническая практика. — 2015. — т.8. — №3. — с. 302-308.

18 Лямкина, А.С. Сегодняшний день в терапии хронического миелолейкоза: результаты и сложности / А.С.Лямкина, Т.И.Поспелова, Л.М. Маслова, И.Н. Нечунаева, М. А. Колесникова, Е. В. Мезит // Сибирский медицинский журнал. — 2017.— №2. — с. 3133.

19 Мисюрин, А.В. Молекулярная диагностика хронического миелолейкоза / А. В. Мисюрин, Е. В. Аксенова, А. А. Крутов, А.В.Лукьяненко, Ю.П.Финашутина, М.В.Сучкова, В.В.Тихонова, Е.Ю.Челышева, И.Н. Солдатова., А.Г.Туркина, Н.Д.Хорошко // Гематология и трансфузиология. — 2007. — т.52. — № 2.— с.35-40.

20 Никулина, О.В. Тактика выявления частых и редких видов химерного транскрипта BCR-ABL при хроническом миелолейкозе / О.В. Никулина, Г.Г. Цаур, Т.О. Ригер, Ю.А. Яковлева, А.С. Демина, Е.Р. Семенихина, Т.В. Спильник, Л.И. Савельев, Л.Г. Фечина // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. — 2015. — т.8. — №2. — с. 161-168.

21 Окулов, А.Б. Хирургические болезни репродуктивной системы и секстрансформационные операции / А.Б.Окулов, Б.Б. Негмаджанов / М.: Медицина, 2000. —300 с.

22 Окунева, А.И. Хирургическое лечение обширных врожденныхкавернозных гемангиом у новорожденных детей / А.И. Окунева, А.В.Герасименко, Н.А.Окунев, В.А. Журавлев // Российский вестник детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии. —2011. —

№ 1. — с. 139-142.

23 Поленова, Е.С. Клинический случай хронического миелолейкоза у беременной женщины в Ханты-Мансийском автономном округе - Югре / Е.С.Поленова, Л.А.Чегус, О.А. Сафарова, Н.М. Евсеенко // Научный медицинский вестник Югры. — 2019. — т.19. — №2. — с. 251-254.

24 Полушкина, Е.С. Лейкозы и беременность / Е.С. Полушкина, Р.Г. Шмаков, Н.Д. Хорошко, М.А. Соколова, Н.В.Цветаева // Практическая онкология. — 2009. — т.10. — №4. — с. 237-244.

25 Смирнихина, С.А. Клиническое значение полноэкзомных исследований миелоидных опухолей методом секвенирования следующего поколения / С.А. Смирнихина, А.В. Лавров, Э.П. Адильгереева, А.Г. Туркина, С.И. Куцев // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. — 2013. — том 6. — № 1. — с 11-19.

26 Туркина А.Г. Клиническое значение молекулярно-генетических и иммуно-фенотипических характеристик хронического миелолейкоза : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.01.21 / Туркина Анна Григорьевна. М., 1998 — 38 с.

27 Туркина, А.Г. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического миелолейкоза / А. Г. Туркина, А. Ю. Зарицкий, В. А. Шуваев, Е. Ю.Челышева, Е. Г. Ломаиа, Е. В. Морозова, А. К. Голенков, Т. И. Поспелова, О.А. Шухов, М. С. Фоминых, Г.А. Гусарова, Л. А. Кузьмина, А. О. Абдуллаев, И. С. Мартынкевич // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. — 2017. — т.10. — № 3. — с. 294-316.

28 Туркина, А.Г. Регистр больных хроническим миелолейкозом в Российской Федерации: от наблюдательного исследования к оценке эффективности терапии в клинической практике / А.Г.Туркина, Н.В.Новицкая, А.К. Голенков, В.А.Шуваев, Л.И. Напсо, И.В. Крылова, А.М. Саврилова, Г.Ш. Сафуанова, А.В. Коробкин, Т.Ю. Клиточенко, Е.В. Бурнашева, Е.В. Васильев, О.М. Сендерова, Е.Ю. Федорова, Л.М.Ялунина, Е.К. Нехай, Г.Б. Кучма, А.С. Лямкина, Н.Г. Щедрова // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. —2017. —т. 10. —№ 3. —с. 390-401.

29 Федотовская, О.И. Оптимизация акушерской тактики при преждевременных родах -роль клинических и молекулярно-генетических факторов: автореф. дис. ... канд. мед. наук :14.01.01 / Федотовская Ольга Игоревна. Диссертация кандидата медицинских наук. М., 2015 — 25 с.

30 Шуваев, В.А. Выбор терапии первой линии хроничского миелолейкоза: моделирование клинико-экономических факторов / В.А.Шуваев, К.М. Абдулкадыров, И.С.Мартынкевич, М.С. Фоминых // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. — 2015. — т.8. — №3. — с. 78-83.

31 Шуваев, В.А. Опыт и перспективы клинического применения бозутиниба у пациентов с хроническим миелолейкозом / В.А. Шуваев, О.Ю. Виноградова, И.С. Мартынкевич,

H.В. Новицкая, М.С. Фоминых, С.Н. Царева, Д.И.Шихбабаева, М.М. Панкрашкина, М.В.Черников, Н.Н. Шаркунов, ИИ. Зотова, В.Ю Удальева., Е.В.Мотыко, СВ. Волошин // Клиническая онкогематология.Фундаментальные исследования и клиническая практика. — 2018. — т.11. №4. — с. 288-294.

32 Шухов О.А. Молекулярная и цитогенетическая характеристика Ph- позитивного клона у больных хроническим миелолейкозом при длительном воздействии ингибиторов тирозинкиназ : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.21 / Шухов Олег Александрович. М., 2015 — 26 с.

33 Abruzzese, E. Gimema Registry of conception/pregnancy in adult Italian patients diagnosed with chronic myeloid leukemia (CML): report on 166 outcomes / E. Abruzzese, C. Elena, F. Castagnetti, C. Gambacorti-Passerini, M. Annunziata, L. Luciano, G. Specchia, A.Iurlo,

I.Capodanno, P.Pregno, A. Gozzini, S. Sica, M. Tiribelli, S. Galimberti, M.Bocchia, C. Caracciolo, G.R. Cambrin, M. Bergamaschi, A.R. Scortechini, A. Rambaldi, D. Turri, C. Fozza, M. D'adda, L. Mastrullo, M. Salvucci, C. Musolino, G. Gaidano, F.Gherlinzoni, A. d'Emilio, P. Fazi, M. Baccarani // Blood. —2018. — vol. 132. — № 1. — p. 43.

34 Abruzzese, E. Management of pregnant chronic myeloid leukemia patients / E. Abruzzese, M.M. Trawinska, P. de Fabritiis, M. Baccarani // Expert Rev Hematol. — 2016. — vol.9. — № 8. — pp. 781—791.

35 Abruzzese, E. Gimema Registry of conception/pregnancy in adult Italian patients diagnosed with chronic myeloid leukemia (CML): report on 166 outcomes // E. Abruzzese, C. Elena, F. Castagnetti, C.Gambacorti-Passerini, M. Annunziata, L. Luciano, G. Specchia, A. Iurlo, I. Capodanno, P. Pregno, A. Gozzini, S.Sica, M.Tiribelli, S. Galimberti, M. Bocchia, C. Caracciolo, G R. Cambrin, M. Bergamaschi, A.R. Scortechini, A. Rambaldi, D. Turri, C.Fozza, M. Dadda, L. Mastrullo, M.Salvucci, C.Musolino, G. Gaidano, F. Gherlinzoni, A. d'Emilio, P. Fazi, M. Baccarani // Blood. —2018. —vol. 132. —№. 1. — abstract 43.

36 Abruzzese, E. Back to the future: Treatment-free remission and pregnancy in chronic myeloid leukemia / E.Abruzzese, P.de Fabritiis, M.M.Trawinska, P.Niscola, J.F.Apperley, M. J. Mauro // Eur J Haematol. — 2019. — vol. 102. —№ 2. — pp.

197-199.

37 Abruzzese, E. Tyrosine kinase inhibitors and pregnancy / E. Abruzzese, M.M. Trawinska, P. de Fabritiis // Mediterr J Hematol Infect Dis. — 2014. —vol. 6. — № 1. —p.e2014028.

38 Agarwal, P. Influence of bone marrow microenvironment on leukemic stem cells: breaking up an intimate relationship / P. Agarwal, R. Bhatia // Adv Cancer Res. — 2015. — № 127. — pp 227-252.

39 Al Bahar, S. Pregnancy in chronic myeloid leukemia patients treated with alpha interferon / S. Al Bahar, R. Pandita, S.V.Nath // Int J Gynaecol Obstet. —2004. — vol. 85. —№ 3 — pp. 281-282.

40 Alfayez, M. Sudden blastic transformation in treatment-free remission chronic myeloid leukaemia / M. Alfayez , G. Richard-Carpentier , E. Jabbour, P. Vishnu, K. Naqvi, K. Sasaki, J. Cortes, N. Pemmaraju // Br J Hemat. — 2019. — vol. 187. — № 4. — pp. 543-545.

41 Ali, R. Imatinib use during pregnancy and breastfeeding: a case report and review of the literature / R. Ali, F. Ozkalemkas, Y. Kimya, N. Koksal, V. Ozkocaman, T. Gulten, H. Yorulmaz, A. Tunali // Arch Gynecol Obstet. — 2009. — vol. 280. — № 2. — pp. 169-175.

42 Allan, N. C. UK Medical Research Council randomized, multicentre trial of interferon-alpha for chronic myeloid leukaemia: improved survival irrespective of cytogenetic response. The UK Medical Research Council's Working Parties for Therapeutic Trials in Adult Leukaemia / N.C. Allan, S.M. Richards, P C. Shepherd // Lancet. —1995. —vol. 345. — № 8962. — pp. 1392 - 1397.

43 Alizadeh, H. Outcome of pregnancy in chronic myeloid leukaemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors: short report from a single centre / H. Alizadeh, H. Jaafar, P. Rajnics, M. I. Khan, B. Kajtár // Leuk Res. — 2015. — vol. 39. — № 1. — pp. 47-51.

44 AlKindi, S. Imatinib in pregnancy / S.AlKindi, D.Dennison, A.Pathare // Eur J Haematol. 2005. —vol. 74. — № 6. — pp. 535-537.

45 Apperley, J.F. Part I: mechanisms of resistance to imatinib in chronic myeloid leukemia / J.

F. Apperley // Lancet Oncol. — 2007. — vol. 8 — № 11. — pp. 1018-1029.

46 Assi, R. Management of chronic myeloid leukemia (CML) during pregnancy among patients (pts) treated with a tyrosine kinase inhibitor (TKI): a single-center experience / R.Assi, H.M.Kantarjian, M.J.Keating, N.Pemmaraju, S. Verstovsek, G. Garcia-Manero, F. Ravandi,

G. Borthakur, J. Dahl, E. J. Jabbour // Blood. — 2017. — vol. 130. —№. 1— abstract 2881.

47 Baccarani, M. Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet / M. Baccarani, G. Saglio, J. Goldman, A. Hochhaus, B. Simonsson, F. Appelbaum, J. Apperley, F. Cervantes, J. Cortes, M. Deininger, A. Gratwohl, F. Guilhot, M. Horowitz, T. Hughes, H. Kantarjian, R. Larson, D. Niederwieser, R. Silver, R. Hehlmann // Blood. — 2006. — vol. 108. —№ 6. — pp. 1809-1820.

48 Baccarani, M. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet / M. Baccarani, J. Cortes, F. Pane, D. Niederwieser, G. Saglio, J. Apperley, F. Cervantes, M. Deininger, A. Gratwohl, F. Guilhot, A. Hochhaus, M. Horowitz, T. Hughes, H. Kantarjian, R. Larson, J. Radich, B. Simonsson, J. R. Silver, Goldman, R. Hehlmann // J. Clin. Oncol. — 2009. — vol. 27. —№ 35. — pp. 6041-6051.

49 Baccarani, M. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013 / M. Baccarani, M.W. Deininger, G. Rosti, Hochhaus, S.Soverini, J.F. Apperley, F. Cervantes, R.E. Clark, J.E. Cortes, F. Guilhot, H. Hjorth-Hansen, T.P. Hughes, H.M. Kantarjian, D-W. Kim, R.A. Larson, J.H. Lipton, F.X. Mahon, G. Martinelli, J. Mayer, M C. Müller, D. Niederwieser, F. Pane, J.P. Radich, P. Rousselot, G. Saglio, S. Saußele, C. Schiffer, R. Silver, B. Simonsson, J.L. Steegmann, J.M. Goldman, R. Hehlmann // Blood. — 2013. — vol.122 — №6. — pp. 872 - 884.

50 Baccarani, M. Managing chronic myeloid leukemia for treatment-free remission: a proposal from the GIMEMA CML WP / M. Baccarani, E. Abruzzese, V. Accurso, F.Albano, M.Annunziata, S.Barulli, G.Beltrami, M.Bergamaschi, G.Binotto, M.Bocchia, G.C aocci, I.Capodanno, F.Cavazzini, M.Cedrone, M.Cerrano, M.Crugnola, M.D'Adda, C.Elena, C.Fava, P.Fazi, C.Fozza, S.Galimberti, V.Giai, A.Gozzini, G.Gugliotta, A.Iurlo, G.L.Barba, L.Levato, A.Lucchesi, L.Luciano, F.Lunghi, M.Lunghi, M. Malagola, R. Marasca, B. Martino, A. Melpignano, M.C. Miggiano, E.Montefusco, C.Musolino, F.Palmieri, P.Pregno, D.Rapezzi, G.RegeGambrin, S.Rupoli, M.Salvucci, R.Sancetta, S.Sica, R.Spadano, F.Stagno, M.Tiribelli, S.Tomassetti, E. Trabacchi, M.Bonifacio, M.Breccia, F.Castagnetti, F.Pane, D.Russo, G.Saglio, S.Soverini, P. Vigneri, G.Rosti // Blood Adv. —2019. — vol.3. — № 24. — pp.4280-4290.

51 Berveiller, P. A dramatic fetal outcome following transplacental transfer of dasatinib / P. Berveiller, A. Andreoli, O. Mir, O. Anselem, A.L. Delezoide, H.Sauvageon, N. Chapuis, V.Tsatsaris // Anti-Cancer Drugs. —2012. — vol. 23. — № 7. — pp. 754-757.

52 Bhandari, A. Management of chronic myelogenous leukemia in pregnancy / A. Bhandari, K. Rolen, B.K.Shah // Anticancer Research. —2015. —vol. 35. — № 1.— pp. 1-11.

53 Balsat, M. Successful pregnancies in patients with BCR-ABL-positive leukemias treated with interferon-alpha therapy during the tyrosine kinase inhibitors era / M.Balsat, M. Etienne, M.Elhamri, S. Hayette, G. Salles, X. Thomas // Eur J Haematol. — 2018. — vol. 101. —№ 6. — pp.774-780.

54 Barnes, D.J. Bcr-Abl expression levels determine the rate of development of resistance to imatinib mesylate in chronic myeloid leukemia / D.J. Barnes, D. Palaiologou, E. Panousopoulou, B. Schultheis, A. S. M. Yong, A. Wong, L. Pattacini, J. M. Goldman, J.V/ Melo // Cancer Res. — 2005. — vol.65. — № 19. — pp.8912 - 8919.

55 Bayraktar, S. Successful pregnancy in a patient with chronic myeloid leukaemia exposed to dasatinib during the first trimester / S.Bayraktar, B.Morency, M.P.Escalón // BMJ Case Reports. —2010 — bcr0520102975.

56 Ben-Neriah, Y. The chronic myelogenous leukemia specific P210 protein is the product of the bcr/abl hybrid gene / Y. Ben-Neriah, G. Q. Daley, A. M. Mes-Masson, O. N. Witte, D. Baltimore // Science. —1986. — vol. 233. — № 4760. — pp. 212-214.

57 Bennour, A. Analysis of the clinico-hematological relevance of the breakpoint location within M-BCR in chronic myeloid leukemia / A.Bennour, I.Ouahchi, B. Achour, M. Zaier, Y. B.Youssef, A.Khelif, A. Saad, H.Sennana // Med. Oncol. — 2013. — vol. 30. — № 1.— p. 348.

58 Berger, M.G. Osteoarticular pain after discontinuation of tyrosine kinase inhibitors (TKI): a French cohort / M.G. Berger, B. Pereira, C. Oris, S.Saugues, P.Cony-Makhoul, M. Gardembas, L.Legros, M.Esscofre-Barbe, F.E. Nicolini, D.Rea, G.Guilhot, M. Zenut, A. Guerci, S. Giraudier, F.X. Mahon // Blood. — 2015. — vol. 126. —№ 23. — p.137.

59 Blake, S.J. Nilotinib inhibits the Src-family kinase LCK and T-cell function in vitro / S.J. Blake, A.B. Lyons, T P. Hughes // J Cell Mol Med. — 2009. — vol. 13. — №.3 — pp. 599601.

60 Blatt, K. Phenotyping and target expression profiling of CD34+/CD38- and CD34+/CD38+ stem- and progenitor cells in acute lymphoblastic leukemia / K. Blatt, I. Menzl, G. Eisenwort, S. Cerny-Reiterer , H. Herrmann, S. Herndlhofer, G. Stefanzl, I. Sadovnik , D. Berger, A. Keller , A. Hauswirth, G. Hoermann, M. Willmann, T. Rülicke, H. Sill, W.R. Sperr, C.Mannhalter, J. V. Melo, U. Jäger, V. Sexl , P. Valent // Neoplazia. — 2018. — vol. 20. — № 6. —pp. 632-642.

61 Bocchia, M. Residual peripheral blood CD26+ leukemic stem cells in chronic myeloid leukemia patients during TKI therapy and during treatment-free remission / M. Bocchia, A. Sicuranza, E.Abruzzese, A.Iurlo, S.Sirianni, P.Pregno, F.Sora, G.Alunni, C.Fava,

F.Castagnetti, L. Puccetti, M.Breccia, D.Cattaneo, M. Defina, O. Mulas, C. Barate, G. Caocci, S.Sica, A. Gozzetti, L. Luciano, M. Crugnola, M. Annunziata, M. Tiribelli, P.Pacelli, I. Ferrigno, E. Usala, N. Sgherza, G. Rosti, A. Bosi, D. Raspadori // Front Oncol. —2018. — № 8. — p.194.

62 Boerea, I. Cancer in pregnancy: safety and efficacy of systemic therapies / I.Boerea, C.Lok, T.Vanderbroucke, F. Amant // Curr Opin Oncol. — 2017. — vol. 29. — № 5. — pp. 328334.

63 Borg, C. Novel mode of action of c-kit tyrosine kinase inhibitors leading to NK cell-dependent antitumor effects / C. Borg, M. Terme, J. Taieb, C. Menard, C. Flament, C. Robert, K. Maruyama, H. Wakasugi, E. Angevin, K. Thielemans, A. Le Cesne, V. Chung-Scott, V. Lazar, I. Tchou, F. Crepineau, F. Lemoine, J. Bernard, J.A. Fletcher, A. Turhan, J.Y. Blay, A. Spatz, J.F. Emile, M.C. Heinrich, S. Mecheri, T. Tursz, L. Zitvogel // J Clin Investig. — 2004. — vol. 114. — №.4. — pp.379-388.

64 Bower, H. Life expectancy of patients with chronic myeloid leukemia approaches the life expectancy of the general population / H. Bower, M. Bjorkholm, P. W. Dickman, M. Hoglund, P C. Lambert, T.M. Andersson // J Clin Oncol. — 2016. — vol. 34. — № 24.— pp. 2851- 2857.

65 Branford, S. BCR-ABL messenger RNA levels continue to decline in patients with chronic phase chronic myeloid leukemia treated with imatinib for more than 5 years and approximately half of all first-line treated patients have stable undetectable BCR-ABL using strict sensitivity criteria / S. Branford, J.F. Seymour, A.Grigg, C. Arthur, Z. Rudzki, K. Lynch, T. Hughes // Clin Cancer Res. —2007. — vol.13. — № 23. — pp. 7080-7085.

66 Branford, S. Diagnosis and monitoring of chronic myeloid leukemia by qualitative and quantitative RT-PCR / S. Branford, T. Hughes // Methods Mol Med. — 2006. — vol. 125. — pp 69-92.

67 Briggs, G.G. Drugs in pregnancy and lactation: a reference guide to fetal and neonatal risk /

G.G.Briggs, R.K.Freeman, S.J. Yaffe // Obstet Med. — 2009. —vol.2. — № 2. — p. 89.

68 Brunner, A.M. Trends in all-cause mortality among patients with chronic myeloid leukemia: a surveillance, epidemiology, and end results database analysis / A.M. Brunner, F.Campigotto, H. Sadrzadeh, B.J. Drapkin, Y.B. Chen, D.S.Neuberg, A T. Fath // Cancer. — 2013. — vol. 119. — № 14. — pp. 2620-2629.

69 Buchdunger, E. Abl protein-tyrosine kinase inhibitor STI571 inhibits in vitro signal transduction mediated by c-kit and platelet-derived growth factor receptors / E. Buchdunger, C.L. Cioffi, N. Law, D. Stover, S. Ohno-Jones, B.J. Druker, N.B.Lydon // J Pharmacol Exp Ther. — 2000. —vol. 295. — № 1. — pp. 139- 145.

70 Burchert, A. Interferon-alpha, but not the ABL-kinase inhibitor imatinib (STI571), induces expression of myeloblastin and a specific T-cell response in chronic myeloid leukemia / A. Burchert, S. Wolfl, M. Schmidt, C. Brendel, B. Denecke, D. Cai, L. Odyvanova, T. Lahaye, M.C. Müller, T. Berg, H. Gschaidmeier, B. Wittig, R. Hehlmann, A. Hochhaus, A. Neubaue // Blood. —2003. — vol. 101. — №.1. — pp. 259-264.

71 Burchert. A, Sustained molecular response with interferon alfa maintenance after induction therapy with imatinib plus interferon alfa in patients with chronic myeloid leukemia / A. Burchert, M.C. Muller, P. Kostrewa, P. Erben, T. Bostel, S. Liebler, R. Hehlmann, A. Neubauer, A.Hochhaus // J Clin Oncol. —2010. — vol.28. — №.8. —pp. 1429-1435.

72 Burwick, R.M. Maternal, fetal, and neonatal imatinib levels with treatment of chronic myeloid leukemia in pregnancy / R.M. Burwick, K. Kuo, D. Brewer, B.J.Druker // Obstet Gynecol. — 2017. — vol. 129. — № 5. — pp. 831-834.

73 Camicia, R. BAL1/ARTD9 represses the anti-proliferative and pro-apoptotic IFNc-STAT1-IRF1-p53 axis in diffuse large B-cell lymphoma / R. Camicia, S.B. Bachmann, H.C .Winkler, M.Beer, M, Tinguely, E. Haralambieva, P.O.Hassa // J Cell Sci. -2013. -vol.126. - p.1969 -1980.

74 Caocci, G. Killer immunoglobulin-like receptors can predict TKI treatment-free remission in chronic myeloid leukemia patients / G. Caocci, B. Martino, M. Greco, E. Abruzzese, M.M. Trawinska, S. Lai, P. Ragatzu, S. Galimberti, C. Barate, O. Mulas, C. Labate, R. Littera, C. Carcassi, C. Gambacorti Passerini, G. La Nasa // Exp Hematol. — 2015. — vol. 43. —№ 12. — pp. 1015-1018.

75 Caocci, G. Telomere length shortening is associated with treatment-free remission in chronic myeloid leukemia patients / G. Caocci, M. Greco, G. Delogu, C. Secchi, B. Martino, C. Labate, E. Abruzzese, M.M. Trawinska, S. Galimberti, F. Orru, C. Fozza, C. Gambacorti Passerini, F. Galimi, G. La Nasa // J Hematol Oncol. — 2016. — vol.9. — № 1. — pp. 63.

76 Cardonick, E. Use of chemotherapy during human pregnancy / E. Cardonick, A. Lacobucci // Lancet Oncol. —2004. — vol. 5. — № 5. — pp. 283-291.

77 Carlier, P. Pregnancy outcome among partners of male patients receiving imatinib, dasatinib or nilotinib in chronic myeloid leukemia: reports collected by the French network pharmacovigilance centers / P. Carlier, M. Markarian, N. Bernard, L. Lagarce, A. Dautriche,

J. Bene, N.F. Sam-Lai, P. Eftekhari //Arch Gynecol Obstet. — 2017. — vol.295. — № 4. — pp 269-271.

78 Celiloglu, M. Hydroxyurea treatment for chronic myeloid leukemia during pregnancy / M. Celiloglu, S. Altunyurt, B. Undar // Acta Obstet Gynecol Scand. — 2000. — vol. 79. — № 9.— pp. 803-804.

79 Center for Drug Evaluation and Research, Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics Review, Application number 22-068. 2007. p.26. http: // www.accessdata.fda.gov/ drugsatfda_docs/nda/2007/022068-s000_ClinPharmR.pdf.

80 Chai-Adisaksopha, C. Major arterial events in patients with chronic myeloid leukemia treated with tyrosine kinase inhibitors: a meta-analysis / C. Chai-Adisaksopha, W. Lam, C. Hillis // Leuk Lymphoma. — 2016. — vol.57. — № 6. — pp. 1300-10.

81 Chai-Adisaksopha, C. Major arterial events in patients with chronic myeloid leukemia treated with tyrosine kinase inhibitors: a meta-analysis / C. Chai-Adisaksopha, W. Lam, C. Hillis // Leukemia & lymphoma. — 2016. — vol.57. — № 6. — pp. 1300-1310.

82 Chang, X. Impact of imatinib on the fertility of male patients with chronic myelogenous leukaemia in the chronic phase / X. Chang, L. Zhou, X. Chen, B. Xu, Y.Cheng, S.Sun, M.Fang, Y.Xiang // Targ Oncol. —2017. —vol. 12. — № 6. — pp. 827-832.

83 Chen, K.K. Discontinuation of tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukemia with losing major molecular response as a definition for molecular relapse: a systematic review and metaanalysis / K.K. Chen, T.F. Du, P.S. Xiong, G.H. Fan, W. Yang // Front Oncol. — 2019. —№ 9. — pp. 372.

84 Chereda, B. Natural course and biology of CML / B.Chereda, J.V. Melo // Ann Hematol. — 2015. — vol. 94. — № 2 — pp. 107-121.

85 Clark, R.E. De-escalation of tyrosine kinase inhibitor therapy before complete treatment discontinuation in patients with chronic myeloid leukaemia (DESTINY): a non-randomised, phase 2 trial / R.E. Clark , F. Polydoros, J.F. Apperley, D. Milojkovic, K. Rothwell, C. Pocock, J. Byrne, H. de Lavallade, W. Osborne, L. Robinson, S.G. O'Brien, L. Read, L. Foroni, M.Copland // Lancet Haematology. — 2019. — vol.6. — № 7. — pp. e375-e383.

86 Claudiani, S. E14a2 BCR-ABL1 transcript is associated with a higher rate of treatment-free remission in individuals with chronic myeloid leukemia after stopping tyrosine kinase inhibitor therapy / S. Claudiani, J.F. Apperley, R.P. Gale, R. Clark, R. Szydlo, S. Deplano, R. Palanicawandar, J. Khorashad, L. Foroni, D.Milojkovic // Haematologica. — 2017. — vol. 102. — № 8. — pp e297-e299.

87 Claudiani, S. MR4 sustained for 12 months is associated with stable deep molecular responses in chronic myeloid leukemia / S. Claudiani, A. Gatenby, R. Szydlo, G. Nesr, A.S. Abulafia, R. Palanicawandar, G. Nteliopoulos, J. Khorashad, L. Foroni, J.F. Apperley, D. Milojkovic // Haematologica. 2019. 104. 11. 2206-2214.

88 Cole, S. Successful completion of pregnancy in a patient with chronic myeloid leukemia without active intervention: a case report and review of literature / S. Cole, H. Kantarjian, P.Ault, J.Cortes // Clinical Lymphoma & Myeloma. —2009. —vol. 9. — № 4. — pp. 324327.

89 Conchon, M. Successful pregnancy and delivery in a patient with chronic myeloid leukemia while on Dasatinib therapy / M. Conchon, S.S. Sanabani, M. Serpa, M.M. Y. Novaes, L. Nardinelli, P.B. Ferreira, P. E. Dorliac-Llacer, I. Bendit // Adv Hematol. — 2010. — 136152.

90 Conchon, M. Two successful pregnancies in a woman with chronic myeloid leukemia exposed to nilotinib during the first trimester of her second pregnancy: case study / M.Conchon, S.S.Sanabani, I.Bendit, F.M. Santos, M. Serpa, P. E. Dorliac-Llacer // J Hematol Oncol. — 2009. — vol. 2. — № 42 — pp. 1-4.

91 Copland, M. Dasatinib (BMS-354825) targets an earlier progenitor population than imatinib in primary CML but does not eliminate the quiescent fraction / M. Copland, A. Hamilton, L.J. Elrick, J.W. Baird, E.K. Allan, N. Jordanides, M. Barow, J.C. Mountford, T.L. Holyoake // Blood. — 2006. — vol. 107. — № 11. — pp. 4532-4539.

92 Cortes, J. Discontinuation of imatinib therapy after achieving a molecular response / J. Cortes, S. O'Brien, H. Kantarjian // Blood. — 2004. — vol.104. — № 7. — pp. 2204 -2205.

93 Cortes, J. E. Final 5-year study results of DASISION: the dasatinib versus imatinib study in treatment-naive chronic myeloid leukemia patients trial / J. E. Cortes, G. Saglio, H.M. Kantarjian, M. Baccarani, J. Mayer, C. Boque, N.P. Shah, C. Chuah, L. Casanova, B. Bradley-Garelik, G. Manos, A. Hochhaus // J. Clin. Oncol. —2016. — vol. 34. — № 20. — pp. 2333-2340.

94 Cortes, J. How I treat newly diagnosed chronic phase CML / J.Cortes, H.Kantarjian // Blood. — 2012. — vol. 120. —№ 7. — pp. 1390-1397.

95 Cortes, J.E. A phase 2 trial of ponatinib in Philadelphia chromosome-positive leukemias / J.E. Cortes, D-W. Kim, J. Pinella-Ibarz, P. le Coutre, R. Paquette, C. Chuah, F.E. Nicolini, J.F. Apperley, H.J. Khoury, M. Talpaz, J. DiPersio, D.J. DeAngelo, E. Abruzzese, D. Rea, M. Baccarani, M.C. Müller, C. Gambacorti-Passerini, S. Wong, S. Lustgarten, V.M. Rivera, T. Clackson, C.D. Turner, F.G. Haluska, F. Guilhot, M.W. Deininger, A. Hochhaus, T.

Hughes, J.M. Goldman, N.P. Shah, H. Kantarjian // N Engl J Med. — 2013.— vol. 369.— № 19. — pp.1783-1796.

96 Cortes, J.E. Bosutinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia: results from the BELA trial / J.E. Cortes, D-W. Kim, H.M. Kantarjian, T. H. Brümmendorf, I. Dyagil, L. Griskevicius, H. Malhotra, C. Powell, K. Gogat, A. M. Countouriotis, C. Gambacorti-Passerini // J Clin Oncol.— 2012. — vol. 30. — № 28. — pp. 3486-3492.

97 Cortes, J.E. Long-term bosutinib for chronic phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib plus dasatinib and/or nilotinib / J.E. Cortes, H. J. Khoury, H. M. Kantarjian, J. H. Lipton, D-W. Kim, P. Schafhausen, E. Matczak, E. Leip, K. Noonan, T. H. Brümmendorf, C. Gambacorti-Passerini // Am J Hematol. — 2016. — vol. 91. — № 12. — pp. 1206 - 1214.

98 Cortes, J.E. Ponatinib in refractory Philadelphia chromosome-positive leukemias / J.E. Cortes, H.M. Kantarjian, N.P.Shah, D. Bixby, M. J. Mauro, I. Flinn, T. O'Hare, S. Hu, N.I. Narasimhan, V. M. Rivera, T. Clackson, C. D. Turner, F. G. Haluska, B. J. Druker, M.W.N. Deininger, M. Talpaz // N Engl J Med. — 2012.— vol. 367 — № 22. — pp.2075-2088.

99 Cortes, J.E. The impact of dasatinib on pregnancy outcomes / J.E. Cortes, E. Abruzzese, E. Chelysheva, M.Guha, N.Wallis, J. F. Apperley // Am J Hematol. — 2015. — vol. 90. — № 12. — pp. 1111-1115.

100 Cortes, J.E. Pregnancy outcomes in patients treated with bosutinib / J.E.Cortes, C. Gambacorti-Passerini, M. Deininger, E. Abruzzese, L. DeAnnuntis, T.H.Brümmendorf // Int J Hematol Oncol. —2020. — vol.220. — № 2. — pp. 1-13.

101 Cross, N.C.P. Laboratory recommendations for scoring deep molecular responses following treatment for chronic myeloid leukemia / N.C.P. Cross, H.E. White, D. Colomer, H. Ehrencrona, L. Foroni, E. Gottardi, T. Lange, T. Lion, K. Machova Polakova, S. Dulucq, G. Martinelli, E. Oppliger Leibundgut, N. Pallisgaard, G. Barbany, T. Sacha, R. Talmaci, B. Izzo, G. Saglio, F. Pane, M C. Müller, A. Hochhaus // Leukemia. —2015. — vol. 29. — № 5. — pp. 999-1003.

102 Cui J. , Monitoring of leukemia stem cells in chronic myeloid leukemia patients / J. Cui, Z. Zhu, S. Liu , Q. Li, L. Meng, H. Cheng, Z. Zhong, W. Li, Y. You, X. Zhu, P. Zou // Leuk Lymphoma. — 2018. — vol. 59. — № 9. —pp. 2264-2266

103 D'Adda, M. The e13a2 BCR-ABL transcript negatively affects sustained deep molecular response and the achievement of treatment-free remission in patients with chronic myeloid leukemia who receive tyrosine kinase inhibitors / M. D'Adda, M. Farina, F. Schieppati, E. Borlenghi, C. Bottelli, E. Cerqui, S. Ferrari, D. Gramegna, C. Pagani, A. Passi, A. Maifredi,

A. Tucci, M.A. Capucci, G. Ruggeri, G. Rossi // Cancer. —2019. —vol. 125. — № 10. — pp.1674-1682.

104 Di Gion, P. Clinical pharmacokinetics of tyrosine kinase inhibitors: focus on pyrimidines, pyridines and pyrroles / P. Di Gion, F. Kanefendt, A. Lindauer, M. Scheffler, O. Doroshyenko, U. Fuhr, J. Wolf, U. Jaehde // Clin Pharmacokinet. — 2011. — vol. 50. — № 9. — pp. 551-603.

105 de Lavallade, H. Imatinib for newly diagnosed patients with chronic myeloid leukemia: incidence of sustained responses in an intention-to-treat analysis / H. de Lavallade, J. F. Apperley, J. S. Khorashad, D. Milojkovic, A. G. Reid, M. Bua, R. Szydlo, E. Olavarria, J. Kaeda, J. M. Goldman, D. Marin // J Clin Oncol. 2008. — vol 26. — № 20. — pp. 3358 -3363.

106 de Lavallade, H. Imatinib for newly diagnosed patients with chronic myeloid leukemia: incidence of sustained responses in an intention-to-treat analysis / H. de Lavallade, J.F. Apperley, J.S. Khorashad, D.Milojkovic, A.G. Reid, M.Bua, R.Szydlo, E.Olavarria, J .Kaeda, J.M. Goldman, D.Marin // J Clin Oncol. —2008. — vol.26. — № 20. — pp.33583363.

107 De la Fuente, J. Managing children with chronic myeloid leukaemia (CML): recommendations for the management of CML in children and young people up to the age of 18 years / De la Fuente J., Baruchel A,. Biondi A., E. de Bont, M.F.Dresse, M. Suttorp, F. Millot // Br J Haematol. — 2014. — vol. 167. —№ 1. — pp. 33-47.

108 Delmer, A. Pregnancy during myelosuppressive treatment for chronic myeloid leukemia / A. Delmer, B.Rio, F. Bauduer, F.Ajchenbaum, J.P. Marie, R.Zittoun // Br.J Haematol. — 1992. — vol. 82. — № 4. — pp. 783-784.

109 Dierov, J. BCR/ABL induces chromosomal instability after genotoxic stress and alters the cell death threshold / J. Dierov, P. V. Sanchez, B. A. Burke, H. Padilla-Nash, M. E. Putt, T. Ried, M. Carroll // Leukemia. — 2009. — vol. 23. — № 2. — pp. 279-286.

110 Doherty, G.M. Interferon regulatory factor expression in human breast cancer / G.M. Doherty, L. Boucher, K. Sorenson, J .Lowney // Ann Surg. — 2001. — vol. 233. — № 5. — pp. 623-629.

111 Doll, D.C. Antineoplastic agents and pregnancy / D.C Doll., Q.S.Ringenberg, J.W. Yarbro // Semin Oncol. — 1989. — vol. 16. —№ 5. — pp.337-346.

112 Donato, N. J. BCR-ABL independence and LYN kinase overexpression in chronic myelogeneous leukemia cells selected for resistance to STI571 / N. J. Donato, J. Y Wu, J. Stapley, G. Gallick, H. Lin, R. Arlinghaus, M. Talpaz // Blood. — 2003. — vol. 101. — №

2. — pp. 690-698.

113 Dou, X. Planned pregnancy in female patients with chronic myeloid leukemia receiving tyrosine kinase inhibitor therapy / X.Dou, Y.Qin, X.Huang, Q. Jiang // The Oncologist. — 2019. — vol. 24. — № 11.— pp. e1141-e1147.

114 Druker, B. J. Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells / B.J. Druker, S. Tamura, E. Buchdunger, S. Ohno, G.M. Segal, S. Fanning, J. Zimmermann, N.B. Lydon // Nat. Med. — 1996. — vol. 2. — № 5. — pp. 561566.

115 Druker, B. J. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia / B. J. Druker, F. Guilhot, S.G. O'Brien, I. Gathmann, H. Kantarjian, N. Gattermann, M. W. N. Deininger, R. T. Silver, J. M. Goldman, R. M. Stone, F. Cervantes, A. Hochhaus, B. L. Powell, J. L. Gabrilove, P. Rousselot, J. Reiffers, J. J. Cornelissen, T. Hughes, H. Agis, T. Fischer, G. Verhoef, J. Shepherd, G. Saglio, A. Gratwohl, J. L. Nielsen, J. P. Radich, B. Simonsson, K. Taylor, M. Baccarani, C. So, L. Letvak, R. A Larson // N Engl J Med. — 2006. — vol. 355. — № 23. — pp. 2408 - 2417.

116 Efficace, F. Health-related quality of life in chronic myeloid leukemia patients receiving long-term therapy with imatinib compared with the general population / F. Efficace, M. Baccarani, M. Breccia, G. Alimena, G. Rosti, F. Cottone, G.L. Deliliers, C. Baratè, A.R. Rossi, G. Fioritoni, L. Luciano, D. Turri, B. Martino, F. Di Raimondo, M. Dabusti, M. Bergamaschi, P. Leoni, M. P. Simula, L. Levato, S. Ulisciani, D. Veneri, S. Sica, A. Rambaldi, M.Vignetti, F. Mandelli // Blood. — 2011. — vol.118. — № 17. — pp. 45544560.

117 Essers, M.A. IFN alpha activates dormant haematopoietic stem cells in vivo / M.A. Essers S. Offner, W.E. Blanco-Bose, Z. Waibler, U. Kalinke, M.A. Duchosal, A.Trumpp // Nature. — 2009. — vol. 458. — №.7240. —pp. 904-908.

118 Etienne, G. Long-term follow-up of the French Stop Imatinib (STIM1) study in patients with chronic myeloid leukemia / G. Etienne, J. Guilhot, D. Rea, F. Rigal-Huguet, F. Nicolini, A. Charbonnier, A. Guerci-Bresler, L. Legros, B. Varet, M. Gardembas, V. Dubruille, M. Tulliez, M P. Noel, J.C. Ianotto, B. Villemagne, M. Carré, F. Guilhot, P. Rousselot, F.X. Mahon // J Clin Oncol. — 2017. — vol. 35. — № 3. — pp. 298-305.

119 Experts in Chronic Myeloid Leukemia. The price of drugs for chronic myeloid leukemia (CML) is a reflection of the unsustainable prices of cancer drugs: from the perspective of a large group of CML experts // Blood. —2013. — vol.121. — № 22. — pp.4439-42.

120 Fadilah, S.A. Successful treatment of chronic myeloid leukemia during pregnancy with hydroxyurea / S.A. Fadilah, H. Ahmad-Zailani, C. Soon-Keng, M.Norlaila // Leukemia. — 2002. — vol. 16. —№ 6.— pp. 1202-1203.

121 Frederiksen, M.C. Physiologic changes in pregnancy and their effect on drug disposition. Semin Perinatol / M.C. Frederiksen // Semin Perinatol. — 2001. — vol . 25. — № 3. — pp. 120-123.

122 Gabert, J. Standartization and quality control studies of «real-time» quantitative reverse transcriptase polymerase chain reaction of fusion gene transcripts for residual disease detection in leukemia. A Europe Against Cancer program / J. Gabert, E. Beillard, V.H. van der Velden, W. Bi, D. Grimwade, N. Pallisgaard, G. Barbany, G. Cazzaniga, J.M. Cayuela, H.Cavé, F. Pane, J.L. Aerts, D. De Micheli, X. Thirion, V. Pradel, M. González, S. Viehmann, M. Malec, G. Saglio, J.J.van Dongen // Leukemia. - 2003. — vol.17.— № 12. — pp.2318-2357.

123 Gallipoli, P. Restricted access to second generation tyrosine kinase inhibitors in the UK could result in suboptimal treatment for almost half of chronic myeloid leukaemia patients: results from a West of Scotland and Lothian population study / P. Gallipoli, P. Shepherd, D. Irvine, M. Drummond, T. Holyoake // Br J Haematol. — 2011. — vol.155. — № 1. — pp.128-130.

124 Gambacorti-Passerini, C. Bosutinib efficacy and safety in chronic phase chronic myeloid leukemia after imatinib resistance or intolerance: Minimum 24-month follow-up / C. Gambacorti-Passerini, T. Brümmendorf, D-W. Kim, A. G. Turkina, T. Masszi, S. Assouline, S. Durrant, H. M. Kantarjian, H. J. Khoury, A. Zaritskey, Z-X. Shen, J. Jin, E. Vellenga, R. Pasquini, V. Mathews, F. Cervantes, N. Besson, K.Turnbull, E. Leip, V. Kelly, J. E. Cortes // Am J Hematol. — 2014. — vol. 9. — № 7. — pp. 732-742.

125 Gambacorti-Passerini, C.B. Imatinib concentrations in human milk / C.B.Gambacorti-Passerini, L.Tornaghi, E.Marangon, A.Franceschino, M. Enrico, E.M.Pogliani, M.D'Incalci, M. Zucchetti //Blood. — 2007. — vol. 109. —№ 4. — p.1790.

126 Geahlen, R. L. Molecular interdiction of Src-family kinase signaling in hematopoietic cells / R. L. Geahlen, M. D. Handley, M. L. Harrison // Oncogene. — 2004. — vol. 23. — № 48. — pp. 8024-8032.

127 Geelen, I.G.P. Validation of the EUTOS long-term survival score in a recent independent cohort of "real world" CML patients / I.G.P. Geelen, F. Sandin, N. Thielen, J. Janssen, M. Hoogendoorn, O. Visser, J.J. Cornelissen, M. Hoglund, P.E. Westerweel // Leukemia. — 2018. —vol. 32. — № 10.— pp. 2299-303.

128 Giles, F.J. Nilotinib in imatinib-resistant or imatinib-intolerant patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: 48-month follow-up results of a phase II study / F.J. Giles, P. D. le Coutre, J. Pinilla-Ibarz, R. A. Larson, N. Gattermann, O. G. Ottmann, A. Hochhaus, J. P. Radich, G. Saglio, T. P. Hughes, G. Martinelli, D-W. Kim, S. Novick, K. Gillis, X. Fan, J. Cortes, M. Baccarani, H. M. Kantarjian // Leukemia. — 2013. — vol. 27. — № 1. — pp. 107 - 112.

129 Giles, F.J. Rates of peripheral arterial occlusive disease in patients with chronic myeloid leukemia in the chronic phase treated with imatinib, nilotinib, or non-tyrosine kinase therapy: a retrospective cohort analysis / F.J. Giles FJ, M.J. Mauro, F. Hong, C-E. Ortmann, C.McNeill, R.C.Woodman, A. Hochhaus, P. le Coutre, G.Saglio // Leukemia. — 2013.— vol. 27.— № 6. — pp. 1310 - 1315.

130 Goh, H.G. Comprehensive analysis of BCRABL transcript types in Korean CML patients using a newly developed multiplex RT-PCR / H.G.Goh, J.Y.Hwang S.H. Kim, Y.H.Lee, Y.L. Kim, D.W. Kim // Transl Res. — 2006. — vol. 148. — № 5. — pp. 249-256.

131 Goldenberg, R.L. The prevention of premature birth / R.L.Goldenberg, D.J. Rouse // N Engl J Med. — 1998. — vol. 339. — № 5. — pp. 313-320.

132 Goldman, J. M. Marrow transplantation for patients in the chronic phase of chronic granulocytic leukaemia / J. M. Goldman, A. S. Baughan, D. M. McCarthy, A. M. Worsley, J. M. Hows, E. C. Gordon-Smith, D. Catovsky, J. R. Batchelor, A. W. Goolden, D. A. Galton // Lancet. — 1982. — vol. 2. — № 8299. — pp. 623-625.

133 Goldman, J. Why do chronic myelogenous leukemia stem cells survive allogeneic stem cell transplantation or imatinib: does it really matter? / J. Goldman, M.Gordon // Leuk. Lymphoma. — 2006. — vol.47. —№ 1. — pp. 1-7.

134 Goldman, J.M. Chronic myeloid leukemia: molecular targeting as a basis for therapy / J.M. Goldman // Rev Clin Exp Hematol. — 2004. — vol.7. —№ 1. — pp. 64 - 72.

135 Gorre, M.E. Clinical resistance to STI-571 cancer therapy caused by BCR-ABL gene mutation or amplification / M. E. Gorre, M. Mohammed, K. Ellwood, N. Hsu, R. Paquette, P. N. Rao, C. L. Sawyers // Science. — 2001. — vol. 293. — № 5531. — pp. 876-680.

136 Graham, S.M. Primitive, quiescent, Philadelphia-positive stem cells from patients with chronic myeloid leukemia are insensitive to STI571 in vitro / S.M. Graham, H.G. Jorgensen, E. Allan, C. Pearson, M.J. Alcorn, L. Richmond, // Blood. —2002. — vol. 99. —№ 1. — pp. 319-325.

137 Guilhot, F. Interferon alfa-2b combined with cytarabine versus interferon alone in chronic myelogenous leukemia. French Chronic Myeloid Leukemia Study Group / F. Guilhot, C.

Chastang, M. Michallet, A. Guerci, J. L. Harousseau, F. Maloisel, R. Bouabdallah, D. Guyotat, N. Cheron, F. Nicolini, J. F. Abgrall, J.Tanzer // N Engl J Med. — 1997. — vol. 337. — № 4. — pp. 223 - 229.

138 Hansen, J. A. Bone marrow transplants from unrelated donors for patients with chronic myeloid leukemia / J. A. Hansen, T. A. Gooley, P. J. Martin, F. Appelbaum, T. R. Chauncey, R. A. Clift, E. W. Petersdorf, J. Radich, J. E. Sanders, R. F. Storb, K. M. Sullivan, C. Anasetti // N Engl J Med. — 1998. — vol. 338. — № 14. — pp. 962 - 968.

139 He, K. Lacteal secretion, fetal and maternal tissue distribution of dasatinib in rats / K.He, M.W.Lago, R.A.Iyer, W.C. Shyu, W.G. Humphreys, L. J. Christopher // Drug Metab Dispos. —2008. —vol. 36. — № 12. — pp. 2564-2570.

140 Hehlmann, R. Deep molecular response is reached by the majority of patients treated with imatinib, predicts survival, and is achieved more quickly by optimized high-dose imatinib: results from the randomized CML-study IV / R. Hehlmann, M.C. Müller, M. Lauseker, B. Hanfstein, A. Fabarius, A. Schreiber, U. Proetel, N. Pletsch, M. Pfirrmann, C.Haferlach, S.Schnittger, H. Einsele, J.Dengler, C.Falge, L. Kanz, A. Neubauer, M. Kneba, F.Stegelmann, M.Pfreundschuh, C.F.Waller, K.Spiekermann, G.M.Baerlocher, G.Ehninger, D.Heim, H. Heimpel, C. Nerl, S.W. Krause, D.K. Hossfeld, H.J. Kolb, J. Hasford, S.Saußele, A.Hochhaus // J. Clin. Oncol. — 2014. — vol.32. — № 5. — pp. 415-423.

141 Hehlmann, R. Randomized comparison of interferon-alpha with busulphan and hydroxyurea in chronic myelogenous leukemia. The German CML study group / R. Hehlmann, H. Heimpel, J. Hasford, H.J. Kolb, H. Pralle, D. K. Hossfeld, W. Queisser, H. Löffler, A. Hochhaus, B. Heinze // Blood. — 1994. — vol. 84. — № 12. — pp. 4064 - 4077.

142 Hensley, M.L. Imatinib treatment: specific issues related to safety, fertility, and pregnancy / M.L.Hensley, J.M. Ford // Semin.Hematol. — 2003. —vol. 40. — № 2. — pp. 21-25.

143 Herrmann, H. Dipeptidylpeptidase IV (CD26) defines leukemic stem cells (LSC) in chronic myeloid leukemia / H. Herrmann, I. Sadovnik, S. Cerny-Reiterer, T. Rülicke, G. Stefanzl, M. Willmann, G. Hoermann, M. Bilban, K. Blatt, S. Herndlhofer, M. Mayerhofer, B. Streubel, W. R. Sperr, T L. Holyoake, C. Mannhalter, P. Valent // Blood. — 2014. — vol.123. — № 25. —pp. 3951- 3962.

144 Hewitt, M. Structure-based modelling in reproductive toxicology: (Q)SARs for the placental barrier / M.Hewitt, J.C.Madden, P.H.Rowe, M. T. D. Cronin // SAR QSAR Environ Res. — 2007. — vol. 18. — № 1-2. — pp. 57-76.

145 Hiratsuka, M. Administration of interferon-alpha during pregnancy: effects on fetus / M. Hiratsuka, H. Minakami, S. Koshizuka, I. Sato // J Perinat Med. — 2000. — vol. 28. — № 5.

— pp.372-376.

146 Hochhaus, A. Chronic myeloid leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / A. Hochhaus, S. Saussele, G.Rosti, F.X. Mahon, J.J.W.M. Janssen, H. Hjorth-Hansen, J. Richter, C. Buske // Ann Oncol. — vol.2017. —28. — № 4. —pp. 4151.

147 Hochhaus, A. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia / A. Hochhaus, M. Baccarani, R.T. Silver, C. Schiffer, J. F. Apperley, F. Cervantes, J. H. Lipton, F. X. Mahon, J. Mayer, F. Nicolini, D. Niederwieser, F. Pane, J. P. Radich, D. Rea, J. Richter, G. Rosti, P. Rousselot, G. Saglio, S. Saußele, S. Soverini, J. L. Steegmann, A. Turkina, A. Zaritskey, R. Hehlmann // Leukemia. — 2020. — № 34. — pp. 966-984.

148 Hochhaus, A. Impact of treatment with frontline nilotinib (NIL) vs imatinib (IM) on sustained deep molecular response (MR) in patients (pts) with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) / A. Hochhaus, G. Saglio, T.P. Hughes, R.A. Larson, L. Taningco, W. Deng, H.D. Menssen, H.M. Kantarjian // Blood. —2015. — vol.126. — № 23. — p. 2781.

149 Hochhaus, A. Long term outcomes of imatinib treatment for chronic myeloid leukemia / A.Hochhaus, R.A.Larson, F.Guilhot, J. P. Radich, S. Branford, T. P. Hughes, M. Baccarani, M. W. Deininger, F. Cervantes, S. Fujihara, C. E. Ortmann, H. D. Menssen, H. Kantarjian, S. G. O'Brien, B. J. Druker // N Engl J Med. — 2017. — vol. 376. — № 10. — pp. 917-927.

150 Hochhaus, A. Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trial / A. Hochhaus, G. Saglio, T.P. Hughes, R.A. Larson, D.W. Kim, S. Issaragrisil, P.D. le Coutre, G. Etienne, P.E. Dorlhiac-Llacer, R.E. Clark, I.W. Flinn, H. Nakamae, B. Donohue, W. Deng, D. Dalal, H.D. Menssen, H.M. Kantarjian // Leukemia. —2016. — vol. 30. — № 5. — pp. 1044-1054.

151 Hochhaus, A. Long-term outcomes of imatinib treatment for chronic myeloid leukemia / A. Hochhaus, R.A. Larson, F. Guilhot, J.P. Radich, S. Branford, T.P. Hughes, M. Baccarani, M.W. Deininger, F. Cervantes, S. Fujihara, C.E. Ortmann, H.D. Menssen, H. Kantarjian, S.G. O'Brien, B.J. Druker // N Engl J Med. —2017. — vol. 376. — № 10.— pp.917-927.

152 Hochhaus, A. Nilotinib vs nilotinib plus pegylated interferon a (Peg-IFN) induction and nilotinib or Peg-IFN maintenance therapy for newly diagnosed BCR-ABL1 positive chronic myeloid leukemia patients in chronic phase (TIGER study): the addition of Peg-IFN is associated with higher rates of deep molecular response / A. Hochhaus, A. Burchert, S.

Saussele, G.M. Baerlocher, T.H. Brümmendorf, P. La Rosée, D.Heim, S.W. Krause, P.D. le Coutre, D. Niederwieser, T. Lange, A.Fabarius, M.Hänel, F.Stegelmann, J.Mayer, A.Gil, D. Himsel, R. Hehlmann, T.Ernst, C.Fabisch, M. Pfirrmann // Blood. — 2019. — vol.134. — №1. — p. 495.

153 Hochhaus, A. Treatment-free remission following frontline nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: results from the ENESTfreedom study / A. Hochhaus, T. Masszi, F.J. Giles, J.P. Radich, D.M. Ross, M.T. Gómez Casares, A. Hellmann, J. Stentoft, E. Conneally, V. García-Gutiérrez, N. Gattermann, W. Wiktor-Jedrzejczak, P.D. le Coutre, B. Martino, S. Saussele, H.D. Menssen, W. Deng, N. Krunic, V. Bedoucha, G. Saglio // Leukemia. — 2017. — vol. 31. —№ 7. — pp. 1525-1531.

154 Hoffmann, V.S. The EUTOS population-based registry: incidence and clinical characteristics of 2904 CML patients in 20 European countries / V.S. Hoffmann, M. Baccarani, J.Hasford, D. Lindoerfer, S. Burgstaller, D.Sertic, P.Costeas, J.Mayer, K. Indrak, H.Everaus, P. Koskenvesa, J.

Guilhot, G.SchubertFritschle, F.Castagnetti, F.DiRaimondo, S.Lejniece, L.Griskevicius, N.Thielen, T.Sacha , A. Hellmann, A.G.Turkina, A. Zaritskey, A. Bogdanovic, Z. Sninska, I. Zupan, J.L. Steegmann, B.Simonsson, R.E. Clark, A.Covelli, G. Guidi, R. Hehlmann // Leukemia. — 2015. — vol.29. — № 6. — pp. 1336—1343.

155 Holyoake, T.L. The chronic myeloid leukemia stem cell: stemming the tide of persistence / T.L. Holyoake, D. Vetrie // Blood. — 2017. — vol.129. — № 12. — pp.1595-1606.

156 Houshmand, M. Chronic myeloid leukemia stem cells / M. Houshmand, G. Simonetti, P. Circosta, V. Gaidano, A. Cignetti, G. Martinelli, G. Saglio, R.P. Gale // Leukemia. —2019. —vol. 33. —№ 7.— pp. 1543-1556.

157 Huang, X.L. Estimations of the increasing prevalence and plateau prevalence of chronic myeloid leukemia in the era of tyrosine kinase inhibitor therapy / X.L. Huang, J. Cortes, H. Kantarjian // Cancer. — 2012. — vol.118. — № 12. — pp. 3123-3127.

158 Hudges, T.P. On behalf of the IRIS study group. Frequency of major molecular responses to imatinib or interferon alpha plus cytarabine in newly diagnosed patients with chronic myeloid leukemia / T.P.Hudges, J.Kaeda, S. Branford, Z. Rudski, A. Hochhaus // N Engl J Med. — 2003. — vol. 349 —pp.1421-1430.

159 Hughes, T,P. Asciminib in chronic myeloid leukemia after ABL kinase inhibitor failure / T. P. Hughes, M.J. Mauro, J. E. Cortes, H. Minami, D. Rea, D.J. DeAngelo, M. Breccia, Y. T. Goh, M. Talpaz, A Hochhaus, P. le Coutre, O. Ottmann, M. C. Heinrich, J. L. Steegmann, M.W.N. Deininger, J.J.W.M. Janssen, F.X. Mahon, Y. Minami, D. Yeung, D.M. Ross, M.S.

Tallman, JH Park, B.J. Druker, D. Hynds, Y. Duan, C. Meille, F. Hourcade-Potelleret, KG. Vanasse, F. Lang, D-W. Ki m // N Engl J Med. —2019. — vol381. —№ 24. — pp.23152326.

160 Hughes, T.P. Early molecular response predicts outcomes in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase treated with frontline nilotinib or imatinib / T.P.Hughes, G.Saglio, H.M. Kantarjian, F. Guilhot, D. Niederwieser, G. Rosti, C. Nakaseko, C.A. De Souza, M.E. Kalaycio, S. Meier, X. Fan, H.D. Menssen, R.A .Larson, A. Hochhaus // Blood. —2014. — vol.123. — № 9. — pp.1353-1360.

161 Hughes, T.P. Moving treatment-free remission into mainstream clinical practice in CML / T.P. Hughes, D M. Ross // Blood. — 2016. — vol. 128. — № 1. —pp. 17-23.

162 Hutson, J.M. Evaluation and management of the infant with cryptorchidism / J.M. Hutson, J.Thorup // Curr Opin Pediatr. — 2015. — vol. 27. — № 4. — pp. 520-524.

163 Ibrahim, A.R. Poor adherence is the main reason for loss of CCyR and imatinib failure for CML patients on long term imatinib therapy/ A.R. Ibrahim, L.Eliasson, J.F. Apperley, D. Milojkovic, M. Bua, R. Szydlo, F.X. Mahon, K.Kozlowski, C. Paliompeis, L. Foroni, J.S. Khorashad, A. Bazeos, M. Molimard, A. Reid, K. Rezvani, G.Gerard, J.Goldman, D. Marin // Blood. — 2011. — vol. 116. — № 21. — pp. 3733-3766.

164 Ilander, M. Increased proportion of mature NK cells is associated with successful imatinib discontinuation in chronic myeloid leukemia / M. Ilander, U. Olsson-Str'omberg, H. Schlums, J. Guilhot, O. Brück, H. Lahteenmaki, T. Kasanen, P. Koskenvesa, S. Soderlund, M. Hoglund, B. Markevarn, A. Sjalander, K. Lotfi, A. Dreimane, A. Lübking, E. Holm, M. Bjoreman, S. Lehmann, L. Stenke, L. Ohm, T. Gedde-Dahl, W. Majeed, H. Ehrencrona, S. Koskela, S.Saussele , F.X. Mahon, K. Porkka, H. Hjorth-Hansen, Y.T. Bryceson, J. Richter, S.Mustjoki // Leukemia. — 2017. — vol. 31. — № 5. — pp.1108-1116.

165 Ilaria, S. Lineage of measurable residual disease in patients with chronic myeloid leukemia in treatment-free remission / S. Ilaria I.S. Pagani, P. Dang, V.A. Saunders, R. Grose, N. Shanmuganathan, C.H. Kok, L. Carne, Z. Rwodzi, S. Watts, J. McLean, J. Braley, H. Altamura, D.T. Yeung, S. Branford, A.S.M. Yong, D.L. White, T.P. Hughes, D M. Ross // Leukemia. 2020. vol.34. — № 4. —pp. 1052-1061

166 Imagawa, J. DADI Trial Group. Discontinuation of dasatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained deep molecular response for longer than 1 year (DADI trial): a multicentre phase 2 trial / J. Imagawa, H. Tanaka, M. Okada, H. Nakamae, M. Hino, K. Murai, Y. Ishida, T. Kumagai, S. Sato, K. Ohashi, H. Sakamaki, H. Wakita, N. Uoshima, Y. Nakagawa, Y. Minami, M. Ogasawara, T. Takeoka, H. Akasaka, T. Utsumi, N.

Uike, T. Sato, S. Ando, K. Usuki, S. Morita, J. Sakamoto, S.Kimura // Lancet Haematol. — 2015. — vol. 2. —№ 12. — pp 528-535.

167 Iqbal, J. Pregnancy outcomes in patients with chronic myeloid leukemia treated with imatinib mesylate: short report from a developing country / J. Iqbal, Z. Ali, A.U. Khan, Z.Aziz // Leuk Lymphoma. —2014. —vol. 55. — № 9. — pp. 2109-2113.

168 Ito, T. Insertion of a genomic fragment of chromosome 19 between BCR intron 19 and ABL intron 1a in a chronic myeloid leukaemia patient with BCR-ABL (e19a2) transcript / T.Ito, H.Tanaka, K.Tanaka, K. Ito, T. Kyo, H.Dohy, N.Kamada, A. Kimura // Br. J. Hematol. — 2004. — vol. 126. — № 5. — pp. 750-755.

169 Iwasaki, M. CD93 marks a non-quiescent human Leukemia Stem Cell population and is required for development of MLL-rearranged acute myeloid leukemia / M. Iwasaki, M. Liedtke, A. Gentles, M L. Cleary // Cell Stem Cell. — 2015. — vol.17. — № 4. — pp.412421.

170 Janssen, L. Muscle toxicity of drugs: when drugs turn physiology into pathophysiology / L. Janssen, N.A.E. Allard, C.G.J. Saris, J. Keijer, M.T.E. Hopman, S. Timmers // Physiol Rev. — 2020. — vol. 100. — № 2. — pp. 633-672.

171 Jiang, Q. Young age and high cost are associated with future preference for stopping tyrosine kinase inhibitor therapy in Chinese with chronic myeloid leukemia / Q. Jiang, Z.C. Liu, S.X. Zhang, R.P. Gale // J Cancer Res Clin Oncol. —2016. — vol.142. — № 7. — pp.1539-1547.

172 Jiang, Q. An updated safety and efficacy results of phase 1 study of HQP1351, a novel 3 rd generation of BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor (TKI), in patients with TKI resistant chronic myeloid leukemia / Q.Jiang, X. Huang, Z.Chen, Q. Niu, L.Men, H.Wang, J.Jl, B. Huang, D. Shi, T.Zhao, Y. Hou, D.Yang, Y.Zhai // Blood. — 2019. — vol.134. — № 1. — abstr. 493.

173 Jovelet, C. Variation in transplacental transfer of tyrosine kinase inhibitors in the human perfused cotyledon model / C. Jovelet, A. Seck, O. Mir, C. Simasotchi, S. Broutin, F. Goffinet, J. M. Bidart, A. Paci, S. Gil // Ann Oncol. —2015. — vol. 26. — № 7. — pp. 1500-1504.

174 Kalter, H. Medical progress. Congenital malformations: etiologic factors and their role in prevention (first of two parts) / H. Kalter, J. Warkany // N Engl J Med. — 1983. — vol. 308. — № 8. — pp.424-431.

175 Kantarjian, H. Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia / H. Kantarjian, N. P. Shah, A. Hochhaus, J. Cortes, S. Shah, M. Ayala, B. Moiraghi, Z. Shen, J. Mayer, R. Pasquini, H. Nakamae, F. Huguet, C. Boqué, C. Chuah, E. Bleickardt, M. B. Bradley-Garelik, C. Zhu, T. Szatrowski, D. Shapiro, M. Baccarani // N Engl J Med. — 2010. — vol. 362. — № 24. — pp. 2260 - 2270.

176 Kantarjian, H.M. Dasatinib or imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia: 2-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION) / H. M. Kantarjian, N. P. Shah, J. E Cortes, M. Baccarani, M. B. Agarwal, M. S. Undurraga, J. Wang, J. J. Kassack Ipina, D-W. Kim, M. Ogura, C. Pavlovsky, C. Junghanss, J. H. Milone, F. E. Nicolini, T. Robak, J. V. Droogenbroeck, E. Vellenga, M. B. Bradley-Garelik, C. Zhu, A. Hochhaus // Blood. — 2012. — vol. 119. — № 5. — pp. 1123-1129.

177 Kantarjian, H.M. Nilotinib versus imatinib for the treatment of patients with newly diagnosed chronic phase, Philadelphia chromosome-positive, chronic myeloid leukaemia: 24-month minimum follow-up of the phase 3 randomised ENESTnd trial / H. M. Kantarjian, A. Hochhaus, G. Saglio, C. De Souza, I.W. Flinn, L. Stenke, Y-T. Goh, G. Rosti, H. Nakamae, N. J. Gallagher, A. Hoenekopp, R. E. Blakesley, R. A. Larson, T. P. Hughes // Lancet Oncol. —2011. — vol. 12. — № 9. — pp. 841-851.

178 Katagiri, S. Low body weight and body mass index may be associated with musculoskeletal pain following imatinib discontinuation in chronic myeloid leukemia / S. Katagiri, T. Tauchi, K. Ando, S. Okabe, M. Gotoh, K. Ohyashiki // Leuk Res Rep. —2017. — vol. 7. —pp. 3335.

179 Kaur-Knudsen, D. CYP1B1 genotype and risk of cardiovascular disease, pulmonary disease, and cancer in 50,000 individuals / K D.aur-Knudsen, B.G.Nordestgaard, A.Tybjaerg-Hansen, S.E. Bojesen // Pharmacogenet Genomics. — 2009. — vol. 19. — № 9. — pp. 685-694.

180 Khorashad, J.S. Finding of kinase domain mutations in patients with chronic phase chronic myeloid leukemia responding to imatinib may identify those at risk of disease progression / J. S. Khorashad, de H. Lavallade, J. F. Apperley, D. Milojkovic, A. G. Reid, M. Bua, R. Szydlo, E. Olavarria, J. Kaeda J, J. M. Goldman, D. Marin // J Clin Oncol. — 2008. — vol. 26 — № 29. — pp. 4806 - 4813.

181 Kim, D. Second attempt of TKI discontinuation with dasatinib for treatment-free remission after failing first attempt with imatinib: treatment-free remission accomplished by dasatinib (TRAD) trial / D. Kim, L. Busque, D. Forrest, L. Savoie, I. Bence-Bruckler, S. Couban, R. Delage, A. Xenocostas, E. Liew, P. Laneuville, K. Paulson, J.H. Lipton, S. Kamel-Reid, B. Leber // Blood. —2018. — vol.132. — № 1. — p.787.

182 Kimura, S. Treatment-free remission after first-line dasatinib discontinuation in patients with chronic myeloid leukaemia (first-line DADI trial): a single-arm, multicentre, phase 2 trial / S. Kimura, J. Imagawa, K. Murai, M. Hino, T. Kitawaki, M. Okada, H. Tanaka, M. Shindo, T. Kumagai, T. Ikezoe, N. Uoshima, T. Sato, R. Watanabe, S. Kowata, M. Hayakawa, T. Hosoki, K. Ikeda, T. Kobayashi, Y. Kakinoki, T. Nishimoto, N. Takezako, H. Shibayama, A. Takaori-Kondo, H. Nakamae, A. Kawaguchi, H. Ureshino, J. Sakamoto, Y. Ishida // Lancet Haematol. — 2020. — vol. 7 —№ 3— pp. e218 - e225.

183 Kinstrie, R. CD93 is expressed on chronic myeloid leukemia stem cells and identifies a quiescent population, which persists after tyrosine kinase inhibitor therapy / R. Kinstrie, G.A. Horne, H. Morrison, D. Irvine, C. Munje, E.G. Castañeda, H.A. Moka, K. Dunn, J.E. Cassels, N. Parry, C.J. Clarke, M.T. Scott, RE. Clark, TL. Holyoake, H. Wheadon, M.Copland // Leukemia. — 2020. — vol.34. — № 6. — pp. 1613-1625.

184 Koh, L.P. Pregnancies in patients with chronic myeloid leukemia in the era of imatinib / L.P.Koh, D.Kanagalindam // Int J Hematol. — 2006. — vol. 84. — № 5. — pp. 459-462.

185 Kronenberger, R. Imatinib in breast milk / R.Kronenberger, E.Schleyer, M.Bornhäuser, G.Ehninger, N.Gattermann, S. Blum // Ann Hematol. —2009. — vol. 88. —№ 12. — pp. 1265-1266.

186 Kumagai, T. Dasatinib cessation after deep molecular response exceeding 2 years and natural killer cell transition during dasatinib consolidation / T. Kumagai, C. Nakaseko, K. Nishiwaki, C. Yoshida, K. Ohashi, N. Takezako, H. Takano, Y. Kouzai, T. Murase, K. Matsue, S. Morita, J. Sakamoto, H. Wakita, H. Sakamaki, K. Inokuchi // Cancer Science. — 2018. —vol. 109 — № 1. —pp.182-192.

187 Kurzrock, R. Philadelphia chromosome-positive leukemias: from basic mechanisms to molecular therapeutics / R. Kurzrock, H. M. Kantarjian, B. J. Druker, M. Talpaz // Ann Intern Med. —2003. — vol.138. — № 10. — pp. 819-830.

188 Kwak, J.Y. Phase III Clinical Trial (RERISE study) Results of Efficacy and Safety of Radotinib Compared with Imatinib in Newly Diagnosed Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia / J.Y. Kwak, S.H. Kim, S.J. Oh, D.Y. Zang, H. Kim, JA. Kim, Y.R. Do, H.J. Kim, J.S. Park, C.W. Choi, W.S. Lee, Y.C. Mun, J.H. Kong, J.S. Chung, H.J. Shin, D.. Kim, J. Park, C.W. Jung, U. Bunworasate, N.S. Comia, S.,Jootar A.H. Reksodiputro, P.B. Caguioa, S E. Lee, D-W. Kim // Clin Cancer Res. —2017. —vol.23. — № 23. — pp.7180-7188.

189 La Nasa, G. Homozygosity for killer immunoglobin-like receptor haplotype A predicts complete molecular response to treatment with tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukemia patients / La G. Nasa, G. Caocci, R. Littera, S. Atzeni, A. Vacca, O. Mulas, M.

Langiu, M. Greco, S. Orru, N. Orru, A. Floris, C.Carcassi // Exp Hematol. — 2013. — vol. 41. —№ 5. — pp. 424-431.

190 Larson, R.A. Nilotinib vs imatinib in patients with newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia in chronic phase: ENESTnd 3-year follow-up / R.A. Larson, A. Hochhaus, TP. Hughes, R. E. Clark, G. Etienne, D-W. Kim, I. W. Flinn, M. Kurokawa, B. Moiraghi, R. Yu, R. E. Blakesley, N. J. Gallagher, G. Saglio, H. M. Kantarjian // Leukemia. —2012. — vol. 26. — № 10. — pp. 2197-2203.

191 Larson, R.A. Population pharmacokinetic and exposure-response analysis of nilotinib in patients with newly diagnosed Ph chronic myeloid leukemia in chronic phase / R.A. Larson, O.Q.P. Yin, A. Hochhaus, G. Saglio, R.E. Clark, H.Nakamae, N.J.Gallagher, E.Demirhan, T.P. Hughes, H.M.Kantarjian, P.D. le Coutre // Eur J Clin Pharmacol. —2012. — vol. 68. — № 5.— pp.723-733.

192 Lasica, M. The effect of tyrosine kinase inhibitor interruption and interferon use on pregnancy outcomes and long-term disease control in chronic myeloid leukemia / M. Lasica, A.Willcox, K. Burbury, D. M. Ross, S. Branford, J. Butler, R. Filshie, H. Januszewicz, D. Joske, A. Mills, D. Simpson, C. Tam, K. Taylor, A.M. Watson, M. Wolf, A.Grig // Leuk Lymphoma. — 2019. — vol. 60. — № 7. —pp.1796-1802.

193 Law, A.D. Pregnancy: part of life in chronic myelogenous leukemia / A.D. Law, D.D.H. Kim, J.H. Lipton // Leuk Lymphoma. —2017. —vol. 58. — № 2. — pp. 280-287.

194 Lee, J.O. Kinetics of BCR-ABL after TKI interruption during pregnancy in CML: a multinational retrospective analysis / J.O. Lee, D.W.Kim, E.Abruzzese, J. Apperley, L. Caldwell, M. J. Mauro // Blood. —2018. — vol. 132. — № 1. — p. 4263.

195 Lee, S.E. Imatinib withdrawal syndrome and longer duration of imatinib have a close association with a lower molecular relapse after treatment discontinuation: the KID study / S.E. Lee, S.Y. Choi, H.Y. Song, H.J. Kim, M Y. Choi, J. Park, S.H. Kim, D.Y. Zang, S. Oh, H. Kim, Y.R. Do, J.Y. Kwak, J A. Kim, D.Y. Kim, Y.C. Mun, W S. Lee, M.H. Chang, J. Park, J.H. Kwon, D.W. Kim // Haematologica. —2016. — vol. 101. —№ 6. —pp.717-23.

196 Legros, L. Second tyrosine kinase inhibitor discontinuation attempt in patients with chronic myeloid leukemia / L. Legros, F.E. Nicolini, G. Etienne, P. Rousselot, D. Rea, S. Giraudier, A.

G.Bresler, F.Huguet, M.Gardembas, M.Escoffre, J.C.Ianotto, M.P.Noel, B.R.Varet, T.Pagli ardini, I.Touitou, S. Morisset, F.X. Mahon // Cancer. — 2017. — vol. 123. —№ 22. — pp. 4403 - 4410.

197 Legros, L. The TKI-free duration after a first discontinuation attempt that failed in CP CML patients is a predictive factor of TKI-free remission after a second attempt / L. Legros, F.E. Nicolini, G. Etienne, P.Rousselot , D. Rea, S. Giraudier, A. Guerci , F.Huguet, M.Gardembas, J.C.Ianotto, M. Escoffre-Barbe, V. Coiteux, B.R.Varet, S. Morisset, F X. Mahon // Blood. — 2019. — vol. 134. —№ 1. — p. 28.

198 Li, C. Cytochrome P1B1 (CYP1B1) polymorphisms and cancer risk: a meta-analysis of 52 studies / C. Li, B. Long, X. Qin, W. Li, Y.Zhou // Toxicology. — 2015. — vol. 327. — pp. 77-86.

199 Lipton, J.H. EPIC: A phase III trial of ponatinib (PON) versus imatinib (IM) in patients with newly diagnosed CR-CML / J.H. Lipton, C. Chuah, A. Guerci-Bresler, G.Rosti, D.Simpson, S.Lustgarten, N.S.Trede, V.M.Rivera, T.Clackson, F.G. Haluska, M.Baccarani, J.E. Cortes, F. Guilhot, A. Hochhaus, T. P. Hughes, H. M. Kantarjian, N.P. Shah, M. Talpaz, M.W.M. Deininger // J Clin Oncol.— vol. 32.— № 15. — p.7023.

200 Loebstein, R. Pharmacokinetic changes during pregnancy and their clinical relevance / R.Loebstein, A.Lalkin, G. Koren // Clin Pharmacokinet. —1997. — vol. 33. — № 5. — pp. 328-343.

201 Lou, J. Chronic myeloid leukemia patients and treatment-free remission attitudes: a multicenter survey / J. Lou, J. Huang, Z. Wang, B. Wen, C. Tu, W. Huang, Z.Zhai, X.Du // Patient Prefer Adherence. —2018. — vol.12. — pp.1025-1032.

202 Lucas, C.M. A population study of imatinib in chronic myeloid leukaemia demonstrates lower efficacy than in clinical trials / C.M. Lucas, L. Wang, G.M. Austin, K. Knight, S.J. Watmough, K.H. Shwe, R. Dasgupta, N.M. Butt, D. Galvani, C.F. Hoyle, JR. Seale, R.E.Clark // Leukemia. — 2008. — vol.22. — № 10. — pp. 1963-1966.

203 Lucas, C.M. Chronic myeloid leukemia patients with the e13a2 BCR-ABL fusion transcript have inferior responses to imatinib compared to patients with the e14a2 transcript / C.M. Lucas, R.J. Harris, A. Giannoudis, A. Davies, K. Knight, S.J. Watmough, L. Wang, R.E. Clark // Haematologica. — 2009. — vol. 94. — № 10. — pp.1362-1367.

204 Lund, K. Apheresis principles in a patient with chronic myeloid leukemia during pregnancy: challenges in cell separation and assessing transcript levels / K.Lund, M.Larsen, E.Haastrup, B.W.Pedersen, L.L. Maroun, M. T. Andersen, O.W.Bjerrum, A.Fischer-Nielsen// Transfusion. —2019. — vol. 59. —№ 1. — pp. 39-45.

205 Mahon FX. Treatment-free remission in CML: who, how, and why? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2017 Dec 8;2017(1):102-109.

206 Mahon, F. X. Treatment-free remission after second-line nilotinib treatment in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: results from a single-group, phase 2, open-label study / F. X. Mahon, C. Boquimpani, D.W. Kim, N. Benyamini, N.C.D. Clementino, V. Shuvaev, S. Ailawadhi, J.H. Lipton, A.G. Turkina, R. De Paz, B. Moiraghi, F.E. Nicolini, J. Dengler, T. Sacha, N. Takahashi, R. Fellague-Chebra, S. Acharya, S. Wong, Y. Jin, T.P. Hughes // Ann. Intern. Med. —2018. — vol. 168. —№ 7— pp. 461-470.

207 Mahon, F.X. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial / F.X. Mahon, D. Rea, J.Guilhot, F. Guilhot, F. Huguet, F. Nicolini, L. Legros, A. Charbonnier, A. Guerci, B. Varet, G. Etienne, J. Reiffers, P. Rousselot // Lancet Oncol. — 2010. — vol. 11. — № 11. — pp. 1029-1035.

208 Mahon, F.X. Follow-up of complete cytogenetic remission in patients with chronic myeloid leukemia after cessation of interferon alfa / F.X. Mahon, X. Delbrel, P. Cony-Makhoul, C. Faberes, J.M. Boiron, C. Barthe, C. Bilhou-Nabera, A. Pigneux, G. Marit, J. Reiffers // J Clin Oncol. — 2002. — vol. 20. — № 1. — pp. 214 - 220.

209 Marin, D. Adherence is the critical factor for achieving molecular responses in patients with chronic myeloid leukemia who achieve complete cytogenetic responses on imatinib / D. Marin, A. Bazeos, F.X. Mahon, L.Eliasson, D.Milojkovic, M. Bua, J.F. Apperley, R. Szydlo, R. Desai, K. Kozlowski, C. Paliompeis, V. Latham, L. Foroni, M. Molimard, A. Reid, K. Rezvani, H. de Lavallade, C. Guallar, J. Goldman, J.S. Khorashad // J. Clin. Oncol. —2010. —vol. 28. — № 14. — pp.2381-2388.

210 Mauro, M.J. Divergent clinical outcome in two CML patients who discontinued imatinib therapy after achieving a molecular remission. / M.J. Mauro, B.J. Druker, R.T. Maziarz // Leuk Res. — 2004. — vol. 28. — № 1. — pp. S71-S73.

211 McLaren, W. Deriving the consequences of genomic variants with the Ensembl API and SNP Effect Predictor / W. McLaren, B. Pritchard, D. Rios, Y. Chen, P. Flicek, F. Cunningham // Bioinformatics. —2010. — vol. 26. — № 16. — pp. 2069-2070.

212 Melo, J.V. Minimal residual disease and discontinuation of therapy in chronic myeloid leukemia: can we aim at a cure? / J.V. Melo, D.M. Ross // Hematology Am Soc Hematol Educ Program. —2011. —pp.136-142.

213 Merante, S. Outcome of four patients with chronic myeloid leukemia after imatinib mesylate discontinuation / S. Merante, E. Orlandi, P. Bernasconi, S. Calatroni, M. Boni, M. Lazzarino // Haematologica. — 2005. — vol. 90. — № 7. — pp. 979-981.

214 Mesquita, M.M. Successful pregnancy occurring with interferon-alpha therapy in chronic

myeloid leukemia / M.M. Mesquita, A. Pestana, A.Mota // Acta Obstet Gynecol Scand. — 2005. — vol. 84. —№ 3. — pp. 300-301.

215 Mian, A.A. PF-114, a potent and selective inhibitor of native and mutated BCR/ABL is active against Philadelphia chromosome-positive (Ph+) leukemias harboring the T315I mutation / A.A. Mian, A. Rafiei, I. Haberbosch, A. Zeifman, I. Titov, V. Stroylov, A. Metodieva, O. Stroganov, F. Novikov, B. Brill, G. Chilov, D. Hoelzer, O.G. Ottmann, M.Ruthardt // Leukemia. — 2015. — vol. 29. — № 5. — pp. 1104-14.

216 Millot, F. Growth deceleration in children treated with imatinib for chronic myeloid leukaemia / F.Millot, J.Guilhot, A.Baruchel, A.Petit, T.Leblanc, Y.Bertrand, F.Mazingue, P.Lutz, C.Verite, C.Berthou, C.Galambrun, N.Sirvent, K.Yacouben, P.Chastagner, V.Gandemer, Y.Reguerre, G.Couillault, T.Khalifeh, F. Rialland // Eur J Cancer. — 2014. — vol. 50. —№ 18. — pp. 3206-3211.

217 Mizoguchi, I. Sustained upregulation of effector natural killer cells in chronic myeloid leukemia after discontinuation of imatinib / I. Mizoguchi, T. Yoshimoto, S. Katagiri, J. Mizuguchi, T. Tauchi, Y. Kimura, K. Inokuchi, J.H. Ohyashiki, K. Ohyashiki // Cancer Sci. — 2013. — vol. 201. — №.104. — pp.1146-53.

218 Mohajeri, E. Comparative pharmacokinetic evaluation and bioequivalence study of three different formulations of Imatinib Mesylate in CML patients / E.Mohajeri, B.Kalantari-Khandani, A. Pardakhty, M.Safavi, M. Ansari // Int J Hematol Oncol Stem Cell Res. — 2015. — vol. 9. — № 4. — pp.165-172.

219 Molldrem, J.J. Evidence that specific T lymphocytes may participate in the elimination of chronic myelogenous leukemia / J.J. Molldrem, P.P. Lee, C. Wang, K. Felio, H.M. Kantarjian, RE. Champlin, M.M. Davis // Nat Med. —2000. — vol. 6. — №.9. — pp. 1018-1023.

220 Mori, S. Age and dPCR can predict relapse in CML patients who discontinued imatinib: the ISAV study / S. Mori, E. Vagge, P. le Coutre, E. Abruzzese, B. Martino, E. Pungolino, C. Elena, I. Pierri, S. Assouline, A. D'Emilio, A. Gozzini, P. Giraldo, F. Stagno, A. Iurlo, M. Luciani, G. De Riso, S. Redaelli, D.W. Kim, A. Pirola, C. Mezzatesta, A. Petroccione, A. Lodolo D'Oria, P. Crivori, R. Piazza, C. Gambacorti-Passerini //Am J Hematol. — 2015. — vol. 90. —№ 10. — pp.910-914.

221 Morin, M. Preterm birth: Evolution 1994 to 2006 / M. Morin, C. Arnaud, L. Germany, C. Vayssiere // Gynecol. Obstet. Fertil. —2012. — vol. 40. — № 12. — pp. 746-752.

222 Mughal, T. Chronic myeloid leukemia: current status and controversies / T. Mughal, J. Goldman // Oncology. — 2004. — vol.18. — № 7. — pp. 837- 844.

223 Mustjoki, S. Clonal expansion of T/NK-cells duringtyrosine kinase inhibitor dasatinib therapy / S. Mustjoki, M. Ekblom, T P. Arstila, I. Dybedal, P.K. Epling-Burnette, F. Guilhot, H. Hjorth-Hansen, M. Hoglund, P. Kovanen, T. Laurinolli, J. Liesveld, R. Paquette, J. Pinilla-Ibarz, A. Rauhala, N. Shah, B. Simonsson, M. Sinisalo, J.L. Steegmann, L. Stenke, K. Porkka // Leukemia. —2009. — vol. 23. — №.8. —pp. 1398-1405.

224 Myllynen, P. The fate and effects of xenobiotics in human placenta / P. Myllynen, M. Pasanen, K. Vahakangas // Expert Opin Drug Metab Toxicol. — 2007. — vol. 3. — № 3. — pp. 331-346.

225 Nagafuji, K. Cessation of nilotinib in patients with chronic myelogenous leukemia who have maintained deep molecular responses for 2 years: a multicenter phase 2 trial, stop nilotinib (NILSt) / K. Nagafuji, I. Matsumura, T. Shimose, T. Kawaguchi, J. Kuroda, H. Nakamae, T. Miyamoto, N. Kadowaki, J. Ishikawa, Y. Imamura, H. Yamazaki, K. Akashi, Y. Kanakura // International Journal of Hematology. —2019. —vol.110. — № 6 —pp. 675-682.

226 Nicolini, F. CML patients show sperm alterations at diagnosis that are not improved with imatinib treatment / F.Nicolini, V.Alcazer, F.Huguetl, P.Cony-Makhoul, M. Heiblig, M.P. Fort, S. Morisset, A.GuerciBresler, V. Soula, M.Sobh, S.G. d'Estaing, M. Daudin, G.Etienne // Leuk Res. — 2016. —vol. 48. — pp. 80-83.

227 Nicolini, F. E. Evaluation of residual disease and TKI duration are critical predictive factors for molecular recurrence after stopping imatinib first-line in chronic phase CML patients / F.E. Nicolini, S. Dulucq, L. Boureau, P. Cony-Makhoul, A. Charbonnier, M. Escoffre-Barbe, F. Rigal-Huguet, V. Coiteux, B. Varet, V. Dubruille, P. Lenain, P. Rousselot, D. Rea, A. Guerci-Bresler, L. Legros, J.Liu , M. Gardembas, J.C. Ianotto, P. Turlure, H. Johnson-Ansah, J. Martiniuc, H. Jardel Joly // Clin. Cancer Res. — 2019. — vol. 25. —№ 22. — pp. 66066613.

228 Nicolini, F.E. The combination of nilotinib + pegylated IFN alpha 2a provides somewhat higher cumulative incidence rates of MR4.5 at M36 versus nilotinib alone in newly diagnosed CP CML patients. Updated results of the Petals phase III national study / F.E. Nicolini, G. Etienne, F. Huguet, A.Guerci-Bresler, A. Charbonnier, M.Escoffre-Barbe, V.Dubruille, H.Johnson-Ansah, L.Legros, V.Coiteux, P.Cony-Makhoul, P. Lenain, L. Roy, P. Rousselot, D.Guyotat, J.C.Ianotto, M.Gardembas, E. Deconinck, F. Larosa, D. Caillot, P.Turlure, S.Courby, P.Quittet, E.Hermet, S.Ame, S.Lapusan, A. Deloire, S. Morisset, M.Etienne, D.Rea, S. Dulucq, F.X. Mahon // Blood. — 2019. — vol.134. — №1. — p. 494.

229 Nowell, P. C. A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia / P. C. Nowell, D. A. Hungerford // Science. — 1960. — vol. 132. — p. 1497.

230 Nystrom, H.C. Platelet-derived growth factor B retention is essential for development of normal structure and function of conduit vessels and capillaries / H.C.Nystrom, P.Lindblom, A.Wickman,I.Andersson, J.Norlin, J.Fäldt, P.Lindahl, O.Sk0tt, M.Bjarnegard, S.M.Fitzgeral d, K.Caidahl, L.Gan, C.Betsholtz, G. Bergström // Cardiovasc Res. —2006. —vol. 71. — № 3. — pp. 557-565.

231 O'Brien, S. G. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia / S.G. O'Brien, F. Guilhot, R. Larson, I. Gathmann, M. Baccarani, F. Cervantes, J. J. Cornelissen, T. Fischer, A. Hochhaus, T. Hughes, K. Lechner, J. L. Nielsen, P. Rousselot, J. Reiffers, G. Saglio, J. Shepherd, B. Simonsson, A. Gratwohl, J. M. Goldman, H. Kantarjian, K. Taylor, G. Verhoef, A. E. Bolton, R. Capdeville, B. J. Druker // N Engl J Med. —2003. — vol. 348. — № 11. — pp. 994 - 1004.

232 Oh, Sukjoong. Treatment-free remission after second-stop of imatinib therapy in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase / S. Oh, S.E. Lee, S.Y. Choi, S.H.Kim, D.Y. Zang, Y.R. Do, J.Y. Kwak, J.A. Kim, D.W. Kim // Hemasphere. — 2018. — vol.2. — № 1. — p.506.

233 O'Hare, T. In vitro activity of Bcr-Abl inhibitors AMN107 and BMS-354825 against clinically relevant imatinib-resistant Abl kinase domain mutants / T. O'Hare, D. K. Walters, E. P. Stoffregen, T. Jia, P. W. Manley, J. Mestan, S. W. Cowan-Jacob, F. Y. Lee, M. C. Heinrich, M. W. N. Deininger, B. J. Druker // Cancer Res. — 2005. — vol. 65.— № 11. — pp. 4500 - 4505.

234 Ohyashiki, K. Increased natural killer cells and decreased CD3+CD8 +CD62L+ T cells in CML patients who sustained complete molecular remission after discontinuation of imatinib / K. Ohyashiki, S. Katagiri, T. Tauchi, J.H. Ohyashiki, Y. Maeda, I. Matsumura, T. Kyo // Br J Haematol. — 2012. — vol. 157. — №.2. — pp. 254-256.

235 Okada, M. Final 3-year results of the dasatinib discontinuation trial in patients with chronic myeloid leukemia who received dasatinib as a second-line treatment / M. Okada, J. Imagawa, H. Tanaka, H. Nakamae, M. Hino, K. Murai, Y. Ishida, T. Kumagai, S. Sato, K. Ohashi, H. Sakamaki, H. Wakita, N. Uoshima, Y. Nakagawa, Y. Minami, M. Ogasawara, T. Takeoka, H. Akasaka, T. Utsumi, N. Uike, T. Sato, S. Ando, K. Usuki, S. Mizuta, S. Hashino, T. Nomura, M. Shikami, H. Fukutani, Y. Ohe, H. Kosugi, H. Shibayama, Y. Maeda, T. Fukushima, H. Yamazaki, K. Tsubaki, T. Kukita, Y. Adachi, T. Nataduka, H. Sakoda, H.

Yokoyama, T. Okamoto, Y. Shirasugi, Y. Onishi, M. Nohgawa, S. Yoshihara, S .Morita, J. Sakamoto, S. Kimura // Clin. Lymphoma Myeloma Leuk. —2018. — vol. 18. —№ 5 — pp.353-360.

236 Pacifici, G.M. Placental transfer of drugs administered to the mother / G.M. Pacifici, R. Nottoli // Clin Pharmacokinet. —1995. — vol. 28. — № 3. — pp. 235-269.

237 Padmanabhan, A. Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice -evidence-based approach from the writing committee of the American Society for Apheresis: the eighth special issue / A. Padmanabhan, L. Connelly-Smith, N. Aqui, R.A. Balogun, R. Klingel, E. Meyer, HP. Pham, J. Schneiderman, V. Witt, Y. Wu, N.D. Zantek, N. M. Dunbar, J. Schwartz et al. // J Clin Apher. — 2019. — vol. 34. — № 3. — pp.171-354.

238 Palani, R. Managing pregnancy in chronic myeloid leukemia / R. Palani, D. Milojkovic, J.F.Apperley // Ann Hematol. — 2015. — vol.94. — № 2. — pp. S167—S176.

239 Papalexandri, A. Blast Crisis of CML after TKI discontinuation in a patient with previous stable deep molecular response: is it safe to stop? / A. Papalexandri, R. Saloum, T. Touloumenidou, M. Papathanasiou, C. Lalayanni, E. Baldoumi, C. Demosthenous, P. Zerva, M.G. Koutra, A. Athanasiadou, A.Anagnostopoulos // Hemasphere. — 2018. — vol. 2. — № 6. — p. e157.

240 Park, J.S. Change of health-related profiles after imatinib cessation in chronic phase chronic myeloid leukemia patients / J.S. Park, S.E. Lee, S.H. Jeong, E.J. Jang, M.Y. Choi, H.J. Kim, Y.K. Kim, S.H. Kim, D.Y. Zang, S. Oh, D.H. Koo, H. Kim, Y.R. Do, J.Y. Kwak, J.A. Kim, D.Y. Kim, Y.C. Mun, W S. Lee, M.H. Chang, J. Park, J.H. Kwon, D.W. Kim // Leuk Lymphoma. —2016. — vol. 57. — № 2. — pp. 341- 347.

241 Park, M. Alterations in the bone marrow microenvironment may elicit defective hematopoiesis: a comparison of aplastic anemia, chronic myeloid leukemia, and normal bone marrow / M. Park, C.J. Park, Y.W. Cho, S. Jang, J.H. Lee, J.H. Lee, K.H. Lee, Y.H. Lee // Exp Hematol. — 2017. — № 45. — pp.56-63.

242 Patel, M. Use of hydroxyurea in chronic myeloid leukemia during pregnancy; a case report / M.Patel, I.A.Dukes, J.C. Hull // Am J Obstet Gynecol. — 1991. — vol. 165. — № 3. — pp. 565-566.

243 Perrotti, D. Chronic myeloid leukemia. Mechanisms of blastic transformation / D. Perrotti, C. Jamieson, J. Goldman, T. Skorski // The Journal of Clinical Investigation. — 2010. — Vol 120. № 7. — pp. 2254 - 2264.

244 Pfirrmann, M. Prognosis of long-term survival considering disease-specific death in patients with chronic myeloid leukemia / M. Pfirrmann, M. Baccarani, S. Saussele, J. Guilhot, F. Cervantes, G. Ossenkoppele, V.S. Hoffmann, F. Castagnetti, J. Hasford, R. Hehlmann, B. Simonsson // Leukemia. — 2016. — vol.30. — № 1. — pp. 48-56.

245 Porkka, K. Dasatinib 100 mg once daily minimizes the occurrence of pleural effusion in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase and efficacy is unaffected in patients who develop pleural effusion / K. Porkka, H.J. Khoury, R.L. Paquette, Y. Matloub, R. Sinha, J.E. Cortes // Cancer. — 2010. — vol.116. — № 2. — pp. 377-86.

246 Puttini, M. In vitro and in vivo activity of SKI-606, a novel Src-Abl inhibitor, against imatinib-resistant Bcr-Abl+ neoplastic cells / M. Puttini, A. M. Coluccia, F. Boschelli, L. Cleris, E. Marchesi, A. Donella-Deana, S. Ahmed, S. Redaelli, R. Piazza, V. Magistroni, F. Andreoni, L. Scapozza, F. Formelli, C. Gambacorti-Passerini // Cancer Res. —2006. — vol. 66. — № 23. — pp.11314 - 11322.

247 Pye, S.M. The effects of imatinib on pregnancy outcome / S.M. Pye, J. Cortes, P. Ault,

A.Hatfield, H.Kantarjian, R.Pilot, G.Rosti, J.F.Apperley // Blood. —2008. —vol. 111. — № 12. — pp. 5505-5508.

248 Radich, J.P. National Comprehensive Cancer Network. Chronic Myeloid Leukemia. Version 1.2019 / J.P. Radich, M. Deininger, C.N. Abboud, .K. Altman, E.Berman, R.Bhatia, B.Bhatnagar, P. Curtin, D. J. DeAngelo, J. Gotlib, G.Hobbs, M. Jagasia, H. M. Kantarjian, L. Maness, L. Metheny, J O. Moore, A. Pallera, P. Pancari, M. Patnaik, E. Purev, M.G. Rose, N.P. Shah, B. D. Smith, D. S. Snyder, K.L. Sweet, M.Talpaz, J.Thompson, D. T. Yang, K. M. Gregory, H. Sundar // Natl Compr Canc Netw. — 2018. — vol.16. — № 9. — pp. 1108-1135.

249 Raspadori, D. Flow cytometry assessment of CD26+ leukemic stem cells in peripheral blood: a simple and rapid new diagnostic tool for chronic myeloid leukemia / D. Raspadori, P. Pacelli, A. Sicuranza, E. Abruzzese, A. Iurlo, D. Cattaneo, A. Gozzini, S. Galimberti, C. Barate, P. Pregno, M. Nicolosi, F. Sora, M. Annunziata, L. Luciano, G. Caocci, S. Moretti, N. Sgherza, C. Fozza, S. Russo, E. Usala, M.A. Liberati, S. Ciofini, M.M. Trawinska, A. Gozzetti, M. Bocchia // Cytometry B Clin Cytom. — 2019. — vol. 96. — № 4. —pp. 294299.

250 Rastogi, M.V. Imatinib mesylate causes growth deceleration in pediatric patients with chronic myelogenous leukemia / M.V.Rastogi, L.Stork, B.Druker, C. Blasdel, T. Nguyen,

B.A.Boston // Pediatr Blood Cancer. — 2012. — vol. 59. —№ 5. — pp. 840-845.

251 Rea, D. Discontinuation of dasatinib or nilotinib in chronic myeloid leukemia: interim analysis of the STOP 2G-TKI study / D. Rea, F.E. Nicolini, M. Tulliez, F. Guilhot, J. Guilhot, A. Guerci-Bresler, M. Gardembas, V. Coiteux, G. Guillerm, L. Legros, G. Etienne, J.M. Pignon, B. Villemagne, M. Escoffre-Barbe, J.C. Ianotto, A. Charbonnier, H. JohnsonAnsah, M P. Noel, P. Rousselot, F.X.Mahon // Blood. —2017. — vol. 129. —№ 7. — pp.846-854.

252 Rea, D. Natural killer-cell counts are associated with molecular relapse-free survival after imatinib discontinuation in chronic myeloid leukemia: the IMMUNOSTIM study / D. Rea, G. Henry, Z. Khaznadar, G. Etienne, F. Guilhot, F. Nicolini, J. Guilhot, P. Rousselot, F. Huguet, L. Legros, M. Gardembas, V. Dubruille, A. Guerci-Bresler, A. Charbonnier, F. Maloisel, J.C. Ianotto, B. Villemagne, F.X. Mahon, H. Moins-Teisserenc, N. Dulphy, A. N.Toubert // Haematologica. — 2017. — vol.102. — № 8. — pp. 1368-1377.

253 Rea, D. Prognostication of molecular relapses after dasatinib or nilotinib discontinuation in chronic myeloid Leukemia (CML): a FI-LMC STOP 2G-TKI study update / D. Rea, F.E. Nicolini, M. P. Tulliez, M.Gardembas, G. Etienne, F. Guilhot, J. Guilhot, A. Guerci, M. Escoffre-Barbe, L. Legros, B.Villemagne, G.Guillerm, M.P. Noel, V. Coiteux, J.M. Pignon, F.X. Mahon // Blood. — 2019. — vol. 134. —№ 1. — p. 30.

254 Rea, D. Treatment-free remission in patients with chronic myeloid leukemia / D. Rea, J.M. Cayuela // Int J Hematol. — 2018. —vol. 108. — № 4. — pp.355-64

255 Regierer, A.C. Interferon-alpha therapy for chronic myeloid leukemia during pregnancy / A.C. Regierer, C.O. Schulz, D. Kuehnhardt, B. Flath, K. Possinger // Am J Hematol. — 2006. — vol. 81. — № 2.— pp. 149-150.

256 Richter, J. Musculoskeletal pain in patients with chronic myeloid leukemia after discontinuation of imatinib: a tyrosine kinase inhibitor withdrawal syndrome? / J. Richter, S. Soderlund, A. Lubking, A. Dreimane, K. Lotfi, B. Markevarn, A. Sjalander, S. Saussele , U. Olsson-Stromberg, L.Stenke // Clin Oncol. — 2014. — vol. 32. — № 25. — pp. 2821-3.

257 Roeder, I. Dynamic modeling of imatinib-treated chronic myeloid leukemia: functional insights and clinical implications / I. Roeder, M. Horn, I. Glauche, A. Hochhaus, M.C. Mueller, M. Loeffler // Nat Med. —2006. —vol. 12. — № 10. — pp. 1181-1184.

258 Roskoski, R. STI-571: an anticancer protein-tyrosine kinase inhibitor / R. Roskoski // Biochemical and Biophysical Research Communications. — 2003. — vol. 309. — № 4. — pp. 709 -717.

259 Ross, D. Do we have to kill the last CML cell? / D. Ross, T P. Hughes, J.V. Melo // Leukemia. — 2011. — vol.25. — № 2 .— pp.193-200.

260 Ross, D. M. Durable treatment-free remission in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase following frontline nilotinib: 96-week update of the ENESTfreedom study / D. M. Ross, T. Masszi, M.T. Gomez Casares, A. Hellmann, J. Stentoft, E. Conneally, V. Garcia-Gutierrez, N. Gattermann, P.D. le Coutre, B. Martino, S. Saussele, F.J. Giles, J.P. Radich, G. Saglio, W. Deng, N. Krunic, V. Bedoucha, P. Gopalakrishna, A. Hochhaus // J. Cancer Res. Clin. Oncol. — 2018. — vol. 144. —№ 5— pp.945-954.

261 Ross, D. M. Long-term treatment-free remission of chronic myeloid leukemia with falling levels of residual leukemic cells / I.S. Pagani, N. Shanmuganathan, C.H. Kok, J.F. Seymour, A.K. Mills, R.J. Filshie, C.K. Arthur, P. Dang, V.A. Saunders, J. Braley, A.S. Yong, D.T. Yeung, D.L. White, A.P. Grigg, A.P. Schwarer, S. Branford, T.P. Hughes // Leukemia. — 2018. —vol. 32. — № 12. — pp. 2572-2579.

262 Ross, D.M. Patients with chronic myeloid leukaemia who maintain a complete molecular response after stopping imatinib treatment have evidence of persistent leukaemia by DNA PCR / D.M. Ross S. Branford, J.F. Seymour, A.P. Schwarer, C. Arthur, P A. Bartley, C. Slader, C. Field, P. Dang, R.J. Filshie, A.K. Mills, A.P. Grigg, J.V. Melo, T.P.Hughes // Leukemia. — 2010. — vol. 24. — № 10. — pp.1719-1724

263 Ross, D.M. Safety and efficacy of imatinib cessation for CML patients with stable undetectable minimal residual disease: results from the TWISTER study / D.M. Ross, S. Branford, J.F. Seymour, A.P. Schwarer, C. Arthur, D.T. Yeung, P. Dang, J.M. Goyne, C. Slader, R.J. Filshie, A.K. Mills, J.V. Melo, D.L. White, A.P. Grigg, T.P. Hughes // Blood. — 2013. — vol. 122. — № 4. — pp. 515-522.

264 Rousselot, P. A report on 114 patients who experienced treatment free remission in a single institution during a 15 years period: long term follow-up, late molecular relapses and second attempts / P. Rousselot, C. Loiseau, M. Delord, C. Besson, J.M. Cayuela, M. Spentchian // Blood. — 2019. — vol. 134. —№ 1. — p. 27.

265 Rousselot, P. Imatinib mesylate discontinuation in patients with chronic myelogenous leukemia in complete molecular remission for more than 2 years / P. Rousselot, F. Huguet, D. Rea, L. Legros, J.M. Cayuela, O. Maarek, O. Blanchet, G. Marit, E. Gluckman, J. Reiffers, M. Gardembas, F X. Mahon // Blood. — 2007. — vol.109. — № 1. — pp. 58-60.

266 Rousselot, P. Loss of major molecular response as a trigger for restarting tyrosine kinase inhibitor therapy in patients with chronic-phase chronic myelogenous leukemia who have stopped imatinib after durable undetectable disease / P. Rousselot, A. Charbonnier, P. Cony-Makhoul, P. Agape, F.E. Nicolini, B. Varet, M. Gardembas, G. Etienne, D. Rea, L. Roy, M. Escoffre-Barbe, A. Guerci-Bresler, M. Tulliez, S. Prost, M. Spentchian, J.M. Cayuela, J.

Reiffers, J.C. Chomel, A. Turhan, J. Guilhot, F. Guilhot, F.X. Mahon // J. Clin. Oncol. —

2014. — vol. 32. — № 5. — pp. 424-430.

267 Rowley, J. D. A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining / J. D. Rowley // Nature. — 1973. — vol. 243. — № 5405. — pp. 290-303.

268 Russell, M.A. Imatinib mesylate and metabolite concentrations in maternal blood, umbilical cord, placenta and breast milk / M.A. Russell, M.W. Carpenter, M.S. Akhtar, T. F. Lagattuta, M. J. Egorin // J Perinatol. — 2007. — vol. 27. — № 4. — pp. 241-243.

269 Saglio, G. Nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia / G. Saglio, D-W. Kim, S. Issaragrisil, P. le Coutre, G. Etienne, C. Lobo, R. Pasquini, R. E. Clark, A. Hochhaus, T. P. Hughes, N. Gallagher, A. Hoenekopp, M. Dong, A. Haque, R. A. Larson, H.M/ Kantarjian // N Engl J Med. — 2010. — vol. 362. — № 24. — pp. 2251 -2259.

270 Sasaki, K. Relative survival in patients with chronic-phase chronic myeloid leukaemia in the tyrosine-kinase inhibitor era: analysis of patient data from six prospective clinical trials / K. Sasaki, S.S. Strom, S. O'Brien, E. Jabbour, F. Ravandi, M. Konopleva, G. Borthakur, N. Pemmaraju, N. Daver, P. Jain, S. Pierce, H. Kantarjian, J.E. Cortes // Lancet Haematol. —

2015.— vol. 2.— № 5.— pp. 186-193.

271 Saussele, S. Discontinuation of tyrosine kinase inhibitor therapy in chronic myeloid leukaemia (EURO-SKI): a prespecified interim analysis of a prospective, multicentre, non-randomised, trial / S. Saussele, J. Richter, J. Guilhot, F.X. Gruber, H. Hjorth-Hansen, A. Almeida, J.J.W.M. Janssen, J. Mayer, P. Koskenvesa, P. Panayiotidis, U. Olsson-Strömberg, J. Martinez-Lopez, P. Rousselot, H. Vestergaard, H. Ehrencrona, V. Kairisto, K. Machova Polakova, M.C. Müller, S. Mustjoki, M.G. Berger, A. Fabarius, W.K. Hofmann, A. Hochhaus, M. Pfirrmann, F.X. Mahon // Lancet Oncol. — 2018. — vol. 19. — № 6. — pp. 747-757.

272 Sch'utz, C. Expression of the CTLA-4 ligand CD86 on plasmacytoid dendritic cells (pDC) predicts risk of disease recurrence after treatment discontinuation in CML / C. Sch'utz, S. Inselmann, , S. Sausslele, C T. Dietz, M.C. Muller, E. Eigendorff , C A. Brendel, S.K. Metzelder, T.H. Brummendorf, C. Waller, J. Dengler, M.E. Goebeler, R. Herbst, G. Freunek, S. Hanzel, T. Illmer, Y.Wang , T. Lange , F. Finkernagel, R.Hehlmann , M. Huber , A. Neubauer, A. Hochhaus , J.Guilhot , F.X. Mahon, M. Pfirrmann, A.Burchert // Leukemia. — 2017. — vol. 31. — № 4. — pp.829-836.

273 Schade, A.E. Dasatinib, a small-molecule protein tyrosine kinase inhibitor, inhibits T-cell activation and proliferation / A.E. Schade, G.L. Schieven, R. Townsend, A.M. Jankowska, V. Susulic, R. Zhang, H. Szpurka, J.P. Maciejewski // Blood. — 2008. — vol.111. — №.3 — pp.1366-1377

274 Schepers K, Pietras EM, Reynaud D, Flach J, Binnewies M, Garg T, et al. Myeloproliferative neoplasia remodels the endosteal bone marrow niche into a self reinforcing leukemic niche / Schepers K, Pietras EM, Reynaud D, Flach J, Binnewies M, Garg T, // Cell Stem Cell. — 2013 — vol.13. — № 3. — pp.285-99.

275 Schepers, K. Normal and leukemic stem cell niches: insights and therapeutic opportunities / K. Schepers, T.B. Campbell, E. Passegue // Cell Stem Cell. — 2015. — vol 16. — № 3. — pp.254-267.

276 Schmidt, M. Expression of interferon regulatory factor 4 in chronic myeloid leukemia: correlation with response to interferon alfa therapy/ M. Schmidt, A. Hochhaus, S.A. Konig-Merediz, C. Brendel, J. Proba, G.J. Hoppe, B. Wittig, G. Ehninger, R. Hehlmann, A.Neubauer // J Clin Oncol. — 2000. — vol. 18. —№ 19 — pp. 3331-3338.

277 Schmidt, M. Expression of nuclear transcription factor interferon consensus sequence binding protein in chronic myeloid leukemia correlates with pretreatment risk features and cytogenetic response to interferon-alpha / M. Schmidt, A. Hochhaus, A. Nitsche, R. Hehlmann, A. Neubauer // Blood. — 2001. — vol. 97. —№ 11. — pp. 3648-3650.

278 Shah, N.P. Dasatinib discontinuation in patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia and stable deep molecular response: the DASFREE study / N.P. Shah, V. García-Gutiérrez, A. Jiménez- Velasco, S. Larson, S. Saussele, D. Rea D, F.X. Mahon, M.Y. Levy, M.T. Gómez-Casares, F. Pane, F.E. Nicolini, M.J. Mauro, O. Sy, P. Martin-Regueira, J.H. Lipton // Leuk Lymphoma. — 2020. — vol.61. — № 3. — pp 650-659.

279 Shah, N.P. Dasatinib in imatinib-resistant or -intolerant chronic-phase, chronic myeloid leukemia patients: 7-year follow-up of study CA180-034 / N.P. Shah, P. Rousselot, C. Schiffer, D. Rea, J. E. Cortes, J. Milone, H. Mohamed, D. Healey, H. Kantarjian, A. Hochhaus, G. Saglio // Am J Hematol. — 2016. — vol. 91. — № 9. — pp. 869 - 874.

280 Sleijfer, S. Side effects of interferon-alpha therapy / S. Sleijfer, M. Bannink, A.R. Van Gool, W.H. Kruit, G.Stoter // Pharm World Sci. — 2005. — vol. 27. — № 6. — pp. 423-431.

281 Sokal, J.E. Prognostic discrimination in "good-risk" chronic granulocytic leukemia / J.E. Sokal, E.B. Cox, M. Baccarani, S. Tura, G.A. Gomez, J.E. Robertson, C.Y. Tso, T.J. Braun, B D. Clarkson, F. Cervantes // Blood. — 1984. — vol.63. — № 4.— pp.789-799.

282 Soverini, S. Implications of BCR-ABL1 kinase domain mediated resistance in chronic myeloid leukemia / S. Soverini, S. Branford, F. E. Nicolini, M. Talpaz, M. W. N. Deininger, G. Martinelli, M. C. Müller, J. P. Radich, N. P. Shah // Leuk Res. — 2014. — vol. 38. — № 1. — pp. 10 - 20.

283 Staley, E.M. Management of chronic myeloid leukemia in the setting of pregnancy: when is leukocytapheresis appropriate? A case report and review of the literature / E.M.Staley, S.C.Simmons, A.Z. Feldman, R. G. Lorenz, M. B. Marques, L.A. Williams, X. L. Zheng, H P. Pham // Transfusion. — 2018. — vol. 58. — № 2. — pp.456-460.

284 Steegmann, J.L. European LeukemiaNet recommendations for the management and avoidance of adverse events of treatment in chronic myeloid leukaemia / J.L. Steegmann, M. Baccarani, M. Breccia, L. F. Casado, V. García-Gutiérrez, A. Hochhaus, D.W. Kim, T.D. Kim, H.J. Khoury, P. Le Coutre, J. Mayer, D. Milojkovic, K. Porkka, D. Rea, G. Rosti, S. Saussele, R. Hehlmann, R. E. Clark // Leukemia. — 2016. — vol.30. — № 8. — pp. 16481671.

285 Strobl, F.J. Management of chronic myeloid leukemia during pregnancy with leukaferesis / F.J.Strobl, K.V.Voelkerding, E.P. Smith // J.Clin.Apheresis. — 1999. — vol. 14. — № 1. — pp. 42-44.

286 Syme, M.R. Drug transfer and metabolism by the human placenta / M.R. Syme, J.W. Paxton, J.A. Keelan // Clin Pharmacokinet. — 2004. — vol. 43. — № 8. — pp. 487-514.

287 Szakacs, Z. Pregnancy outcomes of women whom spouse fathered children after tyrosine kinase inhibitor therapy for chronic myeloid leukemia: A systematic review / Z. Szakacs, P.J. Hegyi, N. Farkas, P. Hegyi, M. Balaskó, A. Eros, S. Szujo, J. Pammer, B. Mosdosi, M.Simon, A.Nagy, G.Für, A.Hussain // PLoS One. — 2020.— vol. 15. — №12 — e0243045

288 Takahashi N., Nishiwaki K.Nakaseko Ch.et al. Treatment-free remission after two-year consolidation therapy with nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia: STAT2 trial in Japan. 2018 Nov;103(11):1835-1842

289 Tang, M. Dynamics of chronic myeloid leukemia response to long-term targeted therapy reveal treatment effects on leukemic stem cells / M. Tang, M. Gonen, A. Quintas-Cardama, J. Cortes, H. Kantarjian, C. Field, T P. Hughes, S.Branford, F. Michor // Blood. — 2011. — vol.118. — № 6. — pp. 1622-1631

290 Thauvin-Robinet, C. Exposure to hydroxyurea during pregnancy: a case series / C.Thauvin-Robinet, C.Maingueneau, E.Robert, E. Elefant, H. Guy, D. Caillot, R. O. Casasnovas, S. Douvier, A. Nivelon-Chevallier // Leukemia. — 2001. — vol. 15. —№ 8.— pp. 1309-1311.

291 Tretian, G. Hydroxyurea and pregnancy / G.Tretian, G.Tchernia, E.Papiernik, E. Elefant // Am J Obstet Gynecol. — 1992. — vol. 166. — № 6. — pp. 1868.

292 Turkina, A. PF-114: A 4th generation tyrosine kinase-inhibitor for chronic phase chronic myeloid leukaemia including BCRABL1T3151 / A.Turkina, O. Vinogradova, E. Lomaia, E. Shatokhina, O. A. Shukhov. E. Yu. Chelysheva, D. Shikhbabaeva, I. Nemchenko, A. Petrova, A. Bykova, A. Zaritskey, N. Siordia, V. Shuvaev, J.E.Cortes, R.P.Gale, M.Baccarani, O.Ottmann, I. Mikhailov, F. Novikov, V. Shulgina, G. Chilov // Blood. — 2019. — vol.134. — № 1. — abstr.1638.

293 Tzoanopoulos, D. Low expression of interferon regulatory factor-1 and identification of novel exons skipping in patients with chronic myeloid leukaemia / D. Tzoanopoulos, M. Speletas, K. Arvanitidis, C.Veiopoulou, S.Kyriaki, G.Thyphronitis, P. Sideras, G. Kartalis, K. Ritis // Br J Haematol. — 2002. — vol. 119. — № 1. — pp. 46-53.

294 Vahakangas, K. Drug transporters in the human blood-placental barrier / K. Vahakangas, P.Myllynen // Br J Pharmacol. — 2009. — vol. 158. — № 3. — pp. 665-678.

295 Valent, P. DPPIV (CD26) as a novel stem cell marker in Ph+ chronic myeloid leukaemia / P. Valent, I. Sadovnik, Z. Racil, H. Herrmann, K. Blatt, S. Cerny-Reiterer, G. Eisenwort, T. Lion, T. Holyoake, J. Mayer // Eur J Clin Invest. — 2014. — vol. 44. — № 12. —pp. 12391245

296 Vogelstein, B. Genetic alterations during colorectal-tumor development / B. Vogelstein, E.R. Fearon, S.R .Hamilton, S. E. Kern, A. C. Preisinger, M. Leppert, Y. Nakamura, R. White, A. M. Smits, J.L. Bos // N Engl J Med. - 1988. - vol.319. - № 9.- p. 525-532.

297 Wang, B. Rs56288038 (C/G) in 3'UTR of IRF-1 Regulated by MiR-502-5p Promotes Gastric Cancer Development / B. Wang, H. Yang, L. Shen, J. Wang, W.Pu, Z.Chen, X.Shen, J. Fu, Z. Zhuang // Cell Physiol Biochem. —2016. — vol. 40. — № 1-2. — pp. 391-399.

298 Wang, K. ANNOVAR: functional annotation of genetic variants from high-throughput sequencing data / K.Wang, M.Li, H. Hakonarson // Nucleic Acids Res. —2010. — vol. 38. — № 16. — e164.

299 Wang, W. Risk stratification of chromosomal abnormalities in chronic myelogenous leukemia in the era of tyrosine kinase inhibitor therapy / W. Wang, J.E.Cortes, G.Tang, J.D.Khoury, S.Wang, C.E.Bueso-Ramos, J .A.DiGiuseppe, Z.Chen, H.M.Kantarjian, L. J. Medeiros, S. Hu // Blood. — 2016. — vol. 127. — № 22.— pp.2742-2750.

300 Watkins, D.B. OCT1 and imatinib transport in CML: is it clinically relevant? / D.B. Watkins, T P. Hughes, D. L. White // Leukemia. — 2015. — vol. 29. — № 10. — pp. 1960-

301 Weisberg, E. Characterization of AMN107, a selective inhibitor of native and mutant Bcr-Abl / E. Weisberg, P. W. Manley, W. Breitenstein, J. Bruggen, S. W. Cowan-Jacob, A.Ray, B. Huntly, D. Fabbro, G. Fendrich, E. Hall-Meyers, A. L. Kung, J. Mestan, G. Q. Daley, L. Callahan, L. Catley, C. Cavazza, M. Azam, D. Neuberg, R. D. Wright, D. G. Gilliland, J. D. Griffin // Cancer Cell. — 2005. — vol. 7. — № 2. — pp. 129-141.

302 Weisz, B. Impact and treatment of cancer during pregnancy / B. Weisz, D. Meirow, E. Schiff, M. Lishner // Expert Rew Anticancer Ther. — 2004. — vol. 4— № 5. — pp. 889902.

303 Williams, L.A. Measuring the symptom burden associated with the treatment of chronic myeloid leukemia / L.A.Williams, A.G.Garcia Gonzalez, P. Ault, T. R. Mendoza, M.L. Sailors, J.L. Williams, F. Huang, A. Nazha, H.M. Kantarjian, C.S. Cleeland, J. E. Cortes // Blood. — 2013. —vol.122. — № 5. — pp. 641-647.

304 Yadav, U. Chronic myeloid leukemia with pregnancy: successful management of pregnancy and delivery with hydroxyurea and imatinib continued till delivery / U.Yadav, S.L.Solanki, R.J. Yadav // Cancer Res Ther. — 2013. — vol. 9. —№ 3. — pp. 484-486.

305 Yan, Q. BAL1 and its partner E3 ligase, BBAP, link Poly(ADP-ribose) activation, ubiquitylation, and double-strand DNA repair // Q. Yan, R. Xu, L. Zhu, X. Cheng, Z. Wang, J. Manis, M.A. Shipp // Mol Cell Biol. — 2013. — vol. 33. — № 4. — pp. 845-57.

306 Yazdani Brojeni, P. A systematic review of the fetal safety of interferon alpha // P. Yazdani Brojeni, I.Matok, F.Garcia Bournissen, G. Koren // Reprod Toxicol. — 2012. — vol. 33. — № 3. — pp. 265-268.

307 Yellu, M. CML in pregnancy: a case report using leukapheresis and literature review / M. Yellu, S. Pinkard, A. Ghose, S. Medlin // Transfus Apher Sci. —2015. — vol. 53. — № 3. — pp. 289-92.

308 Yoshimoto, T. Immunosurveillance markers may predict patients who can discontinue imatinib therapy without relapse / Yoshimoto T, Mizoguchi I, Katagiri S, T. Tauchi, J.I. Furusawa, Y. Chiba, J. Mizuguchi, J.H. Ohyashiki, K.Ohyashiki // OncoImmunology. — 2014. — №.3. — p.28861.

309 Zhou, H. Leukemia stem cells: the root of chronic myeloid leukemia / H. Zhou, R. Xu // Protein Cell. —2015. — vol. 6. — №6. — pp. 403-412.