Новый подход к синтезу гетероциклов среднего размера тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Реуцкая Елена Юрьевна

• Реуцкая Елена Юрьевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Реуцкая Елена Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Реакции расширения циклических систем

1.1.1 Реакции формирования новых циклических систем за счет фрагментации имидазолинового фрагмента в конденсированных гетероциклах

1.1.2 Реакции расширения циклических систем за счет встраивания боковой цепи в результате реакции трансамидирования

1.2 Методы формирования производных ди(гетеро)арен[£,_/]гетероазепинонов

1.2.1 Синтезы, основанные на реакциях ^-арилирования (тип а)

1.2.2 Синтезы, основанные на тандемных реакциях с образованием связей типа а+с

1.2.3 Синтезы, основанные на образовании связей типа а+d

1.2.4 Синтезы, основанные на двойном ^-арилировании (тип а+g)

1.2.5 Синтезы, основанные на встраивании #-атома в 4-е положение (тип с+С)

1.2.6 Синтезы, основанные на тандемных реакциях с образованием связей типа

1.2.7 Синтезы, основанные на реакциях внутримолекулярного амидирования (тип С)

1.2.8 Синтезы, основанные на многокомпонентных реакциях с одновременным формированием 3-х связей семичленного цикла (тип С+е+^)

1.2.9 Синтезы, основанные на тандемных реакциях с образованием связей типа

1.2.10 Синтезы, основанные на формировании связи С-С (тип е)

1.2.11 Синтезы, основанные на реакциях внутримолекулярного О-арилирования (тип g)

1.3 Выводы из литературного обзора

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 Разработка подхода к формированию ЦСР исходя из ^-аминоалкильных производных окс-/тиазепинонов

2.1.1 Синтез окс-/тиазепинонов с ^-аминоалкильной боковой цепью

2.1.2 Исследование возможности введения в реакцию HIRE окс-/тиазепинонов с ^-аминоэтильной боковой цепью

2.1.3 Введение в реакцию HIRE окс-/тиазепинонов с удлиненной ^-аминоалкильной боковой цепью

2.1.4 Введение в реакцию HIRE окс-/тиазепинонов с вторичной аминогруппой в боковой цепи

2.2 Разработка подхода к формированию ЦСР за счет расширения диазепиновых субстратов на примере противовирусного препарата Невирапина

2.3 Разработка подхода к формированию ЦСР исходя из производных оксазепинонов и ^-замещённых аминоспиртов

2.3.1 Синтез исходных диарен[1,4]оксазепин-11(10Я)-онов

2.3.2 Изучение возможности получения ЦСР исходя из [1,4]оксазепинонов и аминоэтанолов

2.3.3 Изучение возможности введения продуктов выброса аминоалкильной цепи в реакцию HIRE

2.4 Кинетическое исследование реакции трансамидирования в #-ароил-#-(гетеро)арилэтилендиаминах

2.4.1 Синтез исходных ^-ацильных производных #-арил-/гетероарилэтилендиамина

2.4.2 Кинетическое исследование реакции трансамидирования

2.5 Введение окисленных аналогов [1,4]тиазепинонов в реакцию HIRE

2.5.1 Получение ряда [1,4]тиазепинонов и [1,4]тиазепин-1,1-диоксидов с ^-аминоалкильной боковой цепью

2.5.2 Введение полученных [1,4]тиазепин-5-онов с ^-аминоалкильной боковой цепью и их окисленных аналогов в реакцию HIRE

2.5.3. Сравнение реакционной способности [1,4]тиазепин-5-онов с N-аминоалкильной боковой цепью и их окисленных аналогов в реакции HIRE

2.5.4. Изучение влияния SO2-rpynnbi на конформацию полученных ЦСР

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Методики синтеза

3.2 Методики проведения кинетических экспериментов

3.2.1 Методика проведения кинетических испытаний на модельных системах #-ароил-#-(гетеро)арилэтилендиаминах с помощью метода ВЭЖХ

3.2.2 Методика проведения кинетических испытаний на трициклических системах окс-/тиазепинонов с помощью УФ-спектрофотометрии

3.3 Теоретические расчеты для соединений 2.37y, 2.38y и 2.39y

3.4 Кристаллографическаие данные ряда ЦСР

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Ac - ацетил; Alk - алкил; Аг - арил;

BINAP - 2,2'-бис(бифенилфосфино)-1,1'-бинафталин; Boc - трет--бутоксикарбонильная группа; BOM - бензилоксиметилацетальная группа; Bu - бутил;

BuPAd2 - бутилди-1-адамантилфосфин; Cbz - бензилоксикарбонильная группа; dbm - дибензоилметан; DBU - диазабициклоундецен; DCM - хлористый метилен; DIPEA - NN-диизопропилэтиламин; DMAP - N,N-диметиламинопиридин; DMEDA - ^^'-диметилэтилендиамин; DMG*HCl - NN-диметилглицина; EDIA - этилдиизопропиламин; Et - этил; EtOH - этанол;

Fmoc - флуоренилметоксикарбонильная группа;

(Het)Ar - гетероарил;

HFIP - гексафторизопропанол;

HIRE - Hydrated Imidazoline Ring Expansion (Расширение гидратированного имидазолинового цикла);

HI - гидратированный имидазолиновый интермедиат;

HMBC - гетероядерная многосвязная корреляционная спектроскопия;

/-Pr - изопропил;

KAPA - 3-аминопропиламид калия в 1,3-пропилендиамине; Me - метил;

MeCN - ацетонитрил; MeOH - метанол;

NOESY - корреляционная спектроскопия с эффектом Оверхаузера; PCC - пиридин хлорхромат;

Pd2(dba)3 - трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0); PG - защитная группа; Ph - фенил;

PIDA - диацетоксийодбензол; Рг - пропил;

^-TsOH - и-толуолсульфокислота; Py - пиридин;

RT - комнатная температура;

S-Phos - 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил;

TBAB - тетрабутиламмония бромид;

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;

ДМАДМФ - диметилацеталь #Д-диметилформамида;

ДМСО - диметилсульфоксид;

ДМФА - #Д-диметилформамид;

КДИ - #Д-карбонилдиимидазол;

РСА - рентгеноструктурный анализ

ТГФ - тетрагидрофуран;

ТСХ- тонкослойная хроматография

ТЭА - триэтиламин;

ЦСР - циклы среднего размера;

ЯМР - спектроскопия ядерного магнитного резонанса.

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новый подход к синтезу гетероциклов среднего размера»

Актуальность темы

Соединения, содержащие в своем составе 8-12 членные циклы, относящиеся к циклам среднего размера (далее ЦСР), а также макроциклические системы являются перспективными кандидатами для создания лекарственных средств. Конформационная подвижность таких структур позволяет им более эффективно связываться с белками-мишенями по сравнению с циклами нормального размера. С другой стороны, конформационные ограничения, все еще налагаемые их циклическим характером, являются преимуществом по сравнению с чрезмерно гибкими линейными аналогами. Это обеспечивает такие важные характеристики, как повышенная клеточная проницаемость и метаболическая стабильность. Множество биологически активных природных соединений также включают в свой состав ЦСР и макроциклические системы [1-7].

К примеру, в основе (+)-гелианана (выделен из морских губок и Spirastrella hartmani), и (-)-оватолида (выделен из листьев Bridelia ouata) лежат 8-ми членные кислородсодержащие циклы, (-)-обтусенин (выделен из водорослей Laurencia obtusa) и разинилам (алкалоид, выделенный из растения Melodinus australis) в своей структуре имеют 9-ти членные ЦСР, цефалоспоролид G (выделен из морских грибов Cephalosporium aphidicola) - 10-тичленный лактон, каркас (-)-пиренофорина (выделен из грибов Pyrenophora avenae) состоит из 16-ти членной макроциклической системы (Рисунок 1).

но

га

НО0'^ 'о

он о

(-)-ОуаЬИс1е

О Ме

(+)-ОЪй18епупе Ме

V*

ШгагтПат

(-)-РугепорЬопп

СерЬаЬзрогоНёев в

Рисунок 1 - Примеры природных ЦСР и макроциклов Так же на сегодняшний день известен ряд синтетических и природных ЦСР и макроциклов с выявленной биологической активностью, часть из которых нашли применение в лечебной практике [8,9]. В частности, сульфонамидное производное 1,4-диазоцина Н-0106 является ингибитором КЪо-киназы [10], декурсивин - природный алкалоид с антималярийной активностью [11], курзихалкон обладает противораковой активностью [12], азитромицин -полусинтетический антибиотик широкого спектра действия [13] (Рисунок 2).

ОН

КитсЬа1сопе

Ме >—\ О НО Ме Ме

АгШкотусш

Бесигвтпе

Рисунок 2 - Примеры природных и синтетических ЦСР и макроциклов с

известной биоактивностью Традиционные методы получения ЦСР, основанные на стратегии циклизации линейных прекурсоров, отличаются низкой эффективностью, поскольку, с одной стороны, их протеканию препятствует энтропийный фактор

[14], с другой - необходимость проведения данных реакций при высоком

8

разбавлении, что делает их непригодными для масштабирования [15-17]. Поэтому, разработка новых подходов к синтезу ЦСР, а также модификации уже известных соединений является важной и актуальной задачей современной органической химии.

Степень разработанности темы

Методы формирования ЦСР и макроциклических систем, в основе которых лежат реакции расширения циклов малого и обычного размера, уже давно используются исследователями, работающими в области органической, фармацевтической и медицинской химии. Однако, систематических работ по изучению реакций фрагментации гетероциклов, приводящих к расширению конденсированных молекулярных систем, до сих пор практически не проводилось. Среди немногочисленных исследователей, внесших существенный вклад в развитие данного направления органической химии, можно выделить научные группы проф. Манфреда Гессе (Университет Цюриха, Швейцария), проф. Уильяма Ансуорта (Университет Йорка, Великобритания), проф. Джонатана Клейдена (Университет Бристоля, Великобритания) и проф. Алексея Васильевича Варламова (Российский университет дружбы народов, Москва).

Цель исследования

Основной целью данной работы было создание новых подходов к получению гетероциклов среднего размера, основанных на реакции раскрытия гидратированного имидазолинового фрагмента (HIRE - Hydrated Imidazoline Ring Expansion), конденсированного с гетероазепиновой системой, а также изучение закономерностей и особенностей их протекания.

Задачи исследования

В рамках диссертационной работы были определены следующие наиболее важные задачи:

• Разработать эффективный протокол получения ряда замещенных диаренокс-/тиазепинонов с ^-аминоалкильной боковой цепью, отличающихся широким разнообразием молекулярной периферии;

• Исследовать возможность формирования из замещенных диаренокс-/тиазепинонов с N-аминоалкильной боковой цепью ЦСР на основе реакции HIRE. Подобрать оптимальные условия проведения синтеза, установить возможные ограничения метода, получить ряд неописанных ранее ЦСР, содержащих 10-12 членный гетеролактамный фрагмент;

• Исследовать возможность получения ЦСР за счет расширения диазепиновых субстратов, конденсированных с имидазолиновым фрагментом. Получить ряд неописанных ранее ЦСР, содержащих 1,4,7-триазециновый фргамент;

• Разработать протокол получения производных диарен[1,4]оксазепин-11(10Я)-онов, отличающихся широким разнообразием молекулярной периферии;

• Разработать альтернативный подход получения ЦСР, основанный на формировании кватернизированного имидазолинового фрагмента в конденсированных системах, исходя из производных оксазепинонов и N-замещённых аминоспиртов. Установить возможные ограничения данного подхода, получить ряд неописанных ранее ЦСР, содержащих 10-11 членный гетеролактамный фрагмент;

• Изучить кинетические закономерности протекания реакции HIRE в лактамах, содержащих при атоме азота аминоалкильную боковую цепь, на модельных системах - N-ацильных производных N-арил-/гетероарилэтилендиамина;

• Показать возможность формирования ЦСР исходя из N-аминоалкильных производных [1,4]тиазепин-5-он-1,1-диоксидов, сравнить их реакционную способность с неокисленными аналогами, получить ряд неописанных ранее ЦСР, содержащих фрагмент 1,4,7-тиадиазецин-1,1-диоксида и его гомо-аналоги.

Научная новизна работы

Разработаны эффективные методы синтеза замещенных диаренокс-/тиазепинонов с N-аминоалкильной боковой цепью и производных диарен[1,4]оксазепин-11(10Я)-онов, отличающихся широким разнообразием

молекулярной периферии. Впервые показана возможность формирования ЦСР на основе реакции HIRE исходя из диаренокс-/тиазепинонов, содержащих при атоме азота аминоалкильную цепь, диазепиновых субстратов, конденсированных с имидазолиновым фрагментом, производных оксазепинов и N-замещённых аминоспиртов, а также N-аминоалкильных производных [1,4]тиазепин-5-он-1,1-диоксидов. На основе разработанных подходов получен ряд неописанных ранее ЦСР, содержащих 10-12 членный гетеролактамный фрагмент. На модельных системах установлены закономерности протекания реакции HIRE в лактамах, содержащих при атоме азота аминоалкильную боковую цепь, показано ключевое влияние заместителей в арильном фрагменте при N-атоме на скорость и путь протекания исследуемой реакции.

Теоретическая и практическая значимость работы

В ходе выполнения исследования нами разработаны новые подходы к получению гетероциклов среднего размера, основанные на реакции HIRE, в конденсированных с гетероазепиновым фрагментом системах. Ввиду своей простоты реализации и возможности создания на их основе сложных полициклических ЦСР данные подходы могут стать важным инструментом в арсенале современной органической химии и существенно увеличить синтетическую доступность ЦСР, открыв путь к получению широкого ряда гетероциклических соединений среднего размера, которые являются потенциально биологически активными структурами и представляют интерес с точки зрения медицинской химии. Кроме того, результаты исследования кинетических закономерностей протекания реакции HIRE и определение границ её применимости позволят в дальнейшем прогнозировать реакционную способность производных лактамов в данном превращении, а также возможность протекания данной реакции на неизученных ранее субстратах.

Методология и методы

При выполнении диссертационного исследования для выделения и очистки

получаемых соединений использовались классические методы экстракции,

осаждения, тонкослойной и колоночной хроматографии, перекристаллизации. Все

11

вновь полученные соединения были охарактеризованы необходимым набором физико-химических и спектральных данных с применением методов 1D и 2D спектроскопии ЯМР, масс-спектрометрии, монокристальной рентгеновской дифракции. Кроме того, для контроля протекания реакций и кинетических исследований использовались методы высокоэффективной обращенно-фазовой жидкостной хроматографии и УФ-спектрофотометрии.

Степень достоверности и апробация научных результатов

Достоверность положений, выносимых на защиту, и выводов диссертации подтверждена выполнением экспериментов в контролируемых воспроизводимых условиях, а также применением современных методов установления структуры полученных соединений. Результаты работы были представлены на следующих конференциях:

• 9-я Международная студенческая конференция "Science and Progress-2018", Санкт-Петербург, 12-14 ноября 2018 года;

• XXVI Международная конференция студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов», Москва, 8-12 апреля 2019 года;

• XXIII Всероссийская конференция молодых учёных-химиков (с международным участием), Нижний Новгород, 21-23апреля 2020 года;

• 10-я Международная студенческая конференция "Science and Progress-2020", Санкт-Петербург, 10-12 ноября 2020 года;

• XXVII Международная конференция студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов», 10-27 ноября 2020 года;

• Международная научная конференция «Актуальные вопросы органической химии и биотехнологии», Екатеринбург, 18-21 ноября 2020 года.

Положения, выносимые на защиту

• Эффективный метод синтеза замещенных диаренокс-/тиазепинонов с N-аминоалкильной боковой цепью и производных диарен[1,4]оксазепин-11(10Я)-онов, отличающихся широким разнообразием молекулярной периферии;

• Новый подход к получению ЦСР на основе реакции HIRE с использованием в качестве исходных субстратов диаренокс-/тиазепинонов с ^-аминоалкильной боковой цепью;

• Формирование ЦСР за счет расширения диазепиновых субстратов, конденсированных с имидазолиновым фрагментом;

• Новый подход к получению ЦСР на основе реакции HIRE, основанный на формировании кватернизированного имидазолинового фрагмента в конденсированных системах исходя из производных оксазепинов и ^-замещённых аминоспиртов;

• Основные факторы, определяющие направление фрагментации кватернезированного имидазолина, конденсированного с гетероазепиновым циклом;

• Кинетические закономерности протекания реакции HIRE, изученные на модельных субстратах - Л^-ароил-#-(гетеро)арилэтилендиаминах;

• Формирование ЦСР исходя из ^-аминоалкильных производных [1,4]тиазепин-5-он-1,1-диоксидов и сравнение их реакционной способности с неокисленными аналогами.

Соответствие паспорту специальности

Диссертация соответствует паспорту специальности 02.00.03 -Органическая химия - согласно пунктам: 1. Выделение и очистка новых соединений. 3. Развитие рациональных путей синтеза сложных молекул. 7. Выявление закономерностей типа «структура - свойство». 10. Исследование стереохимических закономерностей химических реакций и органических соединений.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 5 научных статей в международных рецензируемых научных изданиях, индексируемых базами данных (Web of Science, Scopus) и рекомендованных ВАК

для публикации результатов диссертационных работ и 6 тезисов докладов на конференциях.

Личный вклад автора

Определение темы диссертационной работы, постановка цели и задач исследования проводились автором совместно с научным руководителем. Личный вклад автора состоит в поиске, анализе и обобщении научной литературы по теме диссертации. Лично автором осуществлены все химические и кинетические эксперименты, выделение, очистка и подготовка соединений к физико-химическим методам анализа. Автор самостоятельно интерпретировал полученные результаты. Кроме того, автор участвовал в написании статей по материалам работы.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы. Материалы диссертации изложены на 213 страницах машинописного текста, содержат 30 рисунков, 81 схему, 18 таблиц и 77 ссылок.

Благодарности

Автор выражает особую благодарность доценту СПбГУ к.х.н. Сапегину Александру Владимировичу за бесценные идеи, помощь и поддержку на протяжении всего исследования. Также автор благодарит Осипян Ангелину Тельмановну, Гринцевича Сергея Александровича и Лавит Ксению Сергеевну за помощь в синтезе соединений и проведении кинетических испытаний. Автор благодарит Стефана Пейнтнера и проф. Мате Эрдели (Университет г. Упсалы, Швеция) за помощь в проведении исследования конформационного поведения некоторых продуктов расширения цикла. Автор также благодарит весь коллектив кафедры Химии природных соединений (бывш. Лаборатория химической фармакологии) за позитивный эмоциональный фон и моральную поддержку в трудные моменты проведения исследования.

Автор искренне благодарит своего супруга Савченко Сергея Сергеевича и своих родителей Юрия Николаевича и Надежду Владимировну Реуцких за помощь и поддержку на пути к цели.

Диссертационная работа выполнена при поддержке грантов РФИИ: №19-33-90010 «Перегруппировки ^-аминоалкильных производных диазоциндионов, как новый путь формирования циклов среднего размера»;

№ 18-03-01081 «Гидролитическое раскрытие имидазолинового фрагмента в аннелированных системах - новый путь формирования полизамещенных циклов средних размеров».

Исследования проведены с использованием оборудования ресурсных центров Научного парка СПбГУ: «Магнитно-резонансные методы исследования», «Рентгенодифракционные методы исследования» и «Методы анализа состава вещества».

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Реакции расширения циклических систем

Синтетические подходы, основанные на реакциях расширения циклических систем показали свою эффективность не только для получения обычных циклов, но также и для формирования циклов среднего размера и макроциклов. При этом, данные превращения могут идти непосредственно через разрыв общей связи между двумя конденсированными циклами (Схема 1.1, А), либо конденсированная система может формироваться и вступать в реакцию расширения цикла in situ (Схема 1.1 B).

Схема 1.1

Фрагментация

Циклизация

СО

Фрагментация

В

В данном разделе мы провели обобщение литературных данных по расширению циклических систем за счет реакций фрагментации имидазолинового фрагмента, входящего в состав конденсированных гетероциклов, а также посредством встраивания боковой цепи в результате реакций трансамидирования.

1.1.1 Реакции формирования новых циклических систем за счет фрагментации имидазолинового фрагмента в конденсированных гетероциклах

Гидролитическая нестабильность различных солей имидазолиния известна

достаточно давно. Например, в работе [18] авторы показали, что в щелочной

среде происходит раскрытие солей 1-алкил-2,3-диарилимидазолиния 1.1 с

получением #'-алкил-#-ароил-#-арилэтилендиаминов 1.2, которые являются

стабильными в кислой среде, однако в нейтральной и щелочной средах

16

претерпевают дальнейшую перегруппировку с миграцией ацильного фрагмента и получением #-алкил-#-ароил-#-арилэтилендиаминов 1.3 (Схема 1.2). При обработке 1.3 концентрированными растворами кислот происходит обратный процесс миграции. Авторы также предположили, что данные процессы протекают через образование гидратированного имидазолинового интермедиата 1.4 [19].

Схема 1.2

Ак

N.

5% ЫаОН

Аг'

1.1

ын

А1к

Л

Аг О

Н

Ж

"А1к

ОН

н

Аг-.

N Н

1.2

чОН

Агч

N

НО-

Аг' А1к 1.4

ОН

Агч

N

НО-

Аг' А1к 1.4

1.3

В случае соединений, в которых имидазолиновый фрагмент конденсирован с другими циклическими системами, его гидролитическое раскрытие может приводить к увеличению размера циклической системы. Такая стратегия расширения циклов является перспективным методом формирования синтетически труднодоступных циклов, в том числе относящихся к циклам среднего размера и макроциклам.

Один из ранних примеров фрагментации кватернизированного имидазолинового цикла, сопровождающегося расширением конденсированной циклической системы, описан в исследовании Ф. Ишикавы в 1980 году (Схема 1.3) [20]. В нем производное гуанидина 1.6, полученное из 2-(5-фенил-2,3-дигидроимидазо[2,1-£]хиназолин-1(5Я)-ил)этан-1-ола 1.5 путем обработки последнего SOQ2 в растворе хлористого метилена и последующего кипячения образующегося интермедиата в растворе этилового спирта, пропускали через ионообменную смолу Dowex 2x8. При этом, в мягких условиях происходило раскрытие имидазолинового цикла и расширение гидропиримидинового фрагмента с формированием 8-фенил-1,2,3,5,6,8-гексагидро-4,7-метанобензо[^][1,4,7]триазецин-13-она 1.7 с выходом 64%.

Ph

1) soci2, CHCl

RT, 2 ч

2) EtOH, кипячение, 3 ч

Ph

H2OZMeOH

Dowex 2x8

Ph

HN

1.5 OH

1.6

1.7 (64%)

1,4,7,10-Тетраазациклододекан 1.10 может быть получен за счет раскрытия кватернизированного имидазолинового цикла при кипячении бромида 2,3,4,5,6,7,8,8c-октагидро-1Я-4a,6a,8a-триаза-2a-азониациклопент[/^g]аценафтиле-на 1.9 в водном растворе щелочи, при этом выход целевого соединения составляет 88% (Схема 1.4) [21, 22].

Гидролитическому раскрытию подвергаются также азето[1,2-а]имидазолы. Синтетическая последовательность, опубликованная в 2005 году в журнале Tetrahedron, представляет собой интересный пример получения 1,4-диазепин-5-онов (Схема 1.5). Кипячение С-метил-С-фенил кетениминов 1.11 в толуоле в течение 2 часов приводит к получению смеси диастереомерных продуктов 1.12 и 1.13, в которой транс-изомер 1.13 в ходе очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле подвергается гидролитическому расширению с образованием соединения 1.17. В свою очередь раскрытие цикла в цис-изомере азето[1,2-а]имидазолов 1.12 происходит при его выдерживании в растворе ТГФ в присутствии каталитических количеств HCl, при этом получается смесь веществ, состоящая из цис-1,4-диазепин-5-онов 1.15 и цис-#-(2-аминоэтил)-2-азетидинонов 1.16, в которой преобладает 7-членный продукт. Авторы данного исследования предположили, что процессы раскрытия имидазолинового цикла протекают по

Схема 1.4

1.8

1.9 (60%)

1.10 (88%)

аналогии с реакцией гидролиза амидиниевого иона, через образование тетраэдрического интермедиата 1.14 [23].

Схема 1.5

^ Аг

Ме

N=0=0

РЬ

1.11

Толуол кипячение 2ч

кат. НС1 Н20/ТГФ ЯТ, 12 ч

Н

Ме

цис-1.12 (20-26%)

+ Н^

N"

н ОН Ме

тетраэдрический интермедиат 1.14

Н

N—11 Аг

РЬ

транс-1.13

8Ю2 (+Н20)

цис-1.15 (42-59%)

цис-1.16 (16-22%)

транс-1.17 (17-24%)

Кроме того, в этой же статье продемонстрирована стратегия синтеза 1,4-диазепин-5-онов путем встраивания боковой ^-аминоэтильной цепи в цикл в-лактама (Схема 1.6). Так, исходя из азидоиминов 1.18, по реакции [2+2]циклоприсоединения с кетенами авторами были получены #-(2-азидоэтил)замещенные в-лактамы, на основе которых далее синтезированы ^-аминоэтильные производные 1.16 и 1.19. Из двух полученных диастереомеров только транс-изомер 1.19 был способен к перегруппировке путем внутримолекулярной реакции трансамидирования, в то время как цис-изомер оставался стабильным 1.16.

N3 1.18

РЬ

1) с=с=о

Ме7 СН2С12, ЫТ, 2ч

2) РМе3, ТГФ, ЯТ, 30 мин 3) Н20/ТГФ, ЯТ, 12 ч

Толуол кипячение 72 ч

О

н

N—11 Аг Ме

РЬ

транс 1.19

Толуол кипячение 72 ч

1.15 цис- 1-17 транс-

Таким образом, в данной работе представлен пример двух механистически взаимосвязанных путей расширения циклов: разрыв центральной связи конденсированной бициклической системы и встраивание боковой цепи путем нуклеофильной атаки, которые протекают через образование тетраэдрического интермедиата - гидратированного имидазолинового цикла (Схема 1.7) [23].

Схема 1.7

н

N—11 Аг

РЬ

транс-1.12

Н,0

н

н он РЬ

тетраэдрический интермедиат 1.14

транс-1.17

О

н

к—Г"Аг Ме

РЬ

транс-1.19

В 2017 году нашей научной группой было опубликовано исследование, посвященное синтезу 10-членных лактамов путем гидролитического расширения имидазолинового цикла, конденсированного с оксазепиновым фрагментом (Схема 1.8) [24]. Исходные тетрациклические системы 1.22 ^ = O) были получены по ранее описанной методике [25] исходя из 2-(4,5-дигидро-1Я-имидазол-2-

20

ил)фенолов 1.20 в качестве бинуклеофильных реагентов и о-дигало- либо о-нитрогалоароматических 1.21 бисэлектрофильных субстратов. Далее по разработанному однореакторному протоколу с помощью сильных алкилирующих агентов, таких как диметилсульфат и диэтилсульфат, проводилась реакция кватернизации имидазолинового цикла с получением соответствующих имидазолиниевых солей 1.23. Последние при добавлении водного раствора K2CO3 подвергались гидролитическому раскрытию, предположительно протекающему через образование гидратированного имидазолинового интермедиата 1.24, с последующим формированием целевых 10-членных [1,4,7]оксадиазецинонов 1.25. Для данной стратегии получения ЦСР нами было предложено название HIRE (Hydrated Imidazoline Ring Expansion). Существенным ограничением разработанной схемы синтеза целевых систем стала возможность получения лишь #-метил и #-этил производных [1,4,7]оксадиазецинонов 1.25 ввиду крайней низкой нуклеофильности #-атома имидазолина в прекурсорах 1.22 (Y = O).

Схема 1.8

YH

LG

LG

к2со3

R2

1.20

W 1.21

ДМФА нагрев, 2-36 ч

Y = О, S, SO, S02, W,Z = СН или N; LG1 = Cl или F, LG2 = F, Cl или N02.

1.22

Y = О, 40-87%

Y = S, 51-95%

[O]

Y =SO, 60-71%

Y = S02, 48-52%

R3X

ацетонитрил

NH

R

R3

N"

ноЛ

cCb,

Y w^R2

водн. K2C03

1.25 (33 -79%)

Гидратированный имидазолиновый интермедиат 1.24

1.23

В следующей работе, опубликованной в 2018 году в журнале The Journal of

Organic Chemistry, была продемонстрирована возможность введения в реакцию

HIRE тетрациклических имидазотиазепинов 1.22 (Y = S), а также их окисленных

21

аналогов, содержащих сульфоксидный и сульфоновый фрагменты [26]. При этом, данные субстраты оказались более реакционноспособными в реакции кватернизации, по сравнению с аналогами 1.22 ^ = О). Это позволило нам использовать значительно более широкий спектр алкилирующих агентов, что существенно обогатило молекулярную периферию получаемых ЦСР 1.25 ^ = S, SO, SO2).

1.1.2 Реакции расширения циклических систем за счет встраивания боковой цепи в результате реакции трансамидирования

Подавляющее большинство реакций расширения лактамной циклической системы путем встраивания боковой цепи основывается на внутримолекулярных реакциях трансамидирования. В данном разделе мы привели основные примеры таких превращений, классифицировав их по размеру расширяемого цикла.

1.1.2.1 Реакции расширения производных ^-лактамов

В 1983 году Лесли Кромби и Рэймонд С.Ф. Джонс предложили подход к синтезу 7-9 членных лактамов исходя из азетидин-2-онов путем протекания реакции внутримолекулярного трансамидирования (Схема 1.9). Исходные соединения получались при алкилировании 4-фенилазетидин-2-онов 1.26 дигалогеноалканами 1.27 в среде ТГФ в присутствии КОН и катализатора межфазного переноса Вщ^ШО4-. Последующее выдерживание прекурсоров 1.28 в среде жидкого аммиака при температуре 20-85 °С в течение 2-14 дней приводило к протеканию перегруппировки с образованием 7-9 членных азалактамов 1.30. Очевидно, что данное превращение проходило через формирование промежуточных ^-аминолакильных производных 1.29, которые в свою очередь подвергались внутримолекулярной реакции трансамидирования. В некоторых случаях промежуточные ^-аминоалкильные соединения 1.29 были выделены. Например, при реакции #-(3-аминопропил)азетидинона 1.28 (п = 2) с аммиаком через 2 суток из реакционной массы были выделены продукт

расширения цикла (4-фенил-1,5-диазокан-2-он) 1.30 (п = 2) с выходом 80% и

22

1-(3-аминопропил)-4-фенилазетедин-2-он 1.29 (п = 2) с выходом 17%. Амин 1.29 (п = 2) подвергался самопроизвольной перегруппировке с образованием циклического соединения 1.30, но данный процесс протекал медленнее, чем в жидком аммиаке (40 дней, 20 °С). Наиболее жесткие условия требовались при проведении реакции с ^-галогенобутильным производным 1.28 (п = 3) (55-60 °С, 7-8 дней). Кроме того, авторам так и не удалось получить 10-членные продукты из прекурсора 1.28 (п = 4) [27].

Схема 1.9

РЬ

о га

На1

Я

КОН(тв ) Ви4ШК04 ТГФ, 20 °С

РЬ'

О

N

1.26

На1

Я

1.27

1.28

О

РЬ

КН

н

РЬ

о

N.

ьЛ

и° я

га.

3(жидк.)

1.30 (65-90%) На1 = С1 или Вг, п = 1-4, Я = Н или Ме

1.29

20-60 °С 2-14 дней

Исследование возможности протекания реакции расширения 2-(аминоалкил)-1,2-тиазетидин-3-он 1,1-диоксидов 1.31 было опубликовано в 1999 году (Схема 1.10). По предложенной авторами статьи методике прекурсоры 1.31 вначале обрабатывались трифторуксусной кислотой при комнатной температуре в результате чего происходило удаление Вос-защитной группы с аминоалкильного фрагмента. После этого реакционную массу разбавляли ацетонитрилом и к полученному раствору прибавляли избыток (пиперидинометил)полистирола. Использование основания, нанесенного на полимер, было удобно тем, что после реакции полученный трифторацетат пиперидиния легко удалялся с помощью фильтрации. Стоит отметить, что образование 8- и 9-членных циклов 1.32 (п = 3 и 4) протекало достаточно легко при комнатной температуре и с хорошими выходами целевых соединений (6887%), в то время как формирование 10-членного цикла 1.32 (п = 5) требовало

более жестких условий, а именно проведения реакции при 80 °С в течение 120 часов [28].

Схема 1.10

Ме

Л/Г о

Ме о Ме II

--^ 1) СР3СООН, КГ, 2 ч Ме^-^Чш

" и ^^ 2) (пиперидинометил)полистирол

0 Вое \leCN О Н

1.31 п = 3-4, ЫТ, 63 ч 1-32

п = 5, 80 °С, 120 ч 11 = 3 (87%)' п = 4 (68%)>

п = 5 (42%)

Л. Банфи, Г. Гуани и М. Распарини в 1998 году опубликовали результаты исследования влияния различных условий на скорость реакции расширения моноциклических в-лактамов, содержащих аминогруппу в боковой цепи 1.33 (Схема 1.11) [29]. Основной целью авторов было нахождение зависимости скорости расширения цикла от природы заместителей для рационального дизайна лактендииновых пролекарств. Поэтому, несмотря на то, что скорость реакции была несколько выше в апротонных растворителях, для исследования авторы выбрали протонный полярный растворитель (96% этиловый спирт) по причине большого сходства с условиями внутри клетки. Было установлено, что влияние концентрации исходного реагента на скорость реакции было незначительным. Добавление к реакционной массе основания (например, триэтиламина) также не оказывало никакого эффекта, однако введение в систему смеси, состоящей из 0,1М триэтиламина и 0,05М уксусной кислоты, приводило к значительному увеличению скорости исследуемого превращения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Реуцкая Елена Юрьевна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Faulkner D. J. Marine natural products: metabolites of marine algae and herbivorous marine molluscs // Nat. Prod. Rep. - 1984. - vol. 1. - №. 3. - p. 251-280.

2. Hussain A., Yousuf S. K., Mukherjee D. Importance and synthesis of benzannulated medium-sized and macrocyclic rings (BMRs) // RSC Adv. - 2014. -vol. 4. - №. 81. - p. 43241-43257.

3. Gradillas A., Pérez-Castells J. Macrocyclization by ring-closing metathesis in the total synthesis of natural products: reaction conditions and limitations // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. - 2006. - vol. 45. - №. 37. - p. 6086-6101.

4. Yu M. et al. Synthesis of macrocyclic natural products by catalyst-controlled stereoselective ring-closing metathesis // Nature. - 2011. - vol. 479. - №. 7371. - p. 88-93.

5. Madsen C. M., Clausen M. H. Biologically active macrocyclic compounds-from natural products to diversity-oriented synthesis // Eur. J. Org. Chem. -2011. - vol. 2011. - №. 17. - p. 3107-3115.

6. Unsworth W. P. et al. Direct imine acylation: Synthesis of the proposed structures of 'upenamide // Org. Lett. - 2013. - vol. 15. - №. 2. - p. 262-265;

7. Yu X., Sun D. Macrocyclic drugs and synthetic methodologies toward macrocycles // Molecules. - 2013. - vol. 18. - №. 6. - p. 6230-6268.

8. Driggers E. M. et al. The exploration of macrocycles for drug discovery— an underexploited structural class // Nat. Rev. Drug Discov. - 2008. - vol. 7. - №. 7. -p. 608-624.

9. Marsault E., Peterson M. L. Macrocycles are great cycles: applications, opportunities, and challenges of synthetic macrocycles in drug discovery // J. Med. Chem. - 2011. - vol. 54. - №. 7. - p. 1961-2004.

10. Sumi K. et al. IOP-lowering effect of isoquinoline-5-sulfonamide covpounds in ocular normotensive monkeys // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2014. - vol. 24. - №. 3. - p. 831-834.

11. Zhang H. et al. Antimalarial agents from plants II. Decursivine, a new antimalarial indole alkaloid from Rhaphidophora decursiva // Pharm. Biol. - 2002. -vol. 40. - №. 3. - p. 221-224.

12. Fu X. et al. Flavanone and chalcone derivatives from Cryptocarya kurzii // J. Nat. Prod. - 1993. - vol. 56. - №. 7. - p. 1153-1163.

13. Peters D. H., Friedel H. A., McTavish D. Azithromycin // Drugs. - 1992. -vol. 44. - №. 5. - p. 750-799.

14. Marsault E., Peterson M. L. Practical medicinal chemistry with macrocycles. - John Wiley & Sons, Incorporated, 2017.

15. Fastrez J. Macrocyclization versus polymerization in polycondensation reactions under high-dilution conditions: a theoretical study // J. Phys. Chem. - 1989. -vol. 93. - №. 6. - p. 2635-2642.

16. Collins J. C., James K. Emac-a comparative index for the assessment of macrocyclization efficiency // MedChemComm. - 2012. - vol. 3. - №. 12. - p. 14891495.

17. Shen X. et al. Kinetically ¿"-selective macrocyclic ring-closing metathesis // Nature. - 2017. - vol. 541. - №. 7637. - p. 380-385.

18. Fernández B. M. et al. Synthesis and hydrolysis of substituted imidazolinium salts. Behaviour of the degradation products on varying pH // J. Heterocycl. Chem. - 1987. - vol. 24. - №. 6. - p. 1717-1724.

19. Salerno A., Ceriani V., Perillo I. A. Nucleophilic addition to substituted 1H-4, 5-dihydroimidazolium salts // J. Heterocycl. Chem. - 1997. - vol. 34. - №. 3. - p. 709-716.

20. Ishikawa F. Cyclic Guanidines. XII. Synthesis and characterization of tricyclic guanidinium salts and related compounds // Chem. Pharm. Bull. - 1980. - vol. 28. - №. 9. - p. 2587-2592.

21. Athey P. S., Kiefer G. E. A new, facile synthesis of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane: cyclen // J. Org. Chem. - 2002. - vol. 67. - №. 12. - p. 40814085.

22. Reid C. M. et al. Synthesis and anti-protozoal activity of C2-substituted polyazamacrocycles // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2008. - vol. 18. - №. 7. - p. 24552458.

23. Alajarin M., Vidal A., Tovar F. The consecutive [2+2] cycloaddition-ring expansion route to diastereomeric 1,4-diazepin-5-ones from imino-ketenimines. Alternative intramolecular transamidation of fi-lactams // Tetrahedron. - 2005. - vol. 61. - №. 6. - p. 1531-1537.

24. Sapegin A., Osipyan A., Krasavin M. Structurally diverse arene-fused ten-membered lactams accessed via hydrolytic imidazoline ring expansion // Org. Biomol. Chem. - 2017. - vol. 15. - №. 14. - p. 2906-2909.

25. Karamysheva K. et al. Atom-economical construction of tetracyclic [1,4] oxazepines involving intramolecular arylation of a 2-imidazoline moiety // Tetrahedron Lett. - 2015. - vol. 56. - №. 41. - p. 5632-5636.

26. Osipyan A. et al. Rare medium-sized rings prepared via hydrolytic imidazoline ring expansion (HIRE) // J. Org. Chem. - 2018. - vol. 83. - №. 17. - p. 9707-9717.

27. Crombie L. et al. Medium ring heterocycles: transamidation reactions of fi-lactams // J. Chem. Soc. Chem. Commun. - 1983. - vol. 17. - p. 959-960.

28. Todorova T. R., Linden A., Heimgartner H. Ring-enlargement and ring-opening reactions of 1,2-thiazetidin-3-one 1,1-dioxides with ammonia and primary amines as nucleophiles // Helv. Chim. Acta. - 1999. - vol. 82. - №. 3. - p. 354-371.

29. Banfi L., Guanti G., Rasparini M. Intramolecular transamidation of fi-lactams as a means for the enzymatic control of ring opening: Effect of substituents on the rate of reaction // Tetrahedron Lett. - 1998. - vol. 39. - №. 51. - p. 9539-9542.

30. Alcaide B. et al. Organocatalytic ring expansion of fi-lactams to y-lactams through a novel N1-C4 bond cleavage. Direct synthesis of enantiopure succinimide derivatives // Org. Lett. - 2005. - vol. 7. - №. 18. - p. 3981-3984.

31. Wasserman H. H., Matsuyama H., Robinson R. P. fi-Lactams as building blocks in the synthesis of macrocyclic spermine and spermidine alkaloids //

Tetrahedron. - 2002. - vol. 58. - №. 35. - p. 7177-7190.

208

32. Klapars A. et al. Synthesis of medium ring nitrogen heterocycles via a tandem copper-catalyzed C-N bond formation- ring-expansion process // J. Am. Chem. Soc. - 2004. - vol. 126. - №. 11. - p. 3529-3533.

33. Kulsi G., Ghorai A., Chattopadhyay P. Tandem one pot synthesis of 1,5-benzodiazocine-2-one by isocyanide based Ugi multicomponent reaction // Tetrahedron Lett. - 2012. - vol. 53. - №. 28. - p. 3619-3622.

34. Mendoza-Sanchez R. et al. Cyclols revisited: facile synthesis of medium-sized cyclic peptides // Chem. Eur. J. - 2017. - vol. 23. - №. 54. - p. 13319-13322.

35. Jenny C., Hesse M. Über eine ringerweiterungsreaktion an einem barbitursäure-derivat. 10. mitteilung über umamidierungsreaktionen // Helv. Chim. Acta. - 1981. - vol. 64. - №. 6. - p. 1807-1811.

36. Guggisberg A. et al. Umamidierungsreaktionen an cyclischen amino-amid-systemen. 3. mitteilung über umamidierungsreaktionen // Helv. Chim. Acta. - 1978. -vol. 61. - №. 3. - p. 1050-1063.

37. Stephanou E., Guggisberg A., Hesse M. Ringerweiterungsreaktionen von N-(2-aminoäthyl)-, N-(4-aminobutyl)-, N-(6-amino-4-aza-hexyl)-und N-(8-amino-4-aza-octyl)-lactamen. 7. mitteilung über umamidierungsreaktionen // Helv. Chim. Acta. -1979. - vol. 62. - №. 6. - p. 1932-1943.

38. Askitoglu E., Guggisberg A., Hesse M. Transamidation reactions. Part 11. N-substituted 3-aminopropanenitriles and 2-aminoacetonitriles as Schiff-base equivalents // Helv. Chim. Acta. - 1985. - vol. 68. - №. 3. - p. 750-759.

39. Heidelberger C. et al. Amidine als Zwischenprodukte bei umamidierungsreaktionen. 9. mitteilung über umamidierungsreaktionen // Helv. Chim. Acta. - 1981. -vol. 64. - №. 2. - p. 399-406.

40. Bienz S. et al. Synthese der spermidin-alkaloide (±)-inandenin-10-ol, inandenin-10-on und (±)-oncinotin // Helv. Chim. Acta. - 1988. - vol. 71. - №. 7. - p. 1708-1718.

41. Tawil B. F., Guggisberg A., Hesse M. Synthesis of the spermidine alkaloid (±)-N-acetyl-N(1)-deoxymayfoline // Tetrahedron. - 1992. - vol. 48. - №. 18. - p. 3775-3780.

42. Stephens T. C. et al. Synthesis of cyclic peptide mimetics via the successive ring expansion of lactams // Chem. Eur. J. - 2017. - p. 13314-13318.

43. Stephens T. C. et al. Iterative assembly of macrocyclic lactones using successive ring expansion reactions // Chem. Eur. J. (Germany). - 2018. - vol. 24. - №. 52. - p. 13947.

44. Majumdar K. C., Ganai S. CuI/L-proline-catalyzed intramolecular aryl amination: an efficient route for the synthesis of 1,4-benzodiazepinones // Synlett. -2011. - vol. 2011. - №. 13. - p. 1881-1887.

45. Ma Z. et al. Concise syntheses of (7Z, 11Z, 13E)-hexadecatrienal and (8E, 18Z)-tetradecadienal // Synlett. - 2012. - vol. 2012. - №. 04. - p. 581-584.

46. Liu Y. et al. Regioselective synthesis of fused oxazepinone scaffolds through one-pot Smiles rearrangement tandem reaction // ACS Comb. Sci. - 2011. -vol. 13. - №. 5. - p. 547-553.

47. Niu X. et al. A transition metal-free tandem process to pyridazinopyrido [3,2-/][1,4]thiazepine-diones via Smiles rearrangement // Org. Biomol. Chem. - 2013. -vol. 11. - №. 24. - p. 4102-4108.

48. Yang B. et al. Ttransition metal-free one-pot synthesis of fused 1,4-thiazepin-5(4H)-ones and theoretical study of the S-N type smiles rearrangement process // J. Org. Chem. - 2014. - vol. 79. - №. 17. - p. 8040-8048.

49. Laha J. K., Manral N., Hunjan M. K. Palladium-catalysed regioselective N-arylation of anthranilamides: a tandem route for dibenzodiazepinone synthesis // New J. Chem. - 2019. - vol. 43. - №. 19. - p. 7339-7343.

50. Jamsheena V. et al. Metal-free diaryl etherification of tertiary amines by ortho-C(sp2)-H functionalization for synthesis of dibenzoxazepines and-ones // Org. Lett. - 2017. - vol. 19. - №. 24. - p. 6614-6617.

51. Diao X. et al. The N-aryl aminocarbonyl ortho-substituent effect in Cu-catalyzed aryl amination and its application in the synthesis of 5-substituted 11-oxo-dibenzodiazepines // Org. Lett. - 2011. - vol. 13. - №. 24. - p. 6422-6425.

52. Tsvelikhovsky D., Buchwald S. L. Concise palladium-catalyzed synthesis of dibenzodiazepines and structural analogues // J. Am. Chem. Soc. - 2011. - vol. 133.

- №. 36. - p. 14228-14231.

53. Liu Y. et al. Regioselective synthesis of fused oxazepinone scaffolds through one-pot Smiles rearrangement tandem reaction // ACS Comb. Sci. - 2011. -vol. 13. - №. 5. - p. 547-553.

54. Chen Y. et al. Ligand controlled chemoselective one-pot synthesis of dibenzothiazepines and dibenzoxazepinones via twice copper-catalyzed cross coupling.

- 2017.

55. Liu S. et al. An efficient cascade approach to dibenzoxazepinones via nucleophilic aromatic substitution and Smiles rearrangement // Tetrahedron Lett. -2015. - vol. 56. - №. 17. - p. 2211-2213.

56. Zhao Y. et al. One pot regioselective synthesis of a small library of dibenzo [¿/][1,4]thiazepin-11(10H)-ones via Smiles rearrangement // ACS Comb. Sci. - 2013. -vol. 15. - №. 2. - p. 130-134.

57. Zhang Z. et al. Cu-catalyzed one-pot synthesis of fused oxazepinone derivatives via sp2 C-H and O-H cross-dehydrogenative coupling // Org. Chem. Front.

- 2016. - vol. 3. - №. 7. - p. 799-803.

58. Shimotori Y. et al. Synthesis of dibenzothiazepine analogues by one-pot S-arylation and intramolecular cyclization of diaryl sulfides and evaluation of antibacterial properties // Heterocycl.Comm. - 2018. - vol. 24. - №. 4. - p. 219-230.

59. Shen C., Wu X. F. Base-regulated tunable synthesis of pyridobenzoxazepinones and pyridobenzoxazines // Cat. Sci. Technol. - 2015. - vol. 5.

- №. 9. - p. 4433-4443.

60. Shen C., Neumann H., Wu X. F. A highly-efficient palladium-catalyzed aminocarbonylation/SNAr approach to dibenzoxazepinones // Green Chem. - 2015. -vol. 17. - №. 5. - p. 2994-2999.

61. Yuan Y., Wu X. F. Palladium-catalyzed carbonylative synthesis of N-heterocycles from 1-chloro-2-fluorobenzenes // Eur. J. Org. Chem. - 2019. - vol. 2019.

- №. 11. - p. 2172-2175.

62. Jamatia R., Gupta A., Pal A. K. Superparamagnetic copper ferrite nanoparticles catalyzed one step regioselective synthesis of dibenzodiazepinones via ligand and base free Ullmann type coupling reaction // ChemistrySelect. - 2016. - vol. 1. - №. 4. - p. 852-860.

63. Zhang Q. Y. et al. One pot synthesis of dibenzodiazepinones via CuI catalysis in ethylene glycol // Chin. Chem. Lett. - 2013. - T. 24. - №. 9. - C. 825-828.

64. Tao S. et al. Synthesis of benzodiazepines through ring opening/ring closure of benzimidazole salts // Chem. Eur. J. - 2020. - vol. 26. - №. 15. - p. 32523258.

65. Prabakaran K., Zeller M., Prasad K. J. R. Palladium-mediated intramolecular CO and CC coupling reactions: An efficient synthesis of benzannulated oxazepino-and pyranocarbazoles // Synlett. - 2011. - vol. 2011. - №. 13. - p. 18351840.

66. Shi J. et al. Microwave-assisted intramolecular Ullmann diaryl etherification as the post-ugi annulation for generation of dibenz[è/|[1,4]oxazepine scaffold // J. Org. Chem. - 2016. - vol. 81. - №. 21. - p. 10392-10403.

67. Reutskaya E. et al. Rethinking hydrolytic imidazoline ring expansion: a common approach to the preparation of medium-sized rings via side-chain insertion into [1.4]oxa-and [1.4]thiazepinone scaffolds // J. Org. Chem. - 2019. - vol. 84. - №. 4. - p. 1693-1705.

68. Nadin A. et al. New synthesis of 1, 3-dihydro-1, 4-benzodiazepin-2(2#)-ones and 3-amino-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2(2#)-ones: Pd-catalyzed cross-coupling of imidoyl chlorides with organoboronic acids // J. Org. Chem. - 2003. - vol. 68. - №. 7. - p. 2844-2852.

69. Meurer L. C. et al. Synthesis and hypoglycemic activity of substituted 8-(1-piperazinyl) imidazo [1, 2-a] pyrazines // J. Med. Chem. - 1992. - vol. 35. - №. 21. - p. 3845-3857.

70. Grintsevich S. et al. Antiviral drug nevirapine as a template for hydrated imidazoline ring expansion (HIRE): Rapid access to the diarene-fused 1,4,7-triazecine

ring system // Tetrahedron Lett. - 2019. - vol. 60. - №. 1. - p. 20-22.

212

71. Sapegin A. V. et al. Synthesis of dibenzo [¿/][1,4]oxazepin-11(10#)-one and pyrido[2,3-&][1,4]benzoxazepin-10(11#)-one compounds based on o-nitrochloro derivatives of benzene and pyridine // Mendeleev Commun. - 2008. - vol. 5. - №. 18. -p. 281-283.

72. Smits R. A. et al. Characterization of the histamine H4 receptor binding site. Part 1. Synthesis and pharmacological evaluation of dibenzodiazepine derivatives // J. Med. Chem. - 2006. - vol. 49. - №. 15. - p. 4512-4516.

73. Grintsevich S. et al. An alternative approach to the hydrated imidazoline ring expansion (HIRE) of diarene-fused [1.4] oxazepines // Eur. J. Org. Chem. - 2020. -vol. 2020. - №. 35. - p. 5664-5676.

74. Kazitsyna L. A. et al. Formation of anion-radicals in interaction of p-nitrophenyldiazo compounds with nucleophilic agents and electronic effects of-N=NX groups // Doklady Akademii Nauk SSSR. - 1977. - vol. 233. - №. 5. - p. 866-869.

75. Lavit K. et al. Zooming in on the hydrated imidazoline ring expansion: Factors influencing the rate of N^N' aroyl migration in N-aroyl-N-(hetero)aryl ethylenediamines // Tetrahedron Lett. - 2020. - vol. 61. - №. 42. - p. 152423.

76. Saito H. Dynamic pictures of proteins by NMR // Annu. Rep. NMR Spectrosc. - 2014. - vol. 83. - p. 1-66.

77. Reutskaya E et al. Sulfur oxidation increases the rate of HIRE-type [1.4]thiazepinone ring expansion and influences the conformation of a medium-sized heterocyclic scaffold // J. Org. Chem. - направлена в редакцию 30.01.2021