О влиянии пробукола на противоопухолевую эффективность цитостатических средств при гепатопатии (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Кинзирская, Юлия Александровна

• Кинзирская, Юлия Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кинзирская, Юлия Александровна

Список сокращений.

Введение.5

Глава 1. Лекарственные повреждения печени и возможности их фармакологической коррекции (Обзор литературы).10

1.1 Гепатотоксическое действие лекарственных средств, относящихся к различным фармакологическим группам.10

1.2 Механизмы повреждающего действия гепатоксинов.14

1.3 Гепатотоксическое действие антибластомных средств. 17

1.4 Фармакологические средства коррекции токсических повреждений печени и повышения терапевтической эффективности противоопухолевых средств.23

Глава 2. Материалы и методы исследования.35

2.1. Материалы и препараты.

2.2. Модели и методы исследования.35

2.3. Статистическая обработка результатов

Результаты собственных исследований

Глава 3. Моделирование токсической гепатопатии.40

3.1 Биохимические критерии токсического поражения печени тетрахлорметаном.41

3.2 Морфологические изменения в печени экспериментальных животных при воздействии тетрахлорметана.45

Глава 4. Изучение влияния противоопухолевых препаратов на рост первичного опухолевого узла и на процессы спонтанного метастазирования LLC у животных с экспериментальной гепатопатией.48

4.1 Изучение противоопухолевой и антиметастатической эффективности рубомицина при раздельном и сочетанном применении с пробуколом.48

4.2 Изучение противоопухолевой и антиметастатической эффективности циклофосфана при раздельном и сочетанном применении с пробу кол ом.55

4.3 Изучение противоопухолевой и антиметастатической эффективности ифосфамида при раздельном и сочетанном применении с пробуколом.61

4.4 Сравнительная оценка противоопухолевой и антиметастатической эффективности противоопухолевых препаратов при раздельном и сочетанном применении с пробуколом.68

Глава 5. Изучение отдельных показателей перекисного окисления липидов при воздействии противоопухолевых препаратов и пробукола.74

Глава 6. Изучение влияния противоопухолевых препаратов рубомицина, циклофосфана, ифосфамида на состояние монооксигеназ печени экспериментальных животных.80

Глава 7. Обсуяедение полученных результатов.84

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «О влиянии пробукола на противоопухолевую эффективность цитостатических средств при гепатопатии (экспериментальное исследование)»

Актуальность темы. В последние годы достигнут определенный прогресс в создании лекарственных препаратов, применяемых для лечения злокачественных новообразований. Вместе с тем, эффективность противоопухолевых средств остается весьма незначительной, что обусловлено рядом причин, к числу которых относят различную степень чувствительности клеток первичной опухоли и метастазов к противоопухолевым препаратам, способность последних индуцировать или усиливать лекарственную резистентность, подавлять иммунитет, вызывать другие побочные эффекты (нарушение кроветворения, диспепсия, желудочно-кишечные кровотечения, изменения функции сердца, почек и печени), нарушающие специфическую активность применяемых фармакологических веществ (Miyamoto Y., Miyamoto М., 2004, Orditura М., Quaglia F., Morgillo F. et al., 2004, Jefford M., Michael M., Rosenthal M.A. et al., 2004). Так, антиметаболиты (Morimoto S., Shono Y., Tsuji T. et al., 2003), алкилирующие агенты (Gullbo J., Wallinder C., Tullberg M. et al., 2003), L-аспарагиназа могут инициировать перекисное окисление липидов в гепатоцитах и вызывать токсическую гепатопатию (William М., Lee M.D., 2003, Zhang Y.T. et al., 2004, Giannini E.G. et al., 2005). Повреждения печени, обусловленные применением противоопухолевых средств, существенно ограничивают возможности химиотерапии опухолей. В связи с этим, актуальность создания и изучения лекарственных препаратов, с помощью которых были бы созданы условия для предотвращения и/или устранения гепатотоксического действия химиотерапевтических средств, очевидна.

Большинство исследователей как в Российской Федерации (Курлянд-ский Б.А., Филов В.А., 2002), так и за рубежом (Lee W.M., 2003, Rashid М., Goldin R., Wright M., 2004, Sigala F., Kostopanagiotou G., Andreadou I. et al., 2004) считают, что перекисное окисление липидов в печени, «запускаемое» противоопухолевыми веществами, является, по-видимому, основной причиной развития токсической гепатопатии. Это обстоятельство позволяет предположить наличие способности у антиоксидантов ослаблять индуцированные противоопухолевыми средствами токсические повреждения печени, что должно способствовать повышению эффективности химиотерапии опухолей. Среди лекарственных препаратов этой группы значительный интерес вызывает пробукол. Синтетический антиоксидант пробукол, являясь классическим примером пространственно-затрудненных фенолов, относится к мембраноактивным антиоксидантам и обладает более выраженной ингибирующей активностью в отношении перекисного окисления липидов, чем эндогенные антиоксиданты. Низкая токсичность пробукола способствовала его широкому клиническому применению для профилактики атеросклероза у людей с гиперхолестеринемией (Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меныцикова Е.Б., 2001).

Таким образом, изучение способности пробукола повышать терапевтическую эффективность противоопухолевых средств в условиях экспериментальной гепатопатии должно расширить арсенал лекарственных средств, используемых в онкологической практике.

Цель исследования: Изучение противоопухолевой эффективности цитостатиков у экспериментальных животных с токсическим поражением печени и разработка фармакотерапевтических подходов к повышению эффективности лекарственного метода лечения опухолей.

Задачи исследования:

1. Создать модель токсической гепатопатии у экспериментальных животных.

2. Определить противоопухолевую эффективность рубомицина, цик-лофосфана и ифосфамида у животных с нормальной и нарушенной функцией печени.

3. Изучить характер спонтанного метастазирования карциномы легких Льюис в условиях токсической гепатопатии.

4. Исследовать влияние пробукола на параметры противоопухолевой и антиметастатической эффективности рубомицина, циклофосфана и ифосфамида при экспериментальной гепатопатии.

5. Оценить влияние противоопухолевых препаратов и пробукола на отдельные показатели перекисного окисления липидов.

6. Выявить влияние рубомицина, циклофосфана, ифосфамида на активность монооксигеназ печени экспериментальных животных.

Научно-практическая значимость работы:

1. Разработана модель токсической гепатопатии у экспериментальных животных со спонтанно метастазирующёй карциномой легких Льюис (Lewis Lung Carcinoma - LLC).

2. Установлено снижение эффективности изученных противоопухолевых средств при токсическом поражении печени.

3. У экспериментальных животных с токсической гепатопатией выявлено увеличение представительства числа метастазов карциномы легких Льюис на единицу площади среза поврежденного органа.

4. Показана возможность использования антиоксиданта пробукола для коррекции побочных эффектов и повышения эффективности противоопухолевых препаратов в условиях токсической гепатопатии.

5. В сравнительном плане изучено влияние рубомицина, циклофосфана и ифосфамида при раздельном и совместном применении с пробуколом на ряд показателей перекисного окисления липидов и на состояние монооксигеназ печени экспериментальных животных.

Внедрение результатов работы в практику

Выполненные экспериментальные исследования являются основанием для клинической апробации включения антиоксиданта пробукола в схемы комбинированной лекарственной терапии злокачественных опухолей с использованием рубомицина, ифосфамида и циклофосфана с целью снижения риска развития нежелательных побочных реакций и повышения эффективности этих цитостатических средств. Положения, выносимые на защиту:

1. Противоопухолевые препараты - циклофосфан, ифосфамид, рубоми-цин, цитотоксическая активность которых обеспечивается за счет образования активных метаболитов, в условиях токсического поражения печени теряют свою специфическую эффективность.

2. При токсическом поражении печени тетрахлорметаном у мышей С57В1/6 с карциномой легких Льюис увеличивается вероятность развития в поврежденной печени микрометастазов.

3. Антиоксидант пробу кол обладает свойствами модификатора биологических реакций, использование этого препарата в схемах комбинированной химиотерапии опухолей целесообразно для коррекции побочных эффектов и повышения эффективности противоопухолевых средств. Апробация работы.

Основные положения и результаты диссертационной работы были доложены на:

1. VI Международной конференции «Биоантиоксидант», Москва, 16-19 апреля 2002;

2. Заседании кафедры онкологии ММА им. И.М. Сеченова, РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва, 25 апреля 2003;

3. Совместном заседании кафедр фармакологии, клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней, онкологии ММА им. И.М.Сеченова и Проблемной лаборатории по разработке, изучению, внедрению, производству и маркетингу лекарственных средств РАМН, 1 марта 2005 г.

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 4 научных публикациях.

Личное участие автора в получении результатов. Автором разработана и апробирована модель токсической гепатопатии для проведения исследований по изучению противоопухолевой эффективности цитостати-ков. Диссертантом также лично получены показатели противоопухолевой и антиметастатической эффективности рубомицина, ифосфамида и цикло-фосфана.

Соискателем изучены отдельные показатели перекисного окисления липидов у экспериментальных животных при воздействии противоопухолевых препаратов и пробукола и оценено влияние противоопухолевых препаратов (рубомицина, циклофосфана, ифосфамида) на состояние моно-оксигеназ печени экспериментальных животных.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 108 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы исследования и 4 глав собственных исследований, обсуждения, выводов и библиографического указателя, включающего 174 наименования, из них 121 отечественных и 53 зарубежных авторов. Материалы иллюстрированы 19 таблицами, 23 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Кинзирская, Юлия Александровна

Результаты работы позволяют рекомендовать изучение функционального состояния печени при планировании и проведении химиотерапии злокачественных опухолей с использованием рубомицина, ифосфамида и циклофосфана. Обоснована целесообразность использования антиоксиданта пробукола с целью защиты организма от метастазирования злокачественных опухолей и повышения терапевтической эффективности изученных противоопухолевых средств.

Практические рекомендации

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кинзирская, Юлия Александровна, 2005 год

1. Аббасова А.Г., Любимива Н.В., Киселев А.В. и др. Диагностика токсического поражения печени при программном лечении детей с гемобла-стозами. // V1. Рос. нац. конгресс "Человек и лекарство": Тез. докл.- М., 2000. - С. 254.

2. Абдуллаев Н.Х., Каримов Х.Я. Печень при интоксикациях гепатотроп-ными ядами. // М., Медицина, 1989. 96 С.

3. Абдуллаев Т.Ю. Изучение гепатозащитного эффекта препарата глюта-бианц. // VII Рос. нац. конгресс "Человек и лекарство": Тез. докл.- М., 2000. С. 388.

4. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. // М., Медицина.-1990.-384 с.

5. Александров В.А., Беспалов В.Г., Петров А.С. Ингибирующая активность водорастворимого и липосомального бетта-каротина на различных моделях канцерогенеза. // Вопросы онкологии.-1998.-№1.-С.23-27.

6. Алимбаев Е.А., Кулакова Е.А., Михайлова С.С. Антиоксиданты в комплексной терапии острых экзогенных отравлений. // V Рос. нац. конгресс "Человек и лекарство": Тез. докл.- М., 1998. С. 429.

7. Алимбаев Е.А., Сейсембеков Т.З., Кулакова Е.А. и др. Эффективность использования пищевого продукта экосорб в качестве энтеросорбента при острых экзогенных отравлениях. // V Рос. нац. конгресс "Человек и лекарство": Тез. докл.- М., 1998. С. 429-430.

8. Алимова Е.К., Аствацарурьян А.Г., Жаров А.В. Липиды и жирные кислоты в норме и при ряде патологических состояниях. // М. Медицина.-1975.-279 С.

9. Аруин Л.И. Апоптоз и патология печени. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1998. - № 2. - С. 6-11.

10. Белицкий Г.А., Бухман В.М., Коноплева И.А. Изменение токсических и противоопухолевых свойств фторафура путем воздействия на неспецифические оксидазы микросом. // Бюл. экспер. биол. и мед.- 1979.- № 10. С. 442-444.

11. Берштейн Л.М. Аденилатциклазный комплекс, липиды и регуляция гормоночувствительности опухолевой ткани. // Экспериментальная он-кология.-1986.-№5.-С.З-12.

12. Бобров М.Я. Антиоксиданты в комплексной терапии онкологических больных. // 5-й Российский национальный конгресс «Человек и лекарст-во»-Москва, 1998. Тезисы докладов.

13. Бобырев В.Н. Свободнорадикальное окисление в патогенезе заболеваний, сопряженных со старением. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. -1989. № 5. - С. 90-94

14. Богуш Т.А. Монооксигеназы печени и действие противоопухолевых препаратов. // Автореф. дисс. доктора биол. наук.- М., 1986. С.29.

15. Богуш Е.А. Снижение гепатотоксичности противоопухолевой терапии путем коррекции монооксигеназ печени. // Автореф. дисс. канд. биол. наук.- М., 1997.-С.22.

16. Бруслик В.Г., Логинов А.С., Сперанский М.Д. Способы применения изолированных гепатоцитов для лечения острой печеночной недостаточности. //Вестник РАМН.-1994.- № 5. С. 8-13.

17. Булкина З.П. Противоопухолевые препараты. // Киев, Наука думка.-1991.-302 С.

18. Бунятян Н.Д., Герасимова О.А., Сахарова Т.С. и др. Природные анти-оксиданты как гепатопротекторы. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1999. - № 2. - С. 64-67.

19. Бунятян Н.Д. Гепатопротекторное действие растительных антиокси-дантов. // М.: Издат. дом "Русский врач".- 1999. - 116 С.

20. Бурлакова Е.Б., Пальмина Н.П. Антиоксиданты в химиотерапии опухолей. //Вопросы онкологии. 1990.-№10.-С.1115-1162.

21. Вартанян Л.С., Гуревич С.М. Влияние ионола на метаболизм супероксидных радикалов печени мышей. // Вопросы медицинской химии.-1999.-№4.-С.22-25.

22. Ветошкина Т.В., Дубская Т.Ю., Тимина Е.А. и др. Механизм гепато-токсического действия противоопухолевого препарата вепезида. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1998. - № 1. - С. 54-56.

23. Виноградова Л.Ф. Теоретические и экспериментальные основы применения комбинации антиоксидантов при токсических и аллергических поражениях печени. // IV Рос. нац. конгресс "Человек и лекарство": Тез. докл.- М., 1997. С. 250.

24. Гарин A.M., Хлебнов А.В., Табагари Д.З. Справочник по противоопухолевой лекарственной терапии. // М., 1993. - С. 187-198.

25. Гаузе Г.Ф., Дудник Ю.В. Противоопухолевые антибиотики. // М. Медицина, 1987.- 174 С.

26. Гладских Л.В., Мусселиус С.Г., Васина Н.В. и др. Технология тканевого клеточного биопрепарата на основе гепатоцитов для коррекции функции печени. // V Рос. нац. конгресс "Человек и лекарство": Тез. докл.- М., 1998.-С. 358.

27. Голиков С.Н., Саноцкий И.В., Тиунов Л.А. Общие механизмы токсического действия. II Л.: Медицина, 1986. - 280 С.

28. Гольдберг Е.Д., Фомина Т.И., Ветошкина Т.В. и др. Морфология печени в ранние и отдаленные сроки после введения противоопухолевых препаратов. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -1998. -№ 11.-С. 561-565.

29. Горбиенко А.Д. Фармакологические и биохимические эффекты ненасыщенных фосфолипидов. // Фармакол. и токсикол.-1990. № 5. - С. 7881.

30. Городецкий В.М. Осложнения противоопухолевой терапии. // Гематология и трансфузиология. 1998. - Т. 43, № 1. - С. 11-15.

31. Горожанская Э.Г., Патютко Ю.И., Сагайдак И.В. Роль альфа-токоферола и ретинола в коррекции нарушений перекисного окисления липидов больных со злокачественными опухолями печени. // Вопросы онкологии. -1999.- том 41.-№1.- С 47-51.

32. Губский Ю.А. Коррекция химического поражения печени. // Киев, Здоров'я, 1989. - 168 С.

33. Гуревич B.C., Уразгильдеева С.А., Попов Ю.Г. Использование фосфо-липидных мембранопротекторов в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. // Терапевтический архив. 1999. - № 11. - С.70-71.

34. Турина Н.М., Барбашева Н.В. Новые энтеросорбенты: некоторые фармакологические и клинические характеристики. // VI Рос. нац. конгресс "Человек и лекарство": Тез. докл.- М., 1999. С. 402.

35. Демьяненко С.М. Лекарственные гепатиты. // Врачеб. дело.- 1989.- № 12. С. 64-66.

36. Долгов А.В., Душкин М.И., Морозов А.В. Изменение содержания липидов печени, плазмы крови и активности холестеролэстеразы печени крысы при воздействии тетрахлорметаном. // Вопр.мед.химии. 1986. -№1.- С. 55-57.

37. Дроговоз С.М., Деримедведь Л.В., Журавель Е.Н. и др. Оптимизация антиоксидантной терапии гепатита. // V Рос. нац. конгресс "Человек и лекарство": Тез. докл.- М., 1998. С. 65.

38. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меныцикова Е.Б. Окислительный стресс. // -М.: МАИК «Наука/Интерпериодика», 2001. С. 139.

39. Ивашкин В.Т., Фисенко В.П., Шептулин А.А. Ненаркотические анальгетики, алкоголь и печень. // Клиническая медицина. 1999. - № 9. - С. 35-37.

40. Ивлев А.С., Полунин Т.Е. К вопросу о лекарственном поражении печени. //Воен. мед. журнал. 1987.- № 6.- С. 60-61.

41. Иноятова Ф.Х., Хакимов 3.3. Сравнительное изучение эффективности некоторых фармакологических средств в регуляции уровня НАДФН в гепатоцитах при их остром поражение. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1999. - № 3. - С. 50-52.

42. Информация о лекарственных средствах для специалистов здравоохранения. Вып. 5. Лекарственные средства, применяемые в онкологии. -М., 1999. С. 283.

43. Калугин А.В., Колесникова И.В., Журавлева Л.Ю. и др. Случай успеш- ■ ного лечения токсического лекарственного гепатита у ребенка с туберкулезным менингоэнцефалитом. // Анестезиология и реаниматология. -1998. -№ 1.-С. 68-69.

44. Капитанов А.Б., Пименов A.M. Каротиноиды как антиоксидантные модуляторы клеточного метаболизма. // Успехи современной биологии.-1996.-№2.-С. 179-191.

45. Кейтс М. Техника липидологии. // М., Мир,- 1975.- С.72-78.

46. Клебанов Г.И., Любицкий О.Б., Васильева О.В., Климов Ю.В., Толстых М.П. Антиоксидантные свойства производных 3-оксипиридина: мекси-дола, эмоксипина, проксипина. // Вопросы медицинской химии.-2002.-№3.-С.68-71.

47. Коваленко А.Л., Романцов М.Г. Реамберин 1,5% для инфузий: от эксперимента в клинику. // Санкт-Петербург: 1999. - 112 С.

48. Комаров Ф.И., Хазанов А.И. Руководство по гастроэнтерологии. // Т. 2.-М., 1995.-343 С.

49. Конн Г.О., Либертал М.М. Синдромы печеночной комы и лактулоза. // М.: Медицина, 1983. - 515 С.

50. Конопля Е.Н., Прокопенко Л.Г. Иммуномоделирующее, антиоксидант-ное и гепатопротекторное действие фитопрепарата «Лохеин». // Антибиотики и химиотерапия. 1997. - № 7. - С. 12-15.

51. Конопля Е.Н., Прокопенко Л.Г., Утешев Б.С. Гепатопротекторное и нммуномоделнрующее действие филлохинола при токсическом поражении печени. // Эксп. и клин/ фармакол. 1997. - № 3. - С. 75-77.

52. Конюхова С.Г., Дубикайтис А.Ю., Жабуневич Л.В. и др. Роль активации перекисного окисления липидов в патогенезе экспериментального перитонита. // Бюлл. экспер. биологии и медицины. 1989.- № 5. — С. 557-559.

53. Королюк М.А., Иванова А.И., Майорова И.Р. и др. Метод определения каталазы. // Лабораторное дело. 1988. - №1. - С. 16-18.

54. Крутовский В.А. Роль нарушений межклеточных щелевых контактов в генезе рака и других патологических состояний. // Архив патоло-гии.2000.-№1.-С. 3-6.

55. Кунц Э., Гундерманн К.И., Шнайдер Э. "Эссенциальные" фосфолипи-ды в гепатологии (экспериментальный и клинический опыт). // Терапевт. архив. 1994. - № 2. - С. 66-72.

56. Курляндский Б.А., Филов В.А. Общая токсикология. // М.- Медицина.-2002.- :08 С.

57. Легонькова Л.Ф., Бушма М.И., Зверинский И.В. и др. Влияние никоти-намида, метионина и а-токоферола на активность конъюгирующей и монооксигеназной систем печени и ПОЛ при гепатозогепатите у крыс. // Эксп. и клин, фармакол. 1997. - № 2. - С. 68-71.

58. Логинов А.С., Ильченко Л.Ю.,Серова Т.И. и др. Опыт применения геп-трала у больных опийной наркоманией с поражениями печени. // Рос. гастроэнтерол. журнал. 1996. - № 1. - С. 49-55.

59. Логинов А.С., Матюшин Б.Н. Цитотоксическое действие активных форм кислорода и механизмы развития хронического процесса в печени при ее патологии. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1996. - № 4. - С. 3-5.

60. Лопухин Ю.М. Эфферентные методы в клинической практике. // Российский медицинский журнал. 1996. - № 5. - С. 5-8.

61. Мальцева Е.Л., Пальмина Н.П., Бурлакова Е.Б. Система регуляции окисления липидов и структурного состояния мембраны после действия облучения на опухоленосителей. // Биофизика.-1984.-№1.-С.53-59.

62. Машковский М.Д. Лекарственные средства. // Харьков: Торсинг,1998.-Т. 1,2.-592 С.

63. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. // -Новосибирск, 1989. 224 С.

64. Медведева Т.В., Шевяков М.А. Гепатотоксичность антифунгальной терапии. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, коло-проктологии. Приложение № 6. Материалы Четвертой Российской конференции «Гепатология сегодня». Москва, 1999. С. 124.

65. Меркуло Г.А. Курс паталогогистологической техники. // Медгиз. Ленинградское отд., 1961. 340 С.

66. Минушкин О.Н., Елизаветина Г.А., Масловский Л.В. и др. Клиническая эффективность препарата гепатосан при хронических заболеваниях печени. // VI Рос. нац. конгресс "Человек и лекарство": Тез. докл.- М.,1999. С. 442.

67. Морозкина Т.С. Энергетический обмен и питание при злокачественных новообразованиях.-Минск:Беларусь, 1989.-191с.

68. Морозкина Т.С., Суколинский В.Н., Стрельников А.В. Избирательное влияние комплекса витаминов Е, А, С на антиоксидантную защиту опухолевых и нормальных тканей // Вопросы медицинской химии,-1991.-№2.-С.59-61.

69. Мусселиус С.Г., Васина Н.В., Гладских Л.В. Применение ксеногенных лиофилизированных гепатоцитов в лечении острых и хронических заболеваний печени. // Анестезиология и реаниматология. 1998. - № 6. -С. 49-53.

70. Наконечная А.А., Дранник Г.Н., Кушко Л.Я., Горовая И.Л. Иммуномо-дулирующий эффект препарата микотон. // VI Рос. нац. конгресс "Человек и лекарство": Тез. докл.- М., 1999. С. 445-446.

71. Окороков А.Н. Перекисное окисление липидов, метаболизм коллагена и показатели клеточного иммунитета у больных хроническим гепатитом и циррозом печени. // Терапевтический архив. 1998. - № 2. - С. 5254.

72. Ордуханян З.С., Горожанская Э.Г., Салтанов А.И. Пути антиоксидант-ной профилактики осложнений в ближайший после операционный период у детей с нефробластомой. // Вестник РАМН.-2000.-№6.-С.41-43.

73. Панченко Л.Ф., Пирожков С.В., Надеждин А.В. и др. Перекисное окисление липидов, система антипероксильной защиты плазмы крови и патология печени и сердца у подростков, злоупотребляющих героином. // Вопросы мед. химии. 1999. - № 4. - С. 501-505.

74. Погромов А.П., Попова A.M. Гепатотоксичность флутамида. // Клиническая медицина. 1998. - № 7. - С. 56-58.

75. Погромов А.П., Попова A.M., Асламазов Э.Г. и др. Поражение печени нестероидными антиандрогенами. // Российский медицинский журнал. -2000.-№3.-С. 48-51.

76. Подымова С.Д. Болезни печени. Руководство для врачей. // 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1993. - 544 С.

77. Подымова С.Д. Механизмы алкогольных повреждений печени и их фармакологическая коррекция эссенциальными фосфолипидами. // Труды VI Рос. нац. конгресса "Человек и лекарство".- М., 1999. С. 410419.

78. Пол У. Иммунология. //М. Из-во Мир.-1989.- 178 С.

79. Поллард Д. Справочник по вычислительным методам статистики. М.-1982.- 344 С.

80. Полунина Т.Е. Острые лекарственные гепатиты. // Клиническая медицина.- 1989.-Т. 60.-№2.-С. 119-121.

81. Полунина Т.Е. Лекарственные гепатиты. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Приложение № 6. Материалы Четвертой Российской конференции «Гепатология сегодня». Москва, 1999.-С. 128.

82. Полунина Т.Е. Лекарственные гепатиты. // Терапевтический архив. -1999. № 12. - С. 46-49.

83. Проскурякова И. С. Морфофункциональные аспекты регенерации печени при экспериментальной коррекции токсического гепатита. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1995. - № 6. - С. 656-659.

84. Протасов Д.А., Зельдович Д.Р., Кузьмина Л.П. и др. Место кардиоксана (ICRF-187) в профилактике кардиотоксичности антрациклинов при комбинированной химиотерапии распространенного рака яичников. // Вопросы онкологии. 1998. - № 6. - С. 718-721.

85. Розенко Л.Я., Сидоренко Ю.С., Франциянц Е.М. Влияет ли объем опухоли на состояние антиоксидантной защиты организма/ // Вопросы он-кологии.-1999.-№:6.- С.630-635.

86. Рохлина М.Л. В кн. Актуальные проблемы соматопсихиатрии и психосоматики. // Тезисы докладов на Пленуме правления общества. Челябинск, сентябрь 1990. М.: Всесоюзное общество психиатров. - С. 225227.

87. Румянцева Ж.П. Экспериментальные поиски гепатопротекторов среди препаратов растительного происхождения. // Фармацевтический журнал.- 1992.-№3.-С. 43-49.

88. Рябов Г.А., Азизов Ю.М., Дорохов С.И. и др. Окислительная модификация белков плазмы крови у больных в критических состояниях. // Анестезиология и реаниматология. 2000. - № 2. - С. 72-75.

89. Саратиков А.С., Венгеровский А.И., Паульс О.В., Седых И.М. Влияние эплира на токсическое поражение печени в эксперименте. // Фарм. и токе. 1990.-№2.-С. 42-45.

90. Саратиков А.С., Венгеровский А.И. Новые гепатопротекторы природного происхождения. // Эксп/ и клин/ фармакол/. -1995. № 1. - С. 8-11.

91. Саратиков А.С., Венгеровский А.И., Буркова В.Н., Чучалин B.C. Лохе-ин эффективное гепатозащитное средство. // VI Рос. нац. конгресс "Человек и лекарство": Тез. докл.- М., 1999. - С. 65-66.

92. Семиглазов В.Ф. Предупреждение кардиотоксического действия ан-трациклинов с помощью кардиоксана. // Вопросы онкологии. 1997. -№ 6. - С. 569-574.

93. Сергеева Т.И., Хаетский К., Полячек А.С. Превентивный эффект собственного синтетического бета-каротина на развитие опухолей молочной железы у крыс, индуцированный ДММБА. // Вопросы медицинской химии.-1992.-Т.38.-С.14-16.

94. Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии. М. 2000.351 С.

95. Скакун Н.П., Шманько В.В. Состояние перекисного окисления ли-пидов и желчеобразования при поражениях печени парацетамолом. // Фармакология и токсикология. 1984. - № 4. - С. 105-108.

96. Скакун Н.П., Степанова Н.Ю. Эффективность легалона и эссенциале при поражении печени тетрациклином. // Антиб. и мед. биотехн. 1986.Т. 31, №3.-С. 97-99.

97. Соколовский В.В. Тиоловые антиоксиданты в молекулярных механизмах неспецифической реакции организма на экстремальные воздействия. // Вопр. мед. хим.- 1988.-№ 6.- С.2-11.

98. Софьина З.П., Сыркин А.Б., Голдин А. и др. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов. // М., Медицина. 1988.-293 С.

99. Сыркин А.Б., Зайцева JI.A. Клиническое и экспериментальное изучение побочного действия противоопухолевых препаратов. // Побочное действие лекарственных средств. М., 1974. - С. 81-134.

100. Трапезников Н.Н., Кушлинский Н.Е.//Вестник Российской Академии Наук, 2001.-Т.71, №6,-С.503-506.

101. Филов В.А., Гершанович М.Л., Акимов М.А. и др. Проблемы онгко-логической фармакологии. // Вопросы онкологии.- 1998.-№6.- С. 651660.

102. Хазанов В.А., Бородина С.А., Смирнова Н.Б. Влияние доксорубици-на на окислительное фосфорилирование в митохондриях головного мозга. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1999. -№ 10.-С. 445-447.

103. Чайка Л.А., Поволоцкая В.А., Либина В.В. и др. Влияние парацетамола, его комбинаций с ацетилсалициловой кислотой и витамином С на процессы перекисного окисления липидов в печени крыс. // Эксп. и клин, фармакол. 1996. - № 1. - С. 43-46.

104. Чуханов В.И. Лечение больных туберкулезом органов дыхания. // Российский медицинский журнал. 1999. - № 2. - С. 3-6.

105. Шкурупий В.А. Структурно связанные с плазмолеммой цитоплазма-тические цистерны в гепатоцитах мышей различных линий. // Цитоло-гия.-1975.-Ж-С. 985-987.

106. Шнейвайс В.Б., Левин Г.С. Роль свободно-радикального окисления в патогенезе острого некроза печени при висцерально-ишемическом шоке. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. -1996.-№ 2.-С. 39-43.

107. Шувалова Е.П., Антонова Т.В. Биохимические аспекты патогенеза вирусных гепатитов. // Терапевтический архив. 1996. - № 2. - С. 8-10.

108. Шулутко Б.И. Болезни печени и почек. С-Пб., 1995. - с.

109. Яковенко Э.П. Гепатиты. // Приложение к журн. "Здоровье" № 7-9 за 1999 г. "Для тех, кто лечит". 1999.- 64 С.

110. ATBS study report. The alfa-tocoferol, beta carotene cancer prevention study group. The effect of vitamin E and beta carotene on the incidence of lung cancer and other cancer in male smokers. // New Engl.J.Med.-1994.-Vol.30.-P.1029-1035.

111. Bessho F., Kunimaki H., Yokota S., Hayashi Y., Kobayashi M., Ka-moshita S. Liver Function studies in children with acute lymphocytic leukemia after cessation of therapy.- Medical & Pediatric Oncology.- 1994,- V. 23.- № 2. P. 111-115.

112. Bogie M. et al. // Srpski Arkh. Tselok. Lek. 1997. - Vol. 125, № 9-10. -P. 291-294.

113. Brooks P. Use and benefits of nonsteroidal anti-inflammatory drug. // Amer. J. Med. 1998. - Vol. 104, № ЗА. - P. 9S-13S.

114. Buck M.L. The cytochrome P450 enzyme system and its effect on drug metabolism. // Pediatr Pharmacother/- 1997.-Vol.3, No.5.-P.211-216.

115. Chan W. Cellular interaction of vitamin E, cytokines and growth factors. //Nutr. Res.-1996.-vol.16.-P. 427-434.

116. Cicognani C. Flutamide-induced toxic hepatitis. // Dig. Dis. Sci. 1996. -Vol. 41, Xoll. - P. 2219-2222.

117. Clarysse A., Kenis G., Mathe G. Cancer chemotherapy. Berlin: Springer - Verlag. - 1976. - 432 P.

118. De Caestecker J.S., Jazrawi R.P., Petroni M.U. et al. Ursodeoxycholic acid in chronic liver disease. // Cut. 1991. - Vol. 32 - P. 1061-1065.

119. Dhaunsi G.S., Gulati S., Singh A.K. Dismutase in rat liver peroxisomes. Biochemical and immunochemical evidence. // J. Biol. Chem. 1992. - V. 267. - P. 6870-6873.

120. Francis P., Schneider J., Hann L. et al. Phase II trial of docetaxel in patients with platinum-refractory advanced ovarian cancer. // J. Clin. Oncol. -1994.-V. 12.-P. 2301-2308.

121. Giannini E.G. Liver enzyme alteration: a guide for clinicians. // CMAJ. -2005.-v.172. n.3. - P.367-379.

122. Greco A., Gentile M., Di Filippo O., Cappola A. Study of blood vitamin С in lung and bladder cancer patients before and after treatment with ascorbic acid. // Acta vitaminol. et enzymol. 1982. - V. 4. - P. 155-162.

123. Greco F.A., Hainsworth J.D. Prolonged administration of low-daily-dose etoposide: a superior dosing schedule. // Cancer Chemotherapy & Pharmacology. 1994. - V. 34. - Suppl. - P. 101-104.

124. Griffin M.R. Epidemiology of nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated gastrointestinal injury. // Amer. J. Med. 1998. - Vol. 104, №3A. -P.23S-29S.

125. Gutteridge J.M. and Halliwel. Antioxidants in nutrition. // Health and dis-easae. Oxford. - New York - Tokio. - 1994. - P. 124.

126. Haskell C., Cline M. Cancer chemotherapy. Saunders. - 1980. - 471 P.

127. Higushi Т.Н., Nacamura Т., Uchino H. Effect of phenobarbital and en-dotoxine on the lethality and metabolism of 6-mercaptopurine in male BALB/c mice. //- Cancer. Res. 1977. - V. 37. - P. 3668-3671.

128. Honjo I., Suou Т., Hirayama C. Hepatotoxicity of cyclophosphamide in man: pharmacokinetic analysis. // Research Communications in Chemical Pathology & Pharmacology. 1988. - V. 61. - № 2. - P. 149-165.

129. Iliskovic N.,Hasinoff B.B. et al. Mechanisms of beneficial effect of pro-bucol in adrianomycin cardiomyopathy. // Mol. And Cell Biochem.-1999.-Vol. 196.-P. 43-49.

130. Ito Y., Hiraishi H., Razandi M. et al. Role of cellular superoxide dismu-tase against reactive oxygen metabolite-induced cell damage in cultured rat hepatocytes. // Hepatology. 1992. - V. 16. - P. 247-254.

131. Jassem J. Preventive role of beta carotene on cancer: the end of a common myth. //Eur. Cancer News.-1996.-Vol.9.-P. 12-12.

132. Jefford M., Michael M., Rosenthal M.A. et al. A novel combination of cisplatin, irinotecan, and capecitabine in patients with advanced cancer. // Invest New Drugs. -2004.- Apr.- N22.- №2.- P. 185-92.

133. Kawamoto S., Inorue M., Tashiro S. et al. Inhibition of ischemia and re-flow induced liver injury by an SOD derivative that circulates found to albumin. // Arch. Biochem. Biophys. -1990. Vol. 277. - P. 160-165.

134. Lam W.C., Delikatny J., Orr F.W. The chemotactic response of tumor cells. //Amer.J.Pathol.- 1981.-Vol. 104. N.1.-P.69-76.

135. Lee Y.M., Kaplan M.M. Primary sclerosing cholangitis. // New Engl. J. Med. 1995. - Vol. 332. - P. 924-933.

136. Liou W., Chang L.Y., Geuze H.J. Distribution of Cu Zn sureroxide-dismutase in rat liver. // Tree Rad. Biol. Med. 1993. - V. 14. - P. 201-207.

137. Mao G.D., Thomas P.D., Lopaschuk G.D. et al. Superoxide-Dismutase (SOD) catalase conjugates - role of hydrogen-peroxide and the Fenton reaction in SOD toxicity. // J. Biol. Chem. - 1993. - V. 268. - P. 416-420.

138. Metodieva D., Skolimowsky J. Tempicol-2-stable free radical new member of a class antioxidants and antitumoral agents // J. of the American Dietic Assotiation.-2000.-Vol. 100.-P.637-640.

139. Meyer J.M., Rodnold K.A. Drug biotransformation by the cytochrome P450 enzyme-system. // Infect. Med. -1996.- Vol.13, No.6.-P.463-464.

140. Miyamoto Y, Miyamoto M. Immunohistochemical localizations of secretin, cholecystokinin, and somatostatin in the rat small intestine after acute cisplatin treatment. // Exp Mol Pathol. -2004.- Dec.- V.- V.77.- №3. P.238-45.

141. Morimoto S., Shono Y., Tsuji T. et al. Support of TS-1, 5-FU preparation containing potent DPD inhibitor by determination of urinary uracil/serum 5-FU clearance. // Gan To Kagaku Ryoho. -2003.- Dec.- V.30.-№13.- P.2083-9.

142. Omenn G.S., Goodman G.E. Thorroust M.D. Effects of a combination of beta carotene on lung cancer. // New Engl.J.Med.-1996.-Vol.334.-P.l 1501155.

143. Orditura M., Quaglia F., Morgillo F. et al. Pegylated liposomal doxorubicin: pharmacologic and clinical evidence of potent antitumor activity with reduced anthracycline-induced cardiotoxicity (review). // Oncol Rep.- 2004.-Sep.- V.12. №3. -P. 549-56.

144. Paschke R., Brust J., Queisser W. Hepatotoxicity with etoposide-ifosphamide combination therapy. // Oncologie. 1988. - V. 11. - № 6. - P. 273-275.

145. Perocco P., Mazzulloli V. Toxically and Environ Mutagen. // Mutat. Res. Genet.-1999.-Vol.440.-P.83-90.

146. Perry M.C. Chemotherapeutic agents and hepatotoxicity. // Seminars in Oncology. 1992. - V. 19. - № 5. - P. 551-565.

147. Rashid M., Goldin R., Wright M. // Drugs and the liver. Hosp Med. 2004. - Aug., -V. 65. - №8,- P. 456-61.

148. Rosenthal S.A., Zinstadt D.E., Zeibenhaut M.H. et al Flutamide-associated liver toxity during treatment with total androgen suppression and radiation therapy for prostate cancer. // Radiology. 1996. - Vol. 199, № 2. -P. 451-455.

149. Ryuji H. The role of alpha-tocopherol and allopurinol in lipid peroxidation and mitochondrial respiration in the ischemic rat liver. // Nippon. Geka. Gakkai. Zasshi. 1990. - V. 91. - P. 95-100.

150. Scott M.T. Analysis of the principles underlying chemo-immunotherapy of mouse tumors. II. Treatment with Corynebacterium parvum followed by cyclophosphamide.// Cancer Immunol. Immynother. 1979. - V. 6. - P. 113119.

151. Sherlock S. Cholestasis: definition and classification of the major clinical form. // In: Gentilini P., Arias J.M., Mc Intyre N. Rodes J. (Eds). Amsterdam, 1994.-P. 247-256.th

152. Sherlock S., Dooley J. Diseases of the liver and biliary system. //10 Blackwell Sci. Publications. Oxford, 1997. - P. 217-238.

153. Speeg K.V. OTC analgesic use in people who consume alcohol. // OTC analgesic use: Special Report. Virginia, 1996. - P. 53-58.

154. Tsao C., Greene P., Odlind B. et al. Pharmacokinetics of recombinant human superoxide dismutase in healthy volunteers. // Clin. Pharmacol. Ther. 1991.-V. 50.-P. 713-720.

155. William M., Lee V.D. Drug-induced Hepatotoxicity. // N.EngJ.Med. 2003,- v.349.- P.474-485.

156. Wysowski D.K., Fourcroy J.L. Flutamide hepatotoxicity. // J. Urol. (Baltimore). 1996. - Vol. 155. - P. 209-212.

157. Zhang D., Okada S., Yu Y. Vitamin E inhibits apoptosis. DNA modification and cancer incidence induced by iron-mediated peroxidation in wistar rat kidney. // Cancer Res.-1997.-Vol.12.-P.2410-2414.

158. Zhang T-V, Zheng Q-S, Pan J. et al. Oxidative Damage of Biomolecules in Mous Liver Induced by Morphine Protected by Antioxidants. // Basic Clin. Pharm. Toxic.- 2004. -n. 95.- P.53-58.