Объективизация определения минимальной эритемной дозы с использованием методов неинвазивной оптической диагностики для проведения фототерапии дерматозов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Гуреева Марина Александровна

• Гуреева Марина Александровна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Гуреева Марина Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПОХОДЫ К ОБЪЕКТИВНОЙ ОЦЕНКЕ УЛЬТАФИОЛЕТОВОЙ ЭРИТЕМЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЮ МИНИМАЛЬНОЙ ЭРИТЕМНОЙ ДОЗЫ (обзор литературы)

1.1. Актуальность определения МЭД

1.2. Патофизиология и течение острого УФ-повреждения

1.3. Особенности патогенеза фотодерматозов

1.4. Факторы, влияющие на фоточувствительность

1.5. Традиционные подходы к оценке МЭД

1.6. Достижения в области объективной неинвазивной оценки МЭД

1.6.1. Спектрофотометрия (хромаметрия, колориметрия)

1.6.2. Cпектроскопия диффузного отражения

1.6.3. Лазерная допплеровская флоуметрия и лазерная допплеровская визуализация

1.6.4. Другие методы

1.6.5. Сравнительные исследования

1.6.6. Ограничения описанных методов и исследований

1.7. Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. ОПИСАНИЕ ЭКСПЕРИМЕНТА И КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Схема эксперимента на животных

2.2. Схема эксперимента на здоровых добровольцах

2.3. Методы исследования

2.3.1. Методы оптической диагностики

2.3.2. Биопсия кожи и патоморфологическое исследование

2.4. Методы статистического анализа данных

ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЕ ОПТИЧЕСКИХ И ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ УЛЬТРАФИОЛЕТОВОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ IN VIVO В

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ МОДЕЛИ

3.1. Аналитическое обоснование выбора методов неинвазивной оптической спектрофотометрии

3.2. Пилотные эксперименты по оценке минимальной эритемной дозы у животных

3.3. Обоснование и отработка модели УФ-эритемы

3.4. Оценка изменений кожи, вызванных УФ-повреждением, с использованием оптических технологий у лабораторных животных in vivo: основной эксперимент

3.4.1. Результаты: параметры оптической диагностики

3.4.2. Результаты: гистологические данные

3.4.3. Корреляции между морфологическими и оптическим параметрами

3.5. Оценка роли липофусцина в качестве маркера окидативного стресса и

биологического возраста тканей

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА ПОДХОДОВ К ОПРЕДЕЛЕНИЮ МЭД С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МЕТОДОВ ОПТИЧЕСКОЙ НЕИНВАЗИВНОЙ СПЕКТРОСКОПИИ

4.1. Определение оптических критериев УФ-повреждения

4.2. Анализ применимости методов неинвазивной оптической спектрофототмерии у человека и разработка параметров клинического применения технологии

4.3. Клиническое исследование применимости способа определения МЭД при

выборе доз УФБ-облучения с длиной волны 311 нм

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Объективизация определения минимальной эритемной дозы с использованием методов неинвазивной оптической диагностики для проведения фототерапии дерматозов»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

В настоящее время фототерапия является одним из важнейших методов лечения в дерматовенерологии и используется при многих дерматозах: псориазе, парапсориазе, атопическом дерматите, локализованной склеродермии, некоторых опухолях кожи и других заболеваниях кожи [39, 56, 72]. Наиболее часто в фототерапии применяются различные варианты использования ультрафиолетового (УФ) излучения с длинами волн 320—400 нм (УФ типа А) и 290—320 (УФ типа Б) [4]. При этом, для начала курса фототерапевтического лечения необходимо выявить стартовую дозу УФ-излучения [4]. На современном этапе не существует «золотого стандарта» расчета стартовой дозы. Применяют 2 метода: с определением минимальной эритемной дозы (МЭД) или в ряде случаев минимальной фототоксической дозы (МФД) и без него (по фототипу кожи) [26]. Определение оптимальной дозы является краеугольным камнем, определяющим не только эффективность, но и безопасность фототерапии [32]. Кроме того, неверное определение стартовой дозы не редко является причиной возникновения локальных осложнений и как следствие приводит к прерыванию курса фотолечения, увеличению сроков госпитализации и связанных с этим экономических затрат [42]. В отдаленном периоде превышение дозы УФ-излучения повышает риск злокачественных новообразований кожи, фотостарения [13, 39]. Таким образом, существует потребность в разработке объективных методов оценки эритемы и пигментации после фотовоздействия, что позволит обьективизировать определение МЭД и как следствие улучшит результаты фототерапии широкого круга заболеваний кожи.

В отечественной и зарубежной литературе накоплен определенный опыт объективного определения МЭД, МФД и пигментации с использованием различных вариантов спектрофотометрии (колориметрия, хромометрия) [46, 51, 59], конфокальной лазерной микроскопии [50], лазерной допплеровской

флоуметрии (ЛДФ) [65, 69], лазерной допплеровской визуализации (ЛДВ) [68, 99] и других более редких методик [2, 5, 11]. Основным сдерживающих фактором, препятствующим широкому внедрению этих методик в клиническую практику, являются методологические недостатки: недостаточное изучение выраженности влияния сопутствующих вмешивающихся факторов (которые не представляют непосредственного интереса, но потенциально могут вносить существенные погрешности), отсутствие четкой стандартизации проведения измерений, и, главным образом, клинической интерпретации полученных оценочных данных. Некоторые из перечисленных технологий трудоемки и сложны в освоении, операторозависимы. В результате полученные данные нередко оказывают трудновоспроизводимыми. Кроме того, для проведения этих методов используется дорогостоящая аппаратура. Вместе с тем оптические методики определения минимальной эритемной дозы обладают рядом потенциальных преимуществ: неинвазивность, малое время измерений, возможность оценки эффекта от терапии в динамике и др., что позволит повысить эффективность и безопасность лечения на основе объективных, воспроизводимых показателей, а не субъективной клинической оценки. Это и стало поводом для проведения настоящего исследования.

Степень разработанности темы

На настоящий момент в мире большое количество научных коллективов изучает закономерности формирования УФ-эритемы и факторы, определяющие индивидуальную фоточувствительность. Изучение особенностей патогенеза ультрафиолетовой эритемы и индивидуальной реакции организма на острое УФ-повреждение может найти практическое применение в дерматовенерологии и физиотерапии для определения МЭД и стартовых доз при фототерапии дерматозов.

Современные методы изучения УФ-индуцированного повреждения преимущественно базируются на патоморфологическом и

иммуногистохимическом исследованиях, определении биомаркеров в крови и

тканевой жидкости, однако ни один из этих методов не позволяет объективно количественно оценивать in vivo функциональное состояние ткани в экспресс режиме и не обладает высокой чувствительностью к начальным изменениям. Поэтому на сегодняшний день клиническая медицина нуждается в новом неинвазивном методе in vivo оценки изменений кожи, вызванных УФ-облучением, способном количественно охарактеризовать патологический процесс на ранних стадиях. Оптические методы диагностики имеют потенциал для решения данной задачи. В последнее десятилетие исследования в области оптической спектроскопии тканей показывают применимость этих методов для диагностики in vivo различных локальных патологических процессов.

Следует обратить внимание на то, что проводимые на данный момент исследования, сосредоточены преимущественно на поиске взаимосвязи объективных оптических данных и субъективных визуальных характеристик эритемы (цвет, четкость границ, очертания) и не делают вклад в дальнейшее понимание патофизиологических этапов развития острого УФ-индуцированного поражения кожи. Новым и перспективным направлением исследований может стать применение совокупности методов неинвазивной оптической диагностики для более детального изучения объективных параметров - структурных и функциональных изменений кожи, индуцированных УФ-излучением и отражающих индивидуальную иммунологическую реакцию организма на УФ-воздействие.

Представленная работа посвящена изучению патоморфологических изменений кожи, индуцированных острым УФ-воздействием, а также разработке способа количественного определения МЭД, основанного на индивидуализированной оценке воспалительной реакции кожи на основе оптических технологий.

Цель

Разработка подходов к объективному определению минимальной эритемной дозы при проведении УФ-облучения c использованием методов оптической неинвазивной диагностики.

Задачи

1. Изучить эндогенную флюоресценцию маркеров УФ-повреждения порфиринов и локальные характеристики кровотока при УФ-облучении кожи методами оптической тканевой оксиметрии и лазерной флюоресцентной спектроскопии в эксперименте.

2. Определить наиболее информативные неинвазивные критерии ультрафиолетового повреждения кожи с использованием методов оптической неинвазивной спектроскопии.

3. Оценить потенциальную клиническую эффективность определения МЭД с использованием методов оптической неинвазивной спектроскопии при выборе доз УФБ-облучения с длиной волны 311 нм в комплексной терапии заболеваний кожи.

Научная новизна

В рамках данной работы разработана экспериментальная модель ультрафиолет-индуцированной эритемы у мышей ICR. Верификация модели проведена при помощи оптических и патоморфологических методов.

Кроме того, впервые произведено комплексное исследование динамических изменений оптических и патоморфологических параметров ультрафиолетового повреждения in vivo на модели ICR. Разработаны критерии, отражающие ранние УФ-индуцированные изменения кожи на основе применения комбинации оптических методов. Из наиболее часто используемых методов (оптическая

когерентная томография, лазерная флуоресцентная спектроскопия, лазерная допплеровская флоуметрия, тканевая оксиметрия, абсорбционная спектроскопия) выбраны наиболее информативные.

Проведена оценка корреляционной связи данных, полученных методами неинвазивной оптической диагностики (оптической когерентной томографии, лазерной флуоресцентной спектроскопии, лазерной допплеровской флоуметрии, тканевой оксиметрии, абсорбционной спектроскопии) с данными наиболее объективного на сегодняшний день диагностического метода - гистологического исследования.

На основании экспериментальных результатов предложен к разработке способ определения МЭД с использованием наиболее диагностически ценных методов оптической неинвазивной спектроскопии. Сформулированы требования для дальнейшего клинического внедрения данного подхода.

В рамках пилотного исследования на здоровых добровольцах оценена потенциальная применимость предложенного способа определения МЭД при выборе доз УФБ-облучения с длиной волны 311 нм.

Получены данные как фундаментального (новые сведенья о патогенезе УФ-эритемы), так и клинического характера, которые могут быть применены в медицинской практике - для объективизации и персонализации режимов фототерапии и превентивных подходов к лечению широкого круга заболеваний с применением методов фототерапии.

Теоретическая и практическая значимость работы

Применение оптических методов поможет дополнить фундаментальные знания о патогенетических механизмах УФ-индуцированного повреждения кожи. Новые данные о патогенезе имеют практическую ценность для персонализации и объективизации определения минимальной эритемной дозы при фототерапии различных заболеваний. Более того, полученные результаты могут лечь в основу дальнейших перспективных исследований по созданию нового медицинского

оборудования, что позволит увеличить эффективность и безопасность фототерапии, оптимизировать расходы на лечение пациентов и снизить нагрузку на медицинский персонал. Среди областей медицины, наиболее перспективных для внедрения ожидаемых результатов, стоит выделить дерматологию, дерматоонкологию, косметологию, физиотерапию, и превентивную медицину.

Методология и методы исследования

Исследования проведены с соблюдением норм GCP, принципов Хельсинкской декларации о гуманном отношении к животным, принципов гуманности, изложенных в директиве Европейского сообщества (86/609/ЕС), принципов Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых для исследований и других научных целей (European Convention for the Protection of Vertebrate Animais Used for Expérimental and other Scientific Purposes (ETS 123) Strasbourg, 1986), а также принципов, изложенных в Приказе Минздрава СССР №755 от 12 августа 1977 г. «О мерах по дальнейшему совершенствованию организационных форм работы с использованием экспериментальных животных».

1. Экспериментальное исследование на животных (самцы мышей ICR) по инициации и оценке реакции на инициированное ультрафиолетовое облучение

2. Экспериментальное исследование на здоровых добровольцах по оценке реакции на ультафиолетовое облучение

3. Методы оптической диагностики кожи на многофункциональном лазерном диагностическом комплексе «ЛАКК - М» (ООО НПП «Лазма», Россия)

• Лазерная флюоресцентная спектроскопия

• Оценка интегрального показателя микроциркуляции

4. Оценка структуры кожи при помощи метода оптической когерентной томографии (ОКТ). Исследование проводилось на оптическом когерентном томографе - ОКТ 1300U (ООО «БиоМедТех», Нижний Новгород, Россия )

5. При помощи прибора «Спектротест» (АО НПП «Циклон-Тест», Россия) оценивался относительный индекс меланиновой пигментации поверхностных слоев обследуемой биологической ткани

6. Биопсия кожи и патоморфологическое исследование (Проводка материала осуществлялась по стандартному протоколу с последующим окрашиванием срезов гематоксилин-эозином)

7. Методы статистического анализа данных (Статистический анализ проводили в Microsoft Excel 2016 и Statistica 12 (Statsoft inc., США)). Анализ динамики изменений оптических параметров проводился с использованием критерия Вилкоксона. Связь между полученными оптическими данными и дозой УФ-излучения оценивали с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Вероятность ошибки первого рода считалась статистически значимой менее 5% (p <0,05).

Положения, выносимые на защиту

1. Флюоресценция порфиринов и показатель микроциркуляции, оцененные при помощи оптической неинвазивной спектроскопии, имеют клинически значимую связь с такими гистологическими паттернами как выраженность воспалительного инфильтрата и толщина эпидермиса при УФ-индуцированном повреждении кожи.

2. Основным критерием развития УФ-повреждения в облученной коже является увеличение п индекса тканевого содержания флюорофоров.

3. Объективное определение МЭД в клинической практике при выборе доз УФБ-облучения с длиной волны 311 нм может проводиться с использованием методов оптической неинвазивной спектроскопии

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов определяется разработкой оптимального плана исследования, проведенного в несколько этапов,

объединенных общей целью, четкой формулировке задач, достаточным объемом материала, использованием современных методов лабораторного и инструментального обследования, правильным использованием процедур статистического анализ данных.

Основные положения и результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на: 13-й Международной совместной конференции по биомедицинским инженерным системам и технологиям (BЮDEVICES), Валлетта, Мальта, 2020 г., Международной конференции «Перспективная элементная база микро- и наноэлектроники с использованием современных достижений теоретической физики» (Российская Федерация Москва, 16 - 18 сентября 2020 г.), Московском областном обществе дерматовенерологов Москва, 2021 г, Научно-практической конференции «Актуальные вопросы дерматовенерологии» Москва 2022г.

Внедрение результатов в практику

Результаты диссертационной работы внедрены в практическую деятельность отделения дерматовенерологии и кафедры дерматовенерологии и дерматоонкологии ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.

Личный вклад автора

Определение цели, задач исследования, разработка дизайна, интерпретация полученных результатов были проведены под руководством научного руководителя и консультанта. Соискатель принимала непосредственное участие в экспериментальных работах на животных моделях, обследовании условно-здоровых добровольцев на базе лаборатории медико-физических исследований и отделения дерматовенерологии, обработке данных и анализе результатов.

Соискатель непосредственно принимала участие в создании экспериментальной модели (в том числе при заборе биологических образцов) в

условиях вивария лаборатории медико-физических исследований института, проводила измерения на оптическом оборудовании лаборатории.

Печатные работы (публикации) подготовлены при ключевом участии соискателя. Соавторы публикаций оказывали консультативную помощь, способствовали получению и систематизации экспериментальных данных. Выносимые на защиту научные положения, выводы и практические рекомендации являются результатом изысканий соискателя.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационное исследование соответствует паспорту специальности 3.1.23. Дерматовенерология (медицинские науки) и области исследования, а именно: п. 4, 5.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 6 публикаций в рецензируемых научных журналах, из них 2 - в журналах, индексируемых в базе данных Scopus; 3 - в журналах перечня РУДН, 1 в других научных журналах.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 101 странице печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, а также 2 глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы; иллюстрирована 27 рисунками, содержит 14 таблиц; содержит 100 литературных источников, из них 5 отечественных и 95 иностранных.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПОХОДЫ К ОБЪЕКТИВНОЙ ОЦЕНКЕ УЛЬТАФИОЛЕТОВОЙ ЭРИТЕМЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЮ МИНИМАЛЬНОЙ

ЭРИТЕМНОЙ ДОЗЫ (обзор литературы)

1.1. Актуальность определения МЭД

Определение реакции кожи на различные дозы ультрафиолетового (УФ)-излучения разных длин волн является актуальной проблемой современной фотобиологии и медицины. На настоящий момент оценка степени воздействия УФ-облучения на человека и животных основывается на расчете минимальной эритемной дозы. Согласно ряду источников, минимальная эритемная доза (МЭД) -мера УФ-воздействия, приводящего к развитию минимально выраженной эритемы с четкими границами на незагорелой коже в течение нескольких часов после воздействия [46, 66, 91]. В мировой научной литературе МЭД чаще всего выражают в Дж/м2. Важно отметить, что в определении МЭД есть противоречия: на самом деле МЭД не отражает дозу УФ-излучения (т.к «доза» в физике традиционно измеряется в Грэй (Гр) или Дж/кг [9]), а представляет собой характеристику действующего фактора. Таким образом, учитывая принятые повсеместно единицы измерения (Дж/м2), термин МЭД скорее отражает поверхностную плотность энергии УФ-излучения, которая связана с развитием слабовыраженной эритемы с четкими границами.

Есть и другие неоднозначные моменты: так, понятие МЭД часто используется в медицинских и биологических исследованиях, однако его трактовка от работы к работе значительно варьируется, что затрудняет анализ результатов и методологии. Так, Stern и Urbach (1972) отмечают, что не всегда ясно, относится ли «минимальный» к внешнему виду эритемы или к наименьшему количеству энергии в одной из серии возрастающих доз, вызывающей эритему [91]. Кроме того, в литературе редко указывается время, затраченное для генерации минимальной эритемы, характеристика используемого источника света, расстояние до него [25].

Следует учитывать, что МЭД не является стандартной мерой УФ-излучения, а представляет собой сложный параметр, характеризующий изменчивую природу индивидуальной чувствительности к УФ-воздействию. Переменные, влияющие на МЭД, включают характеристики источника излучения, размер облучаемого поля, особенности кожи, такие как количество пигмента, эффект предыдущего УФ-облучения и анатомическая зона; и факторы наблюдения, такие как время оценки после экспозиции и окружающее освещение [25].

Оценка фоточувствительности с расчетом МЭД широко применяется в клинической и экспериментальной практике. МЭД используется для подбора стартовой дозы УФА- и УФБ-излучения при фототерапии различных заболеваний кожи: псориаза, парапсориаза, экземы, атопического дерматита, кожных Т-клеточных лимфом, склеродермии, витилиго [22, 60]. Кроме того, оценка МЭД используется в качестве одного из методов диагностики фоточувствительных дерматозов, таких как порфирии, солнечная крапивница, полиморфный фотодерматоз, хронический актинический дерматит и актиническое пруриго [32].

Несмотря на активное развитие медицинской науки, рутинная оценка МЭД в клинической практике до сих производится визуально. По мнению многих авторов, это традиционное визуальное определение МЭД является субъективным, неточным, плохо воспроизводимо и не поддается количественной оценке [15, 27, 46]. Например, выявление минимальной эритемы с четкими границами, соответствующей МЭД, представляет трудности у людей с загаром или Ш-У1 фототипом кожи по Фитцпатрику, особенно для неопытного и нетренированного персонала [46, 94]. Ошибки в определении МЭД в свою очередь могут приводить к завышению стартовой дозы УФ-облучения при фототерапии и различным осложнениям [10].

Воздействие избыточной дозы УФ-облучения на пациента ассоциировано с двумя блоками нежелательных эффектов: 1) осложнениями, влияющими на здоровье и 2) экономическими затратами. Согласно некоторым источникам избыточное УФ-воздействие в краткосрочном периоде может приводить к таким осложнениям как ожоги (в тяжелых случаях - с формированием пузырей),

гиперпигментация, сухость (ксероз) и жжение кожи, инфекционные поражения (например, реактивация вирусов герпеса), а в ряде случаев - к утяжелению течения дерматоза [39, 47, 72, 73]. В ходе анализа литературы выяснилось, что статистические данные об острых побочных эффектах, связанных с неправильным режимом фототерапии, систематически не анализировались и основываются на разрозненных клинических отчетах. Например, в работе George S. A., Ferguson J. (1992) были описаны 4 клинических случая развития пузырей у пациентов с псориазом, получивших избыточную стартовую дозу узкополосного УФБ-излучения [38]. Возникновение указанных нежелательных реакций может приводить к прерыванию курса фототерапии и дополнительным экономическим затратам из-за увеличения сроков госпитализации и расходов на реабилитацию пациентов.

Исследования показали взаимосвязь между возникновением эритемы и молекулярными изменениями ДНК, что свидетельствует о существовании патогенетической корреляция между ожоговой эритемой (связанной с неправильным определением МЭД) и риском развития злокачественных новообразований кожи в отдаленном периоде [9, 17]. Однако специфические данные об отсроченных побочных эффектах, связанных с ошибками в оценке МЭД и неправильным фотодозированием, на настоящий момент полноценно не анализировались. Согласно имеющимся общим данным, УФ-терапия ассоциирована с повышенным риском канцерогенеза. Установлено, что ПУВА-терапия (псорален+УФА) связана с повышенным дозозависимым риском немеланомного рака кожи и меланомы, в том числе на необлученных участках кожи [60, 97]. R.S. Stern et al. (1997) в своем исследовании показали, что ПУВА увеличивает риск развития меланомы кожи, у пациентов которые получили более 250 курсов лечения [90].

Более новые методы фототерапии - широкополосная и узкополосная УФБ -считаются более безопасными. В одном из исследований, в котором 3867 пациента (97% с фототипами I-III кожи) получали узкополосную УФБ-терапию, и наблюдались в течение 5 лет, не было обнаружено достоверной связи между

фототерапией и риском развития меланомы и немеланомного рака кожи. Однако было отмечено небольшое увеличение частоты базальноклеточных карцином у пациентов, которые также получали сеансы ПУВА [45]. Тем не менее, эти обнадеживающие результаты следует интерпретировать с осторожностью, поскольку медленная эволюция злокачественных опухолей кожи может привести к задержке пика заболеваемости, который еще не достигнут у пациентов, получавших фототерапию. Кроме того, сравнительно небольшие группы больных подвергались воздействию высоких доз узкополосной УФБ терапии в опубликованных на данный момент исследованиях [45, 97].

Таким образом, на современном этапе существует потребность в разработке, стандартизации и введении в клиническую практику объективных методов оценки МЭД, что позволит избежать ошибок в фотодозировании, уменьшить риск острых и отсроченных неблагоприятных явлений. Особенно актуально создание подходов, дающих возможность предиктивно оценить МЭД без предварительного УФ-облучения, что значительно снизит время ожидания результатов фототеста и обеспечит более ранний старт УФ-терапии. Данные методы должны базироваться на количественной и неинвазивной оценке индивидуальных физиологических характеристик пациента и патофизиологических процессов, происходящих при остром УФ-индуцированном повреждении кожи - УФ-эритеме.

Для этого в данном обзоре описаны традиционные подходы к расчету МЭД, а также проанализированы существующие на данный момент методики объективной оценки МЭД и этапы их развития. Также дана характеристика патогенетических процессов, протекающих в коже при остром УФ-повреждении.

1.2. Патофизиология и течение острого УФ-повреждения

Формирование и эволюция УФ-индуцированной эритемы являются ключевыми феноменами, которые характеризуют фоточувствиельность индивидуума и используются для определения МЭД. Эритема отражает острое УФ-повреждение кожи, при котором происходит повреждение ДНК и апоптоз

кератиноцитов, активация иммунных клеток, а также вазодилатация дермальных микрососудов, обусловленная действием вазоактивных медиаторов [63, 70].

Вазодилатация, ключевое патофизиологические событие при развитии эритемы, реализуется на начальных этапах за счет высвобождения вазоактиных медиаторов [17]. Основными вазоактивными медиаторами являются оксид азота, гистамин и простагландины [17, 49, 80]. Подтверждением этому факту служат результаты множества экспериментальных исследований, в частности: снижение выраженности УФ-индуцированной эритемы при введении антигистаминных препаратов [41], местное увеличение содержания гистамина [40, 44], простагландинов [44] и оксида азота [81]. При этом исходно повышенное содержание этих веществ в коже повышает чувствительность к УФ-облучению и способствует развитию более выраженного ее повреждения, что также было доказано в экспериментах [17, 21].

Доминирующий механизм развития эритемы, а также особенности ее клинического течения во многом зависят от длины волны УФ-излучения. Наибольший интерес представляет изучение патогенеза эритемы, вызванной УФА (1 = 320—400 нм) и УФБ (1 = 290—320 нм), которые применяются в фототерапии.

При УФ-излучении дозой, достаточной для поражения кожи и развития эритемы, происходит развитие универсальных для А-типа и Б-типа изменений. В течение часа в нижних слоях эпидермиса можно наблюдать появление специфических апоптотических клеток с крупным ядром и темной вакуолированной цитоплазмой, известных как «ожоговые» клетки (sunburn cells) [86]. К окончанию первых суток после эксплозиции эти клетки можно обнаружить и в верхних слоях эпидермиса [40]. Резко нарастающая мононуклеарная инфильтрация поверхностных и глубоких слоев дермы способствует быстрому фагоцитозу ожоговых клеток [18].

Кроме этого, в слоях кожи можно наблюдать и другие неспецифические морфологические изменения, в частности - уменьшение количества внутриэпидермальных макрофагов, которое можно наблюдать уже через час и

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гуреева Марина Александровна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Гуреева М.А., Молочков А.В., Баграмова Г.Э., и др. Эффективность узкополосной фототерапии в лечении различных форм псориаза с преимущественным поражением ладоней и подошв // Альманах клинической медицины 2021-T.49.-№8 - с.525-532.

2. Кузьмина Т. С., Василевская Е. А., Ткаченко С. Б. Оценка степени эритемы и

пигментации кожи с использованием нового метода мексаметрии // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. - 2005. - №. 6. -С. 17-19.

3. Макматов-Рысь М.Б., Гержик А.А., Хынку Е.Ф., и др. Использование коллагена

и липофусцина как флуоресцентных маркеров для оценки УФ-индуцированных изменений кожи in vivo // Клиническая дерматология и венерология 2022 - Т.21 - № 3 с.333-341

4. Макматов-Рысь М.Б., Рогаткин Д.А., Гуреева М.А. Современные подходы к

обьективному определению минимальной эритемной дозы // «Медицинская физика» 2021-№3-с.82-101

5. Макматов-Рысь М.Б., Чурсинова Ю.В., Куликов Д.А. Пилотное исследование

применения лазерной флюоресцентной спектроскопии и оптической тканевой оксиметрии в диагностике и оценке течения рубцовых поражений кожи // Клиническая дерматология и венерология 2020 - Т.19 - № 4 с.506-513

6. Aguilera P., Carrera C., Puig-Butille J.A., и др. Benefits of oral Polypodium Leucotomos extract in MM high-risk patients //Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. - 2013. - V. 27. - N 9. - P. 1095-1100.

7. Allias M.A., Wardell K., Stucker M., и др. Assessment of pigmented skin lesions in

terms of blood perfusion estimates //Skin Research and Technology. - 2004. - V. 10. - N 1. - P. 43-49.

8. Andersen P.H., Abrams K., Bjerring P., и др. A time-correlation study of ultraviolet

B-induced erythema measured by reflectance spectroscopy and laser Doppler flowmetry // Photodermatology, photoimmunology & photomedicine. - 1991. - V. 8.

- N 3. - P. 123-8.

9. Belisario J.C. Threshold erythema dose of roentgen rays //Archives of Dermatology

and Syphilology. - 1942. - V. 45. - N 4. - P. 641.

10. Bertin C., Nollent V., Nkengne A., h gp. Standardisation of minimal erythematous dose reading and assessment: a new system //Skin Research and Technology. - 2016.

- V. 22. - N 4. - P. 423-429.

11. Bodek^r M., Philipsen P.A., Karlsmark T., h gp. Good agreement between minimal erythema dose test reactions and objective measurements: An in vivo study of human skin //Photodermatology Photoimmunology and Photomedicine. - 2013. - V. 29. - N 4. - P. 190-195.

12. Brash D.E. Sunlight and the onset of skin cancer // Trends Genet. 1997. T. 13. № 10. C. 410-414.

13. Brash D.E. Roles of the transcription factor p53 in keratinocyte carcinomas. // Br. J. Dermatol. 2006. T. 154 Suppl. C. 8-10.

14. Brunt V.E., Minson C.T. Cutaneous thermal hyperemia: more than skin deep. //Journal of applied physiology (Bethesda, Md.: 1985). - 2011. - V. 111. - N 1. -P. 5-7.

15. Cheng K.S., Huang M.W., Lo P.Y. Objective assessment of sunburn and minimal erythema doses: Comparison of noninvasive in vivo measuring techniques after UVB irradiation //Eurasip Journal on Advances in Signal Processing. - 2010. - V. 2010. -N 1.- P. 483562.

16. Choi K., Kim K., Kim Y. Comparative Study of the Gross Interpretation of Photo-testing and Objective Measurement with Using a Spec- trophotometer for Patients with Psoriasis and Vitiligo Treated with Narrow-band UVB //synapse.koreamed.org.

- 2009. - V. 21. - N 2. - P. 136-141.

17. Clydesdale G.J., Dandie G.W., Muller H.K. Ultraviolet light induced injury: Immunological and inflammatory effects //Immunology and Cell Biology. - 2001. -V. 79. - N 6. - P. 547-568.

18. Cooper K.D., Duraiswamy N., Hammerberg C., h gp. Neutrophils, Differentiated Macrophages, and Monocyte/Macrophage Antigen Presenting Cells Infiltrate Murine

Epidermis After UV Injury //Journal of Investigative Dermatology. - 1993. - V. 101. - N 2. - P. 155-163.

19. Cracowski J.-L., Roustit M. Current Methods to Assess Human Cutaneous Blood Flow: An Updated Focus on Laser-Based-Techniques //Microcirculation. - 2016. - V. 23.- N 5. - P. 337-344.

20. Darr D., Fridovich I. Free Radicals in Cutaneous Biology //Journal of Investigative Dermatology. - 1994. - V. 102. - N 5. - P. 671-675.

21. Deliconstantinos G., Villiotou V., Stravrides J.C. Release by ultraviolet B (u.v.B) radiation of nitric oxide (NO) from human keratinocytes: a potential role for nitric oxide in erythema production //British Journal of Pharmacology. - 1995. - V. 114. -N 6. - P. 1257-1265.

22. Dermatological Phototherapy and Photodiagnostic Methods / под ред. H. Honigsmann, C.A. Elmets, J. Krutmann. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, 2009.

23. Diffey B.L., Farr P.M. Quantitative aspects of ultraviolet erythema // Clin. Phys. Physiol. Meas. 1991. Т. 12. № 4. С. 311-325.

24. Diffey B.L., Farr P.M., AM O. Quantitative studies on UVA-induccd erythcma in human skin //Br. J. Dermatol. - 1987. - V. 117. - P. 57.

25. Diffey B.L., Jansen C.T., Urbach F., и др. The standard erythema dose: a new photobiological concept //Photodermatology, Photoimmunology & Photomedicine. -1997. - V. 13. - N 1-2. - P. 64-66.

26. Do Alice N. Koo Initiating Narrow-band UVB for the Treatment of Psoriasis/Alice N. Do, YM John //Journal for national psoriasis foundation. - 2004. - Т. 10. - №. 1-P. - С. 1-6.

27. Dornelles S., Goldim J., Cestari T. Determination of the Minimal Erythema Dose and Colorimetric Measurements as Indicators of Skin Sensitivity to UV-B Radiation^ //Photochemistry and Photobiology. - 2004. - V. 79. - N 6. - P. 540.

28. Elder G.H. Porphyria cutanea tarda. //Seminars in liver disease. - 1998. - V. 18. -N 1. - P. 67-75.

29. Falk M., Ilias M., Anderson C. Inter-observer variability in reading of phototest

reactions with sharply or diffusely delineated borders //Skin Research and Technology. - 2008. - V. 14. - N 4. - P. 397-402.

30. Fanselow D.L. Photobiology of melanin pigmentation: Dose/response of skin to sunlight and its contents //Journal of the American Academy of Dermatology. - 1983.-V. 9. - N 5. - P. 724-733.

31. Farr P.M., Diffey B.L. Quantitative studies on cutaneous erythema induced by ultraviolet radiation //British Journal of Dermatology. - 1984. - V. 111. - N 6. -P. 673-682.

32. Faurschou A., Wulf H. European Dermatology Guideline for the photodermatoses, Phototesting //EDF guidelines for dermatology in Europe, ABW . - 2009. - N 2001.-P. 334-336.

33. Fitzpatrick T.B. The Validity and Practicality of Sun-Reactive Skin Types I Through VI //Archives of Dermatology. - 1988. - V. 124. - N 6. - P. 869.

34. Frodin T., Molin L., Skogh M. Effects of single doses of UVA, UVB, and UVC on skin blood flow, water content, and barrier function measured by laser-Doppler flowmetry, optothermal infrared spectrometry, and evaporimetry //Photodermatol. -1988. - V. 5. - N 0108-9684 (Print). - P. 187-195.

35. Gambichler T., Huyn J., Tomi N.S., h gp. A comparative pilot study on ultraviolet-induced skin changes assessed by noninvasive imaging techniques in vivo. //Photochemistry and photobiology. - 2006. - V. 82. - N 4. - P. 1103-7.

36. Gambichler T., Majert J., Pljakic A., h gp. Determination of the minimal erythema dose for ultraviolet A1 radiation //British Journal of Dermatology. - 2017. - V. 177. -N 1. - P. 238-244.

37. Gambichler T., Poppe J., Schropl F. Minimal erythema dose on the buttock and volar forearm in previously UV unexposed Caucasians [12] // J. Eur. Acad. Dermatology Venereol. 1999. T. 12. № 2. C. 193-195.

38. George S.A., Ferguson J. Lesional blistering following narrow-band (TL-01) UVB phototherapy for psoriasis: a report of four cases //British Journal of Dermatology. -1992. - V. 127. - N 4. - P. 445-446.

39. George S.L.S.A. Adverse effects with PUVA and UVB phototherapy //Journal of

Dermatological Treatment. - 2001. - V. 12. - N 2. - P. 101-105.

40. Gilchrest B.A., Soter N.A., Stoff J.S., h gp. The human sunburn reaction: Histologic and biochemical studies //Journal of the American Academy of Dermatology. - 1981.-V. 5. - N 4. - P. 411-422.

41. GUPTA N., LEVY L. Delayed manifestation of ultraviolet reaction in the guinea-pig caused by anti-inflammatory drugs //British Journal of Pharmacology. - 1973. -V. 47. - N 2. - P. 240-248.

42. Haddican M.M., Bhutani T., McClelland P.B., h gp. Why are there significant differences in published narrowband ultraviolet B dosimetry recommendations? The need for national standardization of phototherapy treatment //Journal of the American Academy of Dermatology. - 2011. - V. 65. - N 2. - P. 411-414.

43. Halder R.M., Bridgeman-Shah S. Skin cancer in African Americans. //Cancer. -1995.- V. 75. - N 2 Suppl. - P. 667-673.

44. Hawk J.L.M., Black A.K., Jaenicke K.F., h gp. Increased Concentrations of Arachidonic Acid, Prostaglandins E2, D2, and 6-oxo-F1alpha, and Histamine in Human Skin Following UVA Irradiation. //Journal of Investigative Dermatology. -1983. - V. 80. - N 6. - P. 496-499.

45. Hearn R.M.R., Kerr A.C., Rahim K.F., h gp. Incidence of skin cancers in 3867 patients treated with narrow-band ultraviolet B phototherapy //British Journal of Dermatology. - 2008. - V. 159. - N 4. - P. 931-935.

46. Heckman C.J., Chandler R., Kloss J.D., h gp. Minimal Erythema Dose (MED) testing. //Journal of visualized experiments : JoVE. - 2013. - N 75. - P. e50175.

47. Honigsmann H. Phototherapy for psoriasis //Clinical and Experimental Dermatology. - 2001. - V. 26. - N 4. - P. 343-350.

48. Honigsmann H. Polymorphous light eruption //Photodermatology Photoimmunology and Photomedicine. - 2008. - V. 24. - N 3. - P. 155-161.

49. Hruza L.L., Pentland A.P. Mechanisms of UV-Induced Inflammation //Journal of Investigative Dermatology. - 1993. - V. 100. - N 1. - P. S35-S41.

50. Huang M. W., Lo P. Y., Cheng K. S. Objective assessment of sunburn and minimal erythema doses: comparison of noninvasive in vivo measuring techniques after UVB

irradiation //EURASIP Journal on Advances in Signal Processing. - 2010. - T. 2010. - №. 1. - C. 483562.

51. Jeon S.Y., Lee C.Y., Song K.H., h gp. Spectrophotometric measurement of minimal erythema dose sites after narrowband ultraviolet b phototesting: Clinical implication of spetrophotometric values in phototherapy //Annals of Dermatology. - 2014. -V. 26. - N 1. - P. 17-25.

52. Kaidbey K.H., Kligman A.M. The Acute Effects of Long-wave Ultraviolet Radiation on Human Skin. //Journal of Investigative Dermatology. - 1979. - V. 72. - N 5. -P. 253-256.

53. Ko W. Differential Expression of Cytokines in UV-B-Exposed Skin of Patients With Polymorphous Light Eruption //Archives of Dermatology. - 2013. - V. 140.

54. Koller S., Inzinger M., Rothmund M., h gp. UV-induced alterations of the skin evaluated over time by reflectance confocal microscopy //Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. - 2014. - V. 28. - N 8. - P. 1061-1068.

55. Kollias N., Baqer A., Sadiq I. Minimum erythema dose determination in individuals of skin type V and VI with diffuse reflectance spectroscopy. //Photodermatology, photoimmunology & photomedicine. - 1994. - V. 10. - N 6. - P. 249-254.

56. Krutmann J., Honigsmann H. Dermatological phototherapy and photodiagnostic methods. - Berlin: : Springer, 2009. - T. 8.

57. Kumakiri M., Hashimoto K., Willis I. Biologic changes due to long-wave ultraviolet irradiation on human skin: Ultrastructural study //Journal of Investigative Dermatology. - 1977. - V. 69. - N 4. - P. 392-400.

58. Kwon I.H., Kwon H.H., Na S.J., h gp. Could colorimetric method replace the individual minimal erythemal dose (MED) measurements in determining the initial dose of narrow-band UVB treatment for psoriasis patients with skin phototype III-V? //Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. - 2013. - V. 27. - N 4. - P. 494-498.

59. Lahti A., Kopola H., Harila A., h gp. Assessment of skin erythema by eye, laser Doppler flowmeter, spectroradiometer, two-channel erythema meter and Minolta chroma meter //Archives of Dermatological Research. - 1993. - V. 285. - N 5. -

P. 278-282.

60. Lee H., Chu H., Oh S.H. Investigation of suitable starting doses of narrowband UVB in Asian vitiligo patients: a pilot study //Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. - 2017. - V. 31. - N 5. - P. 894-897.

61. Lehmann P., Schwarz T. Photodermatoses: diagnosis and treatment. //Deutsches Arzteblatt international. - 2011. - V. 108. - N 9. - P. 135-141.

62. Leslie K.S., Lodge E., Garioch J.J. A comparison of narrowband (TL-01) UVB-induced erythemal response at different body sites //Clinical and Experimental Dermatology. - 2005. - V. 30. - N 4. - P. 337-339.

63. Ley R.D. Photoreactivation of UV-induced pyrimidine dimers and erythema in the marsupial Monodelphis domestica. //Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1985. - V. 82. - N 8. - P. 2409-2411.

64. Lock-Andersen J., Wulf H.C. Threshold level for measurement of UV sensitivity: Reproducibility of phototest //Photodermatology Photoimmunology and Photomedicine. - 1996. - V. 12. - N 4. - P. 154-161.

65. Lock-Andersen J. Gniadecka M, Olivarius F. et al. UV induced erythema evaluated 24 h post-exposure by skin reflectance and laser Doppler flowmetry is identical in healthy pesons and patients with cutaneous malignant melanoma and basal cell cancer //Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. - 1997. - T. 41. - №. 1-2. - C. 30-35.

66. Lucas, R., McMichael, T., Smith, W., Armstrong, B. K. P.-U. Public Health and the Environment World Health Organization Geneva 2007 //The World Health Oranization. - 2007.

67. Lynch M., Carroll F., Kavanagh A., h gp. Comparison of a semiautomated hand-held device to test minimal erythema dose before narrowband ultraviolet B phototherapy with the conventional method using matched doses //Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. - 2014. - V. 28. - N 12. - P. 1696-1700.

68. M.B. Makmatov-Rys, I.A. Raznitsyna, D.V. Mosalskaya, h gp. Application of laser fluorescence spectroscopy in non-invasive assessment of ultraviolet-induced skin

immune response in vivo // Jornal of Phisics: Conference Series - MRSU 2020 IOP Publishing 2020 - 1560:012075 P.1-6

69. Mikhail Makmatov-Rys, Irina Raznitsyna, Dmitriy Kulikov Non-invasive Optical Methods in Quantitative Minimal Erythema Dose Assessment in Vivo: Comparison of Preclinical and Clinical Data // Biomedical Engineering Systems and Technologies. BIOSTEC 2020. Communications in Computer and Information Science, vol 1400. pp 76-89.

70. Matsumura Y., Ananthaswamy H.N. Toxic effects of ultraviolet radiation on the skin //Toxicology and Applied Pharmacology. - 2004. - V. 195. - N 3. - P. 298-308.

71. Matsumura Y. and Ananthaswamy H. N. Short-term and long-term cellular and molecular events following UV irradiation of skin : implications for molecular medicine //cambridge.org. - 2002. - N 2002.

72. Mehta D., Lim H.W. Ultraviolet B Phototherapy for Psoriasis: Review of Practical Guidelines //American Journal of Clinical Dermatology. - 2016. - V. 17. - N 2. -P. 125-133.

73. Menter A., Korman N.J., Elmets C.A., h gp. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis //Journal of the American Academy of Dermatology. - 2010. - V. 62. - N 1. - P. 114-135.

74. Moan J., Baturaite Z., Porojnicu A.C., h gp. UVA, UVB and incidence of cutaneous malignant melanoma in Norway and Sweden //Photochem. Photobiol. Sci. - 2012. -V. 11. - N 1. - P. 191-198.

75. Morita A., Shintani Y., Nishida E., h gp. Feasibility and accuracy of a newly developed hand-held device with a flat-type fluorescent lamp for measuring the minimal erythema dose for narrow-band UVB therapy //Photodermatology Photoimmunology and Photomedicine. - 2009. - V. 25. - N 1. - P. 41-44.

76. Moseley H., Allan D., Amatiello H., h gp. Guidelines on the measurement of ultraviolet radiation levels in ultraviolet phototherapy: Report issued by the British Association of Dermatologists and British Photodermatology Group 2015 // Br. J. Dermatol. 2015. T. 173. № 2. C. 333-350.

77. Noonan F.P., Zaidi M.R., Wolnicka-Glubisz A., h gp. Melanoma induction by

ultraviolet A but not ultraviolet B radiation requires melanin pigment //Nature Communications. - 2012. - V. 3.

78. O'Doherty J., Henricson J., Enfield J., h gp. Tissue viability imaging (TiVi) in the assessment of divergent beam UV-B provocation //Archives of Dermatological Research. - 2011. - V. 303. - N 2. - P. 79-87.

79. Otman S.G.H., Edwards C., Gambles B., h gp. Validation of a semiautomated method of minimal erythema dose testing for narrowband ultraviolet B phototherapy //British Journal of Dermatology. - 2006. - V. 155. - N 2. - P. 416-421.

80. Owen D.A.A., Poy E., Woodward D.F., h gp. Evaluation of the role of Histamine H1-and H2-receptors in cutaneous inflammation in the guinea-pig produced by histamine and mast cell degranulation //British Journal of Pharmacology. - 1980. - V. 69. - N 4. - P. 615-623.

81. Rhodes L.E., Belgi G., Parslew R., h gp. Ultraviolet-B-induced erythema is mediated by nitric oxide and prostaglandin E2 in combination //Journal of Investigative Dermatology. - 2001. - V. 117. - N 4. - P. 880-885.

82. Robertson A.R. The CIE 1976 Color-Difference Formulae //Color Research & Application. - 1977. - V. 2. - N 1. - P. 7-11.

83. ROSARIO R., MARK G.J., PARRISH J.A., h gp. Histological changes produced in skin by equally erythemogenic doses of UV-A, UV-B, UV-C and UV-A with psoralens //British Journal of Dermatology. - 1979. - V. 101. - N 3. - P. 299-308.

84. Schornagel I.J., Sigurdsson V., Nijhuis E.H.J., h gp. Decreased neutrophil skin infiltration after UVB exposure in patients with polymorphous light eruption //Journal of Investigative Dermatology. - 2004. - V. 123. - N 1. - P. 202-206.

85. Sheehan J.M., Cragg N., Chadwick C.A., h gp. Repeated ultraviolet exposure affords the same protection against DNA photodamage and erythema in human skin types II and IV but is associated with faster DNA repair in skin type IV //Journal of Investigative Dermatology. - 2002. - V. 118. - N 5. - P. 825-829.

86. Sheehan J.M., Young A.R. Lysosomes and the Reactions of Skin to Ultraviolet Radiation //Photochemical & Photobiological Sciences. - 2002. - V. 1. - N 6. -P.365-377.

87. Shelk J., Morgan P. Narrow-Band UVB: A Practical Approach //Dermatology Nursing. - 2000. - V. 12. - N 6. - P. 407-407.

88. Sklar L.R., Almutawa F., Lim H.W., h gp. Effects of ultraviolet radiation, visible light, and infrared radiation on erythema and pigmentation: a review //Photochem. Photobiol. Sci. - 2013. - V. 12. - N 1. - P. 54-64.

89. Stephansson E., Ros A.-M. Expression of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) and OKM5 in UVA- and UVB-induced lesions in patients with lupus erythematosus and polymorphous light eruption //Archives of Dermatological Research. - 1993. - V. 285. - N 6. - P. 328-333.

90. Stern R.S., Nichols K.T., Väkevä L.H. Malignant Melanoma in Patients Treated for Psoriasis with Methoxsalen (Psoralen) and Ultraviolet A Radiation (PUVA) //New England Journal of Medicine. - 1997. - V. 336. - N 15. - P. 1041-1045.

91. Stern W., Urbach F. The diagnostic significance of the minimal erythema dose //Archives of Dermatology. - 1972.

92. Suh K.-S., Roh H.-J., Choi S.-Y., h gp. Long-term evaluation of erythema and pigmentation induced by ultraviolet radiations of different wavelengths //Skin Research and Technology. - 2007. - V. 13. - N 2. - P. 154-161.

93. Tedesco A.C., Martínez L., González S. Photochemistry and photobiology of actinic erythema: Defensive and reparative cutaneous mechanisms //Brazilian Journal of Medical and Biological Research. - 1997. - V. 30. - N 5. - P. 561-575.

94. Tejasvi T., Sharma V.K., Kaur J. Determination of minimal erythemal dose for narrow band-ultraviolet B radiation in north Indian patients: comparison of visual and Dermaspectrometer readings. //Indian journal of dermatology, venereology and leprology. - 2007. - V. 73. - N 2. - P. 97-99.

95. Terui T., Takahashi K., Funayama M., h gp. Occurrence of neutrophils and activated Th1 cells in UVB-induced erythema //Acta Dermato-Venereologica. - 2001. - V. 81. - N 1. - P. 8-13.

96. Ulrich M., Rüter C., Astner S., h gp. Comparison of UV-induced skin changes in sun-exposed vs. sun-protected skin- preliminary evaluation by reflectance confocal microscopy //British Journal of Dermatology. - 2009. - V. 161. - N SUPPL. 3. -

P. 46-53.

97. Valejo Coelho M.M., Apetato M. The dark side of the light: Phototherapy adverse effects //Clinics in Dermatology. - 2016. - V. 34. - N 5. - P. 556-562.

98. Walsh L.J. Ultraviolet B irradiation of skin induces mast cell degranulation and release of tumour necrosis factor-a //Immunology and Cell Biology. - 1995. - V. 73. - N 3. - P. 226-233.

99. Wilhelm K.-P., Kaspar K., Funkel O. Comparison of three techniques for evaluating skin erythemal response for determination of sun protection factors of sunscreens: high resolution laser Doppler imaging, colorimetry and visual scoring //Photodermatology, Photoimmunology & Photomedicine. - 2001. - V. 17. - N 2. -P. 60-65.

100. Wolf P., Yarosh D.B., Kripke M.L. Effects of sunscreens and a DNA excision repair enzyme on ultraviolet radiation-induced inflammation, immune suppression, and cyclobutane pyrimidine dimer formation in mice. //The Journal of investigative dermatology. - 1993. - V. 101. - P. 523-527.