Обоснование методики комплексного лечения рака легкого с использованием вихревого магнитного поля тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, доктор медицинских наук Бодня, Вадим Николаевич

• Бодня, Вадим Николаевич
• доктор медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Бодня, Вадим Николаевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.8.

ВВЕДЕНИЕ.9.

ГЛАВА 1. ВИХРЕВОЕ МАГНИТНОЕ ПОЛЕ (ВМП) - НОВЫЙ МЕТОД ЛЕЧЕНИЯ В ОНКОЛОГИИ.21.

1.1. НЕКОТОРЫЕ ЛИТЕРАТУРНЫЕ ДАННЫЕ О МЕХАНИЗМАХ ВЛИЯНИЯ МАГНИТНЫХ ПОЛЕЙ, В Т.Ч. ВИХРЕВОГО МАГНИТНОГО ПОЛЯ (ВМП).21.

1.2 ВЛИЯНИЕ МАГНИТНЫХ ПОЛЕЙ, В Т.Ч. ВИХРЕВОГО МАГНИТНОГО ПОЛЯ НА ОПУХОЛИ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ.43.

1.3 ДАННЫЕ О ПРОТИВООПУХОЛЕВОМ ДЕЙСТВИИ МАГНИТНЫХ

ПОЛЕЙ В КЛИНИЧЕСКОЙ ОНКОЛОГИИ.47.

ГЛАВА 2. ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ВИХРЕВОГО МАГНИТНОГО ПОЛЯ НА КЛЕТКИ РАКА ЛЁГКОГО, КУЛЬТИВИРУЕМЫЕ В ДИФФУЗИОННЫХ КАМЕРАХ.52.

2.1. ВВЕДЕНИЕ.52.

2.2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИЗУЧЕНИЯ ВЛИЯНИЯ ВИХРЕВОГО МАГНИТНОГО ПОЛЯ НА ОПУХОЛЕВЫЕ КЛЕТКИ РАКА ЛЁГКОГО В ДИФФУЗИОННЫХ КАМЕРАХ.67.

2.3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.73.

2.3.1.Сфероидообразование, пролиферативная активность в клетках рака лёгкого, культивируемых в диффузионных камерах взвесью клеток.73.

2.3.2. Сфероидообразование, пролиферативная активность клеток рака лёгкого, культивируемых суспензией клеток в диффузионных камерах при воздействии вихревого магнитного поля.74.

2.3.3.Апоптоз в клетках рака лёгкого, культивируемых в диффузионных камерах суспензией клеток.80.

2.3.4. Сфероидообразование, пролиферативная активность клеток рака лёгкого, культивируемых в диффузионных камерах кусочками опухоли.80.

2.3.5. Сфероидообразование, пролиферативная активность в клетках рака лёгкого, культивируемых в диффузионных камерах кусочками опухоли при воздействии вихревого магнитного поля.84.

2.3.6.Апоптоз в клетках рака легкого, культивируемых в диффузионных камерах кусочком опухоли.101.

2.4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ПО ГЛАВЕ.104.

ГЛАВА 3. КИНЕТИКА РОСТА ОПУХОЛЕЙ, МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ, МОРФО-ФУНКЦИОНАЛЬИЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ В РЕГИОНАРНЫХ К ОПУХОЛИ ЛИМФОУЗЛАХ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ ПРИ ВОЗДЕЙСТВИИ ВИХРЕВОГО МАГНИТНОГО ПОЛЯ.113.

3.1. ВВЕДЕНИЕ.113.

3.2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.119.

3.2.1. Магнитобиологические характеристики установки «Магнитотурботрон».119.

3.2.2. Методика формирования экспериментальных групп животных.120.

3.2.3. Методика перевивки опухолей.120.

3.2.4. Методика проведения процедуры вихревым магнитным полем.122.

3.2.5. Методика взятия морфологического материала и приготовление гистологических препаратов.122.

3.2.6. Статистические методы обработки полученных результатов.122.

3.3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.123.

3.3.1. Кинетика роста перевиваемых опухолей РС-1 и карциносаркомы Уокера при воздействии вихревого магнитного поля.123.

3.3.1.1. Кинетика роста опухоли РС-1.123.

3.3.1.2. Кинетика роста карциносаркомы Уокера.125.

3.3.2. Регионарные к опухоли лимфатические узлы у крыс Вистар с перевиваемыми опухолями при воздействии вихревого магнитного поля.132.

3.3.2.1. Строение лимфатических узлов у крыс Вистар (контроль А, без воздействия вихревого магнитного поля).132.

3.3.2.2. Морфологическое строение лимфатических узлов у крыс Вистар при воздействии на них вихревым магнитным полем индукцией Змт и 15мт (контроль В и С).133.

3.3.2.3. Морфофункциональные изменения в регионарных к опухоли лимфатических узлах у крыс с привитой опухолью РС-1 без воздействия ВМП (контроль D).152.

3.3.2.4. Морфофункциональные изменения в регионарных к опухоли лимфатических узлах крыс Вистар с привитой опухолью РС-1 при воздействии ВМП индукцией ЗмТ.158.

3.3.2.5 Морфофункциональные изменения в регионарных к опухоли лимфатических узлах у крыс с привитой опухолью РС-1 после 10 -15 процедур ВМП индукцией ЗмТ (20 -25 сутки роста опухоли).158.

3.3.2.6. Морфофункциональные изменения в регионарных к опухоли лимфатических узлах у крыс с привитой опухолью РС-1 после 20 процедур ВМП индукцией ЗмТ (30 сутки роста опухоли).164.

3.3.2.7. Морфофункциональные изменения в регионарных к опухоли лимфатических узлах у крыс с привитой опухолью РС-1 после 25 процедур ВМП индукцией 3 мт (35 сутки роста опухоли).165.

3.3.2.8. Морфофункциональные изменения в регионарных к опухоли лимфатических узлах у крыс с привитой опухолью РС-1 после 30 процедур ВМП индукцией 3 мТ (40 сутки роста опухоли).166.

3.3.2.9. Морфофункциональные изменения в регионарных к опухоли лимфатических узлах у крыс с привитой опухолью РС-1 при воздействии вихревого магнитного поля индукцией 15мТ.167.

3.3.2.10. Морфофункциональные изменения в регионарных к опухоли лимфатических узлах у крыс с привитой опухолью РС-1 после 10 -15 процедур ВМП индукцией 15мТ (20 - 25 сутки роста опухоли).167.

3.3.2.11. Морфофункциональные изменения в регионарных к опухоли лимфатических узлах у крыс с привитой опухолью РС-1 после 20 процедур ВМП индукцией 15мТ (30 сутки роста опухоли).172.

3.3.2.12. Морфофункциональные изменения в регионарных к опухоли лимфатических узлах у крыс с привитой опухолью РС-1 после 25 процедур ВМП индукцией 15мт (35 сутки роста опухоли).172.

3.3.2.13. Морфофункциональные изменения в регионарных к опухоли лимфатических узлах у крыс с привитой опухолью РС-1 после 30 процедур ВМП индукцией 15мТ (40 сутки роста опухоли).176.

3.3.2.14. Морфофункциональные изменения в регионарных к опухоли лимфатических узлах у крыс с привитой опухолью карциносаркомой Уокера без воздействия ВМП (контроль D1).177.

3.3.2.15. Морфофункциональные изменения в регионарных к опухоли лимфатических узлах у крыс с привитой опухолью карциносаркомой Уокера при воздействии вихревого магнитного поля индукцией ЗмТ. 182.

3.3.2.16. Морфофункциональные изменения в регионарных к опухоли лимфатических узлах у крыс с привитой опухолью карциносаркомой Уокера при воздействии вихревого магнитного поля индукцией 15мТ.190. 3.4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ПО ГЛАВЕ.195.

ГЛАВА 4. ПРОЛИФЕРАТИВНАЯ АКТИВНОСТЬ, АПОПТОЗ КЛЕТОК РАКА ЛЁГКОГО, КАК ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА ПРИ ВОЗДЕЙСТВИИ ВИХРЕВОГО МАГНИТНОГО ПОЛЯ.214.

4.1. ВВЕДЕНИЕ.214.

4.1.1. Пролиферативная активность опухолевых клеток.214.

4.1.2. Клеточный цикл.216.

4.1.3. Пролиферативная активность и рост опухоли.217.

4.1.4. Митотическая активность, митотический индекс, митозы в опухолях.218.

4.1.5. Иммуногистохимия и пролиферативная активность опухолевых клеток.223.

4.1.6. Антиген Ki-67.225.

4.1.7. Ген р53 и его значение в прогнозе для рака лёгкого.228.

4.1.8. Апоптоз в клетках рака лёгкого и его прогностическое значение.237. 4.2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.244.

4.2.1. Пациенты, опухолевый материал которых использовался в морфологических исследованиях.244.

4.2.2. Методика изучения митотического режима опухолевых клеток.245.

4.2.3. Методика выявления антигена Ki-67.246.

4.2.4. Методика выявления антигена р53.248.

4.2.5. Оценка апоптоза в опухолевых клетках.249.

4.3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.250.

4.3.1. Митотическая активность плоскоклеточного рака лёгкого при воздействии ВМП.250.

4.3.2. Ki-67 при воздействии ВМП.252.

4.3.3. р 53 при воздействии ВМП.252.

4.3.4. Апоптоз в клетках плоскоклеточного рака лёгких при воздействии ВМП.253.

4.4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ПО ГЛАВЕ.266.

ГЛАВА 5. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ВИХРЕВОГО МАГНИТНОГО ПОЛЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ НЕРЕЗЕКТАБЕЛЬНОГО МЕСТНОРАСПРОСТРАНЁННОГО НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЁГКИХ.271.

5.1 ВВЕДЕНИЕ. ОБЗОР ОСНОВНЫХ МЕТОДИК ЛЕЧЕНИЯ НЕРЕЗЕКТАБЕЛЬНОГО МЕСТНО РАСПРОСТРАНЁННОГО НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЁГКИХ.271.

5.2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.281.

5.2.1 Пациенты.282.

5.2.2. План лечения.283.

5.2.3. Лучевая терапия.283.

5.2.4. Модификация доз химиотерапии.284.

5.2.5. Статистика.286.

5.3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.289.

5.3.1. Объективный ответ больных на лечение в двух группах.289.

5.3.2. Токсичность при проведении комплексной терапии.292.

5.3.3. Выживаемость больных в двух группах лечения.297.

5.4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ПО ГЛАВЕ.297.

ВЫВОДЫ.302.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Обоснование методики комплексного лечения рака легкого с использованием вихревого магнитного поля»

Актуальность работы.

Рак легкого - самое распространенное в мире онкологическое заболевание. За последние несколько десятилетий уровень заболеваемости раком лёгкого вырос в десятки раз. Особенно это заметно в индустриально развитых странах, где эта патология занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости.

В структуре злокачественных новообразований в России лидирует по распространённости и смертности рак лёгкого. В нашей стране каждый год раком легкого заболевает более 63000 человек. В России эта наиболее частая онкологическая патология составляет 14% от всех злокачественных опухолей. Мужчины болеют в несколько раз чаще, чем женщины. Заболеваемость раком легкого в нашей стране составляет 40,2 случаев на 100 тысяч населения в год. По смертности от злокачественных новообразований в России рак лёгкого стоит на первом месте и составляет 36,5 на 100 тысяч населения в год (Порханов В.А., Барышев А.Г., Тесленко Л.Г. и др., 2009). Кроме этого отмечается тенденция к увеличению числа случаев поздней диагностики рака лёгкого.

Немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ) одна из наиболее распространённых злокачественных новообразований с плохим прогнозом. Хирургические резекции играют главную роль в лечении пациентов с I и II стадиями опухоли, но не всегда могут быть использованы для пациентов с III стадией НМРЛ (Cersosimo R.J., 2002). Для улучшения результатов лечения НМРЛ используются различные комбинации химиотерапии и лучевой терапии (Arriagada R., Bergman В., Dunant A. et al., 2004, Machtay M., Lee J.H., Stevenson J.P. et al., 2004). Однако, 3-летняя выживаемость при II стадии НМРЛ составляет 35-55%, а 3-х летняя выживаемость резектабельных опухолей III стадии - 28% (Martin J., Ginsberg R.J., Venkatraman E.S. et al., 2002).

Лечение больных с нерезектабельным местно-распространённым НМРЛ продолжает развиваться в течение последних двух десятилетий, но остаётся до настоящего времени недостаточно эффективным. Некоторые рандомизированные исследования представили результаты лечения пациентов с такой распространённостью процесса, в которых было отмечено, что при сопутствующей методике химиорадиотерапии наиболее высокая медиана выживаемости составляет от 16 до 17 месяцев (Curran W.J., Scott C.B., Langer C.J. et al., 2003, Zatloukal P.V., Petruzelka L., Zemanova M. et al., 2004). Таким образом, требуется новая стратегия подходов к лечению пациентов с НМРЛ, особенно с нерезектабельными опухолями (Huang С., Liu D., Masuya D., 2005).

Одной из попыток решения этой задачи является разработка в КГМУ метода лечения злокачественных новообразований вихревым магнитным полем (ВМП), новизна которого заключается в одновременном и синхронном воздействии на все органы и системы больного вращающимся, плавно изменяющимся по амплитуде, магнитным полем. (Синицкий Д.А., 1982). Реализуется этот метод с помощью установки «Магнитотурботрон» (Синицкий Д.А., Синицкий С.Д., 1996).

Метод лечения злокачественных опухолей ВМП кроме клинических испытаний, проведенных в КГМУ, прошёл независимую клиническую апробацию в РОНЦ РАМН, Рентгенорадиологическом институте МЗ России, Беларусском НИ институте онкологии и радиологии, Главном военном клиническом госпитале им. Н.Н.Бурденко. На основании клинических испытаний комиссия комитета по новой медицинской технике Минздрава России (протокол №5 от 03.11.94) разрешила серийное производство установки «Магнитотурботрон» и применение нового метода лечения в медицинской практике (приказ №311 от 15.11.95).

Актуальную задачу для своих исследований мы видели в обосновании и оценке методики комплексного лечения именно НМРЛ с включением в комплекс лечения, помимо традиционных методов, ВМП. Выполнение программы обоснования и оценки лечения возможны были только при проведении параллельно экспериментальных и клинических исследований.

Экспериментальное. Изучая, морфологию трансплантантов перевиваемой опухоли С-45 в диффузионных камерах установлено, что при воздействии ВМП число сфероидов снижается (число сфероидов в контроле -28,25 ± 3,18, в опыте - 13,38 ± 1,54, р<0,05). Индекс сфероидообразования был равен 52,6%. При этом пролиферативная активность клеток саркомы-45 снижается, о чём свидетельствует уменьшение митотического индекса (МИ: контроль - 29,53 ± 2,73, опыт — 14,11 ± 1,82%, р<0,05), при этом нарастает число патологических митозов, а в их спектре преобладает патология митоза, связанная с повреждением митотического аппарата (рассеивание хромосом и их фрагментов в метафазе, многополюсные митозы, комковатая метафаза, ассиметричные митозы). На фоне снижения митотического индекса нарастает апоптозный индекс (контроль - 1,51 ± 0,33%, опыт - 3,28 ± 0,43%, р<0,05) (Бахмутский Н.Г., Голубцов В.И., Мороз А.Н., 2003).

Поэтому мы решили в работе расширить эти исследования по изучению уже сфероидообразования, пролиферативной активности, апоптоза в клетках НМРЛ, для теоретического обоснования возможности использования ВМП в клинике.

До настоящего времени в КубГМУ проведены экспериментальные исследования влияния ВМП на довольно широком спектре перевиваемых опухолей ^-256, РС-1, ЛИСИ, ЬЬ, Ь-1210, Р-388, Ьа). Показано, что ВМП индукцией 3-15 мТ оказывает ингибирующее действие на рост солидных перевиваемых опухолей. Так процент торможения роста для РС-1 превышает 50%) и может достигать 90% (Бахмутский Н.Г., Пылева Т.А., Фролов В.Е., 1991].

При воздействии ВМП на рост карциносаркомы Уокера ^-256) при определённых условиях отмечается полная регрессия с увеличением продолжительности жизни животных-опухоленосителей до 61% (Бахмутский Н.Г., Пылева Т.А., Фролов В.Е., 1991).

Для асцитных опухолей установлено, что противоопухолевое действие ВМП реализуется при увеличении экспозиции (продолжительность жизни для Г.-1210 составляет 76%о) (Бахмутский Н.Г., 2000).

Так как в клинике планировались работы по изучению эффективности лечения в группах больных с распространённым HMPJ1, можно сказать генерализованным, встала актуальная проблема изучения влияния ВМП на процессы метастазирования в эксперименте и механизмы противоопухолевого влияния ВМП с учётом морфо-функциональных изменений в периферических лимфоузлах (ЛУ) животного-опухоленосителя в эксперименте. Известно из литературы, что состояние регионарных к опухоли ЛУ часто оказывают решающее влияние на течение опухолевого процесса и во многом определяют 5-летнюю выживаемость онкологических больных (Циплаков Д.Э., Петров C.B., 1997).

Морфологическое. Проведенные ранее в ПНИЛ по использованию магнитных полей в онкологии КубГМУ морфологические исследования по влиянию ВМП на некоторые опухоли в клинике, показали, что основным механизмом противоопухолевого действия является угнетение пролиферативной активности и индукция апоптоза в опухолевых клетках.

Изучая морфологически опухоли, подвергавшиеся воздействию ВМП у больных раком молочной железы II-III "А" стадии с предоперационной магнитотерапией установлено, что ВМП вызывает морфологические изменения, характерные для терапевтического патоморфоза. Это проявляется дистрофией различной степени, как цитоплазмы, так и ядра опухолевых клеток. Исходом таких изменений является диффузный, очаговый или обширный некроз паренхимы опухоли. В строме опухоли отмечается выраженная лимфогистиоцитарная инфильтрация. Морфометрические исследования некротического и паренхиматозного компонентов опухоли показали уменьшение паренхимы после воздействия ВМП до 23,7% (контроль - 45,7%) за счёт возрастания площади некротического компонента до 18,8% (контроль -0,02%). Отмечено также угнетение ВМП пролиферативной активности опухолевых клеток. Митотический индекс в опухолях, подвергавшихся воздействию ВМП ниже контроля в два раза (Кижаев Е.И., Муфазалов Ф.Ф., Бахмутский П.Г., 2003).

Таким образом, сделан вывод, что при воздействии на некоторые опухоли в клинике ВМП угнетает пролиферативную активность опухолевых клеток, с индукцией апоптоза в ней, что является благоприятным прогностическими факторами. Оценка пролиферации стала популярной в онкологии и гистопатологии в последнее время, как средство предсказания биологического поведения опухоли, т.е. вероятности возникновения местного рецидива после проведения первичного лечения, метастатического потенциала новообразования и роста метастазов, и самое главное возможности прогнозирования выживаемости пациентов после того или другого метода лечения (Van Diest P.J, 2002). Кроме пролиферативной активности основными в прогнозе HMPJI являются экспрессия белков Ki-67 и р53 в опухоли.

Показано, что индекс Ki-67 является независимым показателем при прогнозировании рецидивов и длительности жизни у больных раком лёгкого (Пожарисский K.M., Леенман Е.Е., 2000, Bai X.Z., Masters J.R., 0,Donoghue N. et al, 1999, Jansen R.L., Hupperets P.S., Arends J.W. et al., 1998).

Систематический обзор литературы убедительно показал, что мутация гена р53 и высокая экспрессия мутированного белка р53 в клетках рака лёгкого является плохим прогностическим фактором для выживаемости у пациентов с НМРЛ ( Laudanski J., Niklinska W., Burzykowski T., 2001).

Другим важным прогностическим фактором для НМРЛ является апоптоз. Можно ожидать менее агрессивное поведение опухоли с высокой скоростью апоптоза и, соответственно, больные должны прожить дольше те, у которых высокий уровень апоптоза в клетках опухоли. Но параллельно нужно ещё, чтобы у этих больных пролиферативная активность опухолевых клеток была низкой (Ghosh M., Crocer J., Morris A., 2001).

Клиническое. В ранее проведенных исследованиях в ПНИЛ по использованию магнитных полей в онкологии КГМУ, для оценки результатов лечения были использованы различные группы больных с генерализованными и локализованными формами злокачественных новообразований.

В группе больных с метастазирующим раком молочной железы изучение выживаемости показало следующее. Трёхлетняя выживаемость по всей группе составила 52,7% (ш = 0,01), а у больных, леченных с эффектом - 58,9% (т = 0,01). Трёхлетняя выживаемость для больных, леченных с полной регрессией, частичной регрессией, стабилизацией, соответственно, составила - 53,6% (ш = 25,2), 49,2% (ш = 9,8), 32,0% (ш = 11,2). Ремиссия в течение 3-х лет отмечена у 29,2% (т = 9,4) больных, а у пациенток, леченных с полной, частичной регрессией, стабилизацией, соответственно, составила - 26,8% (ш = 22,8), 22,2% (ш = 10,9), 17,0% (ш = 9,0). Средняя продолжительность ремиссии составила 37,3 месяцев (о = 12,2). Средняя продолжительность жизни больных по всей группе была равна 42,0 месяца (а = 9,8) (Бахмутский Н.Г., 2000).

Изучение выживаемости в группе больных генерализованной меланомой кожи после лечения ВМП показало следующее. Трёхлетняя выживаемость по всей группе составила 34,3% (ш = 7,5). Среди больных, у которых был отмечен эффект от лечения, 3-летняя выживаемость составляла 42,0 (ш = 9,2), а у пациентов с полной, частичной регрессией и стабилизацией она, соответственно, была равна 60,0% (ш = 21,6), 14,4% (ш = 13,2) и 28,0% (т = 15,7). Длительность ремиссии в 3 года среди больных, леченных с эффектом, отмечена в 33,6% (т = 10,1). Среди больных, леченных с эффектом, средняя продолжительность ремиссии была равна 36,7 месяцев (а = 8,7). Средняя продолжительность жизни по всей группе составила 37,2 месяца (а = 8,3) (Бахмутский Н.Г., 2000).

После изучения противоопухолевого эффекта на больных с генерализованной формой рака молочной железы была сформирована группа пациенток с локализованным раком молочной железы (Т2,3) без определяемых клинически регионарных метастазов (N0). Лечение данной категории женщин включало предоперационную магнитотерапию с последующей радикальной мастэктомией. Данное исследование позволило, кроме оценки выживаемости, изучить морфологические изменения в опухолях молочной железы после воздействия ВМП, о чём сказано выше.

В первой группе больных (Т2) наблюдаемая 5-летняя выживаемость была равна 90,8% (ш = 4,40), во второй группе (ТЗ) - 75,2% (ш = 12,6). Средняя продолжительность жизни, рассчитанная по наблюдаемой выживаемости соответствовала для первой группы 8,2 лет (о = 0,3), для второй - 6,7 лет (о = 0,8). Скорректированная 5-летняя выживаемость для первой группы (Т2) была равна 95,4% (ш = 3,2),для второй (ТЗ) - 92,3% (ш = 7,4). Средняя продолжительность жизни в этих группах соответствовала 8,8 годам (о = 0,16) и 7,9 годам (о = 0,55) (Бахмутский Н.Г., 2000).

Для оценки возможного улучшения результатов комплексного лечения рака молочной железы ТЗЫ1М0, Т1-ЗЫ2М0 с использованием магнитотерапии методом рандомизации было сформировано две группы больных, в первой группе в комплекс лечебных мероприятий помимо лучевой терапии, радикальной операции и последующей химиогормонотерапии была включена магнитотерапия в пред- и послеоперационном периоде, во второй группе в комплексе лечебных мероприятий магнитотерапии не было (Лебедь Е.В., 2007).

Результаты комплексного лечения рака молочной железы в группе без магнитотерапии были следующими. 5-летняя выживаемость в целом по группе составила 52,03 ± 7,07%. Средняя продолжительность жизни в группе составила 3,87 года (о = 0,29), средняя длительность безрецидивного периода была равна 3,46 года (о = 0,37). При комплексном лечении рака молочной железы в группе больных с включением магнитотерапии 5-летняя выживаемость составила 69,87 ± 6,48%, безрецидивная - 67,95 ± 6,59%. Средняя продолжительность жизни была равна 4,80 годам (а = 0,26), а средняя длительность безрецидивного периода - 4,41 года (о = 0,34). Таким образом, выживаемость увеличивается, по нашим данным, на 18% (р<0,001), безрецидивная выживаемость - на 18% (р<0,001). При этом достоверно увеличивается также средняя продолжительность жизни (Лебедь Е.В., 2007).

Проведенные исследования позволяют расширить клинические изучения по противоопухолевой эффективности с включением других опухолей, например, опухолей лёгкого, где результаты лечения, пока ещё являются неутешительными.

Цели и задачи исследования:

Цель: Улучшение результатов комплексного лечения нерезектабельного местно-распространённого НМРЛ с использованием ВМП с теоретическим обоснованием такой методики.

Задачи:

1. Оценить в эксперименте, используя диффузионные камеры, сфероидообразование клетками НМРЛ;

2. Описать морфологическую картину роста клеток НМРЛ в диффузионных камерах при воздействии ВМП с изучением их пролиферативной активности, апоптоза, фаз митозов, спектра патологических митозов;

3. Изучить влияние ВМП на кинетику роста перевиваемых опухолей РС-1 и карциносаркому Уокера;

4. Изучить сроки метастазирования в регионарные лимфатические узлы в эксперименте, используя морфологический метод верификации метастазов, на моделях лабораторных животных (РС-1 и карциносаркома Уокера);

5. Оценить морфофункциональные изменения в регионарных лимфоузлах при воздействии ВМП на перевиваемые опухоли в эксперименте, (паракортикальная зона, синусы, посткапиллярные венулы, регенеративные центры);

6. Для прогностической оценки улучшения результатов лечения НМРЛ с использованием ВМП оценить основные факторы, влияющие на выживаемость у этих больных - пролиферативную активность с изучением фаз митозов, спектр митозов, уровень экспрессии антигена пролиферации Кл-67 и экспрессию антигена р53;

7. Изучить, как независимый прогностический фактор для выживаемости, апоптоз в клетках НМРЛ пациентов, подвергавшихся воздействию ВМП;

8. Оценить преимущества комплекса лечении больных нерезектабельным местно-распространенным НМРЛ с включением ВМП по объективному эффекту лечения, токсичности, выживаемости в двух рандомизированных группах с использованием следующего дизайна исследования: группа А - химиолучевая терапия, группа В - с включением магнитотерапии.

Научная новизна исследования:

Работа проводилась на основе научного открытия «Закономерность изменения пролиферативной активности опухолевых клеток под воздействием вихревого магнитного поля», зарегистрированного в 2007 году, (диплом №335), авторы: Порханов В.А., Бахмутский Н.Г., Бодня В.Н.

В представленной диссертации:

- впервые показано, что при культивировании в диффузионных камерах клеток рака лёгкого суспензией или кусочком опухоли под воздействием ВМП отмечается снижение сфероидообразования;

- впервые выявлено подавление ВМП пролиферации с индукцией апоптоза в клетках рака лёгкого, культивируемых в диффузионных камерах;

- подтверждено, что ВМП угнетает рост некоторых солидных перевиваемых опухолей животных (карциносарома Уокера, РС-1);

- впервые, моделированием опухолевого процесса у экспериментальных животных, установлено увеличение времени до появления метастазов, верифицированных морфологически, в регионарных лимфатических узлах при воздействии ВМП;

- впервые установлено, что ВМП влияет на морфофункциональную перестройку периферических лимфоузлов животных, вызывая изменения в корковом и мозговом веществе узла, а также в паракортикальной зоне, ассоциированные с благоприятным исходом при развитии опухоли; впервые выявлено, что при воздействии ВМП у животных-опухоленосителей в периферических лимфоузлах отмечаются морфофункциональные изменения, связанные с отсрочкой метастазирования в них, а именно: гиперплазия паракортикальной зоны, реакция первичных фолликулов коркового вещества с увеличением фолликулов со светлыми, герминативными центрами, увеличение площади посткапиллярных венул и синусовый гистиоцитоз;

- впервые отмечено, что ВМП ингибирует пролиферативную активность и индуцирует апоптоз в опухолевых клетках пациентов с НМРЛ, что является благоприятным прогностическим фактором для выживаемости;

- впервые, используя уровени экспрессии белков Кл-67 и р53, как независимые прогностические факторы, у больных НМРЛ, подвергавшихся воздействию ВМП, выявлено снижение их экспрессии, что благоприятно влияет на выживаемость;

- впервые отмечено улучшение объективного эффекта, снижение токсичности, увеличение выживаемости при комплексном лечении больных с нерезектабельным местно-распространённым НМРЛ, с включением в комплекс, помимо лучевой и химиотерапии, ВМП.

Практическая значимость работы.

Проведенные экспериментальные и клинические исследования позволяют рекомендовать включение ВМП в комплексный метод лечения нерезектабельного местно-распространённого НМРЛ для использования в лечебных учреждениях с целью уменьшения токсичности и улучшения непосредственных и отдалённых результатов лечения.

Внедрение результатов исследования.

Разработанный комплексный метод лечения нерезектабельного местно-распространённого НМРЛ внедрён на краевом уровне и используется в Краевой клинической больнице №1 Краснодарского края, в ГБУЗ "Клинический онкологический диспансер №1" департамента здравоохранения Краснодарского края.

Основные положения, выносимые на защиту.

- применение ВМП ингибирует пролиферативную активность опухолевых клеток и индуцирует апоптоз in vitro, в эксперименте вызывает угнетение роста перевиваемых опухолей с морфофункциональными изменениями в периферических лимфоузлах, препятствующими раннему метастазированию;

- целесообразность использования ВМП в комплексе лечения HMPJI подтверждена улучшением результатов такой терапии - объективным эффектом, уменьшением токсичности, улучшением выживаемости, а также данными морфологических и иммунногистохимических исследований.

Апробация диссертации состоялась 07 мая 2012 г. на заседании кафедры онкологии с курсом торакальной хирургии ФПК и ППС и отдела по использованию магнитных полей в онкологии ЦНИЛ ГБУ ВПО КубГМУ с участием сотрудников Краевой клинической больницы №1, сотрудников ГБУЗ "Клинический онкологический диспансер №1" департамента здравоохранения Краснодарского края.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: научно-практической конференции Южного Федерального округа «Актуальные проблемы клиники внутренних болезней», Владикавказ, 2007; на Международном конгрессе по онкохирургии, Краснодар, 2008; на Международном онкологическом научно-образовательном форуме ОНКОХИРУРГИЯ-2010, «В будущее через новые технологии», 31мая-02июня, 2010, Москва; на X Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении», 20-21 апреля 2011, Санкт-Петербург; на 34 Annual Meeting of the Bioelectromagnetics Society, Brisbane, Australia, 17-22 June, 2012.

Публикации: по теме диссертации опубликовано 19 работ, из них 12 - в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объём и структура работы. Работа изложена на 356 страницах компьютерного текста и включает введение, обзор литературы, 4 главы собственных исследований с заключениями по главам, практические рекомендации, выводы, указатель литературы, включающий 111 отечественных и 354 зарубежных источников. Текст диссертации содержит 31 таблицу, 47 рисунков, 12 формул.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Бодня, Вадим Николаевич

ВЫВОДЫ

1. Клетки немелкоклеточного рака лёгкого при культивировании в диффузионных камерах, как суспензией клеток, так и кусочками опухолей, активно формируют сфероиды. Их число составило 30,15 ± 7,12 при культивировании клеток суспензией и 26,17 ± 0,42 - кусочком. После воздействия вихревого магнитного поля число сфероидов уменьшается и, соответственно, составляет 12,32 ± 5,12 и 11.42 ± 0,21 (р<0,05), а индекс эффективности сфероидообразования имеет для обоих экспериментов положительные значения от 56,4% до 59,6%. Это свидетельствует об ингибируюгцем действии вихревого магнитного поля на процессы сфероидообразования клетками немелкоклеточного рака лёгкого.

2. Вихревое магнитное поле индуцирует апоптоз в клетках немелкоклеточного рака лёгкого, культивируемых в диффузионных камерах. Индукция апоптоза проходит параллельно с ингибицией пролиферативной активности и значительно выше в клетках, подвергавшихся воздействию вихревого магнитного поля. Индекс апоптоза соответствует в двух сериях экспериментов для немелкоклеточного рака лёгкого - 4,97 ± 0,47% - в опыте при 0,78 ± 0,11% - в контроле, р<0,05 и 5,17 ± 0,60% - в опыте при 2,03 ± 0,64%о - в контроле, р<0,05.

3. Получены данные о снижении митотического индекса при воздействии вихревого магнитного поля на культивируемые клетки немелкоклеточного рака лёгкого, как показателя пролиферации. Так митотический индекс в двух экспериментах с использованием клеточных культур рака легкого для 1-го эксперимента в контроле был равен 17,24 ± 3,05%), при его значении в опыте - 10, 06 ± 2,32% (р<0,05) и для П-го - 24,31 ± 3,97%о, при его значении в 19,68 ± 2.59% в опыте (р<0,05).При изучении фаз митозов в опухолевых клетках отмечено преобладание метафазы. Для клеток немелкоклеточного рака лёгкого, культивируемых суспензией в диффузионных камерах, преобладание метафаз выглядело следующим образом: в контроле 67,48 ± 1,43, в опыте - 74,46 ± 1,22, (р<0,05), для клеток, культивируемых кусочком: в контроле - 38,18 ± 4,11%, в опыте - 62,03 ± 7,23%, (р<0,05).

4. При воздействии вихревого магнитного поля на клетки немелкоклеточного рака лёгкого, культивируемые в диффузионных камерах отмечено увеличение процентного содержания патологических митозов. Если в клетках рака легкого, не подвергавшихся воздействию, процент патологических митозов составлял от 49,59 ± 2,03% (культивирование суспензией клеток) до 77,92 ± 1,09% (культивирование кусочком опухоли), то в опыте их процент7 нарастал от 72,16 ± 0,07% (культивирование суспензией клеток) до 91,97 ± 0,32% (культивирование кусочком опухоли), (р<0,05). В спектре патологических митозов клеток, подвергавшихся воздействию вихревого магнитного поля, преобладала патология митоза, связанная с повреждением митотического аппарата (рассеивание хромосом и их фрагментов в метафазе, многополюсные митозы, комковатая метафаза, ассиметричные митозы).

5. Выявленные морфофункциональные изменения в периферических лимфатических узлах экспериментальных животных (крыс) при воздействии вихревого магнитного поля могут ассоциироваться с благоприятным прогнозом при развитии опухоли - это и гиперплазия паракортикальной зоны (например, при индукции вихревого магнитного поля в ЗмТ, площадь на 40-й день исследования составляет 9,05±0,24, в контроле - 6,78±0,84, р<0,05); синусовый гистиоцитоз; увеличение фолликулов со светлым центром (например,при индукции вихревого магнитного поля в 15мТ, число на 40-й день исследования составляет 4,12±0,18, в контроле 0,78±0,13, р<0,05) и увеличение объёма посткапиллярных венул, в сравнении с интактными животными. Отмечено, что увеличение индукции вихревого магнитного поля усиливает больше гуморальные иммунные реакции, чем клеточные.

6.Вихревое магнитное поле индукцией ЗмТ и 15мТ ингибирует рост перевиваемых опухолей РС-1 (медленнорастущей опухоли) и карциносаркомы Уокера (быстрорастущей опухоли). При изучении кинетики роста РС-1 и карционосаркомы Уокера можно отметить, что при воздействии статистически достоверно уменьшается средний объём опухолей на всех этапах воздействия (например, объём опухоли РС-1 при воздействии вихревого магнитного поля в ЗмТ на 35 сутки от перевивки составляет

3 3

4,83±1,08 см , без воздействия 16,20±3,37 см , р<0,05). Удельная скорость роста опухолей на отдельных этапах роста замедляется и даже может принимать отрицательные значения (например, для опухоли карциносаркомы Уокера удельная скорость на 35 сутки от момента перевивки составляет -0,59 см /сутки). Все эти показатели свидетельствуют о высокой противоопухолевой эффективности вихревого магнитного поля в эксперименте. Таким образом, можно думать, что используя вихревое магнитное поле в клинике, например, при лечении рака лёгкого, можно достичь лучшего локального контроля опухоли при его использовании в комплексе лечебных мероприятий.

7. При моделировании метастазирования в регионарные лимфатические узлы, используя перевиваемые опухоли РС-1 и карциносаркому Уокера, получены данные о морфофункциональных изменениях в лимфатических узлах при воздействии вихревого магнитного поля, которые приводят к задерживанию метастазирования в лимфатические узлы, с морфологической их верификацией, во всех экспериментах на 10 суток, по сравнению с контролем. Теоретически можно предположить, что используя вихревое магнитное поле в клинике, например при комплексном лечении рака лёгкого, можно с его помощью улучшить системный контроль опухоли.

8. Выявлено, что вихревое магнитное поле ингибирует пролиферативную активность в клетках больных немелкоклеточным раком лёгкого, что в плане выживаемости является хорошим прогностическим признаком. Так митотический индекс достоверно снижается (без воздействия - 20,4 ± 2,3%, после воздействия 14,1 ± 0,04%, р < 0,05). Отмечено также увеличение числа патологических митозов (без воздействия - 5 3,2 ± 4,3%, после воздействия - 72,4 ± 3,7%, р < 0,05) с превалированием метафазы (без воздействия - 75,9 ± 4,5%, после воздействия - 87,2 ± 2,7%, р < 0,05) в опухолях. В спектре митозов преобладают грубые формы, которые приводят клетку к гибели (комковатая метафаза, рассеивание хромосом и их фрагментов и т.д.) и её элиминации из опухоли. Степень снижения митотической активности и нарастание относительной частоты комковатых метафаз, а также и других грубых форм патологии митоза служит одним из объективных критериев степени повреждения опухоли. Вихревое магнитное поле снижает экспрессию маркера пролиферации Кл-67 в опухолях больных немелкоклеточным раком лёгкого. При изучении уровня экспрессии Кл-67 в опухолях до воздействия отмечено, что экспрессия этого антигена в клетках опухолей была равна 48,4 ± 16,7%, а после воздействия отмечено её уменьшение до 32,8 ± 11,5% (р< 0,05).

9. Получены достоверные данные о снижении экспрессии белка р53 в опухолях, подвергавшихся воздействию вихревого магнитного поля. При анализе уровней экспрессии р53 было выявлены следующие цифры: для опухолей перед началом воздействия вихревого магнитного поле уровень экспрессии был равен 41,5 ± 12,1%, после воздействия отмечалось снижение его показателей до 29,7 ± 10,3 (р < 0,05). Эти данные ассоциируются с хорошим прогнозом у больных раком легким , если в комплексной терапии использовать вихревое магнитное поле. Вихревое магнитное поле индуцирует апоптоз в клетках больных немелкоклеточным раком лёг кого. Апоптозный индекс для немелкоклеточного рака лёгкого без воздействия вихревого магнитного поля был равен 1,20 ± 0,19%, при воздействии увеличивался до 2,64 ± 0,23% (р < 0,05), что также является благоприятным прогностическим фактором.

10. При регистрации объективного ответа в двух рандомизированных группах больных местно-распространённым нерезектабельным немелкоклеточным раком лёгкого при лечении химиолучевой терапией (контрольная группа) и химиолучевой терапией вместе с вихревым магнитным полем (основная группа) получено, что в контрольной группе он отмечен в 90%, в основной - 98,1%) (р<0,05). При этом в основной группе чаще отмечена полная регрессия - 15,4% (в контрольной - 4,0%), частичная - 65,4% (в контрольной - 52,0%).

12. Используя комплексное лечение больных немелкоклеточным раком лёгкого с включением вихревого маг нитного поля ( основная группа) было отмечено снижение регистрации токсических проявлений по сравнению с контрольной группой, таких как нейтропения (в основной у 3 больных, в контрольной - у15,р<0,05), лейкопения (в основной - у 15, в контрольной - у 36, р<0,05), а также лимфопении, снижения уровня гемоглобина, слабости, анорексии, дисфагии, эзофагита, одышки, тошноты, рвоты, пневмонита.

13. В основной группе показатели лечения были лучше, так трёхлетняя выживаемость составила 87,70% (т=5,26) при 79,22% (т=9,29) в контрольной группе. Средняя продолжительность жизни в основной группе статистически достоверно увеличилась до 31,93 месяца (о = 2,33) при 21,23 месяца (о = 2,89) в контрольной, (р=0,04).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

При комплексной терапии местнораспространённого нерезектабельного НМРЛ с целью снижения токсических проявлений, а также с целью улучшения непосредственных (объективный эффект) и отдалённых результатов (наблюдаемая и безрецидивная выживаемость) рекомендуется использовать ВМП наряду с традиционными методиками.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Бодня, Вадим Николаевич, 2012 год

1. Абраменко И.В., Фильчиков A.A. Оценка параметров апоптоза в диагностике онкологических заболеваний, их прогнозе и оптимизации схем терапии // Вопросы онкологии. 2003. - Т.49, №1. - С.21-30.

2. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. М., 1990.

3. Албертс Б., Брей Д., Льюис Д. и др. Молекулярная биология клетки: Пер. с англ. -М., 1990.

4. Алексеева Г.В. Юнкер В.М. К методике культивирования тканей в организме в диффузионных камерах // Бюл. эксперим. биологии и медицины,- 1969,- 67, №2 С. 124-125.

5. Алов И.А. Очерки физиологии митотического деления клеток. М.:1. Медицина, 1964.-301 с.

6. Алов И.А. Основы функциональной морфологии клетки. М.: Медицина,1969.-344 с.

7. Алов И.А. Цитофизиология и патология митоза. М.: Медицина, 1972.263 с.

8. Артюхина Н.И. Реакции структурных элементов головного мозга крыс навоздействие магнитного поля // Проблемы электромагнитной нейробиологии. М: Наука, 1988. - С. 42-48.

9. Ахтырский В.И., Дубовой Л.В., Ковальчук В.И. Использование слабых сверхнизкочастотных магнитных полей при лечении онкологических заболеваний // Вестн. Сев.-Зап. акад. мед-техн. наук. 1996. - №1. - С. 4647.

10. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Программированная клеточная смерть (апоптоз) // Рос.онкол. журн. 1996. - №1 - С. 58-61.

11. Бахмутский Н.Г. Оценка противоопухолевой эффективности вихревого магнитного поля (ВМП) в экспериментальных и клинических условиях. Автореф. дис. . докт. мед. наук. М., 2000. - 56с.

12. Бахмутский Н.Г. Лечение генерализованной формы меланомы кожи вихревым магнитным полем // Рос. онкол. журн. 2000. - №6. - С. 32-35.

13. Бахмутский Н.Г. Лечение метастазирующего рака молочной железы вихревым магнитным полем // Рос. онкол. журн. 2000. - №4. - С. 35-37.

14. Бахмутский Н.Г., Голубцов В.И., Мороз А.Н., Бодня В.Н. Изучение влияния вихревого магнитного поля на клетки рака лёгкого // Фундаментальные исследования. 2004. - №1. - С. 46.

15. Бахмутский Н.Г., Пылева Т.А., Фролов В.Е. Изучение влияния вихревого магнитного поля на динамику роста перевиваемой опухоли РС-1 // Экспер. онкол, 1991. - Т.13, №1. - С. 79.

16. Бахмутский Н.Г., Фролов В.Е., Пылева Т.А. и др. Изучение влияния вихревого магнитного поля в эксперименте // Вопр. курортол. физиотер. и леч. физ. культ. 1990. - №1. - С. 51-56.

17. Бережная Н.М. Иммунология и злокачественные новообразования. // Журн. АМН Украши- 1998. -№1.-С. 20-31.

18. Бережная Н.М., Дешесевич Т.В., Ковальчук Е.В. и др. Экспрессия маркеров активации и пролиферации на клетках МХ-рабдомиосаркомы и меланомы В-16 при действии иммуномодуляторов // Эксперим. онкол. 1998. - №2. -С. 39-44.

19. Бережная Н.М. Интерлейкины в регуляции функций иммунокомпетентных клеток — участников противоопухолевой защиты // Эксперим. онкол. — 1999.-21.-С. 83-97.

20. Березин М.В., Ляпин Р.Р., Салецкий Ф.М. Влияние слабых переменныхмагнитных полей на рассеяние света водными системами (препринт/МГУ. Физ. Фак., №21). Москва, 1988. - 41с.

21. Беркутов A.M., Жулев В.И., Кураев Г.А. и др. Системы комплексной электромагнитотерапии. Москва:Бином, 2000. - 375с.

22. Билько Н.М. Кроветворные клетки предшественники при лейкозе в культуре ткани in vivo // Эксперим. онкология,- 1981. - Т.З, №6. - С. 7072.

23. Боголюбов В.М., Пономаренко Г.Н. Общая физиотерапия. М:СПб., 1998.

24. Бутенко А., Глузман Д.Ф., Шляховенко В.А. Цитохимия и электронная микроскопия клеток крови и кроветворных органов. Киев, 1974.

25. Бухарин Е.А., Владимиров В.Н., Тывин Л.И. и др. Проблемы электромагнитной нейробиологии. М.: Наука, 1988. - С. 42-48.

26. Бучаченко А.Л., Сагдеев Р.З., Салихов K.M. Магнитные и спиновые эффекты в химических реакциях. Новосибирск:Наука, 1978. - 296с.

27. Ванаг В.К., Кузнецов А.Н. Первичные механизмы действия магнитных полей и спиновые эффекты // Биологические эффекты электромагнитных полей. Вопросы их использования и нормирования. Пущино, 1989. - С. 1549.

28. Викторов В.А., Малков Ю.В. К механизму лечебного действия низкочастотного ЭМП // Магнитология. 1993. - №1. - С. 7-11.

29. Винницкий В.Б. Онкогерминативная гипотеза опухолевого роста. В: Биология маркеров рака и беременности. Киев: Наук думка, 1990. - 1933.

30. Волькенштейн М.В. Биофизика. Москва, 1981.

31. Вязов O.E., Ходжаев Ш.К. Руководство по иммунологии. М., 1984.

32. Ганина К.П., Зиневич А.К., Жеро C.B. Специальные методы исследования при предопухолевых и опухолевых процессах желудка. Киев: Наукова Думка, 1988,- 160 с.

33. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Уколова М.А. Адаптационные реакции и резистентность организма. Ростов-на-Дону, 1990. - 223 с.

34. Гаркави JI.X., Квакина Е.Б., Шихлярова А.И. и др. Магнитные поля, адаптационные реакции и самоорганизация живых систем // Биофизика. -1996. Т.41, В. 4. - С. 898-904.

35. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Шихлярова А.И. // Рос. онкол. ж. 2002. - №3. -С. 24-27.

36. Григорян Г.Е. Магниторецепция и механизмы действия магнитных полей на биосистемы. Ереван, 1999.

37. Демецкий A.M. Современное представление о механизмах действия магнитных полей // Магнитология. 1991. - №1. - С. 6-11.

38. Демецкий A.M., Алексеев А.Г. Искусственные магнитные поля в медицине. Минск, 1981. - 87с.

39. Демецкий A.M., Цецохо A.B. Учебное пособие по применению магнитной энергии в практике здравоохранения. Минск, 1990.

40. Демецкий A.M., Чернов В.Н., Попова Л.Н. Введение в медицинскую магнитологию. Ростов Н/Д, 1991.

41. Демьяненко В.В., Рузаев К.Д., Демьяненко С.М. К анализу биостимулирующего влияния магнитных полей // Применение магнитных полей в медицине, биологии и сельском хозяйстве. Саратов, 1978. - С. 27-28.

42. Дмитриев Ю.Я., Куницина Т.А., Жандарова Л.Ф. Магнитотерапия в клинической онкологии // Нетрадиционные методы в онкологии. Тез. докл. Всероссийск. науч.-практ. конф. онкологов. Ростов-на-Дону, 1991. - С. 2021.

43. Дубров А.П. Геомагнитное поле и жизнь. Л: Гидрометеоиздат, 1974. -175с.

44. Евгеньева Т.П. Взаимоотношение опухоли и передней доли гипофиза при совместном культивировании в диффузионных камерах // Культура тканей в онкологии. М., 1968. - С. 61-64.

45. Евгеньева Т.П. К гистогенезу скиррозного рака молочной железы человека // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1972. - 74,№12. - С. 69-71.

46. Жукова Г.В. Использование принципов активационной терапии для повышения противоопухолевой эффективности электромагнитных воздействий в эксперименте. Автореф. дис. . докт. мед. наук. Ростов н/Д, 2006.

47. Захарцева Л.М., Воробьёва Л.И., Манжура Е.П. Морфологические иммуногистохимические критерии прогноза при раке эндометрия // Онкология. 2001. - Т.З, № 4. - С. 252-256.

48. Зуфаров К.А., Тухтаев К.В. Органы иммунной системы: Структурные и функциональные аспекты. Ташкент, 1987.

49. Иванова С.М. Некоторые биофизические аспекты механизма действия магнитных полей на структурные компоненты крови // Применение магнитных полей в медицине, биологии и сельском хозяйстве. Саратов, 1978.-С. 33-37.

50. Ивков В.Г., Берестовский Т.Н. Липидный бислой биологических мембран. -М.: Наука, 1982.-224с.

51. Йегер Л. Клиническая иммунология и аллергология: Пер. с нем. М., 1990.

52. Казанин В.И. Стадийность, обратимость и компенсация магнитобиологических реакций в изолированных клетках и тканях // Медицинская радиология. 1986. - №4. - С. 63-66.

53. Казанцева И.А. Патология митоза в опухолях человека. Изд. «Наука», Сиб. отд., 1981,- 143с.

54. Казначеев В.П., Михайлова Л.П. Сверхслабые излучения в межклеточных взаимодействиях. Новосибирск: Наука СО, 1981.- 144с.

55. Квакина Е.Б. Адаптационные реакции разных уровней как неспецифическая основа лечебного действия магнитного поля // Магнитные поля в биологии, медицине и сельском хозяйстве. Ростов-на-Дону, 1985.-С. 24-26.

56. Кижаев Е.И., Муфазалов Ф.Ф., Бахмутский Н.Г. Лазерное и магнитное сопровождение лучевой терапии. М., 2003. - 250 с.

57. Кикут Р.П., Калнберз В.К., Лиепа М.Э. Влияние ориентированного постоянного магнитного поля (ПМП) на систему крови в изолированном участке сосуда // Применение магнитных полей в клинике. Куйбышев, 1976. - С. 141-143.

58. Кикут Р.П., Лиепа М.Э., Круминя Г.А. и др. Возможности применения магнитобиологических эффектов в нейрохирургии // Вопр. курортол., физиотер. и лечебной физкультуры. 1981. - №4. - С. 18-24.

59. Кисловский Л.Д. О возможном молекулярном механизме влияния солнечной активности на процессы биосферы // Влияние солнечной активности на атмосферу и биосферу Земли. М.: Наука, 1971. - С. 260.

60. Кисловский Л.Д. О роли критических явлений при фазовых переходах второго порядка в процессе самоорганизации неравновесных систем биосферы // Проблемы космической биологии. 1988. - Вып. 55. - С. 121128.

61. Коган Е.А., Угрюмов Д.А. Соотношение процессов пролиферации и клеточной гибели в немелкоклеточном раке лёгкого с железистой дифференцировкой на разных стадиях опухолевой прогрессии // Арх. пат. -2002.-Вып. 1.-С. 33-37.

62. Коган Е.А., Швец С.И., Коваленко В.Л., Соболева Ю.В. Соотношение процессов пролиферации, апоптоза, ангиогенеза и метастазирования в различных гистогенетических типах рака лёгкого // Арх. пат. 2004. - N6. -С. 33-38.

63. Кононенко Л.И., Дмитрук С.У., Быкорез А.И. Особенности роста в первичной культуре и диффузионных камерах гепатоцитов крыс, получавших диэтилнитрозамин // Эксперим. онкология,- 1983.- Т.5, №5,-С. 31-35.

64. Коршунов А.Г., Шишкина Л.В., Голанов A.B. Пролиферативные маркеры в менингиомах: иммуногистохимическое исследование и анализ прогностической значимости // Арх. пат. 2002. - Вып. 64, № 1. -С. 29-33.

65. Котье А., Тюрк Ж., Собэн Л. // Бюл. ВОЗ. 1973. - Т.47. - С.372-377.

66. Круминя Г.А., Лиепа М.Э., Кикут Р.П. Применение магнитных полей для повышения переносимости полихимиотерапии у нейроонкологических больных // Актуальные вопросы магнитобиологии и магнитотерапии. -Ижевск, 1981.-С. 164-165.

67. Крутова Т. В., Аксютина М. С, Липчина Л. П., Корман Д. Б. Авторадиографическое исследование скирра желудка человека при культивировании в диффузионных камерах // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1975,- 79, № 6,- С. 83-85.

68. КрутоваТ. В., Корман Д. Б., Потапов Н. Н., Пашкова В, С. Усилениепролиферативной активности клеток опухолей легкого человека при культивировании в диффузионных камерах // Вопр. онкологии. 1984. - 30, № 8. - С. 91-95.

69. Крутова Т. В., Липчина Л. П., Корман Д. Б. Культивирование тканирака желудка человека в диффузионных камерах // Вопр. онкологии 1977. 23, № 1. . с. 36-40.

70. Кушко Л. Я., Юдин В. М., Семенова-Кобзарь Р. А. Модификациявзаимодействия Т- и В-лимфоцитов с опухолевыми клетками, культивируемыми в диффузионных камерах, с помощью аутологичной сыворотки // Эксперим. онкология. 1983. - 5, № 5. -С. 53-55.

71. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунограмма в клинической практике. М.,1990.

72. Лебедь Е.В. Комплексное лечение рака молочной железы III "А" стадии (Т1-2М2М0, ТЗШ-2М0) с применением вихревого магнитного поля. Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 2007.

73. Лозовой В.П., Шергин С.М. Структурно-функциональная организацияиммунной системы.- Новосибирск, 1981.

74. Лурия Е.А. Метод культивирования тканей в диффузионных камерах и некоторые результаты его применения // Арх. анатомии, гистологии и эмбриологии. 1963. - № 10. - С. 79-87.

75. Лушников Е.Ф. Некроз // Общая патология человека / Под ред. Струкова А.И., Серова В.В., Саркисова Д.С. М.: Медицина, 1990. - Т. 1. - С. 209237.

76. Миркцулава М.Б., Цыбадзе А.Д., Барнабишвили М.О. и др. Действие переменного магнитного поля на противовирусную защиту клеток // Вопросы курортологии и физиотерапии. 1991. - №5. - С. 3-5.

77. Мирошниченко И.В., Мальцева В.В., Косова И.П. и др. Реакция иммунной системы человека на воздействие магнитных полей «Магнитотурботрона» // Генераторы электромагнитного поля для магнитотерапии: Мат. рос. науч.- практ. конф. Саров, 1995. - С. 15-16.

78. Мороз А.Н. Влияние вихревого магнитного поля на культуры опухолевых клеток и хромосомный аппарат. Автор, дис. . канд. биол. наук. - Ростов-на-Дону, 2006.

79. Новиков B.C. Программированная клеточная гибель. СПб: Наука, 1996. -256 с.

80. Огородникова Л.С., Гайрабедьянц Н.Г., Ратнер О.Н. и др. Морфологические критерии регрессии рака лёгкого под влиянием магнитотерапии // Вопр. онкол. 1980. - Т. XXVI, №1. - С. 28-34.

81. Озинковский В.В. Применение низкочастотного пульсирующего электромагнитного поля при лечении больных с воспалительнымизаболеваниями JIOP-органов // Журн. ушных, носовых и горловых болезней.- 1980. -№3,- С. 51-53.

82. Орлов А.П. К механизмам действия магнитных полей на биологические объекты // Генераторы электромагнитного поля для магнитотерапии: Мат. рос. науч.- практ. конф. Саров, 1995. - С. 38-39.

83. Пальцев М.А., Коган Е.А., Тунцова О.И. Иммуногистохимия биомолекулярных маркеров раннего рака щитовидной железы // Арх. пат.- 1997.-Вып. 6.-С. 18-23.

84. Патент (Россия) №1588425, МКИ А61, N1/42.

85. Петров Р.И. Иммунология и иммуногенетика. М., 1982.

86. Петухов В.И. Роль Fas-опосредованного апоптоза в реализации противоопухолевого эффекта -интерферона при хроническом миелолейкозе // Гематол. трансфузиол. 2000. - №4. - С. 29-33.

87. Плетнев С.Д. // Рос. онкол. ж. 1991,- №3. - С. 20-23.

88. Пожарисский K.M., Леенман Е.Е. Значение иммуногистохимических методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний // Арх. пат. 2000. - Вып. 5. - С. 3-11.

89. Порханов В.А., Барышев А.Г., Тесленко Л.Г. и др. Анализ и пути совершенствования онкологической службы Краснодарского края (19992008 годы). Краснодар: Вика-Принт, 2009. - 396 с.

90. Потапов C.JI. Кинетика клеточной пролиферации опухолей человека при культивировании в диффузионных камерах // Мед. радиология. 1978. -23, №1.-С. 20-22.

91. Потапов Ю.Н., Крутова Т.В., Корман Д.Б., Пашкова B.C. Пролиферативная активность опухолей лёгкого человека // Изв. АН СССР. Сер. биол,- 1984,- №3.- С. 433-438.

92. Проскуряков С.А. Применение магнитотерапии в отоларингологии // Труды VI съезда отоларингологов СССР. 1970. - Т.2. - С. 48-50.

93. Райхлин Н.Т., Букаева И.А., Смирнова Е.А. и др. Значение экспрессии ядрышковых аргирофильных белков и антигена Ki-67 в определении пролиферативной активности клеток и прогноза "малого" (Т1) рака лёгкого //Арх. naT.-2008.-N3.-C. 15-17.

94. Робинсон М.В., Труфакин В.А. Морфолог в иммунологическом учреждении: Метод, рекомендации. Новосибирск, 1990.

95. Родин Ю.А. Иммуномодулирующее влияние вихревого магнитного поля (ВМП) при иммунозависимых состояниях // Низкоэнергетическая магнитотерапия: опыт клинического применения и перспективы развития: Мат. рос. науч.- практ. конф. Москва, 1998. - С. 30-31.

96. Рыбаков Ю.А. Биологические предпосылки и возможные механизмы действия переменных магнитных полей // Генераторы электромагнитного поля для магнитотерапии: Мат. рос. науч.- практ. конф. Саров, 1995. - С. 37-38.

97. Салатов Р.Н. Магнитотерапия в лечении воспалительных процессов и злокачественных новообразований // Автор, дис. . докт. мед. наук. Ростов-на-Дону. 2001.

98. Святухин М. В., Ковалева В. JL, Соболь И. JL, Маленкова Э. Н. Чувствительность гетеротрансплантатов меланом человека к химотерапевтическому воздействию // Бюл. эксперим. биологии и медицины,- 1976,- Т.81, N° 2,- С. 222-223.

99. Святухин М. В., Лысенкова Е. М., Маленкова Э. Н. Морфология роста гетеротрансплантатов рака легкого человека в диффузионных камерах // Эксперим. онкология.- 1980.- Т.2, № 3.- С. 17-20.

100. Святухин М. В., Маленкова Э. Н. Морфология роста эксплантатов меланом человека в диффузионных камерах // Арх. патологии. 1984. -Т.36, №1. - С. 48-52.

101. Семенова-Кобзарь Р. А., Кушко Л. Я., Уманский Ю. А. Методика определения противоопухолевой активности лимфоцитов // Онкология.-Киев: Наук, думка, 1974. Вып. 5.-С. 190-192.

102. Синицкий Д.А. A.C. 721953 СССР, МКИ А61, N1/42. Способ лечения злокачественных опухолей // Открытия, изобретения, товарные знаки. -1982.- №6.- С.286.

103. Синицкий Д.А., Синицкий С.Д. Установка для лечения вихревым магнитным полем // Патент (Россия) №2063254, МКИ A61N2/04. 1996.

104. Софьина З.П., Сыркин А.Б., Голдин А.К. и др. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США. -М.Медицина, 1980. -296с.

105. Уколова М.А., Квакина Е.Б. О влиянии магнитных полей на рост опухоли // Вопр. онкол. 1970. - №2. - С. 89-91.

106. Улащик B.C. Новые методы и методики физической терапии. Минск, 1986.

107. Улащик B.C., Лукомский И.В. Основы общей физиотерапии.- Минск, 1994.

108. Уманский Ю.А., Гудим-Левкович К.А., Семенова-Кобзарь P.A. и др. Применение диффузионных камер в клинической иммунологии: Информ. Письмо. Киев: Институт проблем онкологии, 1983. - 15с.

109. Уманский Ю.А., Семенова-Кобзарь P.A., Кушко Л .Я. Трехмерный рост (сфероидообразование) опухолевых клеток в диффузионных камерах.// Цитология, 1975.-Т. 17.-С. 557-60.

110. Уманский Ю.А., Семенова-Кобзарь P.A., Кушко Л.Я., Юдин В.М. Использование модели образования сфероидов опухолевыми клетками в экспериментальной онкологии: Информ. письмо : Ин-т проблем онкологии,- Киев.1983,- 14 с.

111. Уманский Ю.А., Слинчак С.М., Ковбасюк С.А. и др. Использование метода диффузионных камер для изучения взаимодействия лимфоцитов и клеток опухолей человека // Эксперим. онкология. 1979. - 1, № 1. - С. 42-45.

112. Упоров A.B., Семиглазов В.Ф., Пожарисский K.M. Иммуногистохимическое изучение клеток рака молочной железы с использованием маркеров пролиферации // Арх. пат. 2000. - Вып.2. -С. 26-30.

113. Фильченков A.A., Стойка P.C. Апоптоз и рак. Киев: Морион, 1999. -184 с.

114. Хетте C.B. Умирать или не умирать. Описание апоптоза и его роли в протекании болезни // Журн. Амер. Мед. Ассоц. Россия (JAMA, Russia).- 1998. №1. - С. 12-26.

115. Холодов Ю.А. Магнитобиологические основы магнитотерапии // ММ -волны в биологии и медицине. 1995. - №6. - С. 5-11.

116. Холодов Ю.А. Роль ноцицептивной системы в реакциях организма на электромагнитные поля // Сборник научных работ Военно-медицинского факультета при Куйбышевском мединституте им. Д.И.Ульянова. -Куйбышев, 1991. Вып. XIX. С. 298.

117. Холодов Ю.А., Шишло М.П. Электромагнитные поля в нейрофизиологии. -М.: Наука, 1979.- 168 с.

118. Цуцаева A.A., Макаренко Б.Н., Безносенко Б.И. и др. Воздействие электромагнитных излучений нетепловой интенсивности на развитие опухоли Эрлиха у мышей // Зарубеж. радиоэлектрон. №12. - 1996. - С. 45-45.

119. Цыплаков Д.Э., Петров C.B. // Гематол. и трансфузиол. 1995. - №6. - С. 3-7.

120. Цыплаков Д.Э., Петров C.B. Рак и регионарные лимфатические узлы (иммуногистохимическое и ультраструктурное исследование) // Арх. пат. -№1,- 1997.-С. 12-19.

121. Чиссов В.И. Комбинированное и комплексное лечение больных со злокачественными опухолями. М.: Медицина, 1989. - 558 с.

122. Шамаев В.И., Крутова Т.В., Корман Д.Б. Метод диффузионных камер in vivo в онкологических исследованиях // Эксперим. онкология,- 1980.-Т.2, №3,- С. 8-16.

123. Шамаев В.И., Крутова Т.В., Дьячковская Р.Ф., Корман Д.Б. Чувствительность к противоопухолевым препаратам клеток рака легкого человека, культивируемых в диффузионных камерах // Эксперим. онкология,- 1981,- Т.З, № !. с. 41-46.

124. Шихлярова А.И. О возможности прогнозирования эффективности влияния ПеМП на живые системы // Современные проблемы изучения и сохранения биосферы. СПб: Гидрометиоиздат, 1992. С. 179-182.

125. Шишло М. П. Влияние магнитного поля на биологические объекты. М.: Наука. 1971.

126. Шурлыгина H.H. Структурно-временная организация лимфоидной системы в норме и при некоторых формах иммунопатологии: Дис. . докт. биол. наук. Новосибирск, 1992.

127. Эмануэль Н.М. Кинетика экспериментальных опухолевых процессов. -М:Наука, 1977. 414с.

128. Яхимович Л.В., Семенова-Кобзарь P.A., Уманский Ю.А. Морфологическая характеристика эксплантатов опухолевых тканей, культивируемых в диффузионных камерах // Цитология. 1981. - 23, № 11. - С. 1304-1309.

129. Aarholt Т., Flinn Е., Smith С. Magnetic fields affects the Lac operon system // Phys. Boil. Med. 1982. - 27. - P. 606-610.

130. Adachi M., Taki T., Konishi T. et al. Novel staging protocol for non-small-cell lung cancers according to MRP-1/CD9 and KAI1/CD82 gene expression // J. Clin. Oncol. 1998. - 16. - P. 1397-1406.

131. Adey W. Effects of electromagnetic radiation on the nervous system // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1975. - V. 247. - P. 15-20.

132. Adey W. Frequency and power windowing in tissue interactions with weak electromagnetic fields // Proc. IEEE. 1980. - 68. - P. 119-125.

133. Adey W. Tissue interactions with non-ionizing electromagnetic fields // Physiol. Rev. 1981,-V. 61, N2. - P. 435-439.

134. Adey W. Some fundamental aspects of biological effects of extremely low frequency (ELF) // In: Grandolfo ed. Biological effects and dosimetry of nonionizing radiation, New York, London, Plenum Press. 1983. - P. 561-580.

135. Adey W., Bavin S.M. Brain cell surfaces in cooperative binding and release of calcium by low level electromagnetic fields // Symposium on the biological effects of electromagnetic waves. Abstrs. Helsinki, 1978. - P. 53.

136. Agre P., Preston G., Smith B. et al. // Am. J. Physiol. 1993. - Vol. 265. - P. 409-415.

137. Ahrendt S.A., Hu Y., Buta M. et al. p53 Mutations and survival in stage I non-small-cell lung cancer: results of a prospective study // J. Natl. Cancer Inst. -2003.-95.-P. 961-970.

138. Albain K.S., Crowley J.J., Turrisi A.T. et al. Concurrent cisplatin, etoposide,and chest radiotherapy in pathologic stage IIIB non-small-cell lung cancer: A Southwest Oncology Group phase II study, SWOG 9019 // J. Clin. Oncol. -2002.-20.-P. 3454-3460.

139. Algire G.H. Diffusion chamber techniques for studies of cellular immunity // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1957,- 69, N.l/4.- P. 663-667.

140. Algire G.H., Borders M.L., Evants V.J. Studies of heterografts in diffusion chamber in mice // J. Nat. Cancer Inst.- 1958,- 20, N6,- P. 1187-1195.

141. Algire G.H., Weawer J.M., Prehu R.T. Growth of cells in vivo in diffusion chambers. 1. Survival of homografts in immunised mice // Ibid. 1954.-15, N 3. - P. 493-507.

142. Algire G.H., Weaver J.M., Prehu R.T. Studies on tissue homotransplantaion in mice, using diffusion chamber methods // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1957. - 69, N 5. - P. 1009-1013.

143. Alison M., Sarraf C. Understanding Cancer from Basic Science to Clinical Practive // Cambridge: University Press. 1997. - Vol.12, N3. - P. 19-23.

144. Anastasiadis P.G., Koutlaki N.G., Liberis V.A. et al. Cytologic diagnosis of axillary lymph node metastasis in breast cancer // Acta Cytol. 2000. - 44, N1.-P. 18-22.

145. Andoh A., Masuda A., Yamakawa M. et al. Absence of interleukin-4 enhances germinal center reaction in secondary immune response // Immunol. Lett. -2000. 73, N1. - P. 35-41.

146. Athanassiadou P., Dosios T., Petrakakou E. et al. p53 and bcl-2 protein expression in non-small-cell lung carcinoma // Diagn. Cytopathol. 1998. - 19. -P. 255-259.

147. Audus L.I., Whish I.C. Magnetotropism // Biological effects of magnetic fields: Plenum Press. 1964. - N4. - P. 170.

148. Baak J. Manual of quantitative pathology in cancer diagnosis and prognosis. Berlin:Springer Verlag, 1991.

149. Baak J. Mitosis counting in tumors // Hum. Pathol. 1990. - 21. - P. 683-685.

150. Bai X.Z., Masters J.R., 0,Donoghue N. et al. Prognostic markers in clinically localized prostate cancer // Int. J. Oncol. 1999. - Vol. 14. - P. 785-791.

151. Baker S. J., Markowitz S., Fearon E. R. et al. Suppression of human colorectal carcinoma cell growth by wild-type p53 // Science (Washington DC). 1990. -249.-P. 912-915.

152. Bakhshi A., Jensen J.P., Goldman P. Cloning the chromosomal breakpoint of t(14:18) human lymphomas: clustering around chromosome 14 and near a transcriptional unit on chromosome 18// Cell. 2005. - 41. - P. 899-906.

153. Bardeesy N., Beckwith J.B., Pelletier J. Clonal expansion and attenuated apoptosis in Wilms' tumors are associated with p53 gene mutations // Cancer Res. 1995.-55.-P. 215-219.

154. Baretton G.V., Diebold J., Christoforis G. et al. Apoptosis and immunohistochemical bcl2 expression in colorectal adenomas and carcinomas // Cancer. 1996. - 77. - P. 255-264.

155. Barnard N.J., Hall P.A., Ltmoine N.R. et al. Proliferative index in breast carcinoma determined in situ by Ki67 immunostaining and its relationship to clinical and pathological variables // J. Pathol. 1987. - 152. - P. 287-295.

156. Barnothy J. Rejection of transplanted tumors in mice // Biological effects of magnetic fields. N.Y. - 1964. - P. 100-108.

157. Barnothy M. Biological effects of magnetic fields. New York, London, Plenum Press.-Vol. 2,- 1969.-P. 314.

158. Bartek J., Iggo R., Gannon J., Lane D. Genetic and immunohistochemical analysis of mutant p53 in human breast cancer cell lines // Oncogene. 1990. -5.-P. 893-899.

159. Batkin S., Tabrah F. Effects of alternating magnetic field (12 gauss) on transplanted neuroblastoma // Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 16. -1977.-P. 351-362.

160. Belien J.A., Baak J.P., van Diest P.J. et al. Counting mitoses by image processing in Feulgen stained breast cancer sections: the influence of resolution //Cytometry. 1997.-28.-P. 135-140.

161. Bentel G.C., Marks L.B., Hardenbergh P.H., Prosnitz L. Variability of the depth of supraclavicular and axillary lymph nodes in patients with breast cancer: is a posterior axillary boost field necessary // Gynecol Oncol 2000. - 77, N2. - P. 314-318.

162. Bergers E., Jannink I., van Diest P.J. et al. Influence of fixation delay on mitotic activity and flow cytometric %S-phase // Hum. Pathol. 1997. - 28. - P. 95100.

163. Bernard D., Delphine G., Jen-Claude J. Cell cultureas spheroids: an approach to multicellular insistence // Anticancer Res. 1998. - 18. - P. 4147-58.

164. Bernfield M.R., Banerjee S.D., Cohn R.EI. Dependence of salivary epithelial morphology and branching morphogenesis upon acid mucopolysaccharide-protein (proteoglycan) at the epithelial surface // J. Cell Biol. 1972. - 52. -P. 674-689.

165. Blackman C., Benane S., Rabinowitz J. et al. A role for the magnetic field in the radiation-induced efflux of calcium ions from brain tissue in vitro // Bioelectromagnetics. 1985. - 6. - P. 327 - 337.

166. Bodner S.M., Minna J.D., Jensen S.M. et al. Expression of mutant p53 proteins in lung cancer correlates with the class of p53 gene mutation // Oncogene. -1992.-7.-P. 743-749.

167. Boldy D.A.R., Ayres J.G., Crocker J. et al. Interphase nucleolar organiser regions and survival in squamous cell carcinoma of the bronchus: a 10 year follow up study of 138 cases // Thorax. 1991. - 46. - P. 871-877.

168. Bowen J., Bowen S., Jones A. Mitosis and Apoptosis. Matters of Life and Death. London: Chapman & Hall. - 1998. - 182 p.

169. Boyle P., D'Onofrio A., Maisonneuve P. et al. Measuring progress against cancer in Europe: has the 15% decline targeted for 2000 come about? // Ann. Oncol.-2003,- 14.-P. 1312-1325.

170. Brambilla E., Negoescu A., Gazzeri S. et al. Apoptosis-related factors p53, Bcl2, and Bax in neuroendocrine lung tumors // Am. J. Pathol. 1996. - 149. - P. 1941-1952.

171. Brambilla E., Brambilla C. P53 and lung cancer // Pathol. Biol. (Paris). 1997. -45.-P. 852-563.

172. Bridger J.M., Kill I.R., Lichter P. Association of pKi-67 with satellite DNA of the human genome in early G1 cells // Chromosome Res. 1998. - Vol. 6. - P. 13-24.

173. Brown D.C., Gatter K.C. Monoclonal antibody Ki 67: its use in histopathology // Histopathology. 1990. - Vol. 17. - P. 489-503.

174. Bruno S., Darzynkiewicz Z. Cell cycle dependent expression and stability of the nuclear protein detected by Ki 67 antibodies in HL-60 cells // Cell Prolif. -1992,-Vol. 25.-P. 31-40.

175. Buccheri G., Ferrigno D. Prognostic factors in lung cancer: tables and comments // Eur. Respir. J. 1994. - 7. - P. 1350-1364.

176. Bursch W., Paffe S., Puts B. et al.Determination of the length of the histological stages of apoptosis in normal liver and in altered hepatic foci of rats // Carcinogenesis (Lond.). 1990. - 5. - P. 847-853.

177. Calvert A.H., Boddy A., Bailey N.P. et al. Carboplatin in combination with paclitaxel in advanced ovarian cancer: Dose determination and pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions // Semin. Oncol. 1995. - 22. - P. 91-98; discussion 99-100.

178. Cattoretti G., Pileri S., Parravicini C. et al. Antigen unmasking on formalin-fixed, paraffin-embedded tissue sections // J. Pathol. 1993. - 171. - P. 83-98.

179. Cersosimo R.J. Lung cancer: a review // Am. J. Health-Syst. Ph. 2002. - 59. -P. 611-642.

180. Chambost H., Van Baren N., Brasseur F. et al. Expression of gene MAGE-A4 in Reed-Sternberg cells//Blood. 2000. - 95, N11. - P. 3530-3533.

181. Chen T.B., Bajzer Z., Macura S, Vuk-Pavlovic S. Differences in metabolism of 5-fluorouridine and regulation by glucosoamine in human colon cancer multicell tumorspheroids NMR // Biomed. 1999. - 12. - P. 157-167.

182. Chiba I., Takahashi T., A'au M.M. et al. Mutations in the pS3 gene are frequent in primary, resected non-small cell lung cancer // Oncogene. 1990. - 5. - P. 1603-1610.

183. Chignola R., Schenetta A., Chiesa E. et al. Oscilating growth patterns of multicellular tumor spheroids // Cell Proliferat. 1999. - 32. - P. 39-48.

184. Chignola R., Foroni R., Franceschi A., Pasti M.,Candiani C., Anselmi C., Fracasso G., Fridente G., Colombatti M. Heterogeneous response of individualmulticellular tumor spheroids to immunotoxins and ricin toxin // Br. J. Cancer. 1995.- 72.-P. 607-14.

185. Cho Y., Gorina S., Jeffrey P.D., Pavletich N.P. Crystal structure of a p53 tumor suppressor DNA complex: understanding tumorigenic mutations // Science. -1994.-265.-P. 346-355.

186. Choy H., Akerley W., Safran H. et al. Multiinstitutional phase II trial of paclitaxel, carboplatin, and concurrent radiation therapy for locally advanced non-small-cell lung cancer//J. Clin. Oncol. 1998. - 16. - P. 3316-3322.

187. Collan Y.U., Kuopio T., Baak J.P. et al. Standardized mitotic counts in breast cancer. Evaluation of the method // Pathol. Res. Pract. 1996. - 192. - P. 931-941.

188. Cunningham S.LL, Mairs R.J., Wheldon T.E. et al. Toxicity to neuroblastomacells and spheroids of benzylguanidine conjugated to radio-nuclides with short-range emissions // Br. J. Cancer. 1998. - 77. - P. 2061-2068.

189. Curran W.J., Scott C.B., Langer C.J. et al. Long-term benefit is observed in a phase III comparison of sequential vs. concurrent chemo-radiation for patients with unresected stage III NSCLC: RTOG 9410 // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. -2003.-22.-P. 621.

190. D'Amico T.A., Aloia T.A., Moore M.B. et al. Molecular biologic substaging of stage I lung cancer according to gender and histology // Ann. Thorac. Surg. -2000.-69.-P. 882-886.

191. D'Amico T.A., Massey M., Herndon J.E. et al. A biologic risk model for stage I lung cancer: immunohistochemical analysis of 408 patients with the use of ten molecular markers// J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1999.- 117.-P. 736-743.

192. Deakin A.S. Model for the growth of a solid in vitro tumor // Growth. -1975. -39. P. 159-65.

193. Delgado J., Monteagudo J., Garcia M. et al. Embriological changes induced by weak, extremely low frequency electromagnetic fields // J. Anat. 1982. - 134. — -P. 533-551.

194. Demarchi L.M., Reis M.M., Palomino S.A. et al. Prognostic values of stromal proportion and PCNA, Ki-67 and p53 proteins in patients with resected adenocarcinoma of the lung // Mod. Pathol. 2000. - Vol. 13, N5. - 511-520.

195. Demoura S., Kogan E., Szende B., Paltsev M. Apoptosis in neuroendocrine tumor of the lung // Virch. Arch. 1999. - Vol. 435. - P. 268.

196. Diebold J., Baretton G., Felchner M. et al. Bcl2 expression, p53 accumulation, and apoptosis in ovarian carcinomas // Am. J. Clin. Pathol. 1996. - 105. - P. 341-349.

197. Dillman R.O., Herndon J., Seagren S.L. et al. Improved survival in stage III non-small-cell lung cancer: Seven-year follow-up of Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 8433 trial // J. Natl. Cancer Inst. 1996. - 88. - P. 12101215.

198. Dillman R.O., Seagren S.L., Propert K.J. et al. A randomized trial of inductionchemotherapy plus high-dose radiation versus radiation alone in stage III nonsmall-cell lung cancer // N. Engl. J. Med. 1990. - 323. - P. 940-945.

199. Di Vinci A., Geido E., Pfeffer U. et al. Quantitative analysis of mitotic and early-Gl cells using monoclonal antibodies against the AF-2 protein // Cytometry. 1993,- 14.-P. 421-427.

200. Djordjevic B., Lange S.C., Rotman M.Z. et al. Increasing radiosensitivity in the course of fractionated X irradiation: the effect of contact with dead and dying cells // Radiat. Res. 1998. - 150. - P. 275-282.

201. Donhuijsen K., Schmidt U., Llirche H. et al. Changes in mitotic rate and cell cycle fractions caused by delayed fixation // Hum. Pathol. 2000. - 21. - P.709.714.

202. D'Souza L., Reno V., Nutini R. et al. The effects of magnetic field on DNA synthesis by ascites Sarcoma 37 cells // Biological effects of magnetic fields. -New York, London, Plenum Press. Vol. 2. - 1969. - P. 53-59.

203. Dudderidge T.J., Stoeber K., Loddo M. et al. Mcm2, Geminin and Ki-67 define proliferative state and are prognostic markers in renal cell carcinoma // Clin. Cancer Res. 2005. - 11. - P. 2510-2517.

204. Ebina M., Steinberg S.M., Mulshine J.L., Linnoila, R. I. Relationship of p53 overexpression and up-regulation of proliferating cell nuclear antigen with the clinical course of non-small cell lung cancer // Cancer Res. 1994. - 54. - P. 2496-2503.

205. Eerola A.K., Tormanen U., Rainio P. et al. Apoptosis in operated small cell lung carcinoma is inversely related to tumour necrosis and p53 immunoreactivity // J. Pathol. 1997. - 181.-P. 172-177.

206. Ehrlich P.H., Moustafa Z.A., Archinal-Mattheis A.E. et al. The reversal of multidrug resistance in multicellular tumor spheroids by SDZ PSC 833 // Anticancer Res. 1997. - 17. - P. 129-33.

207. El-Deiry W. S., Kern S. E. Pietenpol J. A. et al. Definition of a consensus binding site for p53 // Nature Genet. 2002. - P. 45-49.

208. Elson G.C., Graber P., Losberger C. Cytokine-like factor-1, a novel soluble protein, shares homology with members of the cytokine type I receptor family // J. Immunol. 2004. - 161, N3. - P. 1371-1379.

209. Evan G.I., Vousden K.H. Proliferation, cell cycle and apoptosis in cancer // Nature. -2001. -411. P. 342-348.

210. Fauerholdt L., Jacobsen N. Cultivation of leukemic human bone marrow cells in diffusion chamber implanted into normal and irradiated mice // Blood.- 1975,- 45, N4. P. 495-501.

211. Fernandes O.J., Almgren S.O., Thaning L. et al. Prognostic factors for the survival of surgically treated patients for non—small lung cancer // Acta Oncol. — 2003.-42.-P. 338-341.

212. Ferreira C.G., Tolis C., Giaccone G. P53 and chemosensitivity // Ann. Oncol. -1999,- 10.-P. 1011-1021.

213. Findlay C. A., Hinds P. W., and Levine A. J. The p53 proto-oncogene can act as a suppressor of transformation // Cell. 1989. - 57. - P. 1083-1093.

214. Frankfurt O.S., Robb J.A., Sugarbaker E.V. et al. Apoptosis in human breast and gastrointestinal carcinomas—detection in histological sections with monoclonal antibody to single stranded DNA // Anticancer Res. 2009. - 16. - P. 19791988.

215. Franko A.J., Parliament M.B., Allalimis-Turner M.J., Wolokoff B.G. Variable presence of hypoxia in M006 human glioma spheroids and in spheroids and xenografts of clonally derived sublines // Br. J. Cancer. 1998. - 78. - P. 1261-1268.

216. Freyer J.P., Schor P.Z., Saponara A.Z. Partial purification of protein growth inhibitor from multicellular spheroids // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1988,- 152.-P. 463-468.

217. Furuse K., Kubota K., Kawahara M. et al. Phase II study of concurrent radiotherapyand chemotherapy for unresectable stage III non-small-cell lung cancer.Southern Osaka Lung Cancer Study Group // J. Clin. Oncol. 1995. -13.-P. 869-875.

218. Gabler B., Aicher T., Heiss P., Senekowitsch-Schmidtke R. Growth inhibition of human papillary thyroid carcinoma cells and multicellular spheroids by anti-EGF-receptor antibody // Anticancer Res. 1997. - 17. - P. 3157-3160.

219. Gandara D.R., Chansky K., Albain K.S. et al. Consolidation docetaxel after concurrent chemoradiotherapy in stage IIIB non-small-cell lung cancer: Phase II Southwest Oncology Group Study S9504 // J. Clin. Oncol. 2003. - 21. - P.2004-2010.

220. Gannon J.V., Greaves R., Iggo R., Lane D.P. Activating mutations in p53 produce a common conformational effect. A monoclonal antibody specific for the mutant form//Embo. J. 1990. - 9. - P. 1595-1602.

221. Gavrieli Y., Sherman Y., Ben-Sasson S.A. Identification of programmed cell death in situ via specific labelling of nuclear DNA fragmentation // J. Cell Biol. 1992,- 119.-P.-493-501.

222. Geijtenbeek T.B., Kwon D.S., Torensma R. et al. DC-SIGN, a dendritic cell-specific LIIV-1-binding protein that enhances trans-infection of T cells see comments. // Cell. 2000. - 100, N5. - P. 587-597.

223. Gerdes J., Shwab U., Lemke H. et al. Production of a mouse monoclonal antibody reactive with a human nuclear antigen associated with cell proliferation //Int.J.Cancer.- 1983,- Vol.31.- P. 3-20.

224. Gerdes J., Lemke H. Baisch H., et al. Cell cycle analysis of a cell proliferation-associated human nuclear antigen defined by the monoclonal antibody Ki 67 // J. Immunol. 1984.-Vol. 133.-P. 1710-1715.

225. Gerdes J., Becker M.H.G.,Key G. et al. Immunohistological detection of tumor growth fraction (Ki-67 antigen) in formalin-fixed and routinely processed tissues//J. Path. 1992.-Vol. 168.-P. 85-86.

226. Gerencer V., Barnothy M., Barnothy J. Inhibition of bacterial growth by magnetic fields //Nature. 196. - 1962.-P. 539-541.

227. Ghosh M., Crocer J., Moms A. Apoptosis in squamous cell carcinoma of the lung: correlation with survival and clinicopathological features // J. Clin. Pathol. -2001.-54 (2). P. 111-115.

228. Ginsberg R., Vokes E.E., Rosenzweig K.: Non-small-cell lung cancer, in

229. DeVita J.V., Hellman, S., Rosenberg, S.A. (ed): Cancer-Principles and Practice of Oncology (ed 7). Philadelphia, PA, Lippencott, Williams, and Wilkins, 2004.

230. Going J.J. Efficiently estimated histologic cell counts // Hum. Pathol. 1994. -25.-P. 333-336.

231. Gonda S.R., Marley G.M., Sinha R. Three-dimensional spheroid formation and mineralization of cultured osteosarcoma cells in a simulated microgravity environment // J. Cell Biol. 2001. - 115. - P.450-452.

232. Goodman R., Basset C., Henderson A. Pulsing electromagnetic fields induce cellular transcription // Science. 220. - 1983. - P. 1283-1285.

233. Goodman R., Henderson A. Sine waves enhance cellular transcription // Bioelectromagnetics. 7. - 1986. - P. 23-30.

234. Gordon G.S., Vokes E.E. Chemoradiation for locally advanced, unresectable NSCLC: New standard of care, emerging strategies // Oncology (Huntingt). -1999,- 13.-P. 1075-1088.

235. Gordon M.Y., Quantitation haemopoitetic cells from normal and leukemic RFM mice using an in vivo colony assay // Brit. J. Cancer. 1974. -30, N5. -P. 421-428.

236. Gorski D.H., Beckett M.A., Jaskowiak N.T. et al. Blockage of the vascular endothelial growth factor stress response increases the antitumor effects of ionizing radiation // Cancer Res. 1999. - 59. - P. 3374-3378.

237. Gospodarowicz D., Greenburg G., Birdwell C.R. Determination of cellular shape by the extracellular matrix and its correlation with the control of cellular growth // Cancer Res. 1978. - 38. - P. 4155-4171.

238. Graham C.H., Kolayashi H., Stankiewicz K. et al. Rapid acquisition of multicellular drag resistance after a single exposure of mammary tumor cell to antitumor alkylating agents // J. Natl. Cancer Inst. 2004. - 86. -P. 975983.

239. Grand R.J.A., Milner A.E., Mustoe T. et al. A novel protein expressed in mammalian cells undergoing apoptosis // Exp. Cell Res. 1995. - 218 - P. 439451.

240. Greenblatt M.S., Bennett W.P., Hollstein M., Harris C.C. Mutations in the p53 tumor suppressor gene: clues to cancer etiology and molecular pathogenesis // Cancer Res. 1994. - 54. - P. 4855-4878.

241. Greenlee R.T., Hill-Harmon B.B., Murray T. et al. Cancer statistics // CA Cancer J. Clin. 2001. - 51. - P. 15-36.

242. Griffon-Etienne G., Merlin J.L., Marchal C. Evaluation of Taxol in head and neck squamous carcinoma multicellular tumor spheroids // Anticancer Drugs. -1997.- 8.-P. 48-55.

243. Grigioni W.F., Blagini G., Garbisa S. et al. Immunohistochemical study of basement membrane antigens in bronchioloalveolar carcinoma // Am. J. Pathol. -1987,- 128. -P. 217-224.

244. Gupta V.K., Jaskowiak N.T., Beckett M.A. et al. Vascular endothelial growth factor enhances endothelial cell survival and tumor radioresistance // Cancer J. -2002.-8.-P. 47-54.

245. Haapasalo EL, Pesonen E., Collan Y. Volume corrected mitotic index (MNV-index). The standard of mitotic activity in neoplasms // Pathol. Res. Pract. 1989. - 185.-P. 551-554.

246. Hakulinen J., Men S. Complement-mediated killing of microtumors in vitro II Am. J. Pathol. 1998. - 153. - 845-55.

247. Hall E., Bedford J., Leask M. Some negative results in the search of a lethal effect of magnetic fields on biological materials // Nature. 203. - 1964. - P. 1086-1087.

248. Hall P.A. Assessment of cell proliferation markers with particular emphasis on Ki67 and PCNA // A report for DAKO, June 1993. 7p.

249. Halpern M., Green A. Effects of magnetic fields on growth of EleLa cells in tissue culture//Nature.-202,- 1964.-P. 717.

250. Hamilton G. Multicellular spheroids as an in vitro tumor model // Cancer Lett. 1998. - 131. - P. 29-34.

251. Han H, Landreneau R.J., Santucci T.S. et al. Prognostic value of immunohistochemical expressions of p53, HER-2/neu, and bcl-2 in stage I nonsmall-cell lung cancer//Hum. Pathol. 2002.-33.-P. 105-110.

252. Hansz J., Pytlak G., Drosdowska D. The culture of lymphoma cells diffusion chambers // Folia heamotol.- 1982,- 109, N4,- P. 553-558.

253. Flargrave P., Nicholson P.W., Delpy D.T., Firbank M. Optical properties of multicellular tumour spheroids // Phys. Med. Biol. 1996. - 41. - P. 10671072.

254. Flarpole D.J., Flerndon J.E., Wolfe W.G. et al. A prognostic model of reccurence and death in stage I non-small lung cancer utilizing presentation, histopathology, and oncoprotein expression // Cancer Res. 1995. - 55. - P. 51-56.

255. Plarris C.C. The 1995 Walter Hubert Lecture -molecular epidemiology of human cancer: insights from mutational analysis of the p53 tumour-suppressor gene // Br. J. Cancer. 1996. - 73. - P. 261-269.

256. Hashimoto K., Araki K., Osaki M. et al. MCM2 and Ki-67 expression in human lung adenocarcinoma: prognostic implications // Pathobiol. 2004. - 71. - P. 193-200.

257. Heidebrecht H.J., Buck F., Haas K. et al. Monoclonal antibodies Ki-S3 and Ki-S5 yield new data on the "Ki-67" proteins // Cell Prolif. 1996. - Vol. 29. - P. 413-425.

258. Llershowitz I. Functional inactivation of genes by dominant negative mutations // Nature. 1987. - 329. - P. 219-222.

259. Heymen J., Engel A. // Physiol. Sci. 1999. - Vol. 14. - P. 187-194.

260. Hiyoshi I.I., Matsuno Y., Kato I.L. et al. Clinocopathological significance of nuclear accumulation of tumor suppressor gene p53 product in primary lung cancer//Jpn. J. Cancer Res. 1992.-83 -P. 101-106.

261. Hjelstuen M.FL, Rash-FIalvorsen K., Bruland O. et al. Uptake, penetration,and binding of monoclonal antibodies with increasing affinity in human osteosarcoma multicell spheroids // Anticancer Res. 1998. - 18. - P. 3153-3161.

262. Hoelzer D., Kurrle E., Schmuker H., Harris E.B. Evidence for differentiation of human leukemic blood cells in diffusion chamber culture // Blood.- 1977,- 49, N5.-P. 729-744.

263. Hoffman P.C., Mauer A.M., Vokes E.E. Lung cancer // Lancet. 2000. - 355. -P. 479-485.

264. Holftreter J. A study of the mechanics of gastrulation. J. Exp. Zool. 1944; 95: 171-212.

265. Hollstein M., Sidransky D., Vogelstein B., Harris C.C. P53 mutations in human cancers // Science. 1991. - 253. - P. 49-53.

266. Hommura L., Dosaka-Akita LI., Mishina T. et al. Prognostic significance of p27 protein and Ki-67 growth fraction in non-small cell lung cancers // Clin. Cancer Res. 2000. - 6. - P. 4073-4081.

267. Hosokawa T., Mischimura N., Sawada S. // Bull. Kyoto Univ. Educ. B. N88. -1996.-P. 33-46.

268. Hsu B., Marin M., Brisbay S. et al. Expression of bcl-2 gene confers multidrug resistant to chemotherapy induced cell death // Cancer Bull. - 1994. - Vol. 46. -P. 125-129.

269. Huang C., Taki T., Adachi M. et al. Mutations of p53 and K-ras genes as prognostic factors for non-small cell lung cancer // Int. J. Oncol. 1998. — 12. — P. 553-563.

270. Huang C., Liu D., Masuya D. Clinical application of biological markers for treatments of resectable non-small-cell lung cancer // Br. J. Cancer. 2005. -V.92, N7. - P. 1231-1239.

271. Iggo K., Gatter K., Bartek J. et al. Increased expression of mutant forms of p53 oncogene in primary lung cancer // Lancet. 1990. - 335. - P. 675-679.

272. Imoto LI., Osaki T., Taga S. et al. Vascular endothelial growth factor expression in non-small-cell lung cancer: significance in squamous cell carcinoma // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1998. - 115. - P. 1007-1014.

273. Ishida H., Irie K., Itoh T. et al. The prognostic significance of p53 and bcl-2 expression in lung adenocarcinoma and its correlation with Ki67 growth fraction // Cancer. 1997. - 80. P. 1034-1045.

274. Isola J.J., Helin H.J., Helle M.J. et al. Evaluation of cell proliferation in breast carcinoma. Comparison of Ki-67 immunohistochemical study, DNA flow cytometric analysis, and mitotic count// Cancer. 1990. - 65. - P. 1180-1184.

275. Iwasaki T., Ohara EL, Matsumoto S. et al. Test of biological sensitivity in three different biological systems // J. Radiat. Res. 19. - 1978. - P. 287-294.

276. Jafary-Asl A., Solanki S., Aarhold E. et al. Dielectric measurements on live biological materials under magnetic resonance conditions // J. Biol. Phys. -11.-1982.-P. 15-22.

277. Jansen R.L., Hupperets P.S., Arends J.W. et al. MIB-1 labeling index is an independent prognostic marker in primary breast cancer // Brit. J. Cancer. -1998.-Vol. 78.-P. 460-465.

278. Jankovic B., Hager E., Jovanova-Nesic K. et al. // Dtsch. Z. Onkol. 1994. - 26, N4.-P. 109-114.

279. Jardillier J.C., Affoue M., Bodichon H. et al. Detection of metastatic activity of the MCF-7 multidrug resistant cell line cultured in spheroids // Bull. Acad. Nat. Med. 1998,- 182.-P. 651-661.

280. Jemal A., Murray T., Samuels A., et al. Cancer statistics, 2003 // CA Cancer J. Clin.-2003.-53 -P. 5-26.

281. Jenkins J.R., Rudge K., Chumakov P., Currie G.A.The cellular oncogene p53 can be activated by mutagenesis //Nature. 1985. - 317. - P. 816-818.

282. Jeremic B., Shibamoto Y., Acimovic L. et al. Hyperfractionated radiation therapy with or without concurrent low-dose daily carboplatin/etoposide for stage III non-small-cell lung cancer: A randomized study // J. Clin. Oncol. -1996. 14.-P. 1065-1070,

283. Jeremic B., Shibamoto Y., Acimovic L et al. Randomized trial of hyperfractionated radiation therapy with or without concurrent chemotherapy for stage III non-small-cell lung cancer//J. Clin. Oncol. 1995. - 13. - P. 452-458.

284. Jong J.S., de Diest P.J., van Baak J.P.A. Number of apoptotic cells as a prognostic marker in invasive breast cancer // Br. J. Cancer. 2000. -82. - P. 368-373.

285. Kaplan E., Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations // J. Amer. Stat. Ass. 1958. - Vol. 53. - P. 457-481.

286. Kargi H.A., Aktas S., Sagol O. et al. Apoptosis bcl2 and p53 expression and their relation to tumour stage in non-small cell lung carcinomas // Cancer Lett. -2007. 116.-P. 185-189.

287. Kastan M.B., Radin A.I., Kuerbitz S.J. et al. Levels of p53 protein increase with maturation in human hematopoietic cells // Cancer Res. 1991. - 51. - P. 42794286.

288. Kerns B.J., Jordan P.A., Moore M.B. et al. p53 overexpression in formalin-fixed, paraffin-embedded tissue detected by immunohistochemistry // J. Histochem. Cytochem. 1992.-40.-P. 1047-1052.

289. Kerr J.F.R., Winterford C.M., Harmon B.V. Apoptosis: its significance in cancer and cancer therapy // Cancer. 1994. - 73. - P. 2013-2026.

290. KeiT J.F.R., Wyllie A. FL, Currie A. R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics // Br. J. Cancer. -1972.-26.-P. 239-257.

291. Keshgegian A.A., Johnston E., Cnaan A. et al. Bcl-2 oncoprotein positivity and high MIB-1 (Ki-67) proliferative rate are independent predictive markers for recurrence in prostate carcinoma // Amer. J. Clin. Pathol. 1998. - Vol. 110.-P. 443-449.

292. Kim Y.C., Park K.O., Kern J.A. et al. The interactive effect of Ras, HER2, p53 and Bcl-2 expression in predicting the survival of non-small cell lung cancer patients//Lung Cancer. 2005. - 22. - P. 181-190.

293. Kirschvink J.L., Jones D.S., MacFaden B.J. Magnetite biomineralization and magnetoreception in organisms. A new biomagnetism. Plenum Press. New York and London. 1989. 900p.

294. Kolchinsky A., Roninson I.B. Drug resistance conferred by MDR1 expression in spheroids formed by glioblastoma cell lines // Anticancer Res. 2007. -17. -P. 3321-3327.

295. Komaki R., Fujii T., Perkins P. et al. Apoptosis and mitosis as prognostic factors in pathologically staged N1 NSCLC // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1996. -36.-P. 601-605.

296. Koni P.A., Flavell R.A. Lymph node germinal centers form in the absence of follicular dendritic cell networks//J. Exp. Med. 1999,- 189, N5.-P. 855-864.

297. Konur A., Kreutz M., Knuchel R. et al. Three-dimensional co-culture of human monocytes and macrofages with tumor cells: analysis of macrophage differentiation and activation // Int. J. Cancer. 1996. - 66. - P. 645-52.

298. Konur A., Kreutz M., Knuchel R. et al. Cytokine repertoire during maturation of monocytes to macrophages within spheroids of malignant and non-malignant urotelial cell lines // Int. J. Cancer. 1998. - 78. - P. 648-53.

299. Korzh-Steptsova L., Lindstrom E., Mild R. et al. Low frequency MFs increased inositol 1,4,5-trisphosphate levels in the Jurkat cell line // FEBS Lett. 359, N2-3,- 1995.-P. 151-154.

300. Koshida Y., Saegusa M., Okayasu I. Apoptosis cell proliferation and expressionof bcl2 and bax in gastric carcinomas: imunohistochemical and clinicopathological study //Br. J. Cancer. 1997.-75.-P. 367-373.

301. Krajewski S., Tanaka S., Takayama S. et al. Investigation of the subcellular distribution of the bcl-2 oncoprotein: residence in the nuclear envelope, endoplasmic reticulum, and outer mitochondrial membranes // Cancer Res. -1993.- 53.-P. 4701-4714.

302. Kruger S., Thorns C., Stocker W. et al. Prognostic value of MCM2 immunoreactivity in stage T1 transitional cell carcinoma of the bladder // Eur. Urol. 2003. - 43. - P. 138-145.

303. Kunz-Schughart L.A., Kreutz M., Knuechel R. Multicellular spheroids: a three-dimensional in vitro culture system to study tumour biology // Int. J. Exp. Path. 1998. - 79. - P. 1-23.

304. Kwiatkowski D.J., Harpole D.EL, Godleski J. et al. Molecular pathologic substaging in 244 stage I non-small-cell lung cancer patients: clinical implications // J. Clin. Oncol. 1998. - 16. - P. 2468-2477.

305. Laerum O.D., Gruncisen A., Rajewski M.F. Proliferative properties of malignant cell populations cultured in intraperitoneal diffusion chambers // Eur. J. Cancer. 1973,- 9.- P. 533-541.

306. Lai R.S., Wang J.S., Hsu H.K. Prognostic evaluation of the expression of p53 and bcl-2 oncoproteins in patients with surgically resected non-small cell lung cancer // Jpn. J. Clin. Oncol. 2002. - 32(10). - P. 393-397.

307. Landry J., Freyer J.B., Sutherland R.M. A model for the growth of multicellular spheroids // Cell and Tissue Kinet.-1982.-15, N6,- P. 585-594.

308. Lane, D.P., Crawford, L.V. T antigen is bound to a host protein in SV40-transformed cells // Nature. 1979. - 278. - P. 261-263.

309. Laudanski J., Niklinska W., Burzykowski T. Prognostic significance of p53 and bcl-2 abnormalities in operable non-small cell lung cancer // Eur. Respir. J. -2001.- 17 (4).-P. 660-666.

310. Lawrence A., Adey W. ed. Non-linear electrodynamics in biological systems. — New York, London, Plenum Press. 1983. - P.603.

311. Lee H., Osanai M., Tokusashi V. Morphology, proliferation and apoptosis of mouse liver epithelial cells cultured as spheroids // Jap. J. Cancer Res. 1999. -90.-P. 1109-1116.

312. Lee Y.C., Chang Y.L., Luh S.P. et al. Significance of p53 and Rbprotein expression in surgically treated non small cell lung cancer // Ann. Lhorac. Surg.- 1999.-68.-P. 343-348.

313. Legendre C., Raphael M., Gras G. et al. CD80 expression is decreased in hyperplastic lymph nodes of HIV+ patients // Int Immunol. 1998. - 10, N12. -P. 1847-1851.

314. Lenartz D., Andermahr J., Plum G. et al. Efficiency of treatment with galactoside-specific lectin from mistletoe against rat glioma // Anticancer Res. -2008,- 18. -P. 1011-1014.

315. Levine A.J., Perry M.E., Chang A. et al. The 1993 Walter Hubert lecture: the role of the p53 tumour-suppressor gene in tumorigenesis // Br. J. Cancer. 1994. -69.-P. 409-416.

316. Levine E.L, Renehan A., Gossiel R., et al. Apoptosis, intrinsic radiosensitivity and prediction of radiotherapy response in cervical carcinoma // Radiother. Oncol. 1995.-37.-P. 1-9.

317. Liboff R. Neuromagnetic thresholds // J. Theor. Biol. 1980. - P. 427-436.

318. Liboff R. Cyclotrone resonance in membrane transport // In: Chiabrera A. ed. Interactions between electromagnetic fields and cells. New York, London, Plenum Press. - 1985.-P. 281-296.

319. Lin M., van Golen K.L. Rho-regulatory proteins in breast cancer cell motility and invasion // Breast Cancer Res. Treat. 2004. - 84. - P. 49-60.

320. Lindboe C.F., Torp S.FI. Comparison of Ki-67 equivalent antibodies // J. Clin. Path. 2002. - Vol. 55. - P. 467-471.

321. Liotta L.A. Tumor invasion and metastases Role of the extracellular matrix: Rhoads Memorial Award Lecture // Cancer Res. - 1986. - 46. - P. 1-7.

322. Liotta L.A., Rao C.N., Barsky S.LI. Tumor invasion and the extracellular matrix // Lab. Invest. 1983. - 49. - P. 636-649.

323. Lipponen P.K., Aaltoma S. Apoptosis in bladder cancer as related to standard prognostic factors and prognosis // J. Pathol. 1994. - 173. - P. 333-339.

324. Lipponen P., Aaltoma S., Kosma V.M. et al. Apoptosis in breast cancer as related to histopathological characteristics and prognosis // Eur. J. Cancer. -1994. 30A.-P. 2068-2073.

325. Lopez-Saez J.F., de la Torre C., Pincheira J., Gimenez-Martin G. Cell proliferation and cancer // Llistol. Histopathol. 1998. - 13. - P. 1197-1214.

326. Maddau C., Confortini M., Bisanzi S. et al. Prognostic significance of p53 and Ki-67 antigen expression in surgically treated non-small cell lung cancer // Am. J. Clin. Pathol.-2006,- 125.-P. 425-431.

327. Madsen S.J., Sun Cung-LIo, Tromberg B.J. et al. Photodynamic therapy of human glioma spheroids using 5-aminolevulinic acid // Photochem. and Photobiol. 2000. - 72. - P. 128-134.

328. Magaud J.P., Sargent L, Clarke P.J. et al. Double immunocytochemical labeling of cell and tissue samples with monoclonal anti-bromdeoxyuridine // J. Histochem. Cytochem. 1989. - Vol. 37. - P. 1517-1527.

329. Marchetti A., Buttitta F., Merlo G. et al. p53 alterations in non-small cell lung cancers correlate with metastatic involvement of hilar and mediastinal lymph nodes//Cancer Res. 1993.- 53.-P. 2846-2851.

330. Maret G., Dransfeld K. Biomolecules and polymers in high steady magnetic fields // In: Llerlach F. ed. Applications of strong and ultrastrong magneticfields. Berlin, Heidelberg, New York, Springer Verlag. - Vol. 57. - 1985. - P. 143-204.

331. Martin J., Ginsberg R.J., Venkatraman E.S. et al. Long-term results of combined-modality therapy in resectable non-small-cell lung cancer // J. Clin. Oncol.-2002.-20.-P. 1989-1995.

332. Martin B., Paesmans M., Mascaux C. et al. Ki-67 expression and patients survival in lung cancer: systematic review of the literature with meta-analysis // Br. J. Cancer. 2004. - 91. - P. 2018-2025.

333. Masahiro H., Akiyori F., Hiroshi K., Taisen J., Teruyo S., Vasuhiro T. Morphogenic activity of fibroblast growth factor-2 on primary neural precursos cells in three-dimensional culture. Dev. Growth Differ. 1998; 40: 59-65.

334. Masuya D., Huang C., Liu D. et al. The intramural expression of vascular endothelial growth factor and interleukin-8 associated with angiogenesis in nonsmall cell lung carcinoma patients // Cancer. 2001. - 92. - P. 2628-2638.

335. Matsuoka PL, Okada M., Ishii N., Maeda S. Study of the effects of dispase in the chemotherapy of multicellular tumor spheroids of small-cell lung carcinoma in man // J. Pharm. Pharmacol. 1998. - 50. - P. 285-290.

336. Mengel M., von Wasielewski R., Wiese B. et al. Inter-laboratory and interobserver reproducibility of immunohistochemical assessment of the Ki-67 labeling index in a large multi-centre trial // J. Path. 2002. - Vol. 198. - P. 292-299.

337. Mercer W.E., Avignolo C., Baserga R. Role of the p53 protein in cell proliferation as studied by microinjection of monoclonal antibodies // Mol. Cell. Biol. 1984.-4.-P. 276-281.

338. Mercer W. E., Shields M. T., Amin M. et al. Negative growth regulation in a glioblastoma tumor cell line that conditionally expresses human wild-type p53 // Proc. Nati. Acad. Sci. USA. 1990.- 87.-P. 6166-6170.

339. McDonnell T.J. Cell division versus cell death: a functional model of multistep neoplasia//Mol. Carcinog. 1993.-8.-P. 209-213.

340. McGee J.O., Isaakson P.G., Wright N. Lymphoreticular Tissues. (Oxford Textbook of Pathology. Vol.2b).- Oxford, 1992.

341. McLaren R., Kuzu 1., Dannill M. The relationship of p53 immunostaining to survival in carcinoma of the lung // Br. J. Cancer. 1992. - 66 (4). - P. 735-738.

342. McLeod B., Liboff A. Dynamic characteristics of membrane ions in multifield configurations of low-frequency electromagnetic radiation // Bioelectromagnetics. 7. - 1986. - P. 177-189.

343. Mitsudomi T., Oyama T., Kusano T. et al. Mutations of the p53 gene as a predictor of poor prognosis in patients with non-small cell lung cancer // J. Nat. Cancer Inst. 1993. - 85. - P. 201 8-2023.

344. Mitsudomi T., Oyama T., Nishida K. et al. P53 nuclear immunostaining and gene mutations in non-small cell lung cancer and their effect on patients' survival // Ann. Oncol. 1995. - 6. - P. 9-13.

345. Miyashita T., Reed J. C. Tumor suppressor p53 is a direct transcriptional activator of the human bax gene // Cell. 1995. - 80. - P. 293-299.

346. Mollison K.W., Fey T.A., Krause R.A. et al. Nephrotoxicity studies of the immunosuppressants tacrolimus (FK506) and ascomycin in rat models // Toxicol. 2008. - 125, NN2-3. - P. 169-181.

347. Montgomery D., Smith A. A search for biological effects of magnetic fields // Biomed. Sci. Instrum. 1,- 1963.-P. 123.

348. Mountain C.F. The international system for staging lung cancer // Semin. Surg. Oncol.-2000,- 181.-P. 106-115.

349. Mulay L. Effect of magnetic field on Sarcoma 37 ascites tumor cells // Nature. -1961. 190, —P. 1019.

350. Nakamura K., Flanibuchi M., Vano S. et al. Apoptosis induction of human lung cancer cell line in multicellular heterospheroids with humanized antiganglioside

351. GM2 monoclonal antibody // Cancer Res. 1999. - 59. - P. 5323-5330.

352. Nath R., Shulz R., Bongiorni P. Response to mammalian cells irradiated with 30MV X-rays in the presence of a uniform 20-kilogauss magnetic field // Int. J. Radiat. Biol. 38. - 1980. - P. 285-292.

353. Nguyen V.N., Mirejovsky P., Mirejovsky T. et al. Expression of cyclin Dl, Ki-67 and PCNA in non-small cell lung cancer: prognostic significance and comparison with p53 and bcl-2 // Acta Histochem. 2000. - 102. - P. 323-338.

354. Nicolson K.M., Bibby M.C., Phillips R.M. Influense of drug exposure parameters on the activity of paclitaxel in multicellular spheroids // Eur. J. Cancer. 1997. - 33. - P. 1291-1298.

355. Nichikawa V., Torkusashi V., Kodahama T. et al. Hepatocytic cells forms bile duct-like structures within a three-dimensional collagen gel matrix // Exp. Cell Res.-2006.-223.-P. 357-371.

356. Nigro, J.M., Baker, S.J., Preisinger, A.C. et al. Mutations in the p53 gene occur in diverse human tumour types // Nature. 1989. 342. - P. 705-708.

357. Nordstrom B., Strang P., Bergstrom R. et al. A comparison of proliferation markers and their prognostic value for women with endometrial carcinoma // Cancer (Philad.) 1996.-Vol. 77.-P. 1942-1951.

358. O'Connor K.C. Three-dimensional cultures of prostatic cells: tissue models for the development of novel anti-cancer therapies // Pharm. Res. 1999. -16.-P. 486-493.

359. O'Rouke, R.W., Miller, C.W., Kato, G.J. et al. A potential transcriptional activation element in the p53 protein // Oncogene. 1990. - 5. - P. 1829-1832.

360. Paesmans M., Sculier J-P. Facteurs pronostiques des cancers bronchopulmonaires. In: Milleron BDepierre AeditorsCancers Bronchopulmonaires. France, Arnette, 1998. P. 239-247.

361. Panoutsopoulos G.C., Batsakis C., Tourkochoriti G. et al. Ga-67 inguinal lymph node imaging in patients with sarcoidosis: a third typical common pattern // Clin. Nucl. Med. 1998. - 23, N5. - P. 335-337.

362. Parada L. F., Land LI., Weinberg R. A. et al. Cooperation between gene encoding p53 tumor antigen and ras in cellular transformation // Nature (Lond.). 1984.-312.-P. 649-651.

363. Pastorino U., Andreola S., Tagliabue E. et el. Immunocytochemical markers in stage I lung cancer: relevance to prognosis // J. Clin. Oncol. 1997. - 15. - P. 2858-2865.

364. Pereira M., Nutini L., Fardon J. Cellular respiration in intermittent magnetic fields // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 124. - 167. - P. 573-576.

365. Petersen I. The morphological and molecular diagnosis of lung cancer // Dtsch. Arztebl. Int. 2011. - V. 108, N(31 -32). - P. 525-531.

366. Pezzella F., Turley H., Kuzu I. et al. Bcl-2 protein in non-small cell lung carcinoma // N. Eng. J. Med. 2003. - 329. - P. 690-694.

367. Pfister D.G., Johnson D.H., Azzoli C.G. et al. American Society of Clinical Oncology treatment of unresectable non-small-cell lung cancer guideline: Update 2003 // J. Clin. Oncol. 2004. - 22. - P. 330-353.

368. Pilla A.A. Electrochemical information transfer at living cell membrane // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1974. -V. 238. - P. 149.

369. Pilla A.A. Electrochemical information transfer at cell surfaces and junctionapplication on the study and manipulation of cell regulation // Bioelectrochemistry. Ed. Keyzer H., Grutmann F.: Plenum Press. 1980. - N4. -P. 353-396.

370. Pinhasi K.O., Michaloivitz D., Ben Z.A., Oren M. Specific interaction between the p53 cellular tumour antigen and major heat shock proteins // Nature. 1986. -320.-P. 182-184.

371. Poleri C., Morero J.L., Nieva B. et al. Risk of recurrence in patients with surgically resected stage I non-small cell lung carcinoma: histopathologic and immunohistochemical analysis//Chest. 2003. - 123.-P. 1858-1867.

372. Poller D. N., Roberts E. C., Bell J. A. et al. p53 protein expression in mammary ductal carcinoma in situ: relationship to immunohistochemical expression of estrogen receptor and c-erbB-2 protein // Hum. Pathol. 1993. - 24. - P. 46734681.

373. Porebska I., Kosacka M., Wyrodek E., Jankowska R. Expression of p53, bcl-2 and nm23 proteins in squamous cell lung cancer // Pneumonol. Alergol. Pol. -2009.-77.-P. 131-137.

374. Primmet D.R.N., Bonath J.P., Durand R.E. Growth fraction, potential doubling time, and cycle duration in V 79 spheroids // Cell Prolif. 2003. -26. - P. 377-380.

375. Pugsley J.M., Schmidt R.A., Vessele H. The Ki-67 index and survival in non-small cell lung cancer: a review and relevance to positron emission tomography // Cancer J. 2002. - 8. - P. 222-233.

376. Purdie C.A., O'Grady J., Piris J. et al. p53 expression in colorectal tumors // Am. J. Pathol. 1991,- 138.-P. 807-813.

377. Quantin X., Pujol J.L., Lehmann M. et al. Immunohistochemical detection of p53 protein and prognosis of surgically resected non small-cell lung cancer // Cancer Detect. Prev. 1997.-21.-P. 418-425.

378. Quinlan D.C., Davidson A.G., Summers C.L. et al. Accumulation of p53 protein correlates with a poor prognosis in human lung cancer // Cancer Res. 1992. — 52.-P. 4828-4831.

379. Raikhlin N.T. Effect of p53 expression on growth rate of tumor cells // Path. Int. 1996. - Vol. 46, Suppl. N1. - P. 569.

380. Ramos M., Soini EI., Roscanni G.C. et al. Extensive cross-contamination of specimens with Mycobacterium tuberculosis in a reference laboratory // J. Clin. Microbiol. 1999. - 37, N4. - P. 916-919.

381. Rannung A., Holberg B., Ecstrom T. et al. Intermittent 50Hz magnetic field and skin tumor promotion in SENCAR mice // Carcinogenesis. 15, N2. - 1995. -P.153-157.

382. Rasey J.S., Cornwell M.M., Maurer B.J. et al. Growth and radiation response of cells grown in macroporous gelatin microcarriers (CultiSpher-G) // Br. J. Cancer Suppl. 1996. - 27. - P. 578-581.

383. Raylman R., Clavo A., Wahl R. Exposure to strong static magnetic field slows the growth of human cancer cells in vitro // Bioelectromagnetics. 17, N5. -1996.-P. 358-363.

384. Reed J.C. Bcl-2 and the regulation of programmed cell death // J. Cell Biol. -1994. 124.-P. 1-6.

385. Relihan N., McGreal G., Kelly J. et al. Combined sentinel lymph-node mapping and bone-marrow micrometastatic analysis for improved staging in breast cancer letter. //Lancet.-2003. 354, N9173. - P. 129-130.

386. Roa W.H., Miller G.G., McEwan A.J. et al. Targeted radiotherapy of multicellneuroblastoma spheroids with high specific activity 12:>I. meta-iodobenzylguanidine // Int. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2003. - 41. - P. 425432.

387. Rockwell S. Influence of a 1400 Gauss magnetic field on the radiosensivity and recovery of EMT6 cells in vitro // Int. J. Radiat. Biol. 31. - 1977. - P. 153160.

388. Ronco A., Halberg F. The pineal gland and cancer // Anticancer Res. 16. N4a. - 1996.-P. 2033-2040.

389. Rose D.S., Maddox P.M., Brown D.C. Which proliferation markers for routine immunohistology? A comparison of five antibodies // J. Clin. Path. -1994.1. Vol.47.-P. 1010-1014.

390. Roth J.A., Swisher S.G., Meyn R.E. P53 tumor suppressor gene therapy for cancer//Oncology. 1999,- 13.-P. 148-154.

391. Ryan J.J., DanishR., Gottlieb C. A., Clarke,M. F. Cell cycle analysis of p53-induced cell death in murine erythroleukemia cells // Mol. Cell. Biol. 2003. -13.-P. 711-719.

392. Sacks P.G., Flarris D., Chou T.C. Modulation of growth and proliferation in squamous cell carcinoma by retinoic acid: a rationale for combination therapy with chemotherapeutic agents // Int. J. Cancer. 1995. - 61. - P. 409-415.

393. Samoszuk M.K., Sallash G., Chen K. et al. Association between flow cytometric S phase fraction and apoptotic rate in breast cancer // Cytometry. 1996. - 26. -P. 281-285.

394. Santini M.T., Rainaldi G., Indovina P.L. Multicellular tumor spheroids in radiation biology // Int. J. Radiat. Biol. 2001. - 75. - P. 787-789.

395. Sasaki K., Murakami T., Kawasaki M. et al. The cell cycle associated change of the Ki-67 reactive nuclear antigen expression // J. Cell Phisiol. 1987. - Vol. 133.-P. 579-584.

396. Saunders R., Smith FI. Safety aspects of NMR clinical imaging // Brit. Med. Bull. 40, N2. - 1984. - P. 148-154.

397. Scagliotti G.V., Micela M., Gubetta L. et al. Prognostic significance of Ki-67labelling in resected non small cell lung cancer // Eur. J. Cancer. 1993. -29A. - P. 363-365.

398. Schipper D.L., Wagenmans M.J., Peters W.H., Wagener D.J. Significance of cell proliferation measurement in gastric cancer // Eur. J. Cancer. 1998. -34. - P. 781-790.

399. Schlichtholz B., Tradaniel J., Lubin R. et al. Analyses of p53 antibodies in sera of patients with lung carcinoma define immunodominant regions in the p53 protein // Br. J. Cancer. 1994.-69.-P. 809-816.

400. Senekowisch-Schmidtke R. Binding of EGF peptide and EGF receptor antibodies and its fragments in different tumor models // Tlybridoma. 2004. - 18.-P. 9-35.

401. Sham E., Durand R.E. Cell kinetics and repopulation mechanisms during multifraction irradiation of spheroids // Radiother. Oncol. 1998. - 46. - P. 201-207.

402. Shao Z.M., Jiang ML, Wu J. et al. Inhibition of apoptosis in human breast cancer as related to prognosis // Oncol. Rep. 1996. - 3. - P. 1183-1186.

403. Shaw P., Bowey R., Tardy S. et al. Induction of apoptosis by wild-type p53 in human colon tumor-derived cell line // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2002. -257.-P.-212-214.

404. Sheppard A. Cellular studies of effects of ELF electric and magnetic fields // In: Biological and human health effects of extremely low frequency electromagnetic fields, Arlington, Virginia, American Institute of Biological Sciences. 1985.-P. 129-184.

405. Shi S.R., Key M.E., Kalra K.L. Antigen retrieval in formalin-fixed, paraffin-embedded tissues: an enhancement method for immunohistochemical stainingbased on microwave oven heating of tissue sections // J. Histochem. Cytochem.- 1991.-39.-P. 741-748.

406. Shinohara T., Ohshima K., Murayama H. et al. Apoptosis and proliferation in gastric carcinoma-the association with histological type // Histopathology. -1996.-29.-P. 123-129.

407. Shoji Y., Saegusa M., Takano Y. et al. Correlation of apoptosis with tumour cell differentiation, progression, and HPV infection in cervical carcinoma // J. Clin. Pathol. 2006. - 49. - P. 134-138.

408. Sholzen T., Gerdes J. The Ki 67 protein: from the known and unknown // Cell Physiol.-2000. Vol. 182.-P. 311-322.

409. Sieron A. Zastosowanie Pol Magnetycznych w Medycynie // Sieron A. ed. -Bielsko-Bialo, 2000.

410. Sierra A., Castellsague X., Tortola S. et al. Apoptosis loss and bcl2 expressionkey determinants of lymph node metastasis in T1 breast cancer // Clin. Cancer Res. 1996.-2.-P. 1887- 1894.

411. Sillerud L.Q., Freyer I.P., Neeman M., Moltingly M.A. Proton NMR microscopy of multicellular tumor spheroid morphology // Magn. Resonan. Med. 2002.- 13.-P. 380-389.

412. Simpson J.F., Dutt P.L., Page D.L. Expression of mitoses per thousand cells and cell density in breast carcinomas: a proposal // Hum. Path. 1992. - 23. -P. 608-611.

413. Sommers G.M., Alfieri A.A. Multimodality therapy: radiation and continuousconcomitant cis-platinum and PKC inhibition in a cervical carcinoma model // Cancer Invest. 1998. - 16. - P. 462-470.

414. Soussi T. The p53 tumor suppressor gene: from molecular biology to clinical investigation // Ann. NY Acad. Sci. 2000. - 910. - P. 121-137.

415. Soussi T., Legros Y., Lubin R. et al. Multifunctional analysis of p53 alteration in human cancer: a review // Int. J. Cancer. 1994. - 57. - P. 1-9.

416. Spina D., Leoncini L., Close P. et al. Growth versus DNA strand breaks in Hodgkin's disease: impaired proliferative ability of Hodgkin and ReedSternberg cells//Int. J. Cancer. 1996.-66.-P. 179-183.

417. Spira A., Ettinger D.S. Multidisciplinary management of lung cancer // N. Engl. J. Med. 2004. - 350. - P. 379-392.

418. Spude H.//Fortsch. Med. 1937. - Bd 55, N8. - P. 11.

419. Stammler G., Volm M. Apoptosis in NSCLC as related to drug resistance and prognosis // Apoptosis. 1996. - 1. - P. 95-99.

420. Starborg M., Brundell E., Gell K. et al. A murine replication protein accumulates temporarily in the heterohromatic regions of nuclei prior to initiation of DNA replication // J. Cell Sci. 1995. - Vol. 108. - P. 927-934.

421. Steels E., Paesmans M., Berghmans T. et al. Role of p53 as a prognostic factor for survival in lung cancer: a systematic review of the literature with a metaanalysis//Eur. Respir. J. 2001.- 18(4). - P. 705-719.

422. Strauss G.M. Prognostic markers in resectable non-small cell lung cancer // Hematol. Oncol. Clin. North Am. 1997. - 11. - P. 409-434.

423. Stuschke M., Budach V., Sack H., Streffer C. Repair capacity and kinetics in spheroids from lung metastasis human soft tissue sarcoma: a growth delay study // Radiat. Res. 1991. - 125. P. 73-79.

424. Swisher S.G., Roth J.A., Nemunaitis J. et al. Adenovirus-mediated p53 gene transfer in advanced non-small-cell lung cancer // J. Natl. Cancer Inst. 1999. -91.-P. 763-771.

425. Syedenstal B-M., Holberg Bo. Limphome incidence in CBA/S mice exposed to X-ray and/or magnetic fields // 25th Annu. Mat. Eur. S oc. Radiat. Biol.,

426. Stockholm, June 10-14, 1993: Abstr. St., 1993.-P. 205.

427. Sulzer M.A., Leers M.P., van Noord J.A. et al. Reduced E-cadherin expression is associated with increased lymph node metastasis and unfavorable prognosis in non-small cell lung cancer // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. - 157. - P. 1319-1323.

428. Suvannavejh G.C., Dal Canto M.C., Matis L.A., Miller S.D. Fas-mediated apoptosis in clinical remissions of relapsing experimental autoimmune encephalomyelitis // J. Clin. Invest. 2005. - 105, N2. - P. 223-231.

429. Suzuki FI., Takahashi T., Kuroishi T. et al. p53 mutations in non-small cell lung cancers in Japan: association between mutations and smoking // Cancer Res.1992.-52.-P. 734-736.

430. Szczuka L, Roszkowski-Sliz K. Rak pluca w Polsce w latach 1970-2004 // Pneumonol. Alergol. Pol. 2008. - 76. - P. 19-28.

431. Takahashi T., Ä'au M. M., Chiba. I. et al. p53: a frequent target for genetic abnormalities in lung cancer // Science (Washington DC). 1989. -246. - P. 491-494.

432. Tanaka F., Yanagihara K., Otake Y. et al. Prognostic factors in patients with resected pathologic (p-)Tl-2 N1M0 non small cell lung cancer (NSCLC) // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2001. - 19. - P. 555-561.

433. Ten Kate T.K., Belien J.P., Smeulders A.W. et al. Method for counting mitoses by image processing in Feulgen stained breast cancer sections // Cytometry.1993,- 14.-P. 241-250.

434. Terzis A.J., Pedersen P.H., Feuerstein B.G. et al. Effects of DFMO on glioma cell proliferation, migration and invasion in vitro II J. Neurooncol. 1998. - 36. -P. 113-121.

435. Terzis A.J., Thorsen F., Heese O. et al. Proliferation, migration and invasion of human glioma cells exposed to paclitaxel (Taxol) in vitro // Br. J. Cancer. -1997.-75.-P. 1744-1752.

436. Terzis A.J., Dietze A., Bjerkvig R., Arnold H. Effects of photodynamic therapy on glioma spheroids // Br. J. Ncurosurg. 1997. - 1 1. - P. 196-205.

437. Tonn J.C., Ott M.M., Melihensberger I. et al. Progesteron receptors are detectable in tumor fragment spheroids of meningiomas in vitro // Anticancer Res. 2004. - 14. - P. 2457-2465.

438. Tormanen U., Eerola A-K., Rainio P. et al. Enhanced apoptosis predicts shortened survival in NSCLC // Cancer Res. 1995. - 55. - P. 5595-5602.

439. Tsujimoto Y., Finger L. R., Yunis J. et al. Cloning of the chromosome break point of neoplastic B cells with the t(14:18)chromosome translocation // Science (Wash. DC). 1984. - 226. - P. 1097-1099.

440. Tubiana M., Courdi A. Cell proliferation kinetics in human solid tumors: relation to probability of metastatic dissemination and long-term survival // Radiother. Oncol. 1989. - 15. - P. 1-18.

441. Tysnes B.B., Haugland H.K., Bjerkvig R. Epidermal growth factor and laminin receptors contribute to migratory and invasive properties of gliomas // Invasion, Metastasis. 2007. - 17. - P. 270-280.

442. Tzora A., Fthenakis G.C., Linde K. The effects of inoculation of Listeria monocytogenes into the ovine mammary gland // Vet. Microbiol. 1998. -59, NN2-3. - 193-202.

443. Ubeda A., Leal J., Trillo M. et al. Pulse shape of magnetic fields influence chick embryogenesis// J. Anat. 137,- 1983.-P. 513-536.

444. Ueno S. // J. Magn. Soc. Jap. 19, N3. - 1995.-P. 237-249.

445. Unger T., A'au M. M., Segal S. Minna. J. D. p53: a transdominanl regulator of transcription whose function is ablated by munitions occurring in human cancer // EMBO J. 2002. - P. 1383-1390.

446. Vahakangas K. LI., Samel J. M., Metcalf R. A. et al. Mutations of p53 and ras genes in radonassociated lung cancer from uranium miners // Lancet. 1992. -339.-P. 576-580.

447. Van Diest P.J., Brugal G., Baak J. Proliferation markers in tumours: interpretation and clinical value // J. Clin. Pathol. 1998. - V.51, N10. - P. 716724.

448. Van Diest P.J., Baak J.P., Matze-Cok P. et al. Reproducibility of mitosis counting in 2469 breast cancer specimens: results from multicenter morphometric mammary carcinoma project // Hum. Pathol. 1992. - 23. - P. 603-607.

449. Van Oijen M.G., Medema R.H., Slootweg P.J. et al. Positivity of the proliferation marker Ki-67 in non-cycling cells // Amer. J. Clin. Path. 1998. -Vol. 110.-P. 24-31.

450. Verbeke C.S., Wenthe U., Zentgraf H. Fas ligand expression in the germinal centre see comments. // J. Pathol. 1999. - 189, N2. - P. 155-160.

451. Verschaeve J. Can non ionizing radiation induce cancer? // Cancer J. 8, N5. -1995.-P. 237-249.

452. Vesalainen S., Lipponen P., Talja M. et al. Plistological grade, perineural infiltration, tumour infiltrating lymphocytes and apoptosis as determinants of long term prognosis in prostatic adenocarcinoma // Eur. J. Cancer. 2004. -30A. -P. 1797-1803.

453. Viallet J., Minna J. D. Dominant oncogenes and tumor suppressor genes in the pathogenesis of lung cancer // Am. J. Cancer Res. 1992. - 83 - P. 101-106.

454. Vilpo I.A., Rytomaa T. Proliferation kinetics of shay chloroleukaemia cells grown in diffusion chambers in vivo // Cell and Tissue Kinet. 1975. - 6, N1.-P. 45-50.

455. Vojtesek B., Bartek J., Midgley C.A., Lane D.P. An immunochemical analysis of the human nuclear phosphoprotein p53. New monoclonal antibodies and epitope mapping using recombinant p53 // J. Immunol. Methods. 1992. - 151. -P. 237-244.

456. Vokes E.E. Optimal therapy for unresectable Stage III Non-small-cell lung cancer // J. Clin. Oncol. 2005. - 23. - P. 5853-5855.

457. Oncol.-2002.-20.-P. 4191-4198.

458. Vugas J.M., Tarleton A.E., Moizen K.B., Molzen K.B. Multicellular tumor spheroids formation by breast cancer cells isolated from different sites // Cancer Res. 1978. - 38. - P. 2486-91.

459. Vugas J.M., Alber P.L., Martinez A.O., Ladman A.J. A simplified method for production and growth of multicellular tumor spheroids // Cancer Res. 1977. -37. - P. 3639-43.

460. Walker K.A., Mairs R., Murray T. et al. Tumor spheroid model for the biologically targeted radiotherapy of neuroblastoma micrometastases // Cancer Res. 2001. - 50. - P. 1000-1002.

461. Walker N. I., Harmon B. V., Gobe G. C., Kerr J. F. R. Patterns of cell death // Methods Achiev. Exp. Pathol. 1988. - 13. - P. 18-54.

462. Wan T.S., Ma S.K., Chan G.C. et al. Complex cytogenetic abnormalities in T-lymphoblastic lymphoma: resolution by spectral karyotyping // Cancer Genet. Cytogenet. 2000. - 118, N1. - P. 24-27.

463. Wang C.FI., Richards E.M., Block R.D. et al. Early induction and augmentation of parasitic antigen-specific antibody-producing B lymphocytes in the non-Peyer's patch region of the small intestine // Front Biosci. 2008. - N3. - P. 5865.

464. Wartenberg M., Acker H. Induction of cell death by doxombicin in multicellular spheroids as studied by con focal laser scanning microscopy // Anticancer Res.2006,- 16.-P. 573-579.

465. Weidner N., Moore D.H., Ljung B.M. et al. Correlation of bromodeoxyuridine (BRDU) labeling of breast carcinoma cells with mitotic figure content and tumor grade // Am. J. Surg. Pathol. 1993. - 17. - P. 987-994.

466. Whiteside T.L., Sung M.W., Nagashima S. et al. Human tumor antigen-specific T lymphocytes and interleukin-2 activated natural killer cells: comparisons of antitumor effects in vitro and in vivo II Clin. Cancer Res. -2002. -4. -P. 1135-1145.

467. Wijsman J.H., Jonker R.R., Keijzer R. et al. A new method to detect apoptosis in paraffin sections: in situ end-labelling of fragmented DNA// J. Histochem. Cytochem. 1993.-41.-P. 7-12.

468. Williams G.T., Smith C.A. Molecular regulation of apoptosis: genetic controls on cell death//Cell. 1993.-74-P. 777-779.

469. Wolf D., Harris N., Rotter V. Reconslilution of p53 expression in nonproducer Ab-MuLV-transformed cell line by transfection of a functionalpii gene // Cell. -1984.-38.-P. 119-126.

470. Woosley J.T. Measuring cell proliferation // Arch. Pathol. Lab. Med. 1991. - 115. -P. 555-557.

471. Wu M.S., Shun C.T., Wu C.C. et al. Epstein-Barr virus-associated gastric carcinomas: relation to H. pylori infection and genetic alterations // Gastroenterology. 2000. - 118, N6. - P. 1031-1038.

472. Xia F., Wang X., Wang Y-H. et al. Altered p53 status con-elates with differences in sensitivity to radiation induced mutation and apoptosis in two closely related human lymphoblast lines // Cancer Res. 1995. - 55. - P. 142-151.

473. Yang J., Ramnath N., Moysich K.B. Prognostic significance of MCM2, Ki-67 and getsolin in non-small cell lung cancer // BMC Cancer. 2006. - N6. - P. 203-214.

474. Yamakawa M., Ikeda I., Masuda A. et al. An unusual regressive germinal center, the FDC-only lymphoid follicle, in lymph nodes of organ transplant recipients // Am. J. Surg. Pathol. 1999. - 23, N5. - P. 536-545.

475. Yamazaki D., Kurisu S., Takenawa T. Regulation of cancer cell motility through actin reorganization // Cancer Sci. 2005. - 96. - P.379-386.

476. Yonish-Rouach E., Grunwald D., Wilder S. et al. p53-mediated cell death: relationship to cell cycle control // Mol. Cell. Biol. 1993. - 13. - P. - 14151423.

477. Yonish-Rouach E., Resnitzky D., Lotem, J. et al. Wild-type p53 induces apoptosis of myeloid leukaemic cells that is inhibited by interleukin-6 // Nature (Lond.).- 1991.-352.-P. 345-347.

478. Zatloukal P.V., Petruzelka L., Zemanova M. et al. Concurrent versus sequential chemoradiotherapy with cisplatin and vinorelbine in locally advanced non-small cell lung cancer: A randomized study // Lung Cancer. -2004. 46. - P. 87-98.

479. Zhang Hu-sheng, Yang Xuang-dong, Li Zong-shan et al. Inducing apoptosis of cancer cell and inhibiting mice's malignant tumor growth by magnetic fields // Wuhan Univ. J. Natur. Sci. №3. - 1999. - P. 363-366.

480. Zhu C-Q., Shih W., Ling C-LL, Tsao M-S. Immunohistochemical markers of prognosis in non-small cell lung cancer: a review and proposal for multiphase approach to marker evaluation // J. Clin. Pathol. 2006. - V.59, N8. - P. 790800.

481. Zucker R.M., Elstein K.LI., Easterling R.E. et al. Flow cytometric discrimination of mitotic nuclei by right-angle light scatter // Cytometry. 1988. - 9. - P. 226231.