Одностадийные процессы получения производных бетулина из бересты березы и их физико-химические свойства тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Скурыдина Евгения Сергеевна

• Скурыдина Евгения Сергеевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Скурыдина Евгения Сергеевна

СОДЕРЖАНИЕ

Введение

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Химический состав бересты и экстактивных веществ бересты

1.2. Физико-химические свойства бетулина и способы его получения

1.3. Синтетические трансформации бетулина

1.3.1. Реакция изомеризации бетулина

1.3.2. Реакции окисления бетулина

1.3.3. Реакции этерификации бетулина и его производных

1.4. Области применения бетулина и его производных

1.5. Заключение по литературному обзору 30 Глава 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

2.1. Используемое сырье и реагенты

2.2. Методики получения диацилов бетулина, аллобетулина, бетулоновой кислоты и 3-О-лактата аллобетулина

2.3. Физико-химические методы исследования ппроизводных

бетулина

2.4. Методики определения антиоксидантной активности диацетата бетулина и аллобетулина 38 Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Получение диацетата и дипропионата бетулина из бересты

березы и определение их физико-химических характеристик

3.2. Получение аллобетулина и 3-О-лактата аллобетулина из бересты березы и определение их физико-химических

характеристик

3.3. Получение бетулоновой кислоты из бересты березы, её физико-химические характеристики и математическая оптимизация

процесса

3.4. Антиоксидантная активность диацетата бетулина и

аллобетулина

Выводы

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АГ - арабиногалактан

а.с.б. - абсолютно сухая береста

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ГМ - гидромодуль

ГЭБ - гексановый экстракт бересты

ДАБ - диацетат бетулина

ДМАП - 4-Диметиламинопиридин

ДПБ - дипропионат бетулина

ИКС - инфракрасная спектроскопия

МДА - малоновый диальдегид

МПБ - монопропионат бетулина

МТБЭ - метил-трет-бутиловый эфир

ПМР - протонный магнитный резонанс

ПФЭ - полный факторный эксперимент

Реактив Джонса - раствор СгО3 в разбавленной серной кислоте и ацетоне

РЭМ - растровый электронный микроскоп

СОД - супероксиддисмутаза

СЭБ - сухой экстракт бересты

ТБК - тиобарбитуровая кислота

ХЧ - химически чистый

ЧДА - чистый для анализа

ЭЭБ - этанольный экстракт бересты

ЯМР-спектроскопия - спектроскопия ядерного магнитного резонанса

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Одностадийные процессы получения производных бетулина из бересты березы и их физико-химические свойства»

Актуальность работы

Древесина березы широко используется в качестве сырья в деревообрабатывающей промышленности. Многотоннажным отходом ее переработки является кора, значительная часть которой вывозится в отвалы или сжигается. Одним из перспективных направлений утилизации отходов коры березы является ее экстрактивная переработка с получением ценных химических веществ. В экстрактах бересты различных видов берез присутствуют биологически активные пентациклические тритерпеноиды ряда лупана, среди которых преобладает пентациклический тритерпеновый спирт - бетулин (луп-20(29)-ен-3р,28-диол), обладающий широким спектром биологической активности. Путем химической модификации бетулина получают его производные с новыми или улучшенными фармакологическими свойствами: антиоксидантными, противовирусными, гепатопротекторными, капиляроурепляющими и др. Известные способы получения производных бетулина являются многостадийными и основаны на предварительном выделении бетулина из бересты берёзы. Процессы извлечения бетулина из бересты трудоемки и энергозатратны вследствие плохой растворимости бетулина в большинстве доступных и нетоксичных растворителях. Эти факторы обуславливают актуальность разработки новых малостадийных процессов получения биологически активных производных бетулина. Высокое содержание в бересте березы бетулина (до 45 % от массы абсолютно сухой бересты) открывает широкие перспективы для разработки одностадийных процессов получения производных бетулина непосредственно из бересты березы, исключающих стадию выделения бетулина.

Цель работы. Разработка, экспериментальная и математическая оптимизация новых одностадийных процессов получения производных бетулина из бересты березы, изучение их физико-химических и антиоксидантных свойств.

Для достижения данной цели решались следующие задачи:

1. Разработать новые одностадийные процессы синтеза диацилов бетулина, установить влияние условий активации бересты берёзы и ацилирования уксусной и пропионовой кислотами на выход диацетата и дипропионата бетулина.

2. Разработать новый одностадийный процесс получения аллобетулина, исследовать влияние условий проведения реакции кислотной изомеризации бетулина, содержащегося в бересте берёзы, на выход аллобетулина.

3. Разработать новые одностадийные процессы получения 3-О-лактата аллобетулина из бересты берёзы и бетулина, основанные на совмещении стадий изомеризации бетулина и этерификации аллобетулина.

4. Определить оптимальные условия проведения одностадийного процесса получения бетулоновой кислоты окислением бетулина бересты берёзы реактивом Джонса.

5. Изучить физико-химические свойства и антиоксидантную активность производных бетулина, полученных из бересты берёзы с использованием новых одностадийных процессов.

Научная новизна. Впервые разработаны одностадийные процессы получения диацетата и дипропионата бетулина, аллобетулина и 3-О-лактата аллобетулина из бересты берёзы. Установлена связь условий активации бересты «паровым взрывом» с выходом диацетата и дипропионата бетулина.

Впервые осуществлена экспериментальная оптимизация процессов получения диацетата и дипропионата бетулина и аллобетулина и математическая оптимизация бетулоновой кислоты из бересты берёзы с целью увеличения их выхода.

Впервые методами элементного анализа, ИК- и ЯМР-спектроскопии определены состав и строение 3-О-лактата аллобетулина, полученного из бетулина и бересты берёзы.

Практическая значимость. Предложенные новые методы получения биологически активных веществ из бересты березы:

аллобетулина, 3-О-лактата аллобетулина, бетулоновой кислоты и диацильных производных бетулина могут быть использованы при разработке биологически активных добавок, фармакологических препаратов для медицины и ветеринарии.

Методология и методы исследования. Разработаны и оптимизированы новые одностадийные процессы получения производных бетулина из бересты березы. Состав и строение полученных химических продуктов установлены физико-химическими (ИК- и ЯМР-спектроскопия, хромато-масс-спектрометрия, элементный анализ) и химическими методами.

Положения, выносимые на защиту:

1. Экспериментальная оптимизация новых одностадийных процессов получения диацетата бетулина и дипропионата бетулина из бересты берёзы.

2. Экспериментальная оптимизация новых одностадийных процессов получения аллобетулина из бересты берёзы.

3. Новые методы синтеза 3-О-лактата бетулина из бетулина и бересты и его физико-химические характеристики.

4. Экспериментальная и математическая оптимизация одностадийного процесса получения бетулоновой кислоты из бересты берёзы.

5. Физико-химические характеристики и антиоксидантная активность производных бетулина, полученных из бересты берёзы с использованием новых одностадийных процессов.

Степень достоверности результатов. Сформулированные в диссертации научные положения и выводы обоснованы экспериментальными данными, полученными в работе с применением современных физико-химических методов, и не противоречат известным положениям физической химии. Достоверность полученных данных подтверждается использованием взаимно дополняющих современных

физико-химических методов исследования. Применяемые методики изучения биологической активности являются общепринятыми в фармакологической практике.

Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на IX Международной Российско-Казахстанской научно-практической конференции «Химические технологии функциональных материалов», г. Новосибирск, 2023; VI Международной конференции «Фундаментальные основы механохимических технологий», г. Новосибирск, 2022; XI Международной научно-практической конференции «Химия - XXI век: новые технологии, новые продукты», г. Кемерово, 2008; Международной конференции «Техническая химия. От теории к практике», Пермь, 2008.

Работа выполнена в соответствии с планами НИР ИХХТ СО РАН:

- проект FWES-2021-0017 (номер регистрации в ЕГИСУ 121031500180-8) «Физико-химические основы новых экологически безопасных и ресурсосберегающих методов направленной трансформации возобновляемых растительных полимеров (целлюлозы, лигнина, гемицеллюлоз) в востребованные функциональные полимеры, нанокомпозитные материалы и ценные химические продукты»;

- грант №18G135 Красноярского краевого фонда науки.

Личный вклад автора. Все эксперименты, обработка и анализ

результатов, подготовка и оформление публикаций выполнены лично или при непосредственном участии автора.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, в том числе 8 статей в изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикации основных материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, получено 2 патента РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, выводов и списка литературы. Работа изложена на 95 страницах, включает 34 рисунка, 14 таблиц, список литературы из 164 наименований.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Химический состав бересты и экстрактивных веществ бересты

Betula pendula Roth. (или береза повислая) распространена в центральной Европе, в большинстве регионов РФ и в юго-западной Азии. Химический состав коры многих видов берез, а именно: B. pendula Roth., B. pubescens Ehrh., B. davurica Pall., B. maximowicziana Regel., B. mandshurica Nakai, B. Platyphylla Sukacz. и др. изучен достаточно подробно. Во внешней коре березы (бересте) содержатся различные классы природных соединений, основными из которых являются производные пентациклического тритерпеноида - лупана (бетулин, лупеол, лупеол-3-ацетат, альдегид бетулина, бетулиновая кислота и др.) [1-9].

Бетулин является ярким представителем группы тритерпеновых соединений и обуславливает белый цвет коры березы [10, 11] (рис. 1.1). В работе [12] представлены данные по содержанию бетулина во внешней коре различных видов берез: Betula costata - 5 % мас., Betula mandshurica -27 % мас. и Betula pubescens - до 44 % мас. Наряду с бетулином из бересты в качестве сопутствующего продукта извлекается суберин, содержание

которого может составлять до 40 % от массы бересты [13].

Рисунок 1.1 - Внешняя кора бересты, содержащая бетулин В зависимости от условий, мест произрастания и возраста

исследованных видов берез, качественный состав и количественное содержание различных групп веществ может значительно отличаться. Это

особенно заметно в отношении тритерпеноидов, например, содержание главного компонента тритерпеноидной фракции - бетулина в зависимости от вида березы, места, условий произрастания и возраста дерева варьирует от 10 до 40 % относительно массы бересты [1-6, 14].

Авторами [13, 15, 16] показано, что содержание суберина во внешней коре березы Betulapendula Roth. может достигать до 45 % мас. от исходной коры.

Авторами работ [14, 15] исследован химический состав экстрактов бересты (таблица 1.1). В составе экстрактов обнаружены следующие группы соединений: терпеноиды (75,2 %) и их сложные эфиры (эфиры бетулина и лупеола с жирными кислотами - 4,4 %), эфирное масло (0,08 %), углеводороды (6,3 %) и их эпоксиды (1,0 %), стероиды (ß-ситостерин -2,7 %), дубильные вещества (2,1 %), флавоноиды (1,56 % - в основном кемпферол, его 7-метиловый эфир, кверцетин, 4-метиловый эфир нарингенина и др.), оксикумарины (0,85 % - умбеллиферон, эскулетин и др.) и ряд неидентифицированных соединений (около 4,0 %).

Таблица 1.1 - Состав, выход и физико-химические характеристики тритерпеноидов экстрагированных из бересты березы Cortex Betula [14]

Соединение Выход, % Т пл., °С Брутто-формула ИК-СПектрЫ, Vmax, см-1 ПМР-спектры, CDCb или DMSO, 5, м.д.

Бетулин 59,1 253-255, водный этанол* С30Н50О2 3420, 1605, 1430, 1370, 1280, 1170, 1090, 1070, 1000, 960, 850, 690 0,7-1,0; 1,7 (с, 18Н, а-е, g), 1,1-2,4 (м, 26Н, -СН- и -СН2- в цикле), 3,1 (м, 2Н, 2ОН), 4,2 (м, 2Н, -СН2-О), 4,6; 4,8 (с, 2Н, f)

Изобетулин (аллобетулин) 0,2 219-221, водный этанол* С30Н50О2 3430, 1600, 1430, 1350, 1210, 1080, 1000, 850, 760, 680 0,7-1,0;1,7 (с, 18Н, а-е, g), 1,1-2,4 (м, 26Н, -СН- и -СН2- в цикле), 3,1 (м, 2Н, 2ОН), 4,2 (м, 2Н, -СН2-О), 4,6; 4,8 (с, 2Н, f)

Соединение Выход, % Т пл., °С Брутто-формула ИК-спектры, Vmax, см-1 ПМР-спектры, CDaз или DMSO, 5, м.д.

Лупеол 3,3 211-213, этилацетат * С30Н50О 3300, 1600, 1450, 1370, 1280, 1170, 1080, 1010, 990, 980, 950, 900, 880, 830, 790, 680, 490 0,6-1,1 (с, 21Н, а-е, Ь, g), 1,2-2,5 (м, 26Н, -СН- и -СН2- в цикле), 3,2 (м, 1Н, -ОН), 4,6; 4,8 (с, 2Н, 0

Лупенон 5,6 Бензол* С30Н48О 1685, 1605, 1450, 1370, 1280, 1160, 1080, 1000, 980, 960, 950, 905, 880, 830, 790, 680 0,6-1,1 (с, 21Н, а-е, ^ g), 1,2-2,5 (м, 25Н, -СН- и -СН2- в цикле), 4,6; 4,8 (с, 2Н, 0

Бетулоновый альдегид 4,3 165-166, этилацетат * С30Н46О2 1690, 1670, 1605, 1450, 1380, 1280, 1160, 1070, 1000, 980, 960, 950, 900, 880, 870, 790, 670 0,6-1,1 (с, 18Н, а-е, g), 1,2-2,6 (м, 25Н, -СН- и -СН2- в цикле), 4,6; 4,8 (с, 2Н, 0, 10,02 (с, 1Н, -СНО)

Бетулоновая кислота 0,7 246-248, водный метанол* С30Н46О3 1690, 1680, 1600, 1450, 1380, 1290, 1170, 1070, 1010, 990, 950, 900, 860, 800, 790, 630 0,6-1,1 (с, 18Н, а-е, g), 1,2-2,6 (м, 25Н, -СН- и -СН2- в цикле), 4,6; 4,8 (с, 2Н, 0, 11,3 (с, 1Н, -СООН)

Бетулиновая кислота 1,2 307-310, водный этанол* С30Н48О3 3430, 1680, 1605, 1420, 1350, 1200, 1000, 840, 680 0,6-0,9; 1,7 (с, 18Н, а-е, g), 1,1-2,6 (м, 26Н, -СН- и -СН2- в цикле), 2,9 (м, 1Н, -ОН), 4,65; 4,8(с, 2Н, 0, 11,5 (с, 1Н, -СООН)

Платановая кислота 0,72 277-279, водный ацетон* С30Н49О3 3200-3450, 1690, 1610, 1440, 1370, 1200, 1000, 850, 690 0,6-1,1; 1,7 (а-е, £ g), 1,1-2,8 (м, 26Н, -СН- и -СН2- в цикле), 3,0 (м, 1Н, -ОН), 11,8 (с, 1Н, -СООН)

* Указаны растворители, из которых перекристаллизованы соответствующие вещества.

При ультразвуковой экстракции бересты Betula platyphylla Suk. этанолом (65 %) при гидромодуле 1:25, температуре процесса 30 °С и продолжительности 0,5 часа получен сухой экстракт бересты, содержащий около 50 % бетулина. Также в нем были обнаружены другие пентациклические тритерпены, составляющие около 7 % от экстракта [17].

Методом хромато-масс-спектрометрии определены основные компоненты этанольного и гексанового экстрактов бересты Betula pendula Roth. (таблица 1.2) [18, 19].

Таблица 1.2 - Идентифицированные компоненты этанольного (ЭЭБ) и гексанового экстрактов (ГЭБ) бересты Betulapendula Roth. [18, 19]

Компонент М+ Процент от суммы

ЭЭБ ГЭБ

Бетулин 442 51,1 59,4

Лупеол 426 34,4 31,7

Альдегид бетулина 440 5,5 2,5

Диальдегид бетулина 438 1,7 -

Изомер лупеола 426 - 2,9

Фитостерин 426 - 0,7

Альдегид лупеола 424 1,6 2,4

Р-ситостерин 414 0,9 0,6

Пальмитиновая кислота 256 0,41 -

Этиловый эфир С160 284 1,1 -

Этиловый эфир С17:0 298 0,1 -

Этиловый эфир С18:1 310 0,7 -

Этиловый эфир С180 312 0,1 -

Этиловый эфир С20:0 340 0,1 -

Этиловый эфир С22:0 368 0,3 -

Этиловый эфир С230 382 0,1 -

Более 94 % основных компонентов этанольного и гексанового экстрактов бересты Betula pendula Roth. относятся к тритерпеноидам лупанового ряда. Доминирующими тритерпеноидами этанольного экстракта бересты также, как и гексанового экстракта являются бетулин и лупеол, причем минимальная доля бетулина составляет 51,1 % (для ЭЭБ), а лупеола 31,7 % (для ГЭБ). Среди минорных примесей, как этанольного, так и гексанового экстрактов бересты идентифицированы альдегиды лупеола и

бетулина, а также ß-ситостерин. Более 2,5 % этанольного экстракта бересты приходится на долю этиловых эфиров жирных кислот, которые представлены в основном насыщенными жирными кислотами с длиной цепочки от 16 до 23 атомов углерода. В гексановом экстракте бересты этиловые эфиры жирных кислот не идентифицированы, однако присутствуют изомеры лупеола и фитостерин, суммарно составляющие около 2,6 % от массы ГЭБ [18, 19].

В работе [20] была исследована перекристаллизация этанольного экстракта бересты Betula pendula Roth. из высококипящих алифатических углеводородов, таких как н-октан, н-нонан, н-декан, н-ундекан, Нефрас, С4-150/200, керосин ТС-1. Показано, что данный метод позволяет получить бетулин, содержащий до 98 % основного вещества, пригодный для дальнейшего использования в органическом синтезе без дополнительной очистки.

1.2. Физико-химические свойства бетулина и способы его получения

Бетулин (бетулинол, луп - 20(29) - ен - 3ß, 28-диол) - это пентациклический тритерпеновый спирт лупанового ряда [11, 21]. Функциональными группами в бетулине являются первичная и вторичная гидроксильные группы и двойная связь в изопропенильной группе у пятичленного кольца (рис. 1.2). В соответствии с этим бетулин способен вступать в реакции, характерные для спиртов (этерификации, окисления) и реакции с участием изопропенильной группы (изомеризации, восстановления, окисления) [22-24].

Скелет молекулы бетулина состоит из пяти сконденсированных колец и является первично-вторичным спиртом с двойной связью в боковой цепи [22, 25].

Рисунок 1.2 - Структурная формула бетулина

Бетулин растворим в пиридине, тетрагидрофуране, хлороформе. В спиртовых растворителях растворимость бетулина уменьшается в ряду: 1-бутанол > 1-пентанол > этанол > 1-пропанол > 1-гексанол > метанол. Растворимость бетулина в эфирах уменьшается в следующем порядке: этилацетат > метилацетат > этилформиат = метилформиат. В воде при нормальных условиях бетулин практически не растворим [11, 26].

Физико-химические характеристики чистого бетулина, перекристаллизованного из этанола, приведены в таблице 1.3 [22, 23, 27].

Таблица 1.3 - Физико-химические характеристики бетулина [22, 23, 27]

Соединение Т °С Энергия гидратации, ккал/моль Дипольный момент, Д

Бетулин (луп - 20(29) - ен - 3р, 28-диол) 251-261 3,81 0,5

Значение дипольного момента, равное 0,5 Д указывает на высокую степень липофильности бетулина [27]. Низкая температура плавления бетулина - 251 °С, полученного перекристаллизацией из этанола, объясняется образованием молекулярного соединения - бетулин-этанол.

Более высокие значения температуры (до 261 °С) плавления получены после сублимации перекристаллизованного бетулина [28].

Известные способы получения бетулина из бересты условно можно разделить на три группы.

В первой группе экстракцию бересты осуществляют различными органическими растворителями, такими как хлороформ, этанол, толуол, ацетон, петролейный эфир и др. [29-32].

Так в работе [29] описан метод получения бетулина основанный на пятиступенчатой очистке экстракта бересты. Очистка осуществляется за счет различной растворимости компонентов экстракта в органических растворителях и их кристаллизации и/или осаждении, а также на их сродстве к гидроксиду кальция и к силикагелю. Отмечено, что использованные в процессе растворители можно рециклировать. Полученный бетулин имеет чистоту более 99%.

К первой группе относится способ получения бетулина путем экстрагирования бересты березы Betula Pendula Roth. смесью петролейного эфира и толуола в соотношении 1:1. Процесс экстракции бересты проводился при температуре 70-100 °С. Полученный данным способом экстракт упаривался на вакуумном испарителе и сушился над хлористым кальцием (Са02). При экстракции смесью петролейного эфира с толуолом в соотношении 1:1 бетулин не кристаллизуется, а выпадает в осадок при охлаждении и легко отфильтровывается. Выход экстракта составил 19,6 % от массы абсолютно сухого вещества. Содержание бетулина в полученном продукте составило до 93 % [30].

Во вторую группу входят способы, предполагающие использование щелочи для отделения кислотных компонентов из бересты или ее экстракта [33-35]. Примером осуществления данного способа является метод разработанный авторами [33]. Измельченная береста экстрагировалась метил-трет-бутиловым эфиром при температуре кипения

экстрагента. Экстракт охлаждался до комнатной температуры, затем обрабатывался 4N водным раствором NaOH. Далее экстракт промывался водой и высушивался осушителем, раствор фильтровался, а фильтрат упаривался. Полученный твердый остаток перекристаллизовывался из этилацетата. Выход продукта составил 15 % от массы а.с.б. Содержание бетулина в полученном продукте: более 95

Ко второй группе относится одностадийный способ выделения бетулина, основанный на экстракции бересты Betula pendula Roth. этанол-щелочной смесью при 80 °С [34]. Исследовано влияние природы и концентрации щелочи на выход бетулина. После перекристаллизации бетулинсодержащего продукта из этанола или изопропанола получен бетулин со степенью чистоты 96 %.

Авторами [35] разработана технология получения бетулина методом парофазной тонкопленочной экстракции этанолом. После первичной перекристаллизации полученного вещества из высококипящих алифатических углеводородов были получены образцы, содержащие 84,695,4 % бетулина. После второй перекристаллизации содержание бетулина составило 88,2-98,3 %.

К третьей группе относятся способы, включающие интенсификацию процесса выделения бетулина различными методами: ультразвуковым воздействием; активацией бересты в условиях «парового» взрыва; вакуумной сублимации после предварительного подщелачивания; вакуумного пиролиза; сверхкритической экстракцей диоксидом углерода или смесями диоксида углерода с различными растворителями; микроволновой активации и др. [17, 36-39].

В работе [17] оптимизировали параметры ультразвуковой экстракции бетулина из бересты этанолом. Выход бетулина с чистотой около 92 % был достигнут при следующих оптимальных условиях экстракции: концентрация этанола 65 %; соотношение фракционированной бересты и

растворителя 1:25; температура экстракции 30 °С; время экстракции 30 минут; частота ультразвука 50 кГц, входная мощность ультразвука 400 Вт.

К третьей группе относится также способ, основанный на предварительной активации бересты в условиях «парового» взрыва в присутствии щелочи, взятой в количестве 5-20 % от массы а.с.б. [37]. Активацию перегретым водяным паром проводят при давлении 2 - 5 МПа, температуре 180 - 260 °С и продолжительности 60 - 300 секунд. При этом в присутствии щелочи происходит быстрый гидролиз бересты, а в момент резкого сброса давления происходи ее разрыхление. Бетулин экстрагируется из активированной бересты этанолом. Выход бетулина составляет 24 % от массы абсолютно сухой бересты (степень извлечения 97 %).

В работах [36, 38, 39] описан процесс извлечения бетулина из бересты при воздействии СВЧ-излучения. Показано, что использование микроволновой активации сокращает время экстракции в 10-20 раз по сравнению с традиционными методами выделения. Наибольшие выходы бетулина (15,55-18,25 %) наблюдаются при СВЧ-воздействии в течение 9 минут.

1.3. Синтетические трансформации бетулина

Доступность и высокая биологическая активность ставят тритерпеновые соединения лупановой группы в ряд ценных природных источников для синтеза новых фармакологических препаратов [22, 40, 41].

Основные синтетические трансформации бетулина, позволяющие получить вещества с направленной биологической активностью включают реакции изомеризации, окисления бетулина и этерификации бетулина.

1.3.1. Реакция изомеризации бетулина

Для бетулина характерна реакция изомеризация, основанная на миграции атомов от одного участка молекулы к другому, с получением изомера - аллобетулина (рис. 1.3) [42].

Н3С. /СНз

I I СН3 Н30 снз

Рисунок 1.3 - Структурная формула аллобетулина

Изомеризация бетулина в аллобетулин обычно проводится в кислой среде в органических растворителях (хлороформ, дихлорметан, гексан, толуол и др.). Недостатками данных способов является многостадийность, использование дорогих, токсичных растворителей и необходимость применения отдельной стадии выделения бетулина из бересты [43].

В работе [44] описан одностадийный способ получения аллобетулина в условиях гетерогенного катализа, осуществляемый путем кипячения бетулина в дихлорметане с азотнокислым железом или его хлоридом, адсорбированными на силикагеле. Несмотря на одностадийность, данный способ имеет такие недостатки, как сложность исполнения и использование токсичных веществ.

Способ, предложен в работе [45], реализуется следующим образом: аллобетулин получают в среде органических растворителей при добавлении в качестве катализатора ортофосфорной кислоты. Бетулин растворяют в кислородосодержащем растворителе (этанол, бутанол, изопропанол и др.) и приливают HзPO4 (является катализатором процесса), полученную смесь нагревают. Массовая доля аллобетулина после высаживания и прекристаллизации составляет 70,5 %. Недостатками данного способа является дороговизна используемых растворителей и наличие стадии получения чистого бетулина, к тому же данный процесс продолжителен во времени.

В работе [46] описан способ изомеризации бетулина в аллобетулин в присутствии сильнокислотного катионита Амберлист 15 в среде хлороформа при комнатной температуре. Выход аллобетулина составил 94% от исходного бетулина, используемого в процессе изомеризации. В качестве достоинства метода авторами указана возможность многократного использования катионита. К недостаткам метода можно отнести наличие стадии выделения чистого бетулина и использование такого токсичного растворителя, как хлороформ.

Описан способ получения аллобетулина из бересты, путем экстракции бетулина хлороформом с последующей очисткой на микроколонке с силикагелем. Затем бетулин, находящийся в растворе, подвергали изомеризации в присутствии п-толуолсульфоновой кислоты [47]. Выход аллобетулина составил 80-90 % от исходного количества бетулина. Данный способ перспективен в виду того, что отсутствует стадия выделения чистого бетулина, однако используемые реактивы являются дорогими и токсичными.

Предложен одностадийный способ получения аллобетулина непосредственно из бересты коры березы, пропитанной ортофосфорной или серной кислотой, путем ее кипячения в толуоле или п-ксилоле. Выход аллобетулина после перекристаллизации из этанола составляет до 23 % от массы абсолютно сухой бересты [48].

В патенте [49] нами описан одностадийный способ получения аллобетулина непосредственно из бересты коры березы, совмещающий стадии экстракции бетулина из бересты гексаном и его изомеризация в аллобетулин в присутствии ортофосфорной кислоты. Выход аллобетулина после перекристаллизации из смеси этанола и этилацетата составил около 21 % от массы абсолютно сухой бересты. Основным недостатком рассмотренных способов [48, 49] получения аллобетулина является использование токсичных растворителей (п-ксилола, толуола и гексана).

1.3.2. Реакции окисления бетулина

Бетулоновая кислота и ее производные проявляют разнообразные фармакологические свойства противовоспалительные, цитотоксические, противовирусные и антибактериальные [50-57].

Известные способы получения бетулоновой кислоты заключаются в окислении бетулина хромовым ангидридом в уксусной кислоте [58] или раствором CrO3 в H2SO4 в среде ацетона (реактив Джонса) [59].

Эти способы отличаются низкой селективностью, поскольку происходит образование смеси: бетулон, бетулоновый альдегид, бетулоновая кислота, продукты окисления по двойной связи. Также необходима тщательная очистка от токсичного Сг(Ш). В качестве альтернативного предложен способ синтеза бетулоновой кислоты, который включает стадии окисления бетулина до альдегида бетулина и его последующего окисления системой NaClO2, H2O2 и NaH2PO4^H2O в смеси t-BuOH-H2O до бетулоновой кислоты [59].

Известен способ получения бетулоновой кислоты, основанный на использовании в качестве исходного сырья экстракта, выделенного при воздействии на бересту метил-трет-бутиловым эфиром. Полученный экстракт окисляют реактивом Джонса при температуре -5^-2 °C в течение 4 часов с последующей обработкой реакционной смеси 10 % раствором HCl в течение 3 часов, далее отделенный органический раствор обрабатывают 2,5 М раствором NaOH, фильтруют осадок натриевой соли бетулоновой кислоты, растворяют ее в этаноле, фильтруют, концентрируют и подкисляют фильтрат 5 % раствором HCl, сушат с получением целевого продукта. Выход бетулоновой кислоты составляет до 53 % относительно бетулина, содержащегося в экстракте [60].

В работе [61] изучено окисление бетулина при комнатной температуре соединениями Cr(VI) в водном ацетоне в присутствии твердых носителей, таких как оксид алюминия, цеолиты и силикагель. В

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Скурыдина Евгения Сергеевна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Лигостаева Ю.В., Ханина М.А., Грек О.Р., Родин А.П. Влияние методов измельчения бересты на выход биологически активных веществ // Journal of Siberian Medical Sciences. - 2021. - №. 3. - С. 14-24.

2. Râsânen R.M., Hieta J.P., Immanen J., Nieminen K., Haavikko R., Yli-Kauhaluoma J., Kauppila T.J. Chemical profiles of birch and alder bark by ambient mass spectrometry // Analytical and bioanalytical chemistry. - 2019. -Т. 411. - P. 7573-7583.

3. Кузнецов Б.Н., Кузнецова С.А., Левданский В.А., Судакова И.Г., Веселова О.Ф. Совершенствование методов выделения, изучение состава и свойств экстрактов березовой коры // Химия в интересах устойчивого развития. -2005. - Т. 13. - №. 3. - С. 391-400.

4. Rastogi S., Pandey M. M., Rawat A. K. S. Medicinal plants of the genus Betula—Traditional uses and a phytochemical-pharmacological review // Journal of ethnopharmacology. - 2015. - Т. 159. - Р. 62-83.

5. Hemingway R. W. Bark: Its chemistry and prospects for chemical utilization // Organic chemicals from biomass. - CRC Press. - 2018. - P. 189-248.

6. Ukkonen, F. Birch back extractives // Kemia-kemi. - 1979. - № 5. - Р. 217 -220.

7. Zhao Q., Mâkinen M., Haapala A., Jânis J. Thermochemical conversion of birch bark by temperature-programmed slow pyrolysis with fractional condensation // Journal of analytical and applied pyrolysis. - 2020. - Т. 150. - P. 104843.

8. Кислицын А.Н. Экстрактивные вещества бересты: выделение, состав, свойства, применение // Химия древесины. - 1994. - Т. 3. - С. 3-28.

9. Кузнецов Б.Н., Левданский В.А., Кузнецова С.А. Химические продукты из древесной коры. Монография // Красноярск : Изд-во Библиотечно-издательского комплекса СФУ. - 2012. - C. 260.

10.Ведерников Д.Н., Шабанова Н.Ю., Рощин В.И. Изменение химического состава корки и луба березы повислой Betula pendula Roth. (Betulaceae) по высоте дерева // Химия растительного сырья. - 2010. - №. 2. - С. 43-48.

11.Kuznetsova S.A., Skvortsova G.P., Maliar I.N., Skurydina E.S., Veselova O.F. Extraction of betulin from birch bark and study of its physico-chemical and pharmacological properties // Russian Journal of Bioorganic Chemistry. - 2014. - Т. 40. - P. 742-747.

12.Тургунбаев Ш.Ш.У., Хаитбаев А.Х. Получение экстрактивных веществ березы // Universum: химия и биология. - 2020. - №. 8-1 (74). - С. 27-31.

13.Судакова И.Г., Гарынцева Н.В., Иванов И.П., Кузнецов Б.Н. Выделение и применение суберина из бересты коры березы // Журнал Сибирского федерального университета. Химия. - 2012. - Т. 5. - №. 2. - С. 168-177.

14.Абышев А.З., Агаев Э.М., Гусейнов А.Б. Исследование химического состава экстракта коры березы Cortex Betula сем. Betulaceae // Химико-фармацевтический журнал. - 2007. - Т. 41. - №. 8. - С. 22-26.

15.Коптелова Е.Н., Кутакова Н.А., Третьяков С.И., Фалева А.В. Анализ продуктов экстракции и водно-щелочного гидролиза технической березовой коры под действием ЭМП СВЧ // Химия растительного сырья. -2022. - №. 1. - С. 169-177.

16.Rizhikovs J., Brazdausks P., Paze A., Tupciauskas R., Grinins J., Puke M., Makars R. Characterization of suberinic acids from birch outer bark as bio-based adhesive in wood composites // International Journal of Adhesion and Adhesives. - 2022. - Т. 112. - P. 102989.

17.Chen H., Xiao H., Pang J. Parameter optimization and potential bioactivity evaluation of a betulin extract from white birch bark // Plants. - 2020. - Т. 9. -№. 3. - P. 392.

18.Кузнецова С.А., Кузнецов Б.Н., Веселова О.Ф., Кукина Т.П., Калачева Г.С., Скворцова Г.П., Редькина Е.С. Изучение состава гексанового экстракта

бересты и его токсико-фармакологических свойств // Химия растительного сырья. - 2008. - №. 1. - С. 45-49.

19.Кузнецова С.А., Скворцова Г.П., Калачева Г.С., Зайбель И.А., Ханчич О.А. Изучение состава этанольного экстракта бересты и его токсико-фармакологических свойств // Химия растительного сырья. - 2010. - №. 1.

- С. 137-141.

20.Жук В.В., Яновский В.А., Яновская Е.А., Бакибаев А.А., Андриенко О.С., Шарафеев Ш.М., Сачков В.И. Перекристаллизация экстрактов бетулина из высококипящих углеводородных растворителей // Химия растительного сырья. - 2012. - №. 2. - С. 73-78.

21.Толстиков Г.А., Флехтер О.Б., Шульц Э.Э., Балтина Л.А., Толстиков А.Г. Бетулин и его производные. Химическая и биологическая активность // Химия в интересах устойчивого развития. - 2005. - Т. 13. - №. 1. - С. 1-30.

22.Dr^g-Zalesinska M., Borska S. Betulin and its derivatives-precursors of new drugs // World Scientific News. - 2019. - Т. 127. - №. 3. - P. 123-138.

23.Кузнецов Б.Н., Левданский В.А., Кузнецова С.А., Когай Т.И. Синтез биологически активных тритерпеновых соединений на основе бетулина. // Журнал Сибирского федерального университета. Химия. - 2011. - Т. 4. -№. 4. - С. 408-423.

24.Grymel M., Adamek J. Allobetulin // Molbank. - 2022. - Т. 2022. - №. 3. - P. M1446.

25.Takibayeva A.T., Zhumabayeva G.K., Bakibaev A.A., Demets O.V., Lyapunova M.V., Mamaeva E.A., Yerkassov R.S., Kassenov R.Z., Ibrayev M.K. Methods of analysis and identification of betulin and its derivatives // Molecules. - 2023.

- Т. 28. - №. 16. - P. 5946.

26.Cao D., Zhao G., Yan W. Solubilities of betulin in fourteen organic solvents at different temperatures // Journal of Chemical & Engineering Data. - 2007. - Т. 52. - №. 4. - P. 1366-1368.

27.Joshi H., Saxena G.K., Singh V., Arya E., Singh R.P. Phytochemical investigation, isolation and characterization of betulin from bark of Betula utilis // Journal of Pharmacognosy and Phytochemistry. - 2013. - Т. 2. - №. 1. - P. 145-151.

28.Михайленко М.А., Шахтшнейдер Т.П., Брезгунова М.Е., Дребущак В. А., Кузнецова С.А., Болдырев В.В. Получение и исследование физико-химических свойств сольватов бетулина // Химия растительного сырья. -2010. - №. 2. - С. 63-70.

29.Siman P., Filipova A., Ticha A., Niang M., Bezrouk A., Havelek R. Effective method of purification of betulin from birch bark: The importance of its purity for scientific and medicinal use // PloS one. - 2016. - Т. 11. - №. 5. - P. e0154933.

30.Пат. 2184120 Российская Федерация, C07J 53/00, C07J 63/00. Способ получение бетулина/ В.И. Рощин [и др.]; заявитель и патентообладатель Рощин Виктор Иванович. - № 2001103062/04; заявл. 02.02.2001; опубл. 27.06.2002, Бюл. № 18. - 8 с.

31.Paze A., Zandersons J. Â. N. I. S., Rizikovs J., Dobele G., Jurkjane V., Spince B. A. I. B. A., Tardenaka A. U. S. M. A. Apparatus and selective solvents for extraction of triterpenes from silver birch (Betula pendula Roth.) outer bark // Baltic forestry. - 2014. - Т. 20. - №. 1. - P. 88-97.

32. Пат. 2683634 Российская Федерация, МПК C07J53/00, C07J63/00, B01D11/04. Способ получение бетулина / А.В. Сафина [и др.]; патентообладатель Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Казанский национальный исследовательский технологический университет" (ФГБОУ ВО "КНИТУ"). - № 2018116921; заявл. 07.05.2018; опубл. 29.03.2019, Бюл. № 10. - 6 с.

33.Пат. 2270202 Российская Федерация, МПК C07J53/00, C07J63/00. Способ получение бетулина и лупеола / М.С. Юнусов [и др.]; патентообладатель

Институт органической химии Уфимского научного центра РАН (RU). - № 2004122279/04; заявл. 19.07.2004; опубл. 20.02.2006, Бюл. № 5. - 7 с.

34.Кузнецова С.А., Скворцова Г.П., Маляр Ю.Н., Скурыдина Е.С., Веселова О.Ф. Выделение бетулина из бересты березы и изучение его физико-химических и фармакологических свойств // Химия растительного сырья. -2013. - №. 2. - С. 93-100.

35.Жук В.В., Яновский В.А., Самбуева О.Б., Бакибаев А.А. Технология получения бетулина методом тонкопленочной парофазной экстракции // Химия растительного сырья. - 2014. - №. 3. - С. 247-253.

36.Demets O.V., Takibayeva A.T., Kassenov R.Z., Aliyeva M.R. Methods of betulin extraction from birch bark // Molecules. - 2022. - Т. 27. - №. 11. - P. 3621.

37.Пат. 2131882 Российская Федерация, МПК C07J 53/00, C07J63/00. Способ получение бетулина / В.А. Левданский [и др.]; заявитель и патентообладатель Институт химии и химической технологии СО РАН. -№ 98106093/04; заявл. 26.03.1998; опубл. 20.06.1999, Бюл. № 5. - 8 с.

38.Коптелова Е.Н., Кутакова Н.А., Третьяков С.И. Извлечение экстрактивных веществ и бетулина из бересты при воздействии СВЧ-поля // Химия растительного сырья. - 2013. - №. 4. - С. 159-164.

39.Koptelova E.N., Kutakova N.A., Tretjakov S.I., Faleva A.V., Razumov E., Barcik S. Extraction of betulin from the birch bark balance at pulp and paper production // Wood Res. - 2020. - Т. 65. - P. 833-842.

40.Amiri Sh., Dastghaib S., Ahmadi M., Mehrbod P., Khadem F., Behrouj H., Ghavami S. Betulin and its derivatives as novel compounds with different pharmacological effects // Biotechnology advances. - 2020. - Т. 38. - P. 107409.

41.Воробьева О.А., Малыгина Д.С., Грубова Е.В., Мельникова Н.Б. Производные бетулина. Биологическая активность и повышение растворимости // Химия растительного сырья. - 2019. - №. 4. - Р. 407-430.

42.Salvador J. A. R., Pinto R.M.A., Santos R.C., Roux C. Le., Beja A.M., Paixao J.A. Bismuth triflate-catalyzed Wagner-Meerwein rearrangement in terpenes. Application to the synthesis of the 18a-oleanane core and A-neo-18a-oleanene compounds from lupanes //Organic & Biomolecular Chemistry. - 2009. - Т. 7. -№. 3. - Р. 508-517.

43.Filippova E.A., Shakhmaev R.N., Zorin V.V. Convenient synthesis of allobetulin // Russian Journal of General Chemistry. - 2013. - Т. 83. - Р. 16331634.

44.Lavoie S., Pichette A., Garneau F.X., Girard M., Gaudet D. Synthesis of betulin derivatives with solid supported reagents // Synthetic Communications. - 2001. - Т. 31. - №. 10. - P. 1565-1571.

45.Пат. 2174126 Российская Федерация, МПК C07J 53/00, C07J63/00. Способ получение аллобетулина / А.Н. Кислицын [и др.]; заявитель и патентообладатель Государственное унитарное предприятие Центральный научно-исследовательский и проектный институт лесохимической промышленности. - № 2000114281/04; заявл. 05.06.2000; опубл. 27.09.2001, Бюл. № 27. - 6 с.

46.Филиппова Е.А., Шахмаев Р.Н., Зорин В.В. Практичный метод получения аллобетулина // Журнал общей химии. - 2013. - Т. 83. - №. 8. - С. 14041405.

47.Green B., Bentley M.D., Chung B.Y., Lynch N.G., Jensen B. L. Isolation of betulin and rearrangement to allobetulin. A biomimetic natural product synthesis // Journal of Chemical Education. - 2007. - Т. 84. - №. 12. - P. 1985.

48.Левданский В. А., Левданский А. В., Кузнецов Б. Н. Новые способы одностадийного синтеза аллобетулина, бензоата и фталата аллобетулина // Химия растительного сырья. - 2010. - №. 1. - С. 75-80.

49.Пат. 2334759 Российская Федерация, МПК C07J53/00, C07J63/00. Способ получение аллобетулина / С.А. Кузнецова [и др.]; патентообладатель

Институт химии и химической технологии СО РАН (ИХХТ СО РАН) (RU).

- № 2007119736/04; заявл. 28.05.2007; опубл. 27.09.2008, Бюл. № 27. - 8 с. 50.Yang S. J., Liu M. C., Zhao Q., Hu D. Y., Xue W., Yang S. Synthesis and

biological evaluation of betulonic acid derivatives as antitumor agents // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2015. - Т. 96. - P. 58-65. 51.Stevaert, A., Krasniqi, B., Van Loy, B., Nguyen, T., Thomas, J., Vandeput, J., Naesens, L. Betulonic acid derivatives interfering with human coronavirus 229E replication via the nsp15 endoribonuclease // Journal of medicinal chemistry-2021. - 64(9). - Р. 5632-5644.

52.Borkova L., Frydrych I., Jakubcova N., Adamek R., Liskova B., Gurska S., Urban M. Synthesis and biological evaluation of triterpenoid thiazoles derived from betulonic acid, dihydrobetulonic acid, and ursonic acid //European Journal of Medicinal Chemistry. - 2020. - Т. 185. - P. 111806.

53.Govdi A.I., Vasilevsky S.F., Sokolova N.V., Sorokina I.V., Tolstikova T.G., Nenajdenko V.G. Betulonic acid-peptide conjugates: Synthesis and evaluation of anti-inflammatory activity // Mendeleev Communications. - 2013. - Т. 23. -№. 5. - P. 260-261.

54.Giniyatullina G.V., Petrova A.V., Mustafin A.G., Zileeva Z.R., Kuzmina U.S., Vakhitova Y.V., Kazakova O.B. Synthesis and promising cytotoxic activity of betulonic acid modified derivatives // ChemistrySelect. - 2021. - Т. 6. - №. 46.

- P. 13253-13260.

55.Ngoc T.D., Moons N., Kim Y., De Borggraeve W., Mashentseva A., Andrei G., Dehaen W. Synthesis of triterpenoid triazine derivatives from allobetulone and betulonic acid with biological activities // Bioorganic & medicinal chemistry. -2014. - Т. 22. - №. 13. - P. 3292-3300.

56.Flekhter O.B., Boreko E.I., Nigmatullina L.R., Tret'yakova E.V., Pavlova N.I., Baltina L.A., Tolstikov G.A. Synthesis and antiviral activity of betulonic acid amides and conjugates with amino acids // Russian Journal of Bioorganic Chemistry. - 2004. - Т. 30. - P. 80-88.

57.Chue K.T., Chang M.S., Ten L.N. Synthesis and antibacterial activity of betulonic acid amides with piperazine derivatives //Chemistry of Natural Compounds. - 2011. - Т. 47. - P. 759-763.

58.Толстикова Т.Г., Сорокина И.В., Толстиков Г.А., Толстиков А.Г., Флехтер О.Б. Терпеноиды ряда лупана-биологическая активность и фармакологические перспективы. I. Природные производные лупана (обзорная статья) // Биоорганическая химия. - 2006. - Т. 32. - №. 1. - С. 4255.

59.Салихова Г.Г., Выдрина В.А., Яковлева М.П. Выделение бетулина и новый подход к синтезу бетулоновой кислоты // Продукты питания: производство, безопасность, качество: материалы Международной научно-практической конференции. - 2019. - С. 118.

60.Пат. 2568881 Российская Федерация, МПК A61K36/185, A61K31/015, B01D11/02. Способ получение бетулоновой кислоты / С.А. Попов [и др.]; патентообладатель Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН). - № 2014148860/15; заявл. 03.12.2014; опубл. 20.11.2015, Бюл. № 32. - 8 с.

61.Melnikova N., Burlova I., Kiseleva T., Klabukova I., Gulenova M., Kislitsin А., Tanaseichuk B. A practical synthesis of betulonic acid using selective oxidation of betulin on aluminium solid support // Molecules. - 2012. - Т. 17. - №. 10. -P. 11849-11863.

62.Kaverin M.V., Morozova P.A., Snegur L.V. Betulin, betulonic acid, 3-aminobetulinic acid. Improved extraction and preparative syntheses of derivatives // Russian Chemical Bulletin. - 2022. - Т. 71. - №. 10. - P. 22362240.

63.Levdanskii V.A., Levdanskii A.V., Kuznetsov B.N. Method for preparing betulonic acid from Betula pendula birch bark // Chemistry of Natural Compounds. - 2016. - Т. 52. - P. 766-768.

64.Cunha A.B., Batista R., Castro M.A., David J.M. Chemical strategies towards the synthesis of betulinic acid and its more potent antiprotozoal analogues // Molecules. - 2021. - Т. 26. - №. 4. - P. 1081.

65.Когай Т.И. Улучшенный двухстадийный метод получения бетулиновой кислоты из бетулина // Журнал Сибирского федерального университета. Химия. - 2008. - Т. 1. - №. 1. - С. 97-104.

66.Hordyjewska A., Ostapiuk A., Horecka A., Kurzepa J. Betulin and betulinic acid: Triterpenoids derivatives with a powerful biological potential // Phytochemistry Reviews. - 2019. - Т. 18. - P. 929-951.

67.Пат. 2428426 Российская Федерация, МПК C07J53/00, C07J63/00. Способ получение бетулиновой кислоты / Н.Б. Мельникова [и др.]; патентообладатель Мельникова Нина Борисовна, Бурлова Ирина Викторовна, Кислицин Алексей Николаевич, Клабукова Ирина Николаевна. - № 2010109112/04; заявл. 11.03.2010; опубл. 10.09.2011, Бюл. № 25. - 7 с.

68.Когай Т.Н., Кузнецов Б.Н. Восстановление бетулоновой кислоты в бетулиновую кислоту в условиях межфазного катализа // Химия растительного сырья. - 2008. - №. 2. - С. 95-98.

69.Pinzaru I., Trandafirescu C., Szabadai Z., Mioc M., Ledeti I., Coricovac D., Simu G. Synthesis and biological evaluation of some pentacyclic lupane triterpenoid esters //Rev. Chim. - 2014. - Т. 65. - Р. 848-851.

70.Яновский В.А., Жук В.В., Бакибаев А.А. Синтез полиэфиров на основе бетулина и некоторых дикарбоновых кислот // Ползуновский вестник. -2009. - №. 3. - С. 348-352.

71.Levdanskii V.A., Levdanskii A.V., Kuznetsov B.N. Synthesis of betulin dibenzoate and diphthalate // Chemistry of Natural Compounds. - 2017. - Т. 53. - P. 310-311.

72.Пегова Р.А., Жильцова, О.Е., Клабукова И.Н., Мухина И.В., Лапшин Р.Д., Жданович И.В., Мельникова Н.Б. Фармацевтические композиции

гиполипидемического действия эфиров уксусной и янтарной кислот бетулина // Медицинский альманах. - 2015. - №. 3 (38). - С. 216-219.

73.Гиндулин И.К., Панова Т.М. Выделение бетулина и синтез его производных: учебное пособие // Министерство науки и высшего образования Российской Федерации, Уральский государственный лесотехнический университет. - Екатеринбург : УГЛТУ, 2023. - 90 с.

74.P$cak P., Orzechowska B., Chrobak E., Boryczka S. Novel betulin dicarboxylic acid ester derivatives as potent antiviral agents: Design, synthesis, biological evaluation, structure-activity relationship and in-silico study // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2021. - Т. 225. - P. 113738.

75.Симагин А.С., Ширшин К.В., Орехов Д.В., Каморин Д.М., Казанцев О.А., Ожогин, С.А. (Мет) акриловые эфиры бетулина и их сополимеры с гидрофильными метакриловыми эфирами и амидами // Пластические массы. - 2022. - Т. 1. - №. 1-2. - С. 20-23.

76.Выдрина В.А., Саяхов Р.Р., Яковлева М.П. Синтез конъюгатов бетулина с цитронелловой и гераниевой кислотами // Известия Уфимского научного центра РАН. - 2019. - №. 4. - С. 35-40.

77.Barycza B., Pawlak A., Poradowski D., Obminska-Mrukowicz B., Wawrzenczyk C. Synthesis and cytotoxic activity of betulin and betulinic acid esters with terpenic acids // Przemysl Chemiczny. - 2013. - Т. 92. - №. 5. - P. 806-812.

78.Патент № 2665578 Российской Федерации, МПК С 07J 53/00 (2006.01), 75/00 (2006.01). Способ получения дициннамата бетулина: № 2018115889: заявл. 26.04.2018 : опуб. 31.08.2018 / Левданский В.А., Левданский А.В., Кузнецов Б.Н. - 5 с.

79.Wang R., Krasniqi B., Li Y., Dehaen W. Triphenylphosphonium-linked derivative of allobetulin: preparation, anticancer properties and their mechanism of inhibiting SGC-7901 cells proliferation //Bioorganic Chemistry. - 2022. - Т. 126. - С. 105853. https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2022.105853.

80.Казакова О.Б., Смирнова И.Е., Хуснутдинова Э.Ф., Жукова О.С., Фетисова Л.В., Апрышко Г.Н., Медведева Н.И., Ямансаров Э.Ю., Байкова И.П., Тханх Т.Н., До Т.Т.Х. Синтез и цитотоксичность производных аллобетулина // Биоорганическая химия. - 2014. - Т. 40. - №. 5. - С. 608608.

81.Dehaen W., Mashentseva A.A., Seitembetov T.S. Allobetulin and its derivatives: synthesis and biological activity // Molecules. - 2011. - Т. 16. - №. 3. - P. 2443-2466.

82.Zhou M., Zhang R.H., Wang M., Xu G.B., & Liao S.G. Prodrugs of triterpenoids and their derivatives // European Journal of Medicinal Chemistry. -2017. - Т. 131. - P. 222-236.

83.Flekhter O.B., Medvedeva N.I., Karachurina L.T., Baltina L.A., Galin F.Z., Zarudii F.S., Tolstikov G.A. Synthesis and pharmacological activity of betulin, betulinic acid, and allobetulin esters // Pharmaceutical Chemistry Journal. -2005. - Т. 39. - P. 401-404.

84.Arrous S., Boudebouz I., Voronova O., Plotnikov E., Bakibaev A. Synthesis and antioxidant evaluation of some new allobetulin esters // Rasayan J. Chem. -2019. - Т. 12. - P. 1032-1037.

85.Barton D.H.R., Holness N.J. 18. Triterpenoids. Part V. Some relative configurations in rings C, D, and E of the p-amyrin and the lupeol group of triterpenoids // Journal of the Chemical Society (Resumed). - 1952. - P. 78-92.

86.Arrous S., Bolde A., Boudebouz I., Lyapunova M.V., Bakibayev A.A. «Solvent -less» mechanochemical approach to the synthesis of allobetulin and some of its esters // Вестник Карагандинского университета. Серия: Химия. - 2019. -№. 2. - Р. 8-13.

87.Salah A., Imene B., Abdigali B. Synthesis of betulin diformate and allobetulin formate directly from outer birch bark // Химия растительного сырья. - 2019. - №. 1. - Р. 113-117.

88.Пат. 2150473 Российская Федерация, МПК C07J53/00. Способ получения диацетата бетулинола / А.Н. Кислицын [и др.]; заявитель и патентообладатель Государственное унитарное предприятие Центральный научно-исследовательский и проектный институт лесохимической промышленности. - № 99117706/04; заявл. 09.08.1999; опубл. 10.06.2000, Бюл. № 16. - 6 с.

89.Patent US 6271405. Method for manufacturing betulinic acid/ Krasutsky Pavel A., Carlson Robert M., Nesterenko Vitaliy V. 2001.

90.Levdansky V.A., Kondrasenko A.A., Levdansky A.V., Kuznetsov B.N. Synthesis of betulin diacetate and betulin dipropionate // Journal of Siberian Federal University. Chemistry. - 2016. - Т. 9. - №. 3. - P. 337.

91.Пегова Р.А., Гуленова М.В., Жильцова О.Е., Клабукова И.Н., Мельникова Н.Б. Препаративный синтез диацетата и сукцинатов бетулина-потенциальных фармацевтических субстанций гиполипидемического действия // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2015. - №. 10-2. - С. 304-310.

92.Лебедева Р.А., Малыгина Д.С. Идентификация и количественное определение диацетата бетулина как потенциальной фармацевтической субстанции // Фундаментальные и прикладные исследования: проблемы и результаты. - 2016. - №. 24. - С. 155-160.

93.Пат. 2341531 Российская Федерация, МПК C07J53/00, C07J63/00. Способ получения диацетата бетулинола / В.А. Левданский [и др.]; патентообладатель Институт химии и химической технологии СО РАН (ИХХТ СО РАН). - № 2007138157/04; заявл. 15.10.2007; опубл. 20.12.2008, Бюл. № 35. - 7 с.

94.Günther A., Makuch E., Nowak A., Duchnik W., Kucharski L., Pelech R., Klimowicz A. Enhancement of the antioxidant and skin permeation properties of betulin and its derivatives // Molecules. - 2021. - Т. 26. - №. 11. - P. 3435.

95.Symon A.V., Veselova N.N., Kaplun A.P., Vlasenkova N.K., Fedorova G.A., Lyutik A.I., Gerasimova G.K., Shvets V.I. Synthesis and antitumor activity of cyclopropane derivatives of betulinic and betulonic acids // Russian journal of Bioorganic chemistry. - 2005. - Т. 31. - P. 286-291.

96.Komissarova N.G., Belenkova N.G., Shitikova O.V., Spirikhin L.V., Yunusov M.S. Cyclopropanation of betulin and its diacetate with dihalocarbenes // Russian journal of organic chemistry. - 2004. - Т. 40. - P. 1462-1468.

97.Wang J., Wu J., Han Y., Zhang J., Lin Y., Wang H., Wang J., Ming Bu. Synthesis and biological evaluation of novel betulin derivatives with aromatic hydrazone side chain as potential anticancer agents // Journal of the Brazilian Chemical Society. - 2022. - Т. 33. - P. 227-237.

98.Li J., Goto M., Yang X., Morris-Natschke S.L., Huang L., Chen C.H., Lee K.H. Fluorinated betulinic acid derivatives and evaluation of their anti-HIV activity // Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 2016. - Т. 26. - №. 1. - P. 68-71.

99.Sarek J., Klinot J., Dzubak P., Klinotova E., Noskova V., Krecek V., Korinkova G., Thomson J.O., Janost'akova A., Wang S., Parsons S., Fischer P.M., Zhelev N.Z., Hajduch M. New lupane derived compounds with pro-apoptotic activity in cancer cells: synthesis and structure- activity relationships // Journal of medicinal chemistry. - 2003. - Т. 46. - №. 25. - P. 5402-5415.

100. Pokorny J., Horka V., Sidova V., Urban M. Synthesis and characterization of new conjugates of betulin diacetate and bis (triphenysilyl) betulin with substituted triazoles // Monatshefte für Chemie-Chemical Monthly. - 2018. - Т. 149. - P. 839-845.

101. Ding W.M., Jing L.J., Yu T., Wang Y., Yan X. F. 3, 28-Diacetoxy-29-bromobetulin // Acta Crystallographica Section E: Structure Reports Online. -2009. - Т. 65. - №. 8. - P. o1982-o1982.

102. Аскаров И.Р., Холматова М.М.К. Химический состав консервантов в рыбных консервах и их влияние на организм // Universum: химия и биология. - 2021. - №. 12-1 (90). - С. 58-60.

103. Ranaei V., Pilevar Z., Khaneghah A.M., Hosseini H. Propionic acid: method of production, current state and perspectives // Food technology and biotechnology. - 2020. - T. 58. - №. 2. - P. 115.

104. Holo H., Faye T., Brede D.A., Nilsen T., 0degard I., Langsrud T., Brendehaug J., Nes I.F. Bacteriocins of propionic acid bacteria // Le Lait. -2002. - T. 82. - №. 1. - P. 59-68.

105. Patent 2001-288222 (Japan). Polymer obtained from botulin and its production method / K. Kobubshi, H. Kensetsu / 16.10.2001.

106. Jonnalagadda, S.C., Suman P., Morgan D.C., Seay J.N. Recent developments on the synthesis and applications of betulin and betulinic acid derivatives as therapeutic agents // Studies in Natural Products Chemistry. -2017. - T. 53. - P. 45-84.

107. Hordyjewska A., Ostapiuk A., Horecka A. Betulin and betulinic acid in cancer research // Journal of Pre-Clinical and Clinical Research. - 2018. - T. 12. - №. 2.

108. So H.M., Eom H.J., Lee D., Kim S., Kang K.S., Lee I.K., Baek K.-W., Park J.Y., Kim K.H. Bioactivity evaluations of betulin identified from the bark of Betula platyphylla var. japonica for cancer therapy // Archives of pharmacal research. - 2018. - T. 41. - P. 815-822.

109. Soliman S., Hamoda A. M., El-Shorbagi A.N.A., El-Keblawy A.A. Novel betulin derivative is responsible for the anticancer folk use of Ziziphus spina-christi from the hot environmental habitat of UAE // Journal of ethnopharmacology. - 2019. - T. 231. - P. 403-408.

110. Zhao H., Liu Z., Liu W., Han X., Zhao M. Betulin attenuates lung and liver injuries in sepsis // International immunopharmacology. - 2016. - T. 30. -P. 50-56.

111. Lou H., Li H., Zhang S., Lu H., Chen Q. A review on preparation of betulinic acid and its biological activities // Molecules. - 2021. - T. 26. - №. 18. - P. 5583.

112. Niewolik D., Krukiewicz K., Bednarczyk-Cwynar B., Ruszkowski P., Jaszcz K. Novel polymeric derivatives of betulin with anticancer activity // RSC advances. - 2019. - T. 9. - №. 36. - P. 20892-20900.

113. Raisova M., Hossini A.M., Eberle J., Riebeling C., Orfanos C.E., Geilen C.C., Daniel P.T. The Bax/Bcl-2 ratio determines the susceptibility of human melanoma cells to CD95/Fas-mediated apoptosis // Journal of investigative dermatology. - 2001. - T. 117. - №. 2. - P. 333-340.

114. Kim D.S.H.L., Pezzuto J.M., Pisha E. Synthesis of betulinic acid derivatives with activity against human melanoma // Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 1998. - T. 8. - №. 13. - P. 1707-1712.

115. Hata K., Hori K., Ogasawara H., Takahashi S. Anti-leukemia activities of Lup-28-al-20 (29)-en-3-one, a lupane triterpene // Toxicology letters. - 2003. -T. 143. - №. 1. - P. 1-7.

116. Hodges L.D., Kweifio-Okai G., Macrides T.A. Antiprotease effect of antiinflammatory lupeol esters // Molecular and cellular biochemistry. - 2003. - T. 252. - P. 97-101.

117. Bachorik J., Urban M. Biocatalysis in the chemistry of lupane triterpenoids // Molecules. - 2021. - T. 26. - №. 8. - P. 2271.

118. Kuznetsova S.A., Shakhtshneider T.P., Mikhailenko M.A., Malyar Y.N., Kichkailo A.S., Drebushchak V.A., Kuznetsov B.N. Preparation and antitumor activity of betulin dipropionate and its composites // Biointerface Res. Appl. Chem. - 2022. - T. 12. - P. 6873-6894.

119. Cabaj J., Bak W., Wroblewska-Luczka P. Anti-cancer effect of betulin and its derivatives, with particular emphasis on the treatment of melanoma // Journal of Pre-Clinical and Clinical Research. - 2021. - T. 15. - №. 2. - P. 7379.

120. Halder A., Shukla D., Das S., Roy P., Mukherjee A., Saha B. Lactoferrin-modified Betulinic Acid-loaded PLGA nanoparticles are strong anti-leishmanials // Cytokine. - 2018. - T. 110. - P. 412-415.

121. Madej M., Gola J., Chrobak E. Synthesis, Pharmacological Properties, and Potential Molecular Mechanisms of Antitumor Activity of Betulin and Its Derivatives in Gastrointestinal Cancers //Pharmaceutics. - 2023. - Т. 15. - №. 12. - Р. 2768.

122. Weber L.A., Delarocque J., Feige K., Kietzmann M., Kalbitz J., Meißner J., Paschke R., Cavalleri J.M. Effects of topically applied betulinic acid and NVX-207 on melanocytic tumors in 18 horses // Animals. - 2021. - Т. 11. - №. 11. - P. 3250.

123. Беляева Э.Р., Ишметова Д.В., Вахитов В.А., Ишмуратов Г.Ю. Синтез и противоопухолевая активность N-ацилгидразонов на основе бетулина // Вестник Томского государственного университета. Химия. - 2023. - №. 31. - С. 6-16.

124. Myasoyedova Y. V., Belyaeva E. R., Ishmuratova N. M., Ishmetova D. V., Vakhitov V. A., Ishmuratov G. Y. Synthesis and Anticancer Activity of N-Acylhydrazones Derived from Betulin Diacetate //Russian Journal of Organic Chemistry. - 2023. - Т. 59. - №. 5. - Р. 787-792.

125. Pielok M., Grymel M. Betulin-application in dermatology and cosmetology // Aesth Cosmetol Med. - 2023. - Т. 12. - №. 3. - P. 97.

126. Serrafi A., Gostynska K., Kasprzak A., Wasilewsk, A., Marczynski P., Kontek S., Lewandowski W. Effect of betulin oil on hair growth in hypothyroidism-a long-term blinded pilot study // Archives of Dermatological Research. - 2024. - 316(6). - Р. 318.

127. Kumar D., Dubey K.K. Hybrid approach for transformation for betulin (an anti-HIV molecule) // New and Future Developments in Microbial Biotechnology and Bioengineering. - Elsevier, 2019. - P. 193-203.

128. Wang Q., Li Y., Zheng L., Huang X., Wang Y., Chen C.H., Cheng Y.Y., Morris-Natschke S.L., Lee K.H. Novel betulinic acid-nucleoside hybrids with potent anti-HIV activity // ACS Medicinal Chemistry Letters. - 2020. - Т. 11. -№. 11. - P. 2290-2293.

129. Wu H.F., Morris-Natschke S.L., Xu X.D., Yang M.H., Cheng Y.Y., Yu S.S., Lee K.H. Recent advances in natural anti-HIV triterpenoids and analogs // Medicinal research reviews. - 2020. - T. 40. - №. 6. - P. 2339-2385.

130. Spivak A.Y., Nedopekina D.A., Galimshina, Z.R., Khalitova R.R., Sadretdinova, Z.R., Gubaidullin R.R., Odinokov V.N. Click chemistry-assisted synthesis of novel C-2 triazole-linked betulinic acid conjugates with azidothymidine as potential anti-HIV agents // Organic Chemistry. - 2018. - №. VII. - P. 1-19.

131. Abyshev A.Z., Abyshev R.A., Nguyen V.H., Morozova V.A. Betulenol derivatives as potential anti-HIV agents // Medical Academic Journal. - 2013. -Vol. 2. - N13. - P. 15. DOI: 10.17816/MAJ13215-32.

132. Kuo R. Y., Qian K., Morris-Natschke S. L., Lee K. H. Plant-derived triterpenoids and analogues as antitumor and anti-HIV agents //Natural product reports. - 2009. - T. 26. - №. 10. - P. 1321-1344.

133. Zhu R., Xia W., Tan Z., Yi J. Protective effect of betulinic acid on oxidative damage induced by dexamethasone in mice // Chinese Journal of Veterinary Science. - 2016. - T. 36. - №. 2. - P. 305-309.

134. Zhu L., Yi X., Zhao J., Wang X., Pozniak B., Wen L., Wu J., Yi J.E. Mechanism of betulinic acid on oxidative stressed mice induced by dexamethasone // Chinese Journal of Animal Nutrition. - 2018. - T. 30. - №. 3. - P. 1035-1043.

135. Wang L., Yan Y., Wu L., Peng J. Natural products in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): Novel lead discovery for drug development //Pharmacological Research. - 2023. - P. 106925.

136. Popov S. A., Lyubov' P. K., Lyubov' M. K., Shpatov A. V. Simple and efficient process for large scale preparation of betulonic acid from birch bark extracts //Industrial Crops and Products. - 2016. - T. 92. - P. 197-200.

137. Lombrea A., Scurtu A. D., Avram S., Pavel I. Z., Turks M., Luginina J., Peipins U., Dehelean C.A., Soica C., Danciu C. Anticancer potential of

betulonic acid derivatives // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - Т. 22. - №. 7. - P. 3676.

138. Сорокина И.В., Толстикова Т.Г., Жукова И.А., Петренко И.И., Шульц Э.Э., Узенкова И.В., Грек О.Р., Позднякова С.В., Толстиков Г.А. Бетулоновая кислота и ее производные-новая группа агентов, снижающих побочное действие цитостатиков // Доклады академии наук. - Федеральное государственное бюджетное учреждение" Российская академия наук". -2004. - Т. 399. - №. 2. - С. 274-277.

139. Wang Y., Huang X., Zhang X., Wang J., L, K., Liu G., Lu K., Zhang X., Xie Ch., Zheng T., Cheng Yu.-Y., Wang Q. Synthesis and Biological Evaluation of Novel Allobetulon/Allobetulin-Nucleoside Conjugates as Antitumor Agents // Molecules. - 2022. - Vol. 27. - №15. - Р. 4738.

140. Platanov V.G.; Zorina A.D.; Gordon M.A.; Chizhov N.P.; Balykina L.V.; Mikhailov Y.D.; Ivanen D.R.; Kvi T.K.; Shavva A.G. Triterpenoid antiviral activity against influenza A and B viruses. // Pharm. Chem. J. - 1995. - Т. 29. -Р. 42-46.

141. Flekhter O.B.; Nigmatullina L.R.; Baltina L.A.; Karachurina L.T.; Galin F.Z.; Zarudii F.S.; Tolstikov G.A.; Boreko E.I.; Pavlova, N.I.; Nikolaeva, S.N.; Savinova, O.V. Synthesis of betulinic acid from betulin extract and study of the antiviral and antiulcer activity of some related terpenoids // Pharm. Chem. J. -2002. - Т. 36. - Р. 484-487.

142. Krasutsky P.A., Carlson R.M. Preparation of triterpene derivatives having fungicidal activity against yeast. PCT Int. Appl. WO 2002026761, 2002. [CA 2002, 136, 294955].

143. Gauthier C.; Legault J.; Piochon M.; Lavoie S.; Tremblay S.; Pichette A. Synthesis, cytotoxicity and haemolytic activity of chacotrioside lupane-type neosaponins and their germanicane-type rearrangement products // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2009. - Т. 19. - Р. 2310-2314.

144. Воронова О. А., Плотников Е. В., Калиева С. С., Нурпейис Е. Е., Мамаева Е. А., Ташенов А. К., Бакибаев А. А. Исследование антиоксидантной активности представителей тритерпеноидов лупанового и олеанового ряда методом вольтамперометрии // Вестник Карагандинского университета. Серия: Химия. - 2017. - №3. - С. 31-37.

145. Jaroszewski B., Jelonek K., Kasperczyk J. Drug Delivery Systems of Betulin and Its Derivatives: An Overview //Biomedicines. - 2024. - Т. 12. - №. 6. - Р. 1168.

146. Malyar Y.N., Mikhailenko M.A., Pankrushina N.A., Mikheev A.N., Eltsov I.V., Kuznetsova S.A., Kichkailo A.S., Shakhtshneider T.P. Microwave-Assisted Synthesis and Antitumor Activity of the Supramolecular Complexes of Betulin Diacetate with Arabinogalactan // Chem. Pap. - 2018 - Т. 72. - Р. 1257-1263.

147. Zhou H. C., Yan X. Y., Yu W. W., Liang X. Q., Du X. Y., Liu Z. C., Long J.P., Zhao G.H., Liu H. B. Lactic acid in macrophage polarization: The significant role in inflammation and cancer // International Reviews of Immunology. - 2022. - Vol. 41(1). - Р. 4-18. https://doi.org/10.1080/08830185.2021.1955876.

148. Gilmiyarova F., Kolotyeva N., Radomskaya V., Gusyakova O., Gorbacheva I., Potekhina V. Role of the metabolic minor components in the regulation of intermolecular interaction // Journal of Biosciences and Medicines. - 2016. - Vol. 4(07). - Р. 28.

149. Selepe C. T., Dhlamini K. S., Tshweu L., Kwezi L., Ramalapa B., Ray S. S. Development and Evaluation of Poly (Lactic-Co-Glycolic Acid) Encapsulated Betulinic Acid Nanocarrier for Improved Anti-Tumor Efficacy //Macromolecular Materials and Engineering. - 2024. - С. 2400283.

150. Kumar P., Gautam A. K., Kumar U., Bhadauria A. S., Singh A. K., Kumar D., Saha S. Mechanistic exploration of the activities of poly (lactic-co-glycolic acid)-loaded nanoparticles of betulinic acid against hepatocellular

carcinoma at cellular and molecular levels //Archives of Physiology and Biochemistry. - 2022. - Т. 128. - №. 3. - Р. 836-848.

151. Saikia T., Rajak P., Sahu B. P., Patowary L. Enhanced Lung Cancer Therapy via Co-Encapsulation of Docetaxel and Betulinic Acid //Drugs and Drug Candidates. - 2024. - Т. 3. - №. 3. - Р. 566-597.

152. Zinovyev A., Gorbunova A., Chernova A., Carabineiro S. A., Poletykina E., Bugaeva A., Pestryakov A. New Biodegradable Copolymers Based on Betulin and Hydroxycarboxylic Acid Derivatives //Materials. - 2024. - Т. 17. -№. 5. - Р. 981.

153. Скурыдина Е.С., Васильева Н.Ю., Кузнецова С.А., Титова Н.М., Кузнецов Б.Н. Разработка одностадийного способа получения аллобетулина из бересты коры березы и изучение его антиоксидантной активности //Химия растительного сырья. - 2023. - №. 3. - С. 243-252.

154. Кузнецова С.А., Васильева Н.Ю., Калачева Г.С., Титова Н.М., Редькина Е.С., Скворцова Г.П. Получение диацетата бетулина из бересты коры берёзы и изучение его антиоксидантной активности // Журнал СФУ. Химия. - 2008. - Т.1(2). - С. 151-165.

155. Кузнецова С.А., Кузнецов Б.Н., Скворцова Г.П., Скурыдина Е.С., Калачева Г.С. Влияние условий ацетилирования и предварительной обработки бересты коры берёзы на выход и состав тритерпеновых продуктов // Журнал СФУ. Химия. - 2010. - Т. 3 (2). - С. 174-182.

156. Кузнецова С.А., Скворцова Г.П., Скурыдина Е.С., Маляр Ю.Н., Ханчич О.А. Влияние условий ацилирования пропионовой кислотой бересты коры берёзы и её активации на выход и состав экстрактов // Журнал СФУ. Химия. - 2011. - Т.4 (3). - С. 248-256.

157. Кузнецова С.А., Кузнецов Б.Н., Скворцова Г.П., Васильева Н.Ю., Скурыдина Е.С., Калачева Г.С. Разработка способов получения диацилов бетулина из коры берёзы // Химия в интересах устойчивого развития. -2010. - Т.18 (3). - С. 313-320.

158. Кузнецов Б.Н., Левданский В.А., Еськина А.П., Полежаева Н.И. Выделение бетулина и суберина из коры березы, активированной в условиях «взрывного автогидролиза» // Химия растительного сырья. -1998. - №. 1. - С. 5-9.

159. Скурыдина Е.С., Кузнецова С.А., Новикова С.А., Шахтшнейдер Т.П., Кузнецов Б.Н. Новые способы получения З-О-лактата аллобетулина и его физико-химические свойства // Химия растительного сырья. - 2023. - № 4. - С. 367-274.

160. Левданский В.А., Гарынцева Н.В., Левданский А.В., Скурыдина Е.С. Maтемaтическaя оптимизация процесса получения бетулоновой кислоты из бересты коры Betula Pendula Roth. // Журнал СФУ. Химия. - 2023. - Т. 16 (2). - С. 255-265.

161. Пен P.3. Планирование эксперимента в Statgraphics Centurion. Красноярск, 2014. 292 с.

162. Ledeti I., Bosca C.S., Cosma C., Badea V., Todea A., Bercean V.N. Study on obtaining 3-oxolup-20 (29)-en-28-oic acid (betulonic acid) from (3ß)-lup-20 (29)-en-3, 28-diol (betulin) // Revista de Chimie (Bucharest). - 2014. - Т. 65. -№. 11. - P. 1289-1293.

163. Barthel A., Stark S., Csuk R. Oxidative transformations of betulinol // Tetrahedron. - 2008. - Т. 64. - №. 39. - С. 9225-9229.

164. Пат. 2014S41 Pоссийскaя Федерация, M^ A61K35/7S. Антиоксидантное, капилляропротекторное, противовоспалительное и антигистаминное средство / С.Я. Соколов [и др.]; патентообладатель Mеждyнaроднaя ассоциация фитотерапии и традиционной медицины «Фитоса-Интер». - № 504SS42/14; заявл. 23.06.1992; опубл. 30.06.1994 - 5 с.