Онтогенез поведенческих проявлений острой и тонической боли после пренатальных стрессорных воздействий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, доктор биологических наук Буткевич, Ирина Павловна

• Буткевич, Ирина Павловна
• доктор биологических наук
• 2007

Оглавление диссертации доктор биологических наук Буткевич, Ирина Павловна

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современное представление о ноцицептивной системе.

1.2. Онтогенез боли.

1.3. Двухфазный поведенческий ответ в формалиновом тесте, его формирование в процессе постнатального онтогенеза.

1.4. Представления о пренатальном стрессе и его влиянии на развитие ноцицептивной системы и на поведенческие проявления продолжительной боли в формалиновом тесте.

1.5. Онтогенез серотонинергической системы и ее возможная роль в опосредовании влияний пренатального стресса на двухфазный поведенческий ответ, взаимодействие серотонинергической и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем во влияниях пренатального стресса.

1.6. Участие 5-НТЗ рецепторов в реализации двухфазного поведенческого ответа у крыс с пренатальными стрессорными воздействиями.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристики экспериментальных животных.

2.1.1. Беременные крысы и воздействия на них.

2.1.2. Потомство крыс (линии Вистар), использованных для оценки поведенческих характеристик продолжительной боли в формалиновом тесте (inflammatory pain) в постнатальном онтогенезе.

2.1.2.1. Интактные в пренатальном периоде развития крысы.

2.1.2.2. Пренатально стрессированные крысы.

2.1.2.3. Крысы с пренатальной деплецией серотонина и последовательными пренатальными деплецией серотонина и стрессом.

2.1.2.4. Пренаталыю стрессированные крысы (линии Long-Evans) инфантильного периода развития, использованные для оценки поведенческих характеристик продолжительной боли в формалиновом тесте и нейрональной активности в задних рогах спинного мозга.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Классический формалиновый тест.

2.2.2. Модель пренатальной деплеции серотонина.

2.2.3. Модель пренатального иммобилизационного стресса.

2.2.4. Онтогенетический подход.

2.2.5. Фармакологический метод.

2.2.6. Иммуноцитохимическое исследование.

2.2.7. Морфологическое исследование.

2.2.8. Статистический анализ.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Долговременные влияния материнского стресса во время беременности на поведенческие характеристики продолжительной боли в формалиновом тесте у самок и самцов белых крыс линии Вистар в постнатальном онтогенезе.

3.1.1. Влияние пренатального стресса на поведенческие характеристики продолжительной боли у крыс препубертатного периода развития.

3.1.1.1. Обсуждение результатов.

3.1.2. Влияние пренатального стресса на поведенческие характеристики продолжительной боли у крыс пубертатного периода развития.

3.1.2.1. Обсуждение результатов.

3.1.3. Влияние пренатального стресса на поведенческие характеристики продолжительной боли у взрослых крыс.

3.1.3.1. Обсуждение результатов.

3.2. Сравнительный анализ возрастных и половых характеристик болевой реакции в формалиновом тесте у пренатально нестрессиированных и стрессированных белых крыс линии Вистар.

3.2.1. Обсуждение результатов.

3.3. Влияние пренатального стресса на поведенческие характеристики продолжительной боли в формалиновом тесте и на нейрональную активность в задних рогах спинного мозга у капюшонных пигментированных крысят (линии Long-Evans) инфантильного периода развития.

3.3.1. Обсуждение результатов.

3.4. Участие пренатального серотонина в формировании болевого ответа в формалиновом тесте и в опосредовании влияний пренатального стресса на поведенческие характеристики продолжительной боли у самок и самцов крыс (линии Вистар) разного возраста.

3.4.1. Участие пренатального серотонина в формировании болевого ответа в формалиновом тесте и в опосредовании влияний пренатального стресса на поведенческие характеристики продолжительной боли у самок и самцов крыс препубертатного периода развития.

3.4.1.1. Обсуждение результатов.

3.4.2. Участие пренатального серотонина в формировании болевого ответа в формалиновом тесте и в опосредовании влияний гхренатального стресса на поведенческие характеристики продолжительной боли у взрослых самок и самцов крыс.

3.4.2.1. Обсуждение результатов.

3.5. Исследование участия периферических 5-НТЗ рецепторов в реализации двухфазного поведенческого ответа у крыс (линии

Вистар) с пренатальными стрессорными воздействиями.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Онтогенез поведенческих проявлений острой и тонической боли после пренатальных стрессорных воздействий»

Актуальность проблемы. Проблема боли и обезболивания волнует человечество издавна и занимает одно из центральных мест в исследованиях современной биологии и медицины. Боль имеет сложную нейробиологическую основу и включает такие компоненты как мотивации, эмоции, сознание, соматические, вегетативные и поведенческие реакции, память, и связана с действительным или потенциальным повреждением ткани. До последнего десятилетия практически все фундаментальные исследования, связанные с болью, были посвящены изучению механизмов кратковременной, острой, физиологической боли, играющей роль сигнального механизма, предупреждающего и предохраняющего организм от воздействия альгогенных факторов внешней среды. Благодаря интенсивным исследованиям механизмов боли на разных уровнях нервной системы, достигнут значительный прогресс в понимании того, как боль воспринимается, обрабатывается и затормаживается (Кассиль, 1965, 1975; Вальдман, Игнатов, 1976; Мелзак, 1981; Калюжный, 1984; Решетняк, 1985; Игнатов, 1986; Лиманский, 1986; Михайлович, Игнатов, 1990; Лебедев и др., 1995; Melzack, Wall, 1965, 1983; Fields, Basbaum, 1978, 1999; Wall, 1984; Fields, 1987; Dubner, 2004, 2005; Gebhart, 2004; Ren et al., 2005; Willis, 2005, 2006).

В значительно меньшей степени исследован другой тип боли -продолжительная, тоническая, патологическая боль, нарушающая жизнедеятельность организма и часто встречающаяся в клинике (Крыжановский, 1980, 1999, 2000; Смолин, 1981; Кукушкин, 2003; Coderre et al., 1993; Melzack, 1999; Basbaum, Jessell, 2000; Dubner, 2004; Hunt, 2006). Этот тип боли с трудом подвергается купированию, и ее механизм в большинстве случаев до сих пор остается загадочным. Актуальность изучения механизмов патологической боли совершенно очевидна. Проблема эта мультидисциплинарна и затрагивает не только фундаментальный и медицинский аспекты, но и социальный и экономический, так как боль лишает человека трудоспособности и наносит ущерб обществу. Тонической боли, в отличие от острой, присущи характерные нейрофизиологические, нейрохимические, психологические и клинические проявления (Кассиль, 1975; Мелзак, 1981; Dennis, Melzack 1979; Wall, 1984; Basbaum, 1999, 2000). Патологическая боль, вызванная очагом воспаления (inflammatory pain), отличается качественным физиологическим своеобразием, поскольку она, в отличие от острой боли, воздействует на нервные центры передачи и обработки ноцицептивных сигналов, модифицируя механизмы центральной и периферической регуляции болевой чувствительности (Basbaum, 1999, 2000; Yoshimura et al., 2004).

Болевая чувствительность, один из важнейших механизмов адаптации к средовым факторам, проявляется уже на ранних этапах онтогенеза. Вместе с тем тонкие приспособительные реакции, связанные с ноцицепцией, возникают на более поздних этапах индивидуального развития. Формирование базисных механизмов тонической боли в процессе индивидуального развития, процессов ее эндогенной регуляции и зависимость от внешних факторов, особенно в «критические» периоды развития, является практически не изученной областью.

Хотя в последние годы появились оригинальные исследования по онтогенезу тонической боли (Anand, 2000, 2006; McGrath, 2005; Hunt et al., 2006; King, Barr, 2007), до сих пор отсутствует объективная оценка состояния ноцицептивной системы, особенно в неонатальном периоде развития (Boyle et al., 2006; Stevens, 2006). Чрезвычайно остро стоит эта проблема перед клиницистами.

Прежнее представление о слабом ощущении боли новорожденными из-за незрелого состояния их нервной системы привело к неуместному прекращению применения анальгетиков при болезненных хирургических вмешательствах и в послеоперационный период. На сегодняшний день, хотя и очевидно, что новорожденные способны чувствовать боль, использование медикаментозной, в большинстве случаев опиоидной, анальгезии на них все еще ограничено по сравнению с взрослыми пациентами из-за опасения побочных эффектов (Stevens, Riddell, 2006). Однако перенесенные в раннем онтогенезе болевые ощущения и связанные с ними негативные эмоции оставляют, как свидетельствуют исследования последних лет, долговременные нарушения в центральной нервной системе (Grunau, 2002; Fitzgerald, 2006; Schmelzle-Lubiecki et al., 2007). Столь же не изученными являются особенности характеристик болевого поведения в препубертатном и пубертатном периодах постнатального развития (Schechter et al., 2003), характеризующихся существенным изменением баланса в гормональных и нейромедиаторных системах. Фармакологические воздействия на болевые ощущения в этом возрасте осуществляются без учета особенностей переходного периода индивидуального развития и осуществляются по взрослому типу.

В последнее время большое внимание уделяется исследованию фундаментальных механизмов, обуславливающих нарушения регуляторных систем развивающегося организма, которые возникают после воздействия неблагоприятных факторов внешней среды в пренатальный период индивидуального развития (Резников и др., 2000, 2004, 2006; Отеллин, Хожай, 2002; Ордян, 2005; Отеллин и др., 2007; Barbazanges et al., 1996; Muneoka et al., 1997; Wadhwa, Federenko, 2006; Weinstock, 2006; Hodgson et al., 2007; Seckl, Holmes, 2007). Особое внимание в этом аспекте уделяется материнскому стрессу во время беременности и его последствиям, проявляющимся в функциональных системах потомства (Науменко и др., 1990; Батуев и др., 1996; Резников и др., 2000, 2004; Шаляпина и др., 2001; Ордян, Пивина, 2004; Ордян, 2005; Отеллин и др., 2007; Takahashi et al., 1992; Seckl, 2001; Kofman, 2002; Huizink et al., 2004; Knackstedt et al., 2005; Weinstock, 2006; Hodgson et al., 2007). Исследование постнатальных проявлений подобных нарушений помогает вскрыть важные закономерности развития организма и его взаимоотношений с внешней средой. Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему (ГГНС) рассматривают как одну из главных, участвующих вместе с рядом нейротрансмиттерных систем в опосредовании пренатального стресса. Среди последних важное место принадлежит серотонину (5-НТ) (Науменко, 1988; Отеллин, Хожай, 2002; Peters, 1988; Barbazanges et al., 1996; Slotkin et al., 1996; Muneoka et al., 1997; Hayashi et al., 1998), который в раннем эмбриогенезе активно участвует в процессах морфогенеза и формирования тканей и органов (Отеллин, Коржевский, 1996; Отеллин, Хожай, 2002; Lauder et al., 1981), а позднее начинает функционировать как медиатор, принимая важное участие в передаче ноцицептивных сигналов (Zemlan et al., 1988; Abbott et al., 1997; Doak, Sawynok, 1997; Obata et al., 2001; Sommer, 2004, 2006). Роль этого биологически активного вещества в пренатальном развитии тонической болевой системы не исследована. К настоящему времени показано, что пренатальный стресс и связанные с ним увеличения уровня глюкокортикоидов в организме матери и плода нарушают структурно-функциональные характеристики развивающейся нервной системы, баланс в нейромедиаторных (опиоидных, моноаминергических и др.) и гормональных системах, рецепторную функцию и этим изменяет реакцию на стресс у потомства (Науменко и др., 1990; Шаляпина, Ордян, 2000; Резников и др., 2003, 2004; Ордян, Пивина, 2003, 2004; Ордян, 2005; Отеллин и др., 2007; Peters, 1988; Fameli et al., 1994; Meerlo et al., 2001; Weinstock, 2001, 2002, 2005, 2006). Поскольку тоническая боль, с одной стороны, как ощущение есть результат функционирования разных уровней и звеньев нервной системы, а, с другой стороны, являясь стрессорным ответом на ноцицептивный раздражитель, боль тесно связана с гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системой (Aloisi et al., 1996), то изменения в центральной нервной системе, вызванные нарушением нейротрансмиттерного и гормонального баланса у пренатально стрессированных особей, не могут не отразиться на функциональных показателях ноцицептивной системы. Учитывая важную роль этих двух систем в регуляции общего поведения и психического статуса, есть основания полагать, что в показателях тонической боли у пренатально стрессированных особей находит отражение их психо-эмоциональное состояние. На необходимость изучения влияний пренатального стресса на ноцицептивную систему в последние годы указывается в современной литературе (Anand, 2000, 2006; McGrath, 2005), однако, такие работы крайне немногочисленны и касаются только острой боли (Szuran et al., 1991; Sternberg, 1999; Sternberg, Ridgway, 2003). Очевидно, что для того чтобы выяснить механизм пренатальных повреждений и найти эффективный путь для коррекции их последствий (не только в болевой чувствительности, но и в психоэмоциональном состоянии), важно знать, как рано в онтогенезе и каким образом эти изменения проявляются, как они изменяются у разнополых особей особенно в переходные периоды индивидуального развития.

Вышеизложенные факты дают основание предполагать тесные взаимоотношения между серотонинергической системой и ГГНС как важного фактора в механизмах влияния пренатального стресса на формирование и развитие тонической ноцицептивной системы, и что изменения ее характеристик можно рассматривать в качестве объективного индикатора глубины повреждения пренатальным стрессом функций мозга в постнатальном периоде онтогенеза.

Цель и задачи исследования. Целью работы явилось исследование характеристик продолжительной, тонической боли в определенные периоды постнатального онтогенеза - инфантильном (7 сут), препубертатном (25 сут), пубертатном (40 сут) - и у взрослых (90 сут) особей в норме и после пренатальных стрессорных воздействий, исследование участия 5-НТ в пренатальном развитии тонической болевой системы и в опосредовании механизмов влияния пренатального стресса на характеристики тонической боли.

В соответствии с этим были поставлены основные задачи:

1) исследовать характеристики продолжительной боли, вызванной процессом воспаления, по показателям двухфазного поведенческого ответа (ДПО) в классическом ноцицептивном формалиновом тесте и охарактеризовать их особенности у самок и самцов крыс в инфантильном, препубертатном, пубертатном периодах развития и у взрослых;

2) изучить долговременные влияния пренатального стресса на возрастные и половые характеристики острой и тонической боли в перечисленные выше периоды индивидуального развития;

3) оценить роль 5-НТ в пренатальном становлении тонической ноцицептивной системы у самок и самцов крыс препубертатного периода развития и у взрослых животных;

4) исследовать участие серотонинергической системы в модифицирующем действии пренатального стресса на характеристики острой и тонической боли в формалиновом тесте у крыс обоего пола в препубертатный период развития и у взрослых животных; оценить роль периферических 5-НТЗ рецепторов в опосредовании боли в формалиновом тесте.

Основные положения, выносимые на защиту

1) Модель «формалиновый тест» впервые использована для исследования характеристик продолжительной боли в инфантильном, препубертатном, пубертатном периодах индивидуального развития и у взрослых особей в норме и после пренатальных воздействий.

2) Продолжительная боль при воспалении проявляется своеобразно в каждом из исследованных возрастных периодов развития, по-разному в паттернах спинального и супраспинального уровней.

3) Межфазный интервал в ДПО не является периодом покоя; продолжительность межфазного интервала определяется процессом торможения.

4) Пренатальный стресс вызывает долговременные изменения в исследуемом поведенческом болевом ответе, зависимые от возраста и пола, изменяет функциональную активность нисходящей тормозной системы модуляции ноцицепции, по-разному влияет на показатели острой и тонической боли.

5) Серотонин участвует в пренатальном развитии тонической ноцицептивной системы и в модифицирующем действии пренатального стресса на ее морфофункциональные характеристики; пониженный синтез серотонина в эмбриональном периоде потенцирует действие пренатального стресса, проявляющееся в резком усилении тонической болевой реакции у крыс препубертатного периода развития и в разнонаправленном ее изменении у взрослых крыс, при этом показано участие 5-НТЗ рецепторов.

Научная новизна исследования. Впервые показано, что продолжительная болевая реакция, вызванная очагом воспаления в формалиновом тесте, характеризуется в каждом исследованном периоде постнатального онтогенеза своеобразными особенностями, проявляющимися различно в паттернах, организованных на спинальном и супраспинальном уровнях, в первую, острую и во вторую, тоническую фазы ДПО. На основании увеличения продолжительности межфазного интервала с возрастом выдвинуто положение об усилении на протяжении исследованного возрастного интервала активности супраспинальных нисходящих тормозных систем, модулирующих входной ноцицептивный сигнал. Установлена высокая информативность межфазного интервала как индикатора тормозных процессов. Опровергается представление о межфазном интервале как периоде покоя.

Впервые продемонстрировано, что пренатальные стрессорные воздействия вызывают долговременные нарушения в структурах мозга, вовлеченных в опосредование болевого ответа и его изменения, зависимые от возраста и пола. Впервые данные, полученные в исследованиях ноцицептивной тонической системы, существенно расширяют представление об изменении пренатальным стрессом не только репродуктивных, но и других видов адаптивного поведения.

Принципиально новыми являются сведения о важной роли 5-НТ в пренатальном развитии, функционировании тонической ноцицептивной системы и в опосредовании модифицирующих влияний пренатального стресса на нее, показана роль 5-НТЗ рецепторов в этом процессе.

Впервые сформулирована, подвергнута экспериментальной проверке и подтверждена гипотеза о нарушении пренатальным стрессом регуляторной системы ноцицепции, супраспинальной нисходящей серотонинергической системы, модулирующей сигналы тонической боли на уровне задних рогов спинного мозга.

Теоретическая и практическая значимость работы. В работе обосновывается новое направление исследований возрастных особенностей функциональной активности ноцицептивной тонической системы и модифицирующих влияний на нее пренатального стресса, в основе которых важная роль принадлежит серотонинергическим механизмам.

Представлены веские факты, свидетельствующие о том, что в основе межфазного интервала (ранее рассматриваемого как период покоя) в формалиновом тесте лежит процесс торможения, обусловленный активностью супраспинальных тормозных систем.

Раскрыт один из механизмов влияния пренатального стресса на тоническую боль: чувствительным к пренатальному стрессу звеном является регуляторный механизм эндогенной нисходящей серотонинергической системы, осуществляющий модуляцию ноцицептивното входного сигнала на уровне задних рогов спинного мозга.

Существенный вклад в познание механизмов пренатального стресса вносят приоритетные данные о том, что пренатальные стрессорные воздействия вызывают долговременные нарушения в структурах мозга, причастных к ноцицепции, и что пониженный уровень 5-НТ в эмбриональном периоде повышает уязвимость ноцицептивной системы к пренатальному стрессу, при этом показано участие 5-НТЗ рецепторов. Эти данные открывают путь для поиска новых фармакологических препаратов.

Представленные данные позволяют дать рекомендации при исследовании пренатальных стрессорных влияний на поведенческие проявления экспериментально вызванной тонической боли: учитывать интенсивность и характер стрессорных воздействий, период пренатального развития в момент его нанесения, возрастные и половые особенности болевого поведения, использовать для оценки боли реакции, интегрированные на разных уровнях центральной нервной системы, учитывая их разную информативность.

Практическое значение имеют: выявленная высокая болевая чувствительность в инфантильный период развития, что указывает на недопустимость существующего в клинике недостаточного обезболивания новорожденных во время операции и в послеоперационный период, так как это грозит отклонениями в развитии центральной нервной системы, а также результаты исследования с селективным антагонистом рецепторов серотонина типа 3, показавших, что пренатальные стрессорные воздействия изменяют обезболивающий эффект препаратов. Практическое значение изучения влияний пренатального стресса на тоническую боль определяется вовлеченностью серотонинергической системы и ГГНС в опосредование психоэмоционального состояния и имеющимися клиническими наблюдениями о возможной корреляции между тревожным и депрессивным состоянием, с одной стороны, и ощущением продолжительной боли, с другой. Более того, поскольку боль модифицирует ответ на анксиолитические препараты, используемые для снижения уровня тревожности, то для повышения эффективности их действия необходима коррекция болевой чувствительности с учетом возрастных особенностей.

Полученные данные целесообразно учитывать при составлении лекционных курсов по физиологии для медицинских институтов и университетов.

Полученные результаты исследований по приглашению международной редколлегии включены отдельной главой в первую по данной тематике коллективную монографию («Perinatal programming. Early life determinants of adult health and disease». Eds.: Hogson & Сое. Taylor and Francis. London and New York, 2006).

Апробация работы. Результаты работы были представлены и обсуждены на: научной конференции «Новое в изучении пластичности мозга» (Москва, 2000); XVIII Съезде Всероссийского физиологического общества им. И.П. Павлова (Казань, 2001); Международной конференции «Механизмы функционирования висцеральных систем», поев. 75-летию со дня рождения A.M. Уголева (Санкт-Петербург, 2001); 10th World Congress on Pain (USA, San Diego, 2002); Международном мультидисциплинарном конгрессе «Прогрессивные научные технологии для здоровья человека», Международном симпозиуме «Интегративная медицина - путь к здоровью человека в сегодняшнем мире» и 2-ом Международном симпозиуме «Стресс и экстремальные состояния» (Кара-Даг, Феодосия, Крым, Украина, 2003); 1st British/Italian meeting on pain. «Traditional and innovative approaches to pain» (Italy, Siena, 2004); 1-ом Международном Междисциплинарном конгрессе «Достижения нейронауки для современной медицины и психологии» (Судак, Крым, Украина, 2005); Международном симпозиуме, посвященном 80-летию Института физиологии им. И.П. Павлова РАН (Санкт-Петербург, 2005); 11th World Congress on pain (Australia, Sydney,

Заключение диссертации по теме «Физиология», Буткевич, Ирина Павловна

ВЫВОДЫ

1. Характеристики ноцицептивных реакций, исследованных в формалиновом тесте, формируются в постнатальном онтогенезе постепенно. Свойственные пубертатному периоду развития возрастные перестройки в гормональных и нейромедиаторных системах сопровождаются высокой интенсивностью тонической боли. Дефинитивный двухфазный поведенческий ответ (ДПО) устанавливается к 90-суточному возрасту, при этом обнаружен половой диморфизм.

2. Информативным показателем ДПО в формалиновом тесте является межфазный интервал. Растормаживание болевого ответа во время межфазного интервала у пренатально стрессированных особей является веским аргументом в пользу его тормозной природы, что позволяет опровергнуть представление о нем как о периоде покоя.

3. Иммобилизационный стресс самок во время беременности изменяет у потомства формирование и функционирование ноцицептивной системы, что проявляется в долговременном изменении характеристик ДПО. Эффект стресса по-разному отражается на паттернах спинального и супраспинального уровней, в показателях острой и тонической болевых реакций. Выявлено качественное своеобразие эффектов стресса у особей разного пола в инфантильном, препубертатном, пубертатном периодах развития и у взрослых крыс.

4. Пренатальный стресс вызывает морфофункциональные изменения в структурах головного мозга (дорсальных ядрах шва, неокортексе и гиппокампе), причастных к ноцицепции, потенцирует уровень центральной и периферической сенситизации, показателем которого является тоническая фаза ответа.

5. Серотонин участвует в пренатальных морфогенетических процессах тонической ноцицептивной системы, определяющих ее развитие и дальнейшее функционирование. Ингибирование синтеза 5-НТ у беременной самки в период дифференциации ядер шва у плода приводит у

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящем исследовании впервые представлены результаты, свидетельствующие о своеобразии поведенческих проявлений продолжительной боли, вызванной очагом воспаления, в каждом из исследованных возрастных периодов развития - инфантильном, препубертатном, пубертатном - и у взрослых особей. Установлено, что характеристики болевого ответа при воспалении в формалиновом тесте зависят от возраста, пола особи, определяются уровнем организации в ЦНС паттернов ответа и проявляются по-разному в острой и тонической фазах поведенческого ответа.

Проведенный возрастной анализ характеристик продолжительной боли, вызванной в ответ на ноцицептивный химический раздражитель формалин, показал, что формирование базисных механизмов тонической боли в процессе индивидуального развития, становление механизмов ее эндогенной регуляции происходят в постнатальном онтогенезе постепенно. У 7-суточных крысят паттерны сгибания и встряхивания непрерывны в течение всего ответа. У 25- и 40-суточных животных в ответе уже присутствуют обе фазы, но характеристики ДПО не носят дефинитивный характер: для первых характерна самая короткая продолжительность ответа, а свойственные пубертатному периоду развития существенные перестройки в гормональных и нейромедиаторных системах сопровождаются самыми высокими показателями тонической фазы и самой большой продолжительностью межфазного интервала в паттернах супраспинального уровня. У 90-суточных крыс ДПО дефинитивный, соответствует таковому, описанному в литературе (Wheeler-Aceto, Cowan, 1991; Tjolsen et al., 1992; Capone, Aloisi, 2004).

Полученные данные расширяют представления о фундаментальных механизмах тонической боли в классическом формалиновом тесте. Увеличение с возрастом продолжительности межфазного интервала в паттернах спинального уровня свидетельствует о постепенном повышении активности бульбоспинальных нисходящих тормозных моноаминергических систем с доминированием этого процесса у самок. Представленные данные характеризуют особенности функционирования регуляторных систем ноцицепции вплоть до их дефинитивного состояния и существенно расширяют имеющиеся сведения по этому вопросу, поскольку в литературе они ограничены первыми двумя-тремя неделями жизни (Fitzgerald, Koltzenburg, 1986). Установлено, что спинально организованные паттерны ответа в формалиновом тесте, в отличие от реакций супраспинального уровня интеграции (Wheeler-Aceto, Cowan, 1991; Tjolsen et al., 1992; Capone, Aloisi, 2004), являются объективным показателем функциональной активности нисходящих с супраспинальных структур систем модуляции тонической боли. Представлены факты о разной информативности паттернов тонической боли, интегрированных на спинальном и супраспинальном уровнях центральной нервной системы. С возрастом интенсивность и продолжительность острой фазы ответа уменьшается в показателях супраспинального уровня, интенсивность тонической фазы усиливается у самцов по паттернам спинального, а у самок - супраспинального уровня, продолжительность тонической фазы увеличивается у крыс обоего пола.

Одним из важнейших результатов исследования влияний пренатального стресса на ДПО являются данные о тормозной природе межфазного интервала, что позволяет опровергнуть представление о нем как о периоде покоя (Tjolsen et al., 1992). Данные о тормозной природе межфазного интервала, впервые полученные нами на пренатально стрессированных особях (Буткевич, 2000), находят подтверждение в последующих работах ряда авторов на пренатально интактных крысах с повторным введением формалина (Pitchel, Henry, 2002).

Продолжительность межфазного интервала определяется взаимодействием ряда факторов: функциональной активностью нисходящих тормозных систем, скоростью развития процесса воспаления на периферии и поступлением ноцицептивных сигналов из этой области в дорсальный рог спинного мозга, а также и активностью внутриспинальных нейротрансмиттеров. Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что функциональная активность нисходящей серотонинергической тормозной системы, модулирующей входной ноцицептивный сигнал на уровне задних рогов спинного мозга, отражается в продолжительности межфазного интервала. На это указывают следующие обнаруженные нами факты: сочетание у пренатально стрессированных животных поведенческих показателей в межфазном интервале и морфофункциональных повреждений в дорсальных ядрах шва и снижение серотониновой иммунореактивности в них (Butkevich et al., 2005а); разнонаправленное изменение продолжительности межфазного интервала у крыс с пренатальной деплецией 5-НТ, с одной стороны, и с последовательными пренатальной деплецией 5-НТ и стрессом, с другой; участие в этих изменениях 5-НТЗ рецепторов. Кроме того, поскольку появление в процессе онтогенеза межфазного интервала и второй фазы ответа у крыс связывают с функциональным созреванием нисходящих тормозных систем (Fitzgerald, Koltzenburg, 1986), что имеет место у крысы к 21-м постнатальным суткам (Guy, Abbott, 1992; Barr, 1998), то наши данные о постепенном пролонгировании межфазного интервала по мере взросления можно рассматривать как дальнейшее увеличение роли нисходящей тормозной серотонинергической системы в регуляции этого компонента ДПО. Таким образом, полученные результаты указывают на то, что продолжительность межфазного интервала является индикатором функциональной активности нисходящих из дорсальных ядер шва серотонинергических систем модуляции входного ноцицептивного сигнала. Тесные анатомические связи дорсальных ядер шва с гиппокампом и паравентрикулярными ядрами гипоталамуса (Jacobs, Azmitia, 1992), наличие глюкокортикоидных рецепторов в дорсальных ядрах шва (Chaouloff, 2000; Farisse et al., 2000; Kagamiishi et al., 2003; Pernar et al.,

2004; Porter et al., 2004) обуславливают их тесное взаимодействие с ГГНС, причастность к механизмам пренатального стресса. Подчеркнем, что на актуальность до сих пор не исследованной роли нисходящих тормозных систем в регуляции продолжительной боли в процессе онтогенеза в настоящее время уделяется большое внимание в литературе (Anand et al., 2006).

Не менее важным в теоретическом аспекте является заключение о том, что периферическая и центральная сенситизация, вызванные первой фазой, и болевые сигналы из области очага воспаления определяют формирование второй фазы ответа, что вносит существенный вклад в вопрос, в котором на данный момент отсутствует единое мнение, - о механизмах, определяющих формирование тонической фазы в формалиновом тесте. При сравнении возрастных показателей боли становится очевидным, что пренатальный стресс модифицирует направленность возрастной динамики ряда показателей тонической боли.

Большой вклад в понимание механизмов, посредством которых пренатальный стресс модифицирует болевое поведение, вносят данные, полученные на 7-суточных крысятах. Наличие у них ДПО, который, по данным литературы, формируется на третьей неделе жизни (Guy, Abbott, 1992; Barr, 1998), свидетельствует о том, что пренатальный стресс вызывает большие изменения в организации и регуляции ноцицептивных нейронных цепей, вовлеченных в опосредование боли при воспалении, влияет на функцию нисходящих тормозных систем модуляции болевой информации. Сравнение полученных данных поведенческих экспериментов и иммуноцитохимического анализа у пренатально стрессированных и нестрессированных крысят с привлечением данных литературы позволяет сделать обоснованное предположение о том, что ответственным за развитие мужского фенотипа болевой чувствительности является тестостерон, действующий организационно в пренатальном и активационно в неонатальном онтогенезе (Ордян, Пивина, 2004; Резников и др., 2004; Ward, Weisz, 1984). Важно подчеркнуть, что факт полового диморфизма во влияниях пренатального стресса обнаружен нами у животных всех исследованных возрастных групп, тогда как у крыс, не подвергнутых пренатальному стрессу, половые различия были выявлены только у взрослых животных. Данные, впервые полученные при исследовании ноцицептивной тонической системы, свидетельствуют об изменении пренатальным стрессом нерепродуктивных форм адаптивного поведения, которые проявляют половую специфичность (Ордян и др., 2006; Sternberg, 1999; Ravizza et al., 2002).

Представленные данные позволяют сделать вывод о том, что пренатальный стресс потенцирует уровень центральной и периферической сенситизации, что отражается в величине показателей тонической боли, повреждает процесс торможения, вызывая растормаживание болевых реакций в период межфазного интервала, модифицирует функцию нисходящей из ядер шва серотонинергической системы, регуляторной системы ноцицепции.

В настоящей работе показано, что 5-НТ в пренатальном периоде онтогенеза участвует в морфогенетических процессах, определяющих развитие и дальнейшее функционирование тонической ноцицептивной системы. Ингибирование синтеза 5-НТ у беременной самки в начальный период развития серотонинергической системы плода приводит у потомства к снижению показателей интенсивности исследуемой тонической болевой реакции и, как показал последующий морфологический анализ, к аномалиям развития структур головного мозга, вовлеченных в болевой ответ на инъекцию формалина. Дефицит 5-НТ в эмбриональном периоде повышает уязвимость ноцицептивной системы к последующему пренатальному стрессу, что проявляется в увеличении ее реакции в ответ на ноцицептивный химический раздражитель, в ослаблении обезболивающего действия ондансетрона, антагониста 5-НТЗ рецепторов.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Буткевич, Ирина Павловна, 2007 год

1. Бабичев В.Н. Нейроэндокринология пола. М., 1981.

2. Батуев А.С., Виноградова Е.П., Полякова О.Н. Влияние стресса беременных крыс на уровень тревожности потомства // Журн. высш. нервн. деят. 1996. Т. 46. № 3. С. 558-563.

3. Буткевич И.П. Влияние пренатального стресса на острую и продолжительную боль в формалиновом тесте у самцов взрослых крыс // Бюлл. экспер. биол. и мед. 2002. Т. 133. №2-3. С. 154-157.

4. Буткевич И.П. Половые различия во влияниях пренатального стресса на специфический двухфазный поведенческий ответ в ноцицептивном формалиновом тесте у взрослых крыс // Журн. эволюц. биохим. и физиол. 2003. Т. 39. №2. С. 173-178.

5. Буткевич И.П., Барр Г.А., Вершинина Е.А. Половые различия в показателях продолжительной боли, вызванной очагом воспаления, у пренатально стрессированных новорожденных крыс // Журн. эволюц. биохим. и физиол. 2007а. Т. 43. № 1. С.54-59.

6. Буткевич И.П., Вершинина Е.А. Изменение характеристик тонической боли у пренатально стрессированных крысят // Бюлл. экспер. биол. и мед. 2001. Т. 131. № 6. С. 608-611.

7. Буткевич И.П., Вершинина Е.А. Ноцицептивная чувствительность к продолжительному раздражителю в формалиновом тесте у самок и самцовкрыс в постнатальном онтогенезе // Журн. эволюц. биохим. и физиол. 2005. Т. 41. № 1.С. 76-81.

8. Буткевич И.П., Михайленко В.А., Леонтьева М.Н. Последствия пренатальной деплеции серотонина и стресса на болевую чувствительность у крыс // Росс, физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 2004. Т. 90. № 10. С. 1246-1254.

9. Буткевич И.П., Михайленко В.А., Хожай Л.И., Отеллин В.А. Пренатальная деплеция серотонина изменяет поведенческий ответ в ноцицептивном формалиновом тесте у крысы // Докл. Акад. наук. 2003в. Т. 390. № 4. С. 562-564.

10. Вавилова Н.М. Гиппокамп и регуляция поведения в постнатальном онтогенезе. Дисс. на соискание учен. степ. докт. биол. наук. СПб. Инст. физиол. им. И.П. Павлова РАН. 1979. 407 с.

11. Вальдман А.В., Игнатов Ю.Д. Центральные механизмы боли. Д., Изд-во «Наука». 1976. 194 с.

12. Ватаева JI.A. Адаптивное поведение и эффекты стресса в ювенильном, препубертатном и пубертатном периодах развития. Дисс. на соиск. уч. степ. докт. биол. наук. СПб. Инст. физиол. им. И.П.Павлова РАН. 2005. 262 с.

13. Дыгало Н.Н. Приобретение стероидами гормональных функций в эволюции и их эффекты в раннем онтогенезе // Успехи совр. биологии. 1993. Т. 113. №6. С. 162-175.

14. Дыгало Н.Н. Методология анализа молекулярно-генетических основ физиологии мозга функциональная нейрогеномика // Успехи физиологических наук. 2007. Т. 38. № 1. С. 3-13.

15. Дыгало Н.Н., Калинина Т.С., Шишкина Г.Т. Влияние возраста, пола и пренатального воздействия глюкокортикоидами на уровень кортикостерона в крови крыс // Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1995. Т. 81. № 10. С. 83-87.

16. Игнатов Ю.Д. Сегментарные механизмы болеутоляющего действия опиатов и опиоидных пептидов // В сб.: Нейропсихофармакология болеутоляющих средств. Ред. Ю.Д. Игнатов. JL, 1-й Лен. мед институт. 1986. С. 9-29.

17. Калюжный JI.B. Физиологические механизмы регуляции болевой чувствительности. М., Изд-во «Медицина». 1984. 216 с.

18. Кассиль В.Г. Пищевое поведение в онтогенезе. Д., Изд-во «Наука». 1990. 220 с.

19. Кассиль В.Г., Буткевич И.П., Михайленко В.А. Взаимодействие тонической и фазической боли в онтогенезе кролика // Журн. эволюц. биохим. и физиол. 2001. Т. 37. № 6. С. 486-491.

20. Кассиль В.Г., Отеллин В.А., Хожай Л.И., Косткин В.Б. Критические периоды развития головного мозга // Росс, физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 2000. Т. 86. № 11. С. 1418-1425.

21. Кассиль Г.Н. Боль и обезболивание. М., Изд-во «Наука». 1965.

22. Кассиль Г.Н. Наука о боли. М., Изд-во «Наука». 1975. 397 с.

23. Крыжановский Г.Н. Детерминантные структуры в патологии нервной системы. Генераторные механизмы нейропатологических синдромов. М., Изд-во «Медицина». 1980.

24. Крыжановский Г.Н. Центральные механизмы патологической боли // Журн. неврол. и психиатр, им. С.С. Корсакова. 1999. Т. 99. №12. С.4-7.

25. Крыжановский Г. Н. Патологические интеграции в нервной системе //Бюлл. эксперим. биол. и мед. 2000. Т. 129. № 2. С. 124-128.

26. Кукушкин M.JI. Патологические механизмы болевых синдромов // Боль. 2003. Т. l.№ 1. С.5-12.

27. Лебедев В.П., Савченко А.Б., Отеллин В.А., Кучеренко Р.П. Участие серотонинового звена в нейрохимическом механизме транскраниальной электроанальгезии // Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1995. Т. 81. № 10. С. 35-43.

28. Лиманский Ю.П. Физиология боли. Киев, Изд-во «Здоров'я». 1986.93 с.

29. Мейерсон Ф.З. Механизмы и защитные эффекты адаптации. М. 1993.

30. Мелзак Р. Загадка боли. М., Изд-во «Медицина». 1981. 233 с.

31. Михайлович В.А., Игнатов Ю.Д. Болевой синдром. Л., Изд-во «Медицина». 1990. 336 с.

32. Науменко Е.В. Центральная регуляция гипофизарно-надпочечникового комплекса. Л., Изд-во «Наука». 1971. 162 с.

33. Науменко Е.В. Длительные нарушения моноаминовых систем головного мозга, вызванные действием вредных факторов внешней среды в раннем онтогенезе // Нейрохимия. 1988. Т. 7. № 2. С. 288-302.

34. Науменко Е.В., Попова Н.К. (ред.). Онтогенетические и генетико-эволюционные аспекты нейроэндокринной регуляции стресса. Новосибирск. Изд-во «Наука». 1990.

35. Ноздрачев А. Д., Пушкарев Ю.П. Характеристика медиаторных превращений. Л., Изд-во «Наука». 1980. 229 с.

36. Носенко Н.Д. Половой диморфизм моноаминергической системы мозга: эффекты пренатального стресса и неонатальной андрогенезации // Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1996. Т. 82. № 4. С. 46-53.

37. Обут Т.А. Андрогены в адаптации организма: биологическая значимость надпочечниковых андрогенов. Новосибирск. ИПП «Art-Avenue». 2004. 104 с.

38. Орбели Л.А. Некоторые основные вопросы проблемы боли // В кн.: Современные проблемы теоретической медицины. Т. I. Л., Биомедгиз. 1936. С. 97-114.

39. Ордян Н.Э. Нейроэндокринные механизмы действия материнского стресса на адаптивные функции и поведение потомков // В кн.: Основы нейроэндокринологии. Ред. В.Г. Шаляпина, П.Д. Шабанова. СПб., Изд-во «Элби-СПб». 2005. С. 307-336.

40. Ордян Н.Э., Пивина С.Г. Глюкокортикоидные гормоны матери как фактор, опосредующий влияние пренатального стресса на уровень тревожности потомков //Журн. высш. нервн. деят. 2003. Т. 53. № 6. С. 781783.

41. Ордян Н.Э., Пивина С.Г. Влияние пренатального стресса на активность фермента синтеза нейростероидов в «критический период»половой дифференциации мозга самцов крыс // Росс, физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 2004. Т. 90. № 10. С. 1255-1261.

42. Ордян Н.Э., Пивина С.Г., Акулова В.К. Влияние нарушения метаболизма тестостерона в пренатальном онтогенезе на уровень тревожности и поведение крыс в новой среде // Журн. высш. нервн. деят. 2006. Т. 56. С. 338-344.

43. Отеллин В. А. Структурное развитие головного мозга и формирование его патологии в пренатальном онтогенезе млекопитающих // В кн.: Мозг. Теоретические и клинические аспекты. М., Изд-во «Медицина». 2004. С. 117-138.

44. Отеллин В.А., Коржевский Д.Э. Серотонин-реактивные нейроны в неокортексе // Морфология. 1996. Т. 110. № 4. С. 23-25.

45. Отеллин В. А., Хожай Л.И. Роль серотонина в пренатальном развитии мозга и его патологии у млекопитающих // В сб.: Теоретические и прикладные аспекты эмбрионального гистогенеза. СПб, Педиатрич. мед. акад. 2002. С. 25-32.

46. Отеллин В.А., Хожай Л.И., Ордян Н.Э. Пренатальные стрессорные воздействия и развивающийся головной мозг. Адаптивные механизмы, непосредственные и отсроченные эффекты. СПб. Изд-во «Десятка». 2007. 240 с.

47. Пшенникова М.Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль в патологии // В кн.: Актуальные проблемы патофизиологии. Ред. Б.Б. Мороз. М., Изд-во «Медицина». 2001. С. 220-353.

48. Пшенникова М.Г. Врожденная эффективность стресс-лимитирующих систем, как фактор устойчивости к стрессорным повреждениям // Успехи физиол. наук. 2003. Т. 34. № 3. С. 55-67.

49. Раевский В.В. Формирование основных медиаторных систем головного мозга II В кн.: Нейроонтогенез. (Проблемы биологии развития). М., Изд-во «Наука». 1985. С. 199-237.

50. Резников А.Г., Носенко Н.Д., Тарасенко JI.B. Участие эндогенных опиоидов в патогенезе ранних нейроэндокринных проявлений синдрома пренатального стресса // Бюлл. экспер. биол. и мед. 2003. Т. 135. С. 497499.

51. Резников А.Г., Носенко Н.Д., Тарасенко JI.B., Синицын П.В., Полякова ЛИ. Ранние и отдаленные нейроэндокринные эффекты пренатального стресса у самцов и самок крыс // Экспер. эндокринол. 2000. Т. 46. № 1.С. 30-34.

52. Резников А.Г., Пишак В.П., Носенко Н.Д., Ткачук С.С., Мыслицкий

53. B.Ф. Пренатальный стресс и нейроэндокринная патология. Черновцы. Изд-во: «Медакадем1я». 2004. 351 с.

54. Рыжавский Б.Я. Развитие головного мозга: отдаленные последствия влияния некомфортных условий. Хабаровск. Изд-во: Дальневосточный государственный медицинский университет. 2006. 232 с.

55. Светлов П.Г. Теория критических периодов развития и ее значение для понимания принципов действия среды на онтогенез //В кн.: Вопросыцитологии и общей физиологии. Изд-во АН СССР, М.- Л. 1960. С. 263285.

56. Светлов П.Г. Физиология (механика) развития. Т.2. М., Изд-во «Наука». 1978.

57. Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме. М., Медгиз. 1960. 255с.

58. Смолин J1.H. Центральные и периферические механизмы боли при воспалении. Автореф. дисс. на соиск. уч. степ. докт. биол. наук. М., 1981. 39 с.

59. Угрюмов М.В. Механизмы эндокринной регуляции. М. Изд-во «Наука». 1999. 299 с.

60. Хожай Л.И., Отеллин В.А. Формирование неокортекса у мышей, развивающихся в условиях пренатального дефицита серотонина // Морфология. 2005. Т. 127. № 3. С.75-81.

61. Хожай Л.И., Пучков В.Ф., Отеллин В.А. Влияние дефицита серотонина на развитие эмбриона у млекопитающих // Онтогенез. 1995. Т. 26. № 5. С. 350-355.

62. Шаляпина В .Г., Зайченко И.Н., Ордян Н.Э., Батуев А.С. Изменение нейроэндокринной регуляции приспособительного поведения крыс после стресса в позднем пренатальном онтогенезе // Росс, физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2001. Т. 87. С. 1193-1201.

63. Abbott F.Y., Franklin К.В., Westbrook R.F. The formalin test: scoring properties of the first and second phases of the pain response in rats // Pain. 1995. V. 60. № 1. P. 91-102.

64. Abbott F.V., Guy E.R. Effects of morphine, pentobarbital and amphetamine on formalin-induced behaviours in infant rats: sedation versus specific suppression of pain // Pain. 1995. V. 62. P. 303-312.

65. Abbott F.Y., Hong Y., Blier P. Persisting sensitization of the behavioural response to formalin-induced injury in the rat through activation of serotonin2A receptors // Neuroscience. 1997. V. 77. № 2. P. 575-584.

66. Abbott F.V., Melzack R. Dissociation of the mechanisms of stimulation-produced analgesia in tests of tonic and phasic pain // Adv. Pain Res. Ther. 1983. V. 5. P. 401-409.

67. Abbott F.V., Ocvirk R., Najafee R., Franklin К. B. Improving the efficiency of the formalin test // Pain. 1999. V. 83. № 3. P. 561-569.

68. Alberts J.R. Infancy // In: The behavior of the laboratory rat. Eds.: I.Q. Whishaw , B. Kolb. Oxford University Press. 2005. P. 266-277.

69. Alder J., Fink N., Bitzer J., Hosli I., Holzgreve W. Depression and anxiety during pregnancy: a risk factor for obstetric, fetal and neonatal outcome? A critical review of the literature// J. Matern., Fetal, Neonatal Med. 2007. V. 20. № 3.P. 189-209.

70. Ali Z., Wu G., Kozlov A., Barasi S. The role of 5HT3 in nociceptive processing in the rat spinal cord: results from behavioural and electrophysiological studies //Neurosci. Lett. 1996. V. 208. № 3. P. 203-207.

71. Allain A.-E., Meyrand P., Branchereau P. Ontogenic changes of the spinal GABAergic cell population are controlled by the serotonin (5-HT) system: Implication of 5-HT1 receptor family// J. Neurosci. 2005. V. 25. № 38. P. 87148724.

72. Aloijado M.E., Ohta Y., Yamamura Т., Kemmotsu O. The effect of fentanyl and morphine on neurons in the dorsal raphe nucleus in the rat: an in vitro study // Anesth. Analg. 1994. V. 78. № 4. P. 726-732.

73. Aloisi A.M. Role of the limbic system in sex, gender, and pain // Proc. of the 9 world congress on pain. Eds.: M. Devor, M.C. Rowbotham, Z. Wiesenfeld-Hallin. Seattle, IASP Press, 2000. P. 567-579.

74. Aloisi A.M., Albonetti M.E., Carli G. Formalin-induced changes in adrenocorticotropic hormone and corticosterone plasma levels and hippocampal choline acetyltransferase activity in male and female rats // Neuroscience. 1996. V. 74. №4. p. Ю19-1024.

75. Aloisi A.M., Ceccarelli I., Fiorenzani P., De Padova A.M., Massafra C. Testosterone affects formalin-induced responses differently in male and female rats //Neurosci. Lett. 2004. V. 361. № 1-3. P. 262-264.

76. Aloisi A.M., Ceccarelli I., Lupo C. Behavioural and hormonal effects of restraint stress and formalin test in male and female rats // Brain Res. Bull. 1998. V. 47. № 1. P. 57-62.

77. Aloisi A.M., Craft R.M., Marchand S. The effects of gonadal hormones on pain // In: Proc. of the 11th World Congress on Pain. Eds.: H. Flor, E. Kalso, J.O. Dostrovsky. Seattle, IASP Press, 2006. P. 301-309.

78. Anand K.J.S. Physiology of pain in infants and children // Ann. Nestle. 1999. №57. P. 7-18.

79. Anand K.J.S. Effects of perinatal pain and stress // In: Progress in Brain Research. Eds.: E.A.Mayer, C.B.Saper. Amsterdam, Elsevier Science. 2000. P. 117-129.

80. Anand K.J.S. Pain Clinical Updates IASP. 2006. V. XIV. № 2. P. 1-4.

81. Anand K.J.S., Craig K.D. New perspectives on the definition of pain // Pain. 1996. V. 67. P. 3-6.

82. Anderson D.K., Rhees R.W., Fleming D.E. Effects of prenatal stress on differentiation of the sexually dimorphic nucleus of the preoptic area (SDN-POA) ofthe rat brain//Brain Res. 1985. V.332.№ l.P. 113-118.

83. Andrews K.A., Fitzgerald M. The cutaneous withdrawal reflex in human neonates: sensitization, receptive fields, and the effects of contralateral stimulation//Pain. 1994. V. 56. P. 95-101.

84. Andrews M.H., Matthews S.G. Programming of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis: serotonergic involvement// Stress. 2004. V. 7. P. 15-27.

85. Antonijevic I.A. Depressive disorders is it time to endorse different pathophysiologies? //Psychoneuroendocrinology. 2006. V. 31. № l.P. 1-15.

86. Azmitia E.C., Segal M. An autoradiographic analysis of the differential ascending projections of the dorsal and median raphe nuclei in the rat // J. Сотр. Neurol. 1978. V. 179. P. 641-659.

87. Barbazanges A., Piazza P.Y., Le Moal M., Maccari S. Maternal glucocorticoid secretion mediates long-term effects of prenatal stress II J. Neurosci. 1996. V. 16. № 12. P. 3943-3949.

88. Barr G.A. Maturation of the biphasic behavioral and heart rate response in the formalin test// Pharmacol., Biochem. a. Behav. 1998. V. 60. P. 329-335.

89. Basbaum A.I. Distinct neurochemical features of acute and persistent pain // Proc. Nation. Acad. Sci. USA. 1999. V. 96. P. 7739-7743.

90. Basbaum A., Bushnell M.C. Pain: Basic mechanisms // In: Pain 2002 an updated review. Refresher course syllabus. Ed.: M.A. Giamberardino. Seattle, IASP Press. 2002. P. 3-7.

91. Basbaum A.I., Fields H.L. Endogenous pain control mechanisms: review and hypothesis // Ann. Neurol. 1978. V. 4. № 5. P. 451-462.

92. Basbaum A.I., Fields H.L. Endogenous pain control systems: brainstem spinal pathways and endorphin circuitry // Ann. Rev. Neurosci. 1984. V. 7. P. 309-338.

93. Basbaum A.I., Jessell T.M. The perception of pain // In: Principles of neural science. Eds. E.R. Kandel, J.H. Schwartz, T.M. Jessell. New York, McGraw-Hill Сотр., 2000. P. 472-481.

94. Basbaum A.I., Moss M.M., Glazer E.J. Opiate and stimulation-produced analgesia: the contribution of the monoamines // Adv. Pain Res. Ther. 1982. V. 5. P. 323-339.

95. Baum M.J., Woutersen J.A., Slob A.K. Sex difference in whole-body androgen content in rats on fetal days 18 and 19 without evidence that androgen passes from males to females // Biol. Reprod. 1991. V. 44. P. 747-751.

96. Bell J., Zhang X., Whitaker-Azmitia P.M. 5-HT3 receptor-active drugs alter development of spinal serotonergic innervation: lack of effect of other serotonergic agents // Brain Res. 1992. V. 571. P. 293-297.

97. Bennett G.J. Animal models and their clinical implications // In: The paths of pain 1975-2005. Eds.: H. Merskey, J.D. Loesr, R. Dubner. Seattle, IASP Press. 2005. P. 243-251.

98. Bennet J.P., Snyder S.H. Serotonin and lysergic acid diethylamide binding in rat brain membranes: Relationship to postsynaptic serotonin receptors // Molec. Pharmacol. 1976. V. 12. P. 373-389.

99. Benrath J., Sandkuhler J. Nociception in newborn and premature babies // Schmerz. 2000. V. 124. P. 297-301.

100. Berger C., Baumann U., Radakovic D., Ramzin M., Richter R., Schenk W. Parturition under peridural anesthesia // Z. Geburtshilfe Perinatol. 1978. V. 182. № l.P. 45-54.

101. Besson J.M., Chaouch A. Peripheral and spinal mechanisms of nociception//Physiol. Rev. 1987. V. 67. № 1. p. 67-186.

102. Bhatnagar S., Vining C. Pituitary-adrenal activity in acute and chronically stressed male and female mice lacking the 5-HT-3A receptor // Stress. 2004. V. 7. №4. P. 251-256.

103. Bianchi M.S., Lux-Lantos V.A., Bettler В., Libertun C. Expression of gamma-aminobutyric acid В receptor subunits in hypothalamus of male and female developing rats //Develop. Brain Res. 2005. V. 160. P. 124-129.

104. Bicknell H.R., Beal J. A. Axonal and dendritick development of substantia gelatinosa neurons in the lumbosacral spinal cord of the rat // J. Сотр. Neurol. 1984. V. 226. P. 508-522.

105. Bloom F.E., Hoffer B.J., Siggins G.R. Effects of serotonin on central neurons: microiontophoretic administration//Fed. Proc. 1972. V. 31. P. 97-106.

106. Boksa P. Animal model of obstetric complications in relation to schizophrenia // Brain Res. Rev. 2004. V. 45. P. 1-17.

107. Bonnin A., Peng W., Hewlett W., Levitt P. Expression mapping of 5-HT1 serotonin receptor subtypes during fetal and early postnatal mouse forebrain development //Neuroscience. 2006. V. 141. № 2. P. 781-794.

108. Bowman R.E., MacLusky N.J., Sarmiento Y., Frankfurt M., Gordon M., Luine V.N. Sexually dimorphic effects of prenatal stress on cognition, hormonal responses, and central neurotransmitters // Endocrinology. 2004. V. 145. №8. P. 3778-87.

109. Boyle E.M., Freer Y., Wong C.M., Mcintosh N., Anand K.J.S. Assessment of persistent pain or distress and adequacy of analgesia in preterm ventilated infants // Pain. 2006. Y.124. P. 87-91.

110. Brown R.W. Adolescence // In: The behavior of the laboratory rat. Eds.: I.Q. Whishaw, B. Kolb. Oxford University Press, 2005. P. 278-286.

111. Burke K.A., Schroeder D.M., Abel R.A., Richardson S.C., Bigsby R.M., Nephew K.P. Immunohistochemical detection of estrogen receptor alpha in male rat spinal cord during development // J. Neurosci. Res. 2000. V. 61. P. 329-337.

112. Butkevich I.P., Barr G.A., Mikhailenko V.A., Otelllin V.A. Increased formalin-induced pain and expression of fos neurons in the lumbar spinal cord of prenatally stressed infant rats // Neurosci. Lett. 2006. V. 403. № 3. P. 222226.

113. Butkevich I.P., Kassil V.G. Antinociceptive effects of brain rewarding system in the developing rabbit: behavioral and electrophysiological analysis // Brain Res. 1999. V. 834. № 1. P. 13-24.

114. Butkevich I.P., Vershinina E.A. Prenatal stress alters time characteristics and intensity of formalin-induced pain responses in juvenile rats // Brain Res. 2001. V. 915. №1. P. 88-93.

115. Butkevich I.P., Vershinina E.A. Maternal stress differently alters nociceptive behaviors in the formalin test in adult female and male rats // Brain Res. 2003. V. 961. № 1. P. 159-165.

116. Capone F., Aloisi A.M. Refinement of pain evaluation techniques. The formalin test // Ann 1st Super Sanita. 2004. V. 40. P. 223-229.

117. Carrrasco G.A., van de Kar L.D. Neuroendocrine pharmacology of stress // Eur. J. Pharmacol. 2003. V. 463. P. 235-272.

118. Carter D.A., Lightman S.L. Diurnal pattern of stress-evoked neurohypophyseal hormone secretion: sexual dimorphism in rats // Neurosci. Lett. 1986. V. 71. № 2. P. 252-255.

119. Cervero F. The gate theory, then and now // In: The paths of pain 19752005. Eds.:H. Merskey, J.D. Loesr, R. Dubner. Seattle, IASP Press, 2005. P. 3348.

120. Chaouloff F. Physiopharmacological interactions between stress hormones and central serotonergic systems // Brain Res. Brain Res. Rev. 1993. V. 18. № l.P. 1-32.

121. Chaouloff F. Serotonin, stress and corticoids // J. Psychopharmacol. 2000. V. 14. P. 419-421.

122. Chichorro J.G., Lorenzetti B.B., Zampronio A.R. Involvement of bradykinin, cytokines, sympathetic amines and prostaglandins in formalin-induced orofacial nociception in rats // Brit. J. Pharmacol. 2004. V. 141. № 7. P. 1175-1184.

123. Choi S.J., Weisberg S.N., Kellog C.K. Control of endogenous norepinephrine release in the hypothalamus of male rats changes over adolescent development // Dev. Brain Res. 1997. V. 98. № 1. P. 134-141.

124. Coderre T.J., Katz J., Vaccarino A.L., Melzack R., Contribution of central neuroplasticity to pathological pain: review of clinical and experimental evidence // Pain. 1993. V. 52. P. 259-285.

125. Committee for Research and Ethical Issue of the IASP, Ethical standards for investigations of experimental pain in animals // Pain. 1983. V. 16. P. 109110.

126. Conte D., Legg E.D., McCourt A.C., Silajdzic E., Nagy G.G., Maxwell D.J. Transmitter content, origins and connections of axons in the spinal cord that possess the serotonin (5-hydroxytryptamine)3 receptor // Neuroscience. 2005. V. 134. № l.P. 165-173.

127. Costall В., Naylor R.J. 5-HT3 receptors // Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord. 2004. V. 3. № 1. P. 27-37.

128. Csaba G., Tekes K. Is the brain hormonally imprintable? // Brain Develop. 2005. V. 27. №7. P. 465-471.

129. Craft R.M., Mogil J.S., Aloisi A.M. Sex differences in pain and analgesia: the role of gonadal hormones // Eur. J. Pain. 2004. V. 8. P. 397-411.

130. Dallel R., Raboisson P., Clavelou P., Saade M., Woda A. Evidence for a peripheral origin of the tonic nociceptive response to subcutaneous formalin // Pain. 1995. V. 61. № l.P. 11-16.

131. Davies P.A., Pistis M., Hanna M.C., Peters J.A., Lambert J.J., Hales T.G., Kirkness E.F. The 5-HT3B subunit is a major determinant of serotonin-receptor function //Nature. 1999. V. 397. P. 359-363.

132. Dennis S.G., Melzack R. Comparison of phasic and tonic pain in animals // In: Advances in pain research and therapy. V.3. Ed. by J. J. Bonica et al. New York, Raven Press. 1979. P.747-760.

133. Desjardins C., Macmillan K.L., Hafs H.D. Reproductive organ DNA and RNA of male and female rats from birth to 100 days of age // Anatom. Record. 1968. V. 161. № 1. P. 17-22.

134. De Weerth C., Buitelaar J.K. Physiological stress reactivity in human pregnancy a review // Neurosci. Biobehav. Rev. 2005. V. 29. № 2. P. 295-312.

135. Dickenson A.H., Sullivan A.F. Peripheral origins and central modulation of subcutaneous formalin-induced activity of rat dorsal horn neurons // Neurosci. Lett. 1987. V. 83. P. 207-211.

136. Doak G.J., Sawynok J. Formalin-induced nociceptive behavior and edema: involvement of multiple peripheral 5-hydroxytryptamine receptor subtypes //Neuroscience. 1997. V. 80. № 3. P. 939-491.

137. Dobbing J. Nutritional growth restriction and the nervous system // In: The Molecular Basis of Neuropathology. Eds.: A.N. Davidson and R.H.S. Thompson. London, Edward Arnold Co. 1981.

138. Dubner R., The neurobiology of persistent pain and its clinical implications // Suppl. Clin. Neurophysiol. 2004. V. 57. P. 3-7.

139. Dubner R. Plasticity in central nociceptive pathways // In: The paths of pain 1975-2005. Eds.:H. Merskey, J.D. Loesr, R. Dubner. Seattle, IASP Press, 2005. P. 101-115.

140. Dubuisson D., Dennis S.G. The formalin test: a quantitative study of the analgesic effects of morphine, meperidine and brain stimulation in rats and cats // Pain. 1977. V. 4. P. 161-174.

141. Duric V., McCarson K.E. Persistent pain produces stress-like alterations in hippocampal neurogenesis and gene expression // J. Pain. 2006. V. 7. № 8. P. 544-555.

142. Edinger K.L., Frye C.A. Testosterone's anti-anxiety and analgesic effects may be due in part to actions of its 5alpha-reduced metabolites in the hippocampus //Psychoneuroendocrinology. 2005. V. 5. P. 418-30.

143. Erzurumlu R.S., Jhaveri S. R. Thalamic axons confer a blueprint of the sensory periphery onto the developing rat somatosensory cortex // Brain Res. Develop. 1990. V. 56. P. 229-234.

144. Farber L., Haus U., Spath M., Drechsler S. Physiology and pathophysiology of the 5-HT3 receptor // Scand. J. Rheumatol. 2004. V. 119. (Suppl). P. 2-8.

145. Farisse J., Hery F., Barden N., Негу M., Boulenguez P. Central 5-HT(l) and 5-HT(2) binding sites in transgenic mice with reduced glucocorticoid receptor number // Brain Res. 2000. V. 862. № 1-2. P. 145-53.

146. Fernandez-Guasti A, Martinez-Mota L. Anxiolytic-like actions of testosterone in the burying behavior test: role of androgen and GABA-benzodiazepine receptors // Psychoneuroendocrinology. 2005. V. 30. № 8. P. 762-70.

147. Fields H.L. Pain. New York, McGraw-Hill Book Company, 1987. 354 p.

148. Fields H.L. A motivation-decision model of pain: The role of opioids // In: Proc. of the 11th World Congress on Pain. Eds.: H. Flor, E. Kalso, J.O. Dostrovsky. Seattle, IASP Press. 2006. P. 449-459.

149. Fields H.L., Basbaum A. I. Brain-stem control of spinal pain-transmission neurons // Ann. Rev. Physiol. 1978. Y. 40. P. 217-248.

150. Fields H.L., Basbaum A. I. Central nervous system mechanisms of pain modulation // In: Textbook of pain. Eds: P.D. Wall, R. Melzack. London, Churchill Livingstone, 1999. P. 309-329.

151. Fillingim R.B., Ness T.J. Sex-related hormonal influences on pain and analgesic responses //Neurosci. Biobehav. Rev. 2000. V. 24. P. 485-501.

152. Fillion M.P., Hernandez R.J., Bauguen C., Fillion G. Postnatal development of high affinity neuronal recognition sites for H-5-HT in rat brain // Develop. Neurosci. 1982. V. 5. P. 484-491.

153. Fisk N.M., Gitau R., Teixeira J.M., Giannakoulopoulos X., Cameron A.D., Glover V.A. Effect of direct fetal opioid analgesia on fetal hormonal and hemodynamic stress response to intrauterine needling // Anesthesiology. 2001. V. 95. № 4. P. 828-835.

154. Fitzgerald M. Cutaneous primary afferent properties in the hind limb of the neonatal rat // J. Physiol. 1987a. V. 383. № 1. P. 79-92.

155. Fitzgerald M. Spontaneous and evoked activity of foetal primary afferents "in vivo // Nature. 1987b. V. 326. P.603-605.

156. Fitzgerald M. Pain and analgesia in neonates // Trends Neurosci. 1987c. V. 10. P. 344-346.

157. Fitzgerald M. Development of pain mechanisms // Br. Med. Bull. 1991. V. 47. №3. P. 667-675.

158. Fitzgerald M. The development of nociceptive circuits // Nat. Rev. Neurosci. 2005. V. 6. P. 507-520.

159. Fitzgerald M. Infant pain traces //Pain. 2006. V. 125. P. 204-205.

160. Fitzgerald M., Beggs S. The neurobiology of pain: developmental aspects //Neuroscientist. 2001. V. 7. P. 246-257.

161. Fitzgerald M., Butcher Т., Shortland P. Developmental changes in the laminar termination of A fibre cutaneous sensory afferents in the spinal cord dorsal horn // J. Сотр. Neurol. 1994. V. 348. P. 225-233.

162. Fitzgerald M., Gibson S. The postnatal physiological and neurochemical development of peripheral sensory C-fibres // Neuroscience. 1984. V. 13. P. 933944.

163. Fitzgerald M., Jennings E. The postnatal development of spinal sensory processing // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. V. 96. P. 7719-7722.

164. Fitzgerald M., Koltzenburg M. The functional development of descending inhibitory pathways in the dorsolateral funiculus of the newborn rat cord // Brain Res. 1986. V. 389. P. 261-270.

165. Fitzgerald M., Millard C., Mcintosh N. Cutaneous hypersensitivity following peripheral tissue damage in newborn infants and its reversal with topical anaesthesia // Pain. 1989. V. 39. P. 31-36.

166. Fitzgerald M., Shaw A., Macintosh N. Postnatal development of the cutaneous flexor reflex: comparative study of preterm infants and newborn rat pups // Dev. Med. Child Neurol. 1988. V. 30. №. 4. P. 520-526.

167. Fowden A.L., Forhead A.J. Endocrine mechanisms of intrauterine programming // Reproduction. 2004. V. 127. P. 515-526.

168. Fride E., Dan Y., Feldon J., Halevy G., Weinstock M. Effects of prenatal stress on vulnerability to stress in prepubertal and adult rats // Physiol, a. Behav. 1986. V. 37. №5. P. 681-687.

169. Fujioka A., Fujioka Т., Ishida Y., Maekawa Т., Nakamura S. Differential effects of prenatal stress on the morphological maturation of hippocampal neurons //Neuroscience. 2006. V. 141. № 2. P. 907-915.

170. Fujioka Т., Sakata Y., Yamaguchi K., Shibasaki Т., Kato H., Nakamura S. The effects of prenatal stress on the development of hypothalamic paraventricular neurons in fetal rats //Neuroscience. 1999. V. 92. № 3. P. 10791088.

171. Furue H., Katafuchi Т., Yoshimura M. Sensory processing and functional reorganization of sensory transmission under pathological conditions in the spinal dorsal horn // Neurosci. Res. 2004. V. 48. № 4. P. 361-368.

172. Gagliese L., Melzack R. Age differences in nociception and pain behaviors in the rat// Neurosci. Biobehav. 2000. V. 24. № 8. P. 843-854.

173. Gaumond I., Arsenault P., Marchand S. The role of sex hormones on formalin-induced nociceptive responses // Brain Res. 2002. V. 958. P. 139-145.

174. Gaumond I., Arsenault P., Marchand S., Specificity of female and male sex hormones on excitatory and inhibitory phases of formalin-induced nociceptive responses // Brain Res. 2005. V. 1052. P. 105-111.

175. Gaumond I., Spooner M.F., Marchand S. Sex differences in opioid-mediated pain inhibitory mechanisms during the interphase in the formalin test // Neuroscience. 2007. V. 146. № 1. P. 366-374.

176. Gebhart G.F. Modulatory effects of descending systems on spinal dorsal horn neurons // In: Spinal afferent processing. Ed.: T.L. Yaksh. New York, Plenum Press. 1986. P. 391-416.

177. Gebhart G.F. Descending modulation of pain // Neurosci. Biobehav. Rev. 2004. V. 27. P. 729-737.

178. Gebhart G.F., Randich A. Brainstem modulation of nociception // In: Brainstem mechanisms of behavior. Eds.: W.R. Klemm, R.P. Vertes. New York, J. Wiley, 1990. P. 315-352.

179. Gibson S.J., Farrell M. A review of age differences in the neurophysiology of nociception and the perceptual experience of pain // Clin. J. Pain. 2004. V. 20. № 4. P. 227-239.

180. Giordano J., Rogers L.V. Peripherally administered serotonin 5-HT3 receptor antagonists reduce inflammatory pain in rats // Eur. J. Pain. 1989. V. 170. № 1-2. P. 83-86.

181. Glaum S.R., Proudfit H.K., Anderson E.G. 5-HT3 receptors modulate spinal nociceptive reflexes // Brain Res. 1990. V. 510. P. 12-16.

182. Graeff F.G., Guimaraes F.S., De Andrade T.G., Deakin J.F. Role of 5-HT in stress, anxiety, and depression //Pharmacol., Biochem. a. Behav. 1996. V. 54. № l.P. 129-141.

183. Green G. M., Scarth J., A. Dickenson An excitatory role for 5-HT in spinal inflammatory nociceptive transmission; state-dependent actions via dorsal horn 5-HT3 receptors in the anaesthetized rat // Pain. 2000. V. 89. P. 81-88.

184. Greenshaw A .J., Silverstone P.H. The non-antiemetic uses of serotonin 5-HT3 receptor antagonists. Clinical pharmacology and therapeutic applications // Drugs. 1997. V. 53. № 1. P. 20-39.

185. Grunau R. Early pain in preterm infants. A model of long-term effects // Clin. Perinatol. 2002. V. 29. № 3. P. 373-394.

186. Grunau R.V., Whitfield M.F., Petrie J.H., Fryer E.L. Early pain experience, child and family factors, as precursors of somatization: a prospective study of extremely premature and fullterm children // Pain. 1994. V. 56. № 3. P. 353-359.

187. Guy E. R., Abbott F. V. The behavioral response to formalin in pre weanling rats // Pain. 1992. V. 51. № 1. P. 81-90.

188. Haley J.E., Dickenson A.H., Schachter M. Electophysiological evidence for a role of bradykinin in chemical nociception in the rat // Neurosci. Lett. 1989. V. 97. P. 198-202.

189. Haley J.E., Sullivan A.F., Dickenson A.H. Evidence for spinal N-methyl-D-aspartate receptor involvement in prolonged chemical nocicption in the rat // Brain Res. 1990. V. 518. № 1. P. 218-226.

190. Hammond D.L., Yaksh T.L. Antagonism of stimulation-produced antinociception by intrathecal administration of methysergide or phentolamine // Brain Res. 1984. V. 298. № 2. P. 329-337.

191. Hamon M., Gallissot M.C., Menard F., Gozlan H., Bourgoin S., Verge D. 5-HT3 receptor binding sites are on capsaicin-sensitive fibres in the rat spinal cord//Eur. J. Pharmacol. 1989. V. 164. P. 315-322.

192. Hayashi A., Nagaoka M., Yamada K., Ichitani Y., Miake Y., Okado N. Maternal stress induces synaptic loss and developmental disabilities of offspring // Int. J. Develop. Neurosci. 1998. V. 16. P. 209-216.

193. Heapy C.G., Jamieson A., Russel N.J.W. Afferent C-fibre and A-delta activity in models of inflammation // Brit. J. Pharmacol. 1987. V. 90. 164P.

194. Henry C., Arsaut J., Arnauld E., Demotes-Mainard J. Transient-neonatal elevation in hypothalamic estrogen receptor mRNA in prenatally-stressed male rats //Neurosci Lett. 1996. V. 216. № 2. P. 141-145.

195. Herman C., Hohmeister J., Demirakca S., Zohsel K., Flor H. Long-term alteration of pain sensitivity in school-aged children with early pain experiences // Pain. 2006. V. 125. P. 278-285.

196. Herregodts P., Velkeniers В., Ebinger G., et al. Development of monoaminergic neurotransmitters in fetal and postnatal rat brain: Analysis by HPLC with electrochemical detection // J. Neurochem. 1990. V. 55. P. 774-779.

197. Hodgson D.M., Nakamura Т., Walker A.K. Prophylactic role for complementary and alternative medicine in perinatal programming of adult health // Forsch. Komplementarmed. 2007. V.14. № 2. P. 92-101.

198. Holmes M.C., French K.L., Seckl J.R. Modulation of serotonin and corticosteroid receptor gene expression in the rat hippocampus with circadian rhythm and stress // Molec. Brain Res. 1995. V. 28. P. 186-192.

199. Huizink A.C., Mulder EJ., Buitelaar J.K. Prenatal stress and risk for psychopathology: specific effects or induction of general susceptibility? // Psychol. Bull. 2004. V. 130. P. 115-142.

200. Jacobs B.L., Azmitia E.C. Structure and function of the brain serotonin system//Physiol. Rev. 1992. V. 72. P. 165-229.

201. Jarvis M.F. Contributions of P2X3 homometric and heterometric channels to acute and chronic pain // Expert Opin Ther. Targets. 2003. V. 7. № 4. P. 513522.

202. Javois L. C. Methods in Molecular Biology Immunocytochemical Methods and Protocols. V. 115. Humana Press. Totowa, New Jersey. 1999.

203. Jensen T.S., Yaksh T.L. Spinal monoamine and opiate systems partly mediate the antinociceptive effects produced by glutamate at brainstem sites // Brain Res. 1984. V. 237. P. 373-386.

204. Johnson D.S., Heinemann S.F. Embryonic expression of the 5-HT3 receptor subunit, 5-HT3R-A, in the rat: an in situ hybridization study // Molec. Cell Neurosci. 1995. V. 6. № 2. P. 122-138.

205. Kagamishi Y., Yamamoto Т., Watanabe S. Hippocampal serotonergic system is involved in anxiety-like behavior induced by corticotropin-releasing factor//Brain Res. 2003. V. 991. V. 212-221.

206. Kapoor A., Dunn E., Kostaki A., Andrews M.H., Matthews S.G. Fetal programming of hypothalamo-pituitary-adrenal function: prenatal stress and glucocorticoids // J. Physiol .(London). 2006. V. 572. Pt. 1. P. 31-44.

207. Khasabov S.G., Lopez-Garcia J.A., King A.E. Serotonin-induced population primary afferent depolarisation in vitro: the effects of neonatal capsaicin treatment //Brain Res. 1998. V. 789. № 2. P. 339-342.

208. Kim J.J. Behavioral stress modifies hippocampal plasticity through N-methyl-D-aspartate receptor activation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. V. 93. P. 4750-4753.

209. King Т.Е., Barr G.A. Spinal cord ionotropic glutamate receptors function in formalin-induced nociception in preweaning rats // Psychopharmacology (Berl). 2007. V. 192. № 4. P. 489-498.

210. Kinnunen A.K., Koenig J.I., Bilbe G. Repeated variable prenatal stress alters pre- and postsynaptic gene expression in the rat frontal pole // J. Neurochem. 2003. V. 86. № 3. P. 736-748.

211. Kinsley С. H., Mann P. E., Bridges R. S. Prenatal stress alters morphine-and stress-induced analgesia in male and female rats // Pharmacol., Biochem. a. Behav. 1988. V. 30. № 1. P. 123-128.

212. Klink R., Robichaud M., Debonnel G. Gender and gonadal status modulation of dorsal raphe nucleus serotonergic neurons. Part II. Regulatory mechanisms // Neuropharmacology. 2002. V. 43. № 7. P. 1129-1138.

213. Knackstedt M.K., Hamelmann E., Arck P.C. Mothers in stress: consequences for the offspring // Am. J. Reprod. Immunol. 2005. V. 54. P. 6369.

214. Knoll J., Miklya I. Enhanced catecholaminergic and serotonergic activity in rat brain from weaning to sexual maturity: rationale for prophylactic (-) deprenyl (selegiline) medication // Life Sci. 1995. V. 56. № 8. P. 611-620.

215. Koenig J.I., Kirkpatrick В., Lee P. Glucocorticoid hormones and early brain development in schizophrenia // Neuropsychoparmacology. 2002. V. 27. № 2. P. 309-318.

216. Kofman O. The role of prenatal stress in the etiology of developmental behavioural disorders //Neurosci. Biobehav. Rev. 2002. V. 26. P. 457-470.

217. Krishna M., Generoso W.H. Timing of sperm penetration, pronuclear formation, pronuclear DNA synthesis and first cleavage in naturally ovulated mouse eggs // J. Exper . Zoology. 1977. V. 202. P. 245-267.

218. Kuba Т., Kemen L.M., Quinones-Jenab V. Estradiol administration mediates the inflammatory response to formalin in female rats // Brain Res. 2005. V. 1047. P. 119-122.

219. Maccari S., Darnaudery M., Morley-Fletcher S., Zuena A.R., Cinque C., Van Reeth O. Prenatal stress and long-term consequences: implications of glucocorticoid hormones // Neurosci. Biobehav. Rev. 2003. V. 27. P. 119-127.

220. Magnusson T. Effect of chronic transaction on dopamine, noradrenaline and 5-hydroxytryptamine in the rat spinal cord // Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1973. V. 278. P. 13-32.

221. Maione S., Marabese I., Oliva P., de Novellis V., Stella L., Rossi F., Filippelli A. Periaqueductal gray matter glutamate and GABA decrease following subcutaneous formalin injection in rat // Neuroreport. 1999. V. 10. № 7. P. 1403-1407.

222. Marin-Padilla M. Developmental neuropathology and impact of perinatal brain damage. II: White matter lesions of the neocortex // Neuropath, a. Exp. Neurol. 1997. V. 56. P. 219-235.

223. Mathew P.J., Mathew J.L. Assessment and management of pain in infants // Postgrad. Med . J. 2003. V. 79. P. 438-443.

224. Matthews S.G. Foetal experience: lifelong consequences // J. Neuroendocrinol. 2007. V. 19. № 1. P. 73-74.

225. Matties B.K., Franklin K.B.J. Formalin pain is expressed by decerebrated rats but not attenuated by morphine // Pain. 1992. V. 51. № 2. P. 199-206.

226. McCormick С. M., Furey B. F., Child M., Sawyer M. J., Donohue S. M. Neonatal sex hormones have "organizational" effects on the hypothalamicpituitary-adrenal axis of male rats // Develop. Brain Res. 1998. V. 105. P. 295307.

227. McGrath P.A. Children not simply "Little adults" // In: The Paths of Pain 1975-2005. Eds. H. Merskey, J.D. Loeser, R. Dubner. IASP Press, Seattle. 2005. P. 433-446.

228. McLaughlin C. R., Lichtman A. H., Fanselov M. S., Cramer C. P. Tonic nociception in neonatal rats // Pharmacol., Biochem. a. Behav. 1990. V. 36. № 4. P. 859-862.

229. Meaney M.J. Glucocrticoid "programming" and PTSD risk // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2006. V. 1071. P. 351-378.

230. Melzack R. From the gate to the neuromatrix // Pain. 1999. Suppl. 6. S. 121-126.

231. Melzack R., Melinkoff D.F. Analgesia produced by brain stimulation: Evidence of a prolonged onset period// Exp. Neurol. 1974. V. 43. P. 369-374.

232. Melzack R., Wall P.D. Pain mechanisms: a new theory // Science. 1965. V. 150. №699. P. 971-979.

233. Melzack R., Wall P.D. The challenge of pain. New York. Basic Bookl,1983.

234. Millan M.J. The induction of pain: an integrative review // Progr. Neurobiol. 1999. V. 57. P. 1-164.

235. Miranda A., Peles S., McLean P.G., Sengupta J.N. Effects of the 5-HT3 receptor antagonist, alosetron, in a rat model of somatic and visceral hyperalgesia // Pain. 2006. V. 126. P. 54-63.

236. Morales M., Wang S.D. Differential composition of 5-hydroxytryptamine3 receptors synthesized in the rat CNS and peripheral nervous system // J. Neurosci. 2002. V. 22. № 15. P. 6732-6741.

237. Morrow T.J., Paulson P.E., Dannemann P.J. Casey K.L. Regional changes in forebrain activation during the early and late phase of formalin nociception: analysis using cerebral blood flow in the rat // Pain. 1998. V. 75. P. 355-365.

238. Muneoka K., Mikuni M., Ogawa Т., Kitera K., Kamei K., Takigawa M., Takahashi K. Prenatal dexamethasone exposure alters brain monoamine metabolism and adrenocortical response in rat offspring // Am. J. Physiol. 1997. V. 273. P. 1669-1675.

239. Murase T. The effects of maternal stress on the aromatase activity in the perinatal rat brain //Nippon Naibunpi Gakkai Zasshi. 1994. V. 70. P. 95-104.

240. Narsinghani U., Anand K.J.S. Developmental neurobiology of pain in neonatal rats // Lab. Animal. 2000. V. 29. № 9. P. 27-39.

241. Nitsos I., Rees S. Development of immunoreactivity for calcitonin gene-related peptide, substance P and glutamate in primary sensory neurons, and for serotonin in the spinal cord of fetal sheep // Neuroscience. 1993. V. 54. № 1. P. 239-252.

242. Nomura J., Naitok F., Segawa T. Regional changes in monoamine content and uptake of the rat brain during postnatal development // Brain Res. 1976. V. 101. P. 305-315.

243. Obata H., Saito S., Sasaki M., Ishizaki K., Goto F. Antiallodynic effect of intrathecally administered 5-HT(2) agonists in rats with nerve ligation // Pain. 2001. V. 90. № 1-2. P. 173-179.

244. Okamoto K., Imbe H., Tashiro A., Kumabe S., Senba E. Blockade of peripheral 5-HT3 receptor attenuates the formalin-induced nocifensive behavior in persistent temporomandibular joint inflammation of rat // Neurosci. Lett. 2004. V. 367. № 2. P. 259-263.

245. Omote K., Kawamata Т., Kawamata M., Namiki A. Formalin-induced nociception activates a monoaminergic descending inhibitory system // Brain Res. 1998. V. 814. № 1-2. P. 194-198.

246. Omote К., Kawamata Т., Kawamata M., Nakayama Y., Hazama K., Namiki A. Activation of peripheral NMDA-nitric oxide cascade in formalin test //Anesthesiology. 2000. V. 93. № 1. P. 173-178.

247. Palkovits M., Baffi J.S., Pacak K. The role of ascending neuronal pathways in stress-induced release of noradrenaline in the hypothalamic paraventricular nucleus of rats // J. Neuroendocrinol. 1999. V.l 1. P. 7529-7539.

248. Park J.S., Nakatsuka Т., Nagata K., Higashi H., Yoshimura M. Reorganization of primary afferent termination in the rat spinal dorsal horn during post-natal development // Develop. Brain Res. // 1999. V. 113. № 1-2. P. 29-36.

249. Patel T.D., Azmitia E.C., Zhou F.C. Increased 5-HT1A receptor immunoreactivity in the rat hippocampus following 5,7-dihydroxytryptamine lesions in the cingulum bundle and fimbria-fornix // Behav. Brain Res. 1996. V. 73. № 1-2. P. 319-323.

250. Patin V., Lordi В., Vincent A., Caston N. Effects of prenatal stress on anxiety and social interactions in adult rats // Develop. Brain Res. 2005. V. 160. № 2. P. 265-274.

251. Peters D.A. Prenatal stress: effects on brain biogenic amine and plasma corticosterone levels//Pharm., Biochem. a. Behav. 1982. V. 17. P. 721-725.

252. Peters D.A. Effects of maternal stress during different gestational periods on the serotonergic system in adult rat offspring // Pharmacol., Biochem. a. Behav. 1988. V. 31. № 4. P. 839-843.

253. Peters J.W., Schouw R., Anand K.J., van Dijk M., Duivenvoorden H.J., Tibboel D. Does neonatal surgery lead to increased pain sensitivity in later childhood? // Pain. 2005. V. 114. № 3. P. 444-454.

254. Pitchel G. M., Henry J. L. Second phase of formalin-induced excitation of spinal dorsal horn neurons in spinalized rats is reversed by sciatic nerve block // Europ. J. Neurosci. 2002. V. 15. P. 1509-1515.

255. Porter F.L., Grunau R.E., Anand K.J. Long-term effects of pain in infants //J. Develop. Behav. Pediatr. 1999. V. 20. № 4. P. 253-261.

256. Porter R.J., Gallagher P., Watson S., Young A.H. Corticosteroid-serotonin interactions in depression: a review of the human evidence // Psychopharmacology (Berl). 2004. V. 173. № 1-2. P. 1-17.

257. Praag H.M., van. Can stress cause depression? // World J. Biol. Psychiatry. 2005. V. 6. Suppl. 2. P. 5-22.

258. Puig S., Sorkin L.S. Formalin-evoked activity in identified primary afferent fibers: systemic lidocaine suppresses phase-2 activity // Pain. 1995. V. 64. №2. P. 345-355.

259. Ravizza Т., Galanopoulou A.S., Veliskova J., Moshe S.L. Sex differences in androgen and estrogen receptor expression in rat substantia nigra during development: an immunohistochemical study // Neuroscience. 2002. V. 115. № 3.P. 685-696.

260. Ren K., Dubner R. Descending modulation in persistent pain: an update // Pain. 2002. V. 100. P. 1-6.

261. Ren K., Novikova S.I., He F., Dubner R., Lidow M.S. Neonatal local noxious insult affects gene expression in the spinal dorsal horn of adult rats // Molec. Pain. 2005. V. 22. P. 1-27.

262. Rexed B. A cytoarchitectonic atlas of the spinal cord in the cat // J. Сотр. Neurol. 1954. V. 100. P. 297-379.

263. Reynolds D.V. Surgery in the rat during electrical analgesia induced by focal brain stimulation // Science. 1969. V. 164. P. 444-445.

264. Reznikov A.G., Nosenko N.D., Tarasenko L.V. Prenatal stress and glucocorticoid effects on the developing gender-related brain H Steroid. Biochem. Mol. Biol. 1999. V. 69. P. 109-115.

265. Rosenberg M., Pie В., Cooper E. Developing neonatal rat sympathetic and sensory neurons differ in their regulation of 5-HT3 receptor expression // J. Neurosci. 1997. V. 17. P. 6629-6638.

266. Roth B.L., Hanizavareh S.M., Blum A.E. Serotonin receptors represent highly favorable molecular targets for cognitive enhancement in schizophrenia and other disorders // Psychopharmacology (Berl). 2004. V. 174. № 1. P. 17-24.

267. Ruiz R.J., Avant K.C. Effects of maternal prenatal stress on infant outcomes: a synthesis of the literature // ANS Adv. Nurs. Sci. 2005. V. 28. № 4. P. 345-355.

268. Ryan S.M., Watkins L.R., Mayer D.J., Maier S.F. Spinal suppression mechanisms may differ for phasic and tonic pain // Brain Res. 1985. V. 334. № l.P. 172-175.

269. Schechter N.L. Berde C.B., Yaster M. (Eds.) Pain in infants, children and adolescents. Baltimore: Lippincott Williams and Wilkins. 2003.

270. Schmelzle-Lubiecki B.M., Campbell K.A., Howard R.H., Franck L., Fitzgerald M. Long-term consequences of early infant injury and trauma upon somatosensory processing // Eur. J. Pain. 2007. V. 11. № 7. P. 799-809.

271. Schwerin M., Kanitz E., Tuchscherer M., Brussow K.P., Nurnberg G., Otten W. Stress-related gene expression in brain and adrenal gland of porcine fetuses and neonates // Theriogenology. 2005. V. 63. № 4. P. 1220-1234.

272. Seckl J.R. Glucocorticoid programming of the fetus; adult phenotypes and molecular mechanisms // Molec. Cell Endocrinol. 2001. V. 185. P. 61-71.

273. Seckl J.R., Holmes M.C. Mechanisms of disease: glucocorticoids, their placental metabolism and fetal "programming" of adult pathophysiology // Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. 2007. V. 3. № 6. P. 479-488.

274. Selye H. Further studies concerning the participation of the adrenal cortex in the pathogenesis of arthritis // Brit. Med. J. 1949. V. 2. P. 1129-1135.

275. Shewmon D.A., Holmes G.L., Byrne P.A. Consciousness in congenitally decorticated children: developmental vegetative state as self-fulfilling prophecy // Develop. Med. Child Neurol. 1999. V. 41. P. 364-374.

276. Shibata M., Ohkubo Т., Takahashi H., Inoki R. Modified formalin test: characteristic biphasic pain response // Pain. 1989. V. 38. № 3. P. 347-352.

277. Silva E., Hernandez L., Contreras Q., Guerrero F., Alba G. Noxious stimulation increases glutamate and arginine in the periaqueductal gray matter in rats: a microdialysis study // Pain. 2000. V. 87. № 2. P. 131-135.

278. Slater R., Cantarella A., Gallella S., Worley A., Boyd S., Meek J., Fitzgerald M. Cortical pain responses in human infants // J. Neurosci. 2006. V. 26. № 14. P. 3662-3666.

279. Slotkin T.A., Barnes G.A., McCook E.C., Seidler F.J. Programming of brainstem serotonin transporter development by prenatal glucocorticoids // Develop. Brain Res. 1996. V. 93. P. 155-161.

280. Sobczak S., Honig A., van Duinen M.A., Riedel W.J. Serotonergic dysregulation in bipolar disorders: a literature review of serotonergic challenge studies // Bipolar Disord. 2002. V. 4. № 6. P. 347-356.

281. Sommer C. Serotonin in pain and analgesia: actions in the periphery // Molec. Neurobiol. 2004. V. 30. № 2. P. 117-125.

282. Sommer С. Is serotonin hyperalgesic or analgesic? // Curr. Pain Headache Rep. 2006. V. 10. № 2. P. 101-106.

283. Spath M. Current experience with 5-HT3 receptor antagonists in fibromyalgia//Rheum. Dis. Clin. North Amer. 2002. V. 28. № 2. P. 319-328.

284. Stahl F., Gotz F., Poppe I., Docke F., Dorner G. Pre- and early postnatal testosterone levels in rat and human // In: Hormones and brain development. Eds.: G. Dorner et al. V. 3. Amsterdam- Basel, 1978. P. 99-109.

285. Stanford E.A., Chambers C.T., Craig K.D. The role of developmental factors in predicting young children's use of a self-report scale for pain // Pain. 2006. V. 120. P. 16-23.

286. Steinbusch H.W., Nieuwenhuys R. Localization of serotonin-like immunoreactivity in the central nervous system and pituitary of the rat, with special references to the innervation of the hypothalamus // Adv. Exp. Med. Biol. 1981. V. 133. P. 7-35.

287. Sternberg W.F. Sex differences in the effects of prenatal stress on stress-induced analgesia//Physiol, a. Behav. 1999. V.68. № 1-2. P. 63-72.

288. Sternberg W.F., Mogil J.S., Kest В., Page G.G., Leong Y., Yam V., Liebeskind J.C. Neonatal testosterone exposure influences neurochemistry of non-opioid swim stress-induced analgesia in adult mice // Pain. 1995. V. 63. № 3. P. 321-326.

289. Sternberg W.F., Ridgway C.G. Effects of gestational stress and neonatal handling on pain, analgesia, and stress behavior of adult mice // Physiol, a. Behav. 2003. V. 78. P. 375-383.

290. Stevens B.J., Riddell R.P. Looking beyond acute pain in infancy // Pain. 2006. V.124.P. 11-12.

291. Suzue Т., Yanaihara N., Otsuka M. Actions of vasopressin, gastrin releasing peptide and other peptides on neurons of newborn rat spinal cord "in vitro" //Neurosci. Lett. 1981. V. 26. P. 137-142.

292. Svensson C.I., Tran Т.К., Fitzsimmons В., Yaksh T.L., Hua X.Y. Descending serotonergic facilitation of spinal ERK activation and pain behavior // FEBS Lett. 2006. V.580. № 28-29. P. 6629-6634.

293. Szuran Т., Zimmerman E., Pliska V., Pfister H. P., Welzl H. Prenatal stress effects on exploratory activity and stress induced analgesia in rats // Develop. Psychobiol. 1991. V. 24. № 5. P. 361-372.

294. Takahashi L.K., Turner J.G., Kalin N.H. Prenatal stress alters brain catecholaminergic activity and potentiates stress-induced behavior in adult rats // Brain Res. 1992. V. 574. № 1. P. 131-137.

295. Takahashi L.K. Prenatal stress: consequences of glucocorticoids on hippocampal development and function // Int. J. Dev. Neurosci. 1998. V. 16. № 3-4. P. 199-207.

296. Teng C.J., Abbott F.V. The formalin test: a dose-response analysis at three developmental stages // Pain. 1998. V. 76. № 3. P. 337-347.

297. Tjolsen A., Berge O.-G., Hunskaar S., Rosland J.H., Hole K. The formalin test: an evaluation of the method // Pain. 1992. V. 51. № 1. P. 5-17.

298. Todd A.J. Anatomy of primary afferents and projection neurones in the rat spinal dorsal horn with particular emphasis on substance P and the neurokinin 1 receptor// Exp. Physiol. 2002. V. 87. № 2. P. 245-249.

299. Ugrumov M.V. Proshlykova E.Y., Sapronova A.Y. Development of the hypothalamic 5-hydroxytryptamine system during ontogenesis in rats: uptake and release of 5- hydroxytryptamine in vitro // Neuroscience. 1989. V. 32. № 1. P. 127-131.

300. Van den Hove D.L., Lauder J.M., Scheepens A., Prickaerts J., Blanco C.E., Steinbusch H.W. Prenatal stress in the rat alters 5-HT(lA) receptor binding in the ventral hippocampus II Brain Res. 2006. V. 1090. № 1. P. 29-34.

301. Vanegas H, Schaible HG. Descending control of persistent pain: inhibitory or facilitatory? // Brain Resio Rev. 2004. V. 46. № 3. P. 295-309.

302. Waddell B.J. The placenta as hypothalamus and pituitary: possible impact on maternal and fetal adrenal function // Reprod. Fertil. Develop. 1993. V. 5. P. 479-497.

303. Wadhwa P.D., Sandman C.A., Garite T.J. The neurobiology of stress in human pregnancy: implications for prematurity and development of the fetal nervous system //Progr. Brain Res. 2001. V. 133. P. 131-142.

304. Wall P. D. Mechanism of acute and chronic pain // Advances in Pain Research Therapy. Eds.: L. Kruger, J. Liebeskind. New York, Raven Press. 1984. V. 6. P. 95-103.

305. Wang Q., Nakai Y. The dorsal raphe: an important nucleus in pain modulation // Brain Res. Bull. 1994. V. 34. P. 575-585.

306. Ward I.L., Ward O.B., Affuso J.D., Long W.D., French J.A., Hendricks S.E. Fetal testosterone surge: specific modulations induced in male rats by maternal stress and/or alcohol consumption // Horm. a. Behav. 2003. V. 43. P. 531-539.

307. Ward I.L., Weisz J. Differential effects of maternal stress on circulating levels of corticosterone, progesterone, and testosterone in male and female rat fetuses and their mothers // Endocrinology. 1984. V. 114. P. 1635-1644.

308. Watkins L.R., Drugan R., Hyson R.L., Moye Т. В., Ryan S.M., Mayer D.J., Maier S.F. Opiate and non-opiate analgesia induced by inescapable tail-shock: effects of dorsolateral funiculus lesions and decerebration // Brain Res. 1984. V. 291. №2. P. 325-336.

309. Weinstock M. Alterations induced by gestational stress in brain morphology and behaviour of the offspring // Progr. Neurobiol. 2001. V. 65. P. 427-451.

310. Weinstock M. Can the behaviour abnormalities induced by gestational stress in rats be prevented or reversed // Stress. 2002. V. 5. P. 167-176.

311. Weinstock M. The potential influence of maternal stress hormones on development and mental health of the offspring // Brain Behav. Immun. 2005. V. 19. P. 296-308.

312. Weinstock M. The role of prenatal stress in the programming of behavior // In: Perinatal programming: early life determinants of adult health and disease. Eds. D.M. Hodgson, C.L. Сое. London, New York, Taylor and Frances, 2006. P. 241-252.

313. Weinstock M., Poltyrev T, Schorer-Apelbaum D. Effect of prenatal stress on plasma corticosterone and catecholamones in response to footshock in rats // Physiol, a. Behav. 1998. V. 64. P. 439-444.

314. Weisman S.J., Berstein В., Schechter N.L. Consequences of inadequate analgesia during painful procedures in children II Arch. Pediatr. Adolescent Med. 1998. V. 152. №2. P. 147-149.

315. Welberg L.A.M., Seckl L.R. Prenatal stress, glucocorticoids and the programming of the brain // J. Neuroendocrinol. 2001. V. 13. P. 113 -128.

316. Wheeler-Aceto H., Cowan A. Standardization of the rat paw formalin test for the evaluation of analgesics // Psychopharmacology. 1991. V. 104. P. 35-44.

317. Whitaker-Azmitia P., Druse M., Walker P., Lauder J.M. Serotonin as a developmental signal /I Behav. Brain Res. 1996. V. 73. P. 19-29.

318. Williams L.S., Jones W.J., Shen J., Robinson R.L., Weinberger M., Kroenke K. Prevalence and impact of depression and pain in neurology outpatients // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2003. V. 74. P. 1587-1589.

319. Williams S., Evan J.I., Hunt S.P. Changing patterns of c-fos induction in spinal neurons following thermal cutaneous stimulation in the rat // Neuroscience. 1990. V. 36. P. 73-81.

320. Willis W.D. Physiology and anatomy of the spinal cord pain system // In: The path of pain 1975-2005. Eds.: H. Merskey, J.D. Loeser, R. Dubner. Seattle, IASP Press. 2005. P. 85-100.tli

321. Willis W.D. Spinal cord nociceptive pathways // In: Proc. of the 11 World Congress on Pain. Eds.: H. Flor, E. Kalso, J.O. Dostrovsky. Seattle, IASP Press, 2006. P. 269-284.

322. Yaka R., Salomon S., Matzner H., Weinstock M. Effect of varied gestational stress on acquisition of spatial memory, hippocampal LTP and synaptic proteins in juvenile male rats // Behav. Brain Res. 2007. V. 179. № l.P. 126-132.

323. Yi D.K., Barr G.A. The induction of Fos-like immunoreactivity by noxious thermal, mechanical and chemical stimuli in the lumbar spinal cord of infant rats // Pain. 1995. V. 60. P. 257-265.

324. Yi D.K, Barr G.A. Formalin-induced c-fos expression in the spinal cord of fetal rats // Pain. 1997. V. 73. № 3. P. 347-354.

325. Zemlan F.P., Behbehani M.M., Murphy R.M. Serotonin receptor subtypes and the modulation of pain transmission // Progr. Brain Res. 1988. V. 77. P. 349-355.

326. Ziskind-Conhaim L., Seebach B,S., Gao B.X. Changes in serotonin-induced potentials during spinal cord development // J. Neurophysiol. 1993. V. 69. №4. P. 1338-1349.

327. Zhang Y.Q., Wu G.C. Endogenous descending inhibitory/facilitatory system and serotonin (5-HT) modulating spinal nociceptive transmission // Sheng Li Ke Xue Jin Zhan. 2000. V. 31. № 3. P. 211 -216.

328. Zhuo M., Gebhart G.F. Biphasic modulation of spinal nociceptive transmission from the medullary raphe nuclei in the rat // J. Neurophysiol. 1997. V. 78. № 2. P. 746-58.