Определение тактики ведения больных хроническим гепатитом С с исходом в цирроз печени на основании их клинико-лабораторной характеристики тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат медицинских наук Сухорук, Анастасия Александровна

  • Сухорук, Анастасия Александровна
  • кандидат медицинских науккандидат медицинских наук
  • 2015, Санкт-Петербур
  • Специальность ВАК РФ14.01.09
  • Количество страниц 137
Сухорук, Анастасия Александровна. Определение тактики ведения больных хроническим гепатитом С с исходом в цирроз печени на основании их клинико-лабораторной характеристики: дис. кандидат медицинских наук: 14.01.09 - Инфекционные болезни. Санкт-Петербур. 2015. 137 с.

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сухорук, Анастасия Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ИСХОДАХ ГЕПАТИТА С: ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ, КЛИНИЧЕСКИЕ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома как исходы хронического гепатита С

1.2 Трансплантация печени у пациентов с терминальной стадией хронического гепатита С: возможности и ограничения

1.3 Этиотропная терапия хронического гепатита С как профилактика развития цирротической стадии

1.4 Противовирусная терапия цирроза печени в исходе хронического гепатита С

1.5 Противовирусная терапия возвратной ВГС-инфекции

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Общая характеристика пациентов

2.2 Клинико-лабораторное и инструментальное обследование

2.3 Использованные лекарственные препараты

2.4 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3 КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ, СТРАДАЮЩИХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С С ИСХОДОМ В ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ

3.1 Социально-демографическая, эпидемиологическая и клиническая характеристика пациентов

3.2 Молекулярно-биологическая и молекулярно-генетическая характеристика вируса гепатита С

, , • • -3

3.3 Анализ биохимических показателей крови

3.4 Анализ уровня альфа-фетопротеина

3.5 Анализ гематологических показателей

ГЛАВА 4 ЭТИОТРОПНАЯ ТЕРАПИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА

С У ПАЦИЕНТОВ С ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ

ГЛАВА 5 КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ, ПЕРЕНЕСШИХ ТРАНСПЛАНТАЦИЮ ПЕЧЕНИ

5.1 Предоперационный период: клинико-лабораторная и инструментальная характеристика пациентов

5.2 Ранний послеоперационный период: лабораторная характеристика пациентов

5.3 Поздний послеоперационный период: клинико-лабораторная характеристика острой фазы возвратной ВГС-инфекции

5.4 Поздний послеоперационный период: клинико-лабораторная и инструментальная характеристика хронической фазы возвратной ВГС-

инфекции

ГЛАВА 6 ПРОТИВОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ ВОЗВРАТНОЙ ВГС-ИНФЕКЦИИ

6.1 Вирусная кинетика

6.2 Динамика показателей биохимического анализа крови

6.3 Нежелательные явления

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АлАТ - аланинаминотрансфераза

АсАТ - аспартатаминотрансфераза

БВО - быстрый вирусологический ответ

ВГН - верхняя граница нормы

ВГС - вирус гепатита С

ВН - вирусная нагрузка

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВРВП - варикозное расширение вен пищевода

ГГТП - гамма-глютамилтанспептидаза

ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома

ИМТ - индекс массы тела

МРТ - магнитно-резонансная томография

НГН - нижняя граница нормы

ОТП - ортотопическая трансплантация печени

ПегИНФ - пегилированный интерферон-альфа

ПППД - препараты прямого противовирусного действия

ПТИ - протромбиновый индекс

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РВО - ранний вирусологический ответ

РНК - рибонуклеиновая кислота

УВО - устойчивый вирусологический ответ

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФГДС - фиброгастродуоденоскопия

ХГС - хронический гепатит С

ЩФ - щелочная фосфатаза

F - степень фиброза по шкале МЕТА VIR

W - неделя противовирусной терапии

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Инфекционные болезни», 14.01.09 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Определение тактики ведения больных хроническим гепатитом С с исходом в цирроз печени на основании их клинико-лабораторной характеристики»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Число пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС) постоянно увеличивается, занимая лидирующие позиции (60 - 70%) в структуре хронических заболеваний печени [35, 50, 57].

Заболевание, обусловленное вирусом гепатита С (ВГС), широко распространено во всех регионах мира. Высокая распространенность в группах пациентов молодого возраста позволяет отнести ХГС к социально-значимым болезням [6, 174, 182].

За тринадцать лет наблюдения (1999 - 2012гг.) заболеваемость ХГС в Российской Федерации увеличилась с 12,9 до 39,1°/оооо> в Северо-Западном федеральном округе - с 34,6 до 68,4°/оооо- В 2010г. в Санкт-Петербурге этот показатель достиг 125,7°/оооо [5, 6, 32, 33, 35].

ХГС - одна из ведущих причин формирования цирроза печени [31, 49, 166, 182]. Установлено, что через 10 лет от момента инфицирования формируется цирроз печени в 5 - 10% случаев, а через 20 - 30 лет уже в 20 - 25%. В большинстве развитых стран ХГС с исходом в цирроз занимает первое место в структуре смертности от заболеваний печени [145, 174]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в настоящее время в мире около 350 тысяч пациентов ежегодно умирает от причин, обусловленных ХГС [182].

Именно цирроз печени в исходе ХГС является наиболее частым показанием к проведению ортотопической трансплантации печени (ОТП), как в Европе и США (до 40 - 50% всех трансплантаций печени), так и в ведущих российских центрах [10, 11, 48, 145].

По данным ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Минздрава России, 29 - 35% пациентов в листе ожидания на трансплантацию имеют цирроз печени в исходе ХГС [7, 8, 13].

В случае выполнения трансплантации на фоне активно текущего вирусного гепатита С рецидив заболевания происходит в 90 - 100% случаев [24, 105, 175].

Степень разработанности темы исследования

В клинической практике наиболее значимым является ведение пациентов с ХГС в цирротической стадии.

Проведение противовирусной терапии (ПВТ) с использованием интерферонов ограничено, с одной стороны, её низкой эффективностью, с другой стороны, наличием противопоказаний к назначению, длительностью курса и развитием нежелательных явлений, приводящих к ее отмене [72, 75]. Использование препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) в сочетании с интерферонами и рибавирином может значительно повысить эффективность ПВТ [1, 70, 84, 86].

Возможности выполнения трансплантации печени в Российской Федерации в несколько раз меньше реальной потребности [9, 10]. Эффективность лечения пациентов с рецидивом ХГС в трансплантате сопоставима с эффективностью лечения компенсированного цирроза печени и не превышает 40% [120, 153].

Несмотря на большое число пациентов, в России до сих пор окончательно не определена тактика ведения пациентов с диагнозом ХГС с исходом в цирроз печени, что и предопределило проведение настоящего исследования.

Цель исследования

Оптимизировать тактику ведения пациентов с циррозом печени, этиологически обусловленным хронической ВГС-инфекцией, на основании анализа результатов комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования.

Задачи исследования

1. Охарактеризовать естественное течение цирроза печени в исходе ХГС и оценить влияние противовирусной терапии на дальнейшее развитие заболевания.

2. Проанализировать клинико-лабораторные и инструментальные характеристики пациентов, перенесших трансплантацию печени.

3. Оценить эффективность и безопасность противовирусной терапии у пациентов с диагнозом ХГС в цирротической стадии, а также после трансплантации печени.

4. Разработать оптимальный алгоритм тактики ведения пациентов с циррозом печени, этиологически обусловленным хронической ВГС-инфекцией.

Научная новизна

Получены новые данные о естественном течении цирроза печени, этиологически обусловленного ВГС, и о влиянии этиотропной терапии на дальнейшее развитие заболевания.

Впервые на основании комплексного динамического клинико-лабораторного и инструментального обследования дана характеристика ХГС с исходом в цирроз печени с позиции формирования группы пациентов, нуждающихся в трансплантации печени.

Дополнено представление об обосновании проведения противовирусной терапии в дотрансплантационном периоде в качестве меры, позволяющей снизить потребность в трансплантации печени.

Получены новые данные о естественном течении возвратной ВГС-инфекции.

Впервые в Северо-Западном Федеральном округе внедрена программа этиотропной терапии рецидива гепатита С после трансплантации печени и получены новые данные о её безопасности и эффективности у данной группы пациентов.

Теоретическая и практическая значимость работы

Показано влияние противовирусной терапии на естественное течение цирроза печени в исходе ХГС.

, , >

Обосновано проведение противовирусной терапии в дотрансплантационном

периоде в качестве меры, позволяющей снизить потребность в трансплантации печени.

Выявлены особенности течения возвратной ВГС-инфекции у пациентов, перенесших трансплантацию печени.

Разработан алгоритм тактики ведения пациентов с циррозом печени в исходе ХГС.

Результаты исследования используются в практической деятельности СПбГБУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина», ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Минздрава России, ФГБУ «Научно-исследовательский институт гриппа» Минздрава России, педагогическом процессе кафедры инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, а также в научной работе ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Минздрава России и ФГБУ «Научно-исследовательский институт гриппа» Минздрава России.

Методология и методы исследования

В работе применена методология специального научного познания с использованием системного подхода, основанного на методах доказательной медицины. Продуктивно применены клинические, инструментальные, лабораторные методы оценки состояния пациента.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Естественное течение цирроза печени в исходе ХГС характеризовалось астено-вегетативным, диспепсическим, гепатопривным, цитолитическим и экскреторно-билиарным синдромами, а также низкой вирусной нагрузкой и повышением уровня альфа-фетопротеина. Противовирусная терапия ХГС на

стадии цирроза печени приводила к стабилизации течения заболевания и снижению потребности в проведении трансплантации печени.

2. Возвратная ВГС-инфекция после трансплантации печени, являясь закономерной, протекала в субклинической форме с низкой цитолитической активностью, высокой вирусной нагрузкой в момент рецидива.

3. Эффективность этиотропной терапии с использованием пролонгированного интерферона-альфа в сочетании с рибавирином у пациентов, перенесших трансплантацию печени, достигала 41,7% и сопровождалась развитием гематологических нежелательных явлений в 61,5% случаев.

Степень достоверности и апробация работы

Степень достоверности результатов проведенного исследования определяется соответствием его дизайна критериям доказательной медицины, анализом репрезентативных выборок обследованных пациентов, достаточным объемом выполненных наблюдений с использованием современных разноплановых методов исследования. Примененные статистические методы адекватны поставленным задачам, а сформулированные положения, выводы и практические рекомендации аргументированы и логически вытекают из анализа полученных данных.

Результаты исследования доложены на 10-й Юбилейной Российско-итальянской конференции «Актуальные вопросы социально-значимых вирусных инфекций» (г. Великий Новгород, 26 - 27 мая 2011г.), IV Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (г. Москва, 26 - 28 марта 2012г.), 11-й Российско-итальянской конференции «Актуальные вопросы социально-значимых вирусных инфекций» (г. Калининград, 24 - 25 мая 2012г.), ЬХХ1У научно-практической конференции «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины - 2013» (г. Санкт-Петербург, 11 апреля 2013г.), XVI Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей (с международным участием) «Фундаментальная наука и клиническая медицина — Человек и его здоровье» (г. Санкт-Петербург, 20 апреля

2013г.), 10-м Международном симпозиуме гепатологов Беларуси «Актуальные вопросы гепатологии: экспериментальная гепатология, терапевтическая гепатология, хирургическая гепатология» (г. Гродно, респ. Беларусь, 26 - 27 сентября 2013 г.), заседании Ассоциации врачей-инфекционистов Санкт-Петербурга и Ленинградской области (г. Санкт-Петербург, 17 октября 2013 г.).

Стендовый доклад представлен на V Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (г. Москва, 25 - 27 марта 2013).

По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 4 - в журналах, рекомендуемых ВАК Министерства образования и науки РФ.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Определение темы, формулировка цели и задач исследования проведены совместно с научным руководителем. Подбор, клиническое обследование и наблюдение пациентов, формирование групп исследования, ретроспективный анализ историй болезни выполнялись непосредственно диссертантом. Обзор литературы, статистическая и графическая обработка полученных данных, иллюстративный материал, публикации по теме диссертации, а также написание диссертации проведены автором самостоятельно.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 137 страницах компьютерного набора, состоит из введения, 6 глав (обзора литературы, описания материалов и методов, четырех глав результатов собственных исследований), заключения, выводов, практических рекомендаций, перспектив дальнейшей разработки темы, списка литературы, включающего 59 отечественных и 126 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 17 таблицами и 25 рисунками.

: 1 • ■ • • ' ' il ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ИСХОДАХ ГЕПАТИТА С: ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ, КЛИНИЧЕСКИЕ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ

АСПЕКТЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Геном ВГС был идентифицирован методом клонирования ДНК-копии вируса в 1988г. группой американских исследователей под руководством М. Houghtona и Q. Choo [80]. С этого момента гепатит С (острый и хронический) обрел свою нозологическую самостоятельность, окончательно выйдя из группы «ни А, ни В гепатитов». Острый гепатит С (ОГС) регистрируется редко, так как в основном заболевание протекает в легкой степени тяжести и латентно. Летальный исход для ОГС не характерен. Однако, хронизация патологического процесса в печени развивается у большинства пациентов, достигая 80%. Именно по этой причине ХГС является актуальной проблемой в глобальном масштабе [166].

В настоящее время, по данным ВОЗ, в мире насчитывается около 185 млн. пациентов с диагнозохМ ХГС, из них в Европе проживает более 9 млн. [132, 149, 182].

По данным на 31.12.2012г. показатель болезненности ХГС в Российской Федерации составил 337,50/000(ь в Северо-Западном Федеральном округе -560,2°/ооо(ь в Санкт-Петербурге - 763,8°/00оо- ГТо мнению ведущих отечественных эпидемиологов, на территории России в настоящее время проживают более 2 млн. пациентов с диагнозом ХГС [6, 49].

В этиологической структуре хронических вирусных заболеваний печени, ХГС устойчиво занимает первое место — по данным 2010 г. его доля составляет 73,8%. [32, 33, 50].

В Санкт-Петербурге уровень заболеваемости ХГС увеличивается из года в год и достигает 125,7 случая на 100 тыс. населения (2010г.), что в три раза превышает данный показатель в среднем по России [5, 6, 32].

Известно семь генотипов ВГС и множество субтипов (более 100), распространенность которых в мире значительно различается. В Юго-Восточной

Азии чаще всего регистрируются генотипы 1 (субтип 1Ь), 2 (субтип 2а), 3 (субтип ЗЬ), 5 (субтип 5а) и 5 (субтип 6а). В Российской Федерации, также как и в Европе, доминируют генотипы 1 (субтипы 1а и 1Ь), 2 (субтип 2а) и 3 (субтип За) [17, 45, 99, 174, 182].

1.1 Цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома как исходы

хронического гепатита С

Хорошо известно, что естественное течение ХГС в 20% случаев заканчивается цирротической стадией. Кроме того, в исходе ХГС возможна малигнизация патологического процесса. Доказательством вышесказанного, является мнение экспертов: причиной 27% всех циррозов печени и 25% случаев гепатоцеллюлярной карциномы в мире является ХГС [174].

В работе американских исследователей показано, что распространенность цирроза печени в исходе ХГС за десять лет наблюдения (1996 - 2006гг.) увеличилась в два раза - с 9% до 18,5%, а его декомпенсированной стадии - с 5 до 11%. По прогнозу авторов, максимальных значений число пациентов с циррозом печени в исходе ХГС достигнет в 2030 году [126, 158].

Анализ этиологической принадлежности 1300 случаев цирроза печени, проведенный доктором А.Н. Бобровым и соавторами, показал, что доля ВГС-ассоциированного заболевания составляет 24,9%, занимая в этиологической структуре второе место после алкогольного. За 14-летний период наблюдения (1996 - 2010 гг.) за пациентами с ХГС, авторы выявили рост численности пациентов с циррозом печени на 30,7% [3].

Наиболее важным и окончательно не решенным остается вопрос о скорости прогрессирования ХГС до стадии цирроза печени. Исследования последних лет указывают на возможную зависимость данного процесса от характеристик пациента: пола, расы, возраста и злоупотребления алкогольными напитками. В литературе широко обсуждается вопрос и о значении вирусологической составляющей в естественном течении заболевания (количества РНК ВГС и его

генотипа). Кроме того, опубликованы данные, доказывающие определенную роль сопутствующих заболеваний в развитии цирроза печени у пациентов с ХГС. Эпидемиологи в своих работах обращают внимание клиницистов на влияние путей передачи ВГС в процессе прогрессирования заболевания. Известно, что синдром цитолиза, а именно его выраженность, в ряде случаев также определяет скорость прогрессии ХГС от минимального фиброза печени (F0 - 2) к выраженному (F3-4) [2, 15,21,22,29,39,51, 118, 137].

В своей работе группа авторов объединила все вышеперечисленные факторы и предложила схему (Рисунок 1) прогрессирования хронических вирусных гепатитов, включая ХГС, в цирроз печени [137].

По мнению учёных, риск развития цирротической трансформации печени спустя двадцать лет после инфицирования в среднем составляет 16 - 20% [137].

По данным реальной клинической практики медиана выживаемости у пациентов с компенсированным циррозом печени в исходе хронических вирусных гепатитов составляет двенадцать лет. Значительно ниже данный показатель у пациентов с декомпенсированной стадией цирроза печени; он не превышает двух лет [64].

Огромную роль в длительности цирротической стадии ХГС играет наличие осложнений: асцит, кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода (ВРВП), присоединение бактериальных инфекций. У пациентов с ХГС в цирротической стадии тяжелые осложнения ежегодно выявляются в 5,6 — 8,3% случаев. В основном именно они приближают летальный исход заболевания. Исследователи утверждают, что кумулятивная 6-летняя смертность у пациентов с компенсированным циррозом печени, осложненным ВРВП, возрастает в три раза (отсутствие ВРВП-до 15%, наличие ВРВП-45%) [64, 119, 137].

Риск декомпенсации цирроза печени в течение 5 лет с момента постановки диагноза составляет 18%. После первого эпизода декомпенсации риск смерти в следующем году резко повышается, достигая 18,2% [29, 119, 126, 137].

Высокие дозы алкоголя (более 50 мл/суг.)

Ко инфекция ВГВиВИЧ

¿Возраст > 40лет

Инсулиноре-зиетентность

Инфицирование генотипом 3 ВГС

Низкие дозы алкоголя

Цирроз печени

кофе (.более 3 чашек в день)

иол

Возраст < 30 лет

Фиброз 0 1 степени

Нормальная активность АлАТ

Отсутствие цирроза печени

- значительное влияние

- вероятное влияние

- необходимо дальнейшее изучение

Рисунок 1 - Факторы, влияющие на прогрессию ХГС в цирроз печени

Следующим вероятным исходом хронического диффузного заболевания печени, в том числе ХГС, является гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК). Следует

; .15

отметить, что в течение последних 30 лет даже в развитых странах отмечается значительный рост заболеваемости ГЦК. Например, в настоящее время в США данное заболевание стало встречаться примерно в три раза чаще, чем в 1975г. Вместе с тем, развитие опухоли - процесс продолжительный и во многом зависит от длительности инфицирования и возраста пациентов. Следовательно, можно сделать вывод, что пик заболеваемости в США и Европе, а так же в РФ еще не достигнут [137, 183].

Исследователи определили зависимость риска развития ГЦК от степени фиброза печени. А именно, у пациентов с циррозом печени риск малигнизации равен 1,4 - 4,9% в год, в то время как у пациентов без цирроза он не превышает 0,8% в год. Хотя, в ряде случаев, обнаружение ГЦК является первым признаком декомпенсированного цирроза печени [173].

В настоящее время окончательно не определена причина малигнизации у пациентов с циррозами вирусной этиологии. Однако, уже сегодня в литературе описаны факторы, которые являются предикторами формирования ГЦК: мужской пол, пожилой возраст, злоупотребление алкоголем, сахарный диабет II типа, ко-инфицирование вирусом гепатита В [22, 23, 28, 85].

Лабораторным маркером факта малигнизации у пациентов с хроническим вирусным гепатитом является альфа-фетопротеин. Определение его уровня при циррозе печени позволяет обнаружить опухоль на ранних стадиях. Несмотря на невысокую чувствительность теста (около 60%), даже незначительное повышение данного показателя (10 - 20 нг/мл) может ассоциироваться с высоким риском ГЦК, тогда как его нормальные значения указывают на низкий риск развития опухоли, независимо от стадии фиброза. При первичной гепатоцеллюлярной карциноме повышение альфа-фетопротеина у половины больных можно обнаружить на 1 - 3 месяца раньше клинических проявлений заболевания [173, 177].

Однако, по данным .Г.А. ЭауПа и соавторов в США только у 16 - 28% пациентов проводится скрининг альфа-фетопротеина. В нашей стране нами не найдено публикаций по частоте определения данного маркера у пациентов с ХГС

и циррозами печени. Однако, в России уже утвержден приказ № 669н от 07.11.2012г. о стандартах оказания специализированной медицинской помощи пациентам с циррозами печени, в перечень лабораторных исследований которого внесено определение альфа-фетопротеина. Данный приказ применим для детской категории пациентов. В 2014г. планируется утверждение стандартов оказания медицинской помощи взрослым с хроническими вирусными гепатитами. Определение уровня альфа-фетопротеина будет рекомендовано в обязательном порядке всем пациентам с циррозом печени ежегодно. По мнению экспертов профильной комиссии по инфекционным болезням Минздрава РФ, определение альфа-фетопротеина у пациентов с хроническими вирусными гепатитами, в том числе ХГС, позволит выявлять ГЦК на ранних сроках. Данное предложение очень важно для оказания своевременной медицинской помощи пациентам. Согласно «Миланским критериям» показанием для внесения в лист ожидания на трансплантацию печени является размер одиночного образования менее 5 см или наличие не более 3 образований размером менее 3 см. Пациенты, соответствующие этим критериям, демонстрируют 70-процентную 5-летшою выживаемость при риске развития рецидива менее 10% [23, 28, 34, 37, 38, 85, 91, 139, 183].

1.2 Трансплантация печени у пациентов с терминальной стадией хронического гепатита С: возможности и ограничения

В настоящее время считается, что трансплантация печени является единственным радикальным методом терапии терминальных стадий хронических заболеваний печени, в том числе и ХГС.

Первые успешные ОТП от трупного донора были выполнены в Университете Колорадо (Денвер, США) в 1963 года бригадой хирургов под руководством профессора Т.Е. Б1аг21. Несмотря на то, что первый пациент погиб от интраоперационного кровотечения, а двое других - от осложнений через 22 и

75 дней после операции, данное событие считается революционным в оказании помощи пациентам с хроническими заболеваниями печени [169].

Разработка и внедрение в клиническую практику препаратов с иммунодепрессантным действием, прежде всего циклоспорина А, позволило существенно снизить частоту и тяжесть отторжения трансплантата и увеличить продолжительность жизни реципиентов. Данный факт подтвержден исследованиями зарубежных авторов, опубликованными в медицинских журналах [71, 170].

Основы отечественной трансплантологии заложены еще в начале прошлого века [19, 46]. В России первая ОТП была выполнена 14 февраля 1990г. профессором А.К. Ерамишанцевым в Российском научном центре хирургии им. академика Б.В. Петровского. Данный опыт был опубликован в 1993г. [26].

В настоящее время в РФ открыты 12 центров по трансплантации печени (в Москве, Санкт-Петербурге, Белгороде, Краснодаре, Иркутске, Новосибирске, Екатеринбурге и Нижнем Новгороде), где ежегодно выполняется 200 — 240 операций [10]. Расчетная потребность по оказанию данной услуги гораздо выше: 52 - 64 центра и 2000 - 2500 операций в год [9].

В 2012г. выполнено 243 трансплантаций печени, 184 из них проведены в центрах Москвы и Санкт-Петербурга. Безусловно данный объем ОТП недостаточен, так как не охватывает всех нуждающихся в оперативном вмешательстве. Доказательством этого являются данные регистра Общества трансплантологов России. Общее число пациентов в листе ожидания на 31.12.12 составило 386 пациентов [10].

По мнению ученых, большинство пациентов не доживут до пересадки печени, что подтверждается уровнем показателя смертности в листе ожидания. Так по данным за 2012 год, показатель был равным 11,9% [10].

Показания для проведения трансплантации печени хорошо известны: это нарушение ее функций в степени, не обеспечивающей жизненные потребности организма. Данное состояние возможно в результате самых разнообразных болезней, но прежде всего, это исходы цирроза печени различной этиологии. Из

•18 ' данных литературы известно, что именно циррозы являются причиной выполнения около 70% трансплантации печени. Однако, в РФ отсутствует официальная статистика причин, послуживших показанием к выполнению трансплантации печени. По данным мировой статистики самой частой причиной, приводящей к циррозу, а, следовательно, и последующей трансплантации печени, является злоупотребление алкоголем. На втором месте в списке причин развития циррозов стоят вирусные циррозы, обусловленные хроническими вирусными гепатитами. По оценкам экспертов, в 2010 году в нашей стране начитывалось 100 реципиентов печени, причиной цирроза печени у которых явился ХГС [7, 14, 57].

Трансплантация печени относится к сложным оперативным вмешательствам, главной проблемой которых принято считать отсутствие донорского органа. Однако, при проведении трансплантации печени у пациентов на фоне или в результате вирусной инфекции появляются дополнительные проблемы. Опыт клиницистов показал, что выполнение ОТП на фоне любой хронической вирусной инфекции закономерно ведет к инфицированию трансплантата. Не являются исключением и циррозы печени в исходе ХГС. Рецидив ХГС после ОТП происходит почти в 100% случаев [93, 114, 162]. В научной литературе описывается возможность спонтанной элиминации ВГС, но такие случаи единичны [90].

Вирусная кинетика во время и после операции носит разнонаправленный характер. Так, в течение ангепатического периода операции количество РНК ВГС в плазме крови резко снижается, после реперфузии трансплантированного органа скорость снижения еще больше увеличивается [111, 123, 162]. Но, начиная со второй недели послеоперационного периода, уровень вирусной нагрузки увеличивается и достигает максимума к четвертому месяцу после ОТП [93, 165]. Через год после операции уровень вирусной нагрузки в среднем в 10-20 раз выше, чем до ОТП [42, 83].

Сроки развития рецидива зависят от многих причин, в том числе, и от образа жизни пациента. Например, у курильщиков это событие наступает значительно раньше, чем у некурящих (0,87 года против 4,1 года) [69].

• . . 19 . .

Факторами риска быстрого прогрессировать рецидива ХГС в трансплантате являются: возраст донора более 50 лет, женский пол реципиента, длительная холодовая ишемия органа, эпизоды острого клеточного отторжения, пульс-терапия с использованием высоких доз кортикостероидов, резкие изменения режима иммуносупрессии, количество РНК ВГС более 106 МЕ/мл до ОТП и более 107 МЕ/мл в ранний послеоперационный период, генотип 1 ВГС, ко-инфицирование ВИЧ и ЦМВ, не-С/С генотип IL28B реципиента и донора [76, 113, 120, 121, 130, 160, 185].

Течение заболевания на фоне иммуносупрессии носит быстропрогрессирующий характер и приводит к развитию цирроза печени в течение 5-10 лет у 10 - 30% пациентов. Риск декомпенсации цирроза в течение года в трансплантате составляет 30% [105, 175].

Научные дебаты о предпочтительности той или иной схемы иммуносупрессии идут уже многие годы [67, 108, 141, 178]. Основой иммуносупрессивной терапии после ОТП являются ингибиторы кальциневрина -циклоспорин и такролимус. Высокие концентрации циклоспорина, оказывая влияние на циклофилллин, in vitro способны снижать уровень ВН на 4 log (400 раз) [81]. Однако, непосредственное сравнение пациентов, получающих циклоспорин или такролимус, который не имеет никакой противовирусной активности, не выявило различия в тяжести рецидива ХГС [109]. Вместе с тем, назначение такролимуса сопровождается меньшим риском развития отторжения трансплантата [108]. Циклоспорин и такролимус не оказывают существенного влияния на активность интерферон-стимулированных генов, но подавление циклофиллина циклоспорином может незначительно повышать эффективность ПВТ [104, 150].

Похожие диссертационные работы по специальности «Инфекционные болезни», 14.01.09 шифр ВАК

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сухорук, Анастасия Александровна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдурахманов, Д.Т. Терапия хронического гепатита, вызванного вирусом генотипа 1, у пациентов с тяжелым фиброзом или компенсированным циррозом: Российская программа раннего доступа телапревира / Д.Т. Абдурахманов, С.Н. Кижло, Е.З. Бурневич и др. // Материалы V Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. - Инфекционные болезни. - 2013. - Т. 11, Приложение № 1. - С. 5.

2. Антонова, Т.В. Хронический гепатит С у больных с метаболическим синдромом / Т.В. Антонова, М.А. Романова, Е.Г. Сергеева // Журнал инфектологии. - 2011. - Т. 3, № 3. - С. 91 - 96.

3. Бобров, А.Н. Этиологическая структура циррозов печени по результатам пятнадцатилетнего наблюдения / А.Н. Бобров, С.А. Белякин, C.B. Плюснин // Вестник Российской Военно-Медицинской академии. - 2011. - № 1(33). -С. 76-80.

4. Бююль, A. SPSS: искусство обработки информации. Анализ статистических данных и восстановление скрытых закономерностей: Пер с нем. / А. Бююль, П. Цефель. - СПб.: ООО «ДиаСофтЮП», 2005. - 608с.

5. Вирусные гепатиты в Российской Федерации. Аналитический обзор. 8 выпуск / Под ред. В.И. Покровского, А.Б. Жебруна. - СПб.: ФБУН НИИЭМ имени Пастера, 2011. - 116с.

6. Вирусные гепатиты в Российской Федерации. Аналитический обзор. 9 выпуск / Под ред. В.И. Покровского, А.Б. Жебруна. - СПб.: ФБУН НИИЭМ имени Пастера, 2013. - 168с.

7. Герасимова, O.A. Нехирургические аспекты трансплантации печени: анализ листа ожидания РНЦРХТ в 2000 - 2007 гг. / O.A. Герасимова // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2008 - № 5(43). - С. 8 - 12.

8. Герасимова, O.A. Сравнительная оценка результатов трансплантации печени больным с циррозом вирусной этиологии и аутоиммунными

заболеваниями печени. Данные одного центра / O.A. Герасимова, Д.А. Гранов, Ф.К. Жеребцов // Вестник трансплантологии и искусственных органов.-2012.- T. XIV, № 1.-С. 36-40.

9. Готье, C.B. Обоснование рационального числа центров трансплантации и донорских баз в Российской Федерации, их географии и номенклатуры / C.B. Готье, С.М. Хомяков // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2013. - T. XV, № 4. - С. 5 - 16.

10. Готье, C.B. Органное донорство и трансплантация в Российской Федерации в 2012 году. V сообщение регистра Российского трансплантологического общества / C.B. Готье, Я.Г. Мойсюк, С.М. Хомяков // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2013. - T. XV, № 2. - С. 8 — 23.

11. Гранов, А. М. Трансплантация печени в РНЦРХТ. Опыт 100 операций / A.M. Гранов, Д.А. Гранов, Ф.К. Жеребцов и др. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2012. - T. XIV, № 4. - С. 11 - 16.

12. Гранов, Д.А. Актуальные проблемы трансплантации печени в Санкт-Петербурге / Д.А. Гранов, Ф.К. Жеребцов, В.В. Оссовских и др. // Современные технологии в медицине. -2010. — № 1-2.— С. 13 — 14.

13. Гранов, Д.А. Опыт трансплантации печени в Санкт-Петербурге / Д.А. Гранов, Ф.К. Жеребцов, В.В. Осовских и др. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2010. - № 2. - С. 16-17.

14. Гранов, Д.А. Основные принципы отбора на трансплантацию печени и динамика листа ожидания в ЦНИРРИ (1998 - 2006гг.) / Д.А. Гранов, O.A. Герасимова, Ф.К. Жеребцов // Амбулаторная хирургия. Стационарозамещающие технологии. -2007.- №2.- С. 17-19.

15. Дудина, К. Р. Факторы прогрессирующего течения хронического гепатита С / K.P. Дудина, К.А. Царук, С.А. Шутько и др. // Ж. Лечащий врач. - 2013. -№ 10.-С.36.

119 ' ' /

16. Жданов, K.B. Вирусные гепатиты / K.B. Жданов, Ю. В. Лобзин, Д.А. Гусев, К.В. Козлов. - СПб.: Фолиант, 2011. - 304 с.

17. Жебрун, А.Б. Генотипирование и молекулярное маркирование бактерий и вирусов в эпидемиологическом надзоре за актуальными инфекциями / А.Б. Жебрун, С.Л. Мукомолов, О.В. Нарвская // Ж. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2011. - № 4. - С. 28 - 36.

18. Златьева, Н.В. Результаты изучения возможных путей заражения и распространенности вирусного гепатита С в одном из районов Санкт-Петербурга / Н.В. Златьева, Н.И. Кузнецов, С.Л. Плавинский и др. // Российский семейный врач. - 2006. - Т. 10, № 4. - С. 10-14.

19. Иванов, П.А. Исторические предпосылки к развитию трансплантации печени в России / П.А. Иванов // Трансплантология. - 2009. - № 2. - С. 54 -56.

20. Игнатова, Т.М. Телапревир в лечении больных хроническим гепатитом С: вопросы безопасности / Т.М. Игнатова // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. - 2012. - Т. 22, № 4. -С. 47-57.

21. Инфекционные болезни: национальное руководство / Под ред. Н.Д. Ющука, Ю.Я. Венгерова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 1056с.

22. Исламбекова, З.А. Факторы, способствующие усилению трансформации гепатита В, С в цирроз и гепатоцеллюлярную карциному / З.А. Исламбекова // Сибирский медицинский журнал. - 2009. - № 4, Вып. 2. - С. 65 - 68.

23. Канцерогенез / Под ред. Д.Г. Заридзе. - М.: Медицина, 2004. - 576с.

24.Козлова, А. В. Особенности течения возвратной HCV-инфекции у больных после трансплантации печени по поводу цирроза HCV-этиологии / A.B. Козлова, A.B. Чжао // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2011. - № 6. — С. 11-16.

25. Комарова, А.Я. Распространенность хронических вирусных гепатитов среди населения Санкт-Петербурга (по результатам обследования пациентов госпитализированных в 2011 г. в Клиническую инфекционную

120 • больницу им. С.П. Боткина) / А.Я. Комарова, A.A. Яковлев // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2012. - № 5. - С. 34 - 40.

26. Константинов Б.А. Ортотопическая трансплантация печени (первый клинический опыт) / Б.А. Константинов, А.К. Ерамишанцев, C.B. Готье и др. // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - 1993 - № 3. - С. 32 - 44.

27. Ланг, Т.А. Как описывать статистику в медицине. Аннотированное руководство для авторов, редакторов и рецензентов / Т.А. Ланг, М.Сесик; пер. с англ. под ред. В.П. Леонова. - М.: Практическая медицина, 2011. -480с.

28. Лобзин, Ю.В. Клиническое значение онкологических маркеров при хроническом гепатите С / Ю.В. Лобзин, К.В. Жданов, Д.А. Гусев и др. // Медицинский академический журнал. - 2005. - № 1. - С. 67.

29. Лобзин, Ю.В. Характеристика естественного течения хронической HCV-инфекции при различных темпах прогрессирования заболевания / Ю.В. Лобзин, Д.А. Гусев, B.C. Чирский и др. // Ж. Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 11: Медицина. - 2008. - № 4. - С. 91 - 101.

30. Мерков, A.M. Санитарная статистика (пособие для врачей) / A.M. Мерков, Л.Е. Поляков. - М.: Медицина, 1974. - 384с.

31. Михайлов, М.И. Эпидемиология вирусных гепатитов / М.И. Михайлов, E.IO. Малинникова, И.А. Потемкин и др. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2013. - № 1. — С. 78 - 85.

32. Мукомолов, С.Л. Современная эпидемиология гепатита С в России / С.Л. Мукомолов, И.А. Левакова, Л.Г. Сулягина и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. - 2012. - № 6. - С. 21 - 25.

33. Мукомолов, С.Л. Эпидемиологическая характеристика хронических вирусных гепатитов в Российской Федерации в 1999 - 2009 гг. / С.Л. Мукомолов, И.А. Левакова // Инфекция и иммунитет. - 2011. - Т. 1, № 3. -С. 255-262.

34. Онищенко, Г.Г. О некоторых мерах по совершенствованию федерального государственного надзора в области защиты прав потребителей,

121 • санитарного законодательства и нормативно-методического обеспечения деятельности органов и организаций Роспотребнадзора / Г.Г. Онищенко, О.В. Прусаков, М.С. Орлов и др. // Здравоохранение Российской Федерации. - 2013. - № 4. - С. 3 - 6.

35. Онищенко, Г.Г. Эпидемиологическое благополучие населения России / Г.Г. Онищенко // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2013.-№ 1.-С. 42-51.

36. Постановление Главного государственного санитарного врача РФ от 11.03.2013 г. №9 «О мероприятиях, направленных на стабилизацию заболеваемости парентеральными вирусными гепатитами в Российской Федерации» [Электронный ресурс] // КонсультантПлюс. - Режим доступа: http://base.consultant.ru/cons/cgi/online.cgi?req=doc;base=L AW;n= 146931.

37. Приказ Министерства здравоохранения Российской федерации от 07.11.2012г. № 669н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи детям при циррозе печени» [Электронный ресурс] // КонсультантПлюс. - Режим доступа: http://base.consultant.ru/cons/cgi/online. cgi?req=doc;base=L AW;n= 141488.

38. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С / Под ред. В.Т. Ивашкина, Н.Д. Ющука, М.В. Маевской // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. - 2013. - Т. 23, № 2. -С. 41 -70.

39. Романов, А.О. Значение факторов врожденного иммунитета в развитии цирроза печени у больных с хронической HCV- инфекцией / А.О. Романов, Т.В. Беляева, Е.В. Эсауленко // Ж. MEDLINE.RU. - 2010. - Т. 11, № 2-2. -С. 548-553.

40. Сологуб, Т.В. Возможности использования ингарона в лечении больных хроническим гепатитом С / Т.В. Сологуб, Е.В. Эсауленко, Н.В. Кремень и др. // Terra Medica. - 2007. - № 5. - С. 14 - 20.

41. Сологуб, Т.В. Лечение больных хроническим гепатитом С с использованием нового отечественного препарата ингарон / Т.В. Сологуб,

• ■ 122

E.B. Эсауленко, H.B. Кремень и др. // Профилактическая и клиническая медицина. - 2006. - № 4. - С. 135 - 139.

42. Сюткин, В.Е. Дисфункция трансплантата печени, связанная с инфекциями HBV и HCV: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.04, 14.01.24 / В.Е. Сюткин. - Москва, 2012. - 46с.

43. Федеральный Закон Российской Федерации от 21 ноября 2011г. N 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» // КонсультантПлюс. - Режим доступа: http://base.consultant.ru/cons/cgi/online. cgi?req=doc;base=LAW;n= 156793.

44.Феофанова, A.B. Иммуногематологическая оценка методов гемокомпонентной терапии у онкологических больных : автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.21, 14.03.10 / A.B. Феофанова. - СПб: СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова, 2010. - 16с.

45. Хронический вирусный гепатит / Под ред. В.В. Серова, З.Г. Апросиной. -М.: Медицина, 2004. - 384с.

46. Хубутия, М.Ш. История отечественной трансплантологии, приоритеты и особенности развития / М.Ш. Хубутия, С.А. Кабанова // Трансплантология.

- 2011. - № 1.-С. 55-64.

47. Хубутия, М.Ш. Первый опыт применения телапревира для лечения гепатита С у реципиентов трансплантата печени в России / М.Ш. Хубутия, В.Е. Сюткин, Н.И. Гейвандова и др. // Инфекционные болезни. - 2014. -Т. 12, № 1.-С.93-96.

48. Хубутия, М.Ш. Результаты трансплантации печении в НИИ СП им. Н.В. Склифосовского / М.Ш. Хубутия, О.И. Андрейцева, C.B. Журавель и др. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2010. - № 2. — С. 14

- 15.

49. Шахгильдян, И.В. Характеристика хронических парентеральных вирусных гепатитов в Российской Федерации. Обоснование необходимости и оценка эффективности вакцинации против гепатитов А и В больных хроническими

.••••'•.. . . ( 123 '

заболеваниями печени / И.В. Шахгильдян, A.A. Ясинский, М.И. Михайлов и др. // Журнал инфектологии. - 2010. - Т. 2, № 4. - С. 127 - 128.

50. Шахгильдян, И.В. Хронические гепатиты в Российской Федерации / И.В. Шахгильдян, A.A. Ясинский, М.И. Михайлов и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. -2008. -№ 6. - С. 12-15.

51. Шевалдин, А.Г. Хронический гепатит С и резидентные макрофаги печени / А.Г. Шевалдин // Фундаментальные исследования. - 2010. - № 2. — С. 138 — 147.

52. Эсауленко, Е.В. Вирусологический мониторинг при комбинированной противовирусной терапии хронического гепатита С с использованием отечественных препаратов / Е.В. Эсауленко, O.E. Никитина, М.С. Селькова и др. // Terra Medica. - 2009. - № 4. - С. 10 - 12.

53. Эсауленко, Е.В. Гепатит С: взгляд на проблему / Е.В. Эсауленко // В мире вирусных гепатитов. - 2013. - №4. - С. 14-19.

54. Эсауленко, Е.В. Обоснование необходимости тройной терапии хронического гепатита С / Е.В. Эсауленко, O.E. Никитина // Инфекционные болезни.-2013.-Т. 11, №2.-С. 69-73.

55. Юнкеров, В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев. - 2-е изд., доп. - СПб.: ВМедА, 2005. - 292с.

56. Ющук, Н.Д. Иммуногенетические предикторы быстрого вирусологического ответа на противовирусную терапию больных хроническим гепатитом С / Н.Д. Ющук, О.О. Знойко, И.П. Балмасова и др. // Терапевтический архив. - 2012. - Т. 84, № 11. - С. 11-17.

57. Ющук, Н. Д. Оценка социально-экономического бремени гепатита С в Российской Федерации / Н.Д. Ющук, О.О. Знойко, H.A. Якушечкина и др. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2013. - № 2 (69). - С. 18-33.

58. Яковлев, A.A. Гематологические нежелательные эффекты в процессе противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С /

124 '

А.А. Яковлев, C.JL Фирсов, А.В. Опалихина и др. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2010. - № 4. - С. 19-24.

59. Якушечкина, Н.А. Фармакоэкономическое обоснование применения телапревира в комбинированной терапии у больных хроническим гепатитом С с выраженным фиброзом / Н.А. Якушечкина, Н.Д. Ющук, О.О. Знойко и др. // Лечащий врач. - 2013. - № 05. - С. 97 - 104.

60. Agarwal, К. Treatment of chronic hepatitis С virus infection after liver transplantation // K. Agarwal, A. Barnabas // Digestive and Liver Disease. -2013.-V. 45.-P. 349-354.

61.Alazawi, W. Systematic review: outcome of compensated cirrhosis due to chronic hepatitis С infection / W. Alazawi, M. Cunningham, J. Dearden et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2010. - V. 32. - P. 344 - 355.

62. Alves de Mattos, A. Treatment of HCV infection in patient with cirrhosis / A. Alves de Mattos, A. Zambam de Mattos // Annals of Hepatology. - 2010. - V. 9, Suppl. l.-P. 80-83.

63. Alexopoulou, A. Current progress in the treatment of chronic hepatitis С / A. Alexopoulou, G. V Papatheodoridis // World J. Gastroenterol. - 2012. - V. 18, № 42. - P. 6060 - 6069.

64. Asrani, S. K. Natural History of Cirrhosis / S. K. Asrani, P. S. Kamath // Curr. Gastroenterol. Rep.-2013.-V. 15, № 2. - P. 308 - 313.

65. Asselah, T. Interferon free therapy with direct acting antivirals for HCV / T. Asselah, P. Marcellin // Liver International. - 2013. - V. 33, Suppl. si. - P. 93 -104.

66. Awad, T. Peginterferon alpha-2a is associated with higher sustained virological response than Peginterferon alfa-2b in chronic hepatitis C: systematic review of randomized trials / T. Awad, K. Thorlund, G. Hauser et al. // Hepatology. -

2010. - V. 51, № 4. - P. 1176 - 1184.

67. Berenguer, M. Hot topic in hepatitis С virus research: the type of immunosuppression does not matter / M. Berenguer // Liver Transplantation. -

2011. - V. 17, № 11, Suppl. 3. - P. 24 - 28.

68. Bhatt, A. Hepatitis C Virus: Antiviral therapy in wait-listed patients / A. Bhatt, T. Gregory, M.D. Everson // Clinical Liver Disease. - 2013. - V. 2, № 4. -P. 173- 176.

69. Bhat, M. Smoking increases recurrent viral hepatitis after liver transplantation / M. Bhat, M. Deschenes, X. Tan et al. // Liver Transplantation. - 2012. - V. 18. -P. 828-833.

70. Bichoupan, K. Effect of fibrosis on adverse events in patients with hepatitis C treated with telaprevir / K. Bichoupan, J. M. Schwartz, V. Martel-Laferriere et al. // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. - 2014. - V. 39. - P. 209 - 216.

71. Borel, J.F. Biological effect of cyclosporine A: new antilymphocytic agent / J.F. Borel, C. Feurer , H.U. Gubler et al. // Agents Actions. - 1976. - V. 6. - P. 468 -475.

72. Bota, S. Response to standard of care antiviral treatment in patients with HCV liver cirrhosis - a Systematic Review / S. Bota, I. Sporea, A. Popescu et al. // J. Gastrointestin. Liver Dis. - 2011. - V. 20, № 3. - P. 293 - 298.

73. Bourliere, M. Future treatment of patients with HCV cirrhosis / M. Bourliere, A. Khaloun, C. Wartelle-Bladou // Liver International. - 2012. -V. 32, Suppl. 1. - P. 113-119.

74. Bourliere, M. How to optimize HCV therapy in genotype 1 patients with cirrhosis / M. Bourliere, A. Wendt, H. Fontaine et al. // Liver International. -2013. - V. 33, Suppl. si. - P. 46 - 55.

75. Bruno, S. Efficacy and safety of peginterferon alfa-2a (40 KD) plus ribavirin in hepatitis C patients with advanced fibrosis and cirrhosis / S. Bruno, M.L. Shiffman, S.K. Roberts et al. // Hepatology. - 2010. - V. 51. - P. 388 - 397.

76. Charlton, M.R. Interleukin-28B polymorphisms are associated with histological recurrence and treatment response following liver transplantation in patients with hepatitis C virus infection / M.R. Charlton, A. Thompson, B.J. Veldt // Hepatology. - 2011. - V. 53, № 1. - P. 317 - 324.

77. Chen, L.-P. Antiviral treatment to prevent chronic hepatitis B or C-related hepatocellular carcinoma / L.-P. Chen, J. Zhao, Y. Du et al. // World J. Virol. -2012. - V. 1, № 6. - P. 174-183.

78.Cheng, W. S. C. Low virological response and high relapse rates in hepatitis C genotype 1 patients with advanced fibrosis despite adequate therapeutic dosing / W. S. C. Cheng, S.K. Roberts, G. McCaughan et al. // Journal of Hepatology. -2010. - V. 53, № 4. - P. 616 - 623.

79. Child, C.G. Surgery and portal hypertension / C.G. Child, J.G. Turcotte. In: The liver and portal hypertension. Edited by C.G. Child. - Philadelphia: Saunders, 1964.-P. 50-64.

80. Choo, Q.-L. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome / Q.-L. Choo, G. Kuo, A. J. Weiner // Science. - 1989. -V. 244.-P. 359-362.

81.Ciesek, S. Cyclosporine A inhibits hepatitis C virus nonstructural protein 2 through cyclophilin A. / S. Ciesek, E. Steinmann, H. Wedemeyer et al. // Hepatology. - 2009. - V. 50, № 5. - P. 1638 - 1645.

82. Ciesek, S. Immunosuppression, liver injury and post-transplant HCV recurrence / S. Ciesek, H. Wedemeyer // Journal of Viral Hepatitis. - 2012. - V. 19. - P. 1 - 8.

83. Ciccorossi, P. Viral load lweek after liver transplantation, donor age and rejections correlate with the outcome of recurrent hepatitis C. / P. Ciccorossi 1, A. M. Maina, F. Oliveri et al. // Liver International. - 2007. - Vol. 27, № 5. - P. 612 -619.

84. Clark, V. C. New therapeutic strategies in HCV: second-generation protease inhibitors / V. C. Clark, J. A. Peter, D. R. Nelson // Liver International. - 2013. -V. 33, Suppl. si.-P. 80-84.

85. Clavien, P.-A. Recommendations for liver transplantation for hepatocellular carcinoma: an international consensus conference report / P.-A. Clavien, M. Lesurtel, P. M. M. Bossuyt et al. // Lancet Oncol. - 2012. - V. 13. - P. 11 - 22.

86. Coco, B. Triple therapy with first-generation protease inhibitors for patients with genotype 1 chronic hepatitis C: Recommendations of the Italian Association

for the Study of the Liver (AISF) / B. Coco, P. Caraceni, A. Aghemo et al. // Digestive and Liver Disease. - 2014. - V. 46. - P. 18-24.

87. Coilly, A. Management of HCV transplant patients with triple therapy / A. Coilly, B. Roche, J.-Ch. Duclos-Vallee et al. // Liver International. - 2014. -V. 34, Suppl. 1.- P. 46-52.

88. Coilly, A. Safety and efficacy of protease inhibitors to treat hepatitis C after liver transplantation: a multicenter experience. / A. Coilly, B. Roche, J. Dumortier et al. // J Hepatol. - 2014. - V. 60, № 1. - P.78 - 86.

89. Conteduca, V. Therapy of chronic hepatitis C virus infection in the era of direct-acting and host-targeting antiviral agents / V. Conteduca, D. Sansonno, S. Russi et al. // Journal of Infection. - 2014. - V. 68, № 1. - P. 1 - 20.

90. Dale, C.H. Spontaneous clearance of hepatitis C after liver and renal transplantation / C.H. Dale, P. Burns, M. McCutcheon et al. // Can J Gastroenterol. - 2009. - V. 23, № 4. - P. 265 - 267.

91. Davila, J.A. Utilization of screening for hepatocellular carcinoma in the United States / J.A. Davila, A. Weston, W. Smalley et al // J Clin Gastroenterol. - 2007. -V.41.-P. 777-782.

92. Davis, G.L. Treatment of chronic hepatitis C with recombinant alpha interferon. A multicentre randomized, controlled trial. The Hepatitis Interventional Therapy Group / G.L. Davis, L.A. Balart, E.R. Schiff et al. // J. Hepatol. - 1990. - V. 11, Suppl. l.-P. 31 -35.

93. Demetris, A. J. Evolution of hepatitis C virus in liver allografts / A. J. Demetris // Liver Transplantation. - 2009. - V. 15, № 11, Suppl. 2. - P. 35 - 41.

94. Donnelly, R.P. Interferon-lambda: a new addition to an old family / R.P. Donnelly, S.V. Kotenko // Journal of interferon and cytokine research. - 2010. -V. 30, №8.-P. 555-564.

95. Dugum, M. Hepatitis C virus: here comes all-oral treatment / M. Dugum, R. O'Shea // Cleveland clinic journal of medicine. - 2014. - V. 81, № 3. - P. 159 -172.

96. Ellis, E.L. Clinical evidence for the regression of liver fibrosis / E.L. Ellis, D.A. Mann // Journal of Hepatology. - 2012. - V. 56. - P. 1171 - 1180.

97. Enserink, M. First specific drugs raise hopes for hepatitis C / M. Enserink // Science. -2012.-V. 332, №6026.-P. 159- 160.

98. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection / Journal of Hepatology. -2011. - V. 55.-P. 245-264.

99. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection. / Journal of Hepatology. -2014.-V. 60.-P. 392-420.

100. Everson, G. T. A randomized controlled trial of pretransplant antiviral therapy to prevent recurrence of hepatitis C after liver transplantation / G. T. Everson, N. A. Terrault, A. S. Lok et al. // Hepatology. - 2013. - V. 57, № 5. -P. 1752-1762.

101. Feld, J.J. Mechanism of action of interferon and ribavirin in treatment of hepatitis C / J.J. Feld, J.H. Hoofnagle // Nature. - 2005. - V. 436, № 7053. -P. 967 - 972.

102. Feld, J. J. The beginning of the end: What is the future of interferon therapy for chronic hepatitis C? / J.J. Feld // Antiviral. Research. - 2014. -V. 105.-P. 32-38.

103. Fernandez-Rodriguez, C.M. Peginterferon plus ribavirin and sustained virological response in HCV-related cirrhosis: outcomes and factors predicting response / C.M. Fernandez-Rodriguez, S. Alonso, S.M. Martinez et al. // The American Journal of Gastroenterology. - 2010. - V. 105. - P. 2164 - 2172.

104. Firpi, R.J. Cyclosporine suppresses hepatitis C virus in vitro and increases the chance of a sustained virological response after liver transplantation / R.J. Firpi, H. Zhu, G. Morelli et al. // Liver Transpl. - 2006. - V. 12. - P. 51 - 57.

105. Firpi, R. J. The natural history of hepatitis C cirrhosis after liver transplantation / R. J. Firpi, V. Clark, C. Soldevila-Pico et al. // Liver Transplantation. - 2009. - V. 15. - P. 1063 - 1071.

106. Fischer, G. Cyclophilin inhibitors for the treatment of HCV infection / G. Fischer, Ph. Gallay, S. Hopkins // Current opinion in investigational drugs. -2010.-V. 11, №8.-P. 911 -918.

107. Forestier, N. Antiviral activity of danoprevir (ITMN-191/RG7227) in combination with pegylated Interferon a-2a and ribavirin in patients with hepatitis C / N. Forestier, D. Larrey, P. Marcellin et al. // The Journal of Infectious Diseases. - 2011. - V. 204. - P. 601 - 608.

108. Forns, X. Cyclosporine A or tacrolimus for hepatitis C recurrence? An old debate / X. Forns, M. Navasa // American Journal of Transplantation. — 2011.— V.ll.-P. 1559- 1560.

109. Frausto, S. D. Cyclophilins as modulators of viral replication / S. D. Frausto, E. Lee, H. Tang // Viruses. - 2013. - V. 5. - P. 1684 - 1701.

110. Fried, M.W. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection / M.W. Fried, M.L. Shiffman, K.R. Reddy et al. // The New England Journal of Medicine. - 2002. - V. 347, № 13. - P. 975 - 982.

111. Funk, G. A. Viral dynamics in transplant patients: implications for disease / G. A. Funk, R. Gosert, H.H. Hirsch // Lancet Infect. Dis. - 2007. - V. 7. -P. 460 - 472.

112. Gallay, Ph. A. Profile of alisporivir and its potential in the treatment of hepatitis C / Ph. A Gallay, K. Lin // Drug Design, Development and Therapy. -2013.-V. 7.-P. 105-115.

113. Gallegos-Orozco, J. F. Natural history of post-liver transplantation hepatitis C: a review of factors that may influence its course / J. F. Gallegos-Orozco, A. Yosephy, B. Noble et al. // Liver Transplantation. - 2009. - V. 15. -P. 1872- 1881.

114. Gane, E. J. The natural history of recurrent hepatitis C and what influences this / E. J. Gane // Liver Transplantation. - 2008. - V. 14. - P. 36 - 44.

115. Garg, V. Effect of telaprevir on the pharmacokinetics of cyclosporine and tacrolimus / V. Garg, R. van Heeswijk, J.E. Lee et al. // Hepatology. - 2011. -V. 54,№ l.-P. 20-27.

130 -

116. Gentile, I. Ledipasvir: a novel synthetic antiviral for the treatment of HCV infection / I. Gentile, A R Buonomo, F. Borgia // Expert Opin Investig Drugs. -2014. - V. 23, № 4. - P. 561 - 571.

117. Gerber, L. New therapeutic strategies in HCV: polymerase inhibitors / L. Gerber, T. M. Welzel, S. Zeuzem // Liver International. - 2013. - V. 33, Suppl. si.-P. 85-92.

118. Gish, R.G. Management of hepatitis C virus in special populations: patient and treatment considerations / R.G. Gish, N.H. Afdhal, D.T. Dieterich et al. // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2005. -V. 3.-P. 311-318.

119. Gomez, E. V. The natural history of compensated HCV-related cirrhosis: A prospective long-term study / E. V. Gomez, Y. S. Rodriguez, L. C. Bertot et al. // Journal of Hepatology. - 2013. - V. 58. - P. 434 - 444.

120. Gonzalez, S.A. Management of recurrent hepatitis C following liver transplantation / S.A. Gonzalez // Gastroenterology and Hepatology. - 2010. -V. 6, № 10.-P. 637-645.

121. Graziadei, I. W. Early viral load and recipient Interleukin-28B rsl2979860 genotype are predictors of the progression of hepatitis C after liver transplantation / I. W. Graziadei, H. M. Zoller, A. Schloegl // Liver Transplantation. - 2012. - V. 18. - P 671 - 679.

122. Hezode, Ch. Triple therapy in treatment-experienced patients with HCV-cirrhosis in a multicentre cohort of the French Early Access Programme (ANRS C020-CUPIC) - NCT01514890 / Ch. Hezode, H. Fontaine, C. Dorival et al. // Journal of Hepatology. - 2013. - V. 59. - P. 434 - 441.

123. Hughes M.G. Human liver transplantation as a model to study hepatitis C virus pathogenesis / M.G. Hughes, H.R. Rosen // Liver Transplantation. - 2009. -V. 15. -P. 1395- 1411.

124. Jacobson, I. M. A practical guide for the use of boceprevir and telaprevir for the treatment of hepatitis C / I. M. Jacobson, J.-M. Pawlotsky, N. H. Afdhal et al. // Viral Hepatitis. - 2012. - Vol. 19, Suppl. 2. - P. 1 - 26.

125. Joshi, D. Review article: the treatment of genotype 1 chronic hepatitis

.131 , •

C virus infection in liver transplant candidates and recipients / D. Joshi, I. Carey, K. Agarwal // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2013. - V. 37. - P. 659 - 671.

126. Kanwal, F. Increasing prevalence of HCC and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C virus infection / F. Kanwal, T. Hoang, J.R. Kramer // Gastroenterology.- 201 l.-V. 140.-P. 1182-1188.

127. Klenerman, P. Hepatitis C virus: current concepts and future challenges / P. Klenerman, P.K. Gupta // QJM: An International Journal of Medicine. - 2012. -V. 105, № l.-P. 29-32.

128. Koff, R.S. Review article: the efficacy and safety of sofosbuvir, a novel, oral nucleotide NS5B polymerase inhibitor, in the treatment of chronic hepatitis C virus infection / R.S. Koff// Aliment. Pharmacol. Ther. - 2014. - V. 39. -P. 478 - 487.

129. Koh, C. Long-term outcome of chronic hepatitis C after sustained virological response to interferon-based therapy / C. Koh, T. Heller, V. Haynes-Williams // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. - 2013. — V. 37. -P. 887 - 894.

130. Lai, J. C. Hepatitis C virus-infected women have a higher risk of advanced fibrosis and graft loss after liver transplantation than men // J. C. Lai, E.C. Verna, R.S. Brown et al. // Hepatology. - 2011. - V. 54, № 2. - P. 418 -424.

131. Lange, Ch.M. Perspectives and challenges of interferon-free therapy for chronic hepatitis C / Ch. M. Lange, S. Zeuzem // Journal of Hepatology. -2013.-V. 58.-P. 583-592.

132. Lavanchy, D. Evolving epidemiology of hepatitis C virus / D. Lavanchy // Clin Microbiol Infect.-201 l.-V. 17, № 2. - P. 107 - 115.

133. Lawitz, E. Safety, pharmacokinetics, and antiviral activity of the cyclophilin inhibitor NIM811 alone or in combination with pegylated interferon in HCV-infected patients receiving 14 days of therapy / E. Lawitz, E. Godofsky, R. Rouzier et al. // Antiviral Research. - 2011. - V. 89. - P. 238 - 245.

, 132

134. Lee, L. Y. New therapies for chronic hepatitis C infection: a systematic review of evidence from clinical trials / L. Y. Lee, C. Y. W. Tong, T. Wong et al. // Int J Clin Pract. - 2012. - V. 66, № 4. - P. 342 - 355.

135. Lin, K. Development of novel antiviral therapies for hepatitis C virus / K. Lin // Virologica sinica. - 2010. - V. 25, № 4. - P. 246 - 266.

136. Lodato, F. G-CSF in Peg-IFN induced neutropenia in liver transplanted patients with HCV recurrence / F. Lodato, F. Azzaroli, Maria Rosa Tame // World J. Gastroenterol. - 2009. - V. 15, № 43. - P. 5449 - 5454.

137. Maasoumy, B. Natural history of acute and chronic hepatitis C / B. Maasoumy, H. Wedemeyer // Best Practice and Research Clinical Gastroenterology. - 2012. - V. 26. - P. 401 - 412.

138. Maasoumy, B. The clinical significance of drug-drug interactions in the era of direct-acting anti-viral agents against chronic hepatitis C / B. Maasoumy, K. Port, B. C. Serrano // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. - 2013. -V. 38.-P.1365- 1372.

139. Mazzaferro, V. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis / V. Mazzaferro, E. Regalia, R. Doci et al. // The New England Journal of Medicine. - 1996. - V. 334. -P. 693 - 699.

140. Manns, M.P. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial / M.P. Manns, J. G. McHutchison, S. C. Gordon et al. // Lancet. - 2001. - V. 358, № 9286. - P. 958 - 965.

141. Manousou, P. Outcome of recurrent hepatitis C virus after liver transplantation in a randomized trial of Tacrolimus monotherapy versus triple therapy / P. Manousou, D. Samonakis, E. Cholongitas // Liver Transplantation. -2009.-V. 15.-P. 1783- 1791.

142. McCartney, E. M. Alcohol metabolism increases the replication of hepatitis C virus and attenuates the antiviral action of interferon / E. M.

' .133 ' ..'•.'•

McCartney, L. Semendric, K. J. Helbig et al. // The Journal of Infectious Diseases. - 2008. - V. 198. - P. 1766 - 1775.

143. McHutchison, J.G. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. / J.G. McHutchison, S.C. Gordon, E.R. Schiff// The New England Journal of Medicine. - 1998. - V. 339, №21. -P. 1485- 1492.

144. McHutchison, J. G. Peginterferon alfa-2b or alfa-2a with ribavirin for treatment of hepatitis C infection / J. G. McHutchison, E. J. Lawitz, M. L. Shiffman // The New England Journal of Medicine. - 2009. - V. 361. - P. 580 -593.

145. Mellinger, J. L. Multidisciplinary management of patients with cirrhosis: a need for care coordination / J. L. Mellinger, M. L. Volk // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2013. - V. 11, № 3. - P. 217 - 223.

146. Morgan, R. L. Eradication of hepatitis C virus Infection and the development of hepatocellular carcinoma / R. L. Morgan, B. Baack, B. D. Smith et al. // Annals of Internal Medicine. - 2013. - V. 158, № 5, Part 1. - P. 329 -337.

147. Muir, A.J. Phase lb study of pegylated interferon lambda 1 with or without ribavirin in patients with chronic genotype 1 hepatitis C virus infection / A. J. Muir, M. L. Shiffman, A. Zaman et al. // Hepatology. - 2010. - V. 52, № 3. - P. 822 - 832.

148. Mutimer, D.J. Management of HBV- and HCV induced end stage liver disease / D.J. Mutimer, A. Lok // Gut. - 2012. - V. 61, Suppl 1. - P. 59 - 67.

149. Negro, F. The global health burden of hepatitis C virus infection / F. Negro, A. Alberti // Liver Int. - 2011. - V. 31, Suppl. 2. - P. 1 - 3.

150. Pan, Q. Calcineurin inhibitor tacrolimus does not interfere with the suppression of hepatitis C virus infection by interferon-a / Q. Pan, H. J. Metselaar, P. de Ruiter et al. // Liver transplantation. - 2010. - V. 16. - P. 520 -526.

134 < ' '

151. Pan, Q. Virus-drug interactions - molecular insight into immunosuppression and HCV / Q. Pan, H.W. Tilanus, H. J. Metselaar // Gastroenterology and Hepatology. - 2012. - V. 9. - P. 355 - 360.

152. Paquet, K.J. Sclerotherapy for the prevention of bleeding esophageal varices / K.J. Paquet // Internist. - 1983. - V. 24, № 2. - P. 81 - 84.

153. Ponziani, F. R. Treatment of hepatitis C in compensated cirrhotic patients is equally effective before and after liver transplantation / F. R. Ponziani, E. B. Annicchiarico, M. Siciliano // World J Gastroenterol. - 2013. - V. 19, № 21. -P. 3255-3262.

154. Pugh, R.N. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices / R.N.Pugh, I.M. Murray-Lyon, J.L. Dawson et al. // The British journal of surgery. - 1973. - V. 60, № 8. - P. 646 - 649.

155. Pungpapong, S. Multicenter experience using telaprevir or boceprevir with peginterferon and ribavirin to treat hepatitis C genotype 1 after liver transplantation / S. Pungpapong, B.A. Aqel, L. Koning et al. // Liver Transplantation. -2013. -V. 19, № 7. - P. 690 - 700.

156. Ramachandran, P. UK consensus guidelines for the use of the protease inhibitors boceprevir and telaprevir in genotype 1 chronic hepatitis C infected patients / P. Ramachandran, A. Fraser, K. Agarwal et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2012. - V. 35. - P. 647 - 662.

157. Ramos, E.L. Preclinical and clinical development of pegylated interferon lambda 1 in chronic hepatitis C. / E.L. Ramos // J. Interferon Cytokine Res. -2010. - V. 30, № 8. - P. 591 - 595.

158. Rein, D.B. Forecasting the morbidity and mortality associated with prevalent cases of pre-cirrhotic chronic hepatitis C in the United States / D. B. Rein, J. S. Wittenborn, C. M. Weinbaum // Digestive and Liver Disease. - 2011. -V. 43.-P. 66-72.

159. Roche, B. Hepatitis C virus treatment pre- and post-liver transplantation / B. Roche, D. Samuel // Liver International. - 2012. - V. 32, Suppl. 1. - P. 120 -128.

135 ' '

160. Roche, B. Risk factors for hepatitis C recurrence after liver transplantation /

B. Roche, D. Samuel // Journal of Viral Hepatitis. - 2007. - V. 14, Suppl. 1. -P. 89-96.

161. Roche, B. Is early antiviral therapy for recurrent hepatitis C after liver transplantation superior to later treatment? The answer is no / B. Roche, D. Samuel // Liver transplantation. - 2011. - V. 17, № 5. - P. 488 - 491.

162. Rubin, A. Liver transplantation and hepatitis C. / A. Rubin, V. Aguilera, M. Berenguer // Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology. - 2011. -V. 35.-P. 805-812.

163. Saravolatz, L. D. Boceprevir and telaprevir in the management of hepatitis C virus-infected patients / L. D. Saravolatz, A. A. Butt, F. Kanwal // Clinical Infectious Diseases. - 2012. - V. 54, № 1. - P. 96 - 104.

164. Sarrazin, C. Antiviral strategies in hepatitis C virus infection / C. Sarrazin,

C. Hezode, S. Zeuzem et al. // Journal of Hepatology. - 2012. - V. 56, Suppl. 1. -P. S88-S100.

165. Shackel, N.A. Early high peak hepatitis C viral load levels independently predict hepatitis C-related liver failure post-liver transplantation / N.A. Shackel, J. Jamias, W. Rahman et al. // Liver transplantation. - 2009. - V. 15, № 7. -P. 709-718.

166. Shepard, C. W. Global epidemiology of hepatitis C virus infection / C. W. Shepard, L. Finelli, M. J. Alter // Lancet Infect. Dis. - 2005. - V. 5. - P. 558 -567.

167. Schoggins, J.W. A diverse range of gene products are effectors of the type I interferon antiviral response / J.W. Schoggins, S.J. Wilson, M. Panis et al. // Nature. - 2011. - V. 472, № 7344. - P. 481 -485.

168. Soza, A. Pilot study of interferon gamma for chronic hepatitis C. / A. Soza, T. Heller, M. Ghany // J. Hepatol. - 2005. - V. 43, № 1. - P. 67-71.

169. Starzl, T.E. Homotransplantation of the liver in humans / T.E. Starzl, T.L. Marchioro, K.N.Von Kaulla et al. // Surg Gynecol Obstet. - 1963. - V. 117, № 6. - P. 659 - 676.

170. Starzl, T.E. Liver transplantation with the use of cyclosporin A and prednisone / T.E. Starzl, G.B.G. Klintmalm, K.A. Porter et al // The New England Journal of Medicine. - 1981. - V. 305. - P. 266 - 269.

171. Stravitz, R. T. Effects of interferon treatment on liver histology and allograft rejection in patients with recurrent hepatitis C following liver transplantation / R. T. Stravitz, M. L. Shiffman, A. J. Sanyal // Liver Transplantation. - 2004. - V. 10, № 7. - P. 850 - 858.

172. Tang, H. Cyclophilin ilnhibitors as a novel HCV therapy / H. Tang // Viruses.-2012.-V. 2.-P. 1621 -1634.

173. Tateyama. M. Alpha-fetoprotein above normal levels as a risk factor for the development of hepatocellular carcinoma in patients infected with hepatitis C virus / M. Tateyama, H. Yatsuhashi, N. Taura et al. // Gastroenterol. - 2011. -V. 46.-P. 92- 100.

174. Te, H. S. Epidemiology of hepatitis B and C viruses: a global overview / H. S. Te, D. M. Jensen//Clin. Liver Dis. - 2010.-V. 14., № 1 - P. 1 - 21.

175. Terrault, N.A. Treating hepatitis C infection in liver transplant recipients / N.A. Terrault, M. Berenguer // Liver Transpl. - 2006. - Vol. 12. - P. 1192 -1204.

176. Tischer, S. Drug-drug interactions with oral anti-HCV agents and idiosyncratic hepatotoxicity in the liver transplant setting / S. Tischer, R. J. Fontana // Journal of Hepatology. - 2014. - V. 60, № 4. _ p. 872 - 884.

177. Trevisani, F. Serum alpha-fetoprotein for diagnosis of hepatocellular carcinoma in patients with chronic liver disease: influence of HBsAg and anti-HCV status / F. Trevisani, P.E. D'lntino, A.M. Morselli-Labate et al. // J Hepatol. - 2001. - V. 34. - P. 570 - 575.

178. Trotter J. F. Hot-Topic debate on hepatitis C virus: the type of immunosuppression matters / J. F. Trotter // Liver Transplantation. - 2011. -V. 17, № 11, Suppl. 3. - P. 20-23.

179. Watt, K. A practical guide to the management of HCV infection following liver transpiantation / K. Watt, B. Veldt, M. Charlton // Americal Journal of Transplantation. - 2009. - V. 9. - P. 1707 - 1713.

180. Welsch, Ch. New direct-acting antiviral agents for the treatment of hepatitis C virus infection and perspectives / Ch. Welsch, A. Jesudian, S. Zeuzem et al. // Gut. - 2012. - V. 61, Suppl 1. - P. 36 - 46.

181. Wendt, A. Chronic hepatitis C: future treatment. / A. Wendt, X. Adhoute, P. Castellani et al. // Clinical Pharmacology: Advances and Applications. - 2014. -V. 6.-P. 1-17.

182. World Health Organization. Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis C infection / Edited by B. Smith, Y. Falk-Ytter// WHO, Switzerland, 2014. - 123p.

183. Wong, V.W.-S. Prevention of hepatocellular carcinoma: a concise review of contemporary issues / V. W.-S. Wong, H. L.-Y. Chan // Annals of Hepatology. - 2012. - V. 11, № 3. - P. 284 - 293.

184. Zhu, Y. Antiviral treatment of hepatitis C virus infection and factors affecting efficacy / Y. Zhu, S. Chen // World J. Gastroenterol. - 2013. - V. 19, №47.-P. 8963-8973.

185. Zimmermann, T. Risk factors in patients with rapid recurrent hepatitis C virus-related cirrhosis within 1 year after liver transplantation / T. Zimmermann, C. Otto, M. Hoppe-Lotichius et al. // Transplantation Proceedings. — 2009. -V.41.-P. 2549-2556.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.