Оптимизация дезагрегантной терапии после стентирования коронарных артерий у пациентов при ИБС тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Рябинина, Мария Николаевна

• Рябинина, Мария Николаевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Рябинина, Мария Николаевна

Оглавление

Введение

Глава 1. Обзор Литературы

1.1.Введени е

1.2. Патогенез активации тромбоцитов

1.3.Фармакологические эффекты аспирина и клопидогреля

1.4.Резистентность к антитромбоцитарным препаратам

1.5Лабораторные методы оценки реактивности тромбоцитов на фоне приема клопидогреля

1.6. Генетические факторы, влияющие на метаболизм клопидогреля

1.7. «Новые» ингибиторы Р2У12 рецепторов

1.8. Персонализированный подбор антиагрегантной терапии

1.9. Перспективные направления

ГЛАВА 2. Материалы и методы

2.1. Общая характеристика пациентов включенных в исследование

2.1. Дизайн исследования

2.3. Характеристика инструментальных методов исследования

2.4. Характеристика лабораторных методов исследования

2.4.Методы статистического анализа

Глава 3. Состояние тромбоцитарного гемостаза у пациентов с ИБС в дооперационном периоде

3.1. Показатели функции тромбоцитов в дооперационном периоде

3.2. Исходные показатели функции тромбоцитов (в исследуемой группе) по сравнению с референсными значениями

3.3. Исходные показатели функции тромбоцитов у пациентов с ИБС с учетом факторов риска и клинико-анамнестических данных

3.4. Взаимосвязь показателей функции тромбоцитов, оцененной с помощью Уеп(у1Чоиг, агрегометрии АДФ и ТЭГ у пациентов с ИБС

Глава 4. Оценка тромбоцитарного гемостаза в ранние и отдаленные сроки у пациентов с ИБС после проведения чрескожного коронарного вмешательства

4.1.Влияние чрескожного коронарного вмешательсва на значение агрегации тромбоцитов с 5мколь/л АДФ

4.2.Влияние количества имплантируемых стентов на значение агрегации тромбоцитов с 5 мкмоль/л АДФ сразу после чрескожного коронарного вмешательства

4.3. Динамика агрегации тромбоцитов с 5 мкмоль/л АДФ в течение первого года наблюдения

Глава 5. Осложнения в ранние и отдалённые сроки после проведения чрескожного коронарного вмешательства

5.1 Влияние основных факторов риска ССЗ у пациентов с ИБС на развитие «больших кардиальных событий» после стентирования коронарных артерий

5.2. Влияние показателей функции тромбоцитов в дооперационном периоде на возникновение осложнений после проведения стентирования

5.3. Влияние значений показателей функции тромбоцитов на развитие тромбозов стента

5.4. Влияние значений показателей функции тромбоцитов на развитие острого инфаркта миокарда

5.5. Влияние показателей функции тромбоцитов выше референсных значений на развитие осложнений

5.6. Влияние количества поражённых коронарных артерий на развитие осложнений98

5.7. Влияние количества имплантируемых стентов во время 4KB на развитие осложнений

5.8. Влияние агрегации с 5 мкмоль/л АДФ после стентирования на развитие осложнений

5.9. Влияние продолжительности приема клопидогреля на развитие осложнений

Глава б.Функция тромбоцитов и генетический полиморфизм CYP2C19

6.1 Распределение пациентов с ИБС в зависимости от генетического варианта CYP2C19

6.2 Средние значения показателей функции тромбоцитов у пациентов с ИБС при различных вариантах генотипа CYP2C19

6.3 Показатели функции тромбоцитов при различных генетических вариантах CYP2C19

6.4 Влияние различных вариантов генотипа CYP2C19 на развитие осложнений «больших кардиальных событий»

6.5. Совместное влияние показателей функции тромбоцитов и полиморфизма гена CYP2C19 на «большие кардиальные события»

6.6. Клинический пример

Глава 7. Обсуждение результатов (Заключение)

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГ - Артериальная гипертензия

АДФ - Аденозиндифосфат

АДФ % - Агрегация с АДФ % (ТЭГ)

АДФ 5 - Агрегация с 5 мкмоль/л АДФ

АКШ - Аортокоронарное шунтирование

АСК - Ацетилсалициловая кислота

Вч - СРБ - Высокочувствительный С реактивный белок

ДИ - доверительный интервал

ИБС - Ишемическая болезнь сердца

ИМТ - Индекс массы тела

КА - Коронарные артерии

КДО - Конечно-диастолический объем

КДР - Конечно-диастолический размер

КСО - Конечно-систолический объем

КСР - Конечно-систолический размер

КТИ - Кардиоторакальный индекс

ЛГ - Легочная гипертензия

ЛЖ - Левый желудочек

ЛПВП - Липопротеины высокой плотности

ЛПНП - Липопротеины низкой плотности

Мес - Месяцев

МК - Митральный клапан.

МФА - Мультифокальный атеросклероз

НК - Недостаточность кровообращения

ОА - Огибающая артерия

ОИМ - Острый инфаркт миокарда

ОИМбпБТ - Острый инфаркт миокарда без подъема сегмента ЭТ ОИМБТ - Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента 8Т

ОКС - Острый коронарный синдром

ПГ -12 - Простагландин

ПГ -Н2 - Простагландин Н2

ПГ- G2 - Простагландин G2

ПИКС - Постинфарктный кардиосклероз

ПМЖВ - Передняя межжелудочковая артерия

ТГ - Триглецириды

ТИА - Транзиторная ишемическая атака

ТЛБАП - Транслюминальная баллонная ангиопластика

ТхА2 - Тромбоксан А2

ТЭГ - Тромбоэластография

УО - Ударный объем

ФВЛЖ - Фракция выброса

ХС - Холестерин

ЦОГ 1 - Циклооксигеназа

4KB - Чрескожное коронарное вмешательство.

ЧСС - Частота сердечных сокращений.

ЭКГ - Электрокардиограмма

ЭХО-КГ - Эхокардиография

ARU - Aspirin Reaction Units - единицы реакции на аспирин

AUC - общая площать под кривой

CYP2C19 - Цитохром 2С19

М - Среднее число

Мах - Максимальное значение

Med - Медиана

Min - Минимальное значение

P2Y12 - Рецепторы на поверхности тромбцитов

PFA - Анализатор функции тромбоцитов

PRU - P2Y12 Reaction Units - единицы реакции P2Y12 - рецепторов SE - Ошибка среднего

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация дезагрегантной терапии после стентирования коронарных артерий у пациентов при ИБС»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Чрескожные коронарные вмешательства (4KB) получили широкое распространение в лечении ИБС. Однако рестенозирование коронарных артерий оставалось главным ограничением эффективности этого метода и встречалось в 32-57% случаев через полгода после успешной 4KB [20]. В 2000-2001 году в клиническую практику были внедрены стенты с лекарственным покрытием, что привело к значительному снижению встречаемости рестенозов стентов. Однако на фоне применения стентов с антипролиферативным покрытием возросло число ранних тромбозов, а также стали регистрироваться поздние и очень поздние тромбозы стентов, зачастую носящие фатальный характер. Острый тромбоз стента ассоциируется с крайне высокой летальностью - от 31% до 64%, несмотря на экстренные повторные вмешательства (Paul А. В соавторы, 2007). Травма эндотелия при постановке стента приводит к активации и агрегации тромбоцитов. Поэтому пациенты после имплантации стентов с лекарственным покрытием нуждаются в адекватном подборе антиагрегантной терапии. Двойная антиагрегантная терапия, включающая аспирин и клопидогрель, является стандартным подходом к лечению и уменьшает число ишемических событий у пациентов, перенёсших 4KB со стентированием коронарных артерий (Nicoline J., 2010). В результате длительных дебатов относительно безопасности стентов с лекарственным покрытием и минимальной продолжительности двойной антиагрегантной терапии было достигнуто совместное соглашение: международные рекомендации указывают на продолжительность приёма клопидогреля в течение 6-12 месяцев после имплантации стентов с лекарственным покрытием и 9-12 месяцев после острого коронарного синдрома (ОКС), а ацетилсалициловой кислоты -пожизненно (Рекомендации SCAI (Society for Cardie Angiography and Interventions), 2005). Однако согласно последним рекомендациям двойную

антиагрегантную терапию нужно проводить не менее года после стентирования, а некоторые авторы настаивают на большей продолжительности, вплоть до того времени, пока не будут известны результаты новых исследований [25].

Несмотря на высокую эффективность данной комбинации (снижение частоты развития ишемических событий у пациентов с нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда, а также у пациентов подвергшихся ЧКВ) пациенты после имплантации стентов с лекарственным покрытием продолжают страдать от сердечно-сосудистых осложнений, в том числе таких грозных, как тромбоз стента. Около 4,7 % тромбозов стента происходит у пациентов на фоне двойной антиагрегантной терапии [151].

Сообщения относительно повышения частоты развития тромбозов стентов с лекарственным покрытием привели к началу активного поиска механизмов и разработке профилактических стратегий. До сих пор нет однозначного ответа на вопрос, связаны ли эти осложнения с прогрессированием атеросклероза или же обусловлены неэффективностью антиагрегантной терапии.

Наиболее вероятно, что тромбоз стента с лекарственным покрытием имеет многофакторную природу (Luscher T.F., 2007). В структуре причин, влияющих на тромбоз стента, лидирующие позиции занимает ранняя отмена двойной дезагрегантной терапии (Iakovou 1. Et al., 2005). Кроме того, выявленная в последние годы проблема резистентности к антиагрегантам является ещё одним фактором риска. Неадекватный ответ (резистентность) на антиагрегантную терапию может быть связан с рядом причин: низкой приверженностью к лечению, недостаточной дозой препарата, взаимодействием с другими лекарственными препаратами, генетическим полиморфизмом рецепторов на поверхности тромбоцитов или другими причинами (Wang, 2006). В настоящее время не существует единого понимания термина резистентности к аспирину или клопидогрелю и единого протокола лабораторной диагностики резистентности к этим препаратам.

Остаточную активность тромбоцитов на фоне двойной антитромбоцитарной терапии можно измерять различными методами.

Общего мнения по поводу выбора метода исследования и критериев эффективности лечения нет. Во многих исследованиях была выявлена ассоциация между нежелательными исходами и сниженным ответом на двойную антитромбоцитарную терапию; однако в рандомизированных исследованиях возможность улучшения исходов на фоне индивидуально подобранной антитромбоцитарной терапии не доказана.

Очевидна исключительная актуальность и новизна данной проблемы, а также необходимость разработки оптимальных схем контроля дезагрегантной терапии, выявление дополнительных факторов риска.

Все мероприятия, направленные на выявление пациентов с повышенным риском тромбозов стентов и основанные на определении активности тромбоцитов, вероятно приведут к персонализации дезагрегантной терапии и снижению неблагоприятных исходов.

Цель исследования:

Целью данной работы явилась оценка эффективности антиагрегантной терапии у пациентов с ИБС после стентирования коронарных артерий на основе анализа клинико-лабораторных показателей и данных генетического анализа.

Задачи исследования: Для достижения цели были поставлены соответствующие задачи:

❖ Оценить вариабельность ответа тромбоцитарного гемостаза на антиагрегантную терапию с помощью различных лабораторных методик (световая агрегометрия с 5 мкмоль/л АДФ, Уе1^Ко\¥, тромбоэластография с набором тест-пластинок «РЫе^Марр^») у пациентов со стабильной ИБС;

❖ Оценить прогностическое значение различных лабораторных показателей эффективности антиагрегантной терапии у больных со стабильной ИБС после проведения ангиопластики коронарных артерий;

❖ Изучить динамику показателей функции тромбоцитов у пациентов со стабильной ИБС при проведении ангиопластики коронарных артерий за первый год наблюдения;

❖ Изучить вклад наследственных нарушений тромбоцитарного гемостаза (полиморфизм СУР2С19*2 и СУР2С19*3) в развитие кардиальных осложнений после ангиопластики коронарных артерии.

Научная новизна Впервые в настоящей работе представлены сравнительные результаты эффективности антиагрегантной терапии с использованием различных лабораторных методик (световая агрегометрия: спонтанная и с 5 мкмоль/л АДФ, Уеп1уМод¥, тромбоэластографии с картированием тромбоцитов «РЫе1е1Марр1г^»,) у пациентов со стабильной ИБС при проведении ангиопластики в дооперационном периоде, раннем послеоперационном и в отдалённом периоде на фоне стандартных схем антиагрегантной терапии.

Впервые был предложен оригинальный дизайн исследования: проведено генетическое исследование полиморфизма гена СУР2С19 вслепую после окончания исследования и оценки прогноза.

Применение комплексной оценки эффективности дезагрегантной терапии (с помощью нескольких лабораторных методик) увеличивает процент выявления «нечувствительных» к ней пациентов. При этом у пациентов с ИБС после ангиопластики коронарных артерий недостаточная эффективность антиагрегантной терапии, по данным световой агрегометрии с 5 мкмоль/л АДФ, Р1Ш, агрегации с АДФ % (ТЭГ), увеличивает риск развития ишемических событий.

В нашей работе показано, что изолированное определение полиморфизма гена СУР2С19*2 не влияет на прогноз пациентов со стабильной ИБС при проведении ангиопластики коронарных артерий. Однако повышение значений агрегации тромбоцитов с 5 мкмоль/л АДФ по данным световой агрегометрии и значений Р1Ш по данным VerifyNow на фоне полиморфизма гена СУР2С19*2 увеличивает риск «больших

кардиальных событий».

Практическая значимость

По результатам нашей работы, оценка реактивности тромбоцитов -более достоверный метод оценки адекватности ответа на клопидогрель, чем генотипирование. Показано влияние лабораторных факторов на развитие «больших кардиальных событий», в тоже время изолированное определение носительства аллельного варианта СУР2С19*2 в качестве фактора риска неблагоприятного прогноза «больших кардиальных событий» не является обоснованным.

На основе полученных данных, пациентам со стабильной ИБС перед выполнением чрескожных коронарных вмешательств может быть рекомендована оценка реактивности тромбоцитов с помощью световой агрегометрии, Уеп!у1Чо\у и ТЭГ, особенно в группах высокого риска. При выявлении лабораторной резистентности по данным световой агрегометрии, Уеп1уТ<Го\у и тромбоэластографии, рекомендуем следующим этапом проводить дополнительный поиск причин неэффективности антиагрегантной терапии, в первую очередь анализ генетического полиморфизма гена СУР2С19*2.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1.Введение

Сердечно-сосудистые заболевания, в особенности ИБС, являются одной из главных причин инвалидизации и смертности населения во многих развитых странах [81]. Атеросклероз является наиболее частой причиной, связанной с заболеваниями коронарных артерий и сосудов головного мозга [6, 7, 1]. В прошлом полагали, что патогенез острой ишемии миокарда достаточно прост и связан с постепенным сужением просвета сосуда.

Однако за последние годы представление о патогенезе сильно изменилось. Многоцентровый анализ, проведённый на большой группе пациентов за 20 лет наблюдения, показал, что острый коронарный синдром происходит у пациентов с сужением просвета артерии менее 70% [83, 55]. Результаты проведения стресс-тестов и сцинтиграфии у пациентов со стабильным течением стенокардии тоже не являлись предикторами острых коронарных событий в дальнейшем [82, 79]. Такой феномен пытаются объяснить и наличием коллатералей у пациентов с более длительно существующей ишемией, бессимптомным течением при разрыве бляшек, и в том числе различным составом и характером самих бляшек. В момент разрыва нестабильной бляшки происходит выброс медиаторов, ведущих к вазоконстрикции, и активация тромбоцитов, что, вероятнее всего, и приводит к полной окклюзии сосуда и острому коронарному синдрому. Гипотезу о том, что именно тромбоз играет ключевую роль в развитии инфаркта миокарда впервые высказал Джеймс Геррик в своей публикации в Journal of the American Médical Association в 1912 году. В этой статье впервые было сделано предположение, что тромб образуется тем быстрее, чем активнее тромбоциты [81]. В настоящее время доказано, что тромбоциты играют ключевую роль в образовании сгустка при артериальном тромбозе [30].

В серии клинических работ показано, что тромбоциты больных ИБС проявляют повышенную наклонность к агрегации, адгезии, распластыванию,

реакции высвобождения гранул; у больных ИБС повышен синтез фибриногена и фактора Виллебранда [3, 4, 23].

За последнее десятилетие существенно изменилась тактика лечения пациентов с ишемической болезнью сердца. Чрескожные коронарные вмешательства получили широкое распространение в лечении ИБС [20]. Однако баллонная дилатация артериального сосуда при проведении ангиопластики приводит к его деэндотелизации с последующим депонированием слоя активированных тромбоцитов и фибрина на повреждённом участке сосуда [29, 167].

Таким образом, тромбоцитарная активация и агрегация играют одну из основных ролей в развитии ишемических событий при остром коронарном синдроме и во время проведения чрескожных коронарных вмешательств [76].

Поиск различных комбинаций лекарственных средств, направленных на подавление этой активации, привёл к тому, что уже более 15 лет двойная антиагрегантная терапия (аспирин и клопидогрель) является золотым стандартом при проведении коронарной ангиопластики.

Однако у части пациентов даже на фоне двойной антиагрегантной терапии (аспирин и клопидогрель) повторно возникают ишемические события [12]. Одной из причин этого феномена является недостаточная чувствительность пациентов к действию аспирина и клопидогреля [12, 37, 159]. В последнее время все чаще уделяют внимание вопросу вариабельности ответа на антиагрегантную терапию. Высокая реактивность тромбоцитов на фоне двойной антиагрегантной терапии может быть независимым фактором риска ишемических событий у пациентов с ИБС [137, 51, 59, 77, 93, 149, 90, 32, 93].

1.2. Патогенез активации тромбоцитов

При проведении ЧКВ происходит травма сосуда, что приводит к повреждению эндотелия и атероматозной бляшки. Травма эндотелия приводит к обнажению субэндотелиального коллагена и фактора фон Виллебранда, который связывается с тромбоцитарными рецепторами и запускает каскад активации тромбоцитов, конечной точкой которого является активация гликопротеиновых рецепторов ПЬМИа.

Тромбоциты выполняют разнообразные функции, в том числе поддержание целостности эндотелия, способности к фагоцитозу, участии в иммунном ответе. Несомненно, что важнейшая функция тромбоцитов - это участие в гемостазе.

В процессе тромбообразования тромбоцит проходит четыре последовательные стадии: адгезия, тробоцитарная активация, высвобождение активных биологических веществ (аденозиндифосфат (АДФ), тромбоксаны, гликопротеиновые (ГП) рецепторы — ПЬ/Ша, серотонин) и агрегация. При нарушении целостности эндотелия тромбоциты немедленно прикрепляются (адгезируют) к обнажившимся участкам субэндотелия. Важная роль в активации тромбоцитов принадлежит адгезивным белкам, содержащимся как в плазме, так и в субэндотелии, прежде всего, фибриногену и фактору Виллебранда. Активация тромбоцитов происходит при помощи катехоламинов, тромбина, АДФ, серотонина, коллагена, и продукта метаболизма арахидоновой кислоты - тромбоксана А2, [11]. Вслед за адгезией тромбоцитов происходит их распластывание и реакция высвобождения гранул тромбоцитов. Выделяется ряд активных веществ, которые вызывают спазм сосудов, способствуют хемотаксису, пролиферации клеток. Далее происходит стабилизация мембраны тромбоцита. Под действием АДФ и тромбоксана А2 образуются ГП-рецепторы ПЬ/Ша, что стимулирует агрегацию тромбоцитов.

Образуется так называемый белый тромб. Таким образом осуществляется первичный, или тромбоцитарный, гемостаз. Обнажившийся субэндотелий, а также целый ряд веществ, выделяемых тромбоцитами, приводит к активизации плазменного или вторичного гемостаза.

Активация плазменных факторов свёртывания ведёт к образованию фибрина, нити которого укрепляют тромбоцитарные агрегаты и формируют прочный «красный тромб». Тромбоциты продолжают играть важную роль и на этой стадии тромбообразования. Показано, что взаимодействие плазменных факторов свёртывания идёт преимущественно на мембранах тромбоцитов [11, 133, 171]. Тромбоциты принимают непосредственное участие и в ретракции тромба [10].

Тромбоцитарный гемостаз наибольшее значение имеет в капиллярах и небольших артериях, к которым относится и большинство коронарных артерий [103]. Ускоренный турбулентный ток крови в сосуде, суженном атеросклеротической бляшкой, приводит «обнажению» коллагена, одного из главных факторов адгезии и агрегации тромбоцитов.

Таким образом, активация и агрегация тромбоцитов является ключевым моментом в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений. Понимая этот механизм, становится ясным необходимость использования антиагрегантной и антикоагулянтной терапии у пациентов, подвергающихся чрескожным коронарным вмешательствам [18, 30, 82].

1.3.Фармакологические эффекты аспирина и клопидогреля

К сегодняшнему дню известно более 20 различных лекарственных препаратов с различным механизмом действия, которые способны угнетать функцию тромбоцитов.

Ацетилсалициловая кислота (аспирин) это препарат, который первым стал использоваться в лечение острого коронарного синдрома [76, 128].

Аспирин - одно из древнейших лекарств, использовавшееся в медицине еще при Гиппократе. Активный компонент - ацетилсалициловая кислота выделен и назван аспирином Байром в 1899 году. До 1970 года действие аспирина не было изучено, пока Вейн и его сотрудники не доказали действие аспирина на простагландин [162]. В дальнейшем было доказано специфическое подавление простагландина в тромбоцитах [29]. Ацетилсалициловая кислота необратимо ацетилирует молекулу Сер 529 фермента ЦОГ-1, что приводит к подавлению образования тромбоксана А2 тромбоцитами и простациклина клетками эндотелия. В связи с этим в тромбоцитах уменьшается или полностью блокируется синтез индукторов агрегации тромбоцитов - простагландинов 62 (Пг-С2), Н2 (ПГ-Н2) и тромбоксана А2 (ТхА2). Напротив, эндотелиальные клетки сохраняют свою способность образовывать новую ЦОГ и восстанавливать нормальную функцию сразу после прекращения действия ацетилсалициловой кислоты [18]. Ацетилсалициловая кислота блокирует реакцию высвобождения тромбоцитов, индуцированную АДФ, при этом не оказывая действия на адгезию тромбоцитов, так как тромбоциты не способны повторно генерировать ЦОГ-1 в достаточных количествах. Подавление активности тромбоцита продолжается в течение всего периода жизни тромбоцита. Циклооксигеназа находится не только в тромбоцитах, но и в эндотелиальных клетках, которые из циклических эндопероксидов синтезируют простагландин \2 (ПГ-12), поэтому ацетилсалициловая кислота одновременно с уменьшением синтеза ТхА2 тормозит образование ПГ-И, что нежелательно, поскольку последний оказывает защитное действие на сосудистую стенку. Таким образом, ПГч2 является мощным ингибитором активации тромбоцитов и сильным вазодилататором. Иначе говоря, ПГ-12 действует во многом как естественный антагонист ТхА2. Следовательно, конечный эффект ацетилсалициловой кислоты на гемостаз и сосудистый тонус будет зависеть от баланса между ТхА2 и ПГч2, а это в свою очередь в значительной мере зависит от дозы препарата.

В настоящее время роль воспаления в патогенезе атеросклероза не оспаривается. В связи с этим изучены новые механизмы действия ацетилсалициловой кислоты. В исследованиях in vivo и in vitro показано, что ацетилсалициловая кислота вызывает образование липоксинов - эндогенных липидных медиаторов, которые обладают противовоспалительной активностью [138].

Метаанализы Antithrombotic Trialists, Collaboration (2002): включившие 135 ООО лиц из 283 рандомизированных контролируемых исследований подтвердили профилактическое влияние аспирина после перенесённого инфаркта миокарда (ИМ), при стабильной и нестабильной стенокардии, после аортокоронарного шунтирования (АКШ) и коронарного стентирования, после ишемического инсульта и транзиторной ишемической атаки, при поражениях периферических артерий [30]. На сегодняшний день в лечении и профилактике тромбозов преимущество отдаётся использованию малых доз АСК. В руководстве ACC/AHA/SCAI по 4KB (2005) в качестве базисного антитромбоцитарного препарата рекомендовался аспирин в дозе 325 мг. Эта рекомендация основывалась главным образом на результатах исследований TAXUS IV и SIRIUS. К настоящему времени доказательная база пополнилась сведениями об использовании диапазона доз аспирина от 75 до 325 мг (исследования RAVEL, E-SIRIUS, C-SIRIUS, TAXUS I, TAXUS II, TAXUS III, TAXUS V, TAXUS V ISR, TAXUS VI, DELIVER, ELUTES, ISAR-DESIRE, ISAR-DIABETES, SIRTAX, TAXi, REALITY) [30].

Клопидогрель является производным тиенопиридина 2 поколения, действие которого основано на блокаде P2Y12 рецепторов. Клопидогрель является пролекарством, который становится активным метаболитом SR 26334 при участии различным ферментных систем, в том числе при помощи печёночного цитохрома Р450 (CYP3A4) [1, 68].

Максимальное ингибирование АДФ-индуцированной агрегации от 4060% у здоровых людей и у пациентов со стабильной ИБС происходит через 4-6 часов после принятия нагрузочной дозы клопидогреля 600 мг, что

отражает полный метаболизм препарата печенью и превращения его в активное вещество [113]. При ежедневном приёме клопидогреля степень ингибирования тромбоцитов увеличивается и сохраняется после отмены препарата около 14 дней.

Во многих исследованиях подтверждено снижение сердечнососудистого риска при использовании клопидогреля у больных с ИБС [9]. Эффективность клопидогреля при ОКС и 4KB была подтверждена в ряде больших клинических исследований [9].

Исследовании CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events), включившее пациентов с нестабильной стенокардией (НС) и ИМ без подъёма сегмента ST (ИМ б.п ST), которые помимо базовой терапии аспирином, получали клопидогрель или плацебо в течение 3-12 мес. В группе клопидогреля отмечено снижение уровня сердечно-сосудистой смертности, инфарктов миокарда и ишемических инсультов по сравнению с группой плацебо (9,3 и 11,4% соответственно, р<0,001) [201].

В дополнительном исследовании PCI-CURE пациентам с ОКС без подъёма ST было выполнено 4KB. На фоне комбинированной терапии отмечается более низкий риск сердечно-сосудистых событий, инфаркта миокарда и экстренной коронарной реваскуляризации в течение 30 дней после стентирования коронарных артерий по сравнению с пациентами на фоне приёма только ацетилсалициловой кислоты (4,5 и 6,4% соответственно, относительный риск 0,70, р=0,03) [141].

В исследовании CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation) пациенты были поделены на 2 группы. Сразу после окончания 4KB в обеих группах начинался регулярный прием клопидогреля 75 мг/сут и ацетилсалициловой кислоты 325 мг/сут внутрь на протяжении 28 сут. С 29 суток пациенты, получившие увеличенную дозу клопидогреля до 4KB, продолжали его истпользование в дозе 75 мг/сут вплоть до окончания 12-месячного периода наблюдения; рандомизированные в группу начала использования клопидогреля после 4KB получали плацебо. В результате

было выявлено, что при длительной терапии клопидогрелем снижается риск смерти, инфаркта миокарда или инсульта по сравнению с группой плацебо (8,5 и 11,5% соответственно, р=0,02). Применение нагрузочной дозы клопидогреля 300 мг до процедуры не влияло существенно на риск смерти, инфаркта миокарда или необходимости экстренной реваскуляризации в течение 28 дней. Однако риск развития ишемических событий был несколько ниже у больных, принимавших клопидогрель как минимум за шесть часов до 4KB (ОР 38,6%, р=0,051) [9,180].

В исследованиях CLARITY (Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy) и PCI-CLARITY было изучено влияние антиагрегантной терапии у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегментом ST как на медикаментозной терапии, так и при проведении 4KB. У пациентов, получавших комбинированную терапию, отмечался более низкий уровень сердечно-сосудистой смертности, повторных инфарктов миокарда и ишемических инсультов по сравнению с монотерапией ацетилсалициловой кислотой (CLARITY: 15 и 21,7%, р<0,001; PCI-CLARITY: 3,6 и 6,2%, р<0,008) [9, 163, 164].

Двойная антитромбоцитарная терапия с применением клопидогреля и аспирина длительное время является «золотым стандартом» при проведении эндоваскулярных вмешательств на коронарных артериях [18, 30, 76].

Ранее для снижения риска ишемических событий были попытки применять различные комбинации препаратов. Сочетание аспирина с антагонистами витамина К, аспирина и тиенопиридина подтвердили свою эффективность в отношении ишемических событий, но увеличение геморрагических событий и побочных эффектов ограничило приём данных схем терапии [76].

Возникали также дебаты о длительности применения антиагрегантной терапии.

Согласно современным рекомендациям, продолжительность лечения антиагрегантами в случае постановки металлических стентов должна

составлять от 1 до 12 мес., стентов с лекарственным покрытием - 12 мес. Терапия антиагрегантами может быть пролонгирована, если пациенты имеют высокий риск ишемических событий и низкий риск кровотечений [9, 190].

Однако, даже на фоне приёма двойной антиагрегантной терапии у пациентов продолжают возникать ишемические события и тромбозы стентов. Между тем не стоит забывать, что в развитии ишемических событий задействовано много механизмов, таким образом не вполне корректно связывать его возникновение исключительно с резистентностью к антиагрегантной терапии [37].

Кроме того клиническая резистентность является определением ретроспективным (резистентность выявляется после случившегося события), что ограничивает применение такого определения в практике.

1.4.Резистентность к антитромбоцитарным препаратам

Более 30 исследований с участием нескольких тысяч пациентов оценивали соотношение реактивности тромбоцитов при приёме антиагрегантов и риск развития неблагоприятных ишемических событий после ЧКВ.

Исследователи пришли к выводу, что пациенты с высокой остаточной реактивностью тромбоцитов после чрескожных коронарных вмешательств, связанной с вариабельным ответом на прием клопидогреля и аспирина, подвержены более высокому риску ишемических событий, включающих тромбоз стента [18, 30]. По данным ряда авторов, частота резистентности к аспирину находится в пределах от 5-45 %, к клопидогрелю от 4-30% [93, 94, 151, 170]. Изначально появились исследования, показавшие вариабельный ответ тромбоцитов на аспирин [94, 151, 56], а несколько позже стали исследовать резистентность к клопидогрелю [137, 43, 100, 38, 39, 89, 99, 114, 125, 143, 151].

Остаётся неясным, что понимать под резистентностью к аспирину и клопидогрелю. На сегодняшний день термин «резистентность» может быть использован для описания целого ряда различных явлений. Некоторые учёные подразумевают под этим отсутствие клинического эффекта при применении данных препаратов и предлагают называть это явление «клиническая резистентность». Другие предполагают, что существует «истинная лабораторная резистентность» к аспирину или клопидогрелю, обусловленная именно генетическим полиморфизмом рецепторов или ферментов тромбоцитов. Поэтому такой термин должен употребляться только в случае, если действие антитромбоцитарных препаратов было документировано специфическими лабораторными тестами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Рябинина, Мария Николаевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Амбросимов A.B. Тромбозы стентов с антипролиферативным покрытием в отделенном периоде: дис. канд. медицинских наук: 14.00.06. -Москва, 2010. - 134 с.

2. Ахмедярова Л.Б. Коронарное стентирование у больных ИБС и нарушение чуствительности к антиагрегантным препаратам: принципы диагностики и возможности медикаментозной коррекции. Дис. канд. мед. наук Москва, 2011г. С. 14-45

3. Балуа В.П., Лукьянова Т.И. Функциональные поврежедния стенки сосудов - основа тромбогенеза, их лабораторная диагостика и лечение. // в кн.: Противотромботическая терапия в клинической практике. Новое в теории, диагносике, лечение. - М.: -1982. -с. 22-23

4. Баркаган З.С., Еремин Т.Ф. Тромборезистентность сосудистой стенки, атерогенез и гуморальные факторы тромбогенности. // Тер. архив. — 1981. -№.9. - с.71-77

5. Бокарев И.Н., Попова Л.В., Козлова Т.В. Тромбозы и противотромботическая терапия в клинической практике. МИА, 2009, С. 163288.

6. Бокерия, Л.А. Сердечно-сосудистая хирургия - 2007 - Болезни и врожденные аномалии системы кровообращения / Бокерия Л.А., Гудков Р.Г. - М.: Издательство НЦССХ им А.Н. Бакулева РАМН, 2008. - 144 с.

7. Бокерия, Л.А. Социально значимые болезни в Российской Федерации / Бокерия Л.А., Ступаков И.Н. - М.: Изд-во НЦССХ им А.Н. Бакулева РАМН, 2006.-326 с.

8. Бузиашвили Ю.И., Самсонова H.H., Церетели Н.В. и др. Влияние коронарного стентирования на динамику показателей реактивного белка и функцию эндотелия у больных ИБС. Бюл. НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН (приложение), 2007. № 6, С. 247.

9. Бурякина Т.А., Затейщиков ДА. Место обратимых ингибиторов P2Y12 рецепторов при остром коронарном синдроме. Кардиологоия, 2012. Т. 52, № 4. С. 74-79.

10. Васильева Е. Ю., Касьянова О. В., Шпектор А. В. Уровень С-реактивного белка и эффективность терапии аспирином у пациентов с ишемичес- кой болезнью сердца. Кардиологоия, 2006. Т. 45, № 1. С. 66-67.

11. Васильева Е.Ю. Клинико-патогенетическое значение изменений тромбоцитраного гемостаза при ишемической болезни сердца. Дис. д-ра мед. наук. Москва, 1992г. С 11-12.

12. Воробьева И.И. Влияние системного воспаления на эффект антиагрегантной терапии у больных с острым коронарным синдромом. Дис. канд. мед. наук. Москва, 2012г. С. 9-49

13. Воробьева И.И. Влияние системного воспаления на эффект антиагрегнтной терапии у больных с острым коронарным синдромом. Дис кмн Москва 2012 с 101-116

14. Воробьева И.И., Рыжкова Е.В., Васильева Е.Ю., Шпектор A.B. Влияние системного воспаления на эффект антиагрегантной терапии у больных с острым коронарным синдромом. Креативная кардиология, 2012. №1. С. 5-14.

15. Гиляревский С.Р., Ларин А.Г., Лопотовский П.Ю. и др. Досрочное прекращение приема двухкомпонентной антиагрегантной терапии после перенесенного острого коронарного синдрома: клинические последствия и современные подходы к решению проблемы. Cons. Med. 2011; 13 (10): 71-6.

16. Грацианский H.A. Антитромбоцитарная терапия при коронарной болезни сердца. Некоторые проблемы и достижения. // Атеротромбоз. - 2010. - №1. - С. 2-52.

17. Гринштейн Ю.И., A.A. Косинова., Гринштейн И.Ю. Контроль антитромбоцитарной терапии: кризис доверия или поиск новых решений? // Рациональная фармакотерапия в кардиологии.-2013.-№6.- С.668-675.

18. Деменьтьева И.И., Чарная М.А., Морозов Ю.А. Система гемостаза при операциях на сердце и магистральных сосудах. Нарушения, профилактика, коррекция. ГЭОТАР-Медиа, Москва, 2009. С. 360-372.

19. Закут A.M. Оценка эффективности и оптимизация дезаггрегантной терапии при эндоваскулярном лечении у больных с ИБС: дис.канд. медицинских наук: 14.01.05. - Москва, 2010. - 135 с.

20. Карпов Ю.А., Самко А.Н., Буза В.В. Коронарная ангиопластика и стентирование. МИА, Москва, 2010. С.119-164.

21. Коваль Е.А. и др. Факторы, влияющие на течение ишемической болезни сердца после стентирования коронарных артерий: данные пятилетнего проспективного наблюдения // Сердце i судини - 2012. - № 2. -С. 67-80.

22. Комаров A.JL, Панченко Е.П., Донников А.Е., Шахматов О.О., Джалилова Г.В., Илющенко Т.А. Факторы, определяющие клиническую эффективность клопидогреля и прогноз у больных со стабильной формой ишемической болезни сердца. Кардиология.- 2011. №2. С. 8-18.

23. Орлов В.Н. Беспалько И.А. Васильева Е.Ю. Тромбоциты и фактор Виллебранда при ИБС. // Сов. Медицина. - 1988. - №.1. - с.8-13

24. Осипова Е.С. Вариабельность ДНК-маркеров (RAPD, ISSR) при сомаклональной изменчивости у кукурузы : дис. канд. биологических наук наук: 03.00.12. - Москва, 2003. - 122 с.

25. Руководство по атеросклерозу и ишемической болезни сердца / Под ред. Е.И. Чазова, В.В. Кухарчука, С.А. Бойцова. М.: Медиа-Медика, 2007. 736 с.

26. Руководство по рентгенваскулярной хирургии сердца и сосудов (3-х томах)/ под ред. Бокерия JI.A., Алекяна Б.Г. -М: НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2008.

27. Совместные рекомендации ESC- EACTS по реваскуляризации миокарда 2011 год (Европейский кардиологический журнал, 2010-

цио: 10.1093/eurheartj7ehq277 и Европейский журнал кардиоторакальной хирургии, 2010, 38:S1:S1-S52-4ho: 10Л016/j.ejcts.2010.08/019).

28. Сычев Д.А. Фармакогенетическое тестирование: клиническая интерпретация результатов. Москва. 2011, С. 1-84.

29. Церетели Н.В. Влияние длительного приема антиагрегантных препаратов на воспалительный ответ и эндотелиальную функцию у больных ИБС после стентирования коронарных артерий. Дис. канд. мед. наук. Москва, 2009г. С. 15-40

30. Шамес А.Б., Атеросклероз: Предупреждение тромбозов при хирургическом лечении стенотических поражений. Бином, Москва, 2012.С. 1-86.

31. Airoldi F., Colombo A., Morici N., et al. Incidence and predictors of drug-eluting stent thrombosis during and after discontinuation of thienopyridine treatment. Circulation 2007; 116(7):745-54

32. Andersen K., Hurlen M., Arnesen H., et al Aspirin nonresponsiveness as meusered by PFA-lOO^in patients with coronary artery disease. Thromb. Res. -2002.-V. 108.-P. 37-42

33. Angiolillo DJ., Bernando E., Sabate M., et al. Impact of platelet reactivity on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus and coronary artery disease. J. Am. Coll Cardiol. - 2007. - V.50. - P. 1541-1547

34. Angiolillo D.J., Fernandes- Ortiz A., Bernando E., et al. Platelet function profiles in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease on combined aspirin and clopidogrel treatment. Diabetes. - 2005. - V. 54. - P. 2430-2435

35. Angiolillo D.J., Gibson C.M., Cheng S., et al. Different effects of omeprazole and pantoprozole on pharmadinamics and pharmacokineticks of clopidogrel in healthy subjects: randomized, placebo-controlled, crossover comparison studies. Clin. Pharmacol. Ther. - 2011. - V. 89. - №1. - P. 65-74

36. Angiolillo DJ. Antiplatelet therapy in diabetes: efficacy and limitations of current treatment strategies and future directions. Diabetes Care 2009;32:531-40.

37. Angiolillo DJ. Variability in Responsiveness to Oral Antiplatelet Therapy. AM J Cardiol. - 2009. - V.103. - Suppl. 3. - P. 27A-34A

38. Angiolillo, D. High clopidogrel loading dose during coronary stenting: effects on drug response and intervential variability / Angiolillo D., Fernandez-Ortiz A., Bernando E. et al. // Eur. Heart J. - 2004. - Vol. 25, № 21. - P. 19031910

39. Angiolillo, D. Identification of responders to a 300-mg clopidogrel loading dose in patients undergoing coronary stenting / Angiolillo D., Fernandez-Ortiz A., Bernando E. et al II Thromb. Res. - 2005. - Vol. 115, № 1-2. - P. 101-108

40. Aradi D., Komocsi A., Vorobcsuk A., et al. Prognostic significance of high on-clopidogrel platelet re- activity after percutaneous coronary intervention: systematic review and meta-analysis. Am Heart J 2010;160(3):543-51.

41. Aradi D, Pinte r T, Magyari B, Konyi A, Vorobcsuk A, Horvath I, Komo csi A. Optimizing P2Y12-receptor inhibition in acute coronary syndrome patients after PCI using platelet function testing: impact of prasugrel versus high-dose clopidogrel. J Am Coll Cardiol 2013;61:(Suppl. A): A477

42. Aradi, D. and et.al. Expert position paper on the role of platelet function testing in patients undergoing percutaneous coronary intervention. European Heart Journal 2014, 35:209-215.

43. Barragan P, Bouvier JL, and Roquebert PQ, et al Resistance to thienopyridines: clinical detection of coronary stent thrombosis by monitoring of vasodilator - stimulated phosphoprotein phosphorylation. Catheter Cardivasclnterv. - 2003. -V. 59. - P. 295-302

44. Becker RC, Bassand JP, Budaj A et al. Bleeding complications with the P2Y12 receptor antagonists clopidogrel and ticagrelor in the PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial. Eur Heart J 2011; 32: 2933-44.

45. Bhatt D.L., Cryer B.L., Contact C.F., et al. GOGENT Investigators. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. N. Engl. J. Med. - 2010. - V. 363. - №20. - P. 1909-1917

46. Bhatt DL, Pare G, Eikelboom JW, et al. The relationship between CYP2C19

polymorphisms and ischaemic and bleeding outcomes in stable outpatients: the CHARISMA genetics study. Eur Heart J; 2012

47. Bliden KP, DiChiara J, Tantry US, Bassi AK, Chaganti SK, Gurbel PA. Increased risk in patients with high platelet aggregation receiving chronic clopidogrel therapy undergoing percutaneous coronary intervention. Is the current antiplatelet therapy adequate? J Am Coll Cardiol. 2007;49:657-66.

48. Boggon R., van Staa T.P., Timmis A., et al Clopidogrel discontinuation after acute coronary syndromes: frequency, predictors and associations with death and myocardial infarction - a hospital registry-primary care linked cohort (MINAP - GPRD). Eur Heart J. - 2011. - V.32. - №19. _ P.2376-2386

49. Bonello L, Camoin-Jau L, Armero S, Com O, Arques S, Burignat-Bonello C, Giacomoni MP, Bonello R, Collet F, Rossi P, Barragan P, Dignat-George F, Paganelli F. Tailored clopidogrel loading dose according to platelet reactivity monitoring to prevent acute and subacute stent thrombosis. Am J Cardiol. 2009;103:5-10.

50. Bonello L, Camoin-Jau L, Arques S, Boyer C, Panagides D, Wittenberg O, Simeoni MC, Barragan P, Dignat-George F, Paganelli F. Adjusted clopidogrel loading doses according to vasodilator-stimulated phosphprotein phosphorylation index decrease rate of major adverse cardiovascular events in patients with clopidogrel resistance: a multicenter randomized prospective study. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1404-11.

51. Bonello L, Tantry US, Marcucci R, et al. Consensus and future directions on the definition of high on-treatment platelet reactivity to adenosine diphosphate; Worcing Group On - Treatment Platelet Reactivity. J Am Coll Cardiol. - 2010. -V. 56-P. 919-933

52. Bonello L, Pansieri M, Mancini J, et al. High on-treatment platelet reactivity after prasugrel loading dose and cardiovascular events after percutaneous coronary intervention in acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol 2011;58:467-73.

53. Brar SS, ten Berg J, Marcucci R, et al. Impact of platelet reactivity on clinical outcomes after percutaneous coronary intervention. A collab- orative meta-

analysis of individual participant data. J Am Coll Cardiol 2011;58:1945—54.

54. Breet NJ, van Werkum JW, Bouman HJ, Kelder JC, Ruven HJ, Bai ET, Deneer VH, Harmsze AM, van der Heyden JA, Rensing BJ, Suttorp MJ, Hackeng CM, ten Berg JM. Comparison of platelet function tests in predicting clinical outcome in patients undergoing coronary stent implantation. JAMA. 2010;303:754-62.

55. Brown G, Albres JJ, Fisher LD, et al. Regression of coronary artery disease as a result ofintensive lipid-lowering therapy in men with high levels of apolipoprotein B. N Engl J Med 1990; 323: 1289-1298

56. Buchanan, M. Individual variation in the effects of ASA on platelet function: implications for the use of ASA clinically / Buchanan M., Blister S. // Can. J. Cardiol. - 1995 - Vol. 11, №3. - P. 221-227

57. Buonamici P, Marcucci R, Migliorini A, et al. Impact of platelet reactivity after Clopidogrel administration on drug-eluting stent thrombosis. J Am Coll Cardiol 2007;49:2312-7.

58. Cairns JA, Gent M, Singer J, et al. Aspirin, sulfinpyrazone, or both in unstable angina. Results of a Canadian multicenter trial. N Engl J Med 1985; 313: 1369-1375.

59. Campell CL, Steinhubl SR. Variability in response to aspirin: do we understend the clinical relevance? J ThrombHaemost. - 2005. - V. 3. - №4. - P. 665-669

60. Campo G., Fileti L., Valgimigli M., et al. Poor response to Clopidogrel: current and future options for its management. J Thromb and Thrombolysis 2010;30(3):319-31.

61. Cannon CP, Harrington RA, James S, et al. Comparison of ticagrelor with Clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomised double-blind study. Lancet 2010;375:283-93.

62. Caplain H, Donat F, Gaud C, Necciari J. Pharmacokinetics of Clopidogrel. Semin Thromb Hemost. 1999;25(Suppl 2):25-28.

63. Capodanno D, Angiolillo DJ.Platelet monitoring for PCI: which test is the one to choose? Hemostaseologie. - 2009. - V.29. - №4. - p. 376-380

64. Cay la G, Hulot JS, O'Connor SA, et al. Clinical, angiographic, and genetic factors associated with early coronary stent thrombosis. JAMA 2011;306:1765-74.

65. Chen WH, Lee PY, Ng W, Tse HF, Lau CP. Aspirin resistance is associated with a high incidence of myonecrosis after non-urgent percutaneous coronary intervention despite Clopidogrel pre-treatment. J Am Coll Cardiol. 2004;43:1122-6.

66. Collet JP, Hulot JS, Pena A, et al. Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with Clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study. Lancet 2009;373:309-17.

67. Collet J.P., Cuisset T., Rangé G., et al. Bedside monitoring to adjust antiplatelet therapy for coronary stenting. N Engl J Med 2012; 367(22): 2100-09.

68. Coukell, A. Clopidogrel / Coukell A., Markham A., // Drugs. - 1997. - Vol. 54, №5.-P. 745-750

69. Cuisset T, Hamilos M, Sarma J, Sarno G, Wyffels E, Vanderheyden M, Barbato E, Bartunek J, De Bruyne B, Wijns W. Relation of low response to Clopidogrel assessed with point-of-care assay to periprocedural myonecrosis in patients undergoing elective coronary stenting for stable angina pectoris. Am J Cardiol. 2008;101:1700-3.

70. Cuisset T, Frere C, Quilici J, et al. Predictive values of post-treatment adenosine diphosphate-induced aggregation and vasodilator- stimulated phosphoprotein index for stent thrombosis after acute coronary syndrome in clopidogrel-treated patients. Am J Cardiol 2009;104:1078-82.

71. Dangas G.D., Caixeta A., Mehran R., et al. Frequency and predictors of stent thrombosis after percu- taneous coronary intervention in acute myocardial infarction. Circulation 2011;123(16):1745-56.

72. David R. Holmes, Jr, Gregory J. Dehmer et al. ACCF/AHA Clopidogrel Clinical Alert: Approaches to the FDA "Boxed Warning". A Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert

Consensus Documents and the American Heart Association. JACC 2010; 56(4): 321-41

73. De Gaetano, Aspirin resistance: a revival of platelet aggregations tests? / De Gaetano G., Cerletti C. // J. Thromb. Haemost. - 2003. - Vol. 1, №9. -P. 20482050

74. Dhatariya, K. Aspirin for everyone over 50? Don't forget aspirin resistance / Dhaariya K. // BMJ. - 2005. - Vol. 331, № 7509. - P. 161

75. Diana A. Gorog, MD, PHD,* Valentin Fuster, MD Platelet Function Tests in Clinical Cardiology // Journal of the American College of Cardiology. - 2013. -№Vol. 61, No. 21. - P. 2115-29.

76. Dietmar Trenk; Steen Dalby Kristensen et al. High on-treatment platelet reactivity and P2Y12 antagonist in clinical trials. Trombosis and Haemostasis, 2013;11-12.

77. Eikelboom J. W., Hirsh J., White J.I. et al. Aspirin resistant thromboxane biosynthesis and the risk of myocardial infarction, stroke or cardiovascular death in patients at risk of high for cardiovascular event. Circulation. - 2002. V. 105. -P. 1650-1655

78. Eisenberg MJ, Richard PR, Libersan D, Filion KB. Safety of Short-Term Discontinuation of Antiplatelet Therapy in Patients With Drug-Eluting Stents. Circulation 2009; 119: 1634-42.

79. Eric R. Bates. Reperfusion Therapy for AMI. Informa HealthCare 2008; p. 15-28

80. ESC Guidelines for themanagement of acute coronary syndromes in patients presentingwithout persistent ST-segment elevation: The Task Force for themanagement of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of theEuropean Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2011 Sep21.

81. Euan A. Ashley and Josef Neibauer. Cardiology explained, Remedica, London, 2004 p 45-76.

82. Ever D. Grech. ABC of Intervention Cardiology. BMJ publishing group. London. 2004; p. 35-38

83. Falk E, Shah P.K. Fuster V. Coronary plaque disruption. Circulation. 1995; 92: 657-671

84. Food and Drug Administration. Circulatory System Devices Panel Meeting. — 2006.

85. Freynhofer MK, Brozovic I, Bruno V, et al. Multiple electrode aggreg-ometry and vasodilator stimulated phosphoprotein-phosphorylation assay in clinical routine for prediction of postprocedural major adverse cardiovascular events. Thromb Haemost 2011;106:230-9.

86. Gawaz M, Neumann FJ, Ott I, et al. Platelet function in acute myocardial infarction treated with direct angioplasty. Circulation 1996; 93: 229-237.

87. Geisler T, Zum C, Simonenko R, et al. Early but not late stent thrombosis is influenced by residual platelet aggregation in patients undergoing coronary interventions. Eur Heart J 2010;31:59-66.

88. Gori A.M., Marcucci R., Migliorini A., Valenti R., Moschi G., Paniccia R., Buonamici P., Gensini G.F., Vergara R., Abbate R., Antoniucci D. Incidence and clinical impact of dual nonresponsiveness to aspirin and Clopidogrel in patients with drug-eluting stents // J. Am. Coll. Cardiol. 2008. Vol. 52. № 9. P. 734-739.

89. Grossmann, R. Variable extent of Clopidogrel responsiviness in patients after coronary stenting / Grossmann R., Sokolova O., Schnurr A. et al. // Thromb. Haemost. -2004. - Vol. 92, № 6. - P. 1201-1206

90. Grundmann K., Jaschonek K., Kleine B., et al. Aspirin non-respoderstatus in patients with recurrent cerebral ischaemic attacks. J. Neurol. - 2003. - V. 250. - P. 63-66

91. Guidelines on myocardial revascularization . The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) //European Heart Journal (2010) 31, 2501-2555 doi:10.1093

92. Giusti B, Gori AM, Marcucci R, et al. Relation of cytochrome P450 2C19

loss-of-ftinction polymorphism to occurrence of drug-eluting coronary stent thrombosis. Am J Cardiol 2009;103:806-11.

93. Gum P.A., Kottke-Marchant K., Welsh P.A., et al. A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease, J. Am. Col. Cardiol. - 2003. - V. 41. - P. 961-965

94. Gum, P. Profile and prevalence of aspirin resistance in patietts with cardiovascular desease / Gum P., Kottke-Marchant K., Poggio E. et al // Am. J. Cardiol. - 2001. - Vol 88, №3 - P,230-235

95. Gurbel P.A., Antonino MJ., Bliden K.P., et al. Platelet reactivity to adenosinediphosphate and longterm ischemic event occurrence following percutaneous coronary intervention: a potential antiplatelet therapeutic target. Platelets 2008;19:595-604.

96. Gurbel P.A. et al «Platelet Function Testing and Genotyping Improve Outcome in patients Treated with Antotrombotic Agents». Circulation 2012, 125:1276-1287.

97. Gurbel PA, Bliden KP, Guyer K, Cho PW, Zaman KA, Kreutz RP, Bassi AK, Tantry US. Platelet reactivity in patients and recurrent events post stenting. Results of the PREPARE POST-STENTING Study. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1820-6.

98. Gurbel PA, Bliden KP, Navickas IA, Mahla E, Dichiara J, Suarez TA, Antonino MJ, Tantry US, Cohen E. Adenosine diphosphate-induced platelet-fibrin clot strength: a new thrombelastographic indicator of long-term poststenting ischaemic events. Am Heart J. 2010;160:346-54.

99. Gurbel, Durability of platelet inhibition by Clopidogrel / Gurbel P., Bliden K. // Am. J. Cardiol. - 2003. - Vol. 91, №9. - P 1123-1125

100. Gurbel, P. Clopidogrel for coronary stenting: response variability, drug resistance, and the effect of pretreatment platelet reactivity / Gurbel P., Bliden K., Hiatt. // Circulation. - 2003. - Vol. 107 № 23. - P. 2908-2913

101. Gurbel PA, Erlinge D, Ohman EM, et al. Platelet function during extended prasugrel and Clopidogrel therapy for patients with ACS treated without

revascularization: the TRILOGY ACS platelet func- tion substudy. JAMA 2012;308:1785-94.

102. Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, Bax J, Boersma E, Bueno H, Caso P, Dudek D, Gielen S, Huber K, Ohman M, Petrie MC, Sonntag F, Uva MS, Storey RF, Wijns W, Zahger D, Bax JJ, Auricchio A, Baumgartner H, Ceconi C, Dean V, Deaton C, Fagard R, Funck-Brentano C, Hasdai D, Hoes A, Knuuti J, Kolh P, McDonagh T, Moulin C, Poldermans D, Popescu BA, Reiner Z, Sechtem U, Sirnes PA, Torbicki A, Vahanian A, Windecker S, Windecker S, Achenbach S, Badimon L, Bertrand M, Botker HE, Collet JP, Crea F, Danchin N, Falk E, Goudevenos J, Gulba D, Hambrecht R, Herrmann J, Kastrati A, Kjeldsen K, Kristensen SD, Lancellotti P, Mehilli J, Merkely B, Montalescot G, Neumann FJ, Neyses L, Perk J, Roffi M, Romeo F, Ruda M, Swahn E, Valgimigli M, Vrints CJ, Widimsky P. ESC Guide- lines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: The task force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2011 ;32:2999 - 3054.

103. Handin R.J., Loscalzo J. Hemostasis, thrombosis, fibrinolisis and cardiovascular disease. - In E. Braunvald. Heart disease. W.B. Saunders Company, 1988.-p.1758-1782

104. Hankey G.J., Eikelboom J.W. Aspirin resistance. Lancet. - 2006. - V. 367-№9510.-P. 606-617

105. Harmze A.M., Robijns K., van Werkum J.W., et al. The use amlodipine, but not of P-glycoprotein inhibiting calcium channel blockers is associated with clopidogrel poor-response. Thromb Haemost. - 2010. - V. 103. - P. 920-925

106. Held C, Asenblad N, Bassand JP et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes undergoing coronary artery by pass surgery results from the PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes) trial. J Am Coll Cardiol 2011; 57: 672-84.

107. Herlitz J. Toth P.P., Naesdal J. Low-dose aspirin therapy for cardiovascular prevention: quantification and consequences of poorcomliance or discontinuation. Am J CardiovascDrugs. - 2010. - №2. - P. 125-141.

108. Hulot J-S., Bura A., Azizi M., et al. Cytochrome P450 2C19 loss-of function polymorphism is a major determinant of clopidogrel responsiveness in healthy subjects. Blood 2006; 108:2244-2247

109. Hulot JS, Collet JP, Silvain J, et al. Cardiovascular risk in clopidogrel-treated patients according to cytochrome P450 2C19*2 loss-of- function allele or proton pump inhibitor coadministration: a systematic meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2010;56:134-43.

110. Hulot JS, Collet JP, Cayla G, et al. CYP2C19 but not PON1 genetic variants influence clopidogrel pharmacokinetics, pharmacodynamics, and clinical efficacy in post-myocardial infarction patients. Circ Cardiovasc Interv 2011;4:422-8.

111. Hochholzer W, Trenk D, Bestehorn HP, et al. Impact of the degree of peri-interventional platelet inhibition after loading with clopidogrel on early clinical outcome of elective coronary stent placement. J Am Coll Cardiol 2006;48:1742-50.

112. Hochholzer W, Trenk D, Fromm MF, et al. Impact of cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism and of major demo- graphic characteristics on residual platelet function after loading and maintenance treatment with clopidogrel in patients undergoing elective coronary stent placement. J Am Coll Cardiol 2010;55: 2427-34.

113. Jakubowski JA, Matsushima N, Asai F, et al. A multiple dose study of prasugrel (CS-747), a novel thienopyridine P2Y12 inhibitor, compared with clopidogrel in healthy humans. Br J Clin Pharmacol 2007;63: 421-30.

114. Jaremo, P. Individual variations of platelet ingibition after loading doses of clopidogrel / Jaremo P., Lindahl T., Fransson S., Richter A. // J. Intern. Med. -2002. -Vol. 252, № 3. _ p. 233-238

115. Jennings DL, Kalus JS. Addition of cilostazol to aspirin and a thienopyridine for prevention of restenosis after coronary artery stenting: a meta-analysis. J Clin Pharmacol. 2010;50:415-21.

116. Judkins MP. Selective coronary arteriography: A percutaneous trasfemoral technique. Radiology 1967. 89: 815-82

117. Jolanta M. Siller-Matula, Dietmar Trenk, Karsten Schror, Meinrad Gawaz, Steen D. Kristensen, Robert F. Storey, Kurt Huber Response Variability to P2Y12 Receptor Inhibitors : Expectations and Reality - JACC. 2013. - V. 6 - №11. - P. 1111-28.

118. Kirtane AJ, Parise H, Witzenbichler B, et al. Does platelet function testing add significant incremental risk stratification to unselected patients undergoing DES implantation? The ADAPT-DES study. [Abstract]. J Am Coll Cardiol 2012;59 Suppl 1:E292.

119. Ko YG, Suh JW, Kim BH, et al Comparison of 2 point - of - care platelet function tests, VerifyNow Assay and Multiple Electrode Platelet Aggregometry, for predicting early clinical outcomes in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Am Heart J. - 2011. - v.161.- №2. - P.383-390

120. Krasopoulos G, Brister SJ, Beattie WS, Buchanan MR. Aspirin 'resistance' and risk of cardiovascular morbidity: a systematic review and meta-analysis. BMJ. 2008;336:195-8.

121. Kuliczkoski W, Rychlik B, et al Comparison of the VASP assay and platelet aggregometry in the evolution of platelet P2Y12 receptor blockade. Pol Arch Med Wewn. - 2011. -V. 121. -№4. - P. 115-121.

122. Lakovou I., Schmidt T., Bonizzoni E., et al. Incidence, predictors and outcome of thrombosis after successful implantation of drug-eluting stents. JAMA 2005; 293(17): 2126-30.

123. Lange RA, Hillis LD. Antiplatelet therapy for ischaemic heart disease. N Engl J Med 2004; 350: 277-280.

124. Lau, W. Contribution of herpatic cytochrome P450 3A4 metabolic activity to the phenomenon of Clopidogrel resistance / Lau W., Gurbel P., Watkins P., et al. // Circulation. - 2004. - Vol. 109, № 2. - P. 166-171

125. Lepantalo, A. Limited early antiplatelet effect of 300 mg Clopidogrel in patients with aspirin therapy undergoing percutaneous coronary intervertions / Lepantalo A., Virtanen K., Heikkila J. et al. // Eur. Heart J. - 2004. - Vol. 25, № 6.-P. 476-483

126. Lev E, Patel R, Maresh K, Guthikonda S, Granada J, DeLao T, Bray P, Kleiman N. Aspirin and Clopidogrel drug response in patients undergoing percutaneous coronary intervention. The role of dual drug resistance. J Am Coll Cardiol. 2006;47:27-33.

127. Levin GN, Bates ER, Blankenship JC, et al. 2011 ACCF/AHA/SCAI guideline for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions. Circulation. - 2011. - V. 124. - e574-e651

128. Lewis HD, Davis JW, Archibald DG, et al. Protective effects of aspirin against acute myocardial infarction and death in men with unstable angina. Results of veterans administration cooperative study. N Engl j Med 1985; 313: 1369-1375.

129. Libby P. Inflamation in atherosclerosis. Nature. - 2002. - V. 420. - P.868-874

130. Lins R, Broekhuysen J, Necciari J, Deroubaix X. Pharmacokinetic profile of 14C-labeled Clopidogrel. Semin Thromb Hemost. 1999;25(Suppl 2):29-33.

131. Lordkipanidze M, Pharand C, Schampaert E, Turgeon J, Palisaitis D, Diodati J. A comparison of six major platelet function tests to determine the prevalence of aspirin resistance in patients with stable coronary artery disease. Eur Heart J. 2007;28: 1702-8.

132. Mahaffey KW, Wojdyla DM, Carroll K et al. on behalf of the PLATO Investigators Ticagrelor Compared With Clopidogrel by Geographic Region in the

Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) Trial. Circulation 2011; 124: 544-5.

133. Mann K.G., Fass D.N. The molecular biology of blood coagulation. In: Fairbanks V.F. (ed): Current Haematology. Vol 2. New York, John Wiley and sons. - 1983.-p.347

134. Marcucci R, Gori AM, Paniccia R, Giusti B, Valente S, Giglioli C, Buonamici P, Antoniucci D, Abbate R, Gensini GF. Cardiovascular death and nonfatal myocardial infarction in acute coronary syndrome patients receiving coronary stenting are predicted by residual platelet reactivity to ADP detected by a point-of-care assay: a 12 months follow up. Circulation. 2009;119:237-42.

135. Martin, C. Aspirin resistance: an evalution of current evidence and measurment methods / Martin C., Talbert R. // Pharmacotherapy. - 2005. - Vol. 25, № 7. P. 942-953

136. Mason, P. Aspirin resistance: current concepts / Mason P., Freedman J., Jacobs A. // Rev. Cardiovasc. Med. - 2004. - Vol. 5, №3. - P. 156-163

137. Matetzky S, Shenkman B, Guetta V, et al. Clopidogrel resistance is associated whith increased risk of recurrent atherthrombotic events in patients with acute myocardial infarction. Circulation. - 2004. - V. 109. - №25. - P. 3171-3175

138. McMahon, B. Lipoxins: endogenous regulators of inflammation/ B. McMahon, C. Godson // Am. J. Renal. Phyaiol.-2004.- Vol. 286(2). - P. 189-201

139. Mega JL, Close SL, Wiviott SD, et al. Cytochrome p-450 polymorphisms and response to Clopidogrel. N Engl J Med 2009;360: 354-62.

140. Mega JL, Close SL, Wivott SD et al. Genetic variants in ABCB1 and CYP2C19 and cardiovascular outcomes after treatment with Clopidogrel and prasugrel in TRITON-TIMI 38 trial: a pharmacogenetic analysis. Lancet. - 2010. - V. 376. - № 9749. - P. 1312-1319

141. Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ et al. Effects of pretreatment with Clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet 2001; 358: 527-33. DOI 10.1016/S0140-6736(01)05701-4.

142. Mehta SR, Tanguay JF, Eikelboom JW, et al. Double-dose versus standarddose Clopidogrel and high-dose versus low-dose aspirin in individuals undergoing percuta- neous coronary intervention for acute cor- onary syndromes (CURRENT-OASIS 7): a randomised factorial trial. Lancet 2010; 376:1233-43.

143. Mehta SR, Bassand JP, Chrolavicius S, et al. Dose comparisons of Clopidogrel and aspirin in acute coronary syndromes. N Engl J Med 2010; 363: 930-942.

144. Michelson A.D., Freiinger III A. L., Braunwald E., et al. Pharmacodynamic assessment of platelet in- hibition by prasugrel vs. Clopidogrel in the TRITON-TIMI 38 trial. Eur Heart J 2009;30:1753-63.

145. Migliorini A, Valenti R, Marcucci R, et al. High residual platelet reactivity after Clopidogrel loading and long-term clinical outcome after drug-eluting stenting for unprotected left main coronary disease. Circulation 2009;120:2214-21.28.

146. Mobley, J. Frequency of nonresponce antiplatelet activity of Clopidogrel during pretreatment for cardic catheteriztion // Mobley J., Bress S., Wortham D. Et al. // Am. J. Cardiol. - 2004. - Vol. 93, № 4. - P. 456-458

147. Moussa, I. Subacute stent thrombosis and the anticoagulation controversy: Changes in drug therapy, operator technique, and the impact of intravascular ultrasound / Moussa I., DI Mario C., Di Fracesco L. et al. // Am. J. Cardiol. -1996.-Vol. 78, № 3A. - P. 13-17

148. Moussa I, Moses J, DI Mario C.et al.3 Does the specific intravascular ultrasound criterion used to optimize stent expansion have an impact on the probability of stent restenosis? Am J Cardiol 1999;83:1012-7

149. Mueller M.R., Salat A., Stangl P., et al. Variable platelet response to low-dose aspirin and risk of limb deterioration in patients submitted to peripheral arterial angioplasty. Thromb. Haemost. - 1997. - V. 78. - P. 1003-1007

150. Muller I., Besta F., Schulz C., et al. Effects of statin on platelet inhibition by a high loading dose of Clopidogrel. Circulation. - 2003. - V. 108. - P. 2195-2197

151. Muller, I. Prevalence of Clopidogrel non-responders among patients with stable angina pectoris scheduled for elective coronary stent placement / Muller I.,

Besta F., Schuz C. et al. // Thromb. Haemost. - 2003. - Vol. 89, № 5. - P. 783787

152. Neubauer H, Kaiser AF, Endres HG, et al. Tailored antiplatelet therapy can overcome clopidogrel and aspirin resistancedthe BOchum CLopidogrel and Aspirin Plan (BOCLA-Plan) to improve antiplatelet therapy. BMC Med 2011;9:3.

153. Neumann FJ, Gawaz M, Ott I, et al. Prospective evaluation of hemostatic predic- tors of subacute stent thrombosis after coronary palmaz-schatz stenting. J Am Coll Cardiol 1996; 27: 15-21.

154. Paniccia R, Antonucci E, Maggini N, Miranda M, Gori AM, Marcucci R, Giusti B, Balzi D, Prisco D, Abbate R. Comparison of methods for monitoring residual platelet reactivity after clopidogrel by point-of-care tests on whole blood in high-risk patients. Thromb Haemost. 2010;104:287-92.

155. Parodi G, Bellandi B, Venditti F, et al. Residual platelet reactivity, bleedings, and adherence to treatment in patients having coronary stent implantation treated with prasugrel. Am J Cardiol 2012;109: 214-8.

156. Patrono, C. Aspirin resistance: definition, mechanisms and clinical readouts/ Patrono C. // J. Thromb. Haemost. - 2003. - Vol. 1, №8. - P. 1710-1713

157. Patti G, Nusca A, Mangiacapra F, Gatto L, DAmbrosio A, Di Sciascio G. Point-of-care measurement of clopidogrel responsiveness predicts clinical outcome in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Results of the ARMYDA-PRO (Antiplatelet therapy for Reduction of Myocardial Damage during Angioplasty-Platelet Reactivity predicts Outcome) Study. J Am Coll Cardiol. 2008;52:1128-33.

158. Price M.J., Angiolillo D.J., Teirstein P.S., et al. Platelet reactivity and cardiovascular outcomes after per- cutaneous coronary intervention: a time-dependent analysis of the Gauging Responsiveness with a VerifyNow P2Y12 assay: Impact on Thrombosis and Safety (GRAVITAS) trial. Circulation 2011;124:1132-7

159. Price MJ, Berger PB, Teirstein PS, et al.; Gravitas Investigators. Standart -vs high-dose clopidogrel based on platelet function testing after percutaneous

coronary intervention: the GRAVITAS randomized trial. JAMA. - 2011. - V. 305. -p. 1097-1105

160. Price MJ, Endemann S, Gollapudi RR, Valencia R, Stinis CT, Levisay JP, Ernst A, Sawhney NS, Schatz RA, Teirstein PS. Prognostic significance of post-clopidogrel platelet reactivity assessed by a point-of-care assay on thrombotic events after drug-eluting stent implantation. Eur Heart J. 2008;29:992-1000.

161. Raber L, Juni P, Nuesch E, et al. Long-term comparison of everolimus-eluting and sirolimus-eluting stents for coronary revascularisation. J Am Coll Cardiol 2011;57:2143-2151.

162. S.Somjot.Brar et al «Impact of Platelet Reactivity on Clinical Outcomes after Percutaneous Coronary Intervention».Journal of American College of Cardiology 2011;1945-1953.

163. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM et al. Addition of Clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med 2005; 352: 1179-89.

164. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM et al. Effect of Clopidogrel pre-treatment before percutaneous coronary intervention in patients with ST-elevation myocardial infarction treated with fibrinolytics: the PCI-CLARITY study. JAMA 2005;294:1224-32.

165. Samara, W. The difference between Clopidogrel responsiveness and posttreatment platelet reactivity / Samara W., Bliden K., Tantry U., Gurbel P. // Thromb. Res. - 2005. - Vol. 115, № 1-2. - P. 89-94

166. Sangkuhl K, Shuldiner AR, Klein TE, Altman RB. Pharmacogenet Genomics. 2010 July; 20(7):463-465

167. Schwartz R., Holmes D. - Jr., Topol E. The restenosis paradigm revisited: an alternative proposal for cellular mechanism // J. Am. Coll. Cardiol. - 1992. -vol. 20, №5.-p. 1284-1293

168. Scott, S.A., 2013. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guidelines for CYP2C19 Genotype and Clopidogrel Therapy: 2013 Update. CliniCal pharmacology & TherapeuTiCs, 94(3): 317-323

ä,

*

169. Seidinger S.I. Catheter replacement of needle in percutaneous angiography: a new technique. Acta Radiol 1953. 39: 368

170. Serebruny, V. Statins do not affectplatelet ingibition with Clopidogrel during coronary stenting / Serebruany V., Malinin A., Callahan K., et al. // Aterosclerosis. -2001.-Vol. 159,№ l.-P. 239-241

171. Shattil S.J. Platelet and their membranes in hemostasis. Phisiology and pathophysiology. //Ann.Intern.Med. - 1981. - v. 1981. - v94. - p. 108-112

172. Shuldiner AR, O'Connell JR, Bliden KP, et al. Association of cyto- chrome P450 2C19 genotype with the antiplatelet effect and clinical efficacy of Clopidogrel therapy. JAMA 2009;302:849-57.

173. Sibbing D, Braun S, Morath T, et al. Platelet reactivity after clopi- dogrel treatment assessed with point-of-care analysis and early drug- eluting stent thrombosis. J Am Coll Cardiol 2009;53:849-56.

174. Sibbing D, Koch W, Gebhard D, et al. Cytochrome 2C19* 17 allelic variant, pla- telet aggregation, bleeding events, and stent thrombosis in clopidogrel-treated patients with coronary stent placement. Circulation 2010; 121: 512-518.

175. Siller-Matula JM, Christ G, Lang IM, Delle-Karth G, Huber K, Jilma B. Multiple electrode aggregometry predicts stent thrombosis better than the VASP assay. J Thromb Haemost 2010;8:351-9.

176. Siller-Matula JM, Delle-Karth G, Lang IM, et al. Phenotyping versus genotyping for prediction of Clopidogrel efficacy and safety: the PEGASUS-PCI study. J Thromb Haemost 2012;10:529-42.

177. Snoep JD, Hovens MM, Eikenboom JC. Clopidogrel nonresponsiveness in patients undergoing percutaneous coronary intervention with stenting: a systematic review and meta-analysis. Am Heart J. 2007;154:221-31.

178. Sofi F, Marcucci R, Gori AM, Giusti B, Abbate R, Gensini GF. Clopidogrel non-responsiveness and risk of cardiovascular morbidity: an updated metaanalysis. Thromb Haemost. 2010;103:841-8.

179. Spertus JA, Kettelkamp R, Vance C et al. Prevalence, Predictors, and Outcomes of Premature Discontinuation of Thienopiridine Therapy After Drug-

Eluting Stent Placement: Results From the PREMIER Registry. Circulation 2006; 113:2803-9.

180. Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT et al. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 2411-20. DOI10.100l/jama.288.19.2411.

181. Steinhubl, S. Resistance to antiplatelet resistance is it justified? / Steinhubl S., Charnigo R., Moliterno D. // JACC. - 2005. - Vol. 42, №11. - P. 1757-1758

182. Stone GW, Teirstein PS, Meredith IT, et al. A prospective, randomized evalu- ation of a novel everolimus-eluting coronary stent: The PLATINUM (A pros- pective, randomized, multicenter trial to assess an everolimus-eluting coronary stent system [PROMUS element] for the treatment of up to two de novo coron- ary artery lesions) trial. J Am Coll Cardiol 2011; 57: 1700-1708.

183. Stone GW, Witzenbichler B, Weisz G, Rinaldi MJ, Neumann FJ, Metzger DC, Henry TD, Cox DA, Duffy PL, Mazzaferri E, Gurbel PA, Xu K, Parise H, Kirtane AJ, Brodie BR, Mehran R, Stuckey TD; ADAPT-DES Investigators. Platelet reactivity and clinical outcomes after coronary artery implantation of drug-eluting stents (ADAPT-DES): a prospective multicentre registry study. Lancet 2013;382:614-623.

184. Suh Jung-Won. Multicenter Randomized Trial Evaluating the Efficacy of Cilostazol on Ischemic Vascular Complications after Drug-Eluting Stent Implantation for Coronary Heart Disease. Results of the CILON-T (Influence of CILostazol-based triple antiplatelet therapy ON ischemic complication after drug-eluting stent implantation) Trial / Suh Jung-Won, Lee Seung-Pyo, Park Kyung-Woo et al. // JACC. — 2011. — Vol. 57, iss. 3. — P. 280-289.

185. Syrbe G., Redlich H.,Weidlich B. et al. Individual dosing of ASA prophylaxis by controlling platelet aggregation // Clin. Appl. Thoromb. Hemost. -2001. -N 3. - P.209-213

186. Tantry U.S., Gurbel P.A. Antiplatelet Drug Resistance and Variability in Response: The Role of Antiplatelet Therapy Monitoring // Curr. Pharm. Des. — 2012, Dec 26.

187. Task Force on the management of ST seamiot ESoC, Steg PG, James SK, Atar D, Badano LP, Blomstrom-Lundqvist C, Borger MA, Di Mario C, Dickstein K, Ducrocq G, Fernandez-Aviles F, Gershlick AH, Giannuzzi P, Halvorsen S, Huber K, Juni P, Kastrati A, Knuuti J, Lenzen MJ, Mahaffey KW, Valgimigli M, van't Hof A, Widimsky P, Zahger D. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J 2012;33: 2569 - 2619.

188. Taubert, D. Pharmacokinetics of Clopidogrel after administration of high loading dose / Taubert D., Kastrati A., Harlfinger S. et al. // Thromb. Haemost. -2004. - Vol. 92, № 2. - P. 311-316

189. Tello-Montoliu A., Ueno M., Angiliollo D.J. Antiplatelet drug therapy: role of pharmacodynamic and geneting testing. Future Cardiol. - 2011. - V.7. - 7. -№3. -P.381-402

190. Terpening C. An Appraisal of Dual Antiplatelet Therapy with Clopidogrel and Aspirin for Prevention of Cardiovascular Events. J Am Board Fam Med 2009; 22:51-56.

191. Theroux P, Ouimet H, McCans J, et al. Aspirin, heparin, or both to treat acute unstable angina. N Engl J Med 1988; 319: 1105-1 111.

192. Tilo Grosser; Susanne Fries; John A. Lawson; Shiv C. Kapoor; Gregory R. Grant; Garret A. FitzGerald- Drug Resistance and Pseudoresistance: An Unintended Consequence of Enteric Coating Aspirin Circulation. 2013; 127: 377385.

193. Trenk D, Stone GW, Gawaz M, et al. A randomized trial of prasugrel versus Clopidogrel in patients with high platelet reactivity on Clopidogrel after elective percutaneous coronary intervention with im- plantation of drugeluting stents: results of the TRIGGER-PCI (Testing Platelet Reactivity In Patients Undergoing Elective Stent Placement on Clopidogrel to Guide Alternative Therapy With Prasugrel) study. J Am Coll Cardiol 2012;59:2159-64.

194. Trip MD, Cats VM, van Capelle FJ, Vreeken J. Platelet hyperreac- tivity and prognosis in survivors of myocardial infarction. N Engl J Med 1990;322:1549 -54.

195. Valgimigli M. Randomized comparison of 6-versus 24-month Clopidogrel therapy after balancing anti-intimal hyperplasia stent potency in all-comer patients undergoing percutaneous coronary intervention Design and rationale for the PROlonging Dual-antiplatelet treatment after Grading stent-induced Intimal hyperplasia study (PRODIGY) / Valgimigli M., Campo G., Percoco G. et al. // Am. Heart. J. — 2010. — Vol. 160, iss. 5. — P. 804-811.

196. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. Ticagrelor versus Clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009; 361: 1045-1057.

197. Wallentin L, James S, Storey RF, et al. Effect of CYP2C19 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on outcomes of treatment with ticagrelor versus Clopidogrel for acute coronary syndromes: a genetic substudy of the PLATO trial. Lancet 2010;376:1320-8.

198. Wijns, W. The task force on myocardial revascula- rization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio- Thoracic Surgery (EACTS). Guidelines on myocardial revascularization / W. Wijns, Ph. Kolh, N. Danchin et al. // Eur. Heart J. - 2010. - Vol. 31. - P. 2501-2555.

199. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Prasugrel versus Clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007; 357: 2001-2015.

200. Yeung AC, Leon MB, Jain A, et al. Clinical evaluation of the RESOLUTE zota- rolimus-eluting coronary stent system in the treatment of de novo lesions in native coronary arteries: The RESOLUTE US clinical trial. J Am Coll Cardiol 2011; 57: 1778-1783.

201. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR et al. Effects of Clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial. N Engl J Med 2001;345:494-502