Оптимизация диагностики и лечения миастении (клинико-иммуногенетические исследования) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.13, кандидат медицинских наук Баранов, Владислав Владиславович

• Баранов, Владислав Владиславович
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Баранов, Владислав Владиславович

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Миастения. Общие положения

1.2. Клиническая характеристика заболевания

1.3. Иммуногенетические аспекты

1.3.1. Структурно-функциональная характеристика HLA-комплекса

1.3.2. Иммунологические показатели

1.4. Лечение миас гении. Дифференцированная терапия

Глава 2. Материал и методы исследования

2.1. Общая характеристика больных

2.2. Клинико-неврологические методы диагностики

2.3. Иммуногенетические и иммунологические методы диагностики

2.3.1. Распределение HLA-специфичностей у здоровых жителей 66 Северо-Западного региона России

2.3.2.Серологическое типирование HLA-антигенов I класса

2.3.3. Молекулярное типирование HLA-антигенов II класса

2.3.4. Определение субпопуляций лимфоцитов

2.3.5. Определение основных классов иммуноглобулинов

2.3.6. Определение концентрации циркулирующих иммунных 72 комплексов

2.3.7. Определение содержания в сыворотке цитокинов

2.4. Методы статистической обработки полученных результатов 75 Раздел. Результаты собственных исследований

Глава 3.1. Клинико-неврологическая характеристика больных

3.1.1. Клиническая диагностика

3.1.2. Сравнительный анализ применения различных методов лечения 86 миастении в зависимости от тяжести проявления заболевания

Глава 3.2. Иммуногенетическая характеристика больных миастенией

3.2.1. Ocof юности распределения HLA-специфичностей у больных 91 миастенией

3.2.2. Оценка показателей иммунного статуса у больных миастенией

Глава 3.3. Особенности клинических проявлений миастении в зависимости от наличия у больного ассоциированных с миастенией HLA-генов

3.3.1. Клинические варианты течения миастении в зависимости от 108 наличия у больного HLA-генов В8 и/или DRB1*03.

3.3.2. Сравнительный анализ эффективности лечения миастении в 122 зависимости от генетической характеристики больного

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация диагностики и лечения миастении (клинико-иммуногенетические исследования)»

Актуальность проблемы

Проблема нервно-мышечных заболеваний является одной из наиболее сложных в неврологии.

Миастения (myasthenia gravis pseudoparalitika) - тяжелое, аутоиммунное заболевание с прогрессирующим течением, в основе которого лежит блок нервно-мышечного проведения, главным клиническим признаком которого является патологическая утомляемость мышц, приводящая к парезам и параличам (Лайсек Р.П., Барчи P.JL, 1984). При миастении в патологический процесс вовлекаются нервно-мышечные синапсы, вилочковая железа, мышечные клетки (Климова Е.М., Божков А.И. и др., 2001).

Частота заболевания варьирует в разных странах от 0,5 до 5 на 100.000 населения (Лайсек Р.П., Барчи Р.Л., 1984; Жулев Н.М., Лобзин B.C., Дементьева Л.Н., 1999). По данным ряда авторов (Панов А.Г., Догель Л.В., Лобзин B.C., 1965) чаще всего встречается генерализованная форма миастении (75-77%). Частота встречаемости миастении новорожденных составляет 30-40% от всех рожденных у больных матерей (Крицкая С.И., Волкова Л.И., 1999).

В последние десятилетия отмечается четкая тенденция к увеличению заболеваемости миастенией (Долго-Сабуров Б.В., 1998). Наблюдается рост заболеваемости с увеличением числа прозеринорезистентных форм, сочетание миастении с другими аутоиммунными и наследственными заболеваниями (Keicho N., Ohashi J. et al., 2000).

Несмотря на определенные достижения медицины в области изучения клинических особенностей и лечения миастении, этиологические и патогенетические механизмы ее недостаточно известны и требуют дальнейшего изучения.

В этиологии и патогенезе миастении одну из ведущих ролей играют патологические изменения в вилочковой железе (Лобзин B.C., Сайкова Л.А.,

Полякова Л. А., 1983), Данные изменения способствуют развитию аутоиммунных процессов с участием гуморального и клеточного звена иммунитета, ведущие к дисфункции никотиновых холинорецепторов постсинаптической мембраны и нарушению синаптической передачи. Основным механизмом патогенеза миастении является образование аутоантител к никотиновому холинорецептору концевой пластинки миофибрилл (Лобзин B.C., Смирнов В.А., 1982, Серов В.В., Заратьянц О.В., 1991; Drachman D.B., 1994). Антителоопосредованная дисфункция никотиновых холинорецепторов постсинаптической мембраны приводит к нарушению процессов нейротрансмиссии на уровне нервно-мышечного синапса (Дол го-Сабу ров Б.В., 1998; Zelano G., Settesoldi D. et al., 1999). Миастению относят к мультифакториальным заболеваниям, поскольку наряду с генетическим компонентом в этиологию миастении значительный вклад вносят средовые факторы (Лайсек Б.П., Барчи Б.Л., 1984; Горбунова В.Н., Савельева-Васильева Е.А., Красильников В.В., 2000).

Некоторыми зарубежными авторами (Matej Н, Nowakowska В, Kalamarz М., 1987) было обнаружено повышение частоты встречаемости у больных миастенией антигенов главного комплекса гистосовместимости DR3 и В8. Высокий полиморфизм системы HLA позволяет изучать ее в качестве удобного маркера в оценке предрасположенности к заболеваниям (Неретин В.Я., Котов С.В. и др., 1999). Во всех процессах инициации и поддержания аутоиммунной агрессии непосредственное участие принимают HLA молекулы, преимущественно И класса. Это позволяет считать гены HLA комплекса молекулярно-генетической основой нарушения аутотолерантности при миастении. Учитывая многообразие функций системы HLA, включая участие в системе распознавания чужеродного антигена, его презентации, межклеточном взаимодействии нарушение любого из этих механизмов способно существенно изменить работу всей иммунной системы и инициировать развитие болезни.

За рубежом проводятся исследования определяющие ассоциацию полиморфизмов генов фактора некроза опухоли (TNF) и главного комплекса гистосовместимости с развитием патологических изменений в вилочковой железе у больных миастенией (Huang DR, Pirskanen R., 1999).

Получен большой фактический материал по клинической, морфологической, электрофизиологической характеристике миастении, разработаны схемы лечения.

В рамках комплексной патогенетической терапии данного заболевания в настоящее время используются: подбор доз АХЭП, оперативное лечение (тимэктомия), кортикостероидная терапия, иммунодепрессанты, энтеросорбенты, а также методы экстракорпоральной гемокоррекции (Кузин М.И., ГехтБ.М., 1996).

Несмотря на доказанную связь возникновения миастении с определенными аллелями HLA комплекса, проблема генетической предрасположенности к развитию миастении не является до конца выясненной. Отсутствует единое мнение о связи конкретных аллелей, гаплотипов и генотипов с повышенным риском развития или, напротив, с генетической устойчивостью к миастении. Требуется изучение генетических аспектов миастении в комплексе с оценкой иммунологических характеристик и результатов оперативного лечения, а также углубленное изучение корреляций между характером клинической картины заболевания, нарушением в иммунологической цепи патогенеза миастении. Отсутствие связи между иммуногенетической характеристикой пациента и прогнозом течения заболевания, препятствует в создании патогенетически обоснованных схем лечения, как в начале заболевания, так и отдаленном периоде. Анализ генетических систем, в частности системы HLA, перспективен как подход к выявлению лиц, относящихся к группе риска по аутоиммунным заболеваниям, а также тех, кто нуждается в лечении на ранних стадиях заболевания или проведении профилактических мероприятий. HLA-система может расцениваться не только как генетический маркер, но и как система эффекторных молекул, которая может быть потенциальным объектом терапевтического воздействия. Иммуногенетические исследования с применением методов молекулярной биологии могут представить новые научные сведения, которые послужат основой для создания актуальных иммунотерапевтических методов лечения миастении.

Цель исследования

Уточнение патогенеза, улучшение диагностики и повышение эффективности терапии миастении на основании клинических, иммунологических и иммуногенетических исследований.

Задачи исследования

1. Изучить распределение HLA-A, В и DRB1* генов у больных с миастенией Северо-Западного региона России.

2. Провести анализ клинических форм миастении в зависимости от иммуногенетической характеристики пациента.

3. Установить взаимосвязи между клиническими вариантами, электромиографическими показателями и иммуногенетическими особенностями.

4. Изучить показатели клеточного и гуморального иммунитета у различных групп больных миастенией.

5. Выявить новые прогностические критерии течения заболевания, основанные на иммуногенетических характеристиках больных.

6. Усовершенствовать многоуровневый подход к корригирующей терапии миастении на основе новых данных об иммунопатогенезе заболевания.

Положения выносимые на защиту

1. Маркерами генетической предрасположенности к миастении являются аллели HLA-DRB1*03, В8 и их межлокусное сочетание.

Присутствие в генотипе больного миастенией генов-провокаторов DRB1*03 и/или В8 определяет более агрессивное начало и более тяжелое течение заболевания, что свидетельствует о доминирующей роли генетической предрасположенности в определении характера течения заболевания.

2. Иммунные нарушения у больных миастенией характеризуется различной степенью активации клеточного иммунитета, повышением продукции иммуноглобулинов М, снижением продукции иммуноглобулина G, повышением содержания циркулирующих иммунных комплексов. У больных миастенией отмечается повышение спонтанной и угнетение стимулированной продукции интерлейкина 6 и фактора некроза опухоли-а мононуклеарами периферической крови.

3. Комплексная терапия заболевания с учетом иммуногенетических особенностей больного, включающая увеличение доз АХЭП, назначение кортикостероидных препаратов и эфферентной терапии, позволяет значительно повысить эффективность лечения этой группы больных.

Научная новизна исследования

Впервые проведено комплексное клинико-иммуногенетическое обследование больных миастенией Северо-Западного региона России.

На основании изучения полиморфизма гена HLA-DRB1* методом молекулярного типирования определен маркер генетической предрасположенности к миастении, наличие которого является неблаюприятным прогностическим критерием и сопровождается наиболее выраженными нарушениями клеточного и гуморального иммунитета, определяет большую тяжесть течения заболевания и необходимость более активной терапии.

Впервые на современном методическом уровне установлены характерные для миастении нарушения клеточного и гуморального звеньев иммунитета и особенности цитокинового профиля.

Дифференцированная терапия миастении с учетом иммунопатогенетических особенностей улучшает результаты лечения.

Практическая значимость работы

Для определения генетической предрасположенности к миастении и маркера более тяжелого течения заболевания целесообразно использовать молекулярное типирование аллелей гена HLA-DRB1*03.

Подход к комплексной терапии миастении должен учитывать иммуногенетическую характеристику больного.

Использование эфферентной терапии является эффективным методом лечения больных с иммуногенетической предрасположенностью, позволяющим достичь стойкой ремиссии заболевания.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы были представлены на 9-ой научно-практической конференции неврологов «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, 2000), «Давиденковские чтения» (Санкт-Петербург, 2000), 10-ой научно-практической конференции неврологов «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, 2001), 16-ой конференции по Гистосовместимости (Strasbourg, 2002), «Давиденковские чтения» (Санкт-Петербург, 2002).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ.

Внедрение результатов работы

Результаты диссертационного исследования внедрены в практическую работу клиники нервных болезней Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования. Основные научно-практические положения диссертации используются в педагогическом процессе на циклах повышения квалификации врачей на кафедре нервных болезней СПб МАПО. Молекулярно-генетическое обследование внедрено в работу Республиканского центра иммунологического типирования ткани.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 5-и глав (3 из них включены в раздел «Результаты собственных исследований»), заключения, выводов, практических рекомендаций и приложения. Список литературы содержит 209 литературных источников, из них 49 отечественных и 160 зарубежных авторов. Общий объем диссертации 185 страниц. Работа иллюстрирована 8 рисунками и содержит 40 таблиц.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Баранов, Владислав Владиславович

ВЫВОДЫ

1. У больных миастенией Северо-Западного региона России установлена положительная ассоциация заболевания с генами HLA-DRB1*03, антигеном В8 и их межлокусным сочетанием; эти специфичности можно рассматривать в качестве маркеров генетической предрасположенности к развитию миастении.

Протективное значение в отношении развития данного заболевания имеет специфичность HLA-B7.

2. Доказано, что тяжесть клинических проявлений миастении и степень выраженности нарушения нервно-мышечного проведения, определяемая нейрофизиологическими методами, более выражены у больных, являющихся носителями аллеля DRB1*03 и антигена В8.

3. Выявлены нарушения клеточного звена иммунитета у больных миастенией характеризующиеся повышением общего содержания Т-клеток (69,2%), субпопуляций с маркерами активации - HLA-DR+ (35,8%), CD25+ (28,9%), естественных киллеров CD16+ (38,9%), а также клеток с маркерами апоптоза СД95+ (26,2%), что характерно для активного иммунного процесса.

Основные нарушения со стороны гуморального звена иммунитета характеризуются повышением уровня циркулирующих иммунных комплексов (44,20 усл. ед.), наиболее выраженным у больных с наличием генов-провокаторов заболевания.

4. Установлено повышение содержания ИЛ6 в сыворотке крови больных миастенией, спонтанная продукция этого цитокина мононуклеарами периферической крови увеличена в 10 раз по сравнению с нормальными величинами, отмечается снижение стимулированной продукции ИЛ6.

Показано повышение спонтанной и угнетение стимулированной продукции ФНО-а у больных миастенией по сравнению с группой здоровых лиц. Степень выраженности изменений прямо коррелирует с наличием у больного генов DRB1 *03 и В8.

5. Доказано, что больным миастенией с наличием иммуногенетической предрасположенностью для достижения стойкой ремиссии требуются более высокие дозы АХЭП и назначение гормональных иммунодепрессивных препаратов.

6. Установлено, что у больных с наличием ассоциированных с миастенией генов HLA-DRB1*03 и\или В8, эфферентная терапия является обязательным компонентом комплексной иммунокорригирующей терапии, значительно сокращая периоды обострения и продлевая периоды ремиссии заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовано с целью прогнозирования характера развития заболевания, больным миастенией типирование HLA-аллелей I и II класса для выявления ассоциированных с миастенией генов В8 и DRB1*03.

2. Для определения риска развития миастении у ближайших родственников больного рекомендовано определение HLA-фенотипа.

3. Требуется проведение более длительных курсов кортикостероидной терапии и цитостатических препаратов при комплексном лечении и нарастании миастенической симптоматики при наличие у больных миастенией предрасполагающих HLA-генов В8 и DRD1*03.

4. Обязательно применение эфферентных методов лечения для сокращения периодов обострения заболевания и удлинения сроков ремиссии больным миастенией, в генотипе которых обнаружены HLA-гены В8 и/или DRB1*03.

5. Выявление увеличения спонтанной продукции фактора некроза опухоли-а у больных миастенией обосновывает включение в комплексную терапию данного заболевания - новых лекарственных препаратов, с точкой приложения - блокирование синтеза ФНО-а.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Баранов, Владислав Владиславович, 2003 год

1. Алексеев Л.П., Хаитов Н.М., Яздовский В.В. Ассоциация с HLA, предрасположенность к заболеваниям и некоторые механизмы ее реализации // Вестник АМН. 1988. - № 5. - С. 30 - 38.

2. Болезни вилочковой железы. / Харченко В.П., Саркисов Д.С., Ветшев П.С. и др.-М.: 1998.-231 с.

3. Быкова А.А., Селивохина О.И., Шутов А.А. Выявление антител к холинорецепторам как способ диагностики миастении // Научн.конференция «Актуальные проблемы неврологии»: Тез. докл. Омск, 1997. - С. 40 - 41.

4. Влияние тимуса на синтез С-реактивного белка и ДНК в лимфоцитах больных миастенией, стимулированных митогенами и ИЛ-2 / Лобзин B.C., Назаров П.Г., Чухловина М.Л., Руденко Д.И.// Иммунология. 1992. - №.2. -С. 41 -43.

5. Володина Е.В., Ольховская Е.Ф. Методы иммунологической диагностики рассеянного склероза и миастении // Актуальные вопросы неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики: Тез. докл. Уфа, 1998, С. 49 - 50.

6. Гехт Б.М. Лечение миастении // Неврологический журнал. 2000. - Т.5, №1. - С. 4-9.

7. Гехт Б.М. О клинических вариантах и нозологическом единстве миастении // Миастенические расстройства. Физиология. Патофизиология. Клиника. М.: Наука, 1965. С. 147 - 155.

8. Гехт Б.М., Ильина Н.А. Нервно-мышечные болезни. М.: Медицина, 1982. -350 с.

9. Ю.Горбунова В.Н., Савельева-Васильева Е.А., Красильников В.В. Молекулярная неврология. 4.1. СПб.: Интермедика, 2000. - 319 с.

10. Долго-Сабуров Б.В. Клинико-иммунохимические исследования при миастении: Автореф. дис. канд.мед.наук: 14.00.13 / СПбМАПО. СПб., 1998,- 22 с.

11. Жулев Н.М., Лобзин B.C., Дементьева Л.Н. Миастения детей и подростков. -СПб.: 1999.-210 с.

12. Зайратьянц О.В. Патология вилочковой железы и аутоиммунные процессы: Автореф. дис.докт.мед.наук: 14.00.29 / СПб., 1992. 35 с.

13. М.Змушко Е.И., Белозеров, Митин Ю.А. Клиническая иммунология. СПб.: Питер, 2001.- 574 с.

14. Изучение изменения миоидных клеток тимуса больных миастенией методом иммунофлюоресценции / Гнездицкая Э.В., Белецкая Л.В., Ипполитов И.Х. и др. // Бюлл. экпер.биол. 1981. - Т. 91, № 2. - С. 197- 199.

15. Исаков Д.В. Презентация антигенов. Учебное пособие. СПб.: Великий Новгород, 2001.-89 с.

16. Капустин С.И. Особенности аллельного полиморфизма генов HLA И класса в здоровой популяции Санкт-Петербурга и у больных тяжелой апластической анемией: Автореф. дис. канд. биолог, наук / СПб., 1998.- 21 с.

17. Клеточный иммунитет у больных генерализованной формой миастении / Кузин М.И., Шкроб Л.О., Чумаченко Н.В. и др. // Хирургия. 1986. - №1. -С. 77 - 82.

18. Клинико-морфологические и иммунологические показатели у больных миастенией в отдаленные сроки после тимэктомии / Шабанова Л.Ф., Сиротина В.В., Гринцевич И.И. и др. // Иммунология. 1989. - С. 93 - 96.

19. Кузин М.И., Гехт Б.М. Миастения. М.: Медицина, 1996. - 224 с.

20. Лавров А.Ю. Достижения в изучении патогенеза, в диаг остики и лечении миастении // Неврологический журнал. 1998. - Т.З, № 6. - С. 51 - 56.

21. Лайсек Р.П., Барчи Р.Л. Миастения. М.: Медицина, 1984. - 272 с.

22. Лобзин B.C. Миастения. Медгиз, 1960. - 156 с.

23. Лобзин B.C., Видении B.C., Кондратьев В.Н. Радионуклидное исследование вилочковой железы у больных миастенией // Журн. невропат, и психиатр. -1983. -№ 11.-С. 1745 1650.

24. Лобзин B.C., Полякова Л.А., Федотова Т.А. Диагностика, патогенез и лечение миастении при опухолях вилочковой железы // Сов. медицина. -1988. -№ 12.-С. 79- 82.

25. Лобзин B.C., Сайкова Л.А. Критерии тяжести и прогнозы течения миастении // Журн. невропат, и психиатр. 1985. - № 11. - С. 1625 - 1681.

26. Лобзин B.C., Сайкова Л.А., Полякова Л.А. Диагностика и лечение миастении. Л.: ГИДУВ, 1984. - 19 с.

27. Лобзин B.C., Смирнов В.А. О действии иммуноглобулинов из сыворотки крови больных миастенией на центральные никотиновые холинорецепторы // Тимус и его влияние на организм. 1982. - С. 95 - 97.

28. Лобзин B.C., Смирнов В.А., Псисоков А.Н. Локализация в мышцах и головном мозге крыс мест связывания нейротоксина кобры и иммуноглобулинов сыворотки крови больных миастенией // Билют. эксперимент, биолог, и медиц. 1986. - № 9 - С. 275 - 276.

29. Опухоли тимуса у больных миастенией / Ветшев П.С., Шкроб О.С., Ипполитов И.Х. и др. // Неврологический журнал. 1998. - Т.З, №4. - С. 32 -35.

30. Отдаленные результаты хирургического лечения больных миастенией при опухолевом поражении вилочковой железы / Шкроб О.С., Гехт Б.М., Ветшев П.С. и др. //Хирургия. 1987. - № 11. - С. 121 - 125.

31. Панов А.Г., Догель JI.B., Лобзин B.C. Актуальные вопросы клиники миастении // Миастенические расстройства. Физиология. Патофизиология. Клиника. М.: Наука, 1965. С.140 - 146.

32. Патогенетическая терапия заболеваний нервной системы и мышц большими дозами преднизолона через день / Гехт Б.М., Кузин М.И., Коломенская Е.А. и др. // Журн. невропат, и психиатрия. 1979. - Т.79. - С. 286 - 290.

33. Патология тимуса при миастении: причина или следствие / Зайратьянц О.В., Ветшев П.С., Хавинсон В.Х. и др. //Сов.медицина. 1990. - №8. - С. 18 - 25.

34. Патология тимуса у детей. / Ивановская Т.Е., Зайратьянц О.В., Леонова Л.В., Волощук И.Н. СПб.: Сотис, 1996. - 272 с.

35. Пономарева Е.И., Лапичева В.Я., Ситник Г.Д. Трудности диагностики миастении и миастенических синдромов// Журн. невропат, и психиатр. -1987.-№ 11.-С. 1630- 1633.

36. Регистр доноров костного мозга / Бубнова Л.Н., Беляева Е.В., Беркос А.С. и др. // Трансф. медицина.- 1995.- №5.- С. 14 19.

37. Руденко Д.И. Неотложные состояния у больных миастенией (некоторые вопросы патогенеза, диагностики и лечения острого дефицита нервно-мышечной передачи): Автореф.дис. канд. мед. наук: 14.00.13 / СПбМАПО. -СПб., 1991,- 22 с.

38. Серов В.В., Заратьянц О.В. Аутоиммунизация: новые факты, спорные вопросы, перспективы изучения // Тер. арх. 1991. - № 6. - С. 4 - 11.

39. Смирнов В.А., Сайкова Л.А., Лобзин B.C. О двухфазном действии на мышей Ig, выделенных из крови больного миастенией // Бюл. эксперим. биодорш и медицины. 1988. - T.CVI, № 11. - С. 549 - 552.

40. Соколов А.А. Диагностика и хирургическое лечение миастении при опухолях вилочковой железы // Автореф.дисс.к.м.н., М., 1988, 22с.

41. Тотолян А.А., Марфичева Н.А., Тотолян Н.А. Иммуноглобулины в клинической лабораторной диагностике // Клин, иммунол. 1996. - Выпуск 3,- С. 28-35.

42. Тромбоцитарные нарушения при генерализованной миастении и их коррекция с помощью плазмофереза и введения антисывороток к иммуноглобулинам / Шимкевич JI.A., Руднева В.Г., Сапин С.М. и др. // Журн. невропатологии и психиатрии. 1989. - №11.- С. 47 - 50.

43. Шабалин В.Н., Серова Л.Д. Клиническая иммуногематология. Л.: Медицина, 1988.-312 с.

44. Шутов А.А., Быкова А.А., Ольховская Е.Ф. Антитела к ацетилхолину в крови больных и их диагностическое значение // Неврологический журнал. -1999.-Т.4,№1.-С. 31 -34.

45. Titin transcripts in thymomas / Skeie GO, Freiburg A, Kolmerer В et. al. // J Autoimmun. 1997. - Dec; 10(6). - P. 551 - 562.

46. Analysis of thymectomy for myasthenia gravis in older patients: a 20-year single institution experience / Abt PL, Patel HJ, Marsh A, Schwartz SL // J Am Coll Surg. 2001. - Apr; 192(4). - P. 459 - 464.

47. A rare association of myasthenia gravis and mitochondrial myopathy: a clinical, biochemical and morphologic study of one case / Plewnia K, Dotti MT, Malandrini A et. al. // J Submicrosc Cytol Pathol. 1997. - Jul;29(3). - P. 335 -338.

48. A structural characterization of the interactions between titin Z-repeats and the alpha-actinin C-terminal domain / Joseph C, Stier G, O'Brien R et. al. // Biochemistry. 2001. - Apr 24;40( 16). - P. 4957 - 4965.

49. A susceptibility region for myasthenia gravis extending into the HLA-class I sector telomeric to HLA-C / Janer M, Cowland A, Picard J et. al. // Hum Immunol. 1999. - Sep;60(9). - P. 909 - 917.

50. Acetylcholine receptor antibody titer and HLA-B8 antigen in myasthenia gravis / Keesey J, Naiem F, Lindstrom J et. al. // Arch Neurol. 1982. - Feb;39(2). - P. 73 -77

51. Alpha interferon treatment in myasthenia gravis: effects on natural killer cell activity / Bolay H, Karabudak R, Aybay С et al. // J Neuroimmunol. 1998. -Mar 1;82(2). - P. 109-115.

52. An allelic polymorphism within the human tumor necrosis factor alpha promoter region is strongly associated with HLA Al, B8, and DR3 alleles / Wilson AG, de Vries N, Pociot F et. al. //J Exp Med. 1993. - 1;177(2), Feb , P. 557 - 560.

53. An approach to the localization of the susceptibility genes for generalized myasthenia gravis by mapping recombinant ancestral haplotypes / Degli-Esposti MA, Andreas A, Christiansen FT et al. // Immunogenetics/ 1992. - 35(6). - P. 355 - 364.

54. Analysis of prognostic factors / Sonobe M, Nakagawa M, Ichinose M et. al. // Jpn J Thorac Cardiovasc Surg. 2001. - Jan;49( 1). - P. 35 - 41.

55. Gajdos P. Contribution of intravenous immunoglobulins to the treatment of myasthenia //Ann Med Interne . Paris, 2000. - May; 151 Suppl 1:1S30-4

56. Antiacetylcholine receptor and antinuclear antibodies in myasthenia gravis. Correlation with HLA, sex and Gm / Warlow RS, Garlepp M, Feeney D et. al. // Exp Clin Immunogenet. 1985. - 2(3). - P. 158 - 163.

57. Anti-skeletal muscle and anti-acetylcholine receptor antibodies in patients with thymoma without myasthenia gravis: relation to the onset of myasthenia gravis / Ohta M, Itoh M, Нага H et. al. // Clin Chim Acta. 1991. - Sep 30;201(3) - P. 201 - 205.

58. Association of HLA-DRw9 with myasthenia gravis in Chinese / Chiu HC, Hsieh RP, Hsieh KH, Hung TP// J Immunogenet. 1987. - Aug-Oct; 14(4-5). - P. 203 -207.

59. Autoantibodies in thymoma-associated myasthenia gravis with myositis or neuromyotonia / Mygland A, Vincent A, Newsom-Davis J et. al. // Arch Neurol. -2000. Apr;57(4). - P. 527 - 531.

60. ESazzoni F., Beutler B. Tumor necrosis factor ligand and receptor families. N. Engl J Med., 1996.334. 1717-25

61. Beekman R, Kuks JB, Oosterhuis HJ. Myasthenia gravis: diagnosis and follow-up of 100 consecutive patients // J Neurol. 1997. - Feb;244(2). -P. 112-118.

62. Behan P.O., Simpson J.A., Dick H.M. Immune response genes in myasthenia gravis. // Lancet. 1973. -№ 2. - P. 1033 -1220.

63. Bendtzin K. Immune hormones (cytokines); pathogenic role in autoimmune rheumatic and endocrine disease// Autoimmunity. 1989. -№2. - P. 177 - 189.

64. Bentley CR, Dawson E, Lee JP. Active management in patients with ocular manifestations of myasthenia gravis // Eye. 2001. - Feb, 15 (Pt 1). - P. 18 - 22.

65. Blake DJ, Tinsley JM, Davies KE. Utrophin: a structural and functional comparison to dystrophin // Brain Pathol. 1996. - Jan, 6( 1). P. 37 - 47.

66. Briguet A, Ruegg MA. The ets transcription factor GABP is required for postsynaptic differentiation In vivo// J Neurosci. 2000. - Aug 15, 20(16). - P. 5989 - 5996.

67. Characterization of the human thymic microenvironment: lymphoepithelial interaction in normal thymus and thymoma / Muller-Hermelink HK, Wilisch A, Schultz A, Marx A. // Arch Histol Cytol. 1997. - Mar;60(l). - P. 9 - 28.

68. Clinical characteristics and prognosis of myasthenia gravis in older people / Evoli A, Batocchi AP, Minisci С et al. // J Am Geriatr Soc. 2000. - Nov;48(l 1). - P. 1442-1448.

69. Cloning and expression of murine lymphotoxin cDNA / Li C.-B., Gray P.W., Lin P.-F. et. al. // J.Immunol. 1987. - Vol.138 - P. 4496 - 4501.

70. Cloning of a cDNA coding for the acetylcholine receptor alpha-subunit from a thymoma associated with myasthenia correction of myastenia. gravis / Gattenlohner S, Brabletz T, Schultz A et al. // Thymus. 1994. - 23(2). - P. 103 -1 13.

71. Combinations of HLA-DPB1 and HLA-DQB1 alleles determine susceptibility to early-onset myasthenia gravis in Japan / Horiki T, Inoko H, Moriuchi J et al. // Autoimmunity. 1994. - 19(1). - P. 49 - 54.

72. Correlation of thymic pathology with HLA in myasthenia gravis / Machens A, Loliger C, Pichlmeier U et. al. // Clin Immunol. 1999. - Jun;91(3). - P. 296 -301.

73. Dalakas MC. Basic aspects of neuroimmunology as they relate to immunotherapeutic targets: present and future prospects // Ann Neurol. 1995. -May;37. - P. 325 -332.

74. Decreased mRNA expression of TNF-alpha and IL10 in non-stimulated peripheral blood mononuclear cells in myasthenia gravis / Huang W.-S., Huang P., Fredrikson S. et. al. // European J. of Neurology. 2000. - N.7. - P. 195 - 202.

75. Deitiker P, Ashizawa T, Atassi MZ. Antigen mimicry in autoimmune disease. Can immune responses to microbial antigens that mimic acetylcholine receptor act as initial triggers of Myasthenia gravis?// Hum Immunol. 2000. - Mar;61(3). - P. 255 -265.

76. Development of myasthenia gravis after interferon alpha therapy / Gurtubay IG, Morales G, Arechaga O, Gallego J. // Electromyogr Clin Neurophysiol. 1999. -Mar;39(2). - P. 75 - 78.

77. Different HLA DR-DQ associations in subgroups of idiopathic myasthenia gravis / Carlsson B, Wallin J, Pirskanen R et al. // Immunogenetics. 1990. - P. 285 -290.

78. Drachman D.B. Myasthenia Gravis // New England J Med. 1994. - 330. - P. 1797- 1810

79. Engel AG, Lambert EH, Gomez MR. A new myasthenic syndrome with end-plate acetylcholinesterase deficiency, small nerve terminals, and reduced acetylcholine release// Ann Neurol. 1977. - Apr; 1(4). - P. 315 - 330

80. E>mard B, Chillet P. Autoimmune myasthenia: recent physiopathological data // Presse Med. 1997. - May 31 ;26( 18). - P. 872 - 879.

81. Fan Z, Wen G, Zhang Z. Thymectomy in the treatment of myasthenia gravis // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 1998. - May;78(5). - P. 363 - 365.

82. Feldman M., Brenan F.M., Maini R.N. Role of cytokines in rheumatoid arthritis // Annu Rev Immunology. 1996. -№ 14. - P. 397 - 440.

83. Fine localization of a major disease-susceptibility locus for diffuse panbronchiolitis / Keicho N, Ohashi J, Tamiya G et. al. // Am J Hum Genet. -2000.-Feb;66(2).-P. 501 507.

84. From connecting filaments to co-expression of titin isoforms / Trombitas K, Freiburg A, Greaser M et. al. // Adv Exp Med Biol. 2000. - 481 - P. 405 - 418.

85. Genetic factors in myasthenia gravis: a family study / Kerzin-Storrar L, Metcalfe RA, Dyer PA et. al. // Neurology. 1988. - Jan;38(l). - P. 38 - 42.

86. Gjertson D.W., Terasaki P.I. HLA 1998.- Publ.Amer.Society for Histocompatibility and Immunogenetics.- 1998.- 468 p.

87. Gramolini AO, Wu J, Jasmin BJ. Regulation and functional significance of utrophin expression at the mammalian neuromuscular synapse // Microsc Res Tech. 2000. - Apr 1 ;49( 1). - P. 90 - 100.

88. Herrmann DN, Carney PR, Wald JJ. Juvenile myasthenia gravis: treatment with immune globulin and thymectomy// Pediatr Neurol. 1998. - Jan; 18(1). - P. 63 - 66.

89. HLA and myasthenia. Subdivision in 3 categories / Elchidiac A, Lepage V, Berrih S et al. // Pathol Biol (Paris). 1985. - Jan;33( 1). - P. 50 -54.

90. HLA antigens and susceptibility to myasthenia gravis / Matej H, Nowakowska B, Kalamarz M et. al. // Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 1987. -35(6). - P. 795 - 801.

91. HLA antigens in systemic lupus erythematosus: relationship to disease severity, age at onset, and sex / Bell DA, Rigby R, Stiller CR et al. // J Rheumatol. 1984. - Aug; 11(4). - P. 475 - 479.

92. HLA class I polymorphism: structure and function and still questions /Kostyu DD, Hannick LI, Traweek JL et. al. // Hum Immunol. 1997. - Sep 15;57(1). - P. 1 -18.

93. HLA class II antigens and DNA restriction fragment length polymorphism in myasthenia gravis in Japan / Morita K, Moriuchi J, Inoko H et. al. // Ann Neurol. 1991. - Feb;29(2). - P. 168 - 174.

94. HLA class II genes in Graves' disease / Hu R., Beck C., Chang Y.B., DeGroot L.J. // Autoimmunity.- 1992.- Vol.12, N.2.- P.103-106.

95. HLA-A, -В, -С and -D antigens in male patients with myasthenia gravis / Safwenberg J, Hammarstrom L, Lindblom JB et. al. // Tissue Antigens. 1978. -Aug; 12(2). - P. 136 - 142.

96. HLA-B8 the marker of genetic predisposition of Graves' disease / Thorsby E., Segaard E., Solem J.H. et. al. // Tissue Antigens.- 1975.- Vol.6 N.6.- P. 54 55.

97. HLA-C genes and susceptibility to type 1 autoimmune hepatitis / Strettell MD, Thomson LJ, Donaldson PT et. al. // Hepatology. 1997. - Oct;26(4). - P. 1023 -1026.

98. HLA-DPB1 polymorphisms in patients with hyperthyroid Graves' disease and early onset myasthenia gravis / Ratanachaiyavong S, Fleming D, Janer M et. al. // Autoimmunity. 1994. - 17(2). - P. 99 - 104.

99. HLA-DQ molecules associated with myasthenia gravis in Chinese patients / Li X, Zhang KX, Fan YX et. al. // I Chuan Hsueh Pao. 1999. - 26(4). - P. 295 -300.

100. HLA-DQB1-associated susceptibility that distinguishes Hashimoto's thyroidis from Graves' disease in type Indiabetic patients / Santamaria P., Barbosa J.J., Lindstrom A.L. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1994.- Vol.78, N.4 P. 878 -883.

101. Hokkanen E. Epidemiology of myasthenia gravis in Finland // J. Neurol.Sci. -1969.-№9.-P. 463 -478.

102. Huang S.-W., Rose J.C., Mayer R.F. Assessment of cellular and humoral immunity of myasthenics // J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 1977/ - P. 1053 -1059.

103. Human leukocyte antigen-C genes and susceptibility to primary sclerosing cholangitis / Moloney MM, Thomson LJ, Strettell MJ et. al. // Hepatology. -1998. -Sep;28(3). -P. 660-662.

104. Immune response to adenovirus-delivered antigens upregulates utrophin and results in mitigation of muscle pathology in mdx mice / Yamamoto K, Yuasa K, Miyagoe Y et. al. // Hum Gene Ther. 2000. - Mar 20; 11 (5). - P. 669 - 680.

105. Immunoadsorption in Guillain-Barre syndrome and myasthenia gravis / Haupt WF, Rosenow F, van der Ven C, Birkmann C. // Ther Apher. 2000. - Jun;4(3). -P. 195 - 197.

106. Immunogenetics of myasthenia gravis. Significance of HLA-, complement and Cm gene systems for clinical and immunologic parameters / Grosse-Wilde H, Toyka KV, Besinger UA et al.// Dtsch Med Wochenschr. 1983. - May 6; 108(18).-P. 694-700.

107. Immunohistochemical study of utrophin and dystrophin at the motor end-plate in myasthenia gravis / Ito H, Yoshimura T, Satoh A et. al. // Acta Neuropathol (Berl). 1996.-P. 14-18.

108. Rasper CE, Xun L. Expression of titin in skeletal muscle varies with hind-limb unloading//Biol Res Nurs. 2000. - Oct;2(2). - P. 107-115.

109. Kawanami S, Mori S, Ueda H. Homology between Fas and nicotinic acetylcholine receptor protein in a thymoma with myasthenia gravis— immunohistochemical and biochemical study // Fukuoka Igaku Zasshi. 2000. -May;91(5). - P. 123-131.

110. Kawanami S, Mori S. Fas and nicotinic acetylcholine receptor in human myasthenic thymus—immunohistochemical study // Fukuoka Igaku Zasshi. -1999. Jun;90(6). - P. 286 - 294.

111. Kuks JB, Lems SP, Oosterhuis HJ. HLA type is not indicative for the effect of thymectomy in myasthenia gravis // J Neuroimmunol. 1992. - Feb;36(2-3). - P. 217-224.

112. Larner AJ, Thomas DJ. Can myasthenia gravis be diagnosed with the 'ice pack test'? // Postgrad Med J. 2000. - Mar;76(893). - P. 162 - 163.

113. Lewis SJ, Smith PE. Osteoporosis prevention in myasthenia gravis: a reminder // Acta Neurol Scand. 2001. - May; 103(5). - P. 320 - 322.

114. Lindstrom JM. Acetylcholine receptors and myasthenia// Muscle Nerve. -2000. Apr;23(4). - P. 453 - 477.

115. Lisak R.P., Zweiman B. Serum immunoglobulin levels in myasthenia gravis, polymyositis and dermatomyositis // J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 1976. - N. 38.-P. 34 - 37.

116. Machado C, Sunkel CE, Andrew DJ. Protein, Nucleotide, LinkOut Human autoantibodies reveal titin as a chromosomal protein // J Cell Biol. 1998. - Apr 20; 141(2). - P. 321 -333.

117. Marx A, Muller-Hermelink HK. From basic immunobiology to the upcoming WHO-classification of tumors of the thymus// Pathol Res Pract. 1999. -195(8) -P. 515 - 533.

118. Membrane targeting and stabilization of sarcospan is mediated by the sarcoglycan subcomplex / Crosbie RH, Lebakken CS, Holt KH et al. // J Cell Biol. 1999. - Apr 5;145(1). - P. 153 - 165.

119. Meriggioli MN, Rowin J. Treatment of myasthenia gravis with mycophenolate mofetil: a case report// Muscle Nerve. 2000. - Aug;23(8). - P. 1287 - 1289.

120. Molecular tools for the study of titin's differential expression / Centner T, Fougerousse F, Freiburg A et al. // Adv Exp Med Biol. 2000. - № 481. - P. 35 -49.

121. Moller G. Models of autoimmunity // Immunol.Rev.- 1993. N. 118. - P. 1 -310.

122. Moller G. Origin of major histocompatibility complex diversity // Immunol.Rev.- 1995. N.143. - P. 5 - 292.

123. Moores CA. Biochemical characterisation of the actin-binding properties of utrophin // Cell Motil Cytoskeleton. 2000. - Jun;46(2). - P. 116 - 128.

124. Movaghar M, Slavin ML. Effect of local heat versus ice on blepharoptosis resulting from ocular myasthenia // Ophthalmology. 2000. - Dec; 107(12). -P. 2209-2213.

125. Muschen M, Warskulat U, Beckmann MW. Defining CD95 as a tumor suppressor gene// J Mol Med. 2000. - 78(6). - P. 312 - 325.

126. Myasthenia gravis and scleroderma / Bhalla R, Swedler WI, Lazarevic MB et al. // J Rheumatol. 1993. - Aug, 20(8). - P. 1409-1410.

127. Myasthenia gravis and thymoma. Evaluation of 41 patients / De Assis JL, Zambon AA, Souza PS, Marchiori PE. // Arq Neuropsiquiatr. 1999. - Mar;57(l). -p.6- 13.

128. Myasthenia gravis and tumor necrosis factor beta polymorphisms: linkage disequilibrium but no association beyond HLA-B8 / Manz MG, Melms A, Somrner N, Muller С A. // J Neuroimmunol. 1998. - Oct 1;90(2). - P. 187 - 191.

129. Myasthenia gravis patients with thymus hyperplasia and myasthenia gravis patients with thymoma display different HLA associations / Spurkland A, Gilhus NE, Ronningen K.S et. al. // Tissue Antigens. 1991. - Feb;37(2). - P. 90 - 93.

130. Myasthenia gravis: overlap with 'polyendocrine' autoimmunity / Scherbaum WA, Schumm F, Maisch В et. al. // Klin Wochenschr. 1983. - May 16;61(10). -P. 509 - 515.

131. Myasthenia in the aged: a case with unusually late onset / Pautas E, Milleron O, Bouchon JP et. al. // Presse Med. 2000 Apr 22-29;29( 15). - P. 835 - 837.

132. Myasthenic crisis with delayed recovery after plasmapheresis / Matsuo H, Goto H, Ohtsuru I et. al. // Ther Aoher. 1999. - Nov;3(4). - P. 326 - 328.

133. Neurofilament is an autoantigenic determinant in myasthenia gravis / Schultz A, Hoffacker V, Wilisch A et. al. // Ann Neurol. 1999. - Aug;46(2). -P. 167 -175.

134. Nicholson GA. Is there acetylcholine receptor in human thymus? // J Neurol Sci. 1977. - Oct;34(l). - P. 101-108.

135. Nicotinic acetylcholine receptor mRNAs in myasthenia thymuses: association with intrathymic pathogenesis of myasthenia gravis / Нага H., Hayashi K., Ohta K. et al. // Biochem.biophys. Res.Commun. 1993. - 1993 - Vol.194 - P. 1269 -1275.

136. Nucleotide sequence analysis of the HLA class I region spanning the 237-kb segment around the HLA-B and -C genes / Mizuki N, Ando H, Kimura M et. al. // Genomics. 1997. - May 15;42( 1). - P. 55 - 66.

137. Oda K. Differences in acetylcholine receptor-antibody interactions between extraocular and extremity muscle fibers // Ann N Y Acad Sci. 1993. - Jun 21 ;681 -P. 238 - 255.

138. Paraneoplastic myasthenia gravis: detection of anti-MGT30 (titin) antibodies predicts thymic epithelial tumor / Voltz RD, Albrich WC, Nagele A et. al. // Neurology. 1997. - Nov;49(5), - P. 1454 - 1457.

139. Parlato S, Giammarioli AM. CD95 (APO-l/Fas) linkage to the actin cytoskeleton through ezrin in human T lymphocytes: a novel regulatory mechanism of the CD95 apoptotic pathway // EMBO J. 2000. - Oct 2; 19(19). -P. 5123 - 5134.

140. Pathogenesis of myasthenia gravis / Marx A., Wilisch A., Schultz A. et. al. // Virchows Arch. 1997. - May;430(5). - P. 355 - 364.

141. Pathogenesis of Myasthenis Gravis. AchR-related antigenic determinants in tumer-free thymuses and thymic epithelial tumor / Kirchner Т., Tzartes S., Hoppe F. et al. // Am. J. Pathol. -1988. V.130. - P. 268 - 280.

142. Pirskanen R., TiilikainenA., Horranen E. Histocompatibility antigens (HL-A) associated with myasthenia gravis // Ann. Clin. Res. 1972. - P. 304 - 306.

143. Plasmapheresis and the Immunobiology of Myasthenia Gravis / Dau P.C., Lindstrom I.M., Cassel C.K. et al. // Boston. 1979. - P. 229 - 247.

144. Polymorphic amino acid domains of the HLA-DQ molecule are associated with disease heterogeneity in myasthenia gravis / Hjelmstrom P, Giscombe R, Lefvert AK et al.//J Neuroimmunol. 1996.-Apr; 65(2). - P. 125-131.

145. Polymorphism at the HLA-DQ locus determines susceptibility to experimental autoimmune myasthenia gravis / Raju R, Zhan WZ, Karachunski P et. al. // J Immunol. 1998.-May 1;160(9). - P. 4169 - 4175.

146. Polymorphisms at 174 and in the 3' flanking region of interleukin-6 (IL-6) gene in patients with myasthenia gravis / Huang D, Zheng C, Giscombe R et. al. // J Neuroimmunol. - 1999. - Nov 15; 101 (2). - P. 197 - 205.

147. Polymorphisms in IL-lbeta and IL-1 receptor antagonist genes are associated with myasthenia gravis / Huang D, Pirskanen R, Hjelmstrom P, Lefvert AK. // J Neuroimmunol. 1998. - Jan;81 (1 -2). - P. 76 - 81.

148. Postsynaptic abnormalities at the neuromuscular junctions of utrophin-deficient mice / Deconinck AE, Potter AC, Tinsley JM et al. // J Cell Biol. 1997.- Feb 24; 136(4). P. 883 -894.

149. Pourmand R. Myasthenia gravis // Dis Mon. 1997. - Feb;43(2). - P. 65 - 109.

150. Pourmand R. Myasthenia gravis // Dis Mon. 1997. - Feb;43(2). - P. 65 - 109.

151. Proteins with epitopes of the acethyloholine receptor in epithelial cell cultures of thymomas in Myasthenia Gravis / Marx A., Kirchner Т., Hoppe F. et al. // Am. J. Pathol. 1989. - N. 134. - P. 865 - 877.

152. Ratanachaiyavong S., Lloyd L. МНС-extended haplotypes in families of patients with Graves' disease // Hum. Immunol.- 1993.- N.36.- P. 99 111.

153. Reduced expression of apoptosis-related antigens in thymuses from patients with myasthenia gravis / Masunaga A, Arai T, Yoshitake T et. al. // Immunol Lett.- 1994. Feb;39(2). - P. 169 - 172.

154. Regulation of acetylcholine receptor gene expression in human myasthenia gravis muscles. Evidences for a compensatory mechanism triggered by receptor loss / Guyon T, Wakkach A, Poea S et al. // J Clin Invest. 1998. - Jul 1; 102(1). -P. 249 - 263.

155. Retrospective analysis of the use of cyclosporine in myasthenia gravis / Ciafaloni E, Nikhar NK, Massey JM, Sanders DB. // Neurology. 2000. - Aug 8;55(3). - P. 448-450.

156. Ricker K, Hertel G, Stodieck S. Influence of temperature on neuromuscular transmission in myasthenia gravis // J Neurol. 1977. - Nov 1;216(4). - P. 273 -282.

157. Romi F, Skeie GO, Aarli JA. Muscle autoantibodies in subgroups of myasthenia gravis patients // J Neurol. 2000. - May;247(5). - P. 369 - 375.

158. Romi F, Skeie GO, Aarli JA. The severity of myasthenia gravis correlates with the serum concentration of titin and ryanodine receptor antibodies // Arch Neurol.- 2000. Nov;57( 11). - P. 1596 - 1600.

159. Romi F, Skeie GO, Vedeler C. Complement activation by titin and ryanodine receptor autoantibodies in myasthenia gravis. A study of IgG subclasses and clinical correlations//J Neuroimmunol. 2000. - Nov 1;111(1-2). - P. 169- 176.

160. Ruddle N.H., Waksman B.H. Cytotoxicity mediated by soluble antigen and lymphocytes in delayed hypersensitivity.III. Analysis of mechanism // J. Exp. Med. 1968. - Vol.128. - P. 1267 - 1279.

161. Sacks SH, Warner C, Campbell RD. Molecular mapping of the HLA class II region in HLA-DR3 associated idiopathic membranous nephropathy // Kidney Int Suppl. 1993. - Jan;39. - P. 13-19.

162. Schnorrer M, Hraska V, Spalek P. Determination of prognostic factors in surgical treatment of myasthenia gravis // Rozhl Chir. 1999. - May;78(5). P. 223- 227.

163. Segregation of HLA haplotypes in 100 families with a myasthenia gravis patient / van den Berg-Loonen E.M, Nijenhuis L.E, Engelfriet C.P et. al. // J Immunogenet. 1977. - Oct;4(5). - P. 331 - 340

164. Shelton GD, Skeie GO, Kass PH. Titin and ryanodine receptor autoantibodies in dogs with thymoma and late-onset myasthenia gravis // Vet Immunol Immunopathol. 2001. -Jan 10;78(1). -P. 97- 105.

165. Shi FD, Bai XF, Li HL. Macrophage apoptosis in muscle tissue in experimental autoimmune myasthenia gravis // Muscle Nerve. 1998. -Aug;21(8). - P. 1071 - 1074.

166. Skeie GO, Pandey JP, Aarli JA. 61 TNF A and TNFB polymorphisms in myasthenia gravis // Arch. Neurol. 1999. - Apr;56(4). - P. 457-461.

167. Skeie GO. Skeletal muscle titin: physiology and pathophysiology // Cell Mol Life Sci. 2000. - Oct;57(l 1). - P. 1570- 1576.

168. Smith CI, Hammarstrom L, Berg JV. Role of virus for the induction of myasthenia gravis // Eur Neurol. 1978. - 17(4). - P. 181 - 187.

169. Somnier FE, Skeie GO, Aarli JA. EMG evidence of myopathy and the occurrence of titin autoantibodies in patients with myasthenia gravis // Eur J Neurol. 1999. - Sep;6(5). - P. 555 - 563

170. Specific immunotherapy by genetically engineered apes: the "guided missile" strategy / Wu B, Wu JM, Miagkov A et. al. // J Immunol. 2001. - Apr 1; 166(7). P. 4773 . 4779.

171. Specific immunotherapy of experimental myasthenia gravis in vitro: the "guided missile" strategy / Wu JM, Wu B, Miagkov A et. al. // Cell Immunol. -2001. Mar 15;208(2). - P. 137 - 147.

172. Suarez GA. Myasthenia gravis: diagnosis and treatment // Rev Neurol. 1999. - Jul 16-31;29(2). - P. 162- 165.

173. Suzuki I, Fink PJ. 12The dual functions of fas ligand in the regulation of peripheral CD8+ and CD4+ // Proc Natl Acad Sci USA. 2000. - Feb 15;97(4). -P. 1707- 1710.

174. Tan J.H., Ho K.H. Familial autoimmune Myasthenia Gravis // Singapure Med. J.-2001.- Vol 42.-P. 178- 179.

175. Taneja V, David CS. HLA class II transgenic mice as models of human diseases// Immunol Rev. 1999. - Jun;169. - P. 67 - 79.

176. TAP polymorphisms in Swedish myasthenia gravis patients / Hjelmstrom P, Giscombe R, Lefvert AK et al. // Tissue Antigens. 1997. -Feb;49(2). - P. 176 -179.

177. Targeting antigen-specific T cells by genetically engineered antigen presenting cells. A strategy for specific immunotherapy of autoimmune disease / Wu JM, Wu B, Guarnieri F et. al. //J Neuroimmunol. 2000. - Jul 1; 106(1-2). - P. 145 - 153.

178. The impact of HLA on long-term outcome after thymectomy for myasthenia gravis / Machens A, Loliger C, Pichlmeier U et. al. // J Neuroimmunol. 1998. -Aug l;88(l-2). - P. 177-181.

179. Thymic disorders and myasthenia gravis: genetic aspects / Zelano G, Settesoldi D, Lino MM et. al. // Ann Med. -1999. 31 Supp 1 2, Oct. - P. 46 - 51.

180. Thymocyte Fas expression is dysregulated in myasthenia gravis patients with anti-acetylcholine receptor antibody / Moulian N, Bidault J, Truffault F et. al. // Blood. 1997. - May 1 ;89(9). - P. 3287 - 3295.

181. Thymoma: an immunohistochemical study / Chan WC, Zaatari GS, Tabei S et al. // Am J Clin Pathol. 1984. - Aug;82(2). - P. 160 - 166.

182. Titin antibodies in myasthenia gravis: identification of a major immunogenic region of titin / Gautel M, Lakey A, Barlow DP et al. // Neurology. 1993. -Aug;43(8). -P. 1581 - 1585.

183. Titin antibodies in patients with late onset myasthenia gravis: clinical correlati / Skeie GO, Mygland A, Aarli JA et. al. // Autoimmunity. 1995. -20(2). - P. 99 -104.

184. Tskhovrebova L, Trinick J. Extensibility in the titin molecule and its relation to muscle elasticity//Adv Exp Med Biol.-2000.-481.-P. 163 173.

185. Tumor necrosis factor receptor-1 is critically involved in the development of experimental autoimmune myasthenia gravis / Wang HB, Li H, Shi FD et. al. // Int Immunol.-2000. -12(10), Oct. P. 1381 - 1388.

186. Tumour necrosis factor beta gene polymorphisms in myasthenia gravis / Zelano G, Lino MM, Evoli A et. al. // Eur J Immunogenet. 1998. - Dec;25(6). -P. 403 - 408.

187. Tumour necrosis factor-alpha polymorphism and secretion in myasthenia gravis / Huang D.R., Pirskanen R, Matell G., Lefvert A.K. // J Neuroimmunol. -1999. Feb 1; 94(1-2). - P. 165-171.

188. Vincent A., Newson-Davis J. Acetylcholin receptor antibody as a diagnostic test for myasthenia gravis: result in 153 validated cases and 2963 diagnostic assay // J. Neurol.Neurosurg.Psychiatr. 1985. -V.48. - P. 1246 - 1252.

189. Zhmurko VA. The level of DNA antibodies in patients with different forms of myasthenia // Lik Sprava. 1999. - Mar;(2). - P. 67 - 69.1. ПУБЛИКАЦИИ

190. Содержание диссертации опубликовано в следующих работах:

191. Иммуногенетика миастении // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины Сб.тезисов. СПб. - 2001. - С. 167 - 168 (соавт.: Жулев Н.М., Косачев В.Д.).

192. Иммуногенетические аспекты диагностики миастении // 10 конференция «Нейроиммунология» научно-практическая конференция неврологов СПб. -2001. С. 38 (соавт.: Жулев Н.М., Косачев В.Д.).

193. Иммунологические показатели у больных миастенией при тимэктомии в сочетании с плазмаферезом // Сб.статей IX конференция «Нейроиммунология" РАНИМозгЧ. - 2000. - С. 39 - 40 (соавт.: Жулев Н.М., Косачев В.Д.).

194. Кортикостероидная терапия миастении // Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном учреждении. Сб.статей. СПб. -2001. - С. 75 (соавт.: Жулев Н.М., Косачев В.Д.).

195. Лечение атипичных форм миастении // Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном учреждении. Сб.статей. СПб.- 2001. - С. 75 (соавт.: Жулев Н.М., Косачев В.Д.).

196. HLA I and HLA II class polymorfizm in myasthenia gravis patients with thymic hyperplasia // Proc. 16h European Histocompatibility Conference Strasbourg, 2002, P. 134 (соавт.: Бубнова Л.Н., Павлова И.Е.).

197. HLA I and HLA II class polymorfizm in myasthenia gravis patients of nothen-west Russia // Proc. ASHI, 2001. P.204-205. (соавт.: Бубнова Л.Н., Павлова И.E.).