Оптимизация диагностики и лечения урогенитальной папилломавирусной инфекции у несовершеннолетних. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.11, кандидат медицинских наук Нечаева, Ирина Анатольевна

• Нечаева, Ирина Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Нечаева, Ирина Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ .5

ГЛАВА 1. ОБЗОР, ЛИТЕРАТУРЫ: СОВРЕМЕННЫЕ

ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭПИДЕМИОЛОГИИ,

ЭТИОПАТОГЕНЕЗЕ, КЛИНИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЯХ, МЕТОДАХ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

УРОГЕНИТАЛЬНОЙ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У НЕСОВЕРШЕННОЛЕТНИХ.

1.1. Этиопатогенетические и эпидемиологические аспекты папилломавирусной инфекции.15

1.2. Клинические проявления папилломавирусной инфекции аногенитальной области у детей.22

1.3. Характеристика иммунного статуса больных урогенитальной папилломавирусной инфекцией.29

1.4. Современные методы диагностики урогенитальной папилломавирусной инфекции.35

1.5. Современные методы лечения урогенитальной папилломавирусной инфекции.42

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1. Клиническая характеристика больных.49

2.2. Лабораторные методы исследования.52

2.3. Инструментальные методы исследования.58

2.4. Статистическая обработка данных.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ НЕСОВЕРШЕННОЛЕТНИХ С

УРОГЕНИТАЛЬНОЙ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ

ИНФЕКЦИЕЙ

3.1. Анализ анамнестических и клинических данных несовершеннолетних с папилломавирусной инфекцией аногенитальной области и детей группы сравнения.60

3.2. Результаты клинико-лабораторного обследования несовершеннолетних с папилломавирусной инфекцией аногенитальной области и группы сравнения.75

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ШЕЙКИ МАТКИ У ДЕВУШЕК-ПОДРОСТКОВ С УРОГЕНИТАЛЬНОЙ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ

ИНФЕКЦИЕЙ

4.1. Результаты кольпоскопического исследования у девушек-подростков с урогенитальной папилломавирусной инфекцией и группы сравнения.82

4.2. Результаты цитологического исследования у девушек-подростков с урогенитальной папилломавирусной инфекцией и группы сравнения.89

ГЛАВА 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ИЗУЧЕНИЯ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА И ЦИТОКИНОВ IL-4, IL-12, INF-y, TNF-a У НЕСОВЕРШЕННОЛЕТНИХ С УРОГЕНИТАЛЬНОЙ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ.93

ГЛАВА 6. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ ДЕТЕЙ С УРОГЕНИТАЛЬНОЙ

ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ.102

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация диагностики и лечения урогенитальной папилломавирусной инфекции у несовершеннолетних.»

Актуальность проблемы

Папилломавирусная инфекция является одной из наиболее распространенных в структуре инфекций, передаваемых половым путем (ИППП). В 2006 году в России в возрастной популяции от 0 до

14 лет было зарегистрировано 0,8 случаев заболевания аногенитальными бородавками на 100000 населения, а среди лиц от

15 до 17 лет - 42,1 случаев на 100000 детского населения. В 2007 году данные показатели составили 0,6 и 33,7 случаев заболевания на 100000 детского населения соответственно (Ресурсы и деятельность кожно-венерологических учреждений. Заболеваемость за 2006-2007 годы).

Проблема диагностики и лечения заболеваний, вызываемых вирусом папилломы человека, является актуальной в связи с высоким уровнем заболеваемости у подростков, значительной контагиозностью и высоким онкогенным потенциалом возбудителя. У детей в силу физиологических особенностей репродуктивной системы и незрелости защитных механизмов более высок риск инфицирования папилломавирусной инфекцией (ПВИ), чем у взрослых (Коколина В. Ф., 2005, Асламазян Л.К., 2006.).

Наиболее часто ВПЧ-инфекция протекает субклинически, обычно на фоне различных гинекологических заболеваний, таких как вульвовагинит, «фоновые процессы» слизистой оболочки шейки матки, эндоцервицит. Немаловажным является и нарушение вагинального биотопа при ПВИ, что необходимо учитывать при ведении пациенток с данной патологией. По данным исследований А.А. Кубанова (2005 г.), у взрослых пациентов наиболее клинически значимые ассоциации, выражавшиеся в высокой частоте сочетаний выявленных возбудителей, наблюдались между вирусом папилломы человека и Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum и Gardnerella vaginalis, однако подобные взаимовлияния возбудителей ИППП и состояния вагинального микроценоза при ПВИ у несовершеннолетних детально не изучены.

Исследования последних десятилетий свидетельствуют о том, что 85% пациенток с типичными аногенитальными бородавками вульвы и промежности имеются дополнительные очаги ПВИ во влагалище или на шейке матки и почти у каждой четвертой из них выявляют ассоциированные с нею заболевания — цервикальные внутриэпителиальные неоплазии (ЦВН) — различной степени тяжести (Прилепская В.Н., 2008 г.). Однако изменения слизистой оболочки шейки матки при ПВИ и также другие клинические формы заболевания у девочек изучены недостаточно.

Одним из наиболее важных факторов риска возникновения ПВИ является неспособность иммунной системы распознавать ВПЧ, как чужеродного агента (Долгушина В.Ф.,2001, Дубенский В.В. и соавт., 2001, Кубанов А.А., 2005). Поэтому изучение у детей показателей иммунитета приобретает особую важность, так как может позволить прогнозировать исход заболевания и предупредить развитие неопластических процессов на самом раннем этапе ПВИ.

Также остается открытым для исследований вопрос тактики лечения папилломавирусной инфекции у детей. Лечение заболеваний, обусловленных ВПЧ, является важным этапом профилактики злокачественных новообразований шейки матки и сохранением репродуктивного здоровья молодежи. В современной научной литературе предлагается множество способов лечения клинических проявлений ПВИ (криодеструкция, электродеструкция, лазерная вапоризация, радиохирургическое удаление), но не одна из методик не являетря приоритетной при выборе тактики лечения ребенка в силу высокого риска побочных эффектов и осложнений, технической сложностью выполняемых манипуляций (Дубенский В.В., 2001, Гомберг М.А. и соавт., 2006).

Наряду с широким применением деструктивных методов, рядом авторов (Асламазян JI.K. и соавт., 2006 г.) предлагается использование в терапии папилломавирусной инфекции у детей иммунотропных препаратов, действующих на механизмы противовирусной защиты. Однако обоснованность применения данных препаратов у несовершеннолетних с УПВИ остается недостаточно изученной.

Таким образом, в настоящее время остаются недостаточно изученными вопросы, касающиеся характера клинических проявлений и течения папилломавирусной инфекции аногенитальной области у детей, особенностей поражения слизистой оболочки шейки матки в детском возрасте и тактики ведения детей с данной патологией, что определяет научную новизну и практическую значимость настоящей работы. Цель исследования

Оптимизация диагностики и лечения несовершеннолетних с урогенитальной папилломавирусной инфекцией на основании результатов клинико-лабораторных и инструментальных исследований.

Задачи исследования

1. Изучить пути инфицирования и характер клинических проявлений урогенитальной папилломавирусной инфекции у несовершеннолетних в зависимости от генотипа вируса.

2. Изучить особенности поражения слизистой оболочки шейки матки у девочек-подростков с папилломавирусной инфекцией аногенитальной области на основании результатов кольпоскопического и цитологического исследований.

3. Исследовать частоту выявляемое™ возбудителей ИППП и нарушения вагинального микроценоза у детей с папилломавирусной инфекцией аногенитальной области.

4. Изучить уровень показателей клеточного иммунитета и цитокинов гамма-интерферона, фактора некроза опухоли альфа, интерлейкинов 4 и 12 у несовершеннолетних с урогенитальной папилломавирусной инфекцией и возможность влияния этих показателей на течение заболевания.

5. Изучить эффективность применения у детей с папилломавирусной инфекцией аногенитальной области препарата мурамилдипептидного ряда — Ликопида.

Научная новизна:

Впервые установлено, что как латентная, так и манифестная формы ПВИ выявляются достоверно чаще у детей, имеющих в анамнезе половые контакты. Показано, что основным путем инфицирования ВПЧ у несовершеннолетних является половой путь (78,4%), реже наблюдается аутоинокуляция (13,7%) и перинатальная передача (2,8%).

Впервые при клинической оценке поражения аногенитальной области у детей с папилломавирусной инфекцией установлена корреляция клинических проявлений с генотипом вируса. У несовершеннолетних с клиническими проявлениями ПВИ достоверно чаще выявляется ВПЧ «высокого онкогенного риска»

32,6%) по сравнению с ВПЧ «низкого онкогенного риска» (11,3%) (р<0,05).

Впервые при изучении особенностей поражения шейки матки у детей с папилломавирусной инфекцией аногенитальной области продемонстрировано, что у девочек с ВПЧ «высокого» и «среднего онкогенного риска» патологическая кольпоскопическая картина, характеризующая атипическую зону трансформации, наблюдается чаще, по сравнению с другими анализируемыми группами (р<0,05).

Впервые при изучении частоты выявляемое™ ИППП выявлено, что у детей папилломавирусная инфекция ассоциируется с другими урогенитальными инфекциями в 87% наблюдений, при этом наиболее высокая частота сочетаний наблюдается между ВПЧ и Ureaplasma urealyticum (р<0,05), реже Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Candida spp.

Впервые показано, что иммунный статус детей с папилломавирусной инфекцией аногенитальной области характеризуется снижением активированных Т-лимфоцитов и с тенденцией к повышению уровня Т-киллеров.

Впервые установлено, что при лечении препаратом Ликопид положительная динамика патологического процесса на слизистой оболочке шейки матки наблюдается у детей с продолжительностью папилломавирусной инфекции, с неотягощенным соматическим анамнезом и площадью поражения не более 25%. Применение Ликопида при других формах урогенитальной папилломавирусной инфекции не эффективно и не предупреждает возможность рецидивов.

Практическая значимость.

Установлено, что основным путем инфицирования вирусом папилломы человека у несовершеннолетних является половой путь, реже аутоинокуляция и перинатальная передача.

Ассоциация t ВПЧ с другими ИППП выявлена у несовершеннолетних в 87%, при этом наиболее высокая частота сочетаний наблюдается между ВПЧ и Ureaplasma urealyticum, а также Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Candida spp.

Впервые проведена оценка эффективности лечения урогенитальной папилломавирусной инфекции у детей препаратом Ликопид. Установлено, что при лечении препаратом Ликопид положительная динамика патологического процесса на слизистой оболочке шейки матки наблюдается у девочек-подростков с небольшой продолжительностью заболевания, с неотягощенным соматическим анамнезом, площадью поражения не более 25% и при номализации количества активированных Т-лимфоцитов; применение ликопида при других формах папилломавирусной инфекции не эффективно и не предупреждает возможных рецидивов.

Внедрение результатов в практику.

Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы отделения урогенитальных инфекционных заболеваний ФГУ «ГНЦД Росмедтехнологий», клиники кожных и венерических болезней ГОУ ВПО «Саратовкого государственного медицинского университета имени В.И. Разумовского» и специализированных подростковых центров профилактики и лечения ИППП, организованных на базе ФГУ «ГНЦД Росмедтехнологий», ГУЗ «Мурманский областной центр специализированных видов медицинской помощи».

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Основным путем инфицирования ВПЧ у несовершеннолетних является половой путь, реже аутоинокуляция и перинатальная передача, при этом удельный вес детей зараженных при половом контакте составляет 78,4%.

Достоверно чаще клиническими проявлениями папилломавирусной инфекции у несовершеннолетних вне зависимости от пола являются аногенитальные бородавки, у девочек в том числе и в сочетании с «фоновым» поражением слизистой оболочки шейки матки (31,5% и 38,4% соответственно) (р<0,05).

У несовершеннолетних с клиническими проявлениями ПВИ достоверно чаще выявляется ВПЧ «высокого онкогенного риска» (32,6%) по сравнению с ВПЧ «низкого онкогенного риска» (11.3%) (р<0,05).

2. Изменения слизистой оболочки шейки матки, характерные для патологического процесса, достоверно чаще наблюдаются у девочек-подростков, инфицированных ВПЧ, по сравнению с группой здоровых детей (р<0,01). У девочек с ВПЧ «высокого» и «среднего онкогенного риска» при кольпоскопическом исследовании атипическая зона трансформации наблюдается достоверно чаще (р<0,05), по сравнению с группой девочек, инфицированных ВПЧ «низкого онкогенного риска». Наличие критериев, характеризующих дисплазию легкой степени, выявляются в груцпе несовершеннолетних, инфицированных ВПЧ «высокого онкогенного риска».

3. У несовершеннолетних папилломавирусная инфекция ассоциируется с другими РИ11 JULI в 87% наблюдений, при этом наиболее высокая частота сочетаний наблюдается между ВПЧ и

Ureaplasma urealyticum (p<0,05), реже Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Candida spp.

4. Иммунный статус подростков с урогенитальной папилломавирусной инфекцией характеризуется статистически достоверным снижением уровня активированных Т-лимфоцитов и тенденцией к повышению уровня Т-киллеров, что характеризует недостаточную активацию иммунной системы.

5. При лечении препаратом Ликопид положительная динамика патологического процесса на слизистой оболочке шейки матки наблюдается у детей с продолжительностью папилломавирусной инфекции не более 6 месяцев, с неотягощенным соматическим анамнезом и площадью поражения не более 25%. Применение Ликопида при других формах урогенитальной папилломавирусной инфекции не эффективно и не предупреждает возможность рецидивов.

Апробация работы

Результаты проведенного исследования доложены на:

1. Заседании Московского отделения Российского общества дерматовенерологов, 2007 год.

2. II Всероссийском конгрессе дерматовенерологов, Санкт-Петербург, 2007 год.

3. Семинаре-тренинге «Организация деятельности подростковых специализированных центров профилактики и лечения ИППП», Иркутск, 2007 год.

4. Научно-практической конференции ФГУ «ГНЦД Росмедтехнологий», Москва, 2008 год.

Публикации

По теме настоящей диссертации опубликовано 9 научных работ, из них самостоятельно - 4.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы. Работа изложена на 144 страницах машинописного текста, иллюстрирована 24 рисунками, имеет 18 таблиц. Список литературы включает 38 отечественных и 87 зарубежных источников.

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Нечаева, Ирина Анатольевна

выводы

1. Основным путем инфицирования вирусом папилломы человека у детей является половой (78,4%), реже аутоинокуляция (13,8%) и перинатальная передача (2,8%).

Достоверно чаще клиническими проявлениями папилломавирусной инфекции у несовершеннолетних вне зависимости от пола являются аногенитальные бородавки, у девочек в том числе и в сочетании с «фоновым» поражением слизистой оболочки шейки матки (31,5% и 38,4% соответственно) (Р<0,05).

У несовершеннолетних с клиническими проявлениями ПВИ достоверно чаще выявляется ВПЧ «высокого онкогенного риска» (32,6%) по сравнению с ВПЧ «низкого онкогенного риска» (11,3%) (Р<0,05).

2. Изменения слизистой оболочки шейки матки, характерные для патологического процесса, достоверно чаще наблюдаются у девочек-подростков, инфицированных ВПЧ, по сравнению с группой здоровых детей (р<0,01). У девочек с ВПЧ «высокого» и «среднего онкогенного риска» при кольпоскопическом исследовании атипическая зона трансформации наблюдается достоверно чаще, по сравнению с группой девочек, инфицированных .ВПЧ «низкого онкогенного риска» (р<0,05). Наличие критериев, характеризующих дисплазию легкой степени, выявляются в группе несовершеннолетних, инфицированных ВПЧ «высокого онкогенного риска».

3. У детей установлена ассоциация папилломавирусной инфекции с другими ИППП в 87% наблюдений, при чем наиболее высокая частота сочетаний наблюдалась между ВПЧ и Ureaplasma urealyticum (p<0,05), реже Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Candida spp.

4. Иммунный статус детей с папилломавирусной инфекцией аногенитальной области характеризуется статистически достоверным снижением уровня активированных Т-лимфоцитов и тенденцией к повышению уровня Т-киллеров.

5. Установлено, что при лечении препаратом Ликопид положительная динамика патологического процесса на слизистой оболочке шейки матки наблюдалась у детей с небольшой длительностью папилломавирусной инфекции, с неотягощенным соматическим анамнезом и площадью поражения шейки матки до 25%. Применение Ликопида при других формах урогенитальной папилломавирусной инфекции не эффективно и не предупреждает возможность рецидивов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Папилломавцрусная инфекция является одной из наиболее распространенных в структуре инфекций, передаваемых половым путем [1,5]. В последние годы в педиатрической практике заметно возросло количество детей, страдающих папилломавирусной инфекцией [3]. Высокий уровень заболеваемости среди данной популяции и ведущая роль ВПЧ в патогенезе развития рака шейки матки определяет актуальность изучения папилломавирусной инфекции аногенитальной области у детей [32,33].

В научной литературе до настоящего времени недостаточно освещены вопросы частоты распространенности ПВИ у детей в разные возрастные периоды, особенности путей инфицирования и факторов риска распространения ПВИ среди несовершеннолетних. До настоящего времени отсутствуют сведения об эпидемиологии различных генотипов ВПЧ в детской популяции, характере клинических проявлений, кольпоскопических и цитологических особенностях ПВИ аногенитальной области у детей. Недостаточно изучена частота сочетаний ВПЧ с инфекциями, передаваемыми половым путем, а также условно-патогенной микрофлоры у несовершеннолетних.

При заражении ВПЧ, как правило, развивается патологический процесс, клинические проявления которого обусловлены типом вируса, а степень их выраженности зависит от особенностей иммунного статуса каждого конкретного пациента [13]. Рядом исследователей дается разноречивая оценка роли различных звеньев иммунитета, как гуморального, так и клеточно-опосредованного, в развитии данного заболевания [3,7,11,12,36].

Также остается открытым для исследований вопрос тактики лечения папилломавирусной инфекции у детей. Лечение заболеваний, обусловленных ВПЧ, является важным этапом профилактики злокачественных новообразований шейки матки и сохранения репродуктивного здоровья молодежи. В современной научной литературе предлагается множество способов лечения клинических проявлений ПВИ (криодеструкция, электродеструкция, лазерная вапоризация, радиохирургическое удаление), но не одна из методик не является приоритетной при выборе тактики лечения ребенка в силу высокого риска побочных эффектов и осложнений, технической сложности выполняемых манипуляций [3,16,19].

Целью настоящего исследования явилась оптимизация диагностики и лечения несовершеннолетних с урогенитальной папилломавирусной инфекциёй на основании результатов клинико-лабораторных и инструментальных исследований. Для достижения данной цели были поставлены задачи:

6. Изучить пути инфицирования и характер клинических проявлений урогенитальной папилломавирусной инфекции у несовершеннолетних в зависимости от генотипа вируса.

7. Изучить особенности поражения слизистой оболочки шейки матки у девочек-подростков с папилломавирусной инфекцией аногенитальной области на основании результатов кольпоскопического и цитологического исследований.

8. Исследовать частоту выявляемости возбудителей ШИШ и нарушения вагинального микроценоза у детей с папилломавирусной инфекцией аногенитальной области.

9. Изучить уровень показателей клеточного иммунитета и цитокинов гамма-интерферона, фактора некроза опухоли альфа, интерлейкинов 4 и 12 у несовершеннолетних с урогенитальной папилломавирусной инфекцией и возможность влияния этих показателей на течение заболевания.

10. Изучить эффективность применения у детей с папилломавирусной инфекцией аногенитальной области препарата мурамилдипептидного ряда - Ликопида.

В соответствии с поставленными задачами в период с 2006 года по 2009 год на базе специализированного подросткового центра профилактики и лечения ИППП ФГУ «ГНЦД Росмедтехнологий» было проведено клинико-лабораторное обследование 854 детей в возрасте от 3 месяцев до 15 лет. По результатам наших исследований ПВИ была диагностирована у 174 (20,4%) обследованных детей, что меньше, чем в работах других исследователей. Так по данным исследования de Jesus L.E. (2001), у 50% сексуально активных подростков диагностируется ВПЧ.

Среди обследованных детей ПВИ была диагностирована у 28 (16,1%) мальчиков и у 146 (83,9%) девочек. По мнению ряда авторов, девочки и молодые женщины более восприимчивы к ПВИ, что может быть связано с особенностями иммунитета. С другой стороны подобная закономерность может быть отчасти обусловлена «незрелостью» эпителия слизистой оболочки шейки матки в препубертатном и пубертатном периодах [19].

С целью изучения особенностей течения папилломавирусной инфекции дети были разделены на 2 группы:

I группа (дети с латентной формой папилломавирусной инфекции) - 33 человека (19,0%);

II группа (дети, имеющие клинические и субклинические проявления папилломавирусной инфекции) - 141 человек (81,0%).

В качестве группы сравнения были обследованы 30 клинически здоровых девочек от 2 до 15 лет (III группа).

При обследовании была проведена оценка социального статуса, изучень! данные сексуального анамнеза, оценены субъективные и объективные симптомы заболевания. Комплекс лабораторных обследований включал в себя: проведение бактериоскопического и культурального исследований клинического материала, получаемого со слизистой оболочки уретры, преддверия влагалища, влагалища, шейки матки для идентификации патогенных и условно-патогенных микроорганизмов.

В ходе анализа социального статуса было показано, что большинство детей с папилломавирусной инфекцией аногенитальной области (66,1%) находились на воспитании в социально-реабилитационных центрах, приютах и детских домах, и только 33,9% детей были социально-адаптированы (р<0,05).

Результаты оценки соматического статуса продемонстрировали, что наиболее часто у детей с ПВИ наблюдались вирусные инфекции: герпетическая инфекция у 32 (18,4+2,9%) детей, частые ОРВИ - у 31 (17,8+2,8%), цитомегаловирусная инфекция - у 11 (6,3+1,8%) детей. Из сопутствующей патологии наиболее часто отмечались заболевания верхних дыхательных путей (гаймориты, тонзиллиты, аденоиды), что подтверждает исследования JI.K. Асламозян (2006), показавшие, что наиболее часто у детей с папилломавирусной инфекцией встречаются воспалительные заболевания верхних дыхательных путей [3,4].

Согласно полученным данным, большая часть детей с папилломавирусной инфекцией аногенитальной области находилась в возрасте от 10 до 15 лет: в I группе - 29 (87,9+5,6%) пациентов, во II группе - 138 (97,9+1,2%) пациентов (р<0,05). В ходе исследования было продемонстрировано, что у детей в возрасте от 2 до 9 лет чаще наблюдалось бессимптомное течение заболевания, а в возрасте от 10 до 15 лет преобладала клинически выраженная форма ПВИ.

Согласно полученным данным, как латентная, так и клинически выраженная форма ПВИ, встречалась достоверно чаще у детей, имеющих в анамнезе половые контакты (р<0,05). На начало половой жизни в возрасте до 12 лет указывали 2 (6,0%) ребенка среди детей I группы, в возрасте от 12 до 15 лет - 24 (72,7%) ребенка. Среди детей II группы сексуальный дебют в возрасте от 10 до 12 лет был у 9 (6,4%) человек и в возрасте от 12 до 15 лет - у 115 (81,6%) человек, что подтверждает мнение ряда авторов, утверждающих, что инфицирование ВПЧ ассоциировано с некоторыми маркерами сексуальной активности: возрастом начала половой жизни, количеством половых партнеров и наличием сопутствующих урогенитальных инфекций [107].

Согласно данным данным Czegledy J.и соавт. (2001), частота инфицированности ПВИ прямо пропорциональна числу половых партнёров: у женщин 18-20-летнего возраста при наличии одного партнера ВПЧ выявлялся в 17% наблюдений, в то время как при пяти и более партнеров - в 83%) наблюдений [57]. При изучении сексуального анамнеза установлено, что у детей, как I, так и II групп количество половых партнеров в течение жизни у обследуемых детей варьировало от 1 до 13, причем большинство детей указывало на наличие от 2 до 5 половых партнеров за период ведения половой жизни. В группе сравнения на наличие 1 полового партнера указывали 2 (6,7%) ребенка, остальные дети контрольной группы не имели половых контактов в анамнезе.

При изучении жалоб пациентов было выяснено, что основной причиной обращения за медицинской помощью послужило наличие неспецифических симптомов различных урогенитальных заболеваний. Достоверно чаще на зуд, жжение в аногенитальной области и диспареунию указывали дети II группы (р<0,05). На образования в аногенитальной области жалобы предъявляли 51,6% детей с ПВИ, при этом у 48,4% детей при объективном обследовании были выявлены кондиломы. Выделения и дизурические явления в обоих группах наблюдались с одинаковой частотой (в I группе 63,6% и 12,1% соостветственно, во II группе 66,6% и 11,3% соответственно).

При анализе клинических проявлений было показано, что у 25,0+8,1% мальчиков наблюдалась латентная форма ПВИ, у 75,0+8,2% - аногенитальные бородавки. У девочек латентная форма ПВИ выявлялась у 17,8+3,2% пациенток, клинические и субклинические проявления ПВИ - у 82,2+3,3% пациенток. Аногенитальные бородавки были выявлены у 69,9+3,8% девочек, из них в качестве моносимптома ПВИ - у 31,5+3,8%. «Фоновое» поражение слизистой оболочки шейки матки диагностировалось у 50,7+4,1% девочек, из них в сочетании с аногенитальными бородавками - у 38,4+4,0% девочек. Изолированное поражение слизистой оболочки шейки матки было выявлено у 12,3+2,7% девочек. Таким' образом, основной формой проявления папилломавирусной инфекции у детей явились аногенитальные бородавки, в том числе и в сочетании с «фоновым» поражением слизистой оболочки шейки матки (31,5+3,8% и 38,4+4,0% соответственно) (р<0,05). Реже наблюдалась латентная форма ПВИ и изолированное поражение слизистой оболочки шейки матки (17,8+3,2% и 12,3+2,7% соответственно).

Согласно результатам наших исследований ВПЧ «высокого онкогенного риска» были выявлены у 32,8% детей, «среднего онкогенного риска» - у 18,9%) и «низкого онкогенного риска» - у 16,7%) детей. Среди детей I группы ВПЧ «высокого онкогенного риска» (16,18 генотипы) был идентифицирован у 11 (33,3%) обследованных, ВПЧ «среднего онкогенного риска» (31,33,35,52 типы) - у 9 (27,3%) и ВПЧ «низкого онкогенного риска» (6,11,44 типы) - у 13 (39,4%>) обследованных. Во II группе ВПЧ «высокого онкогенного риска» выявлен у 46 (32,6%) детей, ВПЧ «среднего онкогенного риска» — у 24 (17,0%о) и ВПЧ «низкого онкогенного риска» - у 16 (11,3%) детей. Исходя из полученных данных можно сделать вывод, что у детей с клиническими проявлениями ПВИ, как с аногенитальными бородавками, так и с «фоновыми» поражениями слизистой оболочки шейки матки, достоверно чаще выявлялся ВПЧ «высокого онкогенного риска» по сравнению с ВПЧ «низкого онкогенного риска» (р<0,05), что вероятно связано с несовершенством иммунитета у детей и наличием у ВПЧ «высокого онкогенного риска» механизмов ухода из под контроля системы иммунной защиты, и является крайне неблагоприятным фактором для развития процессов канцерогенеза в молодом возрасте.

Одной из задач исследования так же явилось обследование детей на наличие сопутствующих ИППП. По результатам исследования частоты сочетаний ВПЧ с другими агентами, вызывающими урогенитальную патологию, мы выявили, что ПВИ ассоциировалась с другими ИППП в 87% наблюдений, при чем наиболее высокая частота сочетаний наблюдалась между ВПЧ и Ureaplasma urealyticum (р<0,05), реже Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Candida spp., что подтверждает исследования ряда авторов. Так по данным Kwasniewska А. (2009) и других исследователей, генитальные бородавки в 90% случаев ассоциируются с другими урогенитальными инфекциями, наиболее часто — с урогенитальным хламидиозом и генитальными микоплазмами, которые способны при длительном персистировании в организме человека вызывать иммуносупрессию как на местном, так и организменном уровне, подавлять апоптоз, изменять физиологию и морфологию инфицированных клеток, что способствует персистенции ВПЧ в эпителиальных тканях урогенитального тракта [80].

Известно, что основными путями передачи ПВИ являются половой, трансплацентарный и перинатальный. Актуальным вопросом является путь передачи ВПЧ у детей при отсутствии половых контактов в анамнезе. Возможность аутоинокуляции, передачи ВПЧ через бытовые предметы, и вероятность заражения плода от матери остаются изученными недостаточно. В настоящем исследовании среди подростков, нерегулярно использовавших барьерный метод контрацепции и состоявших в половой связи от 2 до 6 месяцев, вероятность передачи ВПЧ половому партнеру составила 78,4%.

При обследовании детей с ПВИ аногенитальной области с неидентифицированным генотипом ВПЧ и не имеющих в анамнезе половых контактов, на элемент наличия папилломавирусной инфекции другой локализации, вирусные бородавки кожи рук были выявлены у 82,7%, что позволяет предполагать возможность передачи ВПЧ при контакте с участками кожи, инфицированными ВПЧ, тропными как к эпидермису, так и слизистым оболочкам. Таким образом, удельный вес детей с ПВИ аногенитальной области с предполагаемым заражением путем аутоинокуляции в настоящем исследовании составляет 13,8%.

В условиях высокой распространенности генитальной папилломавирусной инфекции может наблюдаться перинатальная передача ВПЧ младенцам от инфицированных матерей [156,159]. Инфицирование вирусом папилломы человека во время естественного родоразрешения происходит за счет аспирации цервикального или вагинального содержимого. С целью изучения риска перинатальной передачи вируса папилломы человека были обследованы 104 ребенка (12,2% обследуемых детей) в возрасте от 3 месяцев до 5 лет, матери которых на момент беременности и родов имели клинически и лабораторно подтвержденную папилломавирусную инфекцию. При изучении риска перинатальной передачи ВПЧ детям, рожденным матерями инфицированными ВПЧ, ПВИ аногенитальной области была диагностирована у 2,8%, что соответствует данным Verteramo R. и соавт. (2009), показавшим, что риск перинатальной передачи ВПЧ является низким и составляет около 1,7% [118].

В последнее время особое внимание исследователями уделяется ассоциированным с папилломавирусной инфекцией заболеваниям слизистой оболочки шейки матки, которые относятся к «фоновым процессам» [1,32,]. Расширенное кольпоскопическое исследование слизистой оболочки шейки матки с применением пробы с 3% раствором уксусной кислоты и пробы Шиллера, а также цитологическое исследование соскобов слизистой оболочки шейки матки было проведено 97 девочкам в возрасте от 10 до 15 лет, которые были разделены на, 4 группы в зависимости от степени онкогенности выявленных ВПЧ: 1 группа — 34 (35,1%) девочки с выявленным ВПЧ «высокого онкогенного риска»; 2 группа — 17 (17,5%) девочек с ВПЧ «среднего онкогенного риска»; 3 группа - 16 (16,5%) девочек с ВПЧ «низкого онкогенного риска»; 4 группа - 30 (30,9%) здоровых девочек (группа сравнения). По результатам наших исследований в 55,2% наблюдений патологические изменения на слизистой оболочке шейки матки у детей были представлены эктопией с зоной трансформации. Изменения слизистой оболочки шейки матки, характерные для патологического процесса, достоверно чаще наблюдались у девочек, инфицированных ВПЧ, по сравнению с группой здоровых детей (р<0,01). При анализе результатов кольпоекопического исследования было показано, что у девочек с ВПЧ «высокого» и «среднего» онкогенного риска патологическая кольпоскопическая картина, характеризующаяся атипической зоной трансформации, наблюдалась чаще, по сравнению с другими анализируемыми группами (р<0,05). Характерными изменениями слизистой оболочки шейки матки при'кольпоскопическом исследовании во всех анализируемых группах была эктопия, как с нормальной, так и с атипической зоной трансформации. У 5,9+2,8% девочек кондиломы слизистой оболочке шейки матки были представлены экзофитными сгруппированными сосочковыми разрастаниями. У 1,5+1,4% наблюдений клинические проявления были скрыты под слоем кератина.

Клеточные изменения при цитологическом исследовании достоверно чаще наблюдались у детей, инфицированных ВПЧ, по сравнению с Группой сравнения. ПВИ сопровождалась нормальными результатами цитологического исследования у 35,3+8,1% детей с ВПЧ «высокого онкогенного риска», у 47,1+12,1% детей с ВПЧ «среднего онкогенного риска» и у 50,0+12,5% детей, инфицированных ВПЧ «низкого онкогенного риска». Достоверных различий в частоте выявляемое™ дискератоза и койлоцитоза между группами детей, инфицированными ВПЧ высокого», «среднего» и «низкого онкогенного риска» не выявлено. Однако, явления дискератоза и койлоцитоза при инфицировании ВПЧ «высокого онкогенного риска» и «среднего онкогенного риска» были выявлены в 1,4 и 1,3 раза чаще по сравнению с группой несовершеннолетних, инфицированных ВПЧ «низкого онкогенного риска». Критерии, характеризующие дисплазию легкой степени, обнаруживались только в группе девочек, инфицированных ВПЧ «высокого онкогенного риска», что соответствует данным скринингового исследования Torrisi A. et al. (2000), в котором было показано, что в Пап-мазках у 7,8% молодых женщин, средний возраст которых составил 21,7 лет, выявляли аномалии, большинстве наблюдений коррелировавшие с ВПЧ-инфекцией, преимущественно вызванной вирусами «средней» и «высокой» степени онкогенного риска [116].

При сопоставлении данных кольпоскопического и цитологического исследований дискератоз и койлоцитоз были выявлены у детей, имеющих фоновый процесс на слизистой оболочке шейки матки.

Клинические наблюдения, а также данные экспериментальных исследований свидетельствуют о ведущей роли иммунной системы в контроле за возникновением, течением и исходом ПВИ [3,11,12,]. По данным исследований И.К. Богатовой (2006), в основе. данной патологии лежит неполноценный тип иммунного ответа, характеризующийся недостаточной активацией иммунокомпетентных клеток и нарушением функции естественных киллеров на фоне усиления продукции провоспалительных цитокинов и апоптоза [7]. JI.K. Асламазян и JT.M. Мазитовой (2006) установлено, что у детей при ПВИ кожных покровов в крови снижено количество лейкоцитов, Т-лимфоцитов, Т-хелперов и как следствие, иммунорегуляторный индекс (соотношение клеток), нарушена выработка клетками крови INF- а и -у [3,4].

С целью исследования уровня цитокинов крови у детей с ПВИ аногенитальной области и влияния на их уровень препарата Ликопид было обследовано 30 детей. Исследование проводилось до лечения препаратом Ликопид и через 3 недели после лечения данным препаратом, контрольную группу составили 30 здоровых детей.

При исследовании цитокинов крови у детей во всех группах показатели IL-4, TNF-a, IL-12 были низкими и определялись на уровне чувствительности тест-ситемы. У 29 (97,6%) детей наблюдаемой группы был значительно снижен уровень IFN-y по сравнению с группой здоровых детей, при этом средние значения данных показателей у детей наблюдаемой группы были достоверно ниже средних показателей в норме (р<0,01). У детей наблюдаемой группы данный показатель составил 7,3+3,3 пг/мл, а в контрольной 17,1+2,4 пг/мл, при этом не было зафиксировано достоверных различий после лечения Ликопидом. Уровень IFN-y после проведенного лечения составил 8,7+3,7 пг/мл.

Оценку иммунного статуса проводили методом лазерной проточной цитофлуориметрии с использованием моноклональных антител («Beckman Coulter») к дифференцировочным антигенам лимфоцитов периферической крови. Нами были исследованы образцы периферической крови 30 детей с папилломавирусной инфекцией и 30 практически здоровых детей (контрольная группа). У обследуемых пациентов было определено относительное количество Т-популяции (CD3+), В-популяции (CD 19+) лимфоцитов, Т-хелперной (CD3+CD4+) и Т-цитотоксической (CD3+CD8+) субпопуляций лимфоцитов, их соотношение, уровень естественных киллеров (CD3-CD16+/56+), Т-киллеров (CD3+CD16+/56+), а также количество лимфоцитов, экспрессирующих HLA-DR-антиген (CD3 +HLA-DR+).

По полученным данным уровень Т-киллеров (CD3+CD16+/56+) превышал норму у 83,3% детей, аактивированных Т-лимфоцитов (CD3+HLA-DR+) был ниже нормы у 66,6% детей. Дисбаланс одновременно двух данных показателей наблюдался у 60,0% обследованных.

Через 3 недели после окончания лечения препаратом Ликопид относительный показатель количества активированных Т-лимфоцитов (CD3+HLA-DR+) увеличился с 2,98+1,81% до 6,99+2,92%, а NK-клеток (CD3+CD16+/56-) с 14,86+5,53% до 18,95+4,24%. Изменений других показателей клеточного иммунитета в периферической крови после применения препарата

Ликопид выявлено не было. В результате проведенного лечения нормализация количества активированных Т-лимфоцитов (CD3+HLA-DR+) произошла у 30,0% детей, повышение уровня данного показателя отмечено у 90,0% детей. При проведении сравнительного анализа течения папиломавирусной инфекции в зависимости от уровня активированных Т-лимфоцитов установлено, что среди несовершеннолетних, у которых произошла нормализация количества активированных Т-лимфоцитов после проведенной деструкции рецидив наблюдался у 1 ребенка, среди детей, у которых данный показатель остался низким, - у 7 детей (р<0,05). В группе детей с нормальным уровнем активированных Т-лимфоцитов (CD3+HLA-DR+) после проведенной деструкции рецидивов аногенитальных бородавок не наблюдалось.

С целью оптимизации алгоритма ведения детей с ПВИ аногенитальной области была изучена эффективность различных методик терапии, а так же возможность саморазрешения клинических проявлений ПВИ. Саморазрешение аногенитальных бородавок наблюдалось у 18,2+10,7% пациентов. У 18,2+10,7% t пациентов, не получавших терапию, наблюдалось ухудшение патологического процесса, выражавшееся в прогрессивном росте и распространении аногенитальных бородавок на непораженный эпителий, что диктует необходимость непрерывного диспансерного наблюдения за данными пациентами. Отсутствие динамики в течении папилломавирусной инфекции в течение 12 месяцев наблюдалось у 63,6+14,5% детей.

В группе детей, которым было проведена медикаментозная терапия препаратом Ликопид, разрешение клинических симптомов наблюдалось у 30,7+12,7% детей, положительная клиническая динамика в виде уменьшения площади поражения и степени выраженности реЛьефа патологического процесса - у 23,1+11,7%, изменений в клинической картине в течение 12 месяцев не наблюдалось - у 46,2+13,8% детей. При применении только криодеструкции в качестве метода терапии рецидивы заболевания наблюдались у 25,0+10,8% детей, при применении радиохирургического удаления аногенитальных бородавок - у 21,1+9,3% детей. При сочетании иммуномодулирующей терапии Ликопидом с криодеструкцией рецидивы в период всего этапа наблюдения были зарегистрированы 14,3+7,3% детей, а в комбинации с радиоволновым методом - у 9,0+6,1% детей.

С целью изучения эффективности препарата Ликопид у девочек-подростков с папилломавирусной инфекцией шейки матки отдельно были проанализированы данные обследования 37 девочек с данной патологией: не получавших лечение - 18 девочек и получавших лечение препаратом Ликопид - 19 девочек. Согласно результатам обследования, в группе больных, получавших Ликопид, у 22,2% человек наблюдалась положительная клиническая динамика, выражавшаяся в исчезновение койлоцитов и дискератоцитов, у 27,8% девочек — положительная клиническая динамика в виде уменьшения площади поражения и степени выраженности рельефа патологического процесса, состояние остальных 50,0%) больных осталось без изменения. По данным цитологического исследования, у 22,2% пациенток, получавших Ликопид, отмечена эффективность лечения (исчезновение койлоцитоза и дискератоцитоза), у 27,8%) девочек — регрессия выраженности койлоцитарных изменений до более легкой формы, у 50,0% больных динамики не наблюдалось.

По результатам исследования было установлено, что терапия Ликопидом оказалась эффективной у больных с небольшой длительностью основного заболевания, практически не имеющих сопутствующих заболеваний, с впервые установленным диагнозом ПВИ, с незначительной площадью поражения шейки матки (до 25%), умеренно выраженной рельефностью, с цитологически легким койлоцитозом. Терапия Ликопидом оказалась менее эффективной у девочек с различными сопутствующими заболеваниями, с длительностью заболевания более 6 месяцев, при наличии рецидивирующего течения ПВИ. У данной группы пациенток площадь поражения слизистой оболочки шейки матки составила более 25%, наблюдался более выраженный койлоцитоз, в 1 случае - в сочетании с дисплазией.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Нечаева, Ирина Анатольевна, 2009 год

1. Аполихина И.А. Папилломавирусная инфекция гениталий у женщин / И.А.Аполихина М.: Гэотар-мед, 2002. - 111 с.

2. Аполихина И.А. Лечебные и профилактические аспекты папилломавирусной инфекции гениталий / И.А.Аполихина, Е.Д.Денисова, Г.Н.Ворожцов, С.Г.Кузьмин // Эффективная фармакотерапия в'акушерстве и гинекологии. — 2009. № 1 - С.26-28.

3. Асламазян Л.К. Современные особенности течения и лечения папилломавирусной инфекции у детей / Л.К.Асламазян, Л.П.Мазитова // Репродуктивное здоровье детей и подростков. — 2006 №6 - С.69-72.

4. Асламазян Л.К. Современные подходы к терапии папилломавирусной инфекции кожи в детском возрасте / Л.К.Асламазян, Л.С.Намазова, Л.П.Мазитова // Вопросы современной педиатрии. 2006. - №5 - С. 12-16.

5. Баткаев Э.А. Вирусные заболевания кожи и слизистых: Учеб. Пособие / Э.А.Баткаев, В.Я.Кицак, И.М.Корсунская , Е.В.Липова.-М., 2001.

6. Башмакова М.А. Папилломавирусная инфекция: Пособие для врачей /М.А.Башмакова, А.М.Савичева. М., 2003. - С.3-10.

7. Богатова И.К. Особенности иммунного ответа у девочек-подростков с эктопией шейки матки / И.К.Богатова, Н.Ю.Сотникова, Е.А.Соколова, Н.В.Астраух // Репродуктивное здоровье детей и подростков. —2006. №6. — С.31-35.

8. Долгушин И.И. Провоспалительные цитокины цервикального секрета и сыворотки крови у женщин с генитальной инфекцией / И.И. Долгушин, Л.Ф. Телешева, А.Ю. Савочкина, О.В.

9. Маркина // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2004. - №4. — С.43-45.

10. Долгушина В.Ф. Иммунологическая характеристика больных с псевдоэрозией шейки матки, осложненной и не осложненной генитальной инфекцией / В.Ф. Долгушина, JI. Ф. Телешева, В.В. Сахарова и др. // Иммунология Урала. 2001. - №1. - С.90-91.

11. Н.Дубенский В.В. Интерфероны в комплексном лечении остроконечных кондилом / В.В.Дубенский // ЗППП. 1996. - №10. -С. 28.

12. Дубенский В.В. Эффективность иммунокоррекции цитокинами при' лечении папилломавирусной инфекции /

13. B.В.Дубенский, В.П.Кузнецов, Д.Л.Белаев, Н.Н.Слюсарь // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2001. - №51. C.54-58.

14. Н.Дубенский В.В. Урогенитальная папиллома-вирусная инфекция (обзор литературы) / В.В.Дубенский // Рос. журн. кож. и вен. болезней. 2000. - №5. - С. 50-55.

15. Дубенский В.В. Проблемы диагностики и лечения новообразований мочеиспускательного канала у больных с урогенитальными инфекциями / В.В.Дубенский, Р.В.Редько, В л.В. Дубенский // Рос. журн. кож. вен. Болезней. 2001. - №5. - С. 11-12.

16. Дубенский В.В. Новообразования кожи в практике дерматовенеролога / В.В .Дубенский, Р.В.Редько, А.А.Гармонов. -Тверь, 2002. 147 с.

17. Дубенский В.В. Возможности и эффективность применения радиоволновой хирургии в дерматовенерологии, косметологии и дерматоонкологии / В.В .Дубенский, Р.В.Редько, А.А.Гармонов // Сб. науч. тр. компании Майер Джей Экспо. М.,2004. С. 111-112.

18. Киселев -В.И. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки: генетические и патогенетические механизмы / В.И.Киселев, О.И.Киселев // Цитокины и воспаление. 2003. - Т. 2, № 4 - С. 31-38.

19. Киселев В.И. Папилломавирусная инфекция. Клиника. Диагностика. Лечение: Пос. для врачей / В.И.Киселев, В.А. Молочков, И.В.Рудых, С.Н.Щербо. М., 2004.

20. Коломиец Л.А. Клинико-морфологические аспекты цервикальной папилломавирусной инфекции / Л.А.Коломиец, Л.Н.Уразова, Н.В.Севастьянова, О.Н.Чуруксаева // Вопр. Онкол. -2002. Т.48. - №1 - С.43-46.

21. Кубанов А. А. Комплексная иммунологическая и молекулярная диагностика папилломавирусной инфекции у больных и определение формирования злокачественнойтрансформации эпителиальных тканей: Дисс. . д-ра мед. наук / А.А.Кубанов. М., 2005. - С.124-135.

22. Кубанов А.А. Результаты генотипирования вируса папилломы человека при скрининговом исследовании в Московском регионе / А.А.Кубанов // Вест, дерматол. и венерол. -2005. №1 - С.51-55.

23. Логинова Н.С. Повышение эффективности терапии папилломавирусной инфекции с помощью коррекции индивидуальных особенностей интерферонового статуса / Н.С.Логинова // Terra Medica. 2003. - №1 - С.8-12.

24. Мазуренко Н.Н. Роль вирусов папилломы в канцерогенезе шейки матки / Н.Н.Мазуренко // Совр. Онкол. 2003.- №1. - С.7-10.

25. Новик В.И. Оценка информативности цервикальных мазков при получении материала разными методами / В.И.Новик, А.С.Вишневский, Н.Р.Сафронникова, О.Г.Иванченко // Новости клин, цитол. России. 2000 - №4 - С.86-87.

26. Одинцова Е.И. Лечение фоновых заболеваний шейки матки у девочек-подростков методом криодеструкции / Е.И.Одинцова, Ю.И.Ишпахтин, А.И.Ицкович // М-лы IV Рос. форума «Мать и дитя». М., 2002. - С.276.

27. Петрова А.С. Роль и место цитологической диагностики в клинической практике / А.С.Петрова, К.А.Агамова, А.Г.Ермолаева // Клин, лабор. диагностика. 1996. - №4. - С.4-7.

28. Пинегин Б.В. Использование нового иммуномодулятора ГМДП при лечении больных папилломавирусной инфекцией шейки матки / Б.В.Пинегин, Л.А.Минкина, Л.А.Агикова и др. // Иммунол. 1997. -№1.-С.49-51.

29. Почтаренко О.В. Опыт применения Виферона 1 млн. ME и метода радиоволновой хирургии при лечении поражений аногенитальной .области вирусом папилломы человека / О.В.Почтаренко, С.А.Галустян // Врач и аптека XXI века. 2007. -№3. - С.28-29.

30. Ресурсы и деятельность кожно-венерологических учреждений. Заболеваемость за 2006-2007 годы. (Статистические материалы). М., 2008.

31. Роговская С.И. Клинические лекции / С.И.Роговская. -М.,1997. С.46-51.

32. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция гениталий: роль интерферонов в патогенезе и лечении / С.И.Роговская // Гинекология.-2003. -№5. с. 16-21.

33. Савочкина А.Ю. Особенности некоторых показателей иммунитета репродуктивного тракта у женщин с генитальной инфекцией / А.Ю.Савочкина, Л.Ф.Телешева, Е.В.Плеханова, Е.Л. Иванова // Актуальные вопросы современной науки: Тез. докл. -Самара, 2001. С.67.

34. Соколовский Е.В. Иммуномодулирующая терапия папилломавирусной инфекции / Е.В.Соколовский, А.В.Игнатовский // Вопр. гинекол., йкуш. и перинатол. 2005. - Т.4, №4. - С.27-30.

35. Стефани Д.В. Иммунология и иммунопатология детского возраста / Д.В.Стефани, Ю.Е.Вельтищев // Руководство для врачей. М: Медицина, 1996. - 384 с.

36. Чулкова О.В. Диагностика и лечение фоновых и предраковых заболеваний вульвы / О.В.Чулкова, Е.Г.Новикова,

37. B.В.Соколов, Е.А.Чулкова // Практ. онкол. 2006. - Т.7, №4.1. C. 197-204.

38. Allen G.L. Prevalence of high-risk human papillomavirus in an inner-city population with atypical squamous cells of undetermined significance G.L.Allen, M.M.Klobocista, S.Sugarman et al // J. Low. Genit. Tract. Dis. 2009. - Vol.13. - P.63-65.

39. Avissar P. Detection and genotyping analysis of human papillomavirus isolates from liquid-based cervical cytology specimens / P.Avissar, D.P.Malinowski // Methods Mol. Biol. 2009. - Vol.511. -P.361-370.

40. Azim A. A. Local expression of tumor necrosis factor-alpha and interleukin-4 mRNA in different types of warts / A.A.Azim, A.Said, M.M.Swelim, N.A.el-Sheikh // Egypt. J. Immunol. 2004. - Vol. 11. -P. 15-21.

41. Babich S.B. Condylomata acuminata in a boy / S.B.Babich, S.D.Haber, E.Y.Caviedes, P.Teplitsky // J. Am. Dent. Assoc. 2003. -Vol.134.-P.331-334.

42. Balamurugan A. Potential role of human papillomavirus in thet.development of subsequent primary in situ and invasive cancers among cervical cancer survivors / A.Balamurugan, F.Ahmed, M.Saraya et al // Cancer. 2008. - Vol. 113. - P.2919-2925.

43. Barash J. Tumor necrosis factor (TNF)alpha and its soluble receptor (sTNFR) p75 during acute human parvovirus В19 infection in children / J.Barash, D.Dushnitzki, Y.Barak et al // Immunol. Lett.2003. Vol.88.-P.109-112.

44. Bond S. Caring for women with abnormal Papanicolaou tests during pregnancy / S.Bond // J. Midwifery Womens Health. 2009 -Vol.54.-P.201-210.

45. Burgis J.T. Cervical cytology screening and management of abnormal cytology in adolescents / J.T.Burgis, J.Brown, S.Menon, J.L.Bacon // J. S. C.Med Assoc. 2009. - Vol. 105. - P. 16-19.

46. Carestiato F.N. Prevalence of human papillomavirus infection in the genital tract determined by hybrid capture assay / F.N.Carestiato, K.C.Silva, T.Dimetz et al // Braz. J. Infect. Dis. 2006. - Vol.10. -P.331-336.

47. Cattani P. RNA (E6/E7) versus DNA (E6/E7) assays for risk evaluation in women infected with Human Papillomavirus (HPV) / P.Cattani, A.Siddu, S.D'Onghia et al // J. Clin. Microbiol. 2009. -P.45-47.

48. Challenor R. A five-year audit of the treatment of extensive anogenital warts by day case electrosurgery under general anaesthesia / R.Challenor, I.Alexander // Int. ,J. STD AIDS. 2002. - Vol.13. - P.786-789.

49. Chen B. Human papilloma virus type 16 E6 deregulates CHK1 and sensitizes human fibroblasts to environmental carcinogens independently of its effect on p53 / B.Chen, D.A.Simpson, Y.Zhou et al // Cell Cycle. 2009. - Vol.8 - P.56-58.

50. Chow C.W. Squamous cell carcinomas in children and young adults: a new wave of a very rare tumor / C.W.Chow, S.N.Tabrizi, K.Tiedemann, K.D.Waters // J. Pediatr. Surg. 2007 - Vol.42. - P.2035-2039.

51. Conway M.J. Replication and assembly of human papillomaviruses / M.J.Conway, C.Meyers // J. Dent. Res. 2009. -Vol.88. -P.307-317.

52. Coutlee F. Enhanced detection and typing of human papillomavirus (HPV) DNA in anogenital samples with PGMY primers and the Linear array HPV genotyping test / F.Couttee, D.Rouleau, P.Petignat et al // J. Clin. Microbiol. 2006. - Vol.44. - P. 1998-2006.

53. Cuzick J. Overview of human papillomavirus-based and other novel options for cervical cancer screening in developed and developing countries / J.Cuzick, M.Arbyn, R.Sankaranayanan et al // Vaccine. -2008. Vol.26. - P.6743-6744.

54. Czegledy J. Sexual and non-sexual transmission of human papillomavirus / J.Czegledy // Acta Microbiol. Immunol. Hung. 2001. - № 48. — P.511-517.

55. Doerfler D. Human papilloma virus infection prior to coitarche / D.Doerfler, A.Bernhaus, A.Kottmel et al // Am. J. Obstet. Gynecol. -2009.-Vol. 5.-P.45-56.

56. Favre M. Structural polypeptides of rabbit, bovine, and human papillomaviruses / M.Favre // J.,Virol. 1975. - Vol.15. -P.1239-1247.

57. Feng J. Outcomes of women with atypical squamous cells, of undetermined significance and high-risk human papillomavirus DNA /J.Feng, M.Husain // Acta Cytol. 2007. - Vol.51. - P.730-734.

58. Ferizi M. Condyloma acuminata in child end laser therapy: a case report / M.Ferizi, A.Gercari, L.Pajaziti et al // Cases J. 2009 -Vol.4.-P. 123.

59. Fischer G. Anogenital warts in children / G.Fischer // Pediatr. Dermatol. 2006. - Vol.23. - P.291-293.

60. Fontaine J. Human papillomavirus type 16 (HPV-16) viral load and persistence of HPV-16 infection in women infected or at risk for

61. HIV / J.Fontaine, C.Hankins, D.Money et al // J. Clin. Virol. 2008. -Vol.43.-P.307-312.

62. Frazer I. Correlating immunity with protection for HPV infection / I.Frazer // Int. J. Infect. Dis. 2007. - Vol.11. - P. 10-16.

63. Frega A. Prediction of persistent vaginal intraepithelial neoplasia in previously hysterectomized women by high-risk HPV DNA detection / A.Frega. D.French, J.Piazze et al // Cancer Lett. 2007. -Vol.249. -P.235-241.

64. Frega A. Young women, cervical intraepithelial neoplasia and human papillomavirus: risk factors for persistence and recurrence / A/Frega, P.Stentella, A.De Ioris et al // Cancer Lett. 2003. - Vol.196. -P.127-134.

65. Gammoh N. Inhibition of HPV-16 E7 oncogenic activity by HPV-16 E2 / N.Gammoh, E.Isaacson, V.Tomaic et al // Oncogene. -2009. -P.24-31.

66. Greene M.D. Diagnosis and management of HPV-related anal dysplasia / M.D.Greene // Nurse Pract. 2009. - Vol.34. - P.45-51.

67. Handisurya A. Diseases caused by human papillomaviruses (HPV) / A.Handisurya, C.Schellenbacher, R.Kirnbauer // J. Dtsch. Dermatol. Ges. 2009. - P.37-56.

68. Hausen FT. Papillomaviruses in human cancers / H.Hausen // Proc. Ass. Am. Physicians. 1999. - Vol. 111.- P.581-578.

69. Heim K. Type-specific antiviral antibodies to genital human papillomavirus types in mothers and newborns / K.Heim, G.Hudelist, A.Geier et al // Reprod. Sci. 2007. - Vol. 14. - P.806-814.

70. Jayasinghe Y. Genital warts in children: what do they mean? / Y.Jayasinghe, S.M.Garland // Arch. Dis. Child. 2006. - Vol.91. -P.696-700.

71. Jones V. Nonsexual transmission of anogenital warts in children: a retrospective analysis / V.Jones, SJ.Smith, H.A.Omar // Scientific World J. 2007. - Vol.7. - P.896-899.

72. Kadaja Mi Mechanism of genomic instability in cells infected with the high-risk human papillomaviruses / M.Kadaja, H.Isok-Paas, T.Laos et al // PLoS. Pathog. 2009. - Vol.5. - P. 1000-1007.

73. Kim J J. Multiparameter calibration of a natural history model of cervical cancer / J.J.Kim, K.M.Kuntz, N.K.Stout et al // Am. J. Epidemiol. -2007. Vol.166. - P.137-150.

74. Kovalenko S. Distribution and density of CDla+ and CD83+ dendritic cells in HPV-associated laryngeal papillomas / S.Kovalenko, P.Lukashenko, A.Romanovskaya et al // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 2009. - Vol.73. - P. 249-256.

75. Lee J.K. Comparison of human papillomavirus detection and typing by hybrid capture 2, linear array, DNA chip, and cycle sequencing in cervical swab samples / J.K.Lee, M.K.Kim, S.H.Song et al // In.t J. Gynecol. Cancer. 2009. - Vol.19. - P.266-272.

76. Lee S.H. Molecular tests for human papillomavirus (HPV), Chlamydia trachomatis and Neisseria gonorrhoeae in liquid-based cytology specimen / S.H.Lee, V.S.Vigliotti, S.Pappu // BMC Womens Health. 2009. - Vol.9.-P.8.

77. Lillo F.B.-Human papillomavirus infection and its role in the genesis of dysplastic and neoplastic lesions of the squamous epithelia / F.B.Lillo // New Microbiol. 2005. - Vol.28. - P.l 11-118.

78. Lukic A. Microcolposcopy in the diagnostic evaluation of abnormal cervical cytology: when and why to do it / A.Lukic, S.Iannaccio, M.DiProperzio et al II Clin. Exp. Obstet. Gynecol. 2009. -Vol. 36.-P.26-30.

79. Mammas I. High-risk human papilloma viruses (HPVs) were not detected in the benign skin lesions of a small number of children / I.Mammas, G.Sourvinos, C.Michael, D.A.Spandidos // Acta Paediatr. -2008. Vol.12. -P.1669-1671.

80. Mammas I.N. Human papilloma virus (HPV) infection in children and adolescents / I.N.Mammas, G.Sourvinos, D.A.Spandidos // Eur. J. Pediatr. 2009. - Vol.3. - P.267-273.

81. Marais D.J. The seroprevalence of IgG antibodies to human papillomavirus (HPV) types HPV-16, HPV-18, and HPV-11 capsid-antigens in mothers and their children / D.J.Marais, C.C.Sampson M.I.Urban et al // J. Med. Virol. 2007. - Vol.79. - P. 1370-1374.

82. Marcoux t). Pediatric anogenital warts: a 7-year review of children referred to a tertiary-care hospital in Montreal, Canada / D.Marcoux , K.Nadeau, C. McCuaig et al // Pediatr. Dermatol. 2006. -Vol.23. -P.199-207.

83. Mataix Diaz J. Anogenital warts: a clinical, pathological and virological study / J.Mataix Diaz, I.Betlloch Mas, N.Pastor Tomas et al // Ann. Pediatr (Bare). 2008. - Vol. 6. - P.572-576.

84. Monk B.J. The spectrum and clinical sequelae of human papillomavirus infection / B.J.Monk, K.S.Tewari // Gynecol. Oncol. -2007.-Vol. 107.-P. 6-13.

85. Myhre A.K. Anogenital human papillomavirus in non-abused preschool children / A.K.Myhre, A.Dalen, K.Berntzen, D.Bratlid // Acta Paediatr. 2003. - Vol.92. - P.1445-1452.

86. Nagao S. Rapid and sensitive detection of physical status of human papillomavirus type 16 DNA by quantitative real-time PCR / S.Nagao, M.Yoshinouchi, Y.Miyagi et al // J. Clin. Microb. 2002. -Vol.40. - P.863-867.

87. Palefsky J. Human papillomavirus-related disease in people with HIV/ J.Palefsky // Curr. Opin. HIV AIDS. 2009. - Vol.4. - P.52-56.

88. Patel D.A. Development and Evaluation of a PCR and Mass Spectroscopy-based (PCR-MS) Method for Quantitative, Type-specific Detection of Human Papillomavirus / D.A.Patel, Y.J. Shin, D.W.Newton et al//J. Virol. Methods. 2009. -P.213-217.

89. Pitche P. Anogenital' warts in young children in hospital consultation in Lome (Togo). Role of transmission by sexual abuse / P.Pitche, K.Kombate, A.D.Gbadoe, K.Tchangai-Walla // Med. Trop. (Mars).-2001. Vol.61.-P. 158-162.

90. Powell J. Genital carnage of human papilloma virus (HPV) DNA in prepubertal girls with and without vulval disease / J.Powell, S.Strauss, J.Gray, F.Wojnarowska // Pediatr. Dermatol. 2003. - Vol. 20. -P.191-194.

91. Psyrri A. Human papillomavirus-related head and neck tumors: clinical and research implication / A.Psyrri, P.Gouveris, J.B.Vermorken // Curr. Opin. Oncol. 2009. - Vol.21. - P.201-205.

92. Rintala M.A. Transmission of high-risk human papillomavirus (HPV) between parents and infant: a prospective study of HPV in families in Finland / M.A.Rintala, S.E.Grenman, M.H.Puranen et al //J. Clin. Microbiol. 2005. - Vol.43. - P. 376-381

93. Rydzewski B. Identification of human papilloma viruses (HPV) in inflammatory states and ear neoplasms / B.Rydzewski,

94. A.Gozdzicka-Jozefiak, J.Sokalski et al // Otolaryngol. Pol. 2007. -Vol.61.-P.137-141.

95. Safaeian M. Detection of precancerous cervical lesions is differential by human papillomavirus type / M.Safaeian, M.Schiffman, J.Gage et al // Cancer Res. 2009. - Vol.69. - P.3262-3266.

96. Sailors J. Stability of PreservCyt for Hybrid Capture (НС II) HPV test / J.Sailors. R.Gander, M.H.Saboorian et al // Diagn. Cytopathol. -2005. -Vol.32. -P.260-263.

97. Selva L. Detection of human papillomavirus infection in women attending a colposcopy clinic / L.Selva, E.Gonzalez-Bosquet, M.T.Rodriguez-Plata et al // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2009. - P. 12-18.

98. Serwin A.B. Sexually transmitted infections in sexually abused children / A.B.Serwin, M.Dziuzycka, H.Mysliwiec,

99. B.Chodunicka // Med. Wieku. Rozwoj. 2003. - Vol.7. - P.359-368.

100. Sharpless K.E. The utility of human papillomavirus testing in the management of atypical glandular cells on cytology / K.E.Sharpless, D.M.O'Sullivan, P.F.Schnatz // J. Low. Genit. Tract. Dis. -2009.-Vol.13.-P.72-78.

101. Shrestha S. Interleukin-10 gene (IL10) polymorphisms and human papillomavirus clearance among immunosuppressed adolescents / S.Shrestha, C.Wang, B.Aissani et al // Cancer Epidemiol. Biomarkers. Prev. 2007. - Vol. 16. - P.l626-1623.

102. Simonetti A.C. Immunological^ host profile for HPV and Chlamydia trachomatis, a cervical cancer cofactor / A.C.Simonetti, J.H.Melo, P.R.de Souza et al // Microbes. Infect. 2009. - Vol.11. -P.435-442.

103. Sinclair К.A. Anogenital and respiratory tract human papillomavirus infections among children: age, gender, and potential transmission through sexual abuse / K.A.Sinclair, C.R.Woods, D.J.Kirse, S.H.Sinai // Pediatrics. 2005. - Vol.116. - P.815-825.

104. Smith Y.R. Comparison of microscopic examination and human papillomavirus DNA subtyping in vulvar lesions of premenarchal girls / Y.R.Smith, H.K.Haefner, R.W.Lieberman, E.H.Quint // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol.-2001. Vol.14.-P.81-84.

105. Sussman A.L. HPV and cervical cancer prevention counseling with younger adolescents: implications for primary care / A.L.Sussman, D.Helitzer, M.Sanders et al // Ann. Fam. Med. 2007.-Vol.5. - P.298-304.

106. Syrjanen K.J. Natural history of genital human papillomavirus infections / K.J.Syrjanen // Papillomavirus reviews. Leeds University Press, Leeds, United Kingdom. 1996. - P.l89-206.

107. Syrjanen S. Human papillomavirus infections in children: the potential role of maternal transmission / S.Syrjanen, M.Puranen // Crit. Rev. Oral. Biol. Med. 2000. - Vol. 11.- P.259-274.

108. Torrisi A. Colposcopy, cytology and HPV testing in HIV-positive and HIV-negative women / A.Torrisi, A.Del Mistro, G.L.Onnis et al // Eur. J. Gynecol. Oncol. 2000. - Vol. 21. - P. 168-172.

109. Vanhooteghem O. Anogenital condylomata in the children / O.Vanhooteghem, G.Muller, M.de la Brassinne // Rev. Med. Liege. -2007. Vol. 62. - P.151-154.

110. Verteramo R. Human Papillomaviruses and genital co-infections in gynaecological outpatients / R.Verteramo, A.Pieangeli, E.Mancini et al // BMC Infect. Dis. 2009. - Vol. 12. - P.9-16.

111. Weismann P. The detection of circulating tumor cells expressing E6/E7 HR-HPV oncogenes in peripheral blood in cervical cancer patients after radical hysterectomy / P.Weismann, E.Weismanova, L.Masak et al // Neoplasma. 2009. - Vol.56. - P.230-238.

112. Weissenborn S.J. Intrafamilial transmission and family-specific spectra of cutaneous betapapillomaviruses / S.J.Weissenborn, M.N.De Koning, U.Wieland et al // J. Virol. 2009. - Vol.83. - P.811-816.

113. Yoshilcawa H. Cervical HPV infection; epidemiology and vaccination / H.Yoshikawa // Kansenshogaku Zasshi. 2008. - Vol. 6. -P.609-612.

114. Yugawa T. Molecular basis of cervical carcinogenesis by high-risk human papillomaviruses/ T.Yugawa, T.Kijano // Uirusu. -2008.-Vol.58.-Р.141-154.

115. Zekri A.R. Role of human papilloma virus (HPV) in common and genital warts and its relation to P53 expression / A.R.Zekri, A.A.Bahnassy, W.M.Seif-Eldin et al // J. Egypt. Natl. Cane. Inst. 2006. - Vol.18. - P.l 17-24.

116. Zhao C. Human papillomavirus DNA detection in ThinPrep Pap test vials is independent of cytologic sampling of the transformation zone / C.Zhao, R.M.Austin // Gynecol. Oncol. 2007. - Vol.107 -P.231-235.