Оптимизация использования 5-фторурацила в лекарственном лечении больных диссеминированными солидными опухолями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Семенова, Анна Игоревна

• Семенова, Анна Игоревна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Семенова, Анна Игоревна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Место 5-фторурацила в лекарственном лечении больных диссеминированными солидными опухолями (обзор литературы).

1.1. Основные механизмы цитотоксической активности 5-фторурацила.

1.2. Биохимическое модулирование цитотоксической активности 5-фторурацила.

1.3. Модификация режимов внутривенного введения 5-фторурацила.

1.4. Пероральный препарат из группы фторпиримидинов капецитабин.

ГЛАВА II. Характеристика клинического материала и методов исследования.

ГЛАВА III. Изучение эффективности и токсичности длительных инфузий 5-фторурацила в комбинациях с другими цитостатиками у больных диссеминированными солидными опухолями.

ГЛАВА IV. Изучение эффективности и токсичности нового перорального фторпиримидина капецитабина у больных диссеминированными солидными опухолями.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация использования 5-фторурацила в лекарственном лечении больных диссеминированными солидными опухолями»

Актуальность проблемы. Лекарственное лечение больных диссеми-нированными солидными опухолями является одним из приоритетных направлений онкологии, сохраняющим чрезвычайную актуальность до настоящего времени. Основу данной проблемы составляет отчетливый и неуклонный рост заболеваемости злокачественными солидными новообразованиями, определяемый практически во всех развитых странах мира (Чиссов В.И. и Старинский В.В., 2000). Особую тревогу внушает удельный вес впервые выявляемых запущенных форм рака, который достигает 20-50% как в России, так и за рубежом, и не имеет существенной тенденции к снижению.

По современным данным средняя продолжительность жизни больных диссеминированным раком желудка (РЖ) и шейки матки (РШМ) составляет 4-6 месяцев, раком толстой кишки (РТК) - 6-8 месяцев (Vermorken J.B., 1993; CRCCG, 2000; Van Cutsem Е. et al., 2001). Более благоприятный прогноз характерен для метастатического рака молочной железы (РМЖ), при котором средняя продолжительность жизни больных может достигать 12-24 месяцев (Perez Е.А. et al., 1999).

В настоящее время выявление диссеминированного рака толстой кишки, желудка и молочной железы является безусловным показанием к проведению системного лекарственного лечения, несмотря на отсутствие данных о его положительном влиянии на выживаемость больных. Общепризнанным считается, что паллиативная цитостатическая терапия, уменьшая выраженность патологической симптоматики, приводит к отчетливому улучшению качества жизни пациентов и тем самым обеспечивает социальную реабилитацию неизлечимых больных (Payne S.A., 1992). Более того, своевременное начало лекарственного лечения позволяет добиться увеличения медианы продолжительности жизни больных раком молочной железы, желудка и толстой кишки в среднем на 3-5 месяцев. Более острой и значимой остается проблема лекарственного лечения запущенных форм РШМ. До настоящего времени не существует стандартов системной химиотерапии этой злокачественной опухоли, проявляющей в силу своих генетических и цитокинетических особенностей резистентность к большинству известных цитостатиков (Vermorken J.B., 1993).

5-Фторурацил (5-ФУ) является стандартным цитостатическим агентом, повсеместно применяемым в рутинной онкологической практике уже более 45 лет (Duschinsky R., 1957; Grem J.L., 1996; Pinedo Н.М., 1998). Сроки реализации цитостатического эффекта 5-ФУ в S-фазе клеточного цикла имеют жесткие временные рамки, обусловленные кратковременным, не превышающим 8-18 минут периодом полужизни препарата в плазме (McDermott B.J. et al., 1982). Этот факт приобретает особое значение в лекарственной терапии солидных опухолей, имеющих весьма небольшую фракцию активно пролиферирующих клеток (Steel G. et al., 1977; Galante E. et al., 1986). В результате эффективность цитостатика в режиме болюсных инфузий в качестве первой линии терапии диссеминированного РТК, РЖ и РШМ не превышает 10-20% (Piedbois P. et al., 1992; Vermorken J.B., 1993; Karpeh M.S. et al., 2001) и достигает 30-34% лишь в отношении метастатического РМЖ (Smith G. a. Henderson I.C., 1996).

Одним из способов повышения противоопухолевой активности 5-ФУ является его сочетание с различными модуляторами биологического ответа. Наиболее изученным является комбинация 5-ФУ с лейковорином (JIB), который позволяет повысить эффективность препарата на 10-12%, но приводит к значительному увеличению токсичности лечения (Piedbois P. et al., 1992). Базировавшееся на экспериментальных данных представление о перспективности комбинаций 5-ФУ с интерфероном-альфа (ИНФ-альфа) и метотрексатом (МТ) не нашло убедительного подтверждения в рандомизированных клинических исследованиях (O'Dwyer P.J. et al.,

2001, Sobrero A.F. etal., 1997).

Разработка пролонгированных режимов введения 5-ФУ осуществляется с учетом особенностей его фармакодинамики и наличия циркадных ритмов основных метаболических процессов. Длительное непрерывное поступление препарата обеспечивает цитотоксическое воздействие на значительно большую часть опухолевых клеток, находящихся в синтетической фазе цикла, а также позволяет существенно увеличить интенсивность дозы препарата без кумуляции токсичности. При этом модификация режима введения 5-ФУ в результате отсутствия высоких пиков концентрации препарата в плазме сопровождается более благоприятным спектром его побочных реакций.

Различие механизмов противоопухолевого действия 5-ФУ в зависимости от режима введения обеспечивает синергизм и отсутствие перекрестной резистентности между пролонгированными и болюсными инфузиями препарата (Sobrero A. et al., 1993).

В целом, эффективность длительных инфузий 5-ФУ достигает 22 — 25% в отношении РТК (MAGC, 1998) и 50-55% в отношении РМЖ (Cameron D.A. et al., 1994). Представляется очевидной перспективность комбинации длительных инфузий препарата с цитостатиками, не обладающими перекрестной резистентностью с 5-ФУ, такими, как доксорубицин, циклофосфамид, цисплатин. Потенцирование цитостатической активности двух-трех препаратов может значительно повысить эффективность комбинированных режимов в терапии диссеминированных солидных опухолей.

Капецитабин, новый препарат третьего поколения из группы фторпи-римидинов, обладает уникальной способностью метаболизироваться в активную форму и осуществлять цитостатический эффект непосредственно в опухолевой ткани. Имитация пролонгированных инфузий 5-ФУ сочетается с большей безопасностью и удобством перорального применения в терапии больных диссеминированным РТК и РМЖ. В то же время, высокая экспрессия ключевого фермента метаболизма капецитабина тимидинфосфорилазы (ТФ) в клетках РШМ (Mori К. et al., 2000) является основанием для изучения возможностей препарата в лекарственном лечении этого злокачественного новообразования. Однако анализ современных литературных данных свидетельствует об отсутствии клинических исследований в этом направлении.

Все вышеизложенное подтверждает чрезвычайную актуальность проблемы оптимального применения 5-ФУ в терапии диссеминированных солидных опухолей и является безусловным показанием для проведения специальных исследований в этой области.

Цель настоящей работы. Целью исследования является улучшение результатов лекарственного лечения больных диссеминированными солидными опухолями.

Задачи исследования:

1. Оценка возможностей длительных инфузий 5-ФУ в комбинации с другими цитостатиками (доксорубицин, циклофосфамид, цисплатин) в качестве первой линии терапии больных диссеминированными солидными опухолями (РМЖ, РЖ).

2. Изучение эффективности и токсичности капецитабина в качестве первой-второй линии терапии больных местнораспространенным и метастатическим РШМ, а также определение возможности его применения в стандартном лекарственном лечении рака этой локализации.

3. Определение эффективности и токсичности капецитабина (в монорежиме и в комбинации с доцетакселом) у больных диссеминированным РМЖ, резистентным к антрациклиновым антибиотикам.

4. Сравнительная оценка безопасности капецитабина и комбинации 5-ФУ/ЛВ (режим Мауо) в качестве первой линии терапии метастатического РТК.

Научная новизна работы.

Впервые на значительном клиническом материале, в том числе в рамках рандомизированного исследования у больных РМЖ, проведено изучение эффективности и токсичности пролонгированных режимов введения 5-ФУ в комбинациях с другими цитостатиками у больных диссеминированными солидными опухолями.

Оценена возможность применения нового перорального производного фторпиримидина капецитабина в лекарственном лечении больных диссеми-нированным антрациклинрезистентным РМЖ.

Впервые показана клинически значимая эффективность капецитабина в терапии больных местнораспространенным и метастатическим РШМ.

Научно-практическая значимость.

Результаты настоящего исследования:

• демонстрируют реальную возможность повышения на 10-15% эффективности лекарственного лечения больных диссеминиро-ванным РМЖ и РТК путем модификации режимов введения 5-ФУ, а также использования новой пероральной лекарственной формы препарата - капецитабина;

• свидетельствуют о возможности достижения клинически значимого лечебного эффекта у 16.8% и 30% больных диссеминированным PIIIM и РЖ, ранее считавшихся бесперспективными с точки зрения цитостатической терапии.

Апробацияработы. Материалы диссертации были доложены 20 апреля 2004 года на объединенной научной конференции отделения биотерапии и трансплантации костного мозга, отделения детской онкологии и гематологии, химиотерапевтического, торакального отделений ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова МЗ РФ совместно с Кафедрой онкологии с курсом клинической радиологии Медицинской академии последипломного образования (МАПО).

Основные результаты работы докладывались на Научном обществе онкологов Санкт-Петербурга и Ленинградской области (Санкт-Петербург, 2001), Научно-практической конференции онкологов России (Санкт-Петербург, 2002), XI Европейской конференции онкологических обществ (ЕССО-11, Португалия, Лиссабон, 2001), летней образовательной онкологической конференции ESMO (ESEC, Шотландия, Эдинбург, 2003).

Положения, выносимые на защиту.

1. Модификация режима внутривенного введения 5-ФУ путем пролонгирования времени инфузии позволяет увеличить эффективность стандартного лекарственного лечения диссеминированного РМЖ, а также обеспечивает возможность достижения высокой частоты лечебных эффектов у больных местнораспространенным и метастатическим РЖ.

2. Новый пероральный препарат из группы производных фторпирими-дина капецитабин демонстрирует высокую эффективность и малую системную токсичность у больных диссеминированным антрациклинрези-стентным РМЖ и РТК.

3. Капецитабин проявляет клинически значимую эффективность у больных местнораспространенным и метастатическим РШМ, относящимся к числу наиболее резистентных солидных опухолей.

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 170 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Библиографический указатель включает 18 отечественных и 173 иностранных источников. Работа иллюстрирована 24 таблицами и 5 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Семенова, Анна Игоревна

ВЫВОДЫ

1. Производные фторпиримидина, используемые в различных схемах и лекарственных формах, обладают значительной терапевтической активностью в отношении широкого спектра диссеминированных солидных опухолей.

2. Применение 5-ФУ в режиме длительных инфузий в комбинациях с другими цитостатиками позволяет повысить эффективность стандартной схемы CAF у больных диссеминированным раком молочной железы (до 54.2% по сравнению с 32%, р>0.05) и обеспечить достижение объективных ответов у 30% больных местнораспространенным и метастатическим раком желудка.

3. Спектр токсический реакций длительных инфузий 5-ФУ по сравнению с болюсным режимом введения препарата характеризуется повышением частоты осложнений, в том числе 3/4 степени, со стороны кроветворной (нейтропения 3/4 степени в 21.8% против 12.2%, р<0.05), пищеварительной (стоматит 3 степени в 4.8% против 2.4%, р>0.05; диарея 3 степени в 0.8% против 0%, р>0.05) и сердечно-сосудистой систем (24.1% против 12.9%, р<0.05), а также развитием синдрома пальмарно-плантарной эритродизэстезии (3.2% против 0%, р<0.05) и постинъекционных флебитов (52.4% против 0%, р<0.001).

4. Использование нового перорального опухольактивируемого фторпиримидина капецитабина в лекарственном лечении диссеминированных солидных опухолей позволяет повысить эффективность таксанов у больных антрациклинрезистентным раком молочной железы (до 50% по сравнению с 33.3%, р>0.05) и обеспечить достижение объективных ответов у 16.8% больных раком шейки матки. У больных колоректальным раком монотерапия капецитабином наряду с известной сопоставимой эффективностью демонстрирует безусловное преимущество с точки зрения безопасности лечения (нейтропения 3/4 степени в 0% против 27.5%, р<0.001, стоматит 3 степени в 0% против 10.3%, р<0.05; диарея 3 степени в 1.6% против 10.3%, р>0.05; повышение уровня трансаминаз и/или билирубина в 0% против 3.3%, р>0.05) перед стандартным режимом Мауо.

5. Определение уровня экспрессии тимидинфосфорилазы (ТФ) в опухолевой ткани больных диссеминированным раком шейки матки является перспективным методом отбора пациенток, потенциально чувствительных к терапии капецитабином.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. 5-ФУ, назначаемый в режиме длительных инфузий (в дозе 1000 мг/м /сут., в течение 120 часов) в комбинации с цисплатином, обеспечивает высокую возможность достижения лечебных эффектов в сочетании с умеренной токсичностью и отчетливым улучшением качества жизни больных, что позволяет рекомендовать его в качестве первой линии терапии больных местнораспространенным и метастатическим раком желудка.

2. Применение нового перорального фторпиримидина капецитабина в л дозе 2500 мг/м /сут в стандартном интермиттирующем режиме может быть рекомендовано для лекарственной терапии больных диссеминированным раком шейки матки, отличающимся резистентностью к большинству известных цитостатиков.

3. Назначение капецитабина по стандартной схеме позволяет получить лечебные эффекты без риска существенных осложнений у больных антра-циклинрезистентным раком молочной железы и толстой кишки.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Семенова, Анна Игоревна, 2004 год

1. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии // JL: Медицина.-1989.-С. 195- 199.

2. Бохман Я.В., Лютра У.К. Рак шейки матки. // Кишинев: Штиинца.-1991.-С. 239.

3. Гарин A.M. Место и значение антиметаболитов в химиотерапии злокачественных опухолей.- М., 2000.- 56 с.

4. Гершанович М.Л., Филов В.А., Акимов М.А., Акимов А.А. Введение в фармакотерапию злокачественных опухолей // СПб.: Сотис, 1999.- 152 с.

5. Злокачественные новообразования в России в 1999 году (заболеваемость и смертность) // Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского. М.- 2000.6. «Клиническая онкология для семейного врача» //Под ред. Н.П. Напалкова, Я.В. Бохмана. СПб., 1995. - С. 192.

6. Моисеенко В.М. «Естественная история» роста рака молочной железы // Практ. онкол.- 2002.- Т. 3 (1).- С. 6 — 15.

7. Моисеенко В.М., Семиглазов В.Ф., Тюляндин С.А. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы// СПб.: Грифон.- 1997. С. 253.

8. Новые цитостатики в лечении злокачественных опухолей / Под ред. В.А. Горбуновой.- М., 1998.- 128 с.

9. Орлова Р.В. Новые лекарственные средства в лечении колорек-тального рака // Практ. онкол.- 2002.- Т. 3 (4).- С. 273 283.

10. Орлова Р.В., Моисеенко В.М. Принципы лекарственного лечения больных диссеминированным раком молочной железы // Практ. онкол.- 2000.- Т. 1 (2).- С. 19 — 25.

11. Поддубная И.В. Новые возможности в терапии распространенного колоректального рака.- М., 1999.- С. 15-21.

12. Ременник JI.B., Новикова Е.Г., Мокина В.Д. и др. Злокачественные новообразования женских половых органов в России // Рос. онкол. журн. 1997. - N 6. - С. 4-8.

13. Семиглазова Т.Ю., Гершанович M.JI. Пероральные фторпирими-дины в химиотерапии злокачественных опухолей // Вопр. онкологии.- 2001.- Т. 47.- № 4.- С. 388 394.

14. Стенина М.Б. Перспективные направления развития лекарственной терапии рака молочной железы // Практ. онкол.- 2002.- Т.З (4).-С. 262-273.

15. Тюляндин С.А. Химиотерапия диссеминированного рака молочной железы // Практическая онкология: избранные лекции // Под ред. С.А. Тюляндина, В.М. Моисеенко.- СПб., 2004.- С. 104 115.

16. Тюляндин С.А. Химиотерапия рака желудка // Практ. онкол.-2001.- Т. 3(7).- С. 44-52.

17. Химиотерапия опухолевых заболеваний: Краткое руководство // Под ред. Н.И. Переводчиковой.- М., 2000,- 342 с.

18. Advanced Colorectal Cancer Meta-Analysis Project (ACCMAP): Meta-analysis of randomized trials testing the biochemical modulationof fluorouracil by methotrexate inmetastatic colorectal cancer // J. Clin. Oncol.- 1994.- Vol. 12.- P. 960 — 969.

19. Ahlgren D. Colorectal Cancer: Chemotherapy. In Gastrointestinal Oncology / ed. by J.D. Ahlgren, J.S. McDonald.- Lippincott.-Philadelphia, PA, 1992.- P. 339-357.

20. Amrein P.C., Weitzman S.A. Treatment of squamous-cell carcinoma of the head and neck with cisplatin and 5-fluorouracil // J. Clin. Oncol.-1985.- Vol.3.-P. 1632-1639.

21. Aschele C., Sobrero A., Faderan M.A., Bertino J.R. Novel mechanisms of resistance to 5-fluorouracil in human colon cancer (HCT-8) sublines following exposure to two different clinically relevant dose schedules // Cancer. Res.- 1992.- Vol. 52.- P. 1855.

22. Banga H., Banken L., Burger H-U. et al. A phase I study of continuous twice daily oral therapy with Ro 09-1978 in patients with advanced and/or metastatic solid tumor (Protocol SO 14693) // Res. Rep. N-139256.- 1997.

23. Berrino F., Capocaccia R., Estive J. et al. Survival of Cancer Patients in Europe: the Eurocare-2 Study // IARC Sci Publ.- Lyon, 1999. No. 151.-P. 146-150.

24. Bertino J.R., Mini E., Fernandes D.J. Sequential methotrexate and 5-fluorouracil: mechanisms of synergy // Semin. Oncol.- 1983.- Vol. 10 (suppl. 2).

25. Blum J.L., Buzdar A.M., Dieras V. et al. A multicenter phase II trial of Xeloda (capecitabine) in taxane-refractory metastatic breast cancer // Proc.ASCO.- 1999.- Vol. 18.- P. 107 (abst.).

26. Blum J.L., Jones S.E., Buzdar A.U. et al. A multicenter phase II study of capecitabine in paclitaxel-refractory metastatic breast cancer // J.Clin.Oncol.- 1999.- Vol. 17.- P. 485-493.

27. Bonadonna G., Valagussa P., Moliterni A. et al: Adjuvant cyclophosphamide, methotrexate and 5-fluorouracil in node positive breast cancer, the results of 20 years follow-up // N. Engl. J. Med. 1995. -Vol. 14. -P. 332-341.

28. Broeders M. J., Verbeek A.L. Breast cancer epidemiology and risk factors // Q. J. Nucl. Med. 1997. - Vol. 41.- P. 179 - 188.

29. Budd G.T., Fleming T.R., Bukowsky R.M. et al. 5-Fluorouracil and fo-linic acid in the treatment of metastatic colorectal cancer: A randomized comparison. A Southwest Oncology Group study // J. Clin. Oncol.- 1987.- Vol.5.- P. 272-277.

30. Burger A.J., Mannino S. 5-Fluorouracil-induced coronary vasospasm // Am. Heart. J.- 1987.- Vol. 114.- P. 433.

31. Burnett A., Roman L., Garcia A. A phase II study of gemcitabine and cisplatin in patients with advanced squamous cell carcinoma of the cervix: A Gynecologic Oncology Group Study // Gynecol. Oncol. 2000. -Vol.76 (1).- P.63-66.

32. Buroker T.R., Wieand H.S. Randomized comparison of two schedules of fluorouracil and leucovorin in the treatment of advanced colorectal cancer//J. Clin. Oncol.- 1994.- Vol. 12.- P. 14-20.

33. Cameron D.A., Gabra H., Leonard R.C.F. Continuous 5-fluorouracil in the treatment of breast cancer // Br. J. Cancer. 1994.- Vol. 70.- P. 120 -124.

34. Cartwright Т.Н., Cohn A., Varkey J.A. et al. Phase II study of oral capecitabine in patients with advanced or metastatic pancreatic cancer // J. Clin Oncol.- 2001.- Vol. 20.- P. 160-164.

35. Cassidy J., Twelves C., Van Cutsem E. et al. First-line capecitabine therapy in metastatic colorectal cancer: a favorable safety profile compared with intravenous 5-fluorouracil/leucovorin // Ann. Oncol.- 2002.-Vol. 13.-P. 566-575.

36. Cassidy J., Twelves C., Van Cutsem E., Hoff P. et al. First-line oral capecitabine therapy in metastatic colorectal cancer: a favorable safety profile compared with intravenous 5-fluorouracil/leucovorin // Ann. Oncol.- 2002.- Vol. 13.- P. 566 575.

37. Chlebowski R.T., Pugh R.P., Weiner J.M. et al. Treatment of advanced breast cancer with 5-fluorouracil: a randomized comparison of two routes of delivery // Cancer.- 1981.- Vol. 48.- P. 1711 1714.

38. Chu E., Drake J.C., Koeller D.M.et al. Induction of thymidylate synthase associated with multidrug resistance in human breast and colon cancer cell lines // Mol. Pharmacol.- 1991.- Vol. 39.- P. 136 143.

39. Cohen J.L., Irwin L.E., Marshall G.H. et al. Clinical pharmacology of oral and intravenous 5-fluorouracil (NSC — 19893) // Cancer. Chemother. Rep.- 1974.- Vol. 58.- P. 723 731.

40. Cunningham D., Findlay M. The chemotherapy of colon cancer can no longer be ignored // Eur. J. Cancer. 1995. - Vol. 29A.- P. 2077 -2079.

41. Diaz-Rubio E., Evans T.R.J., Tabernero J. et al. Capecitabine (Xeloda) in combination with Oxaliplatin: a phase I, dose-escalation study in patients with advanced or metastatic solid tumors //

42. Ann. Oncol.- 2002.- Vol. 13.- P. 558-565.

43. Donagin W.G. Clinical toxicity of chemotherapeutic agents: derma-tologic toxicity // Semin. Oncol.- 1982.- Vol. 9.- P. 14.

44. Duschinsky R., Pleven E., Heidelberger C. The synthesis of 5-fluoropyrimidines//J. Am. Chem. Soc.- 1957.- Vol. 79.- P. 4559.

45. Elias L., Sandoval J.M. Interferon effects upon fluorouracil metabolism by HL-60 cells // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1989.- Vol. 163.-P. 867.

46. El-Tahtawy A., Wolf W. In vivo measurements of intratumoral metabolism, modulation, and pharmacokinetics of 5-fluorouracil, using F nuclear magnetic resonance spectroscopy // Cancer. Res.- 1991.- Vol. 51.- P. 5806.

47. Etienne M.C., Cheradame S., Fischel J.L. et al. Response to fluorouracil therapy in cancer patients: The role of tumoral dihydro-pyrimidine dehydrogenase activity // J. Clin. Oncol.- 1995.- Vol. 13.-P. 1663-1670.

48. Etienne M.C., Lagrange J.L., Dassonville O. et al. Population study of dihydropyrimidine dehydrogenase in cancer patients // J. Clin. Oncol.-1994.- Vol. 12.- P. 2248 2253.

49. Fabian С.J., Molina R., Slavik M. et al. Pyridoxine therapy for palmar-plantar erythrodysesthesia associated with continuous 5-fluorouracil infusion // Invest. New Drugs.- 1990.-Vol. 8.- P. 57.

50. Ferlay J., Bray F., Pisani P., Parkin D.M. GLOBOCAN 2000: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide // Lyon: IARCPress, 2001.-P. 35-37.

51. Finch R.E., Bending M.R., Lant A.F. Plasma level of 5-fluorouracil after oral and intravenous administration in cancer patients // Br. J. Clin. Pharmacol.- 1979.- Vol. 7.- P. 613.

52. Fisher B. What is early breast cancer // Early breast cancer.-Ed. by J.Zander and J. Baltzer. Berlin etc.: Springer -Verlag.- 1985.

53. Fleming R.A., Milano G.A., Gaspard M.H. et al. Dihydropyrimidine dehydrogenase activity in cancer patients // Eur. J. Cancer.- 1993.- Vol. 29A.- P. 740-744.

54. Fossati R., Confalonieri C., Torri E. et al. Cytotoxic and hormonal treatment for metastatic breast cancer: A systematic review of published randomized trials involving 31510 women // J. Clin. Oncol.-1998.- Vol. 16.- P. 3439 3460.

55. Freeman N.J., Costanza M.E. 5-FU-associated cardiotoxicity // Cancer.- 1988.- Vol.61.- P. 36.

56. Freeman N.J., Costanza M.E. 5-FU-associated cardiotoxicity // Cancer.- 1988.- Vol.61.- P. 36.

57. Galante E., Gallus G., Guzzon A. et al. Growth rate of primary breast cancer and prognosis // Br. J. Cancer.- 1986.-Vol. 54, N5.- P. 833-836.

58. Glazer R.I., Hartman K.D. The effect of 5-fluorouracil on the synthesis and methylation of low molecular weight RNA in L-1210 cells // Mol. Pharm.- 1980.- Vol. 17.- P. 245 249.

59. Glimelius В., Ekstrom K., Hoffman R. et al. Randomized comparison between chemotherapy plus best supportive care in advanced gastric cancer// Ann. Oncol.- 1997.- Vol.8.- P. 163-168.

60. Greenberg P.A.C., Hortobagyi G.H., Smith S.L. et al. Long-term follow-up of patients with complete remission following combination chemotherapy for metastatic breast cancer // J.Clin. Oncol.- 1996.- Vol. 14.- P. 2197-2205.

61. Greenlee R., Murray Т., Bolden S., et al. Cancer statistics, 2001 // С A Cancer J. Clin. 2001. - Vol. 36. - P. 5115.

62. Grem J.L. 5-Fluoropyrimidines. In Cancer Chemotherapy and Biother-apy: Principles and Practice / 2nd ed. By Chabner B.A., Longo D.L.-Lippincott-Raven Pub.- Philadelphia, 1996.- P. 149-212.

63. Hanna C.L., Mc Kinna F.E., Williams L.B. et al. High dose folinic acid and 5-fluorouracil bolus and continuous infusion in advanced colorectal cancer // Br. J. Cancer.- 1995.- Vol. 72.- P. 774 776.

64. Harris B.E., Carpenter J.T., Diasio R.B. Severe 5-fluorouracil toxicity secondary to dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency // Cancer. Res.- 1991.- Vol. 68.- P. 499.

65. Harris B.E., Song R., He Y.J. et al. Circadian rhythm of rat liver dihydropyrimidine dehydrogenase // Biochem. Pharmacol.- 1988.- Vol.37.-P. 4759.

66. Harris J.R., Lippman M.E., Veronesi U. et al. Breast cancer // N. Engl. J. Med. 1992.- Vol. 327. - P.319 - 328.

67. Herrmann R., Borner M., Morant R. et al. Combining Gemcitabine (GEM) and capecitabine (CAP) in advanced pancreatic cancer. Results of a phase I trial // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol.- 2000.- Vol. 19.- P. 267 (abst. 1038).

68. Hill M., Norman A., Cunningham D. et al. Royal Marsden phase III trial of fluorouracil with or without interferon alfa-2a in advanced colorectal cancer//J. Clin. Oncol.- 1995.- Vol. 13.- P. 1297- 1302.

69. Houghton J.A., Morton C.L., Adkins D.A., Rahman A. Locus of the interaction among 5-fluorouracil, leucovorin and interferon-alfa2a in colon carcinoma cells // Cancer. Res.- 1993.- Vol. 53,- P. 3243.

70. Houghton J.A., Torrance P.M., Radparvar S. et al. Binding of 5-fluorodeoxyuridylate synthase in human colon adenocarcinoma xenografts // Eur. J. Cancer. Clin. Oncol.- 1986.- Vol. 22.- P. 505.

71. Hryniuk W.M., Figueredo A., Goodyear M. Applications of dose intensity to problems in chemotherapy of breast and colorectal cancer // Semin. Oncol.- 1987.- Vol. 14.- P. 3 — 11.

72. Huan S., Pazdur R., Singhakowinta A. et al. Low-dose continuous infusion 5-fluorouracil: Evaluation in advanced breast cancer // Cancer.-1989.-Vol. 63.- P. 419-422.

73. Ischikawa Т., Fukase Y., Sawada N. et al. The capecitabine metabolites 5'-DFCR and 5'-DFUR become cytotoxic only after conversion to 5-FU // Res. Rep. 1997.- P. 197.

74. Ischikawa Т., Utoh M., Sawada N. et al. Tumor selective conversion of capecitabine to 5-FU in human cancer xenografts // Res. Rep. J-146549.- 1997.

75. Ishitsuka H. Capecitabine: preclinical pharmacology studies // Invest. New Drugs.- 2000.- Vol. 18.- P. 343 354.

76. Judson I.R., Beale P.J., Trigo J.M. et al. A human capecitabine excretion balance and pharmacokinetic study after administration of a single oral dose of 14C-labeled drug // Invest. New drugs.- 1999.- Vol. 17.- P. 49-56.

77. Karpeh M.S., Kelsen D.P., Tepper J.E. Cancer of stomach. In Cancer: Principles and Practice of Oncology.- Lippincott Williams&Wilkins.-New York, 2001.- P. 1092-1126.

78. Kish J.A., Ensley J.F., Jacobs J. et al. A randomized trial of cisplatin plus 5-fluorouracil infusion and cisplatin plus 5-FU bolus for recurrent and advanced squamous cell carcinoma of the head and neck // Cancer.- 1985.-Vol. 56.-P. 2740.

79. LaBianca R., Beretta G., Clerici M. et al. Cardiac toxicity of 5-fluorouracil: a study of 1083 patients // Tumori.- 1982.- Vol. 68.- P. 505.

80. Lacave A.J., Baron F.J., Anton L.M. et al. Combination chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil 5-day infusion in the therapy of advanced gastric cancer: A phase II trial // Ann. Oncol.- 1991.- Vol. 2.- P. 751-754.

81. Landis S.H., Murray Т., Bolden S. et al. Cancer statistics 1999. CA // Cancer J Clin. 1999. - Vol. 49.- P. 8 - 31.

82. Leichman L., Fabian C., O'Bryan R. et al. Evaluation of 5-FU: A phase II in metastatic adenocarcinoma of the large bowel // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol.- 1983.- Vol. 2.- P. 120.

83. Lenz H.J., Leichman C.G., Danenberg K.D. et al. Thymidylate synthase mRNA level in adenocarcinoma of the stomach: A predictor for primary tumor response and overall survival // J. Clin. Oncol.- 1996.-Vol. 14.-P. 176- 182.

84. Lincoln D.W., Hrushesky W.J., Wood P.A. Circadian organization of thymidylate synthase activity in normal tissues: A possible basis for 5-fluorouracil chronotherapeutic advantage // Int. J. Cancer.- 2000.- Vol. 88.-P. 479-485.

85. Liu G., Franssen E., Fitch M., Warner E. Patient preferences for oral versus intravenous palliative care // J. Clin. Oncol.- 1997.- Vol. 15.- P. 110-115.

86. Lokich J., Bothe A., Fine N. et al. Phase I study of protracted venous infusion of 5-fluorouracil // Cancer.- 1981.- Vol. 48.- P. 2565 2568.

87. Macdonald J.D., Schein P., Woodley P. et al. 5-Fluorouracil, doxorubicin, and Mitomycin (FAM) combination chemotherapy for advanced gastric cancer // Ann. Intern. Med.- 1980.- Vol. 93.- P. 533 536.

88. Machiavelli M., Leone B.A., Romero A. et al. Advanced colorectal carcinoma: a prospective randomized trial of sequential methotrexate, 5-fluorouracil, and leucovorin versus 5-fluorouracil alone // Am. J. Clin. Oncol.- 1991.- Vol. 14.- P. 211.

89. Mackean M., Planting A., Twelves C. et al. Phase I and pharmacologic study of intermittent twice-daily oral therapy with capecitabine in patients with advanced and/or metastatic cancer

90. J. Clin. Oncol.- 1998.- Vol. 16.- P. 2977 2985.

91. Marsh J.C., Bertino J.R., Katz K.H. et al. The influence of drug interval on the effect of methotrexate and fluorouracil in the treatment of advanced colorectal cancer// J. Clin. Oncol.- 1991.- Vol. 9.- P. 371.

92. Matsuura Т., Kuratate I., Teramachi K. et al. Thymidine phosphorylase expression is associated with both increase of intratumoral microves-sels and decrease of apoptosis in human colorectal carcinomas // Cancer. Res.- 1999.- Vol. 59.- P. 5037 5040.

93. McDermott B.J., van der Berg H.W., Murphy R.F. Nonlinear pharmacokinetics for the elimination of 5-fluorouracil after intravenous administration in cancer patients // Cancer. Chemother. Pharmacol.-1982.-Vol. 9.- P. 173.

94. Meta-analysis Group in Cancer: Efficacy of intravenous continuous infusion of 5-FU compared with bolus administration in advanced colorectal cancer//J. Clin. Oncol.- 1998.- Vol. 16.- P. 301 -308.

95. Milano G., Etienne M.C. Potential importance of dihydropyrimidine dehydrogenase in cancer chemotherapy // Pharmacogenetics.- 1994.-Vol. 4.- P. 304-306.

96. Moertel C.G. Chemotherapy of gastrointestinal cancer // N. Engl. J. Med.-1978.- Vol. 299.- P. 1049 -1052.

97. Moertel C.G., Reitemeier R.J., Bolton C.F. Cerebellar ataxia associated with fluorinated pyrimidine therapy // Cancer. Chemother. Rep.- 1984.-Vol.41.-P. 15.

98. Mori A., Bertoglio S., Guglielmi A. et al. Activity of continuous infusion 5-fluorouracil in patients with advanced colorectal cancer clinically resistant to bolus 5-fluorouracil // Cancer. Chemother. Pharmacol.- 1993.- Vol. 33.- P. 179 180.

99. Mori K., Hasegawa M., Nishida M. et al. Expression levels of thymidine phosphorylase and dihydropyrimidine dehydrogenase in various human tumor tissues // Int. J. Oncol.- 2000.- Vol. 7.- P. 33 38.

100. Nadal J.C., van Groeningen C.J., Pinedo H.M. et al. Schedule-dependency of in vivo modulation of 5-fluorouracil by leucovorin and uridine in murine colon carcinoma // Invest. New Drugs.- 1989.- Vol. 7.-P. 163.

101. O'Reilly S.M., Moiseyenko V.M., Talbot D.C. et al. A randomized phase II study of Xeloda (capecitabine) vs paclitaxel in breast cancer patients falling previous anthracycline therapy // Proc.ASCO.- 1998.-Vol. 17.- P. 163 (abst. 627).

102. Overmann K., Buer J., Hoffman R. et al. Capecitabine in the treatment of metastatic renal cell carcinoma // Br. J. Cancer.- 2000.- Vol. 83.- P. 583-587.

103. Park R.C., Thigpen J.T. Chemotherapy in advanced and recurrent cervical cancer. A review// Cancer.- 1993.- Vol. 71.- P. 1446-1450.

104. Parkin D.M. Death from cervical cancer // Lancet. 1999. - N 8484. -P.797.

105. Parkin D.M., Pisani P., Ferlay J. Global Cancer Statistics // Ca Cancer J. Clin. 1999. - Vol.49, N. 1. - P. 33-64.

106. Parkin D.M., Whelan S.L., Ferlay J. et al. Cancer Incidence in Five Continents //1 ARC Sci Publ.- 1997.- Vol.7, N. 143.- P.56

107. Payne S.A. A study of quality of life in cancer patients receiving palliative chemotherapy // Soc. Sci. Med. 1992. - Vol. 35. - P. 1505 -1509.

108. Perez E.A. Current management of metastatic breast cancer // Semin. Oncol. 1999. - Vol.26. - P.l - 10.

109. Petrelli N., Douglass H.D., Herrera L., et al. The modulation of fluorouracil with leucovorin in metastatic colorectal carcinoma: a prospective randomized phase III trial // J. Clin. Oncol.- 1991.- Vol. 7.- P. 1419.

110. Pinedo H.M., Peters G.J. 5-Fluorouracil: Biochemistry and pharmacology // J. Clin. Oncol.- 1988.- Vol. 6.- P. 1653-1664.

111. Poon M.A., O'Connell M.J., Moertel C.G. et al. Biochemical modulation of fluorouracil: Evidence of significant improvement of survival and quality of life in patients with advanced colorectal carcinoma // J. Clin. Oncol.- 1989.- Vol. 7.- P. 1407-1408.

112. Poon M.A., O'Connell M.J., Wieand H.S. et al. Biochemical modulation of fluorouracil with leucovorin: Confirmatory evidence of improved therapeutic efficacy in advanced colorectal cancer// J. Clin. Oncol.- 1991.- Vol. 9.- P. 1967-1972.

113. Pratesi G., Gianni L., Manzotti C., Zunino F. Sequence dependence of the antitumor and toxic effects of 5-fluorouracil and CDDP combination on primary colon tumors in mice // Cancer. Chemother. Pharmacol.- 1988.- Vol. 20.- P. 237.

114. Raderer M., Scheithauer W. Treatment of advanced colorectal cancer with 5-fluorouracil and interferon-alfa: A overview of clinical trials // Eur. J. Cancer.- 1995.- Vol. 31.- P. 1002 1008.

115. Radinsky R., Aukerman S., Fidler I. The pathogenesis of cancer metastasis: relevance to biotherapy // Principles of Cancer Biotherapy. 3d Edition. Ed. R.K. Oldham. -N.Y.: Kluwer Academic Publishers, 1998. -P.16 —38.

116. Regazzoni S., Pesce G., Marini G. et al. Low-dose continuous intravenous infusion of 5-fluorouracil for metastatic breast cancer // Ann. Oncol.- 1996.- Vol. 7.- P. 807 813.

117. Reigner В., Goggin Т., Jorga K. et al. Summary of the human pharmacokinetics and biopharmaceutics of capecitabine // Res. Rep.N-139451.- 1997.

118. Reiter Z., Ozes O.N., Blatt L.M., Taylor M.W. A Dual antitumor effect of combination of interferon-alfa or interleukin-2 and 5-fluorouracil on natural killer (NK) cell-mediated cytotoxicity // Clin. Immunol. Im-munopathol.- 1992.- Vol. 62.- P. 103.

119. Rezkalla S., Kloner R., Ensley J. et al. Continuous ambulatory ECG monitoring during fluorouracil therapy: a prospective study // J.Clin.Oncol.- 1989.- Vol. 7.- P. 509.

120. Robben N.C., Pippas A.W., Moore J.O. The syndrome of 5-fluorouracil cardiotoxicity // Cancer.- 1993.- Vol. 71.-P. 793-509.

121. Rougier Ph., Ducreux M., Mahjioubi M. et al. Efficacy of combined 5-fluorouracil and cisplatinum in advanced gastric carcinomas. A phase II trial with prognostic factor analysis // Eur. J. Cancer.- 1994.- Vol. 30A.-P. 1263-1269.

122. Russo A., Valerio M.R., Bajard E. et al. 5-Fluorouracil continuous infusion in the pretreated breast cancer // Proc. Book 11th 1С ACT, Paris.-2001.- P. 211.

123. Rustum Y.M. Modulation of fluoropyrimidines by leucovorin: rational and status // J. Surg.Oncol.-1991.- Suppl. 2.- Vol. 116.- P. 123.

124. Santi D.V., McHenry C.S., Sommer A. Mechanisms of interactions of thymidylate synthetase with 5-fluorodeoxyuridylate // Biochem.-1974.-Vol. 13.-P. 471,1974.

125. Sawada N., Ishikawa Т., Fukase Y. et al. Induction of thymidine phosphorylase activity and enhancement of capecitabine efficacy by taxol/taxotere in human cancer xenografts // Clin. Cancer. Res. -1998. — Vol. 4.-P. 1013-1019.

126. Sawyer R.C., Stolfi R.I., Martin D.C., Spiegelman S. Incorporation of 5-fluorouracil into murine bone marrow DNA in vivo // Cane. Res.-1984.-Vol. 44.-P. 1847-1851.

127. Scanlon К.J., Newman E.M., Lu Y., Priest D.G. Biochemical basis for cisplatin and 5-fluorouracil synergism in human ovarian carcinoma cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1986.- Vol. 83.-P. 8923.

128. Scheithauer W., Rosen H., Kornek G.V. et al. Randomized comparison of combination chemotherapy plus supportive care with supportive care alone in patients with metastatic colorectal cancer // Br. Med. J.- 1993.-Vol.306.- P. 752-755.

129. Schilsky R.L. Pharmacology and clinical status of capecitabine // Oncology.- 200.- Vol. 14.- P. 1297 1306.

130. Schrag D., Weeks J. Costs and cost-effectiveness of colorectal cancer prevention and therapy // Semin. Oncol. — 1999. Vol.26. — P.561 — 568.

131. Schuller J., Cassidy J., Dumont E. et al. Preferential activation of capecitabine in tumor following oral administration to colorectal cancer patients // Cancer. Chemother. Pharmacol.- 2000.- Vol 45 (4).- P. 291 -297.

132. Smaaland R., Laerum O.D., Lote K. et al. DNA synthesis in human bone marrow is circadian stage dependent // Blood.- 1991.- Vol. 77.- P. 2603.

133. Smith G., Henderson I.C. New treatments for breast cancer // Sem. Oncol.- 1996.- Vol. 23.- P. 506 528.

134. Sobrero A.F., Aschele C., Bertino J.R. Fluorouracil in colorectal cancer a tale of two drugs: Implication for biochemical modulation // J. Clin. Oncol.- 1997.-Vol. 15.-P. 368-381.

135. Steel G. Growth kinetics of tumours: cell population kinetics in relation to the growth and treatment of cancer // Oxford: Clarendon Press, 1977.-P. 167.

136. Suedhoff Т., Enderle M., Pahlke M. et al. 5-FU induced vasoconstriction is independent of endothelial function // Proc. ASCO.- 2003.- Vol. 22.- P. 364.

137. The Meta-analysis Group in Cancer. Efficacy of intravenous continuous infusion of fluorouracil compared with bolus administration in advanced colorectal cancer // J. Clin. Oncol.- 1998.- Vol. 16.- P. 301 — 308.

138. Thipgen Т., Vance R.B., Khansur T. Carcinoma of the uterine cervix: current status and future directions // Semin. Oncol. 1994. - Vol.21 (suppl.2). — P.43 — 54.

139. Thyss A, Milano G, Renee N. et al. Clinical pharmacokinetic study of 5-FU in continuous 5-day infusions for head and neck cancer // Cancer. Chemother. Pharmacol.- 1986.- Vol. 16.- P. 64 66.

140. Tubiana M. The scientific bases of cancer management: at the interface between fundamental research and clinical practice // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1991.-Vol. 117.-P. 275.

141. Twelves C., Glynne-Jones R., Cassidy J. et al. Effect of hepatic dysfunction due to liver metastases on the pharmacokinetics of capecitabine and its metabolites // Clin. Cancer Res.- 1999.- Vol. 5.- P. 1696-1702.

142. Van Cutsem E., Findlay M., Osterwalder B. et al. Capecitabine, an oral fluoropyrimidine carbamate with substantial activity in advanced colorectal cancer: results of a randomized phase II study // J. Clin. Oncol.- 2000.- Vol. 18.- P. 1337-1345.

143. Van Cutsem E., Twelves C., Harper P. et al. Oral capecitabine compared with intravenous fluorouracil plus leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: Results of a large phase III study // J. Clin. Oncol.- 2001.- Vol. 19.- P. 4097 4106.

144. Vanhoefer U.J., Meyer S., Achterrath W. et al. Phase I study of capecitabine in combination with weekly schedule of irinotecan as first-line chemotherapy in metastatic colorectal cancer // Ann. Oncol.- 2000.-Vol. 11.-P. 49 (abst.212).

145. Vasey P.A., McMahon ' L., Paul J. et al. A phase II trial of capecitabine (Xeloda) in relapsed ovarian cancer // Ann. Oncol.- 2000.- Vol. 11.- P. 84 (abst. 373).

146. Vermorken J.B. The role of chemotherapy in squamous cell carcinoma of the uterine cervix: a review // Int. J. Gynecol. Cancer.- 1993.- Vol. 3.-P. 129-142.

147. Vinciguerra V., Degnan T.J., Sciortino A. et al. A comparative assessment of home versus hospital comprehensive treatment for advanced cancer patients // J. Clin. Oncol.- 1986.- Vol. 4.- P. 1521 1528.

148. Washtein W.L. Increased levels of thymidylate synthase in cells exposed to 5-fluorouracil // Mol. Pharmacol.- 1987.- Vol. 28.- P. 461 -467.

149. Webb A., Cunningham D., Scarffe J.F. et al. Randomized trial comparing epirubicin, cisplatin, and fluorouracil versus fluorouracil, doxorubicin, and methotrexate in advanced esophagogastric cancer // Ibid.- 1997.- Vol. 15.- P. 261 -267.

150. Wils J. The treatment of advanced gastric cancer // Semin. Oncol.-1996.-Vol.23.- P.397-403.

151. Wils J. A. High-dose infusional 5-FU in the treatment of advanced colorectal cancer: A summary of the European experience // J. Infus. Chemother.- Vol. 6.- P. 145 148.