Оптимизация лечения хронического гепатита, ассоциированного с TTV-инфекцией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Колтунов, Андрей Сергеевич

• Колтунов, Андрей Сергеевич
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Колтунов, Андрей Сергеевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О TORQUE TENO

VIRUS (TTV)

1.1. История открытия

1.2. Вирусологическая характеристика TTV

1.3. Диагностика

1.4. Эпидемиология

1.4.1. Механизмы и пути передачи

1.4.2. Распространенность

1.5. Патогенез

1.5.1. Тропность вируса TT к органам и тканям

1.5.2. Иммунная реакция организма хозяина

1.5.3. Взаимосвязь с патологией органов

1.6. Клиническая картина

1.7. Лечение

Глава 2. ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ И

МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Клиническая характеристика больных

2.2. Методы исследования

2.3. Методы статистической обработки результатов

Глава 3. КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА, АССОЦИИРОВАННОГО С TTV-

ИНФЕКЦИЕЙ

Глава 4. ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ ВИДОВ ПРОТИВОВИРУСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА,

АССОЦИИРОВАННОГО С TTV-ИНФЕКЦИЕЙ

Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК УПОТРЕБЛЯЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ АЛТ — аланиновая трансаминаза

ACT — аспарагиновая трансаминаза

AMA — антимитохондриальные антитела

AHA — антинуклеарные антитела

ГГТП — гамма-глутамилтранспептидаза

ДВГМУ — Дальневосточный государственный медицинский университет

ДВЖД — Дальневосточная железная дорога

ДКБ — Дорожная клиническая больница

ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота

КВР — косой вертикальный размер

ЛН — лобулярный некроз

НВО — непосредственный вирусологический ответ

ПВТ — противовирусная терапия

ПЦР — полимеразная цепная реакция

РЖД — Российские железные дороги

РНК — рибонуклеиновая кислота

СДА — стандартная доза алкоголя

СН — ступенчатый некроз

УВО — устойчивый вирусологический ответ

У ЗИ — ультразвуковое исследование

ЩФ — щелочная фосфатаза

ЭДТА — этилендиаминтетрауксусная кислота

ТТ — torque teño

TTV — torque teno virus

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация лечения хронического гепатита, ассоциированного с TTV-инфекцией»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Torque teno virus (TTV) был открыт в 1997 году (Т. Nishizawa et al., 1997). В настоящее время установлена его широкая распространенность в человеческой популяции. На территории России инфицированность вирусом ТТ была зарегистрирована у 44,6—55,0% доноров крови (К.К. Кюрегян, 2001).

С момента открытия патогенность вируса является предметом многочисленных исследований. Наибольший интерес представляет определение его роли в развитии заболеваний печени. Гепатотропность этого вируса подтверждается тем, что в гепатоцитах определяются репликативные формы ДНК TTV (Н. Okamoto et al., 2000с), в биоптатах печени концентрация вируса превышает концентрацию в плазме, фекалиях и желчи в 10—100 раз (Н. Okamoto et al., 1998а).

Изучается роль TTV-инфекции как этиологического фактора развития острого и хронического гепатита (Т. Nishizawa et al., 1997; М.Р. Foschini et al., 2001; H. Ikeda et al., 1999; Т.И. Шарафанова, 2001). Установлено, что наличие сопутствующей TTV-инфекции у больных хроническим вирусным гепатитом С сопровождается более частым развитием гепатоцеллюлярной карциномы и более быстрым прогрессированием в цирроз печени (Н. Tokita et al., 2002; М. Moriyama et al., 2001).

В настоящее время лечение TTV-инфекции не разработано (Ю.Я. Ющук и др., 2009). Имеются немногочисленные данные об эффективности интерферонотерапии TTV-инфекции у больных хроническим вирусным гепатитом С, ассоциированным с вирусом ТТ (Y. Akahane et al., 1999; Н. Hagiwara et al, 1999; M. Kawanaka et al., 2002; J. Moreno et al., 2004).

Разработка и оценка эффективности схем противовирусной терапии хронического гепатита, ассоциированного с TTV-инфекцией, представляет собой не только научный интерес, но и имеет большое практическое значение.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Оптимизировать лечение хронического гепатита, ассоциированного с

ТТУ-инфекцией.

ЗАДАЧИ

1. Провести комплексную оценку (клиническую, качества жизни больных, инструментальную, лабораторную, морфологическую) хронического гепатита неустановленного генеза, ассоциированного с ТТУ-инфекцией.

2. Провести оценку эффективности и безопасности противовирусной терапии ТТУ-инфекции тилороном и комбинированным препаратом фосфолипидов с глицирризиновой кислотой у больных хроническим гепатитом неустановленного генеза, ассоциированным с ТТУ-инфекцией.

3. Изучить влияние эрадикации ТТУ-инфекции на течение хронического гепатита неустановленного генеза, ассоциированного с ТТУ-инфекцией.

4. Провести оценку эффективности и безопасности противовирусной терапии ТТУ-инфекции пегилированным интерфероном и рибавирином у больных хроническим гепатитом С (2, 3 генотип), ассоциированным с ТТУ-инфекцией.

5. Оценить возможность спонтанной элиминации ТТУ-инфекции у бессимптомных носителей вируса.

6. Дать практические рекомендации по оптимизации лечения хронического гепатита, ассоциированного с ТТУ-инфекцией.

НОВИЗНА НАУЧНЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

1. Впервые проведено комплексное изучение хронического гепатита неустановленного генеза, ассоциированного с ТТУ-инфекцией, с оценкой качества жизни больных, данных клинического, лабораторного, инструментального и морфологического исследований.

2. Впервые показана эффективность противовирусной терапии тилороном и комбинированным препаратом фосфолипидов с глицирризиновой кислотой

у пациентов с хроническим гепатитом неустановленного генеза, ассоциированным с ТТУ-инфекцией. 3. Впервые показано повышение эффективности противовирусной терапии ТТУ-инфекции при одновременном лечении пациентов и их половых партнеров, инфицированных вирусом ТТ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Обоснована необходимость обследования больных хроническим гепатитом неустановленного генеза на наличие ТТУ-инфекции.

Разработана противовирусная терапия с применением тилорона и комбинированного препарата фосфолипидов с глицирризиновой кислотой и подтверждена целесообразность проведения данной схемы лечения у пациентов с хроническим гепатитом неустановленного генеза, ассоциированным с ТТУ-инфекцией.

Аргументировано проведение противовирусной терапии тилороном и комбинированным препаратом фосфолипидов с глицирризиновой кислотой одновременно у больных хроническим гепатитом неустановленного генеза, ассоциированного с ТТУ-инфекцией, и их половых партнеров, инфицированных ТТУ, с целью повышения эффективности лечения.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Хронический гепатит неустановленного генеза, ассоциированный с ТТУ-инфекцией, характеризуется малосимптомным течением, преимущественно I степенью активности заболевания и 1—2 стадией фиброза печени по Ме1ау1г.

2. У больных хроническим гепатитом неустановленного генеза, ассоциированным с ТТУ-инфекцией, отмечается статистически значимое снижение качества жизни. Эффективная противовирусная терапия улучшает качество жизни этой группы больных.

3. Противовирусная терапия тилороном и комбинированным препаратом фосфолипидов с глицирризиновой кислотой позволяет достичь устойчивого вирусологического ответа у 41,2% больных хроническим гепатитом неустановленного генеза, ассоциированным с ТТУ-инфекцией.

4. При одновременном лечении тилороном и комбинированным препаратом фосфолипидов с глицирризиновой кислотой пациентов с хроническим гепатитом неустановленного генеза, ассоциированным с ТТУ-инфекцией, и их половых партнеров, инфицированных ТТУ, устойчивый вирусологический ответ отмечается у 68,8% пациентов.

5. Спонтанной элиминации вируса ТТ у бессимптомных носителей не наблюдается.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ Результаты исследования внедрены в практическую деятельность врачей-терапевтов и гастроэнтерологов НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Хабаровск-1 ОАО «РЖД». Результаты проведенной работы, выводы диссертации, а также практические рекомендации используются в учебном процессе на практических занятиях с клиническими интернами, ординаторами и курсантами на кафедре госпитальной терапии лечебного факультета ГБОУ ВПО ДВГМУ Минздрава России. Издано и утверждено начальником службы медицинского обеспечения на ДВЖД филиала ОАО «РЖД» учебно-методическое пособие для врачей-терапевтов, гастроэнтерологов и патоморфологов «Хронические гепатиты».

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Результаты исследования представлены на XVII, XVIII Российской гастроэнтерологической неделе, г. Москва (2011, 2012 гг.); на всероссийском конкурсе молодых ученых в рамках XVII Российского конгресса «Гепатология сегодня», г. Москва (2012 г.); на XV краевом конкурсе молодых ученых и аспирантов в области медицинских наук, г. Хабаровск (2012 г.), работа заняла

призовое место. Апробация диссертации проведена на межкафедральном заседании с участием сотрудников кафедры госпитальной терапии, кафедры факультетской терапии, кафедры терапии стоматологического и педиатрического факультетов ДВГМУ Минздрава России, кафедры внутренних болезней ИГПССЗ Минздрава Хабаровского края.

ПУБЛИКАЦИИ

По результатам проведенного исследования опубликовано 9 печатных работ, 3 из которых — статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ. Получен патент на изобретение № 2414216 от 20 марта 2011 года.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА В РАЗРАБОТКУ ТЕМЫ ДИССЕРТАЦИИ Автором лично осуществлен подбор больных в соответствии с дизайном исследования. Автор осуществлял осмотр и курацию больных, а также оценивал качество жизни пациентов. Автором проанализированы клинические и инструментальные исследования, а также разработана схема лечения с применением тилорона и комбинированного препарата фосфолипидов с глицирризиновой кислотой. На каждом этапе исследования (от постановки задач, их клинической реализации до обсуждения результатов) вклад автора является определяющим. Самостоятельно сформированы компьютерные базы первичных материалов, проведены статистическая обработка данных, их анализ и обобщение. Автором написаны и оформлены все разделы диссертации, сформулированы выводы и практические рекомендации; подготовлены научные публикации, сообщения и доклады на научных конференциях.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О TORQUE TENO VIRUS

(TTV)

1.1. История открытия

Вирус ТТ был открыт в 1997 году. Впервые ТТУ был обнаружен у японского пациента с клиническими проявлениями посттрансфузионного гепатита неизвестной этиологии (Т. №зЫ2а\уа е1 а1., 1997). Пациентом был 58-летний мужчина, которому во время операции на сердце перелили 1000 мл донорской крови. В период с 9-й по 11-ю недели после операции у пациента наблюдалось повышение уровня АЛТ (максимальное значение АЛТ — 180 Е/л на 10-й неделе).

Т. №эЫга\уа, используя метод репрезентативного дифференциального анализа, выделил из плазмы больного неполный геном нового вируса ОМ. Ыэ^зуп et а1., 1993). Выделенная последовательность нуклеиновых кислот длиной 0,5 кЬ была названа «клон N22».

С помощью метода полимеразной цепной реакции, используя N22-производные праймеры, было установлено происхождение клона N22 из генома одноцепочечного ДНК-содержащего вируса, не имеющего внешней оболочки (Т. №зЫга\уа е! а!., 1997; Н. ОкатоЮ & а1., 1998Ь). Вирус был временно назван «ТТ» вирус (ТТУ), по инициалам первого пациента. (Т. МэЫгаша е1 а1., 1997).

В 1998 году Н. Окато1о е1 а1. увеличили последовательность N22 до 3739 нуклеотидов, расшифровав их в прототипе ТТУ, полученного от 34-летнего мужчины (донора крови) с повышением уровня АЛТ до 106 Е/л и выявленного методом ПЦР, ДНК ТТУ в высоком титре (105 копий/мл).

Необходимо отметить, что первоначальное выделение и изучение вируса происходило у пациентов с характерной клинической картиной гепатита.

В 1999 году двумя исследовательскими группами было сообщено об обнаружении в геноме вируса участка длиной 120 нуклеотидов, богатого гуанин-цитозиновыми связями (H. Miyata et al., 1999; I.K. Mushahwar et al., 1999). Это указывало на кольцевую структуру генома TTV с отрицательной полярностью.

В итоге в 1999 году вся последовательность генома вируса была установлена и составила 3853 нуклеотида, с уникальной структурой типа «стебель-петля» в области «гуанин-цитозинового островка», которая играет центральную роль в вирусной репликации (H. Okamoto et al., 1999b,с).

Так как это был первый человеческий вирус с циркулярным ДНК-геномом, то изначально он был произвольно помещен в семейство Circoviridae (H. Miyata et al., 1999).

В 2005 году Международный комитет по таксономии вирусов (ICTV) официально назвал TTV как Torque teno virus (TTV). В переводе с латыни torque teno означает «тонкое ожерелье». Название было выбрано так, чтобы охарактеризовать строение генома вируса и при этом сохранить исторически сложившуюся аббревиатуру TTV (P. Biagini et al., 2005).

В последующем было обнаружено большое количество TTV-подобных вирусов. Помимо TTV в человеческой популяции были обнаружены TTMV (torque teno mini virus), TTMDV (torque teno midi virus), а также были выделены ТТ-вирусы различных животных, в том числе приматов, домашних и сельскохозяйственных животных (E.J. Verschoor et al., 1999; Т.Р. Leary et al., 1999; К. Takahashi et al., 2000; H. Okamoto et al., 2001b, 2002; L. Martinez et al., 2006; M. Ninomiya et al., 2007; J. Brassard et al., 2008; J. Brassard et al., 2009).

Изучение такого количества новых «TTV-подобных» вирусов и их таксономическое классифицирование стало возможным благодаря разработке вирус-специфических ПЦР. Все эти представители были сгруппированы в 11 родов нового семейства Anelloviridae (P. Biagini et al., 2012).

1.2. Вирусологическая характеристика ТТУ

Согласно данным Международного комитета по таксономии вирусов, ТТУ относится к семейству Апе1кмпс1ае, роду А1рЬа1огяиеу1гиз (Р. В1а§ш1 е1 а1., 2012). Геном вируса представлен кольцевой одноцепочечной ДНК с отрицательной полярностью, состоящей из 3853 нуклеотидов (В.Ф. Учайкин и соавт., 2012).

В 2000 году Т. КашаЬога е1 а1. (2000), изучая процесс репликации, описали три открытые рамки считывания в геноме вируса. Непосредственный механизм репликации вируса ТТ в настоящий момент неизвестен.

Предполагается, что подобно другим кольцевым одноцепочечным ДНК-содержащим вирусам репликация ТТУ происходит по принципу «катящегося кольца» (1.К. МизИаИууаг е1 а1., 1999).

В 1998 году Н. Окапк^о е1 а1. обнаружили, что при центрифугировании в хлориде цезия плавучая плотность ТТУ в плазме равна 1,31—1,33 г/см3, а в — кале 1,33—1,35 г/см3 [133].

Данное различие объясняется тем, что в плазме крови с вирусом связываются иммуноглобулины класса О (^в), формируя иммунные комплексы (У. КоЬ е1 а1., 2000), что может иметь определенное клиническое значение.

При электронной микроскопии сыворотки зараженных людей ТТУ наблюдались как связанные между собой скопления частиц диаметром 30—32 нм. В кале частицы ТТУ существуют как свободные вирионы (У. ИоЬ &Х а1., 2000).

В настоящее время в семействе Апе11оутс1ае насчитывается 66 представителей, сгруппированных в 11 родов. Род А1р11а1;ощиеу1гиБ насчитывает 29 генотипов ТТУ (Р. В1а§1ш а1., 2012).

1.3. Диагностика

Для диагностики инфицирования вирусом ТТ наиболее распространен метод полимеразной цепной реакции. Y.E. Khudyakov et al. (2000), Y.H. Peng et al. (2002), K. Thorn et al. (2003), H. Okamoto et al. (2004) отмечали большую вариабельность генома вируса, при этом в геноме всех анелловирусов существует стабильная нетранслируемая область длинной 130 нуклеотидов, расположенная после ТАТА-бокса (R.P. Lifton et al., 1978).

На основании структуры генома вируса, которая показана на рисунке 1, в 2008 году была разработана вирус-специфическая ПЦР (М. Ninomiya et al., 2008).

Рисунок 1 — Строение генома Torque teno virus (по D.H. Muljono et al., 2001).

На первом этапе ПЦР амплифицирование ДНК-вируса производится с использованием универсальных праймеров к нетранслируемой области; на втором этапе ПЦР амплифицируется геном вируса с использованием группоспецифических праймеров. Надежность данной методики ПЦР была подтверждена филогенетическим анализом.

Кроме того, для определения в сыворотке крови пациентов антител к вирусу ТТ используется метод иммунной преципитации (F. Tsuda et al., 1999) и метод иммуноблотинга с применением рекомбинантных ORF1 белков вируса

ТАМ. 3790/1 "о»

. вг

(С. Ott et al., 2000). Значимость антител к TTV в настоящее время не установлена (В.Ф. Учайкин и соавт., 2012).

1.4. Эпидемиология 1.4.1. Механизмы и пути передачи

Парентеральный путь передачи был определен исторически, когда открытие и последующее изучение вируса ТТ было инициировано выяснением причин развития острого посттрансфузионного гепатита (Т. Nishizawa et al., 1997). Позднее была продемонстрирована широкая распространенность TTV-инфицирования среди лиц с высоким риском парентерального заражения. По данным S.M. Desai et al. (1999), носителями вируса ТТ были 68% больных гемофилией, 46% пациентов, находящихся на программном гемодиализе, и 40% наркоманов.

В ряде работ была показана возможность фекально-орального механизма передачи TTV-инфекции (Н. Okamoto et al., 1998а; L. Kangxian et al., 2000; P. Biagini et al., 2001; C.A. Pinho-Nascimento et al., 2011). По данным F.L. Saback et al. (1999), M. Ukita et al. (1999), N. Nakagawa et al. (2000), главным источником вируса в желудочно-кишечном тракте является инфицированная желчь.

ДНК вируса TTV была обнаружена в спермоплазме, вагинальном секрете и цервикальной слизи (Т. Inami et al., 2000; О.Н. Потятынник, 2005; L. Changani et al., 2013), что указывает на возможность полового пути передачи. В исследовании С.J. Liu et al. (2000) была показана возможность передачи вируса внутри семейной пары, однако риск такой передачи был ниже, чем таковой у HCV. Половой путь передачи TTV возможен, но такой путь передачи играет меньшую роль в распространении инфекции в человеческой популяции (М. Salakova et al., 2004). TTV также был обнаружен в слюне (Т. Ishikawa et al., 1999; R.S. Ross et al., 1999; X. Deng et al., 2000; P. Gallian et al., 2000; P. Biagini et al., 2001b; H.C.Vasconcelos et al., 2002) и грудном молоке (H. Toyoda et al.,

1999; Р. Gerner et al., 2000; M. Schroter et al., 2000), что подтверждает возможность передачи горизонтальным механизмом. Значимое увеличение инфицированное™ TTV в группе пациентов, инфицированных HCV, также указывает на возможность горизонтального механизма передачи и, прежде всего, на парентеральный путь заражения TTV-инфекцией.

В других исследованиях изучалась возможность вертикального механизма передачи TTV-инфекции. К. Goto et al. (2000), S. Bagaglio et al. (2002) описали возможность трансплацентарной передачи TTV-инфекции. По мнению М. Ninomiya et al. (2008), вертикальный механизм передачи от матери к плоду может играть только второстепенную роль в раннем приобретении TTV, тогда как горизонтальный путь передачи инфекции явно выражен. В поисках ДНК TTV М. Ninomiya et al. (2008) было проверено десять образцов пуповинной крови, 44 образца сыворотки, взятой от младенцев (в возрасте до 1 года), и 261 образец сыворотки, взятый от испытуемых в возрасте от 1 года и старше. Несмотря на то что ни один из 10 образцов пуповинной крови не имел геномной ДНК TTV, за последующие месяцы быстро возрастал коэффициент инфицированности TTV детей, достигая уровня 100% в течение первых двух лет жизни. Это открытие подтверждало более ранние исследования, сообщающие, что инфицирование TTV преобладает в детстве (Н. Toyoda et al., 1999; A.Kazi et al., 2000; H.H. Lin et al., 2002; H.C.Vasconcelos et al., 2002). Резкое повышение инфицированности в первые два года жизни было продемонстрировано в работе М. Salakova et al. (2004), что указывает на малую вероятность вертикального механизма передачи.

1.4.2. Распространенность

Распространенность TTV повсеместная. Имеется большое количество эпидемиологических исследований, которые были стимулированы возможностью заражения людей, прежде всего, через донорскую кровь. Обследование здоровых доноров крови в 1999 году в Китае (С. Не et al., 1999)

выявило 28% инфицированных ТТУ, кроме того, по данным исследователей, ТТУ-инфицирование наблюдалось у 45% больных фульминантным ни-А ни-в гепатитом и у 32% больных хроническим ни-А ни-0 гепатитом.

По данным М. 8а1акоуа е1 а1. (2004), 52,6% доноров крови в Чешской Республике инфицированы ТТУ. По данным А. Напс1а е1 а1. (2000), в Соединенных Штатах Америки 41,6% доноров крови инфицированы ТТУ. В исследовании, проведенном в Бразилии (Р.Ь. БаЬаск е1 а1., 2001), получены данные об инфицировании ТТУ работников здравоохранения в 65,4% и доноров крови в 79,5%. Причем критерием включения в исследование было отсутствие в анамнезе у пациентов гемотрансфузий. Наиболее высокая инфицированность, до 90%, выявлена среди здоровых доноров крови в Норвегии (Е.М. Моеп е1 а1., 2002) и Франции (Р. Biagim е1 а1., 2006). Также высокая инфицированность ТТУ зарегистрирована среди спортсменов олимпийского резерва Российской Федерации (Е.У. УаБПуеу е1 а1., 2009) - 94%.

Результаты эпидемиологического исследования инфицирования доноров крови в России, проведенного К.К. Кюрегян в 2001 году, представлены в таблице 1.

Таблица 1. Распространенность ТТУ-инфекции среди доноров крови в Российской Федерации

Регион N ДНК ТТУ, праймеры к ДНК ТТУ, праймеры к

от НТО

Москва 60 12(20,0%) 27 (45,0%)

Казань 56 12(21,4%) 25 (44,6%)

Екатеринбург 60 17(28,3%) 33 (55,0%)

Липецк 68 16(23,5%) Данных нет

Волгоград 60 13 (21,67%) 32 (53,3%)

Владикавказ 57 12(21,05%) 28 (49,1%)

Череповец 60 16 (26,67%) 30 (50,0%)

Якутск 60 13 (21,67%) 28 (46,67%)

Хабаровск 60 15(25,0%) 32 (53,3%)

В Демократической Республике Конго F.Davidson et al. (1999) изучали распространенность инфицирования вирусами TTV и ВИЧ среди женщин, обратившихся в женскую консультацию. Инфицирование вирусом ТТ составило 58%, из них зараженность TTV была выше среди ВИЧ-негативных пациентов (72% vs 43%).

В Северной Индии (М. Irshad et al., 2008) распространенность инфицирования вирусом ТТ среди здорового населения составляет 27%, среди больных, получающих гемодиализ, — 58,5%.

1.5. Патогенез 1.5.1. Тропность вируса ТТ к органам и тканям

Инфицирование TTV характеризуется постоянной пожизненной виремией, со средним уровнем до 106 копий/мл в популяции в целом (М. Pistello et al., 2001; Y.W. Hu et al., 2005).

Исследование кинетики клиренса виремии TTV предполагает, что темп ежедневной репликации, необходимый для поддерживания наблюдаемых уровней виремии, должен быть более Ю10 вирионов в сутки, что является признаком его большой репликативной активности в естественных условиях (F. Maggi et al., 2001b).

Репликация TTV происходит в печени, что подтверждается методами гебридизации in situ и количественной ПЦР (Е. Rodriguez-Inigo et al., 2000; Н. Ohbayashi et al., 2001) и обнаружением в печени двухцепочечных репликативных цепей (Н. Okamoto et al., 2000с), а также высокой концентрацией TTV в желчи (М. Ukita et al., 1999; К. Luo et al., 2000; N. Nakagawa et al., 2000).

Высокая вирусная нагрузка, двухцепочечные репликативные формы ДНК TTV и транскрибируемая мРНК были также обнаружены в тканях легкого (Н. Okamoto et al., 2001а), поджелудочной железы (Н. Okamoto et al., 2001а), костном мозге (К. Kikuchi et al., 2000; Н. Okamoto et al., 2000a; R. Fanci et al.,

2004), селезенке (Н. Okamoto et al., 2001a; I. Jelcic et al., 2004) и другой лимфатической ткани (L. Kakkola et al., 2004). ДНК TTV часто обнаруживается в мононуклеарных клетках периферической крови (Н. Okamoto et al., 1999а, 2000с; А. Okamura et al., 1999; G. Barril et al., 2000; J.M. Lopez-Alcorocho et al., 2000).

Выявлена тропность TTV к клеткам лимфатической системы. ДНК TTV обнаружена не только в Т- и B-лимфоцитах, моноцитах и нативных киллерах (F. Maggi et al., 2001а; М. Takahashi et al., 2002; S. Zhong et al., 2002), но также и в гранулоцитах и других полиморфнонуклеарных клетках (F. Maggi et al., 2001а; М. Takahashi et al., 2002).

1.5.2. Иммунная реакция организма хозяина

Как описано выше, инфицирование TTV, вероятно, происходит в младенчестве, что может приводить к существенной иммунной толерантности. Это явление описано на других вирусах, таких как вирус гепатита В (М.Е. Gershwin et al., 2007).

Персистирующий характер инфекции, ко-инфекция разнообразными генотипами TTV и повторяющиеся эпизоды конкурентного инфицирования могут свидетельствовать о присутствии механизмов иммунного уклонения.

Подобные механизмы иммунного уклонения позволяют персистировать TTV-инфекции в организме человека (F. Maggi, М. Bendinelli, 2009).

У людей с виремией и без нее были обнаружены антитела против нативных вирионов TTV (F. Tsuda et al., 1999) или рекомбинантных ORF1 белков (А. Handa et al., 2000; C.Ott et al., 2000). Частицы TTV в кровообращении часто связываются с IgG, формируя иммунные комплексы (Y. Itoh et al., 2000).

В настоящее время нет никаких данных, указывающих на взаимосвязь TTV с болезнями, вызванными отложением иммунных комплексов, такими как гломерулонефрит.

В исследованиях показано, что у ВИЧ-инфицированных пациентов с прогрессированием СПИДа увеличивалась вирусная нагрузка TTV, что коррелировало с уменьшением уровня CD4 клеток, что указывает на потенциальную роль иммунной системы в контроле репликативной активности TTV (J.K. Christensen et al., 2000; Т. Shibayama et al., 2001; M. Touinssi et al., 2001; S. Zhong et al., 2002; K. Thorn et al., 2007).

Остается неясным, какую роль иммунная система играет в естественном течении TTV-инфекции. Есть повод полагать, что TTV может выступать в роли оппортунистического патогена в организме с ослабленным иммунитетом, по аналогии с человеческим цитомегаловирусом у больных СПИДом.

1.5.3. Взаимосвязь с патологией органов

ДНК torque teno virus (TTV) была обнаружена во многих органах и тканях. Вирус ТТ был выделен из печени, легких, активированных мононуклеарных клеток периферической крови, костного мозга, лимфатических узлов, щитовидной железы, селезенки, поджелудочной железы и почек (Н. Okamoto et al., 2000а; Н. Okamoto et al., 2000b; H. Okamoto et al., 2001a; M. Bando et al., 2001; L.F. Mariscal et al., 2002). Это отражает потенциальный тропизм вируса ко многим клеткам организма человека.

Тропность вируса к различным органам и тканям до сих пор остается темой многочисленных исследований.

В экспериментальных условиях на макаках-резус вирусная ДНК была обнаружена во многих тканях, тогда как репликативные формы ДНК TTV были найдены лишь в печени, костном мозге, легких и тонком кишечнике (К. Luo et al., 2000; Н. Xiao et al., 2002).

Хотя TTV потенциально связан со многими заболеваниями, существуют противоречивые мнения о патогенном потенциале вируса из-за его почти повсеместного распространения в популяции. Возможно, что некоторые генотипы TTV могут быть в определенной степени патогенными.

Экспрессия последовательности генома ORF1 вируса 1-го генотипа у трансгенных мышей приводила к продукции белка, вызывающего патологические изменения в почках. По данным Н. Yokoyama et al. (2002), экспрессия белка TTV вмешивалась в процесс дифференцировки клеток почечного эпителия.

Предположено, что субгенетические фрагменты TTV, идентифицируемые в человеческой плазме, могут играть определенную роль в развитии заболевания, сообразно геминивирусам, вызывающим заболевания растений (L. Leppik et al., 2007). Есть несколько сообщений, поддерживающих патогенный потенциал TTV.

Взаимосвязь TTV с заболеваниями органов дыхания

Предполагалось, что TTV играет потенциальную роль в патогенезе болезней дыхательных путей у детей. Важно, что репликативные формы TTV были обнаружены в легочной ткани (Н. Okamoto et al., 2001а; М. Bando et al., 2001).

Инфицирование TTV у новорожденных с умеренным ринитом (Р. Biagini et al., 2003), детей, госпитализированных по поводу острого респираторного заболевания или с бронхоэктазами, совпадало с более высоким уровнем виремии, чем в контрольной группе (F. Maggi et al., 2003а,b; М. Pifferi et al., 2006).

Кроме того, у детей с высокой вирусной нагрузкой TTV в назальном секрете были худшие спирометрические показатели, вследствие чего была предположена роль TTV в патогенезе астмы (М. Pifferi et al., 2005).

М. Bando et al. (2001) впервые сообщили о влиянии TTV-инфекции на активность и прогноз идиопатического легочного фиброза, но при этом факторы ускорения прогрессирования заболевания установлены не были. Кроме того, было сообщено о взаимосвязи между TTV-инфекцией и осложнением идиопатического легочного фиброза раком легких (М. Bando et al., 2008).

Эти наблюдения поднимают интересные вопросы о патофизиологическом значении TTV в дыхательных путях зараженных людей. Остается неясным, является ли TTV причиной или результатом болезни.

М. Pifferi et al. (2005) предположили, что репликация TTV может смещать баланс иммунитета в сторону Т-хелперов 2-го типа, которым, как известно, отводится немалая роль в патогенезе астмы.

Взаимосвязь TTV с гематологическими заболеваниями

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Колтунов, Андрей Сергеевич, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеенко, С.А. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки [Текст] / CA. Алексеенко, С.С. Колтунов, Е.Л. Никонов, В.Ф. Петренко. — Хабаровск: Гедеон Рихтер, 2000. — 120 с.

2. Бакеев, Д.В. Опыт применения индукторов интерфероногенеза амиксина и неовира в лечении больных хроническими вирусными гепатитами В и С [Текст] / Д.В. Бакеев, A.C. Созинов // Казанский медицинский журнал. — 2002. — Т. 83. — № 4. — С. 286—289.

3. Баранов, A.A. Клинические рекомендации. Стандарты ведения больных. Выпуск 2 [Текст] / A.A. Баранов [и др.] — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 1376 с.

4. Гланц, С. Медико-биологическая статистика [Текст] / Стентон Гланц; перевод с англ. Ю.А. Данилова; под ред. Н.Е. Бузикашвили, Д.В. Самойлова. — М.: Практика, 1999. — 459 с.

5. ГОСТ Р 52379—2005 Надлежащая клиническая практика [Текст]. — М.: Стандартинформ, 2005. — 39 с.

6. Громова, Н.И. Влияние инфицирования вирусом TT на течение и эффективность лечения хронических вирусных гепатитов [Текст] / Н.И. Громова, Т.М. Гранкова, И.В. Гордейчук, К.К. Кюрегян, Л.Ю. Ильченко, М.И. Михайлов // Инфекционные болезни. — 2011. — Т. 9. — № 1. — С. 14— 18.

7. Ершов, Ф.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств) [Текст] / Ф.И. Ершов, О.И. Киселев. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. — 386 с.

8. Инструкция по медицинскому применению препарата амиксин® [Электронный ресурс] : номер регистрац. удостов. Р N000816/02 Рос. Федерация // Государственный реестр лекарственных средств. — Режим доступа: http://grls.rosminzdrav.ru/InstrImgMZ.aspx?idReg=931 l&page=l&t=grls View.

9. Кубанова, A.A. Рациональная фармакотерапия заболеваний кожи и инфекций, передаваемых половым путем : Руководство для практикующих врачей [Текст] / A.A. Кубанова, В.И. Кисина, JI.A. Блатун, A.M. Вавилов и др.; под общ. ред. A.A. Кубановой, В.И. Кисиной. — М.: Литтерра, 2005. — 882 с.

10. Кюрегян, К.К. Эпидемиологические аспекты распространения TT вируса [Текст] : дис. ... канд. биол. наук : 14.00.30 / Кюрегян Карен Каренович. — М., 2001. — 152 с.

11. Лиознов, Д.А. Качество жизни лиц молодого возраста, больных хроническим гепатитом С [Текст] / Д.А. Лиознов, С.Л. Николаенко, О.В. Горчакова, А.Г. Дьячков // Журнал инфектологии. — 2012. — Т. 4. — № 2. — С. 56—59.

12. Маевская, М.В. Предварительные результаты открытого сравнительного рандомизированного исследования PHG-M3/P01-09 «ОРИОН» по применению препарата «Фосфоглив» в комбинированной терапии больных хроническим гепатитом С [Текст] / М.В. Маевская // РЖГГК. — 2011. — № 4. — С. 52—59.

13. Медик, В.А. Математическая статистика в медицине: учеб. пособие [Текст] / В.А. Медик, М.С. Токмачев. — М.: Финансы и статистика, 2007. — 800 с.

14. Митьков, В.В. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике [Текст] / В.В. Митьков. — М.: Видар, 2004. — Т. 1. — 321 с.

15. Новик, A.A. Руководство по исследованию качества жизни в медицине [Текст] / A.A. Новик, Т.И. Ионова; под ред. Ю.Л. Шевченко. — 2-е изд. — СПб., М.: Олма-Пресс, 2007. — 320 с.

16. Потятынник, О.Н. Половой путь передачи гепатитов В, С и TTV среди групп населения с рискованным сексуальным поведением [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.11 / Потятынник Оксана Николаевна. — М., 2005. — 154 с.

17. Радаева, Е.В. Тревожно-депрессивные расстройства и качество жизни больных хроническими вирусными гепатитами [Текст] / Е.В. Радаева,

A.B. Говорин, М.В.Чистякова // Сибирский медицинский журнал. — 2012. — №2. —С. 63—65.

18. Соринсон, С.Н. Вирусные гепатиты [Текст] / С.Н. Соринсон. — изд. 2-е, доп. и испр. — СПб.: ТЕЗА, 1998. — 325 с.

19. Способ лечения хронического гепатита, ассоциированного с посттрансфузионной вирусной (TTV) инфекцией [Текст] : пат. 2414216 Рос. Федерация : А61К 31/135, А61К 31/685, А61Р 1/16 / авторы, заявители и патентообладатели Алексеенко С.А., Колтунов С.С., Колтунов A.C. — 2009141055/15; заявл. 05.11.09; опубл. 20.03.11, Бюл. № 8.

20. Турьянов, М.Х. Применение индуктора интерферона Амиксина в лечении острых и хронических вирусных гепатитов: методические рекомендации [Текст] / М.Х. Турьянов, Н.М. Беляева, Е.П. Селькова, Т.В. Алешкович, Г.А. Моховикова, Ю.С. Алятин, Г.В. Сапронов, М.Н. Алленов. — М.: Российская медицинская академия последипломного образования, 1999. — 8 с.

21. Учайкин, В.Ф. Инфекционная гепатология: руководство для врачей [Текст] / В.Ф. Учайкин, Т.В. Чередниченко, A.B. Смирнов. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. —640 с.

22. Федоров, H.A. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) [Текст] / H.A. Федоров, Ю.С. Суханов, А.Х. Асади Мобархан, М.И. Артемьев. — М.: Мила, 1996. —34 с.

23. Хомерики, С.Г. Клиническое значение прижизненного морфологического исследования печени [Текст] / С.Г. Хомерики, Г.Н. Якимчук, Е.В. Голованова // Терапевтический архив. — 2011. — Т. 83. — № 4. — С. 30—36.

24. Шарафанова, Т.И. Вирусы гепатитов G и TT при хронических заболеваниях печени [Текст] : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.05 / Шарафанова Татьяна Игоревна. — М., 2001. — 141 с.

25. Ющук, Н.Д. Инфекционные болезни: национальное руководство [Текст] / под. ред. Н.Д. Ющука, Ю.Я. Венгерова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — 1056 с.

26. Akahane, Y. Effect of interferon on a nonenveloped DNA virus (TT Virus) associated with acute and chronic hepatitis of unknown etiology [Text] / Y. Akahane,

M. Sakamoto, Y. Miyazaki, S. Okada et al. // Journal of Medical Virology. — 1999. — Vol. 58.— №3. — P. 196—200.

27. Akiba, J. SEN virus: epidemiology and characteristics of a transfusion-transmitted virus [Text] / J. Akiba, T. Umemura, H.J. Alter et al. // Transfusion. — 2005. — Vol. 45. — № 7. — P. 1084—1088.

28. Arakawa, Y. Incidence of TT virus infection in patients with non-A to G liver disease [Text] / Y. Arakawa, A. Shioda, M. Moriyama // Nihon Rinsho. — 1999. — Vol. 57. —№6. —P. 1290—1294.

29. Arase, Y. The long term efficacy of glycyrrhizin in chronic hepatitis C patients [Text] / Y. Arase, K. Ikeda, N. Murashima et al. // Cancer. — 1997. — Vol. 79. — № 8. —P. 1494—1500.

30. Bagaglio, S. Mother-to-child transmission of TT virus: sequence analysis of non-coding region of TT virus in infected mother-infant pairs [Text] / S. Bagaglio, G. Sitia, D. Prati, D. Cella, H. Hasson, R. Novati, A. Lazzarin, G. Morsica // Archives of Virology. — 2002. — Vol. 147. — № 4. — P. 803—812.

31. Bando, M. Infection of TT virus in patients with idiopathic pulmonary fibrosis [Text] / M. Bando, S. Ohno, K. Oshikawa, M. Takahashi, H. Okamoto, Y. Sugiyama // Respiratory Medicine. — 2001. — Vol. 95. — № 12. — P. 935—942.

32. Bando, M. Torque teno virus DNA titre elevated in idiopathic pulmonary fibrosis with primary lung cancer [Text] / M. Bando, M. Takahashi, S. Ohno, T. Hosono, M. Hironaka, H. Okamoto, Y. Sugiyama // Respirology. — 2008. — Vol. 13. —№2.—P. 263—269.

33. Barril, G. Prevalence of TT virus in serum and peripheral mononuclear cells from a CAPD population [Text] / G. Barril, J.M. Lopez-Alcorocho, A. Bajo, N. Ortiz-Movilla, J.A. Sanchez-Tomero, J. Bartolome, R. Selgas, V. Carreno // Peritoneal Dialysis International. — 2000. — Vol. 20. — № 1. — P. 65—68.

34. Bedossa, P. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C [Text] / P. Bedossa, T. Poynard // Hepatology. — 1996. — Vol. 24. — № 2. — P. 289—293.

35. Biagini, P. Virus taxonomy: classification and nomenclature of viruses, ninth report of the international committee on taxonomy of viruses [Text] : Family Anelloviridae / P. Biagini, M. Bendinelli, S. Hino et al.; [edited by] A.M.Q. King, M.J. Adams, E.B. Carstens, E.J. Lefkowitz. — London: Elsevier : Academic Press, 2012. —P. 328—333.

36. Biagini, P. Association of TT virus primary infection with rhinitis in a newborn [Text] / P. Biagini, R.N. Charrel, P. de Micco et al. // Clinical Infectious Diseases. — 2003. —Vol. 36. —№ 1. —P. 128—129.

37. Biagini, P. Genetic analysis of full-length genomes and subgenomic sequences of TT virus-like mini vims human isolates [Text] / P. Biagini, P. Gallian, H. Attoui, M. Touinssi, J.-F. Cantaloube, P. de Micco, X. de Lamballerie // Journal Of General Virology. — 2001. — Vol. 82. — № 2. — P. 379—383.

38. Biagini, P. Identification of a third member of the Anellovirus genus ("small anellovirus") in French blood donors [Text] / P. Biagini, P. de Micco, X. de Lamballerie // Archives of Virology. — 2006. — Vol. 151. — № 2. — P. 405—408.

39. Biagini, P. Virus taxonomy: classification and nomenclature of viruses, eight report of the international committee on taxonomy of viruses [Text] : Family Anelloviridae / P. Biagini, D. Todd, M. Bendinelli et al.; [edited by] C.M. Fauquet, M.A. Mayo, J. Maniloff, U. Desselberger, L.A. Ball. — London: Elsevier, Academic Press, 2005. — P. 335—341.

40. Brassard, J. Development of a real-time TaqMan PCR assay for the detection of porcine and bovine Torque teno virus [Text] / J. Brassard, M.-J. Gagne, A. Houde, E. Poitras, P. Ward // Journal of Applied Microbiology. — 2010. — Vol. 108. — № 6. —P. 2191—2198.

41. Brassard, J. Molecular detection of bovine and porcine Torque teno virus in plasma and feces [Text] / J. Brassard, M.-J. Gagne, L. Lamoureux, G.D. Inglis, D. Leblanca, A. Houde // Veterinary Microbiology. — 2008. — Vol. 126. — № 1— 3. —P. 271—276.

42. Brown, K.E. Hepatitis-associated aplastic anemia [Text] / K.E. Brown, J. Tisdale, A.J. Barrett, C.E. Dunbar, N.S. Young // The New England Journal of Medicine. — 1997. —Vol. 336.—№ 15. —P. 1059—1064.

43. Castells, L. Long interval between HCV infection and development of hepatocellular carcinoma [Text] / L. Castells, V. Vargas, A. Gonzalez, J. Esteban, R. Esteban, J. Guardia//Liver. — 1995. —Vol. 15. —№3. —P. 159—163.

44. Chan, H.L.-Y. Viral genotype and hepatitis B virus DNA levels are correlated with histological liver damage in HBeAg-negative chronic hepatitis B virus infection [Text] / H.L.-Y. Chan, S.W.-C. Tsang, C.-T. Liew et al. // The American Journal of Gastroenterology. — 2002. — Vol. 97. — № 2. — P. 406^112.

45. Changani, L. Torque teno mini virus infection in chronic cervicitis and cervical tumors in Isfahan, Iran [Text] / L. Changani, M. Bouzari, A. Talebi // Intervirology. — 2013. — Vol. 56. — № 4. — P. 265—270.

46. Charlton, M. TT-virus infection in north american blood donors, patients with fulminant hepatic failure, and cryptogenic cirrhosis [Text] / M. Charlton, P. Adjei, J. Poterucha, N. Zein, B. Moore, T. Therneau, R. Krom, R. Wiesner // Hepatology. — 1998. — Vol. 28. — № 3. — P. 839—842.

47: Chen, Y.-C, Serial HBV DNA levels in patients with persistently normal transaminase over 10 years following spontaneous HBeAg seroconversion [Text] / Y.-C. Chen, S.-F. Huang, C.-M. Chu, Y.-F. Liaw // Journal of Viral Hepatitis. — 2012. — Vol. 19. — № 2. — P. 138—146.

48. Christensen, J.K. Prevalence and prognostic significance of infection with TT virus in patients infected with human immunodeficiency virus [Text] / J.K. Christensen, J. Eugen-Olsen, M. Sorensen, H. Ullum, S.B. Gjedde, B.K. Pedersen, J.O. Nielsen, K. Krogsgaard // The Journal of Infectious Diseases. — 2000. —Vol. 181. —№5. —P. 1796—1799.

49. Cohen, J.I. Fields Virology, 5th Edition [Text] : Varicella-Zoster Virus Replication, Pathogenesis, and Management / J.I. Cohen, S.E. Straus, A.M. Arvin; [edited by] D.M. Knipe, P.M. Howley. — United States: Lippincott Williams & Wilkins, 2007. — P. 2773—2818.

50. Crance, J.-M. Studies on mechanism of action of glycyrrhizin against hepatitis a virus replication in vitro [Text] / J.-M. Crance, F. Leveque, E. Biziagos, H. van Cuyck-Gandre, A. Jouan, R. Deloince // Antiviral Research. — 1994. — Vol. 23.—№ 1,—P. 63—76.

51. Craxi, A. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis С virus infection [Text] / A. Craxi, J.-M. Pawlotsky, H. Wedemeyer, K. Bjoro, R. Flisiak, X. Forns, M. Mondelli, M. Peck-Radosavljevic, W. Rosenberg, C. Sarrazin // Journal of Hepatology. — 2011. — Vol. 55. — № 5. — P. 245—264.

52. Czaja, A.J. Cryptogenic chronic hepatitis and its changing guise in adults [Text] / A.J. Czaja // Digestive Diseases and Sciences. — 2011. — Vol. 56. — № 12.

— P. 3421—3438.

53. Davidson, F. Early acquisition of TT virus (TTV) in an area endemic for TTV infection [Text] / F. Davidson, D. MacDonald, J.L.K. Mokili, L.E. Prescott, S. Graham, P. Simmonds // The Journal of Infectious Diseases. — 1999. — Vol. 179.

— №5.—P. 1070—1076.

54. de Franchis, R. The natural history of asymptomatic hepatitis В surface antigen carriers [Text] / R. de Franchis, G. Meucci, M. Vecchi, M. Tatarella, M. Colombo, E. Del Ninno, M.G. Rumi, M.F. Donato, G. Ronchi // Annals of Internal Medicine.

— 1993. —Vol. 118, —№3._p. 191—194.

55. de Villiers, E.-M. Heterogeneity of TT virus related sequences isolated from human tumour biopsy specimens [Text] / E.-M. de Villiers, R. Schmidt, H. Delius, H. zur Hausen // Journal of Molecular Medicine. — 2002. — Vol. 80. — № 1. — P. 44—50.

56. Deng, X. Higher prevalence and viral load of TT virus in saliva than in the corresponding serum: Another possible transmission route and replication site of TT virus [Text] / X. Deng, H. Terunuma, R. Handema, M. Sakamoto, T. Kitamura, M. Ito, Y. Akahane // Journal of Medical Virology. — 2000. — Vol. 62. — № 4. — P. 531—537.

57. Desai, S.M. Prevalence of TT virus infection in US blood donors and populations at risk for acquiring parenterally transmitted viruses [Text] / S.M. Desai,

A. S. Muerhoff, T.P. Leary, J.C. Erker, J.N. Simons, M.L. Chalmers, L.G. Birkenmeyer, T.J. Pilot-Matias, I.K. Mushahwar // The Journal of Infectious Diseases.— 1999,—Vol. 179.— №5, — P. 1242—1244.

58. Dusheiko, G. Sherlock's diseases of the liver and biliary system [Text] : Hepatitis C / G. Dusheiko; [edited by] J.S. Dooley, A.S.F. Lok, A.K. Burroughs, E.J. Heathcote. — 12th ed.— United States: Wiley-Blackwell, 2011. — P. 406-^126.

59. Fanci, R. Presence of TT virus DNA in bone marrow cells from hematologic patients [Text] / R. Fanci, R. De Santis, K. Zakrzewska, C. Paci, A. Azzi // The New microbiologica. — 2004. — Vol. 27. — № 2. — P. 113—117.

60. Figura, N. Helicobacter pylori exotoxins and gastroduodenal diseases associated with cytotoxic strain infection [Text] / N. Figura // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. — 1996. — Vol. 10. — Suppl. 1. — P. 79—96.

61. Foschini, M.P. TT virus-related acute recurrent hepatitis [Text] / M.P. Foschini, L. Morandi, S. Macchia, P. DalMonte, A. Pession // Virchows Archiv. — 2001. — Vol. 439. — № 6. — P. 752—755.

62. Fujisawa, Y. Glycyrrhizin inhibits the lytic pathway of complement—possible mechanism of its anti-inflammatory effect on liver cells in viral hepatitis [Text] / Y. Fujisawa, M.Sakamoto, M.Matsushita, T. Fujita, K. Nishioka // Microbiology and Immunology. — 2000. — Vol. 44. — № 9. — P. 799—804.

63. Galliana, P. TT virus: a study of molecular epidemiology and transmission of genotypes 1, 2 and 3 [Text] / P. Galliana, P. Biaginia, S. Zhongb, M. Touinssi et al. // Journal of Clinical Virology. — 2000. — Vol. 17. — № 1. — P. 43—49.

64. Garbuglia, A.R. Detection of TT virus in lymph node biopsies of B-cell lymphoma and Hodgkin's disease, and its association with EBV infection [Text] / A.R. Garbuglia, T. Iezzi, M.R. Capobianchi, P. Pignoloni, A. Pulsoni, J. Sourdis, E. Pescarmona, D. Vitolo, F. Mandelli // International Journal of Immunopathology and Pharmacology. —2003. —Vol. 16, — №2. — P. 109—118.

65. Garcia, J.M. TT virus infection in patients with chronic hepatitis B and response of TTV to lamivudine [Text] / J.M. Garcia, R.B. Marugan, G.M. Garcia,

M.L.M. Lindeman, J.F. Abete, S.C. Terron // World Journal of Gastroenterology. — 2003. —Vol. 16. —№2. —P. 109—118.

66. Gerner, P. Mother-to-infant transmission of TT virus: prevalence, extent and mechanism of vertical transmission [Text] / P. Gerner, R. Oettinger, W. Gerner, J. Falbrede, S. Wirth // Pediatric Infectious Disease Journal. — 2000. — Vol. 19. — № 11. —P. 1074—1078.

67. Gershwin, M.E. Liver Immunology: principles and practice [Text] / M.E. Gershwin, J.M. Vierling, M.P. Manns — United States: Humana Press, 2007.

— 486 p.

68. Goh, K.-L. Epidemiology of Helicobacter pylori infection and public health implications [Text] / K.-L. Goh, W.-K. Chan, S. Shiota, Y. Yamaoka // Helicobacter.

— 2011. —Vol. 16.—№ 1. —P. 1—9.

69. Golden, M.R. Effect of expedited treatment of sex partners on recurrent or persistent gonorrhea or chlamydial infection [Text] / M.R. Golden, M.P.H., W.L.H. Whittington, H.H. Handsfield et al. // The new england journal of medicine.

— 2005. — Vol. 352. — № 7. — P. 676—685.

70. Goodman, Z.D. Grading and staging systems for inflammation and fibrosis in chronic liver diseases [Text] / Z.D. Goodman // Journal of Hepatology. — 2007. — Vol. 47. — № 4. — P. 598—607.

71. Goto, K. Detection Rates of TT Virus DNA in Serum of Umbilical Cord Blood, Breast Milk and Saliva [Text] / K. Goto, K. Sugiyama, T. Ando, F. Mizutani, K. Terabe, K. Tanaka, M. Nishiyama, Y. Wada // The Tohoku Journal of Experimental Medicine. — 2000. — Vol. 191. — № 4. — P. 203—207.

72. Hagiwara, H. Influence of transfusion-transmitted virus infection on the clinical features and response to interferon therapy in Japanese patients with chronic hepatitis C [Text] / H. Hagiwara, N. Hayashi, E. Mita et al. // Journal of Viral Hepatitis. — 1999. — Vol. 6. — № 6. — P. 463—469.

73. Handa, A. Prevalence of the newly described human circovirus, TTV, in United States blood donors [Text] / A. Handa, B. Dickstein, N.S. Young, K.E. Brown // Transfusion. — 2000. — Vol. 40. — № 2. — P. 245—251.

74. Hasebe, C. Histological findings of TTV-positive non-B non-C chronic hepatitis patients [Text] / C. Hasebe, T. Kawashima, Y. Kohgo // Nihon Rinsho. — 1999.—Vol. 57. —№6. —P. 1350—1355.

75. He, C. Transfusion-transmitted virus infection in China: Prevalence in blood donors and in patients with liver diseases [Text] / C. He, F. Nomura, N. Yukimasa, S. Itoga, M. Yamada-Osaki, R. Sumazaki, T. Nakai // Journal of Gastroenterology and Hepatology. — 1999. — Vol. 14. — № 9. — P. 899—903.

76. Hijikata, M. Genotypes of TT virus (TTV) compared between liver disease patients and healthy individuals using a new PCR system capable of differentiating la and lb types from others [Text] / M. Hijikata, K. Iwata, Y. Ohta, K. Nakao, M. Matsumoto, H. Matsumoto, K. Kanai, K. Baba, E.I. Samokhvalov, S. Mishiro // Archives of Virology. — 1999. — Vol. 144. —№ 12. —P. 2345—2354.

77. Hsieh, S.-Y. High prevalence of TT virus infection in healthy children and adults and in patients with liver disease in Taiwan [Text] / S.-Y. Hsieh, Y.-H. Wu, Y.-P. Ho, K.-C. Tsao, C.-T. Yeh, Y.-F. Liaw // Journal of Clinical Microbiology. —

1999. — Vol. 37. — № 6. — P. 1829—1831.

78. Hu, Y.-W. Molecular detection method for all known genotypes of TT virus (TTV) and TTV-like viruses in thalassemia patients and healthy individuals [Text] / Y.-W. Hu, M.I. Al-Moslih, M.T. Al-Ali, S.R. Khameneh, H. Perkins // Journal of Clinical Microbiology. — 2005. — Vol. 43. — № 8. — P. 3747—3754.

79. Ikeda, H. Infection with an unenveloped DNA virus (TTV) in patients with acute or chronic liver disease of unknown etiology and in those positive for hepatitis C virus RNA [Text] / FI. Ikeda, M. Takasu, K. Inoue, H. Okamoto, Y. Miyakawa, M. Mayumi // Journal of Hepatology. — 1999. — Vol. 30. — № 2. — P. 205—212.

80. Inami, T. High prevalence of TT virus DNA in human saliva and semen [Text] / T. Inami, N. Konomi, Y. Arakawa, K. Abe // Journal of Clinical Microbiology. —

2000. — Vol. 38. — № 6. — P. 2407—2408.

81. Irshad, M. Transfusion transmitted virus: A review on its molecular characteristics and role in medicine [Text] / M. Irshad, Y.K. Joshi, Y. Sharma,

I. Dhar // World Journal of Gastroenterology. — 2006. — Vol. 12. — № 32. — P. 5122—5134.

82. Irshad, M. Torque teno virus: Its prevalence and isotypes in North India [Text] / M. Irshad, S.Singh, K. Irshad, S.K. Agarwal, Y.K. Joshi // World Journal of Gastroenterology. — 2008. — Vol. 14. — № 39. — P. 6044—6051.

83. Ishikawa, T. Frequent detection of TT virus in throat swabs of pediatric patients [Text] / T. Ishikawa, Y. Hamano, H. Okamoto // Infection . — 1999. — Vol. 27.— №4. — p. 298.

84. Itoh, Y. Visualization of TT Virus Particles Recovered from the Sera and Feces of Infected Humans [Text] / Y. Itoh, M. Takahashi, M. Fukuda, T. Shibayama, T. Ishikawa, F. Tsuda, T. Tanaka et al. // Biochemical and Biophysical Research Communications. — 2000. — Vol. 279. — № 2. — P. 718—724.

85. Jelcic, I. Isolation of multiple TT virus genotypes from spleen biopsy tissue from a Hodgkin's disease patient: genome reorganization and diversity in the hypervariable region [Text] / I. Jelcic, A. Hotz-Wagenblatt, A. Hunziker, H. zur Hausen, E.-M. de Villiers // Journal of Virology. — 2004. — Vol. 78. — № 14. —P. 7498—7507.

86. Kakkola, L. Genoprevalence in human tissues of TT-virus genotype 6 [Text] / L. Kakkola, N. Kaipio, K. Hokynar et al. // Archives of Virology. — 2004. — Vol. 149.—№6.—P. 1095—1 106.

87. Kamahora, T. Three spliced mRNAs of TT virus transcribed from a plasmid containing the entire genome in COS1 cells [Text] / T. Kamahora, S. Hino, H. Miyata // Journal of Virology. — 2000. — Vol. 74. — № 21. — P. 9980—9986.

88. Kanda, T. The role of TT virus infection in acute viral hepatitis [Text] / T. Kanda, O. Yokosuka, T. Ikeuchi, T. Seta, S. Kawai, F. Imazeki, H. Saisho // Hepatology. — 1999. — Vol. 29. — № 6. — P. 1905—1908.

89. Kangxian, L. Epidemiological survey and follow-up of transfusion-transmitted virus after an outbreak of enterically transmitted infection [Text] / L. Kangxian, L. Weifang, Z. Lian, C. Zhiying // Journal of viral hepatitis. — 2000. — Vol. 7. — № 4. —P. 309—312.

90. Kao, J.-H. Prevalence and implication of a newly identified infectious agent (SEN virus) in Taiwan [Text] / J.-H. Kao, W. Chen, P.-J. Chen, M.-Y. Lai, D.S. Chen // The Journal of Infectious Diseases. — 2002. — Vol. 185. — № 3. — P. 389—392.

91. Kasirga, E. Clinical significance of TT virus infection in children with chronic hepatitis B [Text] / E. Kasirga, T. Sanlidag, S. Akcali, S. Keskin et al. // Pediatrics International. — 2005. — Vol. 47. — № 3. — P. 300—304.

92. Kawanaka, M. Effect of TT virus co-infection on interferon response in chronic hepatitis C patients [Text] / M. Kawanaka, G. Niiyama, S. Mahmood, S. Ifukube et al. // Liver. — 2002. — Vol. 22. — № 4. — P. 351—355.

93. Kazi, A. High frequency of postnatal transmission of TT virus in infancy [Text] / A. Kazi, H. Miyata, K. Kurokawa, M.A. Khan, T. Kamahora, S. Katamine, S. Hino // Archives of Virology. — 2000. — Vol. 145. — № 3. — P. 535—540.

94. Khudyakov, Y.E. Sequence heterogeneity of TT virus and closely related viruses [Text] / Y.E. Khudyakov, M. Cong, B. Nichols, D. Reed, X.-G. Dou et al. // Journal of Virology. — 2000. — Vol. 74. — № 7. — P. 2990—3000.

95. Kikuchi, K. Indirect evidence of TTV replication in bone marrow cells, but not in hepatocytes, of a subacute hepatitis/aplastic anemia patient [Text] / K. Kikuchi, H. Miyakawa, K. Abe, M. Kako et al. // Journal of Medical Virology. — 2000. — Vol. 61. —№ 1. —P. 165—170.

96. Koch, R. Gesammelte Werke von Robert Koch [Text] : Über bakteriologische Forschung / R. Koch. — Band 1. — Berlin: J. Schwalbe, 1890. — P. 650—660.

97. Konishi, K. Involvement of TTV, a new infectious factor in post-transfusion hepatitis, non A-non G [Text] / K. Konishi, T. Ueyama // Nihon Rinsho. — 1999. — Vol. 57. — № 6. — P. 1279—1284.

98. Kreiss, C. Epidemiology and risk factors of gastroduodenal ulcer [Text] / C. Kreiss, A.L. Blum. // Chirurg. — 1996. — Vol. 67. — № 1. — P. 7—13.

99. Lai, Y.-C. Coinfection of TT virus and response to interferon therapy in patients with chronic hepatitis B or C [Text] / Y.-C. Lai, R.-T. Hu, S.-S. Yang, C.-

H. Wu // World Journal of Gastroenterology. — 2002. — Vol. 8. — № 3. — P. 567—570.

100. Lanford, R.E. GS-9620, an Oral Agonist of Toll-Like Receptor-7, Induces Prolonged Suppression of Hepatitis B Virus in Chronically Infected Chimpanzees [Text] / R.E. Lanford, B. Guerra, D. Chavez, L. Giavedoni, V.L. Hodara, K.M. Brasky, A. Fosdick // Gastroenterology. — 2013. — Vol. 144. — № 7. — P. 1508—1517.

101. Leary, T.P. Improved detection systems for TT virus reveal high prevalence in humans, non-human primates and farm animals [Text] / T.P. Leary, J.C. Erker, M.L. Chalmers, S.M. Desai, I.K. Mushahwar // Journal of General Virology. — 1999. —Vol. 80. —№ 8. —P. 2115—2120.

102. Leppik, L. In vivo and in vitro intragenomic rearrangement of TT viruses [Text] / L. Leppik, K. Gunst, M. Lehtinen, J. Dillner, K. Streker, E.-M. de Villiers // Journal of Virology. — 2007. — Vol. 81. — № 17. — P. 9346—9356.

103. Lifton, R.P. The organization of the histone genes in drosophila melanogaster: functional and evolutionary implications [Text] / R.P. Lifton, M.L. Goldberg, R.W. Karp, D.S. Hogness // Cold spring harbor symposia on quantitative biology. — 1978.—Vol.42. —P. 1047—1051.

104. Lin, H.-H. Early acquisition of TT virus in infants: Possible minor role of maternal transmission [Text] / H.-H. Lin, J.-H. Kao, P.-I. Lee, D.-S. Chen // Journal of Medical Virology. — 2002. — Vol. 66. — № 17. — P. 285—290.

105. Lin, S.-M. Long-term beneficial effect of interferon therapy in patients with chronic hepatitis B virus infection [Text] / S.-M. Lin, I.-S. Sheen, R.-N. Chien, C.-M. Chu, Y.-F. Liaw // Hepatology. — 1999. — Vol. 29. — № 17. — P. 971—975.

106. Lisitsyn, N. Cloning the differences between two complex genomes [Text] / N. Lisitsyn, M. Wigler // Science. — 1993. — Vol. 259. — № 5097. — P. 946—951.

107. Liu, C.-J. Interspousal transmission of TT virus: Low efficiency and lack of apparent risk factors [Text] / C.-J. Liu, J.-H. Kao, W. Chen, R.-J. Tsai et al. // Journal of Gastroenterology and Hepatology. — 2000. — Vol. 15. — № 11. — P. 1287—

108. Lopez-Alcorocho, J.M. Presence of TTV DNA in serum, liver and peripheral blood mononuclear cells from patients with chronic hepatitis [Text] / J.M. Lopez-Alcorocho, L.F. Mariscal, S. De Lucas, E. Rodríguez-Iñigo et al. // Journal of Viral Hepatitis. — 2000. — Vol. 7. — № 6. — P. 440—447.

109. Luk, J.M. Hepatic stellate cell-targeted delivery of M6P-HSA-glycyrrhetinic acid attenuates hepatic fibrogenesis in a bile duct ligation rat model [Text] / J.M. Luk, Q.-S. Zhang, N.P. Lee et al. // Liver International. — 2007. — Vol. 27. — № 4. — P. 548—557.

110. Luo, K. Experimental infection of nonenveloped DNA virus (TTV) in Rhesus monkey [Text] / K. Luo, W. Liang, H. He et al. // Journal of Medical Virology. — 2000. —Vol. 61.—№ 1. —P. 159—164.

111. Maggi, F. Immunobiology of the Torque teno viruses and other Anelloviruses [Text] / F. Maggi, M. Bendinelli // Current topics in microbiology and immunology.

— 2009. — Vol. 331. — P. 65—90.

112. Maggi, F. TT virus (TTV) loads associated with different peripheral blood cell types and evidence for TTV replication in activated mononuclear cells [Text] / F. Maggi, C. Fornai, L. Zaccaro et al. // Journal of Medical Virology. — 2001a. — Vol. 64. —№2. —P. 190—194.

113. Maggi, F. TT virus in the nasal secretions of children with acute respiratory diseases: relations to viremia and disease severity [Text] / F. Maggi, M. Pifferi, C. Fornai et al. // Journal of Virology. — 2003a. — Vol. 77. — № 4. — P. 2418— 2425.

114. Maggi, F. TT virus loads and lymphocyte subpopulations in children with acute respiratory diseases [Text] / F. Maggi, M. Pifferi, E. Tempestini et al. // Journal of Virology. — 2003b. — Vol. 77. — № 16. — P. 9081—9083.

115. Maggi, F. Dynamics of persistent TT virus infection, as determined in patients treated with alpha interferon for concomitant hepatitis C virus infection [Text] / F. Maggi, M. Pistello, M. Vatteroni et al. //Journal of Virology. — 2001b. — Vol. 75

— №24. —P. 11999—12004.

116. Mariscal, L.F. TT virus replicates in stimulated but not in nonstimulated peripheral blood mononuclear cells [Text] / L.F. Mariscal, J.M. Löpez-Alcorocho, N. Ortiz-Movilla et al.// Virology. — 2002. — Vol. 301— № 1. — P. 121—129.

117. Martinez, L. Torque teno virus (TTV) is highly prevalent in the European wild boar (Sus scrofa) [Text] / L. Martinez, T. Kekarainen, M. Sibila et al. // Veterinary Microbiology. — 2006. — Vol. 118 — № 3. — P. 223—229.

118. Martinot-Peignoux, M. Serum hepatitis B virus DNA levels and liver histology in inactive HBsAg carriers [Text] / M. Martinot-Peignoux, N. Boyer, M. Colombat et al. // Journal of Hepatology. — 2002. — Vol. 36 — № 4. — P. 543—546.

119. Miyamoto, M. Hepatitis-associated aplastic anemia and transfusion-transmitted virus infection [Text] / M. Miyamoto, H. Takahashi, I. Sakata, Y. Adachi // Internal medicine. — 2000. — Vol. 39 — № 12. — P. 1068—1070.

120. Miyata, H. Identification of a novel GC-rich 113-nucleotide region to complete the circular, single-stranded DNA genome of TT virus, the first human Circovirus [Text] / H. Miyata, H. Tsunoda, A. Kazi et al. // Journal of Virology. — 1999. — Vol. 73 — № 5. — P. 3582—3586.

121. Moen, E.M. Molecular epidemiology of TTV-like mini virus in Norway [Text] / E.M. Moen, L. Huang, B. Grinde // Archives of Virology. — 2002. — Vol. 147 — № 1. —P. 181—185.

122. Moreno, J. Response of TT virus to IFN plus ribavirin treatment in patients with chronic hepatitis C [Text] / J. Moreno, G. Moraleda, R. Barcena, M. Mateos, S. del Campo // World Journal Gastroenterology. — 2004. — Vol. 10 — № 1. — P. 143—146.

123. Moriyama, M. Histopathologic impact of TT virus infection on the liver of type C chronic hepatitis and liver cirrhosis in Japan [Text] / M. Moriyama, H. Matsumura, T. Shimizu et al. // Journal of Medical Virology. — 2001. — Vol. 64 — № 1. — P. 74—81.

124. Muljono, D.H. Molecular epidemiology of TT virus (TTV) and characterization of two novel TTV genotypes in Indonesia [Text] / D.H. Muljono,

T. Nishizawa, F. Tsuda, M. Takahashi, H. Okamoto // Archives of Virology. — 2001.

— Vol. 146 —№7. —P. 1249—1266.

125. Mushahwar, I.K. Molecular and biophysical characterization of TT virus: Evidence for a new virus family infecting humans [Text] / I.K. Mushahwar, J.C. Erker, A.S. Muerhoff et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences.

— 1999. —Vol. 96 —№6. —P. 3177—3182.

126. Nakagawa, N. Biliary excretion of TT virus (TTV) [Text] / N. Nakagawa, J. Ikoma, T. Ishihara et al. // Journal of Medical Virology. — 2000. — Vol. 61 — № 4. —P. 462—467.

127. Naoumov, N.V. Presence of a newly described human DNA virus (TTV) in patients with liver disease [Text] / N.V. Naoumov, E.P. Petrova, M.G. Thomas, R.Williams//The Lancet.— 1998. —Vol. 352 —№9123. — P. 195—197.

128. Niel, C. High prevalence of TT virus infection in Brazilian blood donors [Text] / C. Niel, J.M. de Oliveira, R.S. Ross et al. // Journal of Medical Virology. — 1999.

— Vol. 57 — № 3. — P. 259—263.

129. Ninomiya, M. Identification and genomic characterization of a novel human torque teno virus of 3.2kb [Text] / M. Ninomiya, T. Nishizawa, M. Takahashi et al. // Journal of General Virology. — 2007. — Vol. 88 —№7. —P. 1939—1944.

130. Ninomiya, M. Development of PCR assays with nested primers specific for differential detection of three human Anelloviruses and early acquisition of dual or triple infection during infancy [Text] / M. Ninomiya, M. Takahashi, T. Nishizawa, T. Shimosegawa, H. Okamoto // Journal of Clinical Microbiology. — 2008. — Vol. 48 —№2. —P. 507—514.

131. Nishizawa, T. A novel DNA virus (TTV) associated with elevated transaminase levels in posttransfusion hepatitis of unknown etiology. [Text] / T. Nishizawa, H. Okamoto, K. Konishi et al. // Biochemical and Biophysical Research Communications. — 1997. — Vol. 241. — № 1. — P. 92—97.

132. Ohbayashi, H. TT Virus is shown in the liver by in situ hybridization with a PCR-generated probe from the serum TTV-DNA [Text] / H. Ohbayashi, Y. Tanaka,

S. Ohoka et al. // Journal of Gastroenterology and Hepatology. — 2001. — Vol. 16.

— № 4. — P. 424—428.

133. Okamoto, H. Fecal excretion of a nonenveloped DNA virus (TTV) associated with posttransfusion non-A-G hepatitis [Text] / H. Okamoto, Y. Akahane, M. Ukita et al. // Journal of Medical Virology. — 1998a. — Vol. 56. — № 2. — P. 128—132.

134. Okamoto, H. Distinct genotypes of a nonenveloped DNA virus associated with posttransfusion non-A to G hepatitis (TT virus) in plasma and peripheral blood mononuclear cells [Text] / H. Okamoto, N. Kato, H. Iizuka et al. // Journal of Medical Virology. — 1999a. — Vol. 57. — № 3. — P. 252—258.

135. Okamoto, H. Molecular cloning and characterization of a novel DNA virus (TTV) associated with posttransfusion hepatitis of unknown etiology. [Text] / H. Okamoto, T. Nishizawa, N. Kato et al. // Hepatology Research. — 1998b. — Vol. 10.—№ 1.—P. 1—16.

136. Okamoto, H. Torque teno virus (TTV): molecular virology and clinical implications [Text] / H. Okamoto, T. Nishizawa, M. Takahashi // Perspectives in Medical Virology. — 2004. — Vol. 10. — P. 241—254.

137. Okamoto, H. Heterogeneous distribution of TT virus of distinct genotypes in multiple tissues from infected humans [Text] / H. Okamoto, T. Nishizawa, M. Takahashi, S. Asabe, F. Tsuda, A. Yoshikawa // Virology. — 2001a. — Vol. 288.

— №2. —P. 358—368.

138. Okamoto, H. Genomic and evolutionary characterization of TT virus (TTV) in tupaias and comparison with species-specific TTVs in humans and non-human primates [Text] / H. Okamoto, T. Nishizawa, M. Takahashi, A. Tawara, Y. Peng, J. Kishimoto Y. Wang // Journal of General Virology. — 2001b. — Vol. 82. — № 9.

— P. 2041—2050.

139. Okamoto, H. TT virus mRNAs detected in the bone marrow cells from an infected individual [Text] / H. Okamoto, T. Nishizawa, A. Tawara, M. Takahashi, J. Kishimoto, T. Sai, Y. Suga // Biochemical and Biophysical Research Communications. — 2000a. — Vol. 279. — № 2. — P. 700—707.

140. Okamoto, H. A novel unenveloped DNA virus (TT virus) associated with acute and chronic non-A to G hepatitis [Text] / H. Okamoto, T. Nishizawa, M. Ukita // Intervirology. — 1999b. — Vol. 42. — № 2. — P. 196—204.

141. Okamoto, H. The entire nucleotide sequence of a TT virus isolate from the United States (TUS01): comparison with reported isolates and phylogenetic analysis [Text] / H. Okamoto, T. Nishizawa, M. Ukita, M. Takahashi et al. // Virology. — 1999c. — Vol. 259. — № 2. — P. 437—448.

142. Okamoto, H. Sequestration of TT virus of restricted genotypes in peripheral blood mononuclear cells [Text] / H. Okamoto, M. Takahashi, N. Kato et al. // Journal of Virology. — 2000b. — Vol. 74. — № 21. — P. 10236—10239.

143. Okamoto, H. Genomic characterization of TT viruses (TTVs) in pigs, cats and dogs and their relatedness with species-specific TTVs in primates and tupaias [Text] / H. Okamoto, M. Takahashi, T. Nishizawa, A. Tawara et al. // Journal of General Virology. — 2002. — Vol. 83.—№6. —P. 1291—1297.

144. Okamoto, H. Circular double-stranded forms of TT virus DNA in the liver [Text] / H. Okamoto, M. Ukita, T. Nishizawa, J. Kishimoto, Y. Hoshi et al. // Journal of Virology. — 2000c. — Vol. 74. — № 11. — P. 5161 —5167.

145. Okamura, A. Detection of TT virus sequences in children with liver disease of unknown etiology [Text] / A. Okamura, M. Yoshioka, H. Kikuta, M. Kubota et al. // Journal of Medical Virology. — 2000. — Vol. 62. — № 1. — P. 104—108.

146. Okamura, A. Detection of a novel DNA virus (TTV) sequence in peripheral blood mononuclear cells [Text] / A. Okamura, M. Yoshioka, M. Kubota, H. Kikuta et al. // Journal of Medical Virology. — 1999. — Vol. 58. — № 2. — P. 174—177.

147. Ott, C. Use of a TT virus ORF1 recombinant protein to detect anti-TT virus antibodies in human sera [Text] / C. Ott, L. Duret, I. Chemin et al. // Journal of General Virology. — 2000. — Vol. 81. — № 12. — P. 2949—2958.

148. Papatheodoridis, G. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection [Text] / G. Papatheodoridis, M. Buti, M. Cornberg, H. Janssen, D. Mutimer, S. Pol, G. Raimondo // Journal of Hepatology. — 2012. — Vol. 57. —P. 167—185.

149. Papatheodoridis, G.V. Follow-up and indications for liver biopsy in HBeAg-negative chronic hepatitis В virus infection with persistently normal ALT: A systematic review [Text] / G.V. Papatheodoridis, S. Manolakopoulos, Y.-F. Liaw, A. Lok // Journal of Hepatology. — 2012. — Vol. 57. — P. 196—202.

150. Peng, Y.H. Analysis of the entire genomes of thirteen TT virus variants classifiable into the fourth and fifth genetic groups, isolated from viremic infants [Text] / Y.H. Peng, T. Nishizawa, M. Takahashi, T. Ishikawa, A. Yoshikawa, H. Okamoto // Archives of Virology. — 2002. — Vol. 147. — № 1. — P. 21—41.

151. Pifferi, M. Associations between nasal Torque teno virus load and Spirometrie indices in children with asthma [Text] / M. Pifferi, F. Maggi, E. Andreoli et al. // The Journal of Infectious Disease.— 2005.— Vol. 192, —№7. —P. 1141—1148.

152. Pifferi, M. High Torque teno virus loads are correlated with bronchiectasis and peripheral airflow limitation in children [Text] / M. Pifferi, F. Maggi, D. Caramella et al. // Pediatric Infectious Disease Journal. — 2006. — Vol. 25. — № 9. — P. 804— 808.

153. Pinho-Nascimento, C.A. Torque teno virus in fecal samples of patients with gastroenteritis: Prevalence, genogroups distribution, and viral load [Text] / C.A. Pinho-Nascimento, J.P.Gc Leite, С. Niel, L. Diniz-Mendes // Journal of Medical Virology. —2011. —Vol. 83.—№6. —P. 1107—1111.

154. Pistello, M. TT virus levels in the plasma of infected individuals with different hepatic and extrahepatic pathology [Text] / M. Pistello, A. Morrica, F. Maggi et al. // Journal of Medical Virology. — 2001. — Vol. 63. — № 2. — P. 189—195.

155. Poovorawan, Y. Transfusion transmissible virus TTV and its putative role in the etiology of liver disease [Text] / Y. Poovorawan, P. Tangkijvanich, A. Theamboonlers, P. Hirsch // Hepato-gastroenterology. — 2001. — Vol. 48. — № 37. — P. 256—260.

156. Prati, D. A prospective study on TT virus infection in transfusion-dependent patients with beta-thalassemia [Text] / D. Prati, Y.H. Lin, C. De Mattei et al. // Blood. — 1999. —Vol. 93. —P. 1502—1505.

157. Puoti, C. Hepatitis C virus with normal transaminase levels [Text] / C. Puoti // Digestive Diseases. — 2007. — Vol. 25. — № 3. — P. 277—278.

158. Rauff, B. Hepatitis associated aplastic anemia: a review [Text] / B. Rauff, M. Idrees, S.A.R. Shah et al. // Virology Journal. — 2011. — Vol. 8. — P. 1—6.

159. Rodriguez-Inigo, E. Detection of TT virus DNA in liver biopsies by in situ hybridization [Text] / E. Rodriguez-Inigo, M. Casqueiro, J. Bartolome et al. // The American Journal of Pathology. — 2000. — Vol. 156. —№4.— P. 1227—1234.

160. Ross, R.S. Detection of TT virus DNA in specimens other than blood [Text] / R.S. Ross, S. Viazov, V. Runde, U.W. Schaefer, M. Roggendorf // Journal of Clinical Virology. — 1999. —Vol. 13.— №3. —P. 181—184.

161. Saback, F.L. Age-specific prevalence and transmission of TT virus [Text] / F.L. Saback, S.A. Gomes, V.S. de Paula, R.R.S. da Silva, L.L. Lewis-Ximenez, C. Niel // Journal of Medical Virology. — 1999. — Vol. 59. — № 3. — P. 318—322.

162. Saback, F.L. Infection with Hepatitis A and TT Viruses and Socioeconomic Status in Rio de Janeiro, Brazil [Text] / F.L. Saback, T.E. Palmer, R.R. Sabino et al. // Scandinavian Journal of Infectious Diseases. — 2001. — Vol. 33. — № 2. — P. 121—125.

163. Safadi, R. Lack of known hepatitis virus in hepatitis-associated aplastic anemia and outcome after bone marrow transplantation [Text] / R. Safadi, R. Or, Y. Ilan, E. Naparstek et al. // Bone Marrow Transplantation. — 2001. — Vol. 27. — № 2. — P. 183—190.

164. Salakova, M. Age-specific prevalence, transmission and phylogeny of TT virus in the Czech Republic [Text] / M. Salakova, V. Nemecek, J. Konig, R. Tachezy // BMC Infectious Diseases. — 2004. — Vol. 4. — P. 56—65.

165. Sato, H. Therapeutic basis of glycyrrhizin on chronic hepatitis B [Text] / H. Sato, W. Goto, J. Yamamura et al. // Antiviral Research. — 1996. — Vol. 30. — №2.—P. 171—177.

166. Schroter, M. Detection of TT virus DNA and GB virus type C/hepatitis G virus RNA in serum and breast milk: determination of mother-to-child transmission [Text]

/ M. Schroter, S. Polywka, B. Zollner, P. Schafer, R. Laufs H.-H. Feucht // Journal of Clinical Microbiology. — 2000. — Vol. 38. — № 2. — P. 745—747.

167. Schroter, M. A novel DNA virus (SEN) among patients on maintenance hemodialysis: prevalence and clinical importance [Text] / M. Schroter, R. Laufs, B. Zollner, B. Knodler, P. Schafer, H.-H. Feucht // Journal of Clinical Virology. — 2003.—Vol. 27. —№ 1. —P. 69—73.

168. Shamsa, F. The anti-inflammatory and anti-viral effects of an ethnic medicine: glycyrrhizin [Text] / F. Shamsa, K. Ohtsuki, E. Hasanzadeh, S. Rezazadeh // Journal of Medicinal Plants. — 2010. — Vol. 9. — № 6. — P. 1—28.

169. Shibata, M. TT virus infection in patients with fulminant hepatic failure [Text] / M. Shibata, T. Morizane, T. Baba et al. // The American Journal of Gastroenterology. — 2000. — Vol. 95. — № 12. — P. 3602—3606.

170. Shibayama, T. Inverse relationship between the titre of TT virus DNA and the CD4 cell count in patients infected with HIV [Text] / T. Shibayama, G. Masuda, A. Ajisawa et al. // AIDS. — 2001. — Vol. 15. — № 5. — P. 563—570.

171. Sugiyama, K. TT Virus Infection in Japanese Children: Isolates from Genotype 1 are Overrepresented in Patients with Hepatic Dysfunction of Unknown Etiology [Text] / K. Sugiyama, K. Goto, T. Ando, F. Mizutani, K. Terabe, T. Yokoyama, Y. Wada // The Tohoku Journal of Experimental Medicine. — 2000. — Vol. 191. —№4. —P. 233—239.

172. Sung, J.J.Y. Systematic review: the global incidence and prevalence of peptic ulcer disease [Text] / J.J.Y. Sung, E.J. Kuipers, H.B. El-serag // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. — 2009. — Vol. 29. — № 9. — P. 938—946.

173. Szladek, G. High co-prevalence of genogroup 1 TT virus and human papillomavirus is associated with poor clinical outcome of laryngeal carcinoma [Text] / G. Szladek, A. Juhasz, G. Kardos et al. // Journal of Clinical Pathology. — 2005. — Vol. 58. — № 4. — P. 402—405.

174. Tajiri, H. Three Cases with TT Virus Infection and Idiopathic Neonatal Hepatitis [Text] / H. Tajiri, T. Tanaka, A. Sawada et al. // Intervirology. — 2001. — Vol. 44. — № 6. — P. 364—369.

175. Takahara, T. Effects of glycyrrhizin on hepatitis B surface antigen: a biochemical and morphological study [Text] / T. Takahara, A. Watanabe, K. Shirak // Journal of Hepatology. — 1994. — Vol. 21. — № 4. — P. 601—609.

176. Takahashi, K. Identification of a new human DNA virus (TTV-like mini virus, TLMV) intermediately related to TT virus and chicken anemia virus [Text] / K. Takahashi, Y. Iwasa, M. Hijikata, S. Mishiro // Archives of Virology. — 2000. — Vol. 145. —№4. —P. 979—993.

177. Takahashi, M. TT Virus Is Distributed in Various Leukocyte Subpopulations at Distinct Levels, with the Highest Viral Load in Granulocytes [Text] / M. Takahashi, S. Asabe, Y. Gotanda, J. Kishimoto, F. Tsuda, H. Okamoto // Biochemical and Biophysical Research Communications. — 2002. — Vol. 290. — № 1. — P. 242— 248.

178. Takayama, S. Prevalence and persistence of a novel DNA TT virus (TTV) infection in Japanese haemophiliacs [Text] / S. Takayama, T. Miura, S. Matsuo, M. Taki, S. Sugii // British Journal of Haematology. — 1999. — Vol. 104. — № 3. — P. 626—629.

179. Tanaka, H. Infection with an unenveloped DNA Virus (TTV) associated with posttransfusion non-A to G hepatitis in hepatitis patients and healthy blood donors in Thailand [Text] / H. Tanaka, H. Okamoto, P. Luengrojanaku // Journal of Medical Virology. — 1998. —Vol. 56. —№3.—P. 234—238.

180. Tanaka, Y. Seroepidemiology of TT virus infection and relationship between genotype and liver damage [Text] / Y. Tanaka, J. Hayashi, I. Ariyama, N. Furusyo, Y. Etoh, S. Kashiwagi // Digestive Diseases and Sciences. — 2000. — Vol. 45. — № 11, —P. 2214—2220.

181. Tawara, A. Transmission of human TT virus of genotype la to chimpanzees with fecal supernatant or serum from patients with acute TTV infection [Text] / A. Tawara, Y. Akahane, M. Takahashi, T. Nishizawa, T. Ishikawa, H. Okamoto // Biochemical and Biophysical Research Communications. — 2000. — Vol. 278. — № 2. — P. 470—476.

182. Thom, K. Distribution of TT virus (TTV), TTV-like minivirus, and related viruses in humans and nonhuman primates [Text] / K. Thom, C. Morrison, J.C.M. Lewis, P. Simmonds // Virology. — 2003. — Vol. 306. — № 2. — P. 324— 333.

183. Thom, K. Progression towards AIDS leads to increased Torque teno virus and Torque teno mini virus titers in tissues of HIV infected individuals [Text] / K. Thom, J. Petrik // Journal of Medical Virology. — 2007. — Vol. 79. — № 1. — P. 1—7.

184. Tokita, H. High TT virus load as an independent factor associated with the occurrence of hepatocellular carcinoma among patients with hepatitis C virus-related chronic liver disease [Text] / H. Tokita, S. Murai, H. Kamitsukasa et al. // Journal of Medical Virology. — 2002. — Vol. 67. — № 4. — P. 501—509.

185. Touinssia, M. TT virus infection: prevalence of elevated viraemia and arguments for the immune control of viral load [Text] / M. Touinssia, P. Galliana, P. Biagini et al. // Journal of Clinical Virology. — 2001. — Vol. 21. — № 2. — P. 135—141.

186. Toyoda, H. Prevalence of infection with TT virus (TTV), a novel DNA virus, in healthy Japanese subjects, newborn infants, cord blood and breast milk [Text] / H. Toyoda, M. Naruse, S. Yokozaki et al. // The Journal of infection. — 1999. — Vol. 38. —№3. —P. 198—199.

187. Tsubota, A. Clinical manifestations and histopathologic features of chronic liver disease with serum TT virus (TTV) DNA positive alone as measured by first generation primer sets. [Text] / A. Tsubota // Nihon Rinsho. — 1999. — Vol. 57. — №6. —P. 1345—1349.

188. Tsuda, F. Determination of antibodies to TT virus (TTV) and application to blood donors and patients with post-transfusion non-A to G hepatitis in Japan [Text] / F. Tsuda, I-I. Okamoto, M. Ukita et al. // Journal of Virological Methods. — 1999. — Vol. 77. — № 2. — P. 199—206.

189. Tuveri, R. Impact of TT virus infection in acute and chronic, viral- and non viral-related liver diseases [Text] / R. Tuveri, F. Jaffredo, F. Lunel et al. // Journal of Hepatology. — 2000. — Vol. 33,— № 1. —P. 121—127.

190. Ukita, M. Excretion into bile of a novel unenveloped DNA virus (TT virus) associated with acute and chronic non-A-G hepatitis [Text] / M. Ukita, H. Okamoto, N. Kato et al. // The Journal of Infectious Diseases. — 1999. — Vol. 179. — № 5.

— P. 1245—1248.

191. Umemura, T. SEN virus infection and its relationship to transfusion-associated hepatitis [Text] / T. Umemura, A.E.T. Yeo, A. Sottini et al. // Hepatology. — 2001.

— Vol. 33.— №5. —P. 1303—1311.

192. Vasconcelos, H.C.F. Mixed infections of adults and children with multiple TTV-like mini virus isolates [Text] / H.C.F. Vasconcelos, M. Cataldo, C.Niel // Journal of Medical Virology. — 2002. — Vol. 68. — № 4. — P. 291—298.

193. Vasilyev, E.V. Torque Teno Virus (TTV) distribution in healthy Russian population [Text] / E.V. Vasilyev, D.Y. Trofimov, A.G. Tonevitsky et al. // Virology Journal. — 2009. — Vol. 6. — P. 1—4.

194. Verschoor, E.J. TT viruses (TTV) of non-human primates and their relationship to the human TTV genotypes [Text] / E.J. Verschoor, S. Langenhuijzen, J.L. Heeney // Journal of General Virology. — 1999. — Vol. 80. — № 9. — P. 2491—2499.

195. Viazov, S. Lack of evidence for an association between TTV infection and severe liver disease [Text] / S. Viazov, R.S. Ross, C. Varenholz et al. // Journal of Clinical Virology.— 1998. —Vol. 11. —№3. —P. 183—187.

196. Wang, L. Quality of Life and the Relevant Factors in Patients with Chronic Hepatitis B [Text] / L. Wang, Y. Wang, L. Tang, C. Feng, X. Liu, R. Zhang, D. Liu // Hepato-gastroenterology. — 2012. — Vol. 59. —№ 116.—P. 1036—1042.

197. Ware, J.E. SF-36 Health survey: manual and interpretation guide [Text] / J.E. Ware, M. Kosinski, S.D. Keller. — Boston, MA: New England Medical Center, The Health Institute, 1993.

198. Ware, J.E. SF-36 Health survey: manual and interpretation guide [Text] / J.E. Ware, K.K. Snow, M. Kosinski. — Lincoln, RI: QualityMetric Inc., 2000.

199. Xiao, H. Tissue tropism of the TTV in experimentally infected rhesus monkeys [Text] / H. Xiao, K. Luo, S. Yang et al. // Chinese Medical Journal (English Edition). — 2002. —Vol. 115. —P. 1088—1090.

200. Yokoyama, H. Pathological changes of renal epithelial cells in mice transgenic for the TT virus ORF1 gene [Text] / H. Yokoyama, J. Yasuda, H. Okamoto et al. // Journal of General Virology. — 2002. — Vol. 83. — P. 141—150.

201. Zein, N.N. Clinical significance of TT virus infection in patients with chronic hepatitis C [Text] / N.N. Zein, M. Arslan, H.Li, M.R.Charlton, J.B. Gross, J.J. Poterucha et al. // The American Journal of Gastroenterology. — 1999. — Vol. 94. — № 10. — P. 3020—3027.

202. Zhong, S. Frequent detection of the replicative form of TT virus DNA in peripheral blood mononuclear cells and bone marrow cells in cancer patients [Text] / S. Zhong, W. Yeo, M. Tang et al. // Journal of Medical Virology. — 2002. — Vol. 66, —P. 428—434.