Оптимизация лечения резистентного к стандартной фармакотерапии генерализованного тревожного расстройства нейролептиками. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.06, кандидат медицинских наук Будтуева, Фатима Сергеевна

• Будтуева, Фатима Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Будтуева, Фатима Сергеевна

I стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация лечения резистентного к стандартной фармакотерапии генерализованного тревожного расстройства нейролептиками.»

Глава Г. * Обзор литературы. 7

Глава 2. Характеристика материала и методов исследования. 33

ГлаваЗ. Сравнительная социо-демографическая и клиническая характеристика больных с резистентным ГТР. 53

Глава 4. Сравнительный анализ оптимизации терапии больных с резистентным ГТР типичными и атипичными нейролептиками. $7

Заключение . 1121 ь %

Выводы . 138 !

Список , литературы , . 140

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Имеющиеся в литературе данные, касающиеся проблемы резистентности тревожных расстройств, а в частности генерализованного тревожного расстройства (ГТР), свидетельствуют о высокой распространенности данных состояний, обусловленных различными факторами: неправильной диагностикой, неадекватно назначенной терапией, нонкомплайенсом, фундаментальными характеристиками болезненного процесса (течение заболевания, патопластические факторы), генетически обусловленными особенностями пациента и др. Стандартное лечение антидепрессантами ГТР приводит к успеху терапии лишь в 6080% случаев (Смулевич А.Б., 1999; Александровский, Ю. А., 2000; Аведисова A.C., 2006;). Из этого следует, что 20-40% пациентов попадают в группу достаточно разнородных состояний, определяемых термином «резистентная тревога»: при долгосрочной монотерапии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) такие состояния описываются примерно у 50% пациентов (Сергеев И.И., 2004, Чахава В.О. и соавт., 2008), при применении ингибиторов обратного захвата норадреналина и сеторонина (ИОЗНС) - в 30% (Gelenberg А.J., 2000).

Согласно общепринятым критериям ГТР считается резистентным, если в течение двух последовательных курсов адекватной монотерапии фармакологически разными антидепрессантами, отмечается отсутствие или недостаточность клинического эффекта (редукция симптоматики по шкале Гамильтона менее 50%) (Мосолов С.Н., 1995).

В литературе описаны несколько подходов преодолению резистентности в случаях ГТР (Мазо Г.Э., 2008; Cowen P.J., 1998; Thase М.Е., 2002): 1) смена препарата - замена неэффективного антидепрессанта на антидепрессант другой фармакологической группы; 2) 3 комбинированная терапия - применение двух антидепрессантов с разным механизмом действия; 3) потенцирование стандартной терапии -применение препаратов других фармакологических групп, которые усиливают действие серотониновых систем (с этой целью применяют сочетание антидепрессанта с тиреоидным гормоном, литием и с другими нормотимиками, бензодиазепинами, а также с нейролептиками).

Одним из перспективных на сегодняшний день методов преодоления резистентности является потенцирование стандартной терапии ГТР (антидепрессанты) препаратами других фармакологических групп, чаще всего антипсихотиками. О распространенности такого подхода свидетельствует тот факт, что 55-90% из числа больных с пограничными психическими расстройствами, в том числе тревожного круга, получают сочетанную психофармакотерапию, а антидепрессанты совместно с нейролептиками назначают примерно в половине случаев (Аведисова A.C., 2007; Незнамов Г. Г.,1994).

В проводимых ранее исследованиях было показано, что применение типичных (флюпентиксол, тиоридазин и сульпирид) и атипичных (кветиапин, рисперидон, оланзапин) нейролептиков эффективно при тревожных расстройствах, в частности при ГТР, а некоторые антипсихотикики зарегистрированы по этому показанию.

Результаты этих исследований предоставляют предварительные доказательства возможности использования сочетанной терапии антидепрессантами и антипсихотиками у пациентов с резистентным ГТР.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Целью данной работы являлась разработка научно обоснованных подходов к терапии резистентного генерализованного тревожного расстройства путем потенцирования действия антидепрессантов типичным и атипичным антипсихотиками.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ 1. Определение среди пациентов с ГТР доли тех, состояние которых соответствует критериям резистентного ГТР.

2. Изучение клинических и социально-демографических характеристик больных с резистентным ГТР.

3. Выявление психопатологических особенностей у пациентов с резистентным ГТР.

4. Определение сроков формирования резистентности у пациентов с

ГТР.

5. Сравнение эффективности и особенностей психофармакологического действия типичных и атипичных антипсихотиков, назначаемых для потенцирования действия антидепрессантов при терапии резистентного ГТР.

6. Разработка научно обоснованных подходов к дифференцированному назначению сочетанной терапии антидепрессантами и нейролептиками при резистентном ГТР.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые определена распространенность резистентного ГТР среди общей выборки больных с ГТР. Описаны и разграничены различные компоненты генерализованной тревоги (аффективный, вегетативный, когнитивный и тонический) с учетом их специфики у резистентных больных. Впервые определены клинические и социо-демографические особенности больных с резистентным ГТР. Установлена эффект ивность присоединения антипсихотиков к терапии антидепрессантами при лечении пациентов с резистентным ГТР. Приведена клинико-фармакологическая сравнительная характеристика сочетанного назначения антидепрессантов с 5 атипичным и типичным антипсихотиком. Оценена роль эффективности терапии в зависимости от времени формирования резистентности (ранней и поздней). Установлены предикторы эффективности применения сочетанной терапии антидепрессантами и нейролептиками с учетом социо-демографических и клинических характеристик больных с резистентным ГТР.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Выделенные социо-демографические и клинические предикторы формирования резистентности к стандартной терапии антидепрессантами у пациентов с ГТР позволят сфокусировать внимание клиницистов на эту «проблемную» группу больных с целью разработки ранних терапевтических мероприятий, направленных на преодоление явлений резистентности. Присоединение к стандартной терапии антидепресснтами типичных и атипичных антипсихотиков позволит повысить эффективность терапии у лиц с резистентным ГТР на 81 — 87% за счет более быстрого наступления ответа и ремиссии. При преобладании у пациентов с резистентным ГТР явлений соматической тревоги рекомендуется присоединение к стандартной терапии антидепрессантом флюпентиксола в дозе 1-5 мг или кветиапина в дозе 25-100 мг, а при преобладании «психической» тревоги - кветиапина в дозе 25-100 мг.

Заключение диссертации по теме «Психиатрия», Будтуева, Фатима Сергеевна

выводы

1. У трети пациентов (33,1%) с генерализованным тревожным расстройством после двух последовательных курсов адекватной терапии антидепрессантами различного механизма действия отсутствует или недостаточно выражен клинический эффект, что соответствует современным критериям резистентного ГТР.

2. К факторам, способствующим формированию резистентности при генерализованном тревожном расстройстве, относятся: социо-демографические - мужской пол, отсутствие семьи и работы; клинические - тревожно-мнительные и шизоидные черты личности, аффективные расстройства анамнез (в том числе биполярных), раннее начало заболевания (29,6+8 лет), преобладание наименее благоприятных клинических типов генерализованной тревоги - фобического (44,6%) и тонического (28,3%).

3. К психопатологическим особенностям больных с резистентным ГТР относятся: нивелирование характерных для нерезистентного ГТР и определяющих его типологию особенностей с формированием гомогенных по структуре состояний, в клинической картине которых преобладает моторный компонент тревоги, обсессии, а также выраженная реактивная лабильность по типу «ремиттирующей реактивности» с резким усилением тревоги; расширение круга болезненных нарушений за счет присоединения дистимической, выраженной инсомнической (трудности засыпания, прерывистый сон) и астенической симптоматики.

4. В зависимости от времени формирования резистентности при генерализованном тревожном расстройстве выделены ранняя резистентность, формирующаяся в процессе первых курсов терапии (58,7% случаев), и поздняя резистентность, наблюдающаяся на определенном этапе психофармакотерапии, чаще после 4-5 лет (41,3% случаев). У пациентов с ранним формированием резистентности отмечен лучший эффект сочетанной терапии.

5. Присоединение антипсихотиков к антидепрессантам приводит к повышению эффективности терапии резистентного генерализованного тревожного расстройства на 81 - 87%. Наибольшая эффективность терапии наблюдается у пациентов старше 30 лет, с тревожно-мнительными и шизоидными акцентуациями личности без психопатологических расстройств в анамнезе, с благоприятными клиническими вариантами генерализованной тревоги (сомато-вегетативный и аффективный), с ранним наступлением респонса (на 3 неделе) и ранним формированием резистентности.

6. Потенцирование действия антидепрессантов при терапии больных с резистентным генерализованным тревожным расстройством атипичными антипсихотиками (кветиапин) по сравнению с типичными (флюпентиксол) приводит к более быстрому наступлению респонса и ремиссии, более выраженной редукции компонента «психической» тревоги при сравнимом воздействии на ее «соматический» компонент. В случаях преобладания при резистентном генерализованном тревожном расстройстве явлений соматической тревоги рекомендуется присоединение к стандартной терапии антидепрессантом флюпентиксола в дозе (1-5 мг) или кветиапина в дозе (25-100 мг), а при преобладании «психической» тревоги - кветиапина.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ГТР является одним из тревожно-фобических расстройств (ТФР), представляющих интерес с точки,зрения потенциальных возможностей повышения1 эффективности терапии. Высокая коморбидность с другими психическими расстройствами приводит к трудностям его диагностики и лечения. В соответствии с международными рекомендациями, «золотым стандартом» в лечении ГТР являются антидепрессанты. Однако в 60-80% случаев стандартного* лечения бывает недостаточно (1рБег 1С, 2006). Одной из основных причин неэффективности монотерапии антидепрессантами является развитие резистентности ко всем медикаментозным методам терапии (Мосолов С. Н., 1995; Яничак Ф. Дж., 1999). Согласно общепринятым критериям ГТР считается резистентным, если В' течение двух последовательных курсов адекватной монотерапии фармакологически различными антидепрессантами отмечается, отсутствие или недостаточность клинического эффекта (редукция^ симптоматики по шкале Гамильтона менее 50%). Одним из перспективных методов преодоления! резистентности является добавление к стандартной терапии1 препаратов других фармакологических групп. Отмечается, что при сочетанной полифармакотерапии > (ПФТ) наблюдается усиление терапевтических эффектов в виде синергизма и потенцирования (Александровский Ю. А., 1982). Обоснованием целесообразности применения типичных и атипичных нейролептиков при лечении резистентного ГТР являются результаты опубликованных в последнее время исследований по успешному применению антипсихотиков при ТФР. Результаты этих исследований предоставляют предварительные доказательства того, что антидепрессанты в сочетании с типичными и атипичными нейролептиками могут быть дополнительным вариантом лечения пациентов с ГТР, не отвечающих на стандартную терапию антидепрессантами.

Настоящее исследование оптимизации терапии резистентного ГТР нейролептиками основывалось на клинико-психопатологическом и психометрическом методах. Исследование состояло из двух этапов. На первом этапе работы с целью формирования группы пациентов с резистентным ГТР и выявления их социо-демографических и клинических особенностей отбирались все пациенты с ГТР в соответствии с критериями, изложенными ниже.

Критерии включения больных в этап исследования были следующими: 1. Возраст от 18 до 55 лет; 2. Наличие генерализованного тревожного расстройства, определяемого на основании диагностических критериев МКБ-10; 3. Уровень тревоги по Шкале тревоги Гамильтона (НА118) не менее 20 баллов, в т.ч. по первым двум пунктам не менее 2-х баллов; 4. Длительность заболевания не менее 6-ти месяцев; 5. Отсутствие клинически значимой коморбидной симптоматики; 6. Наличие подписанного пациентом информированного согласия.

Критерии исключения больных из первого (предварительного) этапа исследования были следующими: органическое поражение ЦНС; острая психотическая симптоматика; алкоголизм; злоупотребление ПАВ; критерии, связанные с применением препаратов, которые будут использованы в исследовании (индивидуальная непереносимость препарата или гиперчувствительность); тяжелые нарушения функции печени и/или почек; миастения; порфирия; беременность и грудное вскармливание; глаукома; тяжелая сердечная и дыхательная недостаточность; атаксия.

В первый этап настоящего исследования было включено 278 больных с ГТР. Всем пациентам в. течение 6 недель проводилась монотерапия препаратами, рекомендованными в качестве первого выбора для терапии ГТР: антидепрессантами групп СИОЗС (54,7%), СИОЗСН (31,8%) и ТЦА (13,7%). Все антидепрессанты назначались в средних терапевтических дозировках. Результаты лечения, оцениваемые по шкале HARS, показали, что 126 пациентов (45,3%) не достигли терапевтического результата, из них 10% (28 больных) являлись частичными респондерами, а 35,3% (98 больных) - нонреспондерами. Всем этим больным был проведен повторный курс монотерапии антидепрессантом другого механизма действия в средних терапевтических дозировках: СИОЗС 59,8% (55 больных), СИОЗСН 29,3% (27 больных) и ТЦА 10,9% (10 больных). В результате двух курсов терапии антидепрессантами различного механизма критериям резистентного ГТР соответствовало состояние 92 пациентов (33,1%). Эти пациенты и составили клинический материал второго этапа настоящей работы.

На втором этапе работы использовались следующие методы исследования: 1. Клинико-психопатологический и клинический метод; 2. Психометрическая оценка состояния пациентов проводилась с использованием: 2.1. стандартизованной клинической шкалы тревоги Гамильтона (Hamilton Anxiety Rating Scale) (HARS); 2.2. стандартизованной клинической шкалы тревоги Шихана (ShARS); 2.3. шкалы "Избегание опасности" в структуре опросника TCI; 2.4; Опросника выраженности психопатологической симптоматики (Simptom Check List-90d - SCL-90); 3. Статистический метод с помощью компьютерной программы «SPSS 17.0».

В соответствии с поставленными целью и задачами исследования социо-демографические и клинические показатели пациентов с резистентным ГТР (основная группа - 92 пациента) сравнивались с аналогичными данными, полученными в результате анализа больных с нерезистентным ГТР (группа сравнения - 186 пациентов). Сравнительная

123 гендерная характеристика показала, что пациенты с резистентных ГТР имели ряд особенностей по социо-демографическим показателям, таких как: увеличение процента лиц мужского пола (35,7% - в основной группе и 30,1% - группе сравнения); больший процент одиноких (48,9% - в основной и 39,2% - группе сравнения) и не работающих по болезни пациентов (22,8% - в основной и 20,4% - в группе сравнения); более раннее начало заболевания (29,6 (±8) лет - в основной группе и 33,9 (±11,2) год - в группе сравнения). В анамнезе больных с резистентным ГТР а основная группа) в 35,9% случаях (33 пациента) были выявлены психопатологические расстройства аффективного круга: депрессивная реакция (6,5%, 6 человек), депрессивный эпизод (9,8%, 9 человек), биполярное расстройство (6,5%, 6 человек), аффективные расстройства (22,8%, 21 человек) и тревожно-фобического круга: ПР (8,7%, 8 человек), СФ (3,3%, 3 человека) и ОКР (1,1%), 1 человек). При сопоставлении этих данных с частотой психопатологических расстройств в анамнезе больных в группе сравнения было выявлено, что у пациентов с резистентным ГТР в анамнезе преобладали аффективные расстройства, среди которых выявлялось биполярное расстройство, отсутствующее у нерезистентных больных. Анализ текущих клинических характеристик больных основной группы показал, что в 55,3% (49 человек) ГТР носило изолированный характер, то есть не сопровождалось коморбидными расстройствами, что было сопоставимо с соответствующим показателем в группе сравнения (54,8%, 100 человек). У остальных пациентов (44,7% - в основной группе и 44,2% - в группе сравнения) отмечались коморбидные нарушения, представленные у резистентных больных расстройствами тревожно-фобического (15,2%,) и аффективного уровней (31,5%), а у нерезистентных - только тревожно-фобического круга. Характеристика типологии личностных черт выявила, что у больных основной группы она была представлена, в первую очередь, тревожными (35,9%, 33 человека) и 124 шизоидными чертами (35,9%, 33 человека). Истерические черты личности у резистентных больных отмечались в 22,8% (21 человек). Больные с ананкастными и зависимыми чертами в основной группе встречались в единичных случаях (1,1%, 1 человек и 4,3%, 4 человека соответственно). При сопоставлении полученных данных с группой нерезистентных больных было отмечено, что особенностью клинической типологии личностных черт больных с резистентным ГТР являлось: увеличение больных шизоидного круга за счет уменьшения пациентов с ананкастными, зависимыми и тревожными чертами. Анализ длительности течения ГТР в основной (резистентной) группе показал, что у 33,7% (31 человек) больных заболевание диагностировалось в пределах до 3-х лет. В 20,7% случаях (19 человек) длительность течения ГТР в основной группе варьировала в пределах от 3 до 5 лет, а более 5-ти лет — у 14,1% пациентов (13 человек). При сопоставлении полученных данных с группой сравнения было выявлено, что для пациентов основной группы характерно более длительное течение заболевания. Распределение больных по типам ГТР также имело ряд особенностей. Так, у резистентных больных чаще наблюдался фобический тип ГТР (44,6%, 41 пациент), тогда как в группе сравнения данный тип ГТР отмечался почти в 3 раза реже (15,1%, 28 пациентов). Тонический тип ГТР в основной группе был представлен в 28,3% (26 пациентов), а в группе сравнения только в 10,8% (20 пациентов) случаев. Сомато-вегетативный тип ГТР в общей выборке больных наблюдался в 14,1% (13 пациентов), тогда как в основной группе больных данный тип ГТР являлся ведущим (40,3%, 99 пациентов). Аффективный тип при резистентном ГТР выявлялся у 13% пациентов, тогда как в группе сравнения встречался несколько чаще (20,9%, 39 пациентов).

Клинические типы резистентного ГТР

1. Фобический тип у пациентов с резистентным ГТР, как и в общей выборке больных с ГТР, характеризовался выраженной идеаторной

125 тревогой. При этом когнитивные проявления у пациентов с резистентным ГТР имели сходство с навязчивостями (идеаторные обсессии), проявляясь склонностью к фиксации тревожных представлений на ряде индивидуально значимых тем/ситуаций, тогда как у больных в группе сравнения идеаторный компонент тревоги имел фобическую природу (агорафобия и социофобия). Преувеличенность тревожных опасений являлась осознаваемой проблемой как для- пациентов с резистентным ГТР, так и для больных общей выборки, определяя их стремление избавиться от них волевым усилием.

Выраженность сомато-вегетативного компонента, тревоги, проявляющегося вегетативными дисфункциями чаще сердечно-сосудистой и гастроинтестинальных систем, которые становились тематической основой для нестойких ипохондрических переживаний, у пациентов обеих групп коррелировала: с уровнем тревоги.

У пациентов с резистентным ГТР отмечался выраженный моторный компонент тревоги, который осознавался пациентами и проявлялся спонтанными жалобами на ощущение внутреннего напряжения, дрожи и невозможность расслабиться. В отличие от этих случаев у пациентов группы сравнения моторный компонент тревоги был менее выражен и, как правило, не осознавался, т.е. больные не замечали1 и спонтанно не сообщали об ощущении ими мышечного напряжения.

У пациентов с резистентным FTP в сравнении с группой сравнения отмечалось расширение психопатологической симптоматики за счет присоединения инсомнических нарушений, астенических проявлений с постоянными жалобами на повышенную утомляемость, ощущение физической слабости. В отличие от пациентов контрольной группы, у пациентов с резистентным ГТР выявлялось стойкое снижение настроения дистимического уровня:

2. Тонический тип у пациентов с резистентным ГТР, как и в общей выборке больных, характеризовался выраженным моторным компонентом тревоги при незначительной тяжести идеаторного. Жалобы на мучительное напряжение в мышцах, ощущение «дрожи в теле», мышечные боли, «невозможность расслабиться» являлись как основные для пациентов обеих групп, «мучающими их симптомами». Генерализованная тревога у пациентов являлась беспредметной, не реализующейся в конкретные тревожные представления. При этом значительное усиление тревоги при малейших стрессовых ситуациях, выраженное у резистентных больных, редко выявлялось у пациентов группы сравнения.

Сомато-вегетативный компонент тревоги, проявляющийся- в виде повышенного потоотделения, чувства «жара в теле», покраснений на коже, хотя и являлся второстепенным в. клинической картине'тонического типа ГТР, но отмечался только в основной группе;

У пациентов- с резистентным ГТР, в, отличие от больных группы сравнения, отмечались выраженные инсомнические нарушения с жалобами на поверхностный сон, бурные сновидениями* негативного содержания, отсутствие «чувства сна», а также стойкое снижение аффекта дистимического уровня без суточных колебаний.

3. Сомато-вегетативный тип у пациентов с резистентным-ГТР^ как и в группе сравнения, характеризовался вегетативными > расстройствами, сопровождающимися стойкой тревогой. Характерная для данного- типа ГТР выраженная лабильность- состояния, проявляющаяся тревожными вегетативными реакциями в условиях стрессов обыденной жизни, а также быстрым нарастанием ипохондрии^ отмечалась у пациентов основной группы и группы сравнения. Также у пациентов обеих групп отмечалась выраженная идеаторная тревога, проявляющаяся« в основном «тревогой вперед».

Вместе с тем при резистентном ГТР чаще всего наблюдались гастроинтестинальные проявления (тошнота, рвота, диарея или, наоборот, запоры, боли в эпигастрии или животе), лишь в отдельных случаях отмечались другие вегетативные нарушения, такие как боли в области сердца, тахикардия, потливость, озноб. В группе сравнения такое преобладание локализации вегетативных расстройств не отмечалось, и их локализация равномерно распределялась в сердечно-сосудистой, респираторной и гастроинтестинальной системах.

Сочетание вегетативной тревоги с тонической, проявляющееся «чувством напряжения», «внутренней дрожью», являлось характерным для пациентов с резистентным ГТР, тогда как в группе сравнения у больных моторный компонент тревоги практически отсутствовал.

У резистентных больных отмечалось снижение настроения дистимического уровня без витальных симптомов, проявляющееся повышенной плаксивостью, фиксацией на соматическом состоянии. У больных общей выборки лишь в единичных случаях отмечались аффективные колебания нестойкого характера и не достигающие даже уровня дистимии.

4. Аффективный тип у пациентов с резистентным течением ГТР, как и в общей выборке больных, характеризовался собственно аффектом тревоги в виде тревожных ожиданий, предчувствия беды, постоянным чувством тревоги, меняющей свою направленность по малейшему новому поводу («свободно плавающая тревога»). Постоянное ощущение тревоги у пациентов в обеих группах носило тягостный характер и сопровождалось снижением концентрации внимания, рассеянностью. Больным была свойственна раздражительность, плаксивость, суетливость, постоянный поиск причины тревожных мыслей. На фоне нерезко выраженного снижения настроения у больных выявлялась значительная аффективная лабильность, наблюдаемая у пациентов обеих групп. Вегетативные 128 проявления тревоги у пациентов с резистентным ГТР, как и в группе сравнения, имел минимальный уровень. В отдельных случаях отмечались вегетативные дисфункции сердечно-сосудистой и респираторной систем, однако данные проявления тревоги являлись не значимыми для пациентов обеих групп.

Вместе с тем у больных с резистентным ГТР на высоте тревоги возникало ощущение утраты контроля над психическими процессами, определяемое ими как «страх сойти с ума», что отличает течение аффективного типа ГТР у этих больных от аффективного типа ГТР у больных общей выборки.

Моторный компонент тревоги у больных с резистентным ГТР имел выраженный характер, но ограничивался ощущением внутреннего напряжения, тогда как у больных группы сравнения степень интенсивности моторного компонента являлась минимальной.

Почти у всех больных основной группы отмечались выраженные инсомнические нарушения в виде прерывистого сна, реже - ранних пробуждений, тогда как в контрольной группе расстройства сна наблюдались менее чем в половине случаев и характеризовались легкой степенью выраженности.

Анализ приведенный выше клинических типов резистентного ГТР позволил сделать вывод об отсутствии четкой, выявленной при нерезистентном ГТР дифференциации типов ГТР, т.е. при резистентном течении ГТР не выявлялось отчетливое преобладание одного из компонентов ГТР. В отличие от пациентов контрольной группы при резистентном ГТР в клинической картине состояния наблюдается появление нехарактерного для данного типа компонента тревоги, чаще всего тонического (моторного). У всех пациентов с резистентным ГТР выявлялись выраженные черты реактивной лабильности. Кроме того, почти у всех пациентов с резистентным ГТР определялись аффективные 129 расстройства в виде дистимии, а также инсомнические и астенические нарушения.

В дальнейшем проводилось изучение эффективности сочетанной терапии антипсихотиками у больных с резистентным ГТР, что являлось целью второго этапа исследования. Все пациенты с резистентным ГТР (92 человека) были рандомизированно разделены на 3 группы. Первой группе пациентов с резистентным ГТР (32 человека) в течение б недель назначалась стабильная доза ранее принимаемого антидепрессанта, к которому присоединялся типичный антипсихотик (флюпентиксол в дозе от 1 до 5 мг). Второй группе пациентов с резистентным ГТР (30 человек) в течение 6 недель назначалась стабильная доза ранее принимаемого антидепрессанта, к которому присоединялся атипичный антипсихотик (кветиапин в дозе от 25 до 100 мг). Третья группа пациентов (контрольная) в течение шести недель продолжала получать стабильную дозу ранее принимаемого антидепрессанта.

Проведенная сравнительная социо-демографическая характеристика трех терапевтических групп и данные клинических шкал (HARS, ShARS, опросник TCI и SCL 90) не выявили статистически значимых различий между группами, что позволило проводить сравнительную оценку эффективности терапии, оптимизирующей лечение пациентов с резистентным ГТР.

Основными критериями эффективности терапии резистентного ГТР в настоящем исследовании являлись: 1. Показатели шкалы тревоги Гамильтона (EARS) - редукция симптоматики по шкале более 50% оценивалась как респонс к проводимой терапии, а снижение среднего балла до 8 и менее оценивалось как ремиссия; 2. Показатели шкалы тревоги Шихана (ShARS) - положительным эффектом терапии являлось снижение среднего балла по шкале до 20 и меньше.

В результате 6-недельного курсового лечения по основному показателю эффективности терапии - шкале тревоги Гамильтона (НАИБ) -были получены следующие результаты: процент пациентов, достигших ремиссии, в первой группе составил 18,7%, во второй группе - 26,7%, а в третьей (контрольной) группе — 6,7%.

Таким образом, количество ремиссий в первых двух группах статистически достоверно (р<0,05) превосходило их число в контрольной группе. Количество респондеров в первой группе составило 56,2 %; во второй группе - 60%, тогда как этот показатель в третьей группе был значительно ниже (р<0,05) - 6,7%. Процент больных, вошедших в группу нонреспондеров, оказался несколько выше при терапии антидепрессант + флюпентиксол - 18,8% в сравнении с 13,3% при терапии антидепрессант + кветиапин, однако не достигал статистически значимых различий между группами. При сравнении двух основных групп с контрольной по показателю «нонреспонс» (86,6% нонреспондеров) определялись выраженные статистические различия (р<0,05 при сравнении третьей группы с первой и второй).

Оценка эффективности терапии по шкале тревоги ЗИАК^ показала, что в первой группе положительная динамика выявлялась у 25% (8 человек), во второй группе отмечался сходный процент благоприятных результатов - 26,1% (8 человек). В то же время в третьей группе (контрольной) положительная динамика наблюдалась лишь в 6,7% случаях (2 человека).

Таким образом, терапевтический эффект в первых двух группах был значительно выше, чем в третьей группе, что подтверждалось статистическим анализом полученных данных. При этом пациенты, достигшие терапевтической эффективности по критериям шкалы БИАКБ (менее 20 баллов по шкале), относились к группам ремиссии по шкале НАИБ. Таким образом, присоединение антипсихотических средств к

131 основной терапии антидепрессантами показало статистически достоверную эффективность у больных с резистентным ГТР. В то же время, несмотря на большую результативность терапии в первой группе (антидепрессант+кветиапин) по сравнению со второй (антидепрессант+флюпентиксол), статистических различий между ними не отмечалось.

Для сравнения времени наступления респонса и ремиссии в исследуемых группах пациентов оценивался средний балл по шкале НАЕ-Б на каждой неделе терапии. При анализе полученных результатов было выявлено, что во всех группах ремиссия формировалась из числа пациентов, ранее достигших уровня респонса. Таким образом, в группе кветиапина достижение пациентами уровня респонса, а, следовательно, и ремиссии по шкале происходило на более ранних этапах терапии (уже на 3-ей неделе определялись 10 респондеров, на 4-ой - 16 респондеров и 2' ремиссии, на 5-ой - 15 респондеров и 4 ремиссии), чем в группах флюпентиксола (на 3-ей неделе - 2 респондера, на 4-ой - 10 респондеров, на 5-ой - 20 респондеров) и контрольной (на 5-ой неделе - 2 респондера), где формирование респонса происходило более медленно, а уровня ремиссии больные достигали только на последней неделе терапии. Представленные данные позволяют говорить о том, что скорость формирования респонса напрямую связана с быстротой формирования ремиссии.

По схожему принципу оценивалась динамика тревожных симптомов и по шкале ЭЬАКЗ в трех исследуемых группах. В группе кветиапина достижение больными уровня эффективности терапии по шкале тревоги Шихана происходило на более.ранних этапах терапии (уже на 2-ой неделе терапии), чем в группах флюпентиксола и контрольной (на 5-ой неделе терапии).

С целью оценки динамики редукции тревожной симптоматики у больных с резистентным ГТР в процессе исследуемой терапии был проведен анализ темпа редукции среднего балла по шкале НАЯ8 на каждой неделе лечения по сравнению с фоновыми показателями. Полученные данные показали, что уже после первой недели терапии в первых двух группах отмечалось статистически значимое снижение среднего балла (р<0,05 в обеих группах), тогда как в третьей группе отличия от фоновых показателей выявлялись только на третьей неделе терапии. При этом статистически значимые различия между группой флюпентиксола и контрольной группой выявлялись, начиная со второй недели терапии и до конца терапии. Такая же динамика отмечалась при сравнении группы кветиапина и контрольной. В то же время статистически значимая разница между первой и второй группой определялась на второй и третьей неделях в пользу комбинированной терапии антидепрессантом и кветиапином (р<0,05). С четвертой недели терапии темп редукции в этих группах вновь выравнивался.

Динамика тревожной симптоматики по отношению к фоновым показателям в исследуемых группах оценивалась и по шкале БИАКБ. Так, в первой группе статистически значимые различия выявлялись на второй неделе терапии, во второй группе - на первой, а в третьей группе - на третьей. Таким образом, наиболее медленная редукция психопатологической симптоматики отмечалась в контрольной группе, в то время как наиболее быстрый эффект был отмечен в группе кветиапина. При этом темп редукции среднего балла по шкале достигал статистических различий между группой флюпентиксола и контрольной с третьей недели терапии, а между группой кветиапина и контрольной — уже на второй.

Для определения эффективности типичных и атипичных антипсихотиков на разные компоненты тревоги, т.е. соматическую и психическую, в настоящем исследовании был проведен анализ субшкал 133 шкалы HARS — субшкалы «психическая тревога» и субшкалы «соматическая тревога».

Темп редукции среднего балла субшкалы «психическая тревога» в трех группах выявил следующие различия. Между первой и контрольной группой статистическая разница определялась с четвертой по шестую неделю терапии, тогда как между второй и контрольной группой статистические различия выявлялись значительно раньше - на второй неделе и на всех последующих. При этом сравнение групп флюпентиксола и кветиапина показало, что со второй по пятую неделю терапии более выраженное снижение среднего балла было в группе кветиапина (р< 0,05). К шестой неделе редукция среднего балла в двух группах выравнивалась (статистические различия приближены к значимым - р< 0,067). Таким образом, во второй группе редукция тревожных симптомов происходила значительно быстрее, чем в первой.

Анализ темпа редукции среднего балла по субшкале «соматическая тревога» шкалы HARS в трех группах показал, что статистические различия между первой и третьей группой определялись уже на первой недели терапии, тогда как между второй и третей группами позже - на второй неделе. Редукция среднего балла в первой и второй группах происходила практически равномерно. Таким образом, присоединение к основной терапии антидепрессантами флюпентиксола и кветиапина у пациентов с выраженной соматической тревогой приводило примерно к одинаковой эффективности терапии с небольшим преимуществом флюпентиксола (р<0,7).

С целью изучения предикторов результативности терапии типичными и атипичными нейролептиками пациентов с резистентным ГТР проводилось сравнение основных клинических и социо-демографических характеристик в двух группах больных: пациентов, у которых в результате проведенного исследования по шкале НАЯБ был зафиксирован респонс, и больных с отрицательными результатами лечения (нонреспонс).

Проведенный анализ анамнестических данных показал, что больные без отягощенного психопатологическими расстройствами анамнеза лучше отвечали на проводимую терапию с присоединением антипсихотиков. Клиническая характеристика расстройств, отмечавшихся в анамнезе пациентов, имела существенное значение в оценке эффективности терапии. Так, все больные с ранее зафиксированной социофобией, депрессивными реакциями и биполярным расстройством в 100% случаев достигали уровня респонса, тогда как больные с депрессивными эпизодами и паническими расстройствами в анамнезе примерно равномерно распределялись среди респондеров и нонресподеров. В зависимости от длительности заболевания распределение пациентов с респонсом и нонреспонсом было следующим: больные с меньшей длительностью заболевания лучше отвечали на проводимую фармакотерапию. Значимые различия были получены и при оценке длительности предшествующей фармакотерапии. С увеличением длительности предшествующей фармакотерапии отмечалось снижение эффективности сочетанной терапии антидепрессантами и аптипсихотиками, тогда как присоединение нейролептиков на ранних этапах во всех наблюдениях приводило к положительному эффекту терапии. При этом отмечалось корреляция между длительностью заболевания и длительностью фармакотерапии, т.е. чем меньше длительность заболевания и длительность фармакотерапии, тем больше эффективность проводимой оптимизирующей терапии антипсихотиками. Отчетливым предиктором эффективности терапии оказалась клиническая типология ГТР: группу нонреспондеров составили больные с фобическим и тоническим типами ГТР, в то время как у пациентов с аффективным и сомато-вегетативным типами ГТР отмечалась высокая эффективность проводимой терапии. Одним из предикторов 135 эффективности терапии антипсихотиками являлась и типология личностных черт у больных с резистентным ГТР. Так, у личностей с истерическими и зависимыми чертами эффективность на сочетанную терапию нейролептиками и антидепрессантами оказалась выше.

Анализ длительности предшествующей психофармакотерапии ГТР пациентов основной группы выявил различные сроки формирования резистентности к психофармакотерапии. У большего числа больных резистентность определялась практически сразу, т.е. сразу после двух последовательных курсов антидепрессивной терапии (58,7%, 54 человека). У меньшего числа пациентов она развивалась на определенном этапе психофармакотерапии ГТР с наличием предшествующих положительных результатов лечения (41,3%, 38 человек). Группу пациентов с рано развившейся резистентностью составили все пациенты с длительностью предшествующей фармакотерапии, не превышающей года (29 человек). В группе больных с длительностью фармакотерапии от 1 до 3-х лет ранняя резистентность (27,8%, 15 человек) наблюдалась в два раза реже, чем поздняя (42,1%, 16 человек). Такая же тенденция отмечалась и у пациентов в группе от 3 до 5 лет (16,7%, 9 человек и 26,3%, 10 человек соответственно). • В группе больных с продолжительностью фармакотерапии более 5-ти лет в единичном случае отмечалась ранняя резистентность (1,8%), тогда как поздняя резистентность наблюдалась у 31,6% (12 человек).

С учетом этих данных была проанализирована сравнительная характеристика всех больных в зависимости от эффективности терапии. Так, уровня ремиссии достигали 87,5% (14 наблюдений) больных с ранней резистентностью, тогда как среди больных с поздним формированием резистентности положительный эффект терапии составил только 12,5% (2 наблюдения). Наоборот, нонреспондеров было значительно меньше в группе с ранним формированием резистентности — 20% (2 наблюдения), 136 чем в группе с поздней резистентностью - 80% (8 наблюдений). При этом при оценке респонса процент пациентов был примерно одинаковым: 55,6% (20 наблюдений) среди больных с ранней резистентностью и 44,4% (16 наблюдений) - с поздней.

Для выявления факторов, обусловливающих такое распределение при оценке эффективности сочетанной терапии, проводился анализ клинических характеристик пациентов с ранним и поздним формированием резистентности. Полученные данные позволили сделать вывод о том, что основными критериями, характеризующими пациентов с ранней резистентностью, а, следовательно, и с большей эффективностью оптимизирующей терапии нейролептиками, являются: отсутствие психопатологических расстройств в анамнезе; изолированное течение ГТР; сомато-вегетативный тип ГТР. Соответственно для больных с поздним развитием резистентности, а, следовательно, и с меньшей эффективностью оптимизирующей терапии нейролептиками было характерно наличие в анамнезе невротических (социофобия, ОКР и ПР), биполярных расстройств, а также стойкая коморбидная симптоматика.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Будтуева, Фатима Сергеевна, 2010 год

1. Аведисова A.C., Синергизм эффектов антидепрессантов "двойного" действия. Фармацевтический вестник май 2006 - №18 - С. 423.

2. Аведисова A.C., Ахапкин Р.В. Эффективность и переносимость терапии Афобазолом (результаты открытой мультицентровой натуралистической программы) // Русский медицинский журнал. М., 2007.-Т. 15, №2.

3. Аведисова A.C., Лесс Ю.Э., Чахава В.О. Применение атипичных антипсихотиков при тревоге в клинике пограничной психиатрии. Российский медицинский журнал 2007 г. №10 - С. 888.

4. Авруцкий Г.Я., Недува A.A. Лечение психически больных. М. -1988 С.39-40.

5. Александровский Ю.А. Пограничные психические расстройства. Изд. 2-е. Ростов-на-Дону: Феникс, - 1997 - С. 579.

6. Александровский, Ю. А. Пограничные психические расстройства: учеб. Пособие; Ю. А. Александровский. 3-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 2000.

7. Богдан М.Н. Генерализованное тревожное расстройство: клиника, диагностика и лечение. Социальная и клин, психиатрия. 2003 13 (3) - С. 89-96.

8. Бовин Р. Я., Аксенова JI. И., КюнеГ. Е. Проблема хронизации психозов и преодоление терапевтической резистентности (на модели депрессивных состояний) // Фармакотерапевтические основы реабилитации психически больных. — М.: Медицина, 1989. — С. 151-181.

9. Волель Б.А. Современные психофармакологические подходы в лечении обсессивно-компульсивных расстройств. Психиатрия и психофармакотерапия. 2002 том 4 №3 - С. 67

10. И.Ю: Дороженок, М.А.Терентьева. Терапия тревожных и обсессивно- компульсивных расстройств в дерматологической клинике: опыт применения эглека (сульпирид). Психиатрия и психофармакотерапия. -Т. 07 -№3 -2005.

11. Жислин С. Г. Очерки клинической медицины. — М.: Медицина, 1965. —С. 320.

12. Иванов М. В., Рыбак Ю. Е., Штемберг К. С. Проблема дефектных состояний в клинике аффективных психозов // Шизофренический дефект. — СПб, 1991. —С. 30-49.

13. Н.А.Ильина. Терапия шизофрении и шизоаффективных расстройств: опыт применения кветиапина (сероквеля) // Психиатрия и психофармакотерапия Том 07/N 1/2005 Приложение.

14. Калинин В.В. Тревожные состояния у больных эндогенными психозами и с невротическими расстройствами. Автореф. дисс.докт. мед. наук. М., 1996i

15. Калинин В.В. Парадоксы эглонила — атипичного нейролептика биполярного действия. Психиатрия и психофармакотерапия. -Т.З/№6/2001.

16. Катцунг Б. Г. Базисная и клиническая фармакология: В 2 т. / Пер. с англ. — М—СПб: Бином, 1998. — Т. 1. — С. 12-100.

17. Колюцкая Е.В. Обсессивно-фобические расстройства при шизофрении и нарушениях шизофренического спектра. Дис. д-ра мед. наук. 2002.

18. Костюкова Е.Г. Сульпирид (эглонил) в лечении острых и хронических психозов. Соц. и клин, психиатрия. 2001.

19. Кредитор Д. Паническое расстройство и коморбидные состояния. Тревога и обсессии. Под ред А.Б.Смулевича. М., 1998 С. 66-75.

20. Крыжановский А. В. Циклотимические депрессии. — Киев, 1995. — С. 271.

21. Лоуренс Д. Р., Бенитт П. Н. Клиническая фармакология: В 2 т. / Пер. с англ. — Т. 1. — М.: Медицина, 1991. — С. 11-264.

22. Г. Э. Мазо, С. Е. Горбачев, Н. Н. Петрова. Терапевтически резистентные депрессии: современные подходы к диагностике и лечению // Вестник Санкт-Петербургского Университета.- Сер. 11. 2008. Вып. 2 С. 87-96.

23. Малин Д.И. Лекарственные взаимодействия психотропных средств (часть 1). Психиатрия и психофармакотерапия. — 2002- Т. 2 -№6.

24. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. СПб., 1995.28. 83. Мосолов С.Н. Основы психофармакологии. М., 1996, 288 с.

25. Мосолов С. Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. — СПб: Медицинское информационное агентство, 1995. —С. 568.

26. Мосолов Н.С. Резистентность к психофармакотерапии и методы ее преодоления. Психиатрия и психофармакотерапия. -2002- Т. 4 - №4.

27. Незнамов Г. Г., Комбинированная психофармакотерапия: современная концепция Доклад на симпозиуме «Нейропсихотропные препараты», Москва, ноябрь 1994 г.

28. Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Чумаков Д.В. и др. Результаты клинического изучения селек тивного анксиолитика афобазола // Экспериментальная клиническая фармакология. — М., 2001. — Т. 64, №2. — С. 15-19.

29. Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Чумаков Д.В., Маметова Л.Э. Новый селективный анксиолитик афобазол // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. М., 2005. - Т. 105, №4. - С. 48-54.

30. Подкорытов В. С., Чайка Ю. Ю. Депрессия и резистентность // Журнал психиатрии и медицинской психологии. — 2002. — № 1. — С. 118-124.

31. Райский В.А. Психотропные средства в клинике внутренних болезней. М., 1988, С. 32-36.

32. Резник A.M., Арбузов A.JL, Квашнина Н.В., Лисицына Е.А. Агорафобия и паническое расстройство с генерализацией тревоги: клиникаи возможности терапии. Психиатрия и психофармакотерапия. Том 6; № 6; 2004.

33. Смулевич А. Б., Воробьёв В. Ю. Психопатология шизофренического дефекта // Журнал невропатологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. — 1988. — Т. 88, вып. 9. — С. 100-105.

34. Смулевич А.Б., Колюцкая Е.В., Иванов C.B. Обсессивно-фобические расстройства с паническими атаками и явлениями стойкой агорафобии (клиника, прогноз, терапия). Социальная и клин, психиатрия. 1998; 8 (4)-С. 40-8.

35. Смулевич А.Б., Тхостов А.Ш., Иванов C.B., Андреев A.M. Лечение тревожно-фобических расстройств: непосредственный и отдаленный результат, прогноз эффективности. Тревога и обсессии 1998г. -С. 158-190.

36. Смулевич . А.Б. , Пограничные психические нарушения. Руководство по психиатрии. Под ред. А.С.Тиганова. М.: Медицина, 1999; 2 С. 527-606.

37. А.Б.Смулевич, Н.А.Ильина, К.А.Батурин Терапия тревожно-депрессивных расстройств в психиатрической и общемедицинской сети: опыт применения препарата "Просульпин". Психиатрия и психофармакотерапия. Т. 06/№3/2004.

38. Старостина Е.Г. Генерализованное тревожное расстройство и симптомы тревоги в общемедицинской практике // Рос. мед. журн. 2004. Т. 12 №22 С. 2-7.

39. Чахава В.О., Лесс Ю.Э., Малыгин Я.В., Эффективность препарата Рексетин у больных с генерализованным тревожным расстройством. Российский медицинский журнал; 2007. Т. - 15. - № 24 (305) С.1860-1866.

40. Н.Н. Шинаев, Р.Г. Акжигитов, Н.П. Волкова. Атипичный нейролептик Сероквель: возможности применения в клинике пограничных психических расстройств. «Психиатрия и психофармакотерапия» »» 2004, №3, С. 122-125.

41. Яничак Ф. Дж., Дэвис Д. М., Айд Ф. Дж. Принципы и практика психофармакотерапии / Пер. с англ. — Киев: Ника-Центр, 1999. — С. 694.

42. G. Abraham, R. Milev, J. Stuart Lawson. T3 augmentation of SSRI resistant depression // Journal of Affective Disorders, Volume 91, Issue 2, P. 211-215.

43. Altamura A. C., Percudani M. The use of antidepressants for long-term treatment of recurrent depression // Journal of Clinical Psychiatry. — 1993. — Vol. 54, № 8. — P. 29-38.

44. AlvarezDolado M., Iglesias Т., RodriguezPena A.et al. Expression of neurotrophins and the trk family of neurotrophin receptors in normal and hypothyroid rat brain // Brain Res. Mol. Brain Res. — 1994 — Vol. 27, N 2. — P. 249-257.

45. Angst J., Dobler-Mikola A. The Zurich study: A continuum from depression to anxiety disorders? //Eur.Arch. Psychiat. Neurol. Sci., 1985. -Vol. 235, N3.,-P. 179-186.

46. Arvantis LA, Miller BG: Multiple fixed doses of Seroquel in patients with exacerbation of schizophrenia: a comparison with haloperidol and placebo. Biol Psychiatry 1997 42/4 - P: 233-246.

47. Ashton H. Guidelines for the rational use of benzodiazepines: when and what to use Drugs 1994 48 - P. 25-40

48. Ballenger JC. Overview of different pharmacotherapies for attaining remission in generalized anxiety disorder. J Clin Psychiatry 2001 62 (suppl 19) -P. 11-19.

49. Ballenger JC, Davidson JRT, Lecrubier Y, et al. Consensus statement on generalized anxiety disorder from the International Consensus group on Depression and anxietyJ Clin Psychiatry 2001; 62 (suppl. 11) P. 53-58.

50. Bandelow B, Hajak G, Holzrichter S, Kunert HJ, Ruther E.Assessing the efficacy of treatments for panic disorder and agoraphobia. I. Methodological problems. Int Clin Psychopharmacol. 1995 Jun;10(2) P. 83-93.

51. Baune BT. New developments in the management of major depressive disorder and generalized anxiety disorder: role of quetiapine // Neuropsychiatr Dis Treat. 2008 Dec;4(6):l 181-91.

52. Brawman-Mintzer O. Pharmacologic treatment of generalized anxiety disorderPsychiatr Clin North Am 2001 24 - P.l 19.137.

53. Brawman-Mintzer O. Risperidone augmentation strategies in treatment-resistant generalized anxiety disorders. Presented at the Anxiety Disorders Association of America; March 13, 2004; Miami, Fla.

54. Brown W.A., Harrison W. Are patients who are intolerant to one SSRI intolerant o another? Bull Psychopharmacol 1992 28 - P. 253-256.

55. Burrows B, Norman T. Refractory Depression New Issues. XXICINP Congress 1996, Melbourne, P. 18-20.

56. Carli M, Afkhami-Dastjerdian S, Reader TA: Effects of a chronic lithium treatment on cortical serotonin uptake sites and 5-HT1A receptors. Neurochemical Research 1997 22 - P. 427-435.

57. Charles B. Nemeroff, M.D., Ph.D. Use of Atypical Antipsychotic in Refractory Depression and Anxiety. J Clin Psychiatry 2005 66 - P. 13-21.

58. Cowen P. J. Pharmacological management of treatment-resistant depression // Advances in Psychiatric Treatment. — 1998. — Vol. 4. — P. 320327.

59. J. Craing Nelson, M.D. Managing treatment-resistant major depression // J Clin Psychiatry 2003; 64 suppl 1. P. 5-12.

60. Culpepper L. Generalized anxiety disorder in primary care: emerging issues in management and treat.ment. J Clin Psychiatry 2002;63 (suppl. 8) P. 35-41

61. Deakin JFW. The Role of Serotonin in Depression and Anxiety. European Psychiatry 1998 13 - P. 57-S63.

62. Daniel A. Hoffman, M.D., Medical Director,Neuro-Therapy Clinic,Denver, CO. Tiagabine for Rage, Aggression, and Anxiety // J Neuropsychiatry Clin Neurosci May 2005 17 - P. 252.

63. DeMartinis N.A.,Rynn M., Rickels K.R., Mandos L.R. Prior Benzodiazepine Use and Buspirone Response in the Triatment of Generalized Anxiety Disorder. J Clin Psychiatry 2000 61 - P. 91-94.

64. Dimitriou E.C., Parashos A.J., Giouzepas J.S. Buspirone vs alprazolam: a double-blind comparative study of their efficacy, adverse effects and withdrawal symptoms // Drug Invest. — 1992. — Vol. 4. P. 316-321.

65. Eison (1989), The new generation of serotonergic anxiolytics: possible clinical roles. Psychopathology. 1989 22 Suppl 1 - P. 13-20.

66. El-Khayat R, Baldwin D., 1998, Antipsychotic drugs for non-psychotic patients: assessment of the benefit/risk ratio'in generalized anxiety disorder Journal of Psychopharmacology 1998 - Vol. 12 - No. 4 - P. 323-329.

67. Fava M. augmentation and combination strategies in treatment-resistant depression // J Clin Psychiatry 2001 -62 suppl118. - P. 4-11.

68. Fava M. Augmentation and combination strategies for complicated depression // J Clin Psychiatry. 2009 Nov 70(11) - P.40.

69. Feighner J.P. Buspirone in the long-term- treatment of generalized anxiety disorder // J Clin Psychiat. 1987. - Vol. 48 (Suppl. 12). - P. 3-6.

70. Gao K, Sheehan DV, Calabrese JR. Atypical antipsychotics in primary generalized anxiety disorder or comorbidr with mood disorders // Expert Rev Neurother. 2009 Aug;9(8)-P. 1147-58.

71. Gelenberg AJ, Lydiard RB, Rudolph RL et al. Efficacy of Yenlafaxine Extended-Release Capsules in Nondepressed Outpatients With Generalized Anxiety Disorder. JAMA 2000 283 - P. 3082-3088.

72. Goodwin RD, Gorman JM Psychopharmacologic treatment of generalized anxiety disorder and the risk of major depression. Am J Psychiatry 2002- 159 —P.1935-1937.

73. Grothe DR, Scheckner В, Albano D.Treatment of pain syndromes with venlafaxine. Pharmacotherapy. 2004 May 24(5) - P.621-9.

74. Haas M.J., Mreyoud A., Fishman M., Mooradian A.D. Microarray analysis of thyroid hormoneinduced changes in mRNA expression in the adult rat brain // Neurosci. Lett. — 2004. — Vol. 365, N 1. — P. 14-18.

75. Haddjeri N, Szabo ST. de Montigny C, et al: Increased tonic activation of rat forebrain 5-HT1A receptors by lithium addition to antidepressant treatments. Neuropsychopharmacology 2000 - 22 - P. 346-356.

76. Heuer H., Mason C.A. Thyroid hormone induces cerebellar Purkinje cell dendritic development via the thyroid hormone receptor б // J. Neurosci. — 2003. — Vol. 23, N 33. — P. 10604-10612.

77. Hippius H. Синдромальная структура курабельных и резистентных к терапии депрессий // Депрессии. Вопросы клиники, психопатологии, терапии. — М., 1970. — С. 129-136.

78. Hoehn-Saric R, McLeod DR, Zimmerli WD. Differential effects of alprazolam and imipramine in generalized anxiety disorder: somatic versus psychic symptoms. J Clin Psychiatry 1988 - 49 - P.293-301.

79. Hoehn-Saric R, McLeod DR. Depression and anxiety: is there a common etiology? In: der Boer J.A. Sitsen J.M. eds. Handbook of Depression and Anxiety. New-York: Marcel Dekker. 1994 - P. 119-32.

80. Ipser JC, Carey P, Dhansay Y, Fakier N, Seedat S, Stein: Pharmacotherapy augmentation strategies in treatment-resistant anxiety disorders // Cochrane Database of Systematic Reviews — 2006 Issue 4.

81. Kaplan M.M., Yaskoski K.A. Phenolic and tyrosylring deiodination of iodothyronines in rat brain homogenates // J. Clin. Invest. — 1980. — Vol. 66. — P. 551-562.

82. Kaplan E.M. Efficacy of venlafaxine in patients with major depressive disorders who have unsustained or no response to selective serotonin reuptake inhibitors: an open-label uncontrolled study. Clin Ther 2002 - 24 - P. 11941200.

83. Keller М. В. Course outcome and impact on the community // Acta Psychiat. Scand. — 1994. — Vol. 89. — P. 24-34.

84. Kessler RC, DuPont RI, Berlund P. et al. Impairment in pure and generalized anxiety disorder and major depression at 12 months in two national surveys. Am J Psychiatry 1999 - 156 -P.l915-1923.

85. Kessler RS, Wittchen HU. Patterns and correlates of generalized anxiety disorder in community samples. J Clin Psychiatry — 2002 63 (suppl.8) -P. 4-10.

86. Klein DF. Delineation of two drug-responsive anxiety syndromes. Psychopharmacologia 1964 - 5 - P. 397-408.

87. Lader M, Scotto JC. A multicentre, double blind comparison of hydroxizine, buspirone and placebo in patients with generalized anxiety disorder. Psychopharmacology 1998 - 139 - P. 402-406.

88. Lapierre Y, Hamilton D. Focus on depression and anxiety, November- 1993 -4(4)-P.76-81.

89. Massot O, Rousselle JC, Pillion MP, et al: 5-HT1B receptors: a novel target for lithium: possible involvement in mood disorders. Neuropsychopharmacology 1999-21 - P. 530-541.

90. McDougle CJ, Epperson CN, Pelton GH, et al. A double-blind, placebo-controlled study of risperidone addition in serotonin reuptake inhibitor-refractory obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry 2000 - 57 - P. 794-801.

91. Me Clynn T.J., Metcalf H.L. Diagnosis and treatment of anxiety disorders. Physicians Handbook; American Psychiatric Press - Inc. - 1989 -P. 118.

92. Mendels J, Krajewski TF, Huffer V, et al. Effective shortterm treatment of generalized anxiety with trifluoperazine. J Clin Psychiatry 1986 — 47-P.1704.

93. Nagy A. Acta Psychiat Scand (Suppl.) 1987 76 (335) - P. 47-55.

94. Peselow E.D., Filippi A.M., Goodnick P., et al. The short and long- term efficacy of paroxetine HC: B. data from a double blind crossover study and from a year -long term trial vs imipramine and placebo/ Psychopharmacol Bull 1989-25-P. 272-276.

95. Pira L, Mongeau R, Pani L. The atypical antipsychotic quetiapine increases both noradrenaline and dopamine release in the rat prefrontal cortex. Eur J Pharmacol 2004 504 - P.61-64.

96. Poirer M.F., Boyer P. Venlafaxine and paroxetine in treatment-resistant depression: double blind randomized comparison. Br J Psychiatry 1999-175-P. 12-16.

97. Raj A, Sheehan D. Antidepressants in the treatment of Generalized Anxiety Disorder, in: Generalized Anxiety Disorder, ed. by D.Nutt, K.Rickels, D J.Stein, Martin Dunitz Ltd, 2002 - P. 137-152.

98. Rickels K., Downing R., Schweizer E., et al. Antidepressants for the treatment of Generalized Anxiety Disorder: a placebo-controlled comparison of imipramine, trazodone and diazepam. Arch Gen Psychiatry 1993 50 - P. 884895.

99. Rickels K, Downing R, Schweizer E, Hassman H. Antidepressants for the treatment of generalized anxiety disorder. Arch Gen Psychiat 1993 50 -P. 884-895.

100. Rocca P., Fonzo V., Scotta M., et al. Paroxetine efficacy in the treatment of Generalized Anxiety Disorder. Acta Psychiatr Scand 1997 95 — P. 444-450.

101. Rocca P, Fonzo V, Scotta M et al. Paroxetine efficacy in the treatment of generalized anxiety disorder. Acta Psychiatr Scand 1997 95 - P. 444—50.

102. Rouillon F., Chignon J.M. Psychiatric comorbidity of anxiety disorders in the year 2000: Controversies and perspectives. -Proceedings of the meeting held in Paris 9 June 1992. J.A. Costa-a-Silva (Ed) - P. 26-34.152

103. Rouillon F, Thalassinos M, Ferreri M, et al. Clinical and epidemiologic study of "generalized anxiety" in general practice. Encephale. 1994 Mar.Apr 20(2) - P. 103-10.

104. Sartorius N, Ustlin TB, Lecrubier Y, et al. Depression comorbid with anxiety: results from the WHO study on psychological disorders in primary health care. Br J Psychiatry 1996 168 (suppl. 30) - P. 38-43.

105. Schotte A, Janssen PF, Gommeren W, et al. Risperidone compared with new and reference antipsychotic drugs: in vitro and in vivo receptor binding. Psychopharmacology (Berl) 1996 124 - P.57-73.

106. Spitzer RI, Williams JB, Kroencke K. et al. Utility of a new procedure for diagnosing mental disorders in primary practice: the PRIME.MD 1000 study. JAMA 1994-272-P.1749-1756.

107. Sullivan G.M., Härterer J.A., Herbert J., et al. Low levels of transthyretin in the CSF of depressed patients // Am. J. Psychiatry. — 1999. — Vol. 156, N5. —P. 710-715.153

108. Thase M.E., Blomgren S.L., Birkert M.A., et al. Fluoxetine treatment of patients with major depressive disorders who failed initial treatment with sertraline // J Clin Psychiatry 1997 58 - P. 16-21.

109. Thase M.E., Rush A.J., Komstein S.G., et al. Double-blind switch study of imipramine or sertraline treatment of antidepressant-resistant chronic depression. Arch Gen Psychiatry 2002 59 - P. 233-239.

110. Thase M.E. Therapeutic alternative to difficult-to-treat depression: A narrative review of the state of the evidence // CNS Spectr. 2004. N 9.

111. Van Praag HM, Kahn R, Asnis GM, et al: Therapeutic indications for serotonin-potentiating compounds: a hypothesis. Biological Psychiatry 1987 — 22-P. 205-212.

112. Way K., Young Ch. H. et al. Antidepressant utilization patterns in a National Managed Care Organization // Drug Benefit Trends. — 1999. — Vol. 11, №9. — P. 6-11.

113. Weiss BL. Controlled comparison of trifluoperazine and chlordiazepoxide in the treatment of anxiety. Curr Ther Res 1997 22 - P. 63543.

114. Wiens SC, Trudeau VL. Thyroid hormone and gammaaminobutyric acid (GABA) interactions in neuroendocrine systems // Comp. Biochem. Physiol. A Mol. Integr. Physiol. — 2006. — Vol. 144, N 3. — P. 332-344.

115. Witthen H.U., Zhoa S., Kessler R.C., et al. DSM-III-R generalized anxiety disorder in the National Comorbidity Survey. Arch Gen Psychiatry. 1994-51 P. 355-364.

116. Wittchen HU, Karter RM, Pfister H. et al. Disabilities and quality of life in pure and comorbid generalized anxiety disorder and major depression in a national survey. Int Clin Psychopharmacol 2000 15 - P. 319-328.

117. Wittchen HU, Hoy er J. Generalized anxiety disorder: nature and course. J Clin Psychiatry 2001 - 62 (suppl 11) - P. 15-19.

118. Wittchen HU, Krause P, Hoyer J, et al. Prevalence and correlates of generalized anxiety disorders in primary care. Fortschr Med Orig. 2001 119 (Suppl 1)-P. 17-25

119. Wittchen HU, Beesdo K, Bittner A, Goodwin RD. Depressive episodes—evidence for a causal role of primary anxiety disorders? Eur Psychiatry. 2003 Dec - 18(8) P. 384-93

120. Wurthmann C, Klieser E, Lehman E. Side effects of low dose neuroleptics and their impact on clinical outcome in generalized anxiety disorder. Prog Neuropsychopharm Biol Psychiatry 1997 21 - P. 601-9.