Оптимизация преиндукции родов на основе изучения фармакокинетики мифепристона и его метаболитов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Эдильберг Ирина Викторовна

• Эдильберг Ирина Викторовна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Эдильберг Ирина Викторовна

Введение

Глава 1. Преиндукция и индукция родов в современном акушерстве: Обзор литературы

1.1. История индукции и преиндукции родов

1.2. Методы преиндукции и индукции родов

1.3. Мифепристон

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика обследованных пациентов

2.2. Методы исследования

2.3. Общеклинические методы исследования

2.4. Инструментальные методы исследования

2.5. Специальные методы исследования

2.5.1. Определение концентрации кортикотропинрилизинг гормона и адренокортикотропного гормона методом иммуноферментного анализа

2.5.2. Определение концентрации кортизола методом

хемилюминесцентного иммуноферментного анализа

2.5.3. Анализ мифепристона, 22-гидроксимифепристона, N деметилмифепристона, К,К-дидемитил-мифепристона методом жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием (ЖХ -МС)

2.6. Статистическая обработка данных

Глава 3. Особенности течения и исходов родов после преиндукции и индукции (Ретроспективный анализ)

Глава 4. Результаты собственного проспективного исследования

4.1. Содержание кортикотропин-рилизинг-гормона, адренокортикотропного гормона, кортизола в крови в процессе преиндукции родов

4.2. Изменение концентрации мифепристона, К-деметил-мифепристона, К,К-дидеметил-мифепристона и 22-ОН-мифепристона в процессе

преиндукции родов

Глава 5. Обсуждение полученных результатов

Выводы

Практические рекомендации

Алгоритм преиндукции родов

Список сокращений

Список литературы

Введение

Актуальность темы исследования

Современная акушерская практика всё чаще обращается к методам подготовки шейки матки к родам (преиндукция) и родовозбуждению (индукция родов).

Количество случаев использования индукции родов в мире значительно возросло, при этом показатели колеблются от 6,8% в развивающихся странах до 35,5% в развитых [1, 2, 3, 4]. Индукцию родов наиболее часто проводят по медицинским показаниям, для безопасного родовспоможения, когда пролонгирование беременности при заболеваниях матери или осложнениях беременности сопряжено с более высокими рисками неблагоприятных акушерских и перинатальных исходов [5, 6, 7, 8].

Применяемые на сегодняшний день методы преиндукции и индукции родов разделяют на медикаментозные, механические и их комбинацию. В зависимости от методов преиндукции/индукции родов и когорты пациентов эффективность мероприятий по подготовке шейки матки к родам колеблется от 47,82% до 83%. [9, 10]. Также имеются различия в частоте побочных эффектов, таких как болезненность, связанная с введением цервикального расширителя, выпадение петли пуповины при проведении амниотомии, дистресс плода, тахисистолия, слабость родовой деятельности, экстренное кесарево сечение [11, 12].

Преиндукция родов позволяет повысить эффективность последующей индукции и снизить риск осложнений.

В современном акушерстве для подготовки шейки матки к родам используют мифепристон, являющийся синтетическим стероидом с высокой аффинностью (сродством) к рецепторам прогестерона, а также блокирует глюкокортикоидные рецепторы [13]. В организме мифепристон

метаболизируется с образованием трех метаболитов, которые связываются с глюкокортикоидными рецепторами [14]. Можно предположить, что именно пул этих соединений играет важную роль в антиглюкокортикоидном действии мифепристона [14, 15, 16]. Мифепристон воздействует на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, действуя как селективный антагонист глюкокортикоидных рецепторов второго типа. Это приводит к изменению функционирования данной системы и изменению гормонального фона [17, 18, 19].

Достаточно много исследований посвящено изучению мифепристона при проведении медицинского аборта и прерывания беременности [20, 21, 22].

Однако до настоящего времени только ограниченное количество исследований оценивали влияние мифепристона в доношенном сроке беременности на плод, в том числе при разных схемах его применения. Также не проводились исследования по содержанию мифепристона и его метаболитов в пуповинной крови при рождении, плаценте и околоплодных водах. В доступной литературе нет исследований о фармакокинетике метаболитов мифепристона в доношенном сроке беременности, в том числе разных доз.

Необходимо отметить, что также имеется недостаточное количество работ, посвященных изучению работы гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, а именно уровню кортизола, адренокортикотропного гормона и кортикотропин-рилизинг-гормона в крови матери и пуповинной крови, при преиндукции родов мифепристоном в доношенном сроке беременности, что определяет необходимость дальнейших исследований [23].

В связи с вышеизложенным, исследование фармакокинетики мифепристона и его метаболитов в доношенном сроке беременности, определение их концентрации в пуповинной крови, плаценте и околоплодных водах, оценка эффективности разных доз препарата, влияния на плод и новорожденного является актуальной задачей.

Степень разработанности темы

Тема фармакокинетики мифепристона и его метаболитов набирает актуальность в контексте растущего интереса к использованию этого препарата для преиндукции родов. Мифепристон, как антагонист прогестерона, использовался в гинекологии для прерывания беременности, но его потенциальная роль в подготовке к родам стала предметом научных исследований в последнее десятилетие.

На данный момент в научной литературе имеется ряд исследований, посвящённых фармакокинетике мифепристона. Эти исследования охватывают его абсорбцию, распределение, метаболизм и выведение из организма, а также влияние различных факторов, таких как возраст, пол, вес и наличие сопутствующих заболеваний, на фармакокинетические параметры. При этом акцент делается на понимании того, как фармакокинетические свойства препарата могут влиять на его клиническую эффективность и безопасность.

Тем не менее, несмотря на существующие исследования, аспекты фармакокинетики мифепристона при преиндукции родов остаются недостаточно изученными. Во многих клинических испытаниях внимание к фармакокинетике мифепристона во время индукции родов, как правило, не требует всестороннего анализа метаболических путей и клинических последствий его метаболитов. Насколько известно, большинство доступных данных сосредоточено на его применении для медицинского аборта, в то время как вопросы, касающиеся его эффекта при старте родовой деятельности, требуют дальнейшего изучения.

Важность данного исследования можно также определить через призму необходимости минимизации рисков и повышения эффективности применения мифепристона в акушерской практике. Показания к использованию мифепристона для подготовки к родам, а также его

взаимодействие с другими препаратами должны учитываться одновременно с оценкой исходов родов, влияния на здоровье матери и ребенка.

Таким образом, данное исследование будет направлено на заполнение пробелов в знаниях о фармакокинетике мифепристона и его метаболитов при преиндукции родов, что, в свою очередь, может способствовать рациональному подходу к её применению и оптимизации существующих протоколов.

Цель исследования

Оптимизировать акушерскую тактику преиндукции родов на основе изучения фармакокинетических свойств мифепристона и его метаболитов, оценки влияния на плод и новорожденного.

Задачи исследования

1) Оценить эффективность преиндукции родов мифепристоном на основе ретроспективного анализа течения и исходов родов для матери и плода;

2) Определить содержание кортикотропин-рилизинг-гормона, адренокортикотропного гормона и кортизола в крови беременной и пуповинной крови плода в процессе преиндукции родов;

3) Изучить фармакокинетику мифепристона и его метаболитов в материнской крови в зависимости от использованной схемы преиндукции родов;

4) Определить содержание мифепристона и его метаболитов в пуповинной крови при рождении, в околоплодных водах и плаценте;

5) Разработать оптимальную схему преиндукции родов на основе результатов фармакокинетического и клинического исследований.

Научная новизна

Проведено комплексное динамическое исследование фармакокинетики мифепристона и его метаболитов, уровня гормонов гипоталамо -гипофизарно-надпочечниковой системы в материнской и пуповинной крови в процессе преиндукции родов в доношенном сроке беременности в зависимости от дозы препарата.

Определено повышение уровня кортикотропин-рилизинг-гормона и адренокортикотропного гормона в материнской крови после преиндукции мифепристоном. Показано, что уровень этих гормонов в венозной пуповинной крови выше, чем артериальной и не отличается межу группами преиндукции и спонтанных родов.

Выявлено, что при одинаковом сроке беременности уровень кортизола у женщин накануне спонтанных родов выше, чем у женщин, которым предстоит преиндукция родов. Однако этот уровень кортизола в группе преиндукции достигается через 24-48 часов после приема мифепристона. Уровень кортизола и степень зрелости шейки матки по Бишоп находятся в прямо пропорциональной зависимости.

Установлено, что содержание кортизола в венозной пуповинной крови после преиндукции родов выше, чем при спонтанных родах, но не зависит от дозы препарата. Обнаружено, что уровень кортизола в пуповинной крови в группе спонтанного начала родов значимо повышен, если в родах проводили родостимуляцию окситоцином.

Показано, что период полувыведения мифепристона и его метаболитов при дозах 200 и 400мг не отличается и составляет в среднем 24 часа. Однако

содержание метаболитов с наиболее выраженными антиглюкокортикоидными свойствами выше в крови у женщин, которым для успешной преиндукции было достаточно одной дозы мифепристона 200мг.

Впервые изучено содержание мифепристона и его метаболитов в плаценте и околоплодных водах и показаны различия их концентраций по сравнению с пуповинной и материнской кровью при дозах 200 мг и 400 мг.

Практическая значимость

Показана роль метаболитов мифепристона, обладающих антиглюкокортикоидным действием, в подготовке организма беременной к родам в процессе преиндукции.

Полученные результаты позволили обосновать выбор дозы мифепристона для преиндукции родов с учетом клинических данных.

Определены значения степени зрелости шейки матки при выборе дозы мифепристона и показаны преимущества схемы с дополнительным 24-часовым интервалом наблюдения.

В результате проведенного исследования разработан и введен в клиническую практику алгоритм подготовки шейки матки к родам в зависимости от исходной степени зрелости шейки матки.

Результаты исследования, полученные в ходе изучения фармакокинетики мифепристона и его метаболитов, играют важную роль в формировании политики в области регуляции применения мифепристона, а также в улучшении информированности медицинских работников и пациентов о его свойствах и безопасном использовании.

Методология и методы исследования

Исследование проведено на базе кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии Института профессионального образования Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет) (далее - Сеченовский университет). Заведующим кафедрой является доктор медицинских наук, профессор, академик РАН Геннадий Тихонович Сухих. Клиническая часть работы осуществлялась в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (далее - Центр). Основные исследования проводились в 1-м родильном отделении Центра под руководством заведующего - доктора медицинских наук, профессора Олега Радомировича Баева), а также в специализированных отделениях перинатального центра.

Проведение данного исследования было одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. До начала исследования каждая пациентка подписала информированное добровольное согласие на участие в исследовании.

В процессе данного диссертационного исследования был проанализирован соматический и акушерско-гинекологический анамнез, течение и осложнения текущей беременности и родов, а также исходы для матери и плода у 425 беременных женщин. (300 женщин - ретроспективный анализ, 125 женщин - проспективный анализ), обратившихся в Центр с 2022г. по 2024г.

Стандартные методы исследования были выполнены в соответствии с нормативным документом - приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 20 октября 2020 года № 1130н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология», а также на основе клинических рекомендаций 2024 года «Подготовка шейки матки к родам и родовозбуждение» [3].

Лабораторные исследования по определению кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ), адренокортикотропного гормона (АКТГ) методом иммуноферментного анализа и кортизола методом хемилюминесцентного иммуноферментного анализа были выполнены в клинико-диагностической лаборатории Центра (заведующий - д.м.н. Иванец Татьяна Юрьевна).

Определение содержания мифепристона, К-деметилмифепристона (МДМ), К,К-дидеметилмифепристона (ДДМ), 22-ОН-мифепристона (ГМ) в плазме крови, пуповинной крови, амниотической жидкости и ткани плаценты методом жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием (ЖХ-МС) было выполнено в отделе системной биологии в репродукции института трансляционной медицины (заведующий - д.ф-м.н. Франкевич Владимир Евгеньевич), в лаборатории метаболомики и биоинформатики (заведующий - к.ф-м.н. Чаговец Виталий Викторович)

Положения, выносимые на защиту

1. Использование современных подходов профилактики акушерских и перинатальных осложнений путем преиндукции родов способствует уменьшению частоты дистресса плода на 12% и оперативного родоразрешения на 29%.

2. Нет различий в исходном уровне кортикотропин-рилизинг-гормона и адренокортикотропного гормона между женщинами со спонтанным началом

родовой деятельности и которым предстоит индукция родов. Мифепристон способствует повышению кортикотропин-рилизинг-гормона и адренокортикотропного гормона через 24 часа после приема препарата. Содержание кортикотропин-рилизинг-гормона и адренокортикотропного гормона в венозной пуповинной крови выше, чем в артериальной, как после спонтанных, так и индуцированных родов, что обусловлено плацентарной продукцией этих гормонов. При этом уровень кортикотропин-рилизинг-гормона и адренокортикотропного гормона в группе индукции родов не отличается от уровня в группе спонтанных родов.

3. В доношенном сроке беременности уровень кортизола в крови у женщин со спонтанным началом родовой деятельности выше, чем у женщин, которым предстоит преиндукция родов. Прием мифепристона повышает уровень кортизола у беременных группы преиндукции родов до уровня, соответствующего спонтанным родам. Содержание кортизола в венозной пуповинной крови после индуцированных родов выше, чем после спонтанных, и не зависит от дозы препарата.

4. Уровень мифепристона и его метаболитов, обладающих наиболее выраженным антиглюкокортикоидным эффектом, у женщин, которым для достижения эффективной преиндукции достаточно одной дозы препарата, выше, чем в группе, в которой требуются две дозы препарата. Период полувыведения мифепристона и его метаболитов у беременных в изученных дозах существенно не отличается и составляет в среднем 24 часа. Содержание мифепристона и его метаболитов в венозной пуповинной крови после дозы 200 мг препарата в 2,4 ниже, чем после 400 мг, и ниже, чем в крови матери, в 4,5 и 3,3 раза соответственно. Уровень мифепристона в плаценте ниже, чем пуповинной крови. Наименьший уровень содержания мифепристона в околоплодных водах.

Личный вклад автора

В процессе подготовки диссертационной работы исследователь принимал непосредственное участие во всех этапах работы: от выбора темы и формулирования целей до разработки методологической базы и анализа научных источников по рассматриваемой проблеме. Он лично занимался лечебно-диагностическими процедурами, включая отбор пациенток, их обследование, проведение преиндукции родов и участие в родах. Также автором был организован сбор биоматериалов и формирование базы данных. Он проводил интерпретацию лабораторных данных, выполнял статистический анализ результатов и формулировал научно обоснованные выводы, изложенные в диссертационной работе

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 3.1.4. «Акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствует области исследования указанной специальности, конкретно пунктам №2, №4 паспорта «акушерства и гинекологии».

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация преиндукции родов на основе изучения фармакокинетики мифепристона и его метаболитов»

Апробация работы

Основные положения и результаты работы представлены на: XVII Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2023), XVI Региональном научно-образовательном форуме «Мать и Дитя» (Санкт-Петербург, 2023), XVIII Международном конгрессе по репродуктивной

медицине (Москва, 2024), XXV Всероссийском научно-образовательном форуме «Мать и Дитя» (Москва, 2024), XXXI Всероссийском конгрессе "Амбулаторно-поликлиническая помощь в эпицентре женского здоровья от менархе до менопаузы" (Москва, 2025). Обсуждение диссертации состоялось на межклинической конференции сотрудников (26.12.2024г.) и заседании апробационной комиссии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (03.03.2025г, протокол №6).

Внедрение результатов исследования

Полученные в ходе исследования результаты внедрены в практическую работу акушерских отделений Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (директор - академик РАН Сухих Г.Т.). Материалы, выводы и результаты исследования также используются в образовательном процессе на кафедре акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии Института профессионального образования Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), функционирующей на базе ФГБУ «НМИЦАГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России.

Публикации результатов исследования

По теме диссертации автором опубликовано 11 научных работ, включая 5 статей в рецензируемых изданиях, включенных в перечень Высшей аттестационной комиссии.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 148 страницах в виде текстового документа и состоит из введения, пяти глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 132 источника. Работа содержит 28 таблиц и 42 рисунка.

Глава 1. Преиндукция и индукция родов в современном акушерстве: Обзор литературы

1.1. История индукции и преиндукции родов

Индукция родов (ИР) - это процедура, распространенная в акушерской практике, которая инициирует развитие родовой деятельности с использованием фармакологических или механических методов [24]. Целью индукции являются вагинальные роды с наименьшим числом неблагоприятных исходов для матери и плода в ситуациях, когда досрочное завершение беременности снижает риск осложнений, обусловленных ее пролонгировангием [25]. Показатели индукции родов по сравнению с 1990 годом почти удвоились и в наше время частота индукции достигает 35% в развитых странах [26, 27, 28].

История индукции родов восходит к древним временам. В различных культурах и различных эпохах люди прибегали к тем или иным методам и ритуалам для стимуляции родовых процессов у женщин. Например, некоторые древние методы ускорения начала родов включали использование трав, массажей, физической активности и других способов, чтобы ускорить начало родов [29, 30, 31, 32]. Методы индукции были ненадежными, а споры о данной процедуре продолжались вплоть до 20 века. Чаще всего использовали жесткие расширители шейки матки (ШМ) в основном при прерывании беременности [33]. Со временем методы, способствующие расширению шейки матки, начали применять для преиндукции родов, что повлияло на появление большого количества исследований по разработке новых методов, обеспечивающих созревание ШМ [34].

В 1780-х годах лондонский акушер Thomas Denman ввел в практику индукцию родов путем амниотомии, о которой написал в своем учебнике [35].

Этот метод способствовал снижению частоты осложнений родов при деформациях и сужениях таза.

Для инициации родовой деятельности J.Hamilton рекомендовал пальцевое отслоение нижнего полюса плодного пузыря от нижнего сегмента матки (англ.- «Membrane sweep») [36]. Площадь отслоенных плодных оболочек коррелирует с количеством простагландинов, выделяющихся в кровь матери при данной процедуре.

В истории механических методов подготовки ШМ были описаны эластичные бужи, вставляемые между стенкой матки и плодными оболочками [37] и надувной мешок метрейринтер, который вводили в нижний сегмент матки после предварительного расширения ШМ расширителями Гегара, а на дистальный конец крепили груз весом 300-800 граммов [38].

Первое описание конструкции баллонного расширителя для шейки матки появилось в 1854 году [39], но публикаций, в которых были бы описаны результаты использования данных баллонов, не было.

Спустя год C.Braun начал использовать резиновые баллоны, наполняемые водой, для механического расширения шейки матки [40]. В 1855 году французским врачом Маттеи было описано использование во время родов овечьего мочевого пузыря как баллонного расширителя внутри матки, с применением метода вытяжения. Данная процедура длилась пару минут, так как баллон использовался уже в начале родовой деятельности [41].

Английский ученый Слоан доложил об опыте своих коллег в применении высушенных ламинарий (морские водоросли - Laminaria digitata) для расширения цервикального канала за счет использования их гигроскопических свойств [42]. Помимо палочек ламинарий, которые набухают с увелицением толщины в несколько раз по сравнению с первоначальным диаметром за 6-12 часов, был изобретен синтетический расширитель Ламицель. В процессе поглощения жидкости он превращается из жесткого тента в мягкую губку [43, 44].

Осмотические гигроскопические расширители второго поколения, имеют вид стержня, состав которого представлен ксерогелем AQUAACRYL. За счет гигроскопичности стержень расширителя увеличивается по толщине и оказывает давление на стенки шейки матки, расширяя цервикальный канал

[45]. В результате этого давления высвобождаются эндогенные простагландины, разрушается коллаген, что ускоряет созревание шейки матки

[46].

Окситоцин - это гормон, который вырабатывается в головном мозге (гипофизе) и играет важную роль в контроле репродуктивной функции и лактации. Его действие проявляется в стимуляции сокращения матки во время родов, альвеол и протоков молочной железы в период кормления грудью. Окситоцин также участвует в регуляции артериального давления, социальных взаимодействиях, доверии, любви и привязанности. История открытия окситоцина берет начало в конце XIX века [47]. Окситоцин получил свое название от греческого слова "быстрый", так как он быстро вызывает сокращения матки. Вазопрессин, в свою очередь, был назван от латинского слова "сосуд", так как он влияет на кровяное давление. В 1940-х годах в Великобритании и США питуитрин применялся для стимуляции родов, однако из-за значительного риска побочных эффектов его использование было ограничено [48]. В 1953 году американский биохимик Винсент дю Виньо получил Нобелевскую премию по химии в 1955 году за открытие аминокислотной последовательности окситоцина и осуществление его синтеза. Благодаря этому открытию стало возможным производство синтетического окситоцина для медицинского применения [49].

С начала 1970-1980-х годов началась новая эра в развитии фармакологических методов ИР. В этот период в медицинскую практику начали активно внедряться препараты на основе простагландинов [50]. По данным исследований, использование простагландинов значительно повышало эффективность индукции родов. В 1980-х годах эти препараты применялись как местно (например, с использованием пессариев), так и

внутривенно (хотя впоследствии от внутривенного метода отказались) для подготовки шейки матки перед амниотомией или для индукции родов [51].

1.2. Методы преиндукции и индукции родов

С течением времени и развитием медицины подходы к индукции родов существенно изменились: они стали более систематизированными и безопасными [52]. Сегодня индукция родов широко применяется в клинической практике, когда существуют медицинские показания для досрочного родоразрешения, при преждевременном разрыве плодных оболочек или для того, чтобы избежать неблагоприятных последствий переношенной беременности [3, 53, 54].

Снизить частоту осложнений в родах позволяет системный подход, предполагающий определение готовности беременной к родам, подготовку мягких родовых путей, програмированное родоразрешение у беременных групп высокого риска и осложненного течения беременности [55, 56].

Важную роль для развития и регуляции родовой деятельности играет готовность организма женщины к родам. Основное клиническое проявление -наличие зрелых родовых путей. Широко используемым балльным методом оценки состояния шейки матки является шкала Бишоп, которая была разработана в 1964 году профессором акушерства и гинекологии доктором Эдвардом Бишопом [57]. Система Бишопа основана на цифровой оценке шейки матки пациентки с нулевым минимальным баллом и максимумом в 13 баллов. Используются такие показатели, как положение шейки матки относительно проводной оси таза, длина и консистенция шейки матки, её раскрытие, а также расположение предлежащей части относительно седалищных остей. Ведётся подсчет от 0 до 3 баллов за каждый показатель и

выделяются три группы по степени зрелости родовых путей: «незрелая» (0-5 баллов), «недостаточно зрелая» (6-7 баллов) и «зрелая» (8-13 баллов).

В зависимости от степени зрелости шейки матки используют различные методы.

Применяемые на сегодняшний день методы преиндукции и ндукции родов разделяют на механические, медикаментозные и их комбинацию [3].

К медикаментозным методам преиндукции родов относятся такие препараты, как мифепристон (RU 486), мизопростол (простагландин Е 1, не имеет официальной регистрации в Российской Федерации в качестве препарата, применяемого для преиндукции родов), динопростон (простагландин Е 2). К механическим методам преиндукции родов относятся баллон Cook, гигроскопические расширители, катетер Фолея (не сертифицирован для подготовки к родам) и отслоение плодного пузыря (механический метод, при котором врач вводит один или два пальца в шейку матки и, совершая круговые движения, отделяет нижний полюс плодного пузыря от нижнего сегмента матки, что сопровождается выработкой простагландинов, способствующих созреванию шейки матки) [58].

Когда шейка матки достигает зрелости 8 баллов - можно приступать к ндукции родов. К методам индукции родов относят амниотомию и инфузию окситоцина.

1.3. Мифепристон

От момента зачатия до родов важную роль в организме женщины играет гормон прогестерон, который на протяжении всей беременности ингибирует сокращение гладкой мускулатуры миометрия и поддерживает структурную целостность шейки матки. Для развития родовой деятельности необходимо прекращение действия прогестерона. Для индукции родов в данном аспекте

используются антагонисты рецепторов прогестерона, действующие как синтетический метод отмены действия данного гормона [59].

В современном акушерстве с этой целью используют синтетический стероид - мифепристон, который в высоких дозах также блокирует глюкокортикоидные рецепторы [60].

Во время первых испытаний он был известен как RU-38486 или просто RU-486. Обнаружилось, что соединение обладает сильным сродством к рецепторам прогестерона, конкурируя с природным гормоном за связывание. Этот эффект привел к исследованию мифепристона как потенциального противозачаточного средства, способного предотвратить имплантацию оплодотворенной яйцеклетки в матку [61, 62]. В 1988 году во Франции и в 1991 году в Великобритании мифепристон был одобрен как средство для медикаментозного аборта, используемое в сочетании с другим препаратом, мизопростолом. В этом случае мифепристон блокирует действие прогестерона, что приводит к отторжению слизистой оболочки матки и выкидышу. Позже препарат, как средство для прерывания беременности, получил одобрение в Израиле и 10 европейских странах. Соединение RU 486 было одобрено для медицинского использования в Соединенных Штатах Америки в 2000 году.

Кроме того, мифепристон применяют в лечении эндометриоза и миомы матки, в качестве средства экстренной контрацепции (посткоитального контрацептива), а также при терапии синдрома Кушинга, опухолях коры надпочечников, некоторых психических заболеваниях. Несмотря на эффективность и доступность, использование мифепристона остается спорным из-за этических и моральных соображений, связанных с его применением в качестве абортивного средства, а также из-за меньшего числа исследований, проведенных по влиянию мифепристона на созревание шейки матки и индукцию родов при доношенной беременности с живым плодом [63].

Мифепристон представляет собой синтетическое стероидное соединение с уникальными фармакологическими свойствами, влияющее на

активность разных рецепторных систем, поэтому количество исследований, проводимых по этому препарату, растет [61, 64].

В результате накопленного опыта применения мифепристона в качестве абортивного средства в I и II триместрах беременности начали появляться исследования, в которых было показано использование данного препарата для подготовки шейки матки в доношенном сроке беременности в рамках индукции родов [65, 66, 67].

Китайские ученые в 1995 году провели исследование и показали, что прием мифепристона в первом триместре беременности (при проведении аборта) способствует выраженному коллагенолизу шейки матки, что происходит и накануне родов. Коллагенолиз проявлялся в неравномерности коллагеновых волокон, их заметном сокращении, инфильтрации нейтрофильными полиморфноядерными лейкоцитами и обильном накоплении аморфного материала основного вещества. Исходя из полученных результатов, исследователи подтвердили возможность использования данного препарата для созревания ШМ в процессе ИР [68, 69].

Установлено, что один из механизмов действия мифепристона заключается в созревании шейки матки путем изменения соотношения циклического 3',5'-аденозинмонофосфата к 3',5'-гуанозинмонофосфату (цАМФ/цГМФ) в цитоплазме клеток шейки матки, и повышении чувствительности мышечной оболочки матки (миометрия) к окситоцину и простагландинам, которая была снижена под действием прогестерона. В доношенном сроке препарат способствует увеличению частоты и амплитуды сокращений матки. Накануне родов препарат может повышать чувствительность мышечного слоя матки к интерлейкину-10, увеличивая синтез и экспрессию рецепторов на поверхности клеток, что в дальнейшем приводит к нормализации маточных сокращений [70]. Мифепристон может оказывать влияние на женский организм через изменение гормонального фона или непосредственно воздействовать на миометрий. Благодаря

антиглюкокортикоидным свойствам мифепристон приводит к активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы [71].

Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось — это нейроэндокринная система, состоящая из трех ключевых компонентов, которые взаимодействуют друг с другом: гипоталамус, гипофиз и надпочечники. Эта система (ГГНС) играет важную роль в поддержании гомеостаза организма и управляет реакциями на стресс и управляет многими процессами в организме, включая иммунные реакции и регуляцию репродуктивной системы [72]. Первый этап активизации ГГНС начинается с того, что сигналы, исходящие из гипоталамуса (супрахиазматического ядра), запускают ритмичное выделение кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ; CRH) и вазопрессина. Данные гормоны, в свою очередь, стимулируют переднюю долю гипофиза и активируют циркадное высвобождение адренокортикотропного гормона (АКТГ, кортикотропин). В надпочечниках адренокортикотропный гормон взаимодействует со специфическими меланокортиновыми рецепторами 2 типа (МК-Р2) на поверхности клеток. Это взаимодействие активирует аденилатциклазу через гуаниннуклеотидсвязыва ющий белок, что приводит к увеличению уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Повышенный уровень цАМФ, в свою очередь, активирует фермент протеинкиназу А. Протеинкиназа А способствует транспортировке холестерола из цитозоля в митохондрии, где находится первый фермент, отвечающий за расщепление боковых цепей. Тем самым, АКТГ повышает скорость отщепления боковой цепи от холестерола. Образовавшийся кортизол осуществляет регуляцию функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы с участием высокоаффинного минералокортикоидного (ГР-I) и низкоаффинного глюкокортикоидного (ГР-II) рецепторов. ГР I является активационным и реагирует на понижение уровня глюкокортикоидов. ГР II, в свою очередь, активируется при повышенном уровне гормона, демонстрируя как ингибиторные, так и активационные эффекты в различных системах организма [73]. Таким образом, кортизол

посредством ГР-П подавляет синтез кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ) и адренокортикотропного гормона (АКТГ) в рамках механизма отрицательной обратной связи. На уровне гипоталамуса глюкокортикоиды ингибируют экспрессию и секрецию КРГ, а на уровне гипофиза - секрецию АКТГ.

Циркадный ритм секреции кортикостероидов надпочечниками в значительной степени зависит от циркадного паттерна выделения АКТГ. В коре надпочечников внутренний циркадный осциллятор (генератор биологических ритмов, контролирующий продолжительность сна и бодроствования) управляет физиологической реакцией надпочечников на АКТГ, определяя временной интервал, в который надпочечники наиболее эффективно реагируют на этот гормон. В нормальных условиях у людей 24 -часовой профиль АКТГ и кортизола демонстрирует максимальное значение в ранние утренние часы, после чего уровень постепенно снижается в течение дня, достигая минимума в полночь. Затем увеличение уровня гормонов нарастает во время ночного сна, достигающее своего пика снова в начале утра [74].

Во время беременности в синтезе кортизола активно участвует фетоплацентарный комплекс (плацента, печень, надпочечники плода и амниотические оболочки). Из холестерола происходит начальный этап синтеза кортизола в плаценте под действием фермента цитохрома Р450 в каскаде ферментативных реакций. Важно отметить, что регуляция биосинтеза кортизола в плаценте отличается от механизмов, действующих в других органах, и включает также участие эстрогенов и оксида азота [75].

Во время беременности кортизол выполняет дополнительные функции, помимо своих обычных эффектов в догестационный период, он играет важную роль в адаптивных процессах, происходящих во время беременности, таких как развитие плода, формирование плаценты и подготовка организма женщины к родам. Кроме усиления синтеза, увеличению уровня кортизола способствует повышение уровня транскортина (а2-глобулин, кортикоидсвязывающий глобулин), белка, связывающего кортизол в крови, в

связи с чем скорость разрушения кортизола уменьшается [76]. Высокий уровень кортизола требуется для удовлетворения увеличенных метаболических потребностей организма беременной женщины, включая активацию синтеза углеводов и липолиза. Кортизол необходим для поддержания уровня глюкозы, когда запасы гликогена истощаются в результате голодания или длительных родов. Высокие концентрации кортизола максимально увеличивают доступность глюкозы для плода и миометрия, способствуя тем самым эффективному развитию родов [77]. Кортизол также контролирует транспорт глюкозы через плаценту [78].

Кортикотропин-рилизинг гормон, гипоталамический пептид, организует комплексную реакцию на стресс путем координации ряда адаптационных гомеостатических механизмов. Доказано, что КРГ и «стрессовый» пептид UCNs (урокортин дополняет, а иногда и оказывает противоположное действие, корректируя действие КРГ), влияют на имплантацию эмбриона, вынашивание плода и механизмы, ведущие к началу родов. Это говорит о том, что существует связь между мозгом и маткой, которая контролирует перинатальную физиологию.

На протяжении всей беременности продукция КРГ гипоталамусом возрастает экспоненциально, достигая максимального уровня гормона в материнской крови во время родов [79]. Этому способствует уменьшение образования циркулирующего белка, связывающего КРГ (CRH-BP), тем самым увеличивая его биодоступность.

В прошлом плацента рассматривалась как пассивный орган, который главным образом выполняет функцию фильтрации токсинов и доставки питательных веществ к плоду. Однако с тех пор эта концепция радикально изменена, и мы теперь знаем, что плацента - это временный эндокринный орган, который играет ключевую роль в регуляции гестационных изменений как у матери, так и у плода [80, 81].

В ответ на физиологический стресс в портальной системе гипоталамуса повышается уровень КРГ. Такое же повышение КРГ было показано и в

материнской плазме во время беременности и родов. Так как гипоталамический КРГ, выходя из портальной системы, быстро разрушается [80], то он не обнаруживается в кровотоке даже после сильного стресса. Снижение концентрации КРГ после родов в течение первых 24 часов, указывает на то, что источником является плацента. Последующие исследования подтвердили данное предположение, обнаружив экспрессию КРГ плаценте человека [82, 83]. По мере приближения родов уровень циркулирующего КРГ плацентарного происхождения (pCRH, пКРГ) увеличивается в геометрической прогрессии, что может говорить о том, что КРГ действует как «плацентарные часы», определяющие продолжительность беременности [84]. Еще одним доказательством присутствия в кровотоке именно плацентарного КРГ стала информация о том, что плацента человека выделяет мРНК КРГ ^СЯН тЯКА) в материнский кровоток в составе плацентарных везикул. Эти везикулы имеют липидную бислойную мембрану, которая защищает КРГ от воздействия нуклеазы (фермента, расщепляющего нуклеиновые кислоты) что, в свою очередь, способствует увеличению времени циркуляции КРГ в крови [85]. Плацентарные везикулы могут доставлять мРНК КРГ непосредственно в ткани-мишени, такие как клетки надпочечников плода, клетки миометрия, иммунные клетки, для локального синтеза пептида КРГ для регулирования беременности и родов. Последующие исследования доказали идентичность гипоталамического и плацентарного КРГ по структуре, иммунореактивности и биологической активности. Кортикотропин- рилизинг- гормон активирует выработку адренокортикотроп ного гормона как гипофизом, так и плацентой, что приводит к увеличению уровня АКТГ в процессе беременности и во время родов. Однако соотношение гипофизарного и плацентарного АКТГ остается неизвестным [86].

Материнский кортизол стимулирует экспрессию мРНК КРГ человека в плаценте, при этом образуется петля положительной обратной связи, таким образом позволяющая одновременно повышать уровень КРГ, АКТГ и кортизола в течение беременности [80, 87].

В первичных культурах плаценты человека кортизол способен конкурировать с действием прогестерона в регуляции гена кортикотропин-рилизинг-гормона [88]. Эти результаты представляют собой модель функциональной отмены прогестерона в конце беременности, которая может быть вовлечена в инициирование родов. Повышенные уровни пКРГ стимулируют выработку дегидроэпиандростеронсульфата (ДГЭА-С) клетками надпочечников плода. ДГЭА-С в свою очередь является предшественником продукции эстриола в плаценте. Эстриол, являясь одним из основных эстрогенов в человеческом организме, оказывает стимулирующее влияние на биосинтез простагландинов, что способствует развитию родовой деятельности.

При доношенной беременности уровень КРГ повышается непосредственно перед началом родов, поскольку выработка кортизола как плодом, так и матерью обеспечивает положительную обратную связь для плаценты, производящей все большее количество КРГ [89, 90, 91].

Несмотря на повышенный уровень свободного кортизола, симптомы избытка глюкокортикоидов у беременных в норме отсутствуют. Это объясняется тем, что плацента посредством экспрессии 110 -гидроксистероиддегидрогеназы II типа (ПpHSD2) обеспечивает относительный барьер для свободного транспорта кортизола, метаболизируя большую часть материнских глюкокортикоидов (окисляя кортикостероиды до неактивных 11 -кетопроизводных), препятствуя их проникновению через плаценту в кровь плода [92, 93]. В результате, хотя уровни материнского кортизола повышаются на ранних сроках беременности, активность плацентарного ПPHSD2 обычно поддерживает низкие концентрации кортизола у плода на протяжении большей части беременности. Однако в доношенном сроке беременности, вследствие созревания надпочечников у плода, уровень плодового кортизола повышается. Повышение уровня кортизола у плода в доношенном сроке беременности имеет решающее значение для созревания органов плода и жизнеспособности новорожденного.

За счет активации фермента фенилэтаноламин-Ы-метилтрансферазы (РКМТ) кортизолом, увеличивающееся количество адреналина, которое синтезируется плодом, стимулирует выделение сурфактанта, который накоплен в пневмоцитах II типа, что позволяет подготовить легкие плода к функции дыхания [76]. Таким образом, плацента защищает плод от воздействия избытка кортизола [79].

В отличие от плаценты, плодные оболочки имеют высокую экспрессию 11Р-гидроксистероиддегидрогеназы-1 (11P-HSD1) и практически не экспрессируют 11Р-Н8Б-2. 11P-HSD1 представляет собой микросомальную редуктазу, которая катализирует превращение кортизона, биологически неактивного 17а-гидрокси-11-дегидрокортикостерона, в активный кортизол. Данная ферментативная реакция может использовать как материнский кортизон, так и плацентарный, для ресинтеза кортизола. Экспрессия 11Р-Н8В1 в плодных оболочках возрастает с увеличением срока беременности и продолжает расти во время родов, достигая своего пикового значения во всех тканях плода к концу беременности. Эта способность плодных оболочек синтезировать кортизол рассматривается как дополнительный источник глюкокортикоидов в период беременности [94].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Эдильберг Ирина Викторовна, 2025 год

Список литературы

1. Recent advances in the induction of labor / A.M. Marconi [et al.] // F1000Research. - 2019. - Vol. 8.

2. Review of Evidence-Based Methods for Successful Labor Induction / N. Carlson, J. Ellis, K. Page [et al.] // Journal of Midwifery & Women's Health. -2021. - Vol. 66, No. 4. - P. 459-469.

3. Клинические рекомендации "Подготовка шейки матки к родам и родовозбуждение" / Российское общество акушеров-гинекологов [и др.] // -2024.

4. Сравнительный анализ эффективности и безопасности различных методов индукции родовой деятельности при доношенной беременности: рандомизированное проспективное исследование / В.Б. Цхай, М.Я. Домрачева, М.М. Менцик [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. -2024. - Т. 23, № 2. - С. 38-44.

5. Cervical Ripening and Induction of Labor / V. Wheeler, A. Hoffman, M. Bybel [et al.] // American Family Physician. - 2022. - Vol. 105, No. 2. - P. 177186.

6. Induction of labor: reviewing the past to improve the future / C.M. McCarthy, S. Meaney, M. McCarthy [et al.] // AJOG Global Reports. - 2022. - Vol. 2, No. 4. - Art. 100099.

7. Медикаментозная и механическая подготовка шейки матки к родам при преждевременном излитии околоплодных вод / Ф.А. Паенди, С.Г. Цахилова, Е.О. Тарасова [и др.] // Проблемы репродукции. - 2021. - Т. 27, № 2. - С. 108-112.

8. Современный взгляд на тактику ведения беременности при тенденции к перенашиванию / А.М. Буркитова, Г.М. Буркитова, В.М. Болотских // Журнал акушерства и женских болезней. - 2024. - Т. 73, № 3. - С. 115-123.

9. Prevalence of failed induction of labor and associated factors among women who underwent induction of labor in Ethiopia: A systematic review and meta-analysis / M. Ayele, B.D. Tilahun, G. Yilak [et al.] // PLoS ONE. - 2024. -Vol. 19, No. 11. - Art. e0305384.

10. Эффективность различных методов индукции родов / О.С. Трибушина, Е.П. Тюрина // Символ науки. - 2015. - № 6.

11. Maternal age and risk of cesarean section in women with induced labor at term - A Nordic register-based study / T. Bergholt, F.E. Skjeldestad, A. Pyykonen [et al.] // Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. - 2020. - Vol. 99, No. 2. -P. 283-289.

12. A validated calculator to estimate risk of cesarean after an induction of labor with an unfavorable cervix / L.D. Levine, K.L. Downes, S. Parry [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2018. - Vol. 218, No. 2. - P. 254.e1-254.e7.

13. Role of Mifepristone in Induction of Labor in Full-Term Pregnancy / P. Boipai, T. Sinha, S. Kumari [et al.] // Cureus. - 2024. - Vol. 16, No. 10. - Art. e71632.

14. Determination of Mifepristone (RU-486) and Its Metabolites in Maternal Blood Sample after Pharmacological Abortion / P. Szpot, O. Wachelko, T. Jurek [et al.] // Molecules. - 2022. - Vol. 27, No. 21.

15. The pharmacokinetics of mifepristone in humans reveal insights into differential mechanisms of antiprogestin action / O. Heikinheimo, R. Kekkonen, P. Lahteenmaki // Contraception. - 2003. - Vol. 68, No. 6. - P. 421-426.

16. Bioequivalence Study of Two Formulations of Mifepristone Tablets in Healthy Chinese Subjects Under Fasting Conditions / M. Li, X. Yi, L. Fan [et al.] // Clinical Pharmacology in Drug Development. - 2023. - Vol. 12, No. 9. - P. 874-880.

17. Rapid reversal of psychotic depression using mifepristone / J.K. Belanoff, B.H. Flores, M. Kalezhan [et al.] // Journal of Clinical Psychopharmacology. - 2001. - Vol. 21, No. 5. - P. 516-521.

18. Mifepristone Plasma Level and Glucocorticoid Receptor Antagonism Associated With Response in Patients With Psychotic Depression / T. Block, G. Petrides, H. Kushner [et al.] // Journal of Clinical Psychopharmacology. - 2017. -Vol. 37, No. 5. - P. 505-511.

19. Pulsatile Cortisol Feedback on ACTH Secretion Is Mediated by the Glucocorticoid Receptor and Modulated by Gender / F. Roelfsema, P. Aoun, J.D. Veldhuis // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2016. - Vol. 101, No. 11. - P. 4094-4102.

20. Success of medication abortion with mifepristone followed by two doses of misoprostol in very early pregnancy / L. Burton, R. Perry, J. Jacobson // Contraception. - 2024. - Art. 110696

21. 24-Hour Compared With 12-Hour Mifepristone-Misoprostol Interval for Second-Trimester Abortion: A Randomized Controlled Trial / R. Meyer, S. Toussia-Cohen, M. Shats [et al.] // Obstetrics & Gynecology. - 2024. - Vol. 144, No. 1.- P. 60-67.

22. A prospective study on the effectiveness of a combination regime (Mifepristone and Misoprostol) in comparison with Misoprostol for missed abortion / N. Gupta, R. Tripathi, S. Sharma [et al.] // Journal of Family Medicine and Primary Care. - 2023. - Vol. 12, No. 10. - P. 2423-2427.

23. Use of mifepristone to ripen the cervix and induce labor in term pregnancies / N. Berkane, L. Verstraete, S. Uzan [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2005. - Vol. 192, No. 1. - P. 114-120.

24. Induction of Labor: An Overview of Guidelines / I. Tsakiridis, A. Mamopoulos, A. Athanasiadis [et al.] // Obstetrical & Gynecological Survey. - 2020. - Vol. 75, No. 1. - P. 61-72.

25. Failed induction of labor / N.K. Ayala, D.J. Rouse // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2024. - Vol. 230, No. 3S. - P. S769-S774.

26. Methods for the induction of labor: efficacy and safety / L. Sanchez-Ramos, L.D. Levine, A.C. Sciscione [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2024. - Vol. 230, No. 3S. - P. S669-S695.

27. WHO recommendations: Induction of labour at or beyond term. -Geneva: World Health Organization, 2018.

28. Индукция родов: тенденции в мировой практике / В.А. Васильев, О.А. Пересада, И.В. Курлович [и др.] // Медицинские новости. - 2021. - № 5. -С. 320.

29. Induction of Premature Labor: Without Rupture of the Membranes // Provincial Medical Journal and Retrospect of the Medical Sciences. - 1844. - Vol. 7, No. 172. - P. 290.

30. Case of Induction of Premature Labor / J.V. Herriot // Provincial Medical Journal and Retrospect of the Medical Sciences. - 1844. - Vol. 7, No. 172.

- P. 289-290.

31. Acupuncture and Acupressure in Labor / J.M. Schlaeger, E.M. Gabzdyl, J.L. Bussell [et al.] // Journal of Midwifery & Women's Health. - 2017. - Vol. 62, No. 1. - P. 12-28.

32. Complementary therapy for induction of labour / M. Weston, C. Grabowska // The Practising Midwife. - 2013. - Vol. 16, No. 8. - P. S16-S18.

33. Other mechanical methods for pre-induction cervical ripening / D. Durie, A. Lawal, P. Zegelbone // Seminars in Perinatology. - 2015. - Vol. 39, No. 6.

- p. 444-449.

34. Seaweed and its synthetic analogues in obstetrics and gynaecology 450BC-1990AD / N. Johnson // Journal of the Royal Society of Medicine. - 1990. -Vol. 83, No. 6. - P. 387-389.

35. The history of labour induction: How did we get here? / J.O. Drife // Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology. - 2021. - Vol. 77. - P. 3-14.

36. Применение баллонных катетеров для подготовки шейки матки к родам / Д.А. Бабич, О.Р. Баев, Р.Г. Шмаков // Медицинский оппонент. - 2018.

- Т. 1, № 2. - С. 24-31.

37. Historical Review of British Obstetrics and Gynaecology, 1800-1950 / J.M. Munro Kerr. - 1954.

38. Uterine contractility and placental histology in abortion by laminaria and metreurynter / Y. Manabe, A. Nakajima, J.F. Griggs // Obstetrics & Gynecology.

- 1973. - Vol. 41, No. 5. - P. 753-759.

39. Balloon dilators for labor induction: a historical review / J.A. Smith // Journal of Medical Ethics and History of Medicine. - 2013. - Vol. 6. - P. 10.

40. Klinik der Geburtshilfe und Gynaekologie / J.B. Chiari, C. Braun, J. Spaeth. - Erlangen: Verlag von Ferdinand Enke, 1855.

41. Essai sur l'accouchement physiologique / A. Mattei. - Paris: Victor Masson, 1855.

42. On the Dried Stem of Sea Tangle (Laminaria Digitata) as a Substitute for the Tents in Ordinary Use / C.F. Sloan // Glasgow Medical Journal. - 1862. - Vol. 10, No. 39. - P. 281-284.

43. Cervical dilation: a comparison of Lamicel and Dilapan / E.C. Wells, J.F. Hulka // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 1989. - Vol. 161, No. 5. - P. 1124-1126.

44. Cervical dilation in second-trimester abortion / J.L. Hayes, M.C. Fox // Clinical Obstetrics and Gynecology. - 2009. - Vol. 52, No. 2. - P. 171-178.

45. Сравнительная оценка механических способов подготовки шейки матки к родам у беременных с экстра-генитальными заболеваниями / Е.В. Шапошникова, Г.Б. Дикке, М.И. Базина [и др.] // Акушерство и гинекология. -2020. - № 8. - С. 88-94.

46. Synthetic Osmotic Dilators for Pre-Induction Cervical Ripening - an Evidence-Based Review / W. Rath, J. Kummer, J.T. Königbauer [et al.] // Geburtshilfe und Frauenheilkunde. - 2023. - Vol. 83, No. 12. - P. 1491-1499.

47. Induction of Labour by Quinine and Pituitrin / F.J. Browne // Transactions of the Edinburgh Obstetrical Society. - 1924. - Vol. 44. - P. 25-33.

48. The use of post-pituitary extract in physiological amounts in obstetrics; a preliminary report / G.W. Theobald, A. Graham // British Medical Journal. - 1948. - Vol. 2, No. 4567. - P. 123-127.

49. Oxytocin: physiology, pharmacology, and clinical application for labor management / A.C. Hermesch, A.S. Kernberg, V.R. Layoun [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2024. - Vol. 230, No. 3S. - P. S729-S739.

50. Прогностические предикторы эффективности и безопасности использования вагинальной вставки динопростона в подготовке шейки матки к родам / Н.Ю. Сакварелидзе, С.Г. Цахилова, Ф.А. Паенди // Эффективная фармакотерапия. - 2022. - Т. 18, № 2. - С. 12-14

51. Proximity of term labor deepens the fall of Doppler impedance in the fetal cerebral arteries / J. Morales-Roselló, D. Hervás-Marín, A. Perales-Marín // Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine. - 2014. - Vol. 27, No. 3. - P. 283290.

52. Evidence-Based Approaches to Labor Induction / A.M. Saucedo, A.G. Cahill // Obstetrical & Gynecological Survey. - 2023. - Vol. 78, No. 3. - P. 171-183.

53. Optimal timing of labor induction after prelabor rupture of membranes at term: a secondary analysis of the TERMPROM study / N. Melamed, V. Berghella, C.V. Ananth [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2023. -Vol. 228, No. 3. - P. 326.e1-326.e13.

54. Иммуногистохимические и морфологические маркеры тенденции к перенашиванию и переношенной беременности / А.М. Буркитова, В.О. Полякова, В.М. Болотских // Научные результаты биомедицинских исследований. - 2022. - Т. 8, № 1. - С. 117-129.

55. Преиндукция и индукция родов: теоретические и практические аспекты. Методические рекомендации для врачей / Н.М. Миляева, В.В. Ковалев. - Екатеринбург: Издательство УГМУ, 2016.

56. Комбинированный метод подготовки шейки матки к родам у беременных с отсутствием биологической готовности организма к родам при тенденции к перенашиванию / А.М. Буркитова, В.М. Болотских // Журнал акушерства и женских болезней. - 2021. - Т. 70, № 4. - С. 5-13.

57. Bishop Score / K.C. Wormer, A. Bauer, A.E. Williford // StatPearls. -

2025.

58. Membrane sweeping for induction of labour / E.M. Finucane, D.J. Murphy, L.M. Biesty [et al.] // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2020. -No. 2. - Art. CD000451.

59. Induction of labor--pharmacology methods / M. Gilstrop, A. Sciscione // Seminars in Perinatology. - 2015. - Vol. 39, No. 6. - P. 463-465.

60. Mifepristone / B.M. Autry, R. Wadhwa // StatPearls. - 2025.

61. Multiple Clinical Indications of Mifepristone: A Systematic Review / S. Mathew, M.S. Ticsa, S. Qadir [et al.] // Cureus. - 2023. - Vol. 15, No. 11. - Art. e48372.

62. [The effects of an antiprogesterone steroid in women: interruption of the menstrual cycle and of early pregnancy] / W. Herrmann, R. Wyss, A. Riondel [et al.] // Comptes Rendus des Séances de l'Académie des Sciences. Série III. - 1982. - Vol. 294, No. 18. - P. 933-938.

63. Study of effects of mifepristone on full-term pregnancies / P. Sharma, K. Pathania, U.B. Rana // Journal of Obstetrics and Gynaecology. - 2020. - Vol. 40, No. 2. - P. 188-189.

64. Mifepristone: a potential clinical agent based on its anti-progesterone and anti-glucocorticoid properties / Y. Sun, M. Fang, H. Davies, Z. Hu // Gynecological Endocrinology. - 2014. - Vol. 30, No. 3. - P. 169-173.

65. Labor induction in women at term with mifepristone (RU 486): a double-blind, randomized, placebo-controlled study / R. Frydman, C. Lelaidier, C. Baton-Saint-Mleux [et al.] // Obstetrics & Gynecology. - 1992. - Vol. 80, No. 6. - P. 972-975.

66. Mifepristone: cervical ripening and induction of labor / M.S. Edwards // Clinical Obstetrics and Gynecology. - 1996. - Vol. 39, No. 2. - P. 469-473.

67. Применение мифепристона в акушерской практике / О.Р. Баев, Е.М. Калинина // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2004.

- Т. 3, № 4. - С. 80-84.

68. Glucocorticoid receptor blockers / M.E. Molitch // Pituitary. - 2022. -Vol. 25, No. 5. - P. 733-736.

69. [Histological study of uterine cervix during termination of early pregnancy by mifepristone and prostaglandins] / L. Weng, L. Jiao, X. Tang // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. - 1995. - Vol. 30, No. 9. - P. 522-525.

70. Современные медикаментозные методы подготовки к родам при осложненном течении беременности (клинико-экспериментальное исследование): дис. ... д-ра мед. наук / Т.У. Кузьминых. - 2009.

71. Alterations in saliva steroid hormone levels after oral mifepristone administration in women with pregnancies of greater than 41 weeks' gestation / M.J. Fassett, G.C.L. Lachelin, H.H.G. McGarrigle, D.A. Wing // Reproductive Sciences.

- 2008. - Vol. 15, No. 4. - P. 394-399.

72. Prenatal exposure to synthetic chemicals in relation to HPA axis activity: A systematic review of the epidemiological literature / A. Pande, C.W. Kinkade, N. Prout [et al.] // Science of the Total Environment. - 2024. - Vol. 956. -Art. 177300.

73. Современные представления о механизмах регуляции функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы / Е.В. Ермакова // Новые исследования. - 2014. - № 4. - С. 41.

74. The Functional and Clinical Significance of the 24-Hour Rhythm of Circulating Glucocorticoids / H. Oster, E. Challet, V. Ott [et al.] // Endocrine Reviews. - 2017. - Vol. 38, No. 1. - P. 3-45.

75. Кортизол при беременности (обзор литературы) / И.В. Довжикова // Acta Biomedica Scientifica. - 2010. - № 6-1.

76. Эндокринная регуляция родовой деятельности / Е.Л. Лашкевич // Проблемы здоровья и экологии. - 2005. - № 4(6).

77. Physiological and psychological stress responses to labor and delivery as expressed by salivary Cortisol: a prospective study / N. Miller, A. A. Asali, M. Agassi-Zaitler [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2019. -Vol. 221, No. 4. - P. 351.e1-351.e7.

78. Ovine uteroplacental and fetal metabolism during and after fetal cortisol overexposure in late gestation / O.R. Vaughan, M.J. De Blasio, A.L. Fowden // American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology. - 2018. - Vol. 314, No. 6. - P. R791-R801.

79. Эндогенный гиперкортицизм и беременность: особенности диагностики, лечения и тактика ведения / О.О. Голоунина, М.Г. Павлова, С.А. Гронская [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2021. - Т. 21, № 5. - С. 5.

80. Prenatal CRH: An integrating signal of fetal distress / C.A. Sandman // Development and Psychopathology. - 2018. - Vol. 30, No. 3. - P. 941-952.

81. Neuroendocrinology of pregnancy and parturition / C. Voltolini, F. Petraglia // Handbook of Clinical Neurology. - 2014. - Vol. 124. - P. 17-36.

82. Comparative Immunohistochemistry of Placental Corticotropin-Releasing Hormone and the Transcription Factor RelB-NFKB2 Between Humans and Nonhuman Primates / T. Rosen, J. Schulkin, M. Power [et al.] // Comparative Medicine. - 2015. - Vol. 65, No. 2. - P. 140-143.

83. The corticotropin releasing hormone gene is expressed in human placenta / M. Grino, G.P. Chrousos, A.N. Margioris // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 1987. - Vol. 148, No. 3. - P. 1208-1214.

84. Placental corticotrophin-releasing hormone and its receptors in human pregnancy and labour: still a scientific enigma / D.K. Grammatopoulos // Journal of Neuroendocrinology. - 2008. - Vol. 20, No. 4. - P. 432-438.

85. Human placenta releases extracellular vesicles carrying corticotrophin releasing hormone mRNA into the maternal blood / N. Paul, K. Maiti, Z. Sultana [et al.] // Placenta. - 2024. - Vol. 146. - P. 71-78.

86. Эндокринные аспекты функционирования фетоплацентарного комплекса (обзор литературы) / О.Р. Григорян, Р.К. Михеев, Д. Волеводз [и др.] // Проблемы репродукции. - 2017. - Т. 23, № 1. - С. 15-24.

87. Characterization and gestational regulation of corticotropin-releasing hormone messenger RNA in human placenta / D.M. Frim, R.L. Emanuel, B.G. Robinson [et al.] // Journal of Clinical Investigation. - 1988. - Vol. 82, No. 1. - P. 287-292.

88. Involvement of CRH and hCG in the induction of aromatase by cortisol in human placental syncytiotrophoblasts / W.S. Wang, C. Liu, W.J. Li [et al.] // Placenta. - 2014. - Vol. 35, No. 1. - P. 30-36.

89. Association between Maternal Serum Hormones along the Maternal-Fetal Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis and Successful Vaginal Delivery Measured Prior to Labor Induction / C.R. Cawyer, E. Lobashevksy, G. Corley-Topham [et al.] // American Journal of Perinatology. - 2020. - Vol. 37, No. 12. - P. 1195-1200.

90. The physiological roles of placental corticotropin releasing hormone in pregnancy and childbirth / M. Thomson // Journal of Physiology and Biochemistry. - 2013. - Vol. 69, No. 3. - P. 559-573.

91. Ожирение как фактор развития гестационного сахарного диабета / С.Д. Османова, С.Г. Цахилова, М.А. Царькова, А.А. Сащенко // Фарматека. -2022. - Т. 29, № 6. - С. 76-79.

92. Maternal-Fetal Circadian Communication During Pregnancy / K. Bates, E.D. Herzog // Frontiers in Endocrinology. - 2020. - Vol. 11. - Art. 198.

93. The Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis: Development, Programming Actions of Hormones, and Maternal-Fetal Interactions / J.A. Sheng, N.J. Bales, S.A. Myers [et al.] // Frontiers in Behavioral Neuroscience. - 2020. - Vol. 14. - Art. 601939.

94. Cortisol Regeneration in the Fetal Membranes, A Coincidental or Requisite Event in Human Parturition? / W.-S. Wang, C.-M. Guo, K. Sun // Frontiers in Physiology. - 2020. - Vol. 11. - Art. 462.

95. The new steroid analog RU 486 inhibits glucocorticoid action in man / X. Bertagna, C. Bertagna, J.P. Luton [et al.] // Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 1984. - Vol. 59, No. 1. - P. 25-28.

96. RU 486: a steroid with antiglucocorticosteroid activity that only disinhibits the human pituitary-adrenal system at a specific time of day / R.C. Gaillard, A. Riondel, A.F. Muller [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1984. - Vol. 81, No. 12. - P. 3879-3882.

97. Pharmacokinetics of mifepristone after low oral doses / R. Kekkonen, O. Heikinheimo, E. Mandelin, P. Lahteenmaki // Contraception. - 1996. - Vol. 54, No. 4. - P. 229-234.

98. Mifepristone: effect on plasma corticotropin-releasing hormone, adrenocorticotropic hormone, and cortisol in term pregnancy / J.D. Byrne, D.A. Wing, M. Fraser [et al.] // Journal of Perinatology. - 2004. - Vol. 24, No. 7. - P. 416420.

99. Corticotrophin-releasing factor immunostaining is present in placenta and fetal membranes from the first trimester onwards and is not affected by labour or administration of mifepristone / E.S. Cooper, A.N. Brooks, M.R. Miller [et al.] // Clinical Endocrinology. - 1994. - Vol. 41, No. 5. - P. 677-683.

100. Ultrasound assessment of cervical length in pregnancy / A.-S. Chao, A. Chao, P.C.-C. Hsieh // Taiwanese Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2008. -Vol. 47, No. 3. - P. 291-295.

101. Induction of labour / M. Sutton, P. Steer // British Medical Journal. -1979. - Vol. 2, No. 6191. - P. 671.

102. Опыт применения двухбаллонного катетера для подготовки к родам / О.Р. Баев, Д.А. Бабич, Р.Г. Шмаков [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2019. - № 3. - С. 64-71.

103. Подготовка шейки матки к родам и родовозбуждение / О.Р. Баев,

B.П. Румянцева, Н.Е. Кан [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2015. - № 5. -

C. 1-16.

104. Значение скрининговых инструментальных методов исследования у женщин, беременность которых закончилась преждевременными родами / В.Б. Цхай, В.Н. Коновалов, О.В. Костарева // Сибирское медицинское обозрение. - 2024. - № 4(148). - С. 43-47.

105. Diagnostic accuracy of posterior cervical angle and cervical length in the prediction of successful induction of labor / A.M. Al-Adwy, S.M. Sobh, D.S. Belal [et al.] // International Journal of Gynecology & Obstetrics. - 2018. - Vol. 141, No. 1. - P. 102-107.

106. Addition of Cervical Elastography May Increase Preterm Delivery Prediction Performance in Pregnant Women with Short Cervix: a Prospective Study / H.S. Park, H. Kwon, D.W. Kwak [et al.] // Journal of Korean Medical Science. -2019. - Vol. 34, No. 9. - Art. e68.

107. Outpatient Foley Catheter for Induction of Labor in Parous Women: A Randomized Controlled Trial / S.G. Kuper, V.C. Jauk, D.M. George [et al.] // Obstetrics & Gynecology. - 2018. - Vol. 132, No. 1. - P. 94-101.

108. ISUOG Practice Guidelines (updated): performance of the routine mid-trimester fetal ultrasound scan / L.J. Salomon, Z. Alfirevic, V. Berghella [et al.] // Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. - 2022. - Vol. 59, No. 6. - P. 840-856.

109. Influence of maternal age in mode of delivery after term induction of labor / G. Kwayke-Ackah, A. Burger, G. de la Vega [et al.] // Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine. - 2022. - Vol. 35, No. 7. - P. 1258-1263.

110. The significance of meeting Dawes-Redman criteria in computerised antenatal fetal heart rate assessment / A. Bhide, A. Meroni, A. Frick, B. Thilaganathan // BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. -2024. - Vol. 131, No. 2. - P. 207-212.

111. Modulation of free corticotrophin-releasing hormone, adrenal and placental steroid hormone levels induced by mifepristone during pregnancy / P.-F. Ceccaldi, J. Saada, M. Nicolas [et al.] // Fetal Diagnosis and Therapy. - 2012. - Vol. 32, No. 4. - P. 267-270.

112. Placental release of corticotrophin-releasing hormone across the umbilical circulation of the human newborn / A. Nodwell, L. Carmichael, M. Fraser [et al.] // Placenta. - 1999. - Vol. 20, No. 2-3. - P. 197-202.

113. Corticotrophin-releasing hormone and ACTH levels in maternal and fetal blood during spontaneous and oxytocin-induced labour / T. Ochedalski, K. Zylinska, T. Laudanski [et al.] // European Journal of Endocrinology. - 2001. - Vol. 144, No. 2. - P. 117-121.

114. Adrenocorticotropic hormone in human fetal blood at delivery / K. Arai, T. Yanaihara, S. Okinaga // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 1976. - Vol. 125, No. 8. - P. 1136-1140.

115. Эндокринные аспекты функционирования фетоплацентарного комплекса (обзор литературы) / О.Р. Григорян, Р.К. Михеев, Д. Волеводз [и др.] // Проблемы репродукции. - 2017. - Т. 23, № 1. - С. 15-24.

116. Comparative steroid profiling of newborn hair and umbilical cord serum highlights the role of fetal adrenals, placenta, and pregnancy outcomes in fetal steroid metabolism / J. Koskivuori, R. Voutilainen, M. Storvik [et al.] // Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. - 2023. - Vol. 232. - Art. 106357.

117. Trends in hair cortisol from preconception to the postpartum period / A.F. Louis-Jacques, X.P. Villarreal, A. Campos [et al.] // Psychoneuroendocrinology. - 2024. - Vol. 169. - Art. 107121.

118. Comparison of Homeostasis Model Assessment-Insulin Resistance (HOMA-IR) and the Level of Cortisol Between Preterm and Term Newborns / R. Ramalingam, S. Jha, U.P. Sahu [et al.] // Cureus. - 2022. - Vol. 14, No. 12. - Art. e32623.

119. The Hormonal Milieu by Different Labor Induction Methods in Women with Previous Cesarean Section: a Prospective Randomized Controlled Trial / M.F. Wolf, I. Sgayer, A. Asslan [et al.] // Reproductive Sciences. - 2021. - Vol. 28, No. 12. - P. 3562-3570.

120. Peripartum prolactin and cortisol level changes. A prospective pilot study / K.M. Wszolek, K. Chmaj-Wierzchowska, M. Piet [et al.] // Ginekologia Polska. - 2023. - Vol. 94, No. 6. - P. 484-490.

121. [Effect of different delivery modes on the level of cortical hormones in cord artery and vein blood] / Z. Jin, Y. Wang, S. Jiang [et al.] // Wei Sheng Yan Jiu.

- 2023. - Vol. 52, No. 3. - P. 424-428.

122. Cortisol levels in umbilical cord plasma in relation to labor and delivery / S. Sybulski, G.B. Maughan // American Journal of Obstetrics and Gynecology. -1976. - Vol. 125, No. 2. - P. 236-238.

123. The effects of mifepristone on cervical ripening and labor induction in primigravidae / C.L. Elliott, J.E. Brennand, A.A. Calder // Obstetrics & Gynecology.

- 1998. - Vol. 92, No. 5. - P. 804-809.

124. Уровень глюкозы в пуповинной крови у доношенных новорожденных / К.А. Львовна, Н.М. Викторовна, М.А. Валерьевич [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2014. - Т. 59, № 2.

125. Cognitive effects of mifepristone in overweight, euthymic adults with depressive disorders / S. Roat-Shumway, T.E. Wroolie, K. Watson [et al.] // Journal of Affective Disorders. - 2018. - Vol. 239. - P. 242-246.

126. Glucocorticoid feedback paradox: a homage to Mary Dallman / E.R. de Kloet // Stress. - 2023. - Vol. 26, No. 1. - Art. 2247090.

127. Medical abortion in lactating women - low levels of mifepristone in breast milk / I. Saav, C. Fiala, J.M. Hamalainen [et al.] // Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. - 2010. - Vol. 89, No. 5. - P. 618-622.

128. Mifepristone: bioavailability, pharmacokinetics and use-effectiveness / N.N. Sarkar // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. - 2002. - Vol. 101, No. 2. - P. 113-120.

129. Clinical pharmacokinetics of mifepristone / O. Heikinheimo // Clinical Pharmacokinetics. - 1997. - Vol. 33, No. 1. - P. 7-17.

130. The placental transfer of mifepristone (RU 486) during the second trimester and its influence upon maternal and fetal steroid concentrations / N.C. Hill, M. Selinger, J. Ferguson [et al.] // British Journal of Obstetrics and Gynaecology. -1990. - Vol. 97, No. 5. - P. 406-411.

131. Identification and quantitation of mifepristone and its N-demethyl metabolite in the plasma of an aborted fetus by liquid chromatography-quadrupole-time-of-flight-mass spectrometry (LC-Q-TOFMS) and ultra-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry (UPLC-MS/MS) / A. Ishii, K. Zaitsu, M. Kusano [et al.] // Forensic Toxicology. - 2015. - Vol. 33, No. 2. - P. 409-412.

132. Клинико-фармакокинетическое изучение мифепристона при медикаментозном аборте / В.И. Кулаков, Д.В. Жердев, А.К. Сариев [и др.] // Фармакокинетика и фармакодинамика. - 2005. - № 2