Оптимизация тактики проведения программ ВРТ у женщин с нарушением параметров раннего эмбриогенеза: клинико-эмбриологические и молекулярно-генетические аспекты тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Погосян Мариам Тиграновна

• Погосян Мариам Тиграновна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Погосян Мариам Тиграновна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПРОЦЕССАХ ФОЛЛИКУЛО-, ОО- И ЭМБРИОГЕНЕЗА И ИХ НАРУШЕНИЯХ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ ВРТ (обзор литературы)

1.1 Актуальность проблемы

1.2 Клинические характеристики пациентов, имеющих нарушение развития эмбрионов в программах ЭКО

1.2.1 Влияние возраста пациента на нарушение развития эмбрионов

1.2.2 Состояние овариального резерва и эмбриологический этап в программах ЭКО

1.2.3 Ожирение и ранний эмбриогенез

1.2.4 Бесплодие неясного генеза и нарушения раннего эмбриогенеза

1.2.5 Наружный генитальный эндометриоз и нарушения параметров раннего эмбриогенеза

1.2.6 Синдром поликистозных яичников и нарушение развития эмбрионов ... 30 1.2. 7 Аутоиммунные заболевания и нарушения развития эмбрионов

1.2.8 Гонадотоксичная терапия и нарушения развития эмбрионов

1.2.9 Тяжелые факторы патозооспермии и нарушения развития эмбрионов

1.2.10 Молекулярно-генетические аспекты раннего эмбриогенеза

1.2.11 Роль эпигенетической регуляции в раннем эмбриональном развитии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материал исследования

2.2 Дизайн исследования

2.3 Методы исследования

2.3.1 Общеклинические методы исследования

2.3.2 Ультразвуковое исследование органов малого таза

2.3.3 Гормональное обследование

2.3.4 Спермиологическое исследование эякулята

2.3.5 Программа ЭКО

2.3.6 Подготовка эмбрионов, остановившихся в развитии, для молекулярно-генетического тестирования

2.4 Специальные методы исследования

2.4.1 Генетическое тестирование эмбрионов

2.4.2 Проведение полногеномной амплификации

2.4.3 Подготовка образцов и секвенирование экзома

2.4.4 Биоинформатическая обработка данных

2.4.5 Определение вариантов и фильтрация

2.4.6 Молекулярное кариотипирование

2.4.7 Поиск вариантов и их интерпретация

2.4.8 Клиническая интерпретация экзомных данных

2.5 Методы статистической обработки данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Клинико-анамнестическая характеристика пациенток

3.2. Клинические особенности и эмбриологические исходы овариальной стимуляции

3.3. Клинико-анамнестическая характеристика пациенток с ранним и поздним арестом эмбриогенеза

3.4 Модификация дня переноса эмбриона у пациенток с нарушением развития эмбрионов на этапе культивирования

3.5 Результаты лабораторных методов исследования

3.5.1 Полногеномная амплификации методами МОА и РТА

3.5.2 Молекулярное кариотипирование

3.5.3 Результаты полноэкзомного секвенирования эмбрионов

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация тактики проведения программ ВРТ у женщин с нарушением параметров раннего эмбриогенеза: клинико-эмбриологические и молекулярно-генетические аспекты»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) позволяют преодолеть многие формы бесплодия, однако успех процедуры во многом зависит от качества ооцитов и раннего эмбрионального развития. Известно, что не все ооциты обладают одинаковым потенциалом оплодотворения, и лишь небольшой процент приводит к рождению здорового ребенка. Согласно данным литературы, качество ооцитов и эмбрионов играет ключевую роль в успешности раннего эмбриогенеза, а его нарушение обусловлено преимущественно материнскими факторами [1, 2]. Дефекты развития эмбрионов могут закладываться ещё на стадии ооцита и определяться эпигенетическими механизмами регуляции генома [3].

Значительное число эмбрионов, полученных в программах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), останавливаются в развитии на различных стадиях дробления. Это может проявляться как неспособность зиготы начать деление, прекращение дробления на стадии 2-8 клеток или неспособность достичь стадии морулы и бластоцисты. Современные исследования показывают, что данное явление носит многофакторный характер и зависит как от внутренних факторов (генетические и эпигенетические особенности, уровень митохондриальной ДНК, метаболический профиль, хромосомные аномалии), так и от внешних условий (особенности культивирования, лабораторные параметры) [46]. При этом определяющую роль в первых этапах эмбриогенеза играют цитоплазматические компоненты ооцита, тогда как после 3-х суток культивирования активируется генетическая программа самого эмбриона.

Установлено, что у 25-30 % эмбрионов в программах ЭКО происходит остановка развития на стадии дробления, однако точные механизмы этого процесса остаются недостаточно изученными [7]. Важно отметить, что большинство остановок приходится на 2-3 день культивирования, когда эмбрион еще полностью зависит от материнских цитоплазматических факторов. Данные исследований указывают на то, что нарушение механизмов раннего эмбрионального развития особенно характерно для пациенток с бесплодием неясного генеза, что делает

изучение данной проблемы особенно актуальным [8]. В отдельных случаях эмбрион успешно проходит стадии дробления, но затем останавливается на этапе морулы, не достигая бластоцисты или формируя её с низким потенциалом к имплантации.

Таким образом, развитие эмбриона является сложным многоуровневым процессом, зависящим от множества факторов. Выяснение причин остановки развития эмбрионов на разных этапах дробления, а также их связь с клиническими характеристиками пациенток и особенностями бесплодия, представляет собой значимый научный и практический интерес. Определение этих факторов может способствовать прогнозированию эмбрионального развития, корректировке тактики ведения пациенток и повышению эффективности программ ЭКО.

Степень разработанности темы

Проблема остановки развития эмбрионов в программах ВРТ остается актуальной, и в последние годы наблюдается стремительный рост исследований, направленных на выявление ее причин. Основное внимание уделяется молекулярно-генетическим и эпигенетическим механизмам раннего эмбриогенеза, однако единых предикторов данного процесса пока не найдено.

Существующие методы оценки эмбрионов, такие как морфологическая классификация и преимплантационное генетическое тестирование (ПГТ), не позволяют достоверно прогнозировать эмбриональное развитие. Практика показывает, что даже эуплоидные эмбрионы могут останавливаться в развитии, что подчеркивает необходимость более углубленного изучения механизмов данного явления. Современные технологии, включая высокопроизводительное секвенирование, открывают новые возможности для анализа молекулярных маркеров, однако их клиническое применение остается ограниченным.

Таким образом, необходимы дальнейшие исследования, направленные на выявление факторов, влияющих на ранний эмбриогенез, что позволит улучшить предиктивные модели и повысить эффективность программ ВРТ у женщин, имеющих остановку развития эмбрионов в неоднократных программах ЭКО.

Цель исследования

Модифицировать тактику проведения программ ЭКО путем определения перспектив развития эмбрионов в процессе культивирования in vitro, основанного на клинико-лабораторных характеристиках пациентов, особенностях эмбриологического этапа и молекулярно-генетической оценке качества эмбрионов.

Задачи исследования

1. Провести ретроспективный анализ программ ЭКО и определить долю пациентов с нарушением развития эмбрионов в процессе их культивирования.

2. Сравнить клинико-анамнестические и лабораторные характеристики пациентов, имеющих нарушения развития эмбрионов в программах ЭКО, с характеристиками женщин без нарушений этапа раннего эмбриогенеза.

3. Определить клинико-анамнестические и лабораторные характеристики пациенток, имеющих остановку развития эмбрионов на 2-3 и 4-6 дни культивирования.

4. Провести исследование плоидности и молекулярно-генетических характеристик эмбрионов, остановившихся в развитии, в зависимости от дня нарушения этапа раннего эмбриогенеза.

5. На основании клинических, эмбриологических и молекулярно-генетических параметров уточнить патогенетические причины остановки развития эмбрионов на разных этапах дробления.

6. Модифицировать тактику подготовки пациенток к проведению программ ЭКО, выбора дня переноса эмбриона в зависимости от прогноза течения эмбриологического этапа.

Научная новизна

На основании оценки клинико-анамнестических и лабораторных характеристик пациентов, проходящих лечение бесплодия методом ЭКО, а также особенностей течения периода раннего эмбриогенеза, определены факторы, прогнозирующие развитие эмбрионов в процессе культивирования in vitro и установлены причины остановки их развития на разных этапах дробления. Полученные данные позволили индивидуализировать тактику проведения программ ЭКО у пациенток, имеющих нарушения эмбрионального развития, и рекомендовать перенос эмбриона в полость матки на разных стадиях развития. Впервые путем использования нового метода полногеномной амплификации на платформе PTA (primary template-directed amplification), молекулярного кариотипирования и полноэкзомного секвенирования эмбрионов определены молекулярно-генетические характеристики остановившихся в развитии эмбрионов, показана связь мутации в гене PANX1 c нарушением развития эмбрионов, что позволило уточнить патогенетические аспекты, связанные с развитием эмбрионов in vitro.

Практическая значимость

Определены клинико-анамнестические, лабораторные, эмбриологические характеристики пациенток, ассоциированные с остановкой развития эмбрионов на ранних этапах культивирования. Выявлены клинические факторы, подтвержденные молекулярно-генетическими исследованиями, ассоциированные с остановкой развития эмбрионов на 2-3 и 4-6 дни культивирования, что позволило персонифицировать проведение программ ЭКО у пациентов, имеющих нарушения развития эмбрионов в предыдущих неоднократных попытках лечения. Новый метод полногеномной амплификации на платформе PTA и полноэкзомное секвенирование эмбрионов открывают перспективы выбора лучшего эмбриона в программах ВРТ, что повысит эффективность лечения и будет способствовать рождению здоровых детей.

Положения, выносимые на защиту

1. У 15 % пациенток в программах ЭКО имеет место нарушение процесса раннего эмбриогенеза в виде остановки развития эмбрионов в неоднократных попытках лечения. Клиническими факторами, сопряженными с нарушением развития эмбрионов, являются поздний репродуктивный возраст, бесплодие неясного генеза и наружный генитальный эндометриоз.

2. Остановка развития эмбрионов на 2-3 день культивирования ассоциирована с бесплодием неясного генеза, наружным генитальным эндометриозом, поздним репродуктивным возрастом и гонадотоксичной терапией в анамнезе, что может указывать на повреждение ДНК ооцита. Остановка развития эмбрионов на поздних стадиях культивирования сопряжена с влиянием эпигенетических факторов -ожирения, аллергических и аутоиммунных заболеваний, хронических воспалительных болезней.

3. У 65 % эмбрионов, остановившихся в развитии на 2-3 день культивирования, диагностированы анеуплоидии, тогда как частота встречаемости анеуплоидных эмбрионов при остановке развития на 4-6 день культивирования составила 31 %. У эмбрионов, остановившихся в развитии, методами молекулярно-генетического тестирования выявлены мутации в генах, которые могут быть причиной нарушения развития эмбрионов: у варианта PANX1 доказана связь с нарушением развития эмбрионов, выявленные мутации в генах ASTL и PTEN требуют уточнения клинической значимости.

4. Методами повышения эффективности программ ЭКО у молодых женщин с остановкой развития эмбрионов на поздних стадиях культивирования являются ранний перенос эмбриона и коррекция заболеваний, оказывающих неблагоприятное влияние на его развитие, до проведения программы. Повторяющаяся остановка развития эмбриона на 2-3 день культивирования в подавляющем большинстве случаев связана с его анеуплоидией, что делает целесообразным использование ооцитов донора.

Личный вклад автора

Автор принимал участие на всех этапах диссертационного исследования, начиная с выбора темы и формулировки научных гипотез, разработки целей и задач работы. Автор самостоятельно осуществлял отбор пациенток для включения в исследование, проводил анализ их клинико-анамнестических данных, участвовал в обследовании пациенток и ведении программ ВРТ. Автор лично участвовал в заборе биологического материала для последующего молекулярно-генетического анализа и интерпретации полученных данных. Была сформирована база данных, включающая клинико-анамнестические, лабораторные и эмбриологические параметры, проведена их статистическая обработка и анализ взаимосвязей между изучаемыми факторами. Автор провел тщательный анализ современной научной литературы по теме исследования, что позволило систематизировать существующие данные и определить перспективные направления работы. На основе полученных данных были сформулированы выводы и разработаны практические рекомендации для оптимизации тактики проведения программ ВРТ у женщин с нарушением параметров раннего эмбриогенеза.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 3.1.4. Акушерство и гинекология. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования указанной специальности, а именно пунктам 1, 4, 5 паспорта специальности 3.1.4. Акушерство и гинекология.

Апробация работы

Результаты диссертационной работы представлены на XXXIV Ежегодной международной конференции РАРЧ «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» (Екатеринбург, 4-7 сентября 2024 гг.).

Работа обсуждена на заседании апробационной комиссии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (20 января 2025 г., протокол № 2).

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты диссертационного исследования внедрены и используются в практической деятельности научно-клинического отделения вспомогательных репродуктивных технологий им. Ф. Паулсена (заведующая д.м.н., профессор Назаренко Т.А.) ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (директор академик РАН, д.м.н., профессор Сухих Г.Т.) и лаборатории геномики НИИ Трансляционной медицины ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава РФ (заведующий к.б.н. Коростин Д.О.).

Публикации результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 5 печатных научных работ, из которых 4 статьи в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 143 страницах компьютерного текста. Включает введение, обзор литературы, описание материала и методов, результаты собственного исследования, обсуждение, заключение, выводы и практические рекомендации. Работа иллюстрирована 13 рисунками и 32 таблицы. Библиографический указатель включает 203 литературных источника, из которых 33 работы отечественных авторов и 170 зарубежных исследований.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПРОЦЕССАХ ФОЛЛИКУЛО-, ОО- И ЭМБРИОГЕНЕЗА И ИХ НАРУШЕНИЯХ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ ВРТ (обзор литературы) 1.1 Актуальность проблемы

Не вызывает сомнения, что в современной медицине вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) являются наиболее востребованными и эффективными методами лечения бесплодия супружеской пары. Уже на протяжении четырех десятилетий, после рождения первого ребенка путем экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) в 1978 году, наблюдается непрерывный прогресс в развитии репродуктивной медицины во всех странах мира, ведущий к стремительному совершенствованию клинических подходов и эмбриологических методик, используемых для лечения бесплодия [9]. Согласно последним данным, в настоящее время в мире уже более 6 миллионов детей, рожденных при помощи ВРТ [10, 11]. Данные мировой статистики показывают, что эффективность методов ВРТ в достижении беременности стабильна и не претерпевает существенных изменений в течение последних десяти лет [12-14]. Так, эффективность программ ЭКО в настоящее время составляет 30-40 % на попытку лечения, что превышает показатели естественной фертильности на один менструальный цикл, но не вполне удовлетворяет потребность пациентов в реализации репродуктивных намерений [15].

Существует множество факторов, которые препятствуют повышению эффективности программ ЭКО. Наибольший интерес исследователей вызывает отсутствие достоверных молекулярных маркеров для оценки качества эмбрионов [16]. В настоящее время в клинической практике используется лишь визуальная оценка эмбрионов согласно морфологическим критериям классификации, разработанной D. Gardner (ESHRE 2011 «модифицированная» классификация D.Gardner) [17, 18]. Однако следует отметить, что данной классификации недостаточно для полноценной оценки качества эмбрионов, что также наглядно демонстрируют результаты преимплантанционного генетического тестирования (ПГТ), которые не всегда коррелируют с морфологической оценкой эмбрионов.

Следовательно, даже при переносе эмбрионов хорошего и отличного качества в эндометрий, соответствующий фазе менструального цикла, успешное наступление беременности не гарантировано [19]. В современной репродуктивной медицине ПГТ считается одним из наиболее информативных технологий, который позволяет точно оценить хромосомный статус эмбриона до его переноса в полость матки [20]. Внедрение ПГТ в практику ВРТ, казалось бы, должно было сыграть революционную роль и повысить частоту наступления беременности у супружеских пар. Однако появляется все больше исследований, демонстрирующих неоднозначное влияние ПГТ на эффективность программ ВРТ, в которых также акцентируется внимание на том, что морфологическое качество эмбрионов не коррелирует с его молекулярно-генетическим статусом, в том числе с его плоидностью, и даже эуплоидные эмбрионы могут останавливаться в развитии в период раннего эмбриогенеза. Так, в недавнем исследовании Orvieto и соавт. (2022) проводилась оценка генетического статуса эмбрионов, которые остановились в своем развитии. Авторами был продемонстрирован сопоставимый уровень (p=0,644) эуплоидии между эмбрионами, остановившимися в развитии (66 %) и эмбрионами, которые развились до стадии бластоцисты (58 %) [7].

В настоящее время бесплодные пары достаточно часто сталкиваются с проблемой многократных неудачных попыток ЭКО. При этом дать ответ на вопрос о причинах ненаступления беременности у данной категории больных крайне сложно и не всегда предоставляется возможным для клиницистов. В этой связи, в настоящее время интерес специалистов сосредоточен на поиске причин повторных неудач программ ЭКО и отсутствия имплантации при переносе эмбрионов хорошего качества при их морфологической оценке [14].

Особого внимания заслуживает феномен остановки развития эмбрионов на ранних этапах развития, или же отсутствие бластоцисты, пригодной для переноса [14]. В мировой литературе данное явление обозначено термином embryo developmental arrest (EDA) - «арест» эмбриогенеза [5], [21]. Практика вспомогательных репродуктивных технологий отчетливо показала, что только 40% из полученных эмбрионов развиваются до стадии бластоцисты, остальные

эмбрионы останавливаются в развитии на разных стадиях дробления [21] [22]. Патогенетические аспекты данного феномена до сих пор полностью не изучены. Согласно данным литературы, существует возможный вклад молекулярно-генетических факторов в нарушение развития эмбриона в период его культивирования [21] [23].

Таким образом, учитывая вышеперечисленные актуальные проблемы, с которыми сталкиваются супружеские пары, проходящие лечение методами ВРТ, наблюдается повышенный интерес исследователей к вопросу нарушений эмбриогенеза в связи с отсутствием комплексного понимания причин этого явления.

1.2 Клинические характеристики пациентов, имеющих нарушение развития

эмбрионов в программах ЭКО

Современные исследования, касающиеся проблемы нарушения развития эмбрионов в программах ЭКО, в большей степени сосредоточены на изучении фундаментальных молекулярно-генетических процессов, обеспечивающих качество гамет и развитие раннего эмбриона. Однако эти работы пока носят экспериментальный характер и объективно не ассоциированы с клиническими характеристиками пациентов. Тем не менее, для клинической практики крайне важно на этапе обследования пациенток иметь критерии, позволяющие с той или иной степенью достоверности прогнозировать этап эмбрионального развития [18]. Существует достаточное количество работ, оценивающих влияние таких клинических факторов, как возраст пациентки, состояние ее овариального резерва, наличие избыточной массы тела и ожирения, бесплодие неясного генеза, наружный генитальный эндометриоз, аутоиммунные заболевания и гонадотоксичная терапия, на особенности развития эмбрионов в программах ЭКО, но эти данные не носят системного характера и не имеют объективной доказательности [18].

1.2.1 Влияние возраста пациента на нарушение развития эмбрионов

В последние десятилетия во многих развитых странах мира наблюдается стойкая тенденция к повышению возраста деторождения. Доля женщин, откладывающих деторождение на поздний репродуктивный возраст, значительно возросла, что представляет собой важнейшую клиническую проблему [24]. Причины связаны не только с изменением социального статуса женщин, изменением приоритетов в сторону получения образования и стремлением построить успешную карьеру, но также и с ошибочным и достаточно распространенным мнением о том, что с помощью ЭКО возможно решить проблему, связанную с достижением беременности с использованием собственного ооцита в любом возрасте. Однако клиническая практика отчетливо показывает, что существует устойчивая тенденция к снижению эффективности программ ВРТ, частоты наступления беременности и рождения детей с хромосомной патологией у пациенток позднего возраста [25]. У женщин старшего репродуктивного возраста наблюдается снижение качества ооцитов, что приводит к аномалиям оплодотворения и дробления эмбрионов, снижению их имплантационного потенциала, увеличению числа выкидышей [26, 27]. Цитогенетическое исследование ооцитов, полученных от пациенток различных возрастных групп, выявило увеличение числа дегенеративных форм у женщин старше 35 лет [28]. В таких клетках часто наблюдаются фрагментация и вакуолизация ядер, деформация и лизис структурных компонентов, а также другие признаки клеточной дегенерации, которые возможно определить при визуальной оценке [29]. Кроме того, частота получения эмбрионов с хромосомными аномалиями в программах ЭКО также имеет связь с возрастом матери [30]. Так, согласно данным литературы, распространенность анеуплоидии среди пациентов позднего репродуктивного возраста составляет от 30 до 85 %, варьируясь при этом в зависимости от числа изучаемых хромосом [31-33]. Это объясняется нерасхождением хромосом или запаздыванием хромосомы при анафазном движении, что может привести к ее потере вне ядра. [29]. Недавнее крупное ретроспективное исследование, проведенное на более чем 3800 бластоцистах, подтвердило, что возраст женщины

является самым сильным предиктором хромосомных аномалий эмбриона. Была создана прогностическая модель, позволяющая оценить процент снижения выхода эуплоидных бластоцист в зависимости от возраста [34].

Как известно, ооцит играет ключевую роль в развитии эмбриона до активации эмбрионального генома (embryonic genome activation или EGA) [35]. Для эффективного достижения EGA требуется синхронное созревание ядра и цитоплазмы ооцита. Любой сбой в этих процессах может привести к неправильному переходу от материнского генома к эмбриональному и нарушению развития эмбриона. Однако после рождения вплоть до начала пубертатного периода, установления менструального цикла, запуска процессов рекрутинга фолликулов и овуляции ооциты вступают в состояние клеточного покоя, происходит блок мейоза на стадии диктиотены профазы I деления мейоза [36, 37]. Этот длительный интервал между остановкой мейоза и его возобновлением создает предпосылки для повышения частоты анеуплоидии в ооцитах у женщин старшего возраста [37]. Ооциты подвергаются пагубному влиянию, происходит дестабилизация генома, резко активируются процессы старения, которые негативно влияют на качество яйцеклеток и их оплодотворяющую способность. Эта теория легла в основу одной из гипотез, объясняющих влияние возраста матери на компетентность ооцита [38]. Тем не менее, причины ухудшения качества ооцитов у женщин позднего репродуктивного возраста до сих пор остаются предметом дискуссий. В научной литературе обсуждаются такие факторы, как окислительный стресс, нарушение микроциркуляции, а также гипоксические процессы, возникающие непосредственно в фолликулярной жидкости [39, 40]. К сожалению, в практике ВРТ не существует тестов, позволяющих достоверно оценить качество ооцитов. Однако наблюдается устойчивая корреляция между возрастом женщины и количеством здоровых эмбрионов, что позволяет использовать возраст как основной маркер для оценки потенциального качества яйцеклеток. Заслуживает внимания то, что использование донорских ооцитов у пациенток позднего репродуктивного возраста существенно повышает эффективность программ ЭКО и снижает риски ранних репродуктивных потерь по

сравнению с женщинами той же возрастной категории, у которых используются собственные ооциты для достижения беременности. Данное клиническое наблюдение подтверждает возрастное снижение качества ооцитов [29].

В контексте снижения качества женских гамет с возрастом и связанного с этим нарушения процессов эмбриогенеза важно отметить значение теломер, которые называют «молекулярными часами», определяющими репликативный потенциал и продолжительность жизни ооцита [41]. Теломеры - это концевые участки хромосом, которые играют ключевую роль в поддержании стабильности ДНК в клетке [41]. Они выполняют функцию защиты генетического материала от неблагоприятных воздействий. Возрастное укорочение теломер происходит как в делящихся, так и в неделящихся ооцитах, а также ассоциировано с болезнями позднего возраста, такими как сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания и т.д. [35]. Интересным фактом является то, что данное явление ассоциировано именно с женским полом, у мужчин длина теломер не меняется с возрастом, что, вероятно, связано с неугасающей активностью фермента теломеразы (обратная транскриптаза, участвующая в удлинении теломер), которая на высоком уровне экспрессируется в сперматогониях [35]. В яйцеклетках теломеры начинают укорачиваться во время оогенеза во внутриутробном периоде, далее этот процесс продолжается и во взрослом периоде, что связано со снижением активности теломеразы и поздним выходом женских половых клеток из состояния блока клеточного цикла [42]. Также было продемонстрировано, что длина теломер короче в ооцитах женщин, имеющих в анамнезе неудачную программу ЭКО или привычное невынашивание беременности [43], а также в яйцеклетках женщин, у которых были получены фрагментированные [44] или анеуплоидные эмбрионы [45]. В связи с этим Keefe и его коллеги выдвинули эволюционную теорию «старения ооцитов, опосредованного теломерами», согласно которой человек имеет специальный механизм, препятствующий рождению детей в позднем репродуктивном возрасте [44]. Данный феномен обеспечивает зачатие лишь в том возрасте, когда здоровая и молодая женщина может самостоятельно выносить и родить ребенка и полноценно о нем позаботиться в будущем. Говоря о роли данных

структур в эмбриогенезе, нужно также отметить работу Betts D.H., в которой выдвинуто предположение о том, что повреждённые или укороченные теломеры могут стать причиной остановки эмбрионов в развитии [46].

Современные исследования все чаще подтверждают, что снижение качества ооцитов с возрастом может быть связано с нарушениями функции митохондрий [39, 47]. Эти органеллы, передающиеся по материнской линии, играют ключевую роль в энергетическом обмене и содержат собственную митохондриальную ДНК (мтДНК). Согласно одной из гипотез, исходное количество мтДНК в ооцитах может влиять на ранние этапы эмбриогенеза, определяя энергетический потенциал эмбрионов в первые трое суток развития. Это связано с тем, что на данной стадии репликация мтДНК еще не происходит. Активная репликация мтДНК начинается лишь на стадии бластоцисты, когда возрастает потребность в энергии для поддержания процессов клеточного деления [39]. Кроме того, митохондрии участвуют и в различных сигнальных путях, таких как передача сигналов Ca2+ и регуляция внутриклеточного окислительно-восстановительного потенциала, что имеет особо важное значение для оплодотворения и раннего развития эмбриона [48]. В современных исследованиях, изучающих качество ооцитов у женщин позднего репродуктивного возраста, описаны структурные изменения митохондрий у данной категории пациенток, такие как их набухание, вакуолизация, изменение структуры крист, также отмечается изменение их мембранного потенциала, снижение выработки АТФ, которое отражает метаболическую активность ооцита в том числе и его функционирование [49, 50]. Все вышеперечисленное пагубно влияет на функционирование ооцитов у пациентов позднего репродуктивного возраста, способствует нарушению сборки мейотического веретена деления, сегрегации хромосом, регуляции клеточного цикла, что впоследствии ведет к различным отклонениям в процессе эмбриогенеза [51]. Также в исследовании Корольковой и соавт. была проведена оценка копийности мтДНК в кумулюсных клетках у пациенток позднего репродуктивного возраста в программах ЭКО и проанализирована взаимосвязь исследуемых показателей с параметрами оогенеза и эмбриогенеза. Результаты работы позволили

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Погосян Мариам Тиграновна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Expanding the genetic and phenotypic spectrum of the subcortical maternal complex genes in recurrent preimplantation embryonic arrest / W. Zheng, H. Hu, J. Dai [et al.] // Clinical Genetic. - 2021. - Vol. 99, N 2. - P.286-291.

2. The comprehensive mutational and phenotypic spectrum of TUBB8 in female infertility / B. Chen, W. Wang, X. Peng [et al.] // European Journal of Human Genetics. - 2019. - Vol. 27, N 2. - P.300-307.

3. Никитин, А.И. Экстракорпоральное оплодотворение как зеркало эволюции. / А. И. Никитин // Проблемы репродукции. - 2022. -Т.28, N 2. - C. 81-85.

4. Sahin, G.N. Embryonic arrest: causes and implications / G. N. Sahin, R. M. Yildirim, E. Seli // Current Opinion Obstetrics Gynecology. - 2023. - Vol. 35, N 3. - P.184-192.

5. Mohebi, M. Embryo developmental arrest: Review of genetic factors and pathways / M. Mohebi, S. Ghafouri-Fard // Gene Reproduction. - 2019. - N 17. - P. 100479.

6. Никитин, А.И. Факторы эпигенетического риска ВРТ / А. И. Никитин, О. В. Сергеев // Репродуктивные технологии сегодня и завтра: Ежегодная международная конференция РАРЧ. XXXIV. - Екатеринбург, 2024. - С.79-80

7. Cleavage-stage human embryo arrest, is it embryo genetic composition or others? / R. Orvieto, A. Jonish-Grossman, S. A. Maydan [et al.] // Reproductive Biology and Endocrinology. - 2022. - Vol. 20, N 1. - P.52.

8. Клинические характеристики пациенток с нарушением показателей раннего эмбриогенеза в программах ЭКО / Т. А. Назаренко, К. В. Краснопольская, Н. И. Сесина [и др.] // Проблемы репродукции. - 2019. - Т. 25, N 2. - C.60-66.

9. Кулаков, В.И. Лечение женского и мужского бесплодия. Вспомогательные репродуктивные технологии / В. И. Кулаков, Б. В. Леонов, Л. Н. Кузьмичев. -М: Медицинское информационное агентство; 2005. - С. 11-15.

10. The number of babies born globally after treatment with the assisted reproductive technologies (ART) / G. D. Adamson, M. Tabangin, M. Macaluso, J. de Mouzon // Fertility Sterility. - 2013. -Vol. 100, N 3. - S42.

11. Inhorn, M.C. Infertility around the globe: new thinking on gender, reproductive technologies and global movements in the 21st century / M. C. Inhorn, P. Patrizio // Human Reproduction Update. - 2015. -Vol. 21, N 4. - P.411-426.

12. Cumulative Live-Birth Rates by Maternal Age after One or Multiple in Vitro Fertilization Cycles: An Institutional Experience / D. Khalife, A. Nassar, A. Khalil [et al.] // International J Fertility Sterility. - 2020. - Vol. 14, N1. - P.34-40.

13. Cumulative live birth rates in low-prognosis women / J. A. Leijdekkers, M.J.C. Eijkemans, T. C. van Tilborg [et al.] // Human Reproduction. - 2019. - Vol. 34, N 6. -P. 1030-1041.

14. Новые подходы к изучению регуляции преимплантационного развития эмбрионов / Т. А. Назаренко, Я. О. Мартиросян, А. И. Кадаева [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2023. -N 6. - C. 29-37.

15. Корсак, В. С. Регистр ВРТ Общероссийской общественной организации «Российская Ассоциация Репродукции Человека». Отчет за 2021 год / В. С. ^рсак, A. A. Смирнова, O. В. Шурыгина // Проблемы репродукции. - 2023. - Т. 29, N 6. - С.25-40.

16. Genetic factors as potential molecular markers of human oocyte and embryo quality / Q. Sang, Z. Zhou, J. Mu, L. Wang // J Assist Reproduction Genetic. - 2021. - Vol. 38, N 5. - P. 993-1002.

17. Alpha Scientists in Reproductive Medicine and ESHRE Special Interest Group of Embryology. The Istanbul consensus workshop on embryo assessment: proceedings of an expert meeting // Human Reproduction. - 2011. - Vol. 26, N 6. - P.1270-1283.

18. Погосян, М.Т. Анализ клинико-лабораторных характеристик пациенток с остановкой развития эмбрионов в раннем эмбриональном периоде программ экстракорпорального оплодотворения / М. Т. Погосян, Т. А. Назаренко, Э. А. Гайсин // Акушерство и гинекология. - 2024. -N 2. - C. 89-96.

19. Development of an artificial intelligence model for predicting the likelihood of human embryo euploidy based on blastocyst images from multiple imaging systems during IVF / A. M. Diakiw, J. M. M. Hall, M. D. Ver Milyea [et al.] // Human Reproduction. - 2022. - Vol. 37, N 8. - P. 1746-1759.

20. Кулакова, Е.В. Совершенствование тактики лечения бесплодия с использованием вспомогательных репродуктивных технологий с преимплантационным генетическим тестированием эмбрионов: Дис. ... докт. мед. наук. -M., 2022. - 235 С.

21. Генетические причины остановки развития эмбрионов в период раннего эмбриогенеза в программах экстракорпорального оплодотворения / М. Т. Погосян, Т. А. Назаренко, Е. И. Крылова [и др.] // Акушерство и гинекология. -2024. -N 9. - C. 28-35.

22. ESHRE Special Interest Group of Embryology and Alpha Scientists in Reproductive Medicine. The Vienna consensus: report of an expert meeting on the development of ART laboratory performance indicators // Reproduction Biomedicine Online. - 2017. - Vol. 35, N 5. - P. 494-510.

23. Molecular Drivers of Developmental Arrest in the Human Preimplantation Embryo: A Systematic Review and Critical Analysis Leading to Mapping Future Research. / K. Sfakianoudis, E. Maziotis, E. Karantzali [et al.] // International J Molecular Sci. -2021. - Vol. 22, N15.

24. Погосян, М.Т. Клинико-эмбриологические параллели нарушений раннего развития эмбрионов / М. Т. Погосян, Т. А. Назаренко, А. И. Кадаева // Акушерство и гинекология. Новости Мнения Обучение. - 2024. - Т. 12, N 2. - C. 14-20.

25. Effects of maternal age on euploidy rates in a large cohort of embryos analyzed with 24-chromosome single-nucleotide polymorphism-based preimplantation genetic screening. / Z. P. Demko, A. L. Simon, R. C. McCoy, D. A. Petrov [ et al.] // Fertility Sterility. - 2016. - Vol. 105, N 5. - P.1307-1313.

26. Effect of women's age on embryo morphology, cleavage rate and competence-A multicenter cohort study / M. L. Grondahl, S. L. Christiansen, U. S. Kesmodel [et al.] // PLOS One. - 2017. - Vol. 12, N 4. -e0172456.

27. Routine morphological scoring systems in assisted reproduction treatment fail to reflect age-related impairment of oocyte and embryo quality / M. H. Stensen, T. Tanbo,

R. Storeng [ t al.] // Reproduction Biomedicine Online. - 2010. - Vol. 21, N 1. - P.118-125.

28. Pellestor, F. Effect of maternal age on the frequency of cytogenetic abnormalities in human oocytes / F. Pellestor, T. Anahory, S. Hamamah // Cytogenetic Genome Res. -2005. - Vol.111, N3-4. - P. 206-212.

29. Назаренко, Т.А. "Бедный ответ". Тактика ведения пациенток со сниженной реакцией на стимуляцию гонадотропинами в программах ЭКО / Т. А. Назаренко, К. В. Краснопольская. -2013. - М.: МЕД пресс-информ. - 80 С.

30. Effect of maternal age on the outcomes of in vitro fertilization and embryo transfer (IVF-ET) / J. Yan, K. Wu, R. Tang, L. Ding [et al.] //J Science China Life Sci. - 2012.

- Vol. 55, N8. - P. 694-698.

31. Preimplantation Genetic Testing of Aneuploidy by Next Generation Sequencing: Association of Maternal Age and Chromosomal Abnormalities of Blastocyst. / T. - T. Dang, T. M. Phung, H. Le [et al.] // Open Access Macedonian J Medicine Sci. - 2019.

- Vol. 7m N 24. - P. 4427-4431.

32. Diminished effect of maternal age on implantation after preimplantation genetic diagnosis with array comparative genomic hybridization / G. L. Harton, S. Munne, M. Surrey [et al.] // Fertility Sterility. - 2013. - Vol. 100, N 6. - P.1695-1703.

33. The nature of aneuploidy with increasing age of the female partner: a review of 15,169 consecutive trophectoderm biopsies evaluated with comprehensive chromosomal screening / J. M. Franasiak, E. J. Forman, K. H. Hong [et al.] // Fertility Sterility. -2014. - Vol. 101, N3. - P.656-663.e1.

34. The complex relationship between female age and embryo euploidy / A. La Marca, M. Capuzzo, M. G. Imbrogno [et al.] // Minerva obstetrics and gynecology. - 2021. -Vol. 73, N 1. - P.103-110.

35. Impact of Maternal Age on Oocyte and Embryo Competence / D. Cimadomo, G. Fabozzi, A. Vaiarelli [ et al.] // Front Endocrinology (Lausanne). - 2018. - N 9. - P.327-334.

36. Webster, A. Mechanisms of Aneuploidy in Human Eggs / A. Webster, M. Schuh // Trends Cell Biology. - 2017. -Vol. 27, N 1,- P. 55-68.

37. Смирнова, А.А. Возрастные изменения и риск хромосомных аномалий в ооцитах человека (обзор литературы) / А. А. Смирнова, Н. А. Зыряева, М. Б. Аншина // Проблемы репродукции. -2019. - Т.25, N 2. - C.16-26.

38. Nagaoka, S.I. Human aneuploidy: mechanisms and new insights into an age-old problem / S. I. Nagaoka, T. J. Hassold, P. A. Hunt // Nat Rev Genetic. -2012. - Vol.13, N 7. - P.493-504.

39. Значимость копийности митохондриальной ДНК в клетках кумулюса пациенток позднего репродуктивного возраста / А. И. Королькова, Н. Г. Мишиева, Б. А. Мартазанова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2019. - N 10. - C. 108-114.

40. Citrinin exposure affects oocyte maturation and embryo development by inducing oxidative stress-mediated apoptosis / Y. Wu, N. Zhang, Y. -H. Li, L. Zhao [et al.] // Oncotargeti. - 2017. - Vol. 8, N 21. - P.3425-3433.

41. Прогнозирование исходов программ вспомогательных репродуктивных технологий путем определения длины теломер и активности теломеразы в клетках кумулюса и лимфоцитах крови / Е. Е. Краевая, Д. С. Налобин, А. И. Глухов [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2017. - N 12. -C. 26-30.

42. Keefe, D.L. Telomeres, Reproductive Aging, and Genomic Instability During Early Development / D. L. Keefe // Reproductive Sciences. - 2016. - Vol. 23, N 12. - P. 1612-1615.

43. Telomere length in human blastocysts / A. Mania, A. Mantzouratou, J. D.A. Delhanty [ et al.] // Reproduction Biomedicine Online. - 2014. - Vol. 28, N 5. - P. 624-637.

44. Telomere length predicts embryo fragmentation after in vitro fertilization in women— Toward a telomere theory of reproductive aging in women / D. L. Keefe, S. Franco, L. Liu [ et al.] // Am J Obstetrics Gynecology. - 2005. - Vol. 192, N 4. - P.1256-1260.

45. Treff, N.R. Telomere DNA deficiency is associated with development of human embryonic aneuploidy / N. R. Treff, J. Su, D. Taylor, R. T. Scott // PLoS Genetic. -2011. - Vol. 7, N6. -e1002161.

46. Betts, D.H. Permanent embryo arrest: molecular and cellular concepts / D. H. Betts, P. Madan // Molecular Human Reproduction. - 2008. - Vol. 14, N 8. - P. 445-453.

47. Mitochondrial DNA copy number in cumulus cells is a strong predictor of obtaining good-quality embryos after IVF / M. Ogino, H. Tsubamoto, K. Sakata [et al.] // J Assist Reproduction Genetic. - 2016. - Vol. 33, N 3. - P.367-371.

48. Dumollard, R. The Role of Mitochondrial Function in the Oocyte and Embryo / R. Dumollard, M. Duchen, J. Carroll // In. - 2007. - P. 21-49.

49. Mitochondrial aggregation patterns and activity in human oocytes and preimplantation embryos / M. Wilding, B. Dale, M. Marino [et al.] // Human Reproduction. - 2001. - Vol. 16, N5. - P. 909-917.

50. Van Blerkom, J. Mitochondrial function in the human oocyte and embryo and their role in developmental competence / J. Van Blerkom // Mitochondrion. -2011. - Vol. 11, N 5. - P. 797-813.

51. Eichenlaub-Ritter, U. Oocyte ageing and its cellular basis / U. Eichenlaub-Ritter // International J Dev Biology. - 2012. - Vol. 56, N10-11-12. - P. 841-852.

52. Relationship between diminished ovarian reserve and mitochondrial biogenesis in cumulus cells / L. Boucret, J. M. Chao de la Barca, C. Moriniere [et al.] // Human Reproduction. - 2015. - Vol. 30, N 7. - P.1653-1664.

53. Gene expression profiles of single human mature oocytes in relation to age / M. L. Grondahl, C. Yding Andersen, J. Bogstad [ et al.] // Human Reproduction. - 2010. -Vol.25, N4. - P. 957-968.

54. Боярский, К.Ю. Факторы, определяющие овариальный резерв женщины / К. Ю. Боярский, С. Н. Гайдуков // Журнал акушерства и женских болезней. - 2009. N 2. - C. 65-71.

55. Гасымова, Д.М. Овариальный резерв, опосредованное и непосредственное влияние патологических факторов на него (обзор литературы) / Д. М. Гасымова, Н. Н. Рухляда // Проблемы репродукции. - 2017. - Т. 23, N 6. - C. 7-11.

56. The impact of endometrioma and laparoscopic cystectomy on serum anti-Mullerian hormone levels / Y. -M. Hwu, F. S.-Y. Wu, S. -H. Li [ et al.] // Reproduction Biology Endocrinology. - 2011. - N 9. - P. 80.

57. Беженарь, К.Ф. Влияние хирургического лечения эндометриом яичников на состояние овариального резерва у пациенток с бесплодием / К. Ф. Беженарь, Н.

С. Кузьмина, А. С. Калугина // Эффективная фармакотерапия. - 2022. - Т.18, N24.

- C.6-11.

58. Effect of Hemostatic Method on Ovarian Reserve Following Laparoscopic Endometrioma Excision; Comparison of Suture, Hemostatic Sealant, and Bipolar Dessication. A Systematic Review and Meta-Analysis / B. Ata, E. Turkgeldi, A. Seyhan, B. Urman // J Minim Invasive Gynecology. - 2015. - Vol. 22, N 3. - P.363-372.

59. The role of female obesity on in vitro fertilization outcomes / M. Kasum, S. Oreskovic, E. Cehic, A. Lila [ et al.] // Gynecology Endocrinology. - 2018. - Vol. 34, N 3. - P.184-188.

60. Ожирение и эффективность программ экстракорпорального оплодотворения у женщин старшего репродуктивного возраста. / М. В. Белокурова, К. В. Краснопольская, С. А. Платонова [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2022. - Т.22, N 3. - C. 44-50.

61. Горбатенко, Н.В. Влияние ожирения на развитие нарушения репродуктивной функции у женщин / Н. В. Горбатенко, В. Ф. Беженарь, М. Б. Фишман // Ожирение и метаболизм. - 2017. - Т. 1, N1. - C. 3-8.

62. Cumulus Cell-Expressed Type I Interferons Induce Cumulus Expansion in Mice1/ Y. -J. Jang, J. -I. Park, W.- J. Moon [ et al.] // Biology Reproduction. - 2015. - Vol. 92, N 1.- Р 1-17.

63. Роль адипокинов и грелина в регуляции овариальной функции при ожирении / А. И. Абдусаламова, О. А. Беттихер, К. А. Руденко [и др.] // Ожирение и метаболизм. - 2022. - T. 19, N 3. - C. 324-331.

64. Roa, J. Connecting metabolism and reproduction: Roles of central energy sensors and key molecular mediators / J. Roa, M. Tena-Sempere // Molecular Cell Endocrinology.

- 2014. - Vol. 397, N 1-2. - P. 4-14.

65. The Effect of Ghrelin on the Maturation of Sheep Oocytes and Early Embryonic Development in Vitro / D. Wang, Y. Yang, Y. Song [ et al.] // Animals. - 2022. - Vol. 12, N 9. - P.1158 (1-5).

66. Broughton, D.E. Obesity and female infertility: potential mediators of obesity's impact. / D. E. Broughton, K.H. Moley // Fertility Sterility. - 2017. -Vol. 107, N 4. -P. 840-847.

67. Leary, C. Human embryos from overweight and obese women display phenotypic and metabolic abnormalities / C. Leary, H. J. Leese, R. G. Sturmey // Human Reproduction. - 2015. -Vol. 30, N 1. - P.122-132.

68. Gonzalez, M.B. Obesity and oocyte quality: significant implications for ART and emerging mechanistic insights / M. B. Gonzalez, R. L. Robker, R. D. Rose // Biology Reproduction. - 2022. - Vol. 106, N 2. - P. 338-350.

69. Maternal body mass index affects embryo morphokinetics: a time-lapse study / A. Bartolacci, J. Buratini, C. Moutier [et al.] // J Assist Reproduction Genetic. - 2019. -Vol. 36, N6. - P. 1109-1116.

70. Glucose consumption of single post-compaction human embryos is predictive of embryo sex and live birth outcome / D. K. Gardner, P. L. Wale, R. Collins, M. Lane // Human Reproduction. - 2011. - Vol. 26, N 8. - P.1981-1986.

71. Increased body mass index negatively impacts blastocyst formation rate in normal responders undergoing in vitro fertilization / I. A. Comstock, S. Kim, B. Behr, R. B. Lathi // J Assist Reproduction Genetic. - 2015. - Vol. 32, N 9. - P. 1299-1304.

72. Effect of Obesity on Oocyte and Embryo Quality in Women Undergoing in Vitro Fertilization / D. K. Shah, S. A. Missmer, K. F. Berry, C. Racowsky [ et al.] // Obstetrics & Gynecology. - 2011. -Vol. 118, N 1. - P. 63-70.

73. Body mass index and fertility: is there a correlation with human reproduction outcomes? / F. L. Vilarino, D. M. Christofolini, D. Rodrigues [et al.] // Gynecological Endocrinology. - 2011. - Vol. 27, N 4. - P. 232-236.

74. Maternal obesity and risk of Down syndrome in the offspring / E. Hildebrand, B. K&lén, A. Josefsson [et al.] / /Prenatal Diagnostic. - 2014. - Vol. 34, N 4. - P. 310315.

75. Maternal obesity: A potential disruptor of female fertility and current interventions to reduce associated risks / T. Muhammad, Y. Wan, Y. Lv, H. Li [ et al.] // Obesity Reviews. - 2023. - Vol. 24, N 10.

76. Влияние избыточной массы тела и ожирения на развитие анеуплоидии эмбрионов и исходы программ вспомогательных репродуктивных технологий /Н. В. Долгушина, Н. В. Десяткова, О. Е. Коротченко [и др.] // Проблемы репродукции. - 2017. - T. 23, N 1. - C.48-53.

77. Boots, C.E. Frequency of euploid miscarriage is increased in obese women with recurrent early pregnancy loss / C. E. Boots, L. A. Bernardi, MD. Stephenson // Fertility Sterility. - 2014. - Vol. 102, N 2. - P. 455-459.

78. Association of body mass index with embryonic aneuploidy / K. N. Goldman, B. Hodes-Wert D. H., McCulloh [ et al.] // Fertility Sterility. - 2015. - Vol. 103, N 3. - P. 744-748.

79. Tremellen, K. Increased miscarriage of euploid pregnancies in obese women undergoing cryopreserved embryo transfer / K. Tremellen, K. Pearce, D. Zander-Fox // Reproduction Biomed Online. - 2017. - Vol. 34, N 1. - P. 90-97.

80. Evidence-based guideline: Unexplained Infertility. ESHRE /D. Romualdi, B. Ata, S. Bhattacharya [et al.] //Human reproduction. 2023. -Oct. 3;38 (10). -P. 1881-1890.

81. Вспомогательные репродуктивные технологии, некоторые клинико-эмбриологические и генетические аспекты женского бесплодия неясного генеза. / В. М. Здановский, К. В. Краснопольская, А. В. Ляхов, Е. Ю. Воскобоева // Проблемы репродукции. - 2022. - Т. 28, N 2. - C. 59-67.

82. Погосян, М.Т. Сборник тезисов XXXIV Ежегодной международной конференция РАРЧ «Репродуктивные технологии cегодня и завтра / М. Т. Погосян, Т. А. Назаренко. - Екатеринбург, 2024. -C. 51-53.

83. Keefe, D. Oocyte competency is the key to embryo potential / D. Keefe, M. Kumar, K. Kalmbach // Fertility Sterility. - 2015. - Vol. 103, N 2. - P. 317-322.

84. Homer, H.A. The Role of Oocyte Quality in Explaining "Unexplained" Infertility. / H. A. Homer // Seminar Reproduction Medicine. - 2020. - Vol. 38, N 01. -P. 021-028.

85. Cytoplasmic transfer in assisted reproduction / J. A. Barrit, S. Willadsen, C. Brenner, J. Cohen // Human Reproduction Update. - 2001. - Vol. 7, N 4. - P. 428-435.

86. Taylor, R.W. Mitochondrial DNA mutations in human disease / R. W. Taylor, D. M. Turnbull // Nat Rev Genetic. - 2005. - Vol. 6, N 5. - P.389-402.

87. Wolf, D.P. Mitochondrial Replacement Therapies Can Circumvent mtDNA-Based Disease Transmission / D. P. Wolf, S. Mitalipov // Cell Metabolism. - 2014. - Vol. 20, N 1. - P. 6-8.

88. Экспериментальная методика переноса генетического материала пронуклеарной стадии/ Г. Т. Сухих, Т. А. Назаренко, Я. О. Мартиросян, Н. С. Камалетдинов // Акушерство и гинекология. - 2022. -N9. -C.114-121.

89. Interventions for unexplained infertility: a systematic review and network metaanalysis / R. Wang, N. A. Danhof, R. I. Tjon-Kon-Fat [et al.] // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2019. - Vol.9, N 9. - 114 P.

90. Генетические особенности пациенток с бесплодием неясного генеза /Л. С. Логутова, Л. В. Краснопольская, Е. Ю. Воскобоева, А. В. Ляхов // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2023. - Т. 23, N 5. - C. 19-24.

91. Evidence-based treatments for couples with unexplained infertility: a guideline / A. Penzias, K. Bendikson, T. Falcone [ et al.] // Fertility Sterility. - 2020. - Vol. 113, N

2. - P. 305-322.

92. Yatsenko, S.A. Genetics of human female infertility / S. A. Yatsenko, A. Rajkovic // Biology Reproduction. - 2019. - Vol. 101, N 3. - P.549-566.

93. Novel mutations and structural deletions in TUBB8: expanding mutational and phenotypic spectrum of patients with arrest in oocyte maturation, fertilization or early embryonic development / B. Chen, B. Li, D. Li [et al.] // Human Reproduction. - 2017. - Vol. 32, N 2. - P. 457-464.

94. Tokuhiro, K. Glycan-Independent Gamete Recognition Triggers Egg Zinc Sparks and ZP2 Cleavage to Prevent Polyspermy / K. Tokuhiro, J. Dean // Dev Cell. - 2018. -Vol. 46, N5. - P. 627-640.e5.

95. ZP2 pathogenic variants cause in vitro fertilization failure and female infertility / C. Dai, L. Hu, F. Gong [et al.] // Genetics in Medicine. - 2019. - Vol. 21, N 2. - P.431-440.

96. Novel WEE2 gene variants identified in patients with fertilization failure and female infertility / S. Zhao, T. Chen, M. Yu [et al.] // Fertility Sterility. - 2019. - Vol. 111, N

3. - P. 519-526.

97. Роль продуктов метаболизма ооцитов и эмбрионов у пациенток с наружным генитальным эндометриозом в успешной имплантации эмбрионов / В. Ю. Смольникова, Л. К. Ибрагимова, М. Ю. Бобров, Е. В. Романов // Акушерство и гинекология. - 2020. - N 4. - C. 21-25.

98. Is the oocyte quality affected by endometriosis? A review of the literature / A. M. Sanchez, V. S. Vanni, L. Bartiromo [et al.] // J Ovarian Res. - 2017. - Vol. 10, N 1. -P. 43.

99. Detrimental effects of endometriosis on oocyte morphology in intracytoplasmic sperm injection cycles: a retrospective cohort study / I. Kasapoglu, G. Kuspinar, S. Saribal [ et al.] // Gynecological Endocrinology. - 2018. - Vol. 34, N 3. - P. 206-211.

100. Latif, S. Endometriosis, Oocyte, and Embryo Quality / S. Latif, E. Saridogan // J Clinical Medicine. - 2023. - Vol. 12, N 13. - P. 4186.

101. The Impact of Endometriosis on Embryo Quality in in-vitro Fertilization/Intracytoplasmic Sperm Injection: A Systematic Review and Meta-Analysis / H. Dongye, X. Ji, X. Ma, J. Song, L. Yan // Front Medicine (Lausanne). -2021. - N 8. -P. 1-8.

102. Does Endometriosis Influence the Embryo Quality and/or Development? Insights from a Large Retrospective Matched Cohort Study / A. M. Sanchez, L. Pagliardini, G. C. Cermisoni [ et al.] // Diagnostics. - 2020. - Vol. 10, N 2. - P.1-10.

103. Endometrial Quality in Infertile Women with Endometriosis / A. Pellicer, J. Navarro, E. Bosch [et al.] // Ann N Y Acad Sci. - 2001. - Vol. 943, N 1. - P. 122-130.

104. Advanced oxidation protein products from the follicular microenvironment and their role in infertile women with endometriosis / Y. Song, J. Liu, Z. Qiu [ et al.] // Experimental Therapy Medicine. - 2017. -P.479-486.

105. Трубицына, М.В. Эндометриоз и ооциты (обзор литературы) / М. В. Трубицына, А. В. Асатурова, Л. В. Адамян // Проблемы репродукции. - 2018. -Т.24, N1. - C.67-70.

106. Iron availability is increased in individual human ovarian follicles in close proximity to an endometrioma compared with distal ones / A. M. Sanchez, E. Papaleo, L. Corti [ et al.] // Human Reproduction. - 2014. -Vol. 29, N 3. - P. 577-583.

107. Репродуктивный потенциал пациенток с различными формами эндометриоза (обзор литературы) / А. С. Сафронова, Н. А. Буралкина, А. Г. Бурдули [и др.] // Проблемы репродукции. - 2021. -T. 27, N 1. - C. 24-32.

108. Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению: руководство / Под ред. Г. Т. Сухих, Т. А. Назаренко. - 2010. - ГЭОТАР-Медиа. -784 С.

109. Pretreatment with follicle stimulating hormone promotes the numbers of human oocytes reaching metaphase II by in-vitro maturation / P. Wynn, H. M. Picton, J. A. Krapez [ et al.] // Human Reproduction. - 1998. -Vol. 13, N 11. - P. 3132-3128.

110. Qiao, J. Extra- and intra-ovarian factors in polycystic ovary syndrome: impact on oocyte maturation and embryo developmental competence / J. Qiao, H. L. Feng // Human Reproduction Update. - 2011. - Vol. 17, N 1. - P. 17-33.

111. Evaluation of oocyte quality in Polycystic ovary syndrome patients undergoing ART cycles / R. Nikbakht, R. Mohammadjafari, M. Rajabalipour, M. T. Moghadam // Fertility Res Practice. - 2021. - Vol. 7, N 1. - P.2.

112. Follicular fluid high density lipoprotein-associated micronutrient levels are associated with embryo fragmentation during IVF / R. W. Browne, M. S. Bloom, W. B. Shelly [ et al.] //J Assist Reproduction Genetic. - 2009. - Vol. 26, N 11-12. - P.557-560.

113. Assessment of oocyte quality in polycystic ovarian syndrome and endometriosis by spindle imaging and reactive oxygen species levels in follicular fluid and its relationship with IVF-ET outcome / S. Rajani, S. Sharma, B. Chakravarty [ et al.] // J Human Reproduction Sci. - 2012. - Vol. 5, N 2. - P.187.

114. Assisted reproductive outcomes in women with different polycystic ovary syndrome phenotypes: the predictive value of anti-Mullerian hormone / F. Ramezanali, M. Ashrafi, M. Hemat [ et al.] // Reproduction Biomedicine Online. -2016. - Vol. 32, N 5. - P. 503-512.

115. Namita, J. Impact of various PCOS phenotypes on oocyte competence in an ART cycle / J. Namita, M. Sonia, P. Ved // Clinical Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2022. - Vol. 5, N 2. - P. 067-071.

116. Гависова А.А. Андрогенный дефицит у женщин репродуктивного возраста: принципы диагностики и терапии: Дис. .. .докг. мед. наук. - 2022. - 224 С.

117. Sayutti, N. PCOS and Role of Cumulus Gene Expression in Assessing Oocytes Quality. / N. Sayutti, M. A. Abu, M. F. Ahmad // Front Endocrinology (Lausanne). -2022. - N13. -P.843867.

118. Transcriptome analysis of PCOS arrested 2-cell embryos / C. Lu, H. Chi, Y. Wang [ et al.] // Cell Cycle. - 2018. - Vol. 17, N 8. - P. 1007-1013.

119. Embryos from polycystic ovary syndrome patients with hyperandrogenemia reach morula stage faster than controls / N. R. Chappell, M. Barsky, J. Shah [et al.] // F S Reproduction. -2020. - Vol. 1, N 2. - P. 125-132.

120. Association between mild stimulated IVF/M cycle and early embryo arrest in sub fertile women with/without PCOS / N. Elshewy, D. Ji, Z. Zhang [et al.] // Reproductive Biology and Endocrinology. - 2020. - Vol. 18, N 1. - P.71.

121. Влияние терапии иммунно-воспалительных ревматических заболеваний на репродуктивную функцию / Г. А. Власова, С. Г. Перминова, Н. М. Кошелева, М. А. Веюкова // Акушерство и гинекология. - 2021. - N7. - C. 53-60.

122. EULAR recommendations for women's health and the management of family planning, assisted reproduction, pregnancy and menopause in patients with systemic lupus erythematosus and/or antiphospholipid syndrome. / L. Andreoli, G. K. Bertsias, N. Agmon-Levin [ et al.] // Ann Rheum Dis. - 2017. - Vol. 76, N 3. - P. 476-485.

123. Female infertility related to thyroid autoimmunity: the ovarian follicle hypothesis / P. Monteleone, D. Parrini, P. Faviana [ et al.] // Am J Reproduction Immunology. -2011. - Vol. 66, N2. - P.108-114.

124. Impact of Antithyroperoxidase Antibodies (Anti-TPO) on Ovarian Reserve and Early Embryo Development in Assisted Reproductive Technology Cycles / G.Kh. Safarian, D. A. Niauri, I. Y. Kogan [ et al.] // International J Molecular Sci. - 2023. -Vol. 24, N5. - P.4705.

125. The impact of thyroid autoimmunity on IVF/ICSI outcome: a systematic review and meta-analysis / A. Busnelli, A. Paffoni, L. Fedele, E. Somigliana // Human Reproduction Update. - 2016. - Vol. 22, N 6. - P. 775-790.

126. The impact of thyroid function and thyroid autoimmunity on embryo quality in women with low functional ovarian reserve: a case-control study / A. Weghofer, E. Himaya, V. A. Kushnir [ et al.] // Reproductive Biology and Endocrinology. - 2015. -Vol. 13, N 1. - P. 43.

127. Matalon, S.T. The pathogenic role of anti-thyroglobulin antibody on pregnancy: evidence from an active immunization model in mice / S. T. Matalon // Human Reproduction. - 2003. - Vol. 18, N 5. - P. 1094-1099.

128. Результативность протоколов ЭКО/ИКСИ у женщин с субклиническим гипотиреозом и носительством антител к щитовидной железе / Г. Х. Сафарян, А. М. Гзгзян, Л. Х. Джемлиханова, Д. А. Ниаури // Журнал акушерства и женских болезней. - 2019. - Т. 68, N 4. -C. 83-94.

129. Antinuclear Antibodies Predicts a Poor IVF-ET Outcome: Impaired Egg and Embryo Development and Reduced Pregnancy Rate / Y. Ying, Y. Zhong, C. Zhou [et al.] // Immunology Invest. - 2012. - Vol. 41, N 5. - P. 458-468.

130. Simerly, C. Microinjected centromere [corrected] kinetochore antibodies interfere with chromosome movement in meiotic and mitotic mouse oocytes [published erratum appears in / C. Simerly // J Cell Biology. - 1990. - Vol. 111, N 4. - P.1491-1504.

131. Influence of reproductively significant autoantibodies on the quality of oocytes, obtained embryos and the chances of implantation in Assisted Reproductive Technologies cycles. Literature review / G. Safarian, A. Gzgzyan, L. Dzhemlikhanova [et al.] // Vestnik of Saint Petersburg University Medicine. - 2020. - Vol. 15, N 4. -P.256-273.

132. Anti-laminin-1 antibodies in serum and follicular fluid of women with Hashimoto's thyroiditis undergoing in vitro fertilization / D. Caccavo, N. M. Pellegrino, C. Nardelli [et al.] // International J Immunopathology Pharmacology. - 2016. - Vol. 29, N 2. - P. 280-287.

133. Bedoschi, G. Chemotherapy-induced damage to ovary: mechanisms and clinical impact. / G. Bedoschi, P. A. Navarro, K. Oktay // Future Oncology. - 2016. - Vol. 12, N 20. - P. 2333-2344.

134. Genetic and teratogenic effects of cancer treatments on gametes and embryos / J Arnon D. Meirow, H. Lewis-Roness, A. Ornoy // Human Reproduction Update. -2001. - Vol.74, N3. - P.394-403.

135. Сохранение репродуктивной функции онкологических больных. Реалии сегодняшнего дня (обзор литературы) / Т. А. Назаренко, Е. А. Калинина, И. Е. Корнеева, Я. О. Мартиросян // Медицинский оппонент. - 2019. - Т. 3, N 7. - C. 40-44.

136. Cisplatin- and cyclophosphamide-induced primordial follicle depletion is caused by direct damage to oocytes / Q. N. Nguyen, N. Zerafa, S. H. Liew [et al.] // Molecular Human Reproduction. -2019. - Vol. 25, N 8. - P. 433-444.

137. The Impact of Chemotherapy on the Ovaries: Molecular Aspects and the Prevention of Ovarian Damage / C. Sonigo, I. Beau, N. Binart, M. Grynberg // International J Molecular Sci. - 2019. - Vol. 20, N 21. - P.5342.

138. The importance of DNA repair for maintaining oocyte quality in response to anticancer treatments, environmental toxins and maternal ageing / A. L. Winship, J. M. Stringer, S. H. Liew, K. J. Hutt // Human Reproduction Update. - 2018. - Vol. 24, N 2. - P.119-134.

139. Efficacy of in vitro fertilization after chemotherapy /M. M. Dolmans, D. Demylle, B. Martinez-Madrid, J. Donnez // Fertility Sterility. - 2005. - Vol. 83, N 4. - P. 897901.

140. Genetic and teratogenic effects of cancer treatments on gametes and embryos / J. Arnon, D. Meirow, H. Lewis-Roness, A. Ornoy // Human Reproduction Update. -2001. - Vol. 7, N4. - P. 394-403.

141. Persistent follicular granulosa cell senescence and apoptosis induced by methotrexate leading to oocyte dysfunction and aberrant embryo development / J. Fu, Y. Liu, C. Wang [et al.] // Clinical Transplantation Sci. - 2021. - Vol. 14, N 5. - P. 2043-2054.

142. In vitro fertilization when men, women, or both partners are positive for HIV: a case-control study / P. Vankerkem, Y. Manigart, A. Delvigne [ et al.] // Arch Gynecology Obstetrics. - 2017. - Vol. 295, N 6. - P. 1493-1507.

143. Mitochondrial DNA depletion in oocytes of HIV-infected antiretroviral-treated infertile women / S. López, O. Coll, M. Durban [ et al.] // Antivir Therapy. - 2008. -Vol. 13, N6. - P. 833-838.

144. World Health Organization. WHO Laboratory Manual for the Examination and Processing of Human Semen. 2010. -276 P.

145. Significance of sperm characteristics in the evaluation of male infertility / K. P. Nallella, R. K. Sharma, N. Aziz, A. Agarwal // Fertility Sterility. - 2006. - Vol. 85, N 3. - P. 629-634.

146. Sperm chromatin condensation defects, but neither DNA fragmentation nor aneuploidy, are an independent predictor of clinical pregnancy after intracytoplasmic sperm injection / C. Bichara, B. Berby, A. Rives [et al.] // J Assist Reproduction Genetic. - 2019. - Vol. 36, N 7. - P. 1387-1399.

147. The impact of male factor infertility on early and late morphokinetic parameters: a retrospective analysis of 4126 time-lapse monitored embryos / C. R. Sacha, I. Dimitriadis. G. Christou [et al.] // Human Reproduction. - 2020. - Vol. 35, N 1. - P. 24-31.

148. Wdowiak, A. The effect of sperm DNA fragmentation on the dynamics of the embryonic development in intracytoplasmatic sperm injection / A. Wdowiak, S. Bakalczuk, G. Bakalczuk // Reproduction Biology. - 2015. - Vol. 15, N 2. - P. 94100.

149. Is there any correlation between sperm parameters and chromatin quality with embryo morphokinetics in patients with male infertility? / E. Mangoli, M. A. Khalili, A. R. Talebi [ et al.] // Andrology. - 2018. - Vol. 50, N 5. -e12997.

150. Paternal effect on genomic activation, clinical pregnancy and live birth rate after ICSI with cryopreserved epididymal versus testicular spermatozoa / N. Desai, F. Abdel Hafez, E. Sabanegh, J. Goldfarb // Reproduction Biology Endocrinology. - 2009. - N 7. - P. 142-149.

151. Disruption in ACTL7A causes acrosomal ultrastructural defects in human and mouse sperm as a novel male factor inducing early embryonic arrest / A. Xin, R. Qu, G. Chen [et al.] // Sci Adv. -2020. - Vol. 6, N 35. -eaaz4796.

152. Novel bi-allelic variants in ACTL7A are associated with male infertility and total fertilization failure / J. Wang, J. Zhang, X. Sun [ et al.] // Human Reproduction. - 2021.

- Vol. 36, N12. - P. 3161-3169.

153. Sperm-specific protein ACTL7A as a biomarker for fertilization outcomes of assisted reproductive technology / T. -Y Yang, Y. Chen, G. -W. Chen [et al.] // Asian J Andrology. - 2022. - Vol. 24, N 3. - P. 260-265.

154. Virant-Klun, I. Blastocyst formation—good indicator of clinical results after ICSI with testicular spermatozoa / I. Virant-Klun // Human Reproduction. - 2003. - Vol. 18, N 5. - P. 1070-1076.

155. Azoospermia and embryo morphokinetics: testicular sperm-derived embryos exhibit delays in early cell cycle events and increased arrest prior to compaction / N. Desai, P. Gill, N. N. Tadros [ et al.] // J Assist Reproduction Genetic. - 2018. - Vol. 35, N 7. - P. 1339-1348.

156. Genetic defects in human azoospermia /F. Ghieh, V. Mitchell, B. Mandon-Pepin, [ et al.] // Basic Clinical Andrology. - 2019. - Vol. 29, N 1. -P.4.

157. MicroRNAs association with azoospermia, oligospermia, asthenozoospermia, and teratozoospermia: a systematic review. / Y. Daneshmandpour, Z. Bahmanpour, H. Hamzeiy [et al.] // J Assist Reproduction Genetic. - 2020. -Vol. 37, N 4. - P. 763-775.

158. Mutations in PADI6 Cause Female Infertility Characterized by Early Embryonic Arrest / Y. Xu, Y. Shi, J. Fu [et al.] // Am J Human Genetic. - 2016. - Vol. 99, N 3. -P.744-752.

159. The comprehensive variant and phenotypic spectrum of TUBB8 in female infertility / W. Zheng, H. Hu, S. Zhang [et al.] // J Assist Reproduction Genetic. -2021.

- Vol.38, N 9. - P. 2261-2272.

160. Identification and rescue of a novel TUBB8 mutation that causes the first mitotic division defects and infertility / Y. Jia, K. Li, C. Zheng [et al.] // J Assist Reproduction Genetic. - 2020. - Vol. 37, N 11. - P. 2713-2722.

161. Preimplantation genetic testing for aneuploidy versus morphology as selection criteria for single frozen-thawed embryo transfer in good-prognosis patients: a

multicenter randomized clinical trial / S. Munné, B. Kaplan, J. L. Frattarelli [et al.] // Fertility Sterility. - 2019. -Vol. 112, N6. - P.1071-1079.e7.

162. Rate of true recurrent implantation failure is low: results of three successive frozen euploid single embryo transfers / P. Pirtea, D. De Ziegler, X. Tao [et al.] // Fertility Sterility. - 2021. -Vol. 115, N 1. - P. 45-53.

163. Bi-allelic Missense Pathogenic Variants in TRIP13 Cause Female Infertility Characterized by Oocyte Maturation Arrest / Z. Zhang, B. Li, J. Fu [et al.] // Am J Human Genetic. - 2020. - Vol. 107, N 1. - P. 15-23.

164. Identification of Novel Variants of Thyroid Hormone Receptor Interaction Protein 13 That Cause Female Infertility Characterized by Zygotic Cleavage Failure / H. Hu, S. Zhang, J. Guo [ et al.] // Front Physiology. - 2022. -N 13. - P.899149.

165. Homozygous Mutations in BTG4 Cause Zygotic Cleavage Failure and Female Infertility / W. Zheng, Z. Zhou, Q. Sha [et al.] // Am J Human Genetic. - 2020. -Vol.107, N 1. - P.24-33.

166. Novel mutations in genes encoding subcortical maternal complex proteins may cause human embryonic developmental arrest B/ X. Wang, D. Song, D. Mykytenko [ et al.] // Reproduction Biomed Online. - 2018. - Vol. 36, N 6. - P. 698-704.

167. Mutations in OOEP and NLRP5 identified in infertile patients with early embryonic arrest / X. Tong, J. Jin, Z. Hu [et al.] // Human Mutation. - 2022. - Vol. 43, N 12. - P.1909-1920.

168. Novel mutations in PLCZ1 lead to early embryonic arrest as a male factor / Y. Lin, Y. Huang, B. Li [et al.] // Front Cell Dev Biology. - 2023. - N11. - P. 1193248.

169. Loss of activity mutations in phospholipase C zeta (PLCQ abolishes calcium oscillatory ability of human recombinant protein in mouse oocytes / J. Kashir, C. Jones, H. C. Lee [ et al.] // Human Reproduction. - 2011. - Vol. 26, N 12. - P.3372-3387.

170. Novel homozygous variations in PLCZ1 lead to poor or failed fertilization characterized by abnormal localization patterns of PLCZ in sperm / J. Dai, C. Dai, J. Guo [et al.] // Clinical Genetic. -2020. - Vol. 97, N 2. - P.347-351.

171. Phospholipase C zeta profiles are indicative of optimal sperm parameters and fertilisation success in patients undergoing fertility treatment / J. Kashir, B. V. Mistry, L. BuSaleh [et al.] // Andrology. - 2020. - Vol. 8, N 5. - P.1143-1159.

172. Novel mutations in PLCZ1 cause male infertility due to fertilization failure or poor fertilization / Z. Yan, Y. Fan, F. Wang [et al.] // Human Reproduction. - 2020. - Vol.35, N 2. - P.472-481.

173. The identification of novel mutations in PLCZ1 responsible for human fertilization failure and a therapeutic intervention by artificial oocyte activation / J. Mu, Z. Zhang, L. Wu [ et al.] // Molecular Human Reproduction. - 2020. - Vol. 26, N 2. - P.80-87.

174. Expression patterns of the cell-cycle inhibitor p27 and the cell-cycle promoter cyclin E in the human placenta throughout gestation: implications for the control of proliferation / A. Bamberger, S. Sudahl, C. M. Bamberger [ et al.] // Placenta. - 1999. - Vol. 20, N 5-6. - P.401-406.

175. Increased expression of the cyclin-dependent kinase inhibitor p27 in cleavage-stage human embryos exhibiting developmental arrest / S. Civico, N. Agell, O. Bachs [ et al.] //J. Molecular Human Reproduction. - 2002. - Vol.8, N 10. - P. 919-922.

176. Magli, M.C. Chromosomal abnormalities in embryos / M. C. Magli, L. Gianaroli, A. P. Ferraretti // Molecular Cell Endocrinology. - 2001. - Vol. 183, Suppl. 1. -S.29-34.

177. Embryo morphology and development are dependent on the chromosomal complement / M. C. Magli, L. Gianaroli, A. P. Ferraretti [ et al.] // Fertility Sterility. -2007. - Vol. 87, N3. - P. 534-541.

178. Mantzouratou, A. Aneuploidy in the human cleavage stage embryo / A. Mantzouratou, J. D.A. Delhanty // Cytogenetic Genome Res. - 2011. - Vol. 133, N 24. - P. 141-148.

179. Maternal age, morphology, development and chromosome abnormalities in over 6000 cleavage-stage embryos / S. Munne, S. Chen, P. Colls [et al.] // Reproduction Biomedicine Online. - 2007. - Vol. 14, N 5. - P. 628-634.

180. Ribosomal protein rpS2 is hypomethylated in PRMT3-deficient mice / R. Swiercz, D. Cheng, D. Kim, M. T. Bedford // J Biology Chem. - 2007. -Vol. 282, N 23. - P. 16917-16923.

181. The role of protein arginine methyltransferase 7 in human developmentally arrested embryos cultured in vitro / W. Zhang, S. Li, K. Li [ et al.] //. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). - 2021. - Vol. 53, N 7. - P. 925-932.

182. Epigenetic reprogramming in mouse primordial germ cells / P. Hajkova, S. Erhardt, N. Lane [ et al.] // Mech Dev. - 2002. - Vol. 117, N 1-2. - P.15-23.

183. Surani, M.A. Genetic and Epigenetic Regulators of Pluripotency / M. A. Surani, K. Hayashi, P. Hajkova // Cell. - 2007. - Vol. 128, N 4. - P.747-762.

184. Reik W. Stability and flexibility of epigenetic gene regulation in mammalian development / W. Reik // Nature. - 2007. - Vol. 447, N 7143. - P.425-432.

185. Zemel, S. Physical linkage of two mammalian imprinted genes, H19 and insulinlike growth factor 2 / S. Zemel, M. S. Bartolomei, S. M. Tilghman // Nat Genetic. -1992. - Vol. 2, N 1. - P. 61-65.

186. Analysis of H19 methylation in control and abnormal human embryos, sperm and oocytes / S. Ibala-Romdhane, M. Al-Khtib, R. Khoueiry [ et al.] //European Journal of Human Genetics. - 2011. - Vol. 19, N 11. - P.1138-1143.

187. Methylation profile of the promoters of Nanog and Oct4 in ICSI human embryos / M. Al-Khtib, T. Blachere, J. F. Guerin, A. Lefevre // Human Reproduction. - 2012. -Vol. 27, N10. - P.2948-2954.

188. A speculative outlook on embryonic aneuploidy: Can molecular pathways be involved? / O. Tsuiko, T. Jatsenko, L. K. Parameswaran Grace [et al.] // Dev Biology. - 2019. - Vol. 447, N 1. - P. 3-13.

189. System analysis of the sequencing quality of human whole exome samples on BGI NGS platform / V. Belova, A. Pavlova, R. Afasizhev [et al.] // Sci Reproduction. -2022. - Vol. 12, N 1. - P. 609.

190. The Sequence Alignment/Map format and SAMtools / H. Li, B. Handsaker, A. Wysoker [et al.] // Bioinformatics. - 2009. -Vol. 25, N 16. - P. 2078-2079.

191. A universal SNP and small-indel variant caller using deep neural networks / P. -C. Poplin R., Chang, D. Alexander, S. Schwartz [et. al.] // Nat Biotechnology. - 2018.

- Vol. 36, N10. - P.983-987.

192. Tan, A. Unified representation of genetic variants / A. Tan, G. R. Abecasis, H. M. Kang // Bioinformatics. - 2015. -Vol. 31, N 13. - P. 2202-2204.

193. Exome-wide benchmark of difficult-to-sequence regions using short-read next-generation DNA sequencing / A. Hijikata, M. Suyama, S. Kikugawa [et al.] // Nucleic Acids Res. - 2024. - Vol. 52, N 1. - P.114-124.

194. WisecondorX: improved copy number detection for routine shallow whole-genome sequencing / L. Raman, A. Dheedene, M. De Smet [ et al.] // Nucleic Acids Res. -2019. -Vol. 47, N4. - P.1605-1614.

195. A pannexin 1 channelopathy causes human oocyte death / Q. Sang, Z. Zhang, J. Shi [ et al.] //Sci Transplantations Medicine. - 2019. - Vol.11, N485,- P. 1-12.

196. ASTL is mutated in female infertility / S. Maddirevula, S. Coskun, M. Al-Qahtani [et al.] // Human Genetic. - 2022. -Vol. 141, N 1. - P.49-54.

197. Intraovarian Control of Early Folliculogenesis / A. J.W. Hsueh, K. Kawamura, Y. Cheng, B. C. J.M. Fauser // Endocrinology Rev. - 2015. - Vol. 36, N 1. - P.1-24.

198. Zhang, H. Cellular and molecular regulation of the activation of mammalian primordial follicles: somatic cells initiate follicle activation in adulthood / H. Zhang, K. Liu // Human Reproduction Update. - 2015. - Vol. 21, N 6. - P.779-786.

199. Blastocyst vs cleavage-stage embryo transfer: systematic review and meta-analysis of reproductive outcomes / W. P. Martins, C. O. Nastri, L. Rienzi [ et al.] // Ultrasound Obstetrics Gynecology. - 2017. - Vol. 49, N 5. - P. 583-591.

200. What is the optimal timing of embryo transfer when there are only one or two embryos at cleavage stage? / J. Haas, J. Meriano, R. Bassil [ et al.] // Gynecology Endocrinology. - 2019. - Vol. 35, N 8. - P.665-668.

201. Cleavage-stage versus blastocyst-stage embryo transfer in assisted reproductive technology / D. Glujovsky, A. M. Quinteiro Retamar, C. R. Alvarez Sedo [ et al.] // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2022. - N 6. -171 P.

202. Aneuploidy in oocytes from women of advanced maternal age: analysis of the causal meiotic errors and impact on embryo development / P. Verdyck, G. Altarescu, S. Santos-Ribeiro [et al.] // Human Reproduction. - 2023. -Vol.38, N 12. -P.2526-2535.

203. Pereira, N. Fertility Preservation and Sexual Health After Cancer Therapy. / / N. Pereira, G.L. Schattman // J Oncology Practice. - 2017. - Vol. 13, N 10. - P. 643-651.

Приложение 1. Алгоритм ведения пациенток с нарушением развития эмбрионов в

неоднократных попытках ЭКО