Оптимизация тактики ведения лютеиновой фазы в программе экстракорпорального оплодотворения с использованием агониста гонадотропин-рилизинг гормона тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Савельева, Елена Маратовна

• Савельева, Елена Маратовна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Савельева, Елена Маратовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ВЕДЕНИЮ ЛЮТЕИНОВОЙ ФАЗЫ В ПРОГРАММЕ ЭКСТАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Лютеиновая фаза

1.2. Причины недостаточности лютеиновой фазы

1.3. Частота встречаемости недостаточности лютеиновой фазы

1.4. Препараты применяемые для поддержки лютеиновой фазы

1.4.1. Препараты прогестерона

1.4.2. Препараты эстрогенов

1.4.3. Препараты хорионического гонадотропина человека

1.5. Возможность применения препаратов аОпКН для поддержки лютеиновой фазы в программе ЭКО

1.6. Механизм действия аОпКН в лютеиновую фазу стимулированного цикла

1.5.1. Влияние аОпКН на эмбрион

1.5.2. Влияние аОпКН на желтое тело

1.5.3. Влияние аОпКН на эндометрий

1.5.4. Безопасность применения аОпКН для поддержки ЛФ в программе

ЭКО

Глава 2. МАТЕРИАЛА И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1 Общеклинические методы исследования

2.2.2 Гинекологическое обследование

2.2.3 Лабораторные и инструментальные методы исследования

2.2.4 Гормональное исследование

2.2.5 Ультразвуковое исследование органов малого таза

2.2.6 Спермиологическое исследование эякулята

2.2.7 Специальные методы исследования. Морфологическое исследование функционального слоя эндометрия

2.2.8 Иммуногистохимическое исследование эндометрия

2.2.9 Молекулярно-генетические методы исследования

2.2.10 Протокол стимуляции функции яичников

2.2.11 Трансвагинальная пункция яичников

2.2.12 Эмбриологический этап, перенос эмбрионов и посттрансферный период программы

ЭКО/ICSI

2.3. Статистический анализ полученных результатов

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Клинико-анамнестическая и лабораторная характеристики пациенток

3.1.1 Перенесенные заболевания

3.1.2 Менструальная функция обследованных пациенток

3.1.3 Репродуктивный анамнез

3.1.4 Ранее проведенное лечение бесплодия

3.1.5 Гормональные параметры исследуемых пациенток

3.2 Сравнительный анализ исходных клинико-анамнестических показателей в зависимости от режима ведения лютеиновой фазы

3.2.1 Возрастная характеристика пациенток

3.2.2 Менструальная функция обследованных пациенток

3.2.3 Репродуктивный анамнез пациенток

3.3. Результаты оценки морфофункционального состояния и имплантационного потенциала эндометрия пациенток

3.3.1 Морфологическая характеристика эндометрия

3.3.2 Иммуногистохимическое исследование эндометрия

3.3.3 Оценка экспрессии LIF в ткани эндометрия у пациенток с бесплодием и фертильных женщин

3.3.4 Оценка экспрессии GnRH и GnRHR в ткани эндометрия в «окно имплантации» естественного цикла у пациенток с трубно-перитонеальным фактором бесплодия и фертильных женщин

3.3.5 Оценка экспрессии HOXA 10 в ткани эндометрия у пациенток с бесплодием и

фертильных женщин

3.4 Сравнительный анализ параметров индуцированного цикла и исходов программы ЭКО при комбинированном режиме и стандартном режиме поддержки лютеиновой фазы

3.4.1 Сравнительный анализ основных параметров цикла и эмбриогенеза индуцированного цикла

3.4.2 Клинические исходы программы ЭКО в зависимости от режима ведения ЛФ

3.5 Механизм влияния aGnRH в лютеиновую фазу стимулированного цикла в программе ЭКО

3.5.1 Анализ базальных концентраций сывороточных гормонов пациенток включенных в исследование, в зависимости от режима поддержки лютеиновой фазы

3.5.2 Анализ гормональных параметров лютеиновой фазы в зависимости от режима поддержки лютеиновой фазы

3.5.3 Анализ гормональных параметров лютеиновой фазы у пациенток с наступившей беременностью в зависимости от режима поддержки лютеиновой фазы

3.5.4 Определение уровня ХГч у пациенток с наступившей беременностью в зависимости

от режима поддержки лютеиновой фазы

3.5.5. Анализ влияния aGnRH в лютеиновую фазу программы ЭКО на имплантационный

потенциал и рецептивность эндометрия

3.6. Ассоциация полиморфизма исследуемых генов с частотой наступления беременности

в зависимости от режима ведения лютеиновой фазы

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация тактики ведения лютеиновой фазы в программе экстракорпорального оплодотворения с использованием агониста гонадотропин-рилизинг гормона»

ВВЕДЕНИЕ

АКТУЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Распространенность бесплодия среди супружеских пар детородного возраста в разных регионах России составляет от 10% до 15% и тенденции к снижению этого показателя не наблюдается [8]. Таким образом, проблема бесплодия приобретает не только медицинское, но и социально-демографическое значение [3]. В связи с этим все большее распространение получает метод лечения бесплодия путем экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и переноса эмбрионов (ПЭ). Повышение эффективности методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) является актуальной задачей современной репродуктивной медицины. Более 80 млн пар по всему миру прибегают к лечению методом ВРТ, но, несмотря на многочисленные исследования в этой области, эффективность одной попытки ЭКО не превышает 33%, а частота родов живым плодом 24,8% [110,60]. Таким образом, неуклонно растет потребность во ВРТ, для развития которых, необходимы разработки новых наиболее эффективных и безопасных подходов [13]. В качестве одной из причин неудач программы ЭКО предполагают потери на этапе имплантации эмбриона. Это связывают с тем, что методы ВРТ оказывают отрицательное влияние на раннее функционирование желтого тела. По данным литературы, недостаточность лютеиновой фазы (ЛФ) в циклах ВРТ развивается в большинстве случаев в протоколах с аналогами гонадотропин-рилизинг гормона (GnRH) и проявляется подавлением секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ) аналогами GnRH, что может приводить к неудачам имплантации [92].

Таким образом, ожидаемый результат лечения методом ЭКО в значительной степени зависит от эффективности проводимой поддержки ЛФ, являющейся интегральным этапом программы ЭКО. В настоящее время для восполнения недостаточности ЛФ используются различные режимы ее

поддержки, включающие препараты прогестерона (Р), хорионического гонадотропина человека (ХГч), эстрадиола (E2) [77,84,85]. В Кокрановском систематическом обзоре с включением 69 исследований и участием 16 327 женщин (Cochrane Database Syst. Rev., 2011) отмечен значительный эффект препаратов Р и не доказано улучшения исходов ВРТ при добавлении к препаратам Р препаратов эстрогенов и ХГч [84], аналогичные данные были опубликованы в недавнем Кокрановском систематическом обзоре 2015г. [85]. Кроме того, было отмечено, что использование препаратов ХГч для поддержки ЛФ ассоциировано с более высоким риском развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) [84,96,97].

На сегодняшний день не существует идеального режима поддержки ЛФ в циклах ВРТ. В связи с этим обсуждаются индивидуальные особенности рецептивности эндометрия женщин с бесплодием, проводятся попытки идентифицировать профиль экспрессии генов, ответственных за трансформацию эндометрия в «окно имплантации», который мог бы быть полезным прогностическим инструментом для пациенток ЭКО с повторными неудачами имплантации [54]. Кроме того, изучаются полиморфизмы генов, которые участвуют в ответе яичников на стимуляцию суперовуляции и могут влиять на адекватность течения ЛФ в программе ЭКО [104].

В последние годы появились работы, в которых было показано существенное повышение частоты имплантации, клинической беременности, развивающейся беременности и частоты родов живым плодом при добавлении к стандартному режиму поддержки ЛФ микронизированным Р препаратов агониста GnRH (aGnRH) [84]. Положительные эффекты aGnRH для поддержки ЛФ циклов ВРТ отмечены в протоколах как с aGnRH, так и с антагонистами GnRH (antGnRH) [84,85].

Механизм действия препаратов aGnRH в ЛФ стимулированного цикла не вполне ясен и, в соответствии с представленными гипотезами, может реализовываться на различных уровнях. Согласно одной из гипотез, aGnRH осуществляет поддержку желтого тела через центральные механизмы,

стимулируя секрецию ЛГ гонадотрофами гипофиза, согласно другой -воздействуя прямо на эндометрий через локальную экспрессию рецепторов GnRH [24]. Было также показано, что назначение aGnRH в ЛФ повышает частоту наступления беременности в циклах донации ооцитов у реципиентов с подавленной овуляцией и отсутствием желтого тела, что предполагает прямое влияние aGnRH на эмбрион [126]. В работе Tesarik et al. (2006) в группе пациенток с комбинированным режимом поддержки ЛФ были зафиксированы более высокие уровни Р и Е2, что свидетельствует в пользу теории о действии aGnRH на желтое тело, а увеличение уровня ХГч свидетельствует о его возможном влиянии на эмбрион [24]. Напротив, Ata и Urman (2010), оценивая эффективность циклов с использованием однократной дозы aGnRH на 6 - й день после оплодотворения в дополнение к стандартной поддержке ЛФ, отметили достоверное снижение частоты имплантации и частоты прогрессирующей беременности в группе пациенток с комбинированным режимом поддержки ЛФ по сравнению с пациентками использовавшими стандартный режим поддержки ЛФ [23]. В другом исследовании Hugues et al. (2006) в протоколах с antGnRH не выявили различий в гормональном профиле пациенток в ЛФ индуцированных циклов с использованием для поддержки ЛФ однократной дозы aGnRH на 6-й день после ЭКО и интрацитоплазматической инъекции сперматозоида в ооцит (ICSI) по сравнению с контрольной группой [18].

Несмотря на обнадеживающие результаты адъювантного применения препаратов aGnRH для поддержки ЛФ в ряде публикаций, недостатками этих работ являются гетерогенность выборок, различные режимы поддержки ЛФ в группах сравнения, а также отсутствие ясности в механизме влияния обсуждаемого режима поддержки ЛФ циклов ВРТ.

В связи с вышесказанным, представляется актуальным, современным и перспективным является изучение эффективности комбинированного метода поддержки ЛФ, механизмов его действия, а так же разработка персонифицированного подхода к ведению ЛФ программы ЭКО в

зависимости от клинико-лабораторных, иммуногистохимических и молекулярно - генетических предикторов, чему и посвящено данное научное исследование.

Цель исследования: повышение эффективности программы ЭКО путем усовершенствования режимов ведения лютеиновой фазы с использованием агониста гонадотропин-рилизинг гормона на основании оценки иммуногистохимических и молекулярно - генетических предикторов.

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-анамнестические данные и лабораторные параметры пациенток, включенных в исследование.

2. Оценить морфологические и иммуногистохимические параметры эндометрия пациенток с бесплодием в «окно имплантации» в цикле, предшествующем программе ЭКО с исследованием зрелых пиноподий, LIF, PR, ER, а также GnRH, GnRHR и HOXA10.

3. Провести сравнительный анализ исходов программы ЭКО (частоты имплантации, клинической, развивающейся беременности, родов живым плодом) при различных режимах ведения лютеиновой фазы.

4. Уточнить таргетный механизм влияния aGnRH, используемого в посттрансферном периоде программы ЭКО, на основании оценки гормональных параметров лютеиновой фазы (Р,Е2,ЛГ), уровня ХГч и показателей рецептивности эндометрия (экспрессия GnRH, GnRHR, HOXA 10).

5. Провести анализ эффективности программ ЭКО при использовании стандартного и комбинированного режимов поддержки ЛФ в зависимости от полиморфизма генов рецептора фолликулостимулирующего гормона (FSHR), лютеинизирующего гормона (LHR), эстрадиола (ESRs) и прогестерона (PGR).

6. Разработать прогностическую модель персонификации назначения комбинированного режима поддержки в лютеиновую фазу программы

ЭКО и алгоритм подбора оптимального режима ведения лютеиновой фазы в программе ЭКО на основании выявленных, иммуногистохимических и молекулярно-генетических предикторов.

Научная новизна

Проведена оценка эффективности комбинированного режима ведения лютеиновой фазы (aGnRH в сочетании с микронизированным Р) программы ЭКО в сравнении со стандартным режимом (микронизированным Р). Доказано, что применение комбинированного режима поддержки ЛФ повышает частоту наступления беременности в протоколах с antGnRH программы ЭКО.

Впервые проведено исследование иммуногистохимической экспрессии GnRH и GnRHR в эндометрии пациенток с бесплодием с целью оценки его рецептивности и установлено снижение данных параметров в период «окна имплантации» у женщин с трубно - перитонеальным фактором бесплодия и неудачными попытками ЭКО в анамнезе. Определены диагностические возможности GnRH и GnRHR как маркеров рецептивности эндометрия. Установлено позитивное влияние комбинированного режима поддержки (aGnRH +микронизированный Р) в ЛФ программы ЭКО на рецептивность эндометрия.

Получены свидетельства действия aGnRH на желтое тело через центральные механизмы, путем стимуляции секреции ЛГ гонадотрофами гипофиза. Сформулирована гипотеза о связи эффективности поддержки лютеиновой фазы aGnRH с повышенной чувствительностью рецептора ЛГ.

Впервые изучено сочетанное влияние полиморфизма генов FSHR, PGR и LHCGR на эффективность программы ЭКО при различных режимах ведения ЛФ. Впервые выявлены молекулярно-генетические предикторы, влияющие на эффективность программы ЭКО при различных режимах поддержки ЛФ. Впервые выявлены благоприятные генотипы для назначения стандартного и

комбинированного режимов поддержки ЛФ. Создана прогностическая модель неудачи программы ЭКО на основании молекулярно-генетических маркеров.

Практическая значимость

В результате проведенного исследования определена целесообразность добавления препарата aGnRH для поддержки ЛФ на 6-й день после оплодотворения in vitro в стимулированных циклах программы ЭКО. Исследование экспрессии GnRH, GnRHR и НОХА10 в эндометрии в «окно имплантации» у пациенток с бесплодием может быть рекомендовано в качестве значимых маркеров рецептивности эндометрия. Отмечено существенное увеличение частоты наступления беременности у пациенток с комбинированным режимом поддержки ЛФ. Показано, что у женщин со сниженной рецептивностью эндометрия назначение комбинированного режима поддержки ЛФ существенно повышает частоту наступления беременности в программе ЭКО.

Представлены практические рекомендации по поддержке ЛФ программы ЭКО у пациенток в зависимости от генотипа и иммуногистохимических показателей, позволяющие оптимизировать и индивидуализировать программы ВРТ с точки зрения предиктивной медицины.

Создана прогностическая модель персонификации назначения комбинированного режима поддержки ЛФ стимулированного цикла в зависимости от иммуногистохимических и молекулярно-генетических предикторов.

Положения, выносимые на защиту

1. У пациенток с трубно-перитонеальным фактором бесплодия при нормальных параметрах овариального резерва и наличии секреторной трансформации эндометрия выявлены нарушения имплантационных свойств эндометрия, что проявляется уменьшением количества зрелых пиноподий,

снижением экспрессии LIF, дисбалансом PR и ER, а также снижением экспрессии GnRH, GnRHR, HOXA 10.

2. При сопоставимых исходных клинико-лабораторных характеристиках, параметрах стимулированного цикла, оогенеза и раннего эмбриогенеза использование комбинированного режима поддержки лютеиновой фазы (агонист гонадотропин-рилизинг гормона в сочетании с микронизированным прогестероном) оказывает более позитивное влияние на исходы программы ЭКО по сравнению со стандартным режимом (микронизированным прогестероном), что подтверждается повышением частоты имплантации в 1,8 раза, клинической беременности - в 1,5 раза, прогрессирующей беременности - в 1,8 раза, частоты родов живым плодом -в 1,6 раза. Высокая частота многоплодной беременности при комбинированном режиме поддержки лютеиновой фазы свидетельствует о целесообразности его совмещения с селективным переносом одного эмбриона.

3. Позитивное влияние aGnRH в лютеиновую фазу на исходы программы ЭКО реализуется путем сочетанного воздействия на желтое тело, эмбрион и эндометрий, что подтверждают: достоверное повышение уровней ЛГ, Р, Е2 в динамике лютеиновой фазы; более высокий уровень ХГч на 15-й день после оплодотворения как при одноплодной, так и многоплодной беременности; более высокая частота наступления беременности у пациенток со сниженной экспрессией GnRH, GnRHR и HOXA 10 в эндометрии при использовании комбинированного режима поддержки лютеиновой фазы в сравнении со стандартным режимом.

4. Максимальная частота наступления беременности при стандартном режиме поддержки имеет место при наличии благоприятного генотипа G/G или G/A гена FSHR 2039 G>A Asn680Ser [rs6166] независимо от генотипов PGR и LHCGR, а при комбинированном режиме - у пациенток с благоприятным сочетанием генотипов PGR и LHCGR. Применение

комбинированного режима поддержки лютеиновой фазы при наличии неблагоприятного генотипа А/А гена FSHR2039, ассоциированного со снижением эффективности программы ЭКО, позволяет увеличить шанс наступления беременности в 2,5 раза по сравнению со стандартным режимом поддержки лютеиновой фазы.

Личный вклад автора

Автор непосредственно участвовал в выборе научного направления исследования, разработке цели и задач исследования, анализе и статистической обработке полученных данных. Автор лично принимал участие в ведении пациенток на всех этапах лечения бесплодия методом ЭКО и переноса эмбрионов (ПЭ), в сборе материала, анализе и научной интерпретации результатов исследования.

Соответствие диссертации паспорту полученной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 - «акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 4 и 5 паспорта «акушерство и гинекология».

Апробация работы

Основные положения диссертации и результаты работы представлены и доложены на XVI Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2015), конференция ВРТ, (Москва, 2015). Работа обсуждена на межклинической конференции сотрудников 1-го гинекологического отделения (07.04.2016г.) и заседании апробационной комиссии ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» МЗ РФ (20.05.2016г., протокол № 6).

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанная на основании результатов исследования тактика ведения ЛФ с добавлением препаратов aGnRH к стандартной поддержке препаратами микронизированного Р в протоколе с antGnRH в программе ЭКО внедрена в

практическую деятельность 1-го гинекологического отделения ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России.

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 146 страницах компьютерного текста, состоит из введения и 4 глав (обзор литературы, материал и методы исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключение), выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 16 рисунками. Использованная литература включает 14 работ отечественных авторов и 125 источников зарубежных авторов.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ВЕДЕНИЮ ЛЮТЕИНОВОЙ ФАЗЫ В ПРОГРАММЕ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Лютеиновая фаза.

Лютеиновая фаза - это вторая фаза яичникового цикла, которая следует за овуляцией и продолжается до момента установления беременности или до начала менструации, в том случае, если беременность не наступила. В естественном цикле ЛФ характеризуется образованием желтого тела после овуляции, которое вырабатывает стероидные гормоны, в том числе Р и E2. Если имплантация происходит, то в клетках синцитиотрофобласта и цитотрофобласта начинается секреция хорионического гонадотропина человека (ХГч). Благодаря его достаточному количеству жёлтое тело, в норме существующее лишь около двух недель в течение каждого менструального цикла, не подвергается обратному развитию, увеличивается в размерах и остаётся функционально активным до 10-12 недель беременности. Синтез ХГч усиливается на 6-8-й день после оплодотворения, то есть с момента имплантации [1]. На ранних сроках беременности ХГч стимулирует секреторную активность желтого тела, увеличивая секрецию Р и эстрогенов [101]. Кроме того, клетками желтого тела синтезируется релаксин - гормон семейства инсулинов, который снижает тонус миометрия и уменьшает плотность лонного сочленения, что также важно для успешного развития беременности. Активность стероидогенеза достигает своего максимума к 5-й неделе беременности, к 16-й неделе беременности гормональная функция практически полностью переходит к фетоплацентарному комплексу. С этого времени уровень ХГч снижается, а секреция Р в плаценте продолжает увеличиваться до конца беременности, что является необходимым условием ее нормального развития и завершения.

После дегенерации желтого тела на его месте формируется соединительнотканный рубец, называемый белым телом.

Нарушение восприимчивости эндометрия к бластоцисте является одной из причин снижения имплантационной способности эмбриона в циклах ЭКО. Известно, что Р является ключевым гормоном, индуцирующим экспрессию многочисленных генов стромы и эпителия желез в эндометрии в течение секреторной фазы цикла и беременности. Р необходим для адекватной прегравидной трансформации эндометрия, успешной имплантации эмбриона и его последующего развития. Снижение количества и продолжительности секреции Р желтым телом или недостаточная секреторная трансформация эндометрия, приводят к недостаточности ЛФ, что в свою очередь ведет к неудачам имплантации [78].

Вследствие исключительной важности желтого тела и Р для успешного течения беременности имеется целый ряд механизмов обратной связи, которые поддерживают определенный уровень Р на протяжении всей беременности. Первые 8-9 недель беременности размер желтого тела остается относительно постоянным, но с 10-й недели происходит его значительный регресс. Исключительно важная роль Р в ЛФ на первых неделях беременности была показана в ряде исследований [36,37,134]. Так в работе Csapo, Ри1кктеп (1978) удаление желтого тела до 8-й недели беременности без адекватной гормональной заместительной терапии препаратами Р приводило к прерыванию беременности, в то время как его удаление после 8-й недели беременности влекло за собой только транзиторное снижение уровня Р [37].

В программах ВРТ, термин «поддержка ЛФ» используется при применении лекарственных препаратов, действие которых направлено на поддержание имплантации и повышение вероятности наступления беременности [20].

1.2. Причины недостаточности лютеиновой фазы

Возможные причины формирования недостаточности ЛФ обсуждаются на протяжении более 2-х десятилетий. Впервые о недостаточности ЛФ в циклах ЭКО писал еще Edwards R. в 1980 году [45]. Существовало несколько гипотез, пытающихся объяснить патофизиологические механизмы формирования недостаточности ЛФ в циклах ЭКО, однако единого мнения по поводу этого вопроса до настоящего времени не существует. Сначала предполагали, что одной из возможных причин недостаточности ЛФ в программе ЭКО может быть аспирация и повреждение части клеток гранулезы во время трансвагинальной пункции (ТВП), что ведет к снижению продукции Р желтым телом. Однако, это предположение не подтвердилось, так как было установлено, что аспирация преовуляторного ооцита в естественном цикле не приводила к нарушению синтеза гормонов ЛФ и не влияла на ее продолжительность [71]. Еще одна гипотеза о механизме формирования недостаточности ЛФ - введение овуляторной дозы ХГч в стимулированных циклах может приводить к подавлению секреции ЛГ по механизму отрицательной обратной связи [122]. Однако, в более поздних исследованиях было показано, что у пациенток с нормальной овуляцией назначение ХГч в естественном цикле не оказывает негативного влияния на секрецию ЛГ [124].

С внедрением в рутинную практику ВРТ аналогов GnRH для предотвращения преждевременного пика ЛГ стали считать, что механизм формирования недостаточности ЛФ обусловлен действием aGnRH в длинных протоколах стимуляции суперовуляции. Влияние aGnRH заключается в десенситизации гипоталамо-гипофизарной системы, приводящей к длительной блокаде секреции гонадотропинов, особенно ЛГ, что влияет на функциональную активность желтых тел, формируя недостаточность ЛФ. Существуют работы, которые как подтверждают [117], так и опровергают [80] связь недостаточности ЛФ с назначением aGnRH. Появление новой группы аналогов GnRH - antGnRH и внедрение их в рутинную практику ВРТ

вызвали предположение, что в связи с отсутствием длительного подавления гонадотропной функции гипофиза и благодаря ее быстрому восстановлению [69] отсутствуют причины для формирования недостаточности ЛФ [53]. Это предположение подтвердилось в исследованиях Ragni et al. (2001), где было отмечено, что antGnRH не оказывают неблагоприятного влияния на концентрации Р в ЛФ и на ее продолжительность [33]. Однако, результаты дальнейших исследований опровергли эти предположения, выявив негативное влияние antGnRH на течение ЛФ [92].

Наиболее вероятной причиной недостаточности ЛФ в программе ЭКО в настоящее время считают супрафизиологические уровни стероидных гормонов, секретируемых большим количеством желтых тел в начале ЛФ, которые непосредственно ингибируют секрецию ЛГ [59,78]. Дефицит ЛГ приводит к нарушению стероидогенеза и нормального функционирования желтого тела на протяжении ЛФ в программе ЭКО [28].

1.3. Частота встречаемости недостаточности лютеиновой фазы в стимулированных циклах программы ЭКО

Недостаточность ЛФ может встречаться как в естественных циклах, так и после стимуляции суперовуляции в программе ЭКО. В естественном цикле частота недостаточности ЛФ составляет примерно 8,1% [109], тогда как стимуляция суперовуляции в циклах ЭКО приводит к недостаточности ЛФ в большинстве случаев, независимо от протокола стимуляции. Так, в исследовании Beckers et al. (2003) изучали особенности течения ЛФ цикла ЭКО у 40 женщин в протоколах с antGnRH. В качестве триггера овуляции после рандомизации 11 женщин получали 250 мкг рекомбинантного ХГч (рХГч), 13 женщин - 1 мг рекомбинантного ЛГ (рЛГ) и 15 пациенток - 0,2 мг aGnRH [92]. Перенос эмбрионов осуществляли на 3 - 4 день после ТВП. Поддержка ЛФ пациенткам не проводилась. Оценивали уровни Е2, Р и ХГч в течение ЛФ и ее продолжительность. Авторы выявили недостаточность ЛФ во всех трех группах, а частота наступления беременности не превышала

7,5%. В меньшей степени дефекты ЛФ были отмечены в группе с рХГч, что авторы объясняли пролонгированным клиренсом рХГч из микроциркуляции. Результаты этого исследования подтвердили необходимость обязательной поддержки ЛФ в протоколах с antGnRH в программе ЭКО [92].

Таким образом, поддержка ЛФ остается обязательным этапом как в протоколах с aGnRH, так и с antGnRH и имеет решающее значение особенно в период времени между снижением экзогенного ХГч, назначаемого для финального созревания ооцитов и повышением эндогенного ХГч в ранние сроки имплантации эмбриона.

1.4 Препараты применяемые для поддержки лютеиновой фазы

Несмотря на то, что в настоящее время ведется активная тактика в отношении восполнения недостаточности ЛФ в программах ВРТ, используются различные режимы поддержки, а препараты и схемы их введения зачастую выбираются врачами эмпирически. Идеальный режим для поддержки ЛФ в стимулированных циклах является предметом дебатов со времени появления ВРТ. Для восполнения недостаточности ЛФ применяют препараты Р, ХГч, E2, aGnRH [63,84,85].

1.4.1 Препараты прогестерона

В механизмах благополучного наступления, течения и завершения беременности существенную роль играет Р. Повышение концентрации Р в течение ранней секреторной фазы влияет на экспрессию белков, которые необходимы для нормальной имплантации эмбриона [62]. Влияние Р может быть как прямым, через рецепторы Р в эпителиоцитах, так и опосредованным, через стромальные факторы, стимулирующие определенные эпителиальные генные структуры [68]. Недостаточная секреция Р в ЛФ спонтанного или стимулированного цикла может приводить к снижению рецептивности эндометрия и оказывает негативное влияние на имплантацию эмбриона в циклах ЭКО [100]. Таким образом, Р вызывает секреторную трансформацию эндометрия, способствует децидуализации

эндометрия, что обеспечивает полноценную инвазию трофобласта. В работе Bourgam (1988) было показано, что в 70% циклов стимуляции суперовуляции, в которых поддержка ЛФ не проводилась, гистологическая структура эндометрия не соответствовала фазе более чем на два дня [91]. Однако, при назначении препаратов Р для поддержки ЛФ в 80% циклов асинхронизм не был выявлен [91]. Роль Р в ЛФ цикла и в течение беременности была показана в ряде исследований [36,134]. В работе Csapo, Pulkkinen (1972) у пациенток удаление желтого тела на 49-й день беременности приводило к падению уровня Р и самопроизвольному выкидышу, в то время как его удаление на 61-й день влекло за собой только транзиторное снижение уровня Р [134]. Однако, в другом исследовании этих авторов было показано, что даже после удаления желтого тела можно сохранить беременность при адекватной гормональной заместительной терапии препаратами Р [36]. Кроме того известно, что Р снижает сократительную активность миометрия, ингибируя активность простагландинов и уменьшая плотность и экспрессию рецепторов к окситоцину, а также снижает поступление кальция в цитоплазму гладких мышечных клеток, ингибируя тем самым прохождение электрического импульса, побуждающего матку к сокращению. Повышенная сократительная активность миометрия (повышение тонуса миометрия) может приводить к внематочным беременностям и выкидышам [26]. Однако основные защитные эффекты Р связывают с изменением иммунной реакции матери [9]. При нормально протекающей беременности формируется иммунный ответ, действие которого направлено на защиту эмбриона от абортогенных реакций. В лимфоцитах периферической крови присутствуют рецепторы Р которые, при его достаточном количестве продуцируют защитный белок -прогестерон-индуцируемый блокирующий фактор (PIBF), который препятствует отторжению плодного яйца, содержащего чужеродные для матери отцовские антигены, стимулируя выработку асимметричных антител [9]. Было показано, что дефицит PIBF и/или прогестероновых рецепторов

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Савельева, Елена Маратовна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеева М.Л. «Хорионический гонадотропин. Структура, функция, диагностическая значимость (обзор литературы)» / Алексеева М.Л. // «Проблемы репродукции», 3, 2006

2. Алиева К.У. Новые возможности подготовки эндометрия в программах вспомогательных репродуктивных технологий / Алиева К.У. [и др.] // Вестник новых медицинских технологий 2007;3:6—8.

3. Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению / Под ред. Г. Т. Сухих, Т. А. Назаренко. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 518 с.

4. Бурлев В.А. Функциональная активность эндометрия влияет на результаты ЭКО и перенос эмбрионов: молекулярные механизмы регуляции фертильности / Бурлев В.А., Кузьмичев Л.Н., Онищенко А.С., Ильясова. Н.А., Щетинина Н.С. // Проблемы репродукции. - 2010. - № 2. - С. 41-52.

5. Вартанян Э.В. Причины неудач ЭКО // Э.В. Вартанян, И.В. Айзикович, А.Р. Антонов // Проблемы репродукции. - 2010. - № 3. - С. 57-61.

6. Калинина Е.А. Рецептивность эндометрия у пациенток с эндометриозассоциированным бесплодием (обзор литературы) // Е.А. Калинина, А.В. Колотовкина, Е.А. Коган, Л.В. Адамян // Проблемы репродукции. - 2012. - № 4. - С. 55-62.

7. Кондриков Н.И. Структурно-функциональные изменения эндометрия под воздействием стероидных гормонов // Журнал практического гинеколога. —1999. — Т. 1. — № 1. — С. 12-19.

8. Крутова В.А., Галустян С.А., Белкина Н.В. Комплексное лечение женщин, страдающих бесплодием, ассоциированным с генитальным эндометриозом. Рос вестн акуш гинекол 2008; 2: 59—63.

9. Назаренко Т.А. Современные подходы к применению прогестинов у женщин репродуктивного возраста // Назаренко Т.А., Дуринян Э.Р.,

Ревишвили Н.А., Мишиева Н.Г. // ВЕСТНИК Репродуктивного Здоровья • Декабрь • 2010. — С. 6-8.

10. Ольховская М.А. Биомаркеры «имплантационного окна» (обзор литературы). Пробл репрод 2007;1:72—77.

11.Побединский Н.М. Стероидные рецепторы нормального эндометрия / Н.М. Побединский, О.И. Балтуцкая, А.И. Омельяненко // Акушерство и гинекология. — 2000. — № 3. — С. 5-8.

12.Принципы терапии патологии эндометрия у пациенток с бесплодием / Серебренникова К.Г., [и др.] // В кн.: Клиническая гинекология. Под ред. В.Н. Прилепской. М: МЕДпресс-информ 2007;249—268.

13. Современные технологии лечения бесплодия у женщин с оперированными яичниками / К. Г. Серебренникова [и др.] // Международный журнал экспериментального образования. - 2010. - № 9.

- С. 115- 117.

14.Элдер, К. Экстракорпоральное оплодотворение / К. Элдер, Б. Дэйл. - М // МЕДпресс-информ, 2008. - 276 с.

15.A randomized study comparing Crinone 8% and intramuscular progesterone supplementation in in vitro fertilization-embryo transfer cycles / Propst, A.M. [et al.] // Fertil. Steril. — 2001— Vol. 76. - Р. 1144-1149.

16.A single nucleotide polymorphisms in the anti—Mullerian hormone signalling pathway do not determine high or low response to ovarian stimulation / H. I. Hanevik [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2010. - Vol. 21, №5. - P. 616— 623.

17. Accidental exposure to daily long-acting gonadotrophin-releasing hormone analogue administration and pregnancy in an in-vitro fertilization cycle / B. Gartner [et al.] // Hum Reprod. — 1997 — Vol. 12 - Р. 2557-2559.

18.Administration of gonadotropin-releasing hormone agonist during the luteal phase of GnRH-antagonist IVF cycles / J.N. Hugues [et al.] // Hum Reprod.

— 2006 — Vol. 21. - Р. i3.

19.Aghahosseini, M. Estradiol supplementation during the luteal phase in poor responder patients undergoing in vitro fertilization: a randomized clinical trial / M. Aghahosseini [et al.] // Journal of Assisted Reproduction and Genetics. -2011 — Vol.28. — P. 785-90.

20.An update of luteal phase support in stimulated IVF cycles / H. Fatemi [et al.] // Human Reproduction Update. - 2007. — Vol. 13. — № 6. — P. 581-590.

21.Association of allelic combinations of FSHR gene polymorphisms with ovarian response / S. S. Desai [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2013. - Vol. 27, № 4. - P. 400—406.

22.Ata, B. Effect of highdose estrogen in luteal phase support on live birth rates after assisted reproduction treatment cycles / B. Ata [et al.] // Journal of Reproductive Medicine for the Obstetrician and Gynecologist - 2010. — Vol. 55. - P. 485-90.

23.Ata, B. Single dose GnRH agonist administration in the luteal phase of assisted reproduction cycles: is the effect dependent on the type of GnRH analogue used for pituitary suppression? / B. Ata, B. Urman //Reprod Biomed Online - 2010. - Vol. 20. - P. 165-166.

24.Beneficial effect of luteal-phase GnRH agonist administration on embryo implantation after ICSI in both GnRH agonist- and antagonist-treated ovarian stimulation cycles / J. Tesarik [et al.] // Hum Reprod - 2006. — Vol. 21. - P. 2572-2579.

25.Brey, G. Neuroendocrine control of development of obesity: understanding gained from studies of experimental animal models / G. Brey, J.S. Fisler, D.A. York // Front. Neuroendocrinol. — 1990. — Vol. 1. — P. 128-181.

26.Bulletti, C. Uterine contractility and embryo implantation / C. Bulletti, D. de Ziegler. // Curr Opin Obstet Gynecol. — 2005. — Vol. 17. - P. 265-276.

27.Caligara, C. Luteal phase support in IVF patients at low risk for OHSS: Progesterone vs. progesterone plus HCG. A prospective randomized study / C. Caligara, F. [et al.] // Fertility and Sterility. - 2007. — Vol. 88. P.163.

28.Casper, R. Induction of luteolysis in the human with a long-acting analog of luteinizing hormone-releasing factor / R. Casper, S.S. Yen // - 1979. — Vol. 205. P. 408-410.

29.Ceyhan, S. Use of luteal estrogen supplementation in normal responder patients treated with fixed multidose GnRH antagonist: a prospective randomized controlled study / S. Ceyhan [et al.] // Fertility and Sterility. - 2008 — Vol. 89.

— № 6. — P. 1827-30.

30.Chakravarty, B. Oral dydrogesterone versus intravaginal micronised progesterone as luteal phase support in assisted reproductive technology (ART) cycles: Results of a randomised study / B. Chakravarty [et al.] // Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. — 2005— Vol. 97. — №5. - P. 416-20.

31.Coculture of human embryos with autologous human endometrial epithelial cells in patients with implantation failure / C. Simon, A. Mercader, J. Garcia-Velasco [et al.] // J. Clinical Endocrinology Metabolism. —1999. — Vol. 84.

— P. 2638-2646.

32.Comparative Study of Dydrogesterone and Micronized Progesterone for Luteal Phase Support During in VitroFertilization (IVF) Cycles /Saharkhiz N. [et al.] // Gynecol Endocrinol- 2016 - Vol.32 № 3. - P. 213- 7.

33.Comparison of luteal phase profile in gonadotrophin stimulated cycles with or without a gonadotrophin—releasing hormone antagonist / G. Ragni [et al.] // Hum Reprod - 2001— Vol. 16. - P. 2258-2262.

34.Comparison of oral dydrogesterone with progesterone gel and micronized progesterone for luteal support in 1,373 women undergoing in vitro fertilization: a randomized clinical study / A. Ganesh [et al.] // Fertility and Sterility. - 2011 — Vol. 95. — № 6. P. 1961-5.

35.Crinone vaginal gel is equally effective and better tolerated than intramuscular progesterone for luteal phase support in in vitro fertilization-embryo transfer cycles: A prospective randomized study / E. Yanushpolsky [et al.] // Fertility and Sterility - 2010. — Vol. 94. - №7. - P. 2596-9.

36.Csapo, A. Effects of luteectomy and progesterone replacement therapy in early pregnant patients / A. Csapo, M.O. Pulkkinen, W.G. Wiest // Am J Obstet Gynecol. —1973— Vol. 115. - P. 759-765.

37.Csapo, A. Indispensability of the human corpus luteum in the maintenance of early pregnancy. Luteectomy evidence / A. Csapo, M. Pulkkinen // Obstet Gynecol Surv. — 1978— Vol. 33. - P. 69-81.

38.Cullinan, E. Leukemia inhibitory factor (LIF) and LIF receptor expression in human endometrium saggests a potential autocrine/paracrine function in regulating embryo implantation / E. Cullinan, S.J. Abbondanzo, P.S. Anderson // Proc Natl Acad Sci USA. — 1996— Vol. 93.— P. 3115—3120.

39.Dattaprasad, B. Evaluation of the impact of gonadotropin-releasing hormone agonist as an adjuvant in luteal-phase support on IVF outcome / B. Dattaprasad, M. Abha // Journal of Human Reproductive Sciences. — 2012— Vol. 5. - P. 279-284.

40.Daya, S. Luteal phase support in assisted reproduction cycles / S. Daya, J. Gunby // Cochrane Database Syst. Rev.— 2004. CD004830.

41.Dix, E. Successful pregnancies following embryo transfer despite very thin late proliferative endometrium / E. Dix, J.H. Check // Clinical Experimental Obstetrics Gynecology. — 2010. — Vol. 37. — P. 15-16.

42. Do GnRH analogues directly affect human endometrial epithelial cell gene expressi / X. Zhang [et al.] // Mol Hum Reprod - 2010. — Vol. 16. - P. 347—360.

43.Does luteal estradiol supplementation have a role in long agonist cycles? / E. Elgindy [et al.] // Fertility and Sterility. —2010— Vol. 93. — №7. - P. 2182-8.

44.Dose-dependent effects of gonadotropin releasing hormone on matrix metalloproteinase (MMP)-2, and MMP-9 and tissue specific inhibitor of metalloproteinases-1 messenger ribonucleic acid levels in human decidual Stromal cells in vitro / C. Chou [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2003. — Vol. 88. — P. 680-688.

45.Edwards, R. Establishing full-term human pregnancies using cleaving embryos grown in vitro / R.G. Edwards, P.C. Steptoe, J.M. Purdy // Br J Obstet Gynaecol. - 1980 — Vol. 87. - P. 737-756.

46.Effect of Administration of Single Dose GnRH Agonist in Luteal Phase on Outcome of ICSI-ET Cycles in Women with Previous History of IVF/ICSI Failure: A Randomized Controlled Trial / S. Zafardoust [et al.] // J Reprod Infertil. - 2015. — Vol. 16. - № 2. - P. 96-101.

47.Effect of excessive GnRH-binding substance on circulating maternal hCG in human pregnancy / T.M. Siler-Khodr [et al.] // Early Pregnancy - 1997. — Vol. 3. - P. 10-14.

48.Effect of exogenous gonadotropins on endometrial maturation in oocyte donors / W. Meyer [et al.] // Fertil Steril - 1999 — Vol. 71. - P. 109-114.

49.Effects of early luteal-phase vaginal progesterone supplementation on the outcome of in vitro fertilization and embryo transfer / P. Lam [et al.] // Gynecological Endocrinology - 2008— Vol. 24. — №12 — P. 674-80.

50.Effects of gonadotrophin releasing hormone analogues on human endometrial stromal cells and embryo invasion in vitro / P. Klemmt [et al.] // Hum Reprod — 2009, — Vol. 24. — P.2187-2192.

51.Efficacy of ER—alpha polymorphisms and the intrafollicular IGF system for predicting pregnancy in IVF—ET patients / Y. S. Choi [et al.] // Gynecol. Obstet. Invest. - 2009. - Vol. 67, № 2. - P. 73—80.

52.Efficacy of luteal phase support with GnRH agonists: a preliminary comparative study / C.M. Brigante [et al.] // Fertility and Sterility 2013. - Vol. 100. - P- 521.

53.Elter, K. Use of third generation gonadotropin-releasing hormone antagonists in in vitro fertilization-embryo transfer: a review / K. Elter, L.R. Nelson // Obstet Gynecol Surv. — 2001 — Vol. 56. - P. 576-588.

54.Endometrial expression of selected genes in patients achieving pregnancy spontaneously or after ICSI and patients failing at least two ICSI cycles

/ A. Allegra [et al.] // Reprod Biomed Online. - 2012. - Vol. 25. — №5. — P. 481-91.

55.ESR1, ESR2 and FSH receptor gene polymorphisms in combination: a useful genetic tool for the prediction of poor responders / E. Anagnostou [et al.] // Curr. Pharmac. Biotech. - 2012. - Vol. 13, № 3. - P. 426—434.

56.Estradiol supplementation during the luteal phase of IVF-ICSI patients: a randomized, controlled trial / J. Serna [et al.] // Fertility and Sterility - 2008. — Vol. 90. - № 6. - P. 2190-5.

57.Evaluation of in vitro fertilization parameters and estrogen receptor alpha gene polymorphisms for women with unexplained infertility / O. U. Ayvaz [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2009. - Vol. 26, № 9—10. - P. 503—510.

58.Examining the evidence: progesterone supplementation during fresh and frozen embryo transfer / D. Shapiro [et al.] // Reprod Biomed Online - 2014. - Vol. 29 - P. 15-16.

59.Fatemi, H.M. The luteal phase after 3 decades of IVF: what do we know? / H.M. Fatemi // Reprod Biomed Online 2009;9 Suppl 4: 4331.

60.Ferraretti A., Goossens V., Bhattacharya S. et al Assisted reproductive tehnology in Europe, 2010: results generated from European registers by ESHRE. Preliminary results European Society of Human Reproduction and Embriology 29 Annual Meeting, London, United Kingdom, 7-10 July 2013.

61.First trimester threatened miscarriage treatment with human chorionic gonadotrophins: a randomised controlled trial / N.S. Qureshi [et al.] // BJOG. — 2005 — Vol. 112. — №11. - P. 1536-41.

62.Genes targeted by the estrogen and progesterone receptors in the human endometrial cell lines HEC1A and RL95-2 / K. Tamm // Reprod Biol Endocrinol - 2009. — Vol. 7. - P. 150— 154.

63.GnRH agonist during luteal phase for women undergoing assisted reproductive techniques: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials / W.P. Martins [et al.] // Ultrasound Obstet Gynecol - 2016. - Vol. 47 №2. -P.144- 51.

64.GnRH agonist plus vaginal progesterone for luteal phase support in ICSI cycles: a randomized study / Aboulghar M.A. [et al.] // Reproductive BioMedicine Online — 2015— Vol. 30. - P. 52-56.

65.GnRH agonist protocol administration in the luteal phase in ICSI-ET cycles stimulated with the long GnRH agonist protocol: a randomized, controlled double blind study / B. Ata [et al.] // Hum Reprod. - 2008. - Vol. 23. - P. 668673.

66.Gonadotropin-releasing hormone I analog acts as an antiapoptotic factor in mouse blastocysts / K. Kawamura [et al.] // Endocrinology — 2005— Vol. 146. — P. 4105-4116.

67.Gonadotropin-releasing hormone increases serum human chorionic gonadotropin in pregnant women / M. Iwashita [et al.] // Endocr J — 1993— Vol. 40. — P. 539-544.

68.Harduf, H. Progesterone receptor A and c-Met mediates spheroids-endometrium attachment / H. Harduf, S. Goldman, E. Shalev // Reprod Biol Endocr. — 2009 — Vol. 16. - P. 7—14.

69.Hormonal profile during the follicular phase in cycles stimulated with a combination of human menopausal gonadotrophin and gonadotrophin-releasing hormone antagonist (Cetrorelix) / C. Albano [et al.] // Hum Reprod. - 1996. -Vol.11.— P. 2114-2118.

70.Humaidan, P. Preventing ovarian hyperstimulation syndrome: guidance for the clinician / P. Humaidan, J. Quartarolo, E. G. Papanikolaou // Fertil. Steril. -2010. - Vol. 94 (2). - P. 389- 400.

71.Human luteal phase function following oocyte aspiration from the immediately preovular graafian follicle of spontaneous ovular cycles / J. Kerin [et al.] // Br J Obstet Gynaecol — 1981— Vol. 88. — P.1021-1028.

72.Immunohistochemical demonstration of luteinizing hormone-releasing factorlike material in human syncytiotrophoblast, and trophoblastic tumors / M. Seppala // Clin Endocrinol - 1980. — Vol. 12. - P. 441-451.

73. Impaired corpus luteum function and other undesired results of pregnancies associated with inadvertent administration of a long-acting agonist of gonadotrophin-releasing hormone / A. Herman [et al.] // Hum Reprod. - 1992

— Vol. 7. — P.465-468.

74.Increased live birth rates with GnRH agonist addition for luteal support in ICSI/IVF cycles: a systematic review and meta-analysis / D. Kyrou [et al.] // Human Reproduction Update, Advanced Access publication on July 6, — 2011

— Vol. 17, №.6 — P. 734-740.

75.Independent regulation of matrix metalloproteinase-9, tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1), and TIMP-3 in human endometrial stromal cells by gonadotropin-releasing hormone: implications in early human implantation / F. Raga [et al.] // J Clin Endocrinol Metab - 1999 — Vol. 84. -P. 636-642.

76.Isikoglu, M. Extension of GnRH agonist through the luteal phase to improve the outcome of intracytoplasmic sperm injection / M. Isikoglu, K. Ozgur, S. Oehninger // Hum Reprod 2001, 16:1671-1675 Journal of Reproductive Medicine — 2007— Vol. 52 № 7. - P. 639-44.

77.Jindal UN, Verma S, editors. Luteal Phase Support. London- United Kingdom: Jaypee Brothers, Medical Publishers (Rao KA, Carp HJA, Fischer F. Textbook of In Vitro Fertilization; - 2013 - Vol. 2- P. 622.

78.Jones, G. Luteal phase defect: a review of pathophysiology / G.S. Jones // Curr Opin Obstet Gynecol — 1991— Vol. 3. — P. 641-648.

79.Krause, B. Safety and efficacy of low dose hCG for luteal support after triggering ovulation with GnRH agonist in cases with polyfollicular development / B. Krause, R. Ohlinger // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol — 2006— Vol. 126. — P.87-92.

80.Kreitmann, O. Induced corpus luteum dysfunction after aspiration of the preovulatory follicle in monkeys / O. Kreitmann, W.E. Nixon, G.D. Hodgen // Fertil Steril — 1981— Vol. 35. — P. 671-675.

81.Lecce, L. Ezrin and EBP50 redistribute apically in rat uterine epithelial cells at the time of implantation and in response to cell contact / L. Lecce, L.A. Lindsay, C.R. Murphy // Cell Tissue Res. — 2011. — Vol. 343. — P. 445-453.

82.Lin, L. Expression of human gonadotropin-releasing hormone receptor gene in the placenta and its functional relationship to human chorionic gonadotropin secretion / L. Lin, V.J. Roberts, S.S. Yen // J Clin Endocrinol Metab — 1995— Vol. 80. - P. 580-585.

83.Luteal estrogen supplementation in stimulated cycles may improve the pregnancy rate in patients undergoing in vitro fertilization/ intracytoplasmic sperm injection-embryo transfer / P. Drakakis [et al.] // Gynecological Endocrinology. - 2007. — Vol. 23. — №11. - P. 645-52.

84.Luteal phase support for assisted reproduction cycles / Michelle van der Linden1 [et al.] // Editorial Group: Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group Published Online: 5 OCT 2011 Assessed as up-to-date: 25 MAY 2011.

85.Luteal phase support for assisted reproduction cycles. Van der Linden M, Buckingham K, Farquhar C, Kremer JA, Metwally M. Cochrane Database Syst Rev 2015; CD009154.

86.Luteal phase support with decapeptyl improves pregnancy outcomes in intracytoplasmic sperm injection with higher basal follicle-stimulating hormone or lower mature oocytes / Hsiao-Fan Kung [et al.] // Journal of the Chinese Medical Association. - 2014. — Vol. 77. - P. 524-530.

87.Luteal phase support with estrogen in addition to progesterone in patients with poor response to gonadotropins undergoing IVF / M. Erdem [et al.] // Gynecol Endocrinol. — 2014. — Vol. 30. — №5. - P. 363—6.

88.Luteal phase support with GnRH-a improves implantation and pregnancy rates in IVF cycles with endometrium of [less-than or equal to]7 mm on day of egg retrieval / H. Qublan [et al.] // Human Fertility — 2008— Vol. 11. — №1. -P.43-7.

89.Makker, A. Endometrial receptivity: clinical assessment in relation to fertility, infertility, and antifertility / A. Makker, M.M. Singh // Med Res Rev — 2006— Vol. 26. — №6. P. 699—746.

90.Mariee, N. Expression of leukaemia inhibitory factor and interleukin 15 in endometrium of women with recurrent implantation failure after IVF; correlation with the number of endometrial natural killer cells / N. Mariee, T.C. Li, S.M. Laird // Human Reproduction. — 2012. — Vol. 27. — № 7. — P. 1946-1954.

91.Morphological assessment of endometrial quality in combined GnRH-agonist/hMG superovulation / C. Bourgain [et al.] // In Abstract Book of the Society for the Study of Fertility, London, 1988.

92.Nonsupplemented luteal phase characteristics after the administration of recombinant human chorionic gonadotropin, recombinant luteinizing hormone, or gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist to induce final oocyte maturation in in vitro fertilization patients after ovarian stimulation with recombinant follicle-stimulating hormone and GnRH antagonist cotreatment / N. Beckers [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2003. - Vol. 88. - P. 41864192.

93.Oral estradiol supplementation as luteal support in IVF/ ICSI cycles: a prospective, randomized controlled study / H. Lin [et al.] // European Journal of Obstetrics Gynecology and Reproductive Biology — 2013— Vol. 167. - P. 171-5.

94.Oral progestogen versus intramuscular progesterone for luteal support after assisted reproductive technology treatment: a prospective randomized study / A. Iwase [et al.] // Arch Gynecol Obstet - 2008. - Vol. 277- P. 319-324.

95.Outcome of pregnancies after inadvertent exposure to GnRH agonist in early pregnancy / P. Fatima [et al.] // Mymensingh Med J. -2011. - Vol. 20- № 2. - P. 303- 7.

96.Ovarian hyperstimulation syndrome: pathophysiology and prevention / C.O. Nastri [et al.] // J Assist Reprod Genet - 2010. - Vol. 27. P - 121-128.

97.Ovarian hyperstimulation syndrome: pathophysiology, staging, prediction and prevention / C.O. Nastri [et al.] // Ultrasound Obstet Gynecol- 2015. - Vol. 45- P. 377-3.

98.Ovarian stimulation with GnRH agonist, but not GnRH antagonist, partially restores the expression of endometrial integrin beta3 and leukaemia-inhibitory factor and improves uterine receptivity in mice / H.C. Ruan, X.M. Zhu,Q. Luo et al. // Human Reproduction. - 2006. - Vol. 21. № 10. - P. 2521-2529.

99.Papanikolaou E.G. Achievement of pregnancy three times in the same patient during luteal GnRH agonist administration / E.G. Papanikolaou // Reprod Biomed Online — 2005— Vol. 10. - P. 347—349.

100. Paulson R.J. Embryo implantation after human in vitro fertilization: importance of endometrial receptivity / R.J. Paulson, M.V. Sauer, R.A. Lobo // Fertil Steril - 1990 — Vol. 53. — P. 870-874.

101. Penzias AS. Luteal phase support / Penzias A.S. // Fertil Steril - 2002 — Vol. 77. - P. 318-323.

102. Pirard, C. GnRH agonist as novel luteal support: results of a randomized, parallel group, feasibility study using intranasal administration of buserelin / C. Pirard, J. Donnez, E. Loumaye // Hum Reprod — 2005— Vol. 20. - P. 17981804.

103. Polymorphisms in gonadotropin and gonadotropin receptor genes as markers of ovarian reserve and response in in vitro fertilization / A. La Marca [et al.] // Fertil. Steril. - 2013. - Vol. 99, № 4. - P. 970- 978 e971.

104. Preconception folic acid use modulates estradiol and follicular responses to ovarian stimulation / J. M. Twigt [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2011. -Vol. 96, № 2. - P. E322- 329.

105. Quantitative gonadotropin—releasing hormone gene expression and immunohistochemical localization in human endometrium throughout the menstrual cycle / F. Raga [et al.] // Biol Reprod - 1998 — Vol. 59. - P. 661— 669.

106. Razieh, D. Beneficial effect of luteal-phase gonadotropin-releasing hormone agonist administration on implantation rate after intracytoplasmic sperm injection / Razieh DF, Maryam AR, Nasim T // Taiwan J Obstet Gynecol - 2009— Vol. 48. - P. 245-248.

107. Reprod Biol Endocrinol.Administration of single-dose GnRH agonist in the luteal phase in ICSI cycles: a meta-analysis / Oliveira J.B. // — 2010 Sep 8;8:107. doi: 10.1186/1477-7827-8-107.Department of Gynecology and Obstetrics, Botucatu Medical School Sao Paulo State University-UNESP Sao Paulo, Brazil. [e-mail]

108. Reproductive biology and IVF: ovarian stimulation and endometrial receptivity / P. Devroey [et al.] // Trends Endocrinol Metab. — 2004 — Vol. 15. - P. 84-90.

109. Rosenberg, S. The luteal phase defect: the relative frequency of, and encouraging response to, treatment with vaginal progesterone / S.M. Rosenberg, A.A. Luciano, D.H. Riddick // Fertil Steril - 1980. — Vol. 34. - P. 17-20.

110. Rosenbluth, E. M. Evolving role of assisted reproductive technologies / E. M. Rosenbluth // Clin. Obstet. Gynecol. - 2011. - Vol. 54, № 4. - P. 734745.

111. Salamonsen, L. Cytokines and chemokines during human embryo implantation: roles in implantation and early placentation / L.A. Salamonsen, N.J. Hannan, E. Dimitriadis // Semin Reprod Med - 2007 — Vol. 25. № 6. - P. 437—444.

112. Sedative and hypnotic effects of oral administration of micronized progesterone may be mediated through its metabolites / E. Arafat [et al.] // Am J. Obster Ginecol.- 1988.— Vol. 159. - P. 1203-1210.

113. Seshagiri, P. The secretion of gonadotrophin-releasing hormone by periimplantation embryos of the rhesus monkey: comparison with the secretion of chorionic gonadotrophin / P.B. Seshagiri, E. Terasawa, J.P. Hearn // Hum Reprod. - 1994. — Vol. 9. - P. 1300-1307.

114. Sexual absorption of vaginal progesterone: a randomized control trial / K.S. Merriam [et al.] // Int J Endocrinol 2015; 2015: 685281.

115. Single-dose GnRH agonist administration in the luteal phase of GnRH antagonist cycles: a prospective randomized study / A. Isik [et al.] // Reprod Biomed Online - 2009 — Vol. 19. - P. 472-477.

116. Skarin, G. Failure to induce early abortion by huge doses of a superactive LHRH agonist in women / G. Skarin, S.J. Nillius, L. Wide // Contraception -1982. — Vol. 26. — P. 457—463.

117. Smitz, J. The luteal phase and early pregnancy after combined GnRH-agonist/HMG treatment for superovulation in IVF or GIFT / J. Smitz, P. Devroey, M. Camus // Hum Reprod - 1988. — Vol. 3. - P. 585-590.

118. Soares, S R. Etiology of OHSS and use of dopamine agonists / S. R. Soares // Fertil. Steril. - 2012. - Vol. 97 (3). - P. 0015- 0282.

119. Stocco, C. The molecular control of corpus luteum formation, function, and regression. / C. Stocco, C. Telleria, G. Gibori // Endocr. Rev. - 2007. - Vol. 28. - P. 117-149.

120. Subcutaneous progesterone versus vaginal progesterone gel for luteal phase support in in vitro fertilization: a noninferiority randomized controlled study / G. Lockwood [et al.] // Fertil Steril - 2014 - №101- P. - 112-119.

121. Suppression of corpus luteum function by the gonadotropin-releasing hormone antagonist Nal-Glu: effect of the dose and timing of human chorionic gonadotropin administration / S. Dubourdieu [et al.] // Fertil Steril. — 1991— Vol. 56. - P. 440-445.

122. Suppression of serum levels of luteinizing hormone by short- and long-loop negative feedback in ovariectomized women / A. Miyake [et al.] // J Endocrinol - 1979 — Vol. 80. - P. 353-356.

123. Tan, H.H. Perinatal outcome of pregnancies after inadvertent exposure to gonadotrophin- releasing hormone analogue / H.H. Tan HH, C.T. Yeong, K.E. Loh // Aust N Z J Obstet Gynaecol. - 2006. - Vol. 46 - № 4. - P. 336- 40.

124. Tavaniotou, A. Effect of human chorionic gonadotropin on luteal luteinizing hormone concentrations in natural cycles / A. Tavaniotou, P. Devroey // Fertil Steril - 2003. — Vol. 80. - P. 654-655.

125. Tawfeek, M. Assessment of leukemia inhibitory factor and glycoprotein 130 expression in endometrium and uterine flushing: a possible diagnostic tool for impaired fertility / M.A. Tawfeek, M. Eid, A.M. Hasan // BMC Womens Health. — 2012. — Vol. 20. — № 12. — P. 10.

126. Tesarik, J. Enhancement of embryo developmental potential by a single administration of GnRH agonist at the time of implantation // J. Tesarik, A. Hazout, C. Mendoza // Hum Reprod - 2004. — Vol. 19. - P. 1176-1180.

127. Thau, R.B. Luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) and its analogs for contraception in women: a review / R.B. Thau // Contraception -1984. — Vol. 29. - P. 143-162.

128. The addition of gonadotrophin releasing hormone agonist to routine luteal phase support in intracytoplasmic sperm injection and embryo transfer cycles: a randomized clinical trial / Y.G. Aynaoglu // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. - 2014. — Vol. 182. - P. 66-70.

129. The effect of luteal phase vaginal estradiol supplementation on the success of in vitro fertilization treatment: a prospective randomized study / L. Engmann [et al.] // Fertility and Sterility. —2008 — Vol. 89. — №3.— P. 554-61.

130. The human endometrium as a fertility determining factor / T. Strowitzki // Hum Reprod Update - 2006. — Vol. 12. - № 5. - P. 617—630.

131. The Istanbul consensus workshop on embryo assessment: proceedings of an expert meeting // Hum. Reprod. - 2011. - Vol. 26, № 6. - P. 1270-1283.

132. The role of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) and its receptor in development of porcine preimplantation embryos derived from in vitro fertilization / D.H. Nam [et al.] // Theriogenology — 2005, — Vol. 63. P. 190-201.

133. The role of gonadotropin-releasing hormone in murine preimplantation embryonic development / F. Raga [et al.] // Endocrinology - 1999 — Vol. 140.

— P. 3705-3712.

134. The significance of the human corpus luteum in pregnancy maintenance / A. Csapo [et al.] // Preliminary studies Am J Obstet Gynecol. — 1972— Vol. 112.

- P. 1061-1067.

135. Vaginal gel versus intramuscular progesterone for luteal phase supplementation: a prospective randomized trial / L. Dal Prato [et al.] // Reproductive BioMedicine Online. - 2008 — Vol. 16. — №3— P. 361-7.

136. Vaisbuch, E. Progesterone support in IVF: is evidence-based medicine translated to clinical practice? A worldwide web-based survey. / E. Vaisbuch, M. Leong, Z. Shoham // Reprod Biomed Online - 2012. - Vol. 25 - P. 139-145.

137. Veysman, B. Pneumonitis and eosinophilia after in vitro fertilization treatment / B. Veysman, I. Vlahos, L. Oshva // Ann. Emerg. Med. - 2006. — Vol. 47. - P. 472-475.

138. Vitielle, D. HOX Genes in Implantation / D. Vitielle, P. H. Kodaman // Seminars in reproductive medicine. - 2007. - Vol. 25. - P. 431—436.

139. World Health Organization reference values for human semen characteristics / T. G. Cooper [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2010. - Vol. 16, № 3. - P. 231-245.