ОПТИМИЗАЦИЯ ТАКТИКИ ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОК С ВУЛЬВОВАГИНАЛЬНЫМ КАНДИДОЗОМ: КЛИНИЧЕСКИЕ, МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Погосян Шаке Манвеловна

  • Погосян Шаке Манвеловна
  • кандидат науккандидат наук
  • 2017, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
  • Специальность ВАК РФ14.01.01
  • Количество страниц 160
Погосян Шаке Манвеловна. ОПТИМИЗАЦИЯ ТАКТИКИ ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОК С ВУЛЬВОВАГИНАЛЬНЫМ КАНДИДОЗОМ: КЛИНИЧЕСКИЕ, МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ: дис. кандидат наук: 14.01.01 - Акушерство и гинекология. ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. 2017. 160 с.

Оглавление диссертации кандидат наук Погосян Шаке Манвеловна

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Практическая значимость исследования

Положения, выносимые на защиту

Личный вклад автора

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Апробация результатов

Внедрение результатов исследования в практику

Структура и объем диссертации

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Распространенность проблемы вульвовагинального кандидоза и факторы риска его развития

1.2 Роль нормофлоры в сохранении баланса вагинальной микрофлоры

1.3 Распознавание гриба и индукция иммунного ответа

1.4 Генетическая предрасположенность к рецидивирующему кандидозу

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материал исследования

2.1.1. Критерии включения и исключения пациенток в группы исследования

2.2. Дизайн исследования

2.3 Расчет объема выборки

2.4 Методы исследования

2.4.1 Клинико -лабораторные и инструментальные методы исследования

2.4.2 Специальные методы исследования

2.4.2.1 Определение замен одиночных нуклеотидов (SNP)

2.5 Статистический анализ полученных данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Клиническая характеристика женщин исследуемых групп

3.1.1 Частота встречаемости и характер инфекционных и соматических заболеваний в анамнезе женщин, включенных в исследование

3.1.2 Гинекологический анамнез

3.2 Структура жалоб

3.3 Структура микробиоценоза влагалища

3.3.1 Количественная представленность и видовой состав грибов в составе вагинальной микробиоты

3.3.2 Структура условно-патогенной микрофлоры влагалища

3.3.3 Структура нормофлоры

3.4 Состояние локального иммунитета

3.4.1 Лейкоцитарная реакция

3.4.2 Экспрессия мРНК генов иммунного ответа в вагинальных соскобах

3.5 Генетическая предрасположенность к рецидивирующему течению

3.5.1 Полиморфизм гена 1Ь4 и анализ сцепления исследуемых полиморфных локусов

3.5.2 Полиморфизм гена 1Ь1Б и анализ сцепления исследуемых полиморфных локусов

3.5.3 Полиморфизм гена ССЬ2

3.5.4 Многофакторный анализ генетической предрасположенности к рецидивирующему течению ВВК

3.6 Динамическое наблюдение

3.7 Проверка модели прогнозирования развития рецидивирующего течения ВВК

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Выводы

Практические рекомендации:

Алгоритм ведения......................................................................................Ошибка! Закладка не определена.

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Приложение................................................................................................Ошибка! Закладка не определена.

Приложение 1.........................................................................................Ошибка! Закладка не определена.

Приложение 2.........................................................................................Ошибка! Закладка не определена.

ВВЕДЕНИЕ

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Акушерство и гинекология», 14.01.01 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ОПТИМИЗАЦИЯ ТАКТИКИ ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОК С ВУЛЬВОВАГИНАЛЬНЫМ КАНДИДОЗОМ: КЛИНИЧЕСКИЕ, МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ»

Актуальность темы исследования

Вульвовагинальный кандидоз (ВВК) представляет собой грибковое поражение вульвы и слизистой влагалища и является весьма актуальной проблемой в гинекологической практике. ВВК диагностируется у 40-45% женщин с жалобами на выделения из половых путей и занимает второе место после бактериального вагиноза (БВ) [1, 2]. Ввиду высокой распространённости самолечения, истинная частота заболевания в общей популяции неизвестна. По данным литературы, ВВК возникает, по меньшей мере, 1 раз в жизни у 70% женщин репродуктивного возраста, при этом, у 7-10% женщин ВВК приобретает рецидивирующий характер (4 и более эпизодов обострения в течение 12 месяцев) [3, 4], что вызывает снижение качества жизни женщины и является большой медико-социальной проблемой.

Известно, что рецидивирующее течение ВВК приобретает при наличии факторов риска его развития: некомпенсированный сахарный диабет; иммуносупрессивное состояние; беременность; антибактериальная терапия; прием КОК; нерациональная противогрибковая терапия и др. [5-7]. Однако большинство женщин с рецидивирующий ВВК (РВВК) не имеют очевидных факторов риска, а причины рецидивирования остаются до конца не ясными. Ряд исследователей полагают, что в патогенезе хронического/рецидивирующего кандидоза большую роль играет неполноценность иммунной реакции в ответ на внедрение грибов. Были выявлены полиморфизмы в генах иммунной системы (CLEC7A, STAT, MBL, ILs, RILs TLRs и др.) ассоциированные с нарушением противокандидозного иммунного ответа и способствующие развитию рецидивирующего/хронического кандидоза [8-11].

Есть данные, о влиянии полиморфизма генов CARD9; Mincle; TLR1; TLR2; TLR3 на развитие грибковой инфекции [10-14]. Описаны некоторые

полиморфизмы генов цитокинов и рецепторов цитокинов (^-4; ШКу; ГЬ17КЛ; ГЬ-17F; IL-12Rpl) ассоциированные с рецидивирующим кандидозом [15-17].

В литературе также встречаются работы, свидетельствующие, что в процессе развития ВВК/РВВК большую роль играют лактобактерии. Показано, что лактобактерии препятствуют чрезмерному росту грибов и развитию ВВК. Выявлено, что некоторые виды лактобацилл, такие как L. plantarum, L. rhamnosus GR-1, L. reuteri RC-14 способны ингибировать рост С albicanc [18], а применение различных видов лактобактерий, после лечения ВВК, способствует уменьшению числа рецидивов заболевания [19]. Однако механизмы этой защиты недостаточно ясны и нуждаются в дальнейшем изучении.

Таким образом, несмотря на большой интерес к проблеме рецидивирующей грибковой инфекции и многочисленные исследования, многие аспекты взаимодействия грибов и иммунной системы человека остаются недостаточно изученными, известно очень мало о генетических факторах, предрасполагающих к развитию рецидивирующей грибковой инфекции. Имеющиеся публикации разноречивы, а проблема диагностики, лечения и прогнозирования развития рецидивирующего течения ВВК требует дальнейшего изучения.

Чрезвычайно важными задачами являются поиск молекулярно -генетических предикторов рецидивирования ВВК и изучение особенностей локального противогрибкового иммунного ответа, что позволит определить риск развития РВВК и тактику ведения этих пациенток.

Цель исследования

Разработать критерии прогнозирования рецидивирующего течения ВВК для повышения эффективности терапии.

Задачи исследования

1. Оценить клинико-анамнестические особенности течения острого и рецидивирующего ВВК.

2. Оценить состояние микробиоценоза влагалища у женщин с различными вариантами течения ВВК.

3. Изучить экспрессию генов врожденного иммунитета у женщин с различными вариантами течения ВВК (IL-ip, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-18, TNF, TGFp, CD45, CD68, CD69, TLR4, GATA3) в соскобах со стенок влагалища.

4. Выявить молекулярно - генетические предикторы рецидивирования ВВК (полиморфизм генов IL-4, IL4R, TLR9, CCL2, IL-la, IL-lp, IL1R1, TGFpl, IL-10, TLR4, TLR2).

5. Оценить частоту рецидивов при остром и рецидивирующем ВВК.

6. Усовершенствовать алгоритм диагностики и ведения пациенток с острым и рецидивирующим вульвовагинальным кандидозом.

Научная новизна

В результате проведенного исследования были получены следующие новые знания:

> Была выявлена ассоциация дисбиотических нарушения микрофлоры влагалища, с развитием рецидивирующего ВВК.

> Было показано, что количество грибов в составе вагинальной микрофлоры более 104ГЭ/обр. является лабораторным критерием ВВК, однако количество грибов не является предиктором рецидивирования.

> Была доказана ассоциация наличия генотипа -33 СС гена IL4, аллеля -511G гена IL1B и генотипа -2578 GG гена CCL2 с развитием рецидивирующего течения ВВК.

> Было установлено, что при развитии РВВК на фоне вагинального дисбиоза наблюдается более выраженный провоспалительный ответ, чем при РВВК на фоне сохраненной нормофлоры.

> Была определена предикторная роль полиморфизма генов ^4, ГЬШ и CCL2, а также количественной представленности лактобацилл в составе вагинальной микрофлоры в развитии рецидивирующего ВВК.

Практическая значимость исследования

В результате проведенного исследования была доказана ассоциация полиморфизма генов иммунной системы и вагинального дисбиоза с развитием рецидивирующего вульвовагинального кандидоза. Был предложен метод предикции и создана модель прогноза развития рецидивирующего течения ВВК с учетом молекулярно-генетических предикторов и особенностей вагинальной микрофлоры.

Установлено, что количество грибов в составе вагинальной микрофлоры является лабораторным критерием ВВК со специфичностью 93%.

Разработан алгоритм ведения женщин с ВВК с учетом молекулярно-генетических предикторов и особенностей вагинальной микрофлоры.

Положения, выносимые на защиту

Первое положение, выносимое на защиту

^ Большое количество половых партнеров, аногенитальные и орогенитальные контакты, а также инфицирование грибами non-c.albicans являются предрасполагающими факторами для развития рецидивирующего течения ВВК. Выраженность симптомов вульвовагинита коррелирует с количественной представленностью грибов в составе микрофлоры влагалища. Количество грибов более 104'5 ГЭ/образец является лабораторным критерием ВВК со специфичностью 93%, однако количество грибов в образце не является предиктором рецидивирования. Второе положение, выносимое на защиту

^ ВВК протекает на фоне сниженной экспрессии мРНК генов иммунного ответа, а локальный иммунитет более интенсивно реагирует на чрезмерный рост условно- патогенной микрофлоры, чем на грибы. При этом дисбиотические нарушения микрофлоры влагалища или повышение количества отдельных групп УПМ на фоне сохраненной нормофлоры ассоциировано с развитием рецидивирующего течения ВВК. Третье положение, выносимое на защиту

^ Предрасположенность к рецидивирующему течению вульвовагинального кандидоза обусловлена особенностями иммунного ответа и генетически детерминирована. Наличие генотипов -33СС гена ГЬ4 и -2578 GG гена CCL2, а также аллеля -511G гена ГЬШ является фактором риска развития РВВК.

Четвертое положение, выносимое на защиту

^ Каждая третья пациентка при первом обращении по поводу ОВВК имеет хотя бы один рецидив в последующие 6 месяцев. Использование предсказательной модели позволяет выявить таких женщин со специфичностью 66% и чувствительностью 85%, что может быть основанием для назначения противорецидивной терапии.

Личный вклад автора

Автор участвовал в выборе темы научной работы, разработке цели и задач исследования, в проведении и интерпретации результатов клинико-лабораторных и молекулярно-генетических исследований, в обобщении и статистической обработке полученных данных. Автором осуществлялось обследование и ведение пациенток на всех этапах исследования.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 - «акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования по специальности акушерство и гинекология, конкретно пунктам 4 и 5 паспорта акушерства и гинекологии.

Апробация результатов

Результаты исследования изложены в трех оригинальных статьях, опубликованы в рецензируемых научных журналах, рекомендуемых ВАК: «Акушерство и гинекология» (импакт-фактор 0,621), «Гинекология» (импакт-фактор 0,576) и «Медицинский совет» (импакт-фактор 0,291). Результаты представлены в рамках XXI Всероссийского конгресса «Амбулаторно-поликлиническая помощь: от менархе до менопаузы» (Москва, 2015г.), XVII Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2016г.) и XXIII Всероссийского конгресса с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая помощь в эпицентре женского здоровья» (Москва, 2017г.). Работа доложена на заседании апробационной комиссии ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России 03.04.2017г. (протокол №3).

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены и используются в практической работе научно-поликлинического отделения (заведующий профессор, д.м.н. В.Н. Прилепская), и лаборатории молекулярно-генетических методов (заведующий -д.б.н. Д.Ю. Трофимов) ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (директор академик РАН Г.Т. Сухих). Материалы и результаты исследования включены в лекции и практические занятия для клинических ординаторов и аспирантов ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена в традиционной форме. Состоит из оглавления, списка принятых сокращений, введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа представлена на 1 59 страницах машинописного текста, иллюстрирована 5 рисунками, 17 диаграммами и 37 таблицами. Библиографический указатель включает 14 работ на русском языке и 241 работа на английском языке.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Распространенность проблемы вульвовагинального кандидоза и

факторы риска его развития

Вульвовагинальный кандидоз (ВВК) представляет собой грибковое поражение вульвы и слизистой оболочки влагалища, возбудителем которого являются грибы рода Candida. В соответствии с Международной классификацией болезней десятого пересмотра ВВК не относится к инфекциям, передаваемым половым путем (ИППП), и является самостоятельной нозологической единицей (код МКБ В 37.3). По данным литературы 75% женщин в течение жизни переносят хотя бы один эпизод ВВК, из них у 40-50 % встречается рецидив заболевания, а у 5-10 % - наблюдается рецидивирующее течение ВВК (4 и более эпизодов обострения в течение 12 месяцев). Колонизация влагалища грибами рода Candida встречается, по меньшей мере, у 20 - 30 % здоровых женщин (бессимптомное носительство) [1, 3, 4, 20]. Результаты исследования, в котором проводилось четырехкратное исследование влагалищной микрофлоры здоровых женщин в течение 12 месяцев показали, что однократная колонизация влагалища грибами рода Candida (без проявления симптомов ВВК) встречалась у 70% обследуемых женщин. Однако только у 4% из них асимптомная колонизация сохранялась в период всего исследования [21].

Рецидивирующее течение вульвовагинального кандидоза часто наблюдается при наличии факторов риска его развития: некомпенсированный сахарный диабет; беременность; иммуносупрессивное состояние; прием КОК, антибиотиков, глюкокортикостероидов и др. [5-7]. Однако, зачастую, РВВК развивается у женщин не имеющих очевидных факторов риска его развития. В последние годы, наряду с общепризнанными факторами риска развития РВВК, появляются данные указывающие на нарушения локального противогрибкового иммунного ответа, которые ассоциированы с полиморфизмом различных генов иммунной системы [9, 15, 22-29].

В большинстве случаев в роли этиологического фактора ВВК выступает Candida albicans (50-89%), однако возбудителем заболевания могут быть и другие представители рода Candida (Candida glabrata, Candida krusei, Candida pseudotropicalis, Candida tropicalis, Candida guilliermondii, Candida parapsilosis и т. д.). У женщин с ВВК грибы non-Candida albicans наиболее часто представлены C. glabrata (29,5-50,4%), а на втором месте - C. tropicalis (10,7-17,9%) [30-32]. У 110% женщин с ВВК в составе микрофлоры влагалища выявляются два и более вида грибов. Наиболее часто встречается ассоциация C. albicans и C. glabrata [33, 34]. Согласно данным некоторых исследователей, грибы non-Candida albicans чаще встречаются у женщин в постменопаузе, больных СД и у женщин с иммуносупрессией [35-38]. Также грибы non-C. albicans часто выявляются у женщин с рецидивирующим течением ВВК, что, вероятно, можно объяснить более частой встречаемостью резистентности к антигрибковым препаратам у грибов non - C. albicans [39, 40]. В редких случаях (1-2%) грибковое поражение вульвы и влагалища может вызываться Saccharomyces cerevisiae, однако при этом симптомы заболевания бывают менее выраженными [37, 38].

Грибы рода Candida являются эукариотными организмами и приспособлены адаптироваться в различных условиях окружающей среды. Они способны существовать при температуре 30-37°С, оптимальная рН варьирует в пределах 5,8-6,5, но грибы длительно переносят и резкокислые среды. Имеют тропизм к тканям, богатым гликогеном. Дрожжеподобные грибы рода кандида - это одноклеточные аэробные микроорганизмы, округлой или овальной формы, образуют псевдогифы, а иногда - гифы, что, по мнению многих исследователей, способствует инвазии микроорганизма в глубокие слои слизистой оболочки, а также образованию микробных биопленок. Грибы рода Candida практически всегда присутствуют в составе бактериальных биоплёнок (смешанные биоплёнки) и играют особую роль в развитии плёночных инфекций вследствие структурных особенностей мицелия. Моновидовые (чистые) биоплёнки кандид образуются в условиях агрессивной антибактериальной терапии [41, 42].

Грибы Candida обладают рядом факторов патогенности и вирулентности, из которых наиболее широко изучены аспартил протеиназы, кодируемые генами SAP (secreted aspartyl proteinases - секретируемые аспартил протеиназы) (SAP1-10) [43]. В своей работе Naglik и соавторы показали, что SAP4-6 экспре^ируются в процессе формирования гиф, а сами регулируются транскрипционными факторами Efg1 (enhanced filamentous growth protein 1) и Cph1 (phytochrome-like protein 1 - фитохром подобный белок 1) [44]. Исследователи пришли к выводу, что подсемейство Sap 4-6 и, в частности, Sap5 может разрушить E-кадгерин, который является основным белком соединяющий эпителиальные клетки, и тем самым облегчить вторжение микроорганизма [45]. Тем не менее, гистологическое исследование RHE модели (reconstituted human epithelium - восстановленный эпителий человека) вагинального кандидоза показало, что возможно, в процессе инвазии решающую роль играют Efg1 и Cph1, а не SAP5, так как при наличии мутантного A SAP5 гифообразование и инвазия были на тех же уровнях что и при наличии нормального (дикий тип) SAP5, а при наличии мутантных Efg1 и/или Cph1 гифобразование и инвазия практически отсутствовали [44].

Тем не менее, несмотря на большой арсенал факторов вирулентности и патогенности, грибы рода Candida являются комменсалом, входят в состав нормальной микрофлоры человека и зачастую колонизируют кожу и слизистые оболочки [45, 46]. Такое сосуществование становится возможным благодаря сложному взаимодействию микроорганизма с иммунной системой человека [47]. Было установлено, что под воздействием различных факторов иммунной системы образование гиф ингибируется, однако при нарушении этих механизмов, ингибирующее влияние ослабевает, что приводит к гифобразованию и развитию ВВК. Прорастание гиф в поверхностные слои эпителия стимулирует иммунный ответ, что сопровождается синтезом провоспалительных цитокинов и развитием воспаления [48]. Результаты некоторых исследований показали, что при гифобразовании формируется интенсивный иммунный ответ с образованием большого количества иммунных медиаторов (цитокины, хемокины и т. д.), в то время, как споры грибков вызывают слабую реакцию иммунной системы [49, 50].

Описаны некоторые мутации грибов, ассоциированные с потерей способности образования гиф, чем, по мнению авторов, объясняется неспособность мутантных микроорганизмов вызывать заболевание [51].

При генотипировании грибов для выявления связи генотипических особенностей C. albicans с развитием ВВК, РВВК и бессимптомного носительства были получены неоднозначные результаты: основываясь на результатах своего исследования de Medeiros и соавторы пришли к выводу, что развитие ВВК или РВВК не зависит от различных генотипов C. albicans [52]. Также было проведено исследование для выявления генотипных особенностей C. albicans полученных у асимптомных беременных и небеременных женщин. Однако достоверных различий между генотипами C. albicans полученных от беременных и небеременных женщин выявлено не было [53]. Тем не менее, результаты некоторых исследований показали, что генотипы C. albicans ассоциированы с определенным течением ВВК: острый ВВК, РВВК или асимптомное носительство [54, 55]. Связь развития РВВК с определенными генотипом C. albicans утверждают и Amouri с соавторами, так как в их исследовании изоляты с определенным генотипом были получены только от женщин с рецидивирующим течением ВВК. Они также описали генотип Candida glabrata, который достоверно чаще встречался у женщин с РВВК [56].

1.2 Роль нормофлоры в сохранении баланса вагинальной микрофлоры

Организм человека в целом и влагалище в частности колонизированы многочисленными микроорганизмами. Микроорганизмы, колонизирующие влагалище представляют собой микробиоту влагалища. В среднем, общее количество микроорганизмов во влагалищном отделяемом здоровых женщин репродуктивного возраста варьирует в пределах 6 -8,5 КОЕ/мл. В состав микробиоты влагалища могут входить более 400 видов микроорганизмов, включая бактерии, грибы и вирусы [57]. Микробиота влагалища у большинства здоровых женщин репродуктивного возраста (70-80 %) представлена в основном

Lactobacillus spp. и условно патогенными микроорганизмами (УПМ), суммарная численность которых в норме не превышает 20% от численности микрофлоры [58, 59]. Состав вагинальной микробиоты непостоянен и подвергается изменениям под влиянием различных факторов (уровень эстрогенов в организме, половое поведение, особенности гигиены, некоторые генитальные и экстрагенитальные заболевания и т.д.) [60]. Слизистую влагалища могут колонизовать около 20 видов лактобактерий: L. acidophilus, L. jensenii, L.gasseri, L. crispatus, L. plantarum, L. fermentum, L. cellobiosus, L. brevis, L.salivarius, L. helveticus, L. delbrueskii, L.mucosae, L. paracasei и другие. Однако, чаще всего в микробиоте влагалища здоровых женщин доминируют L. crispatus, L. gasseri, L. jensenii и L. iners [61, 62].

Доминирование лактобактерий в составе вагинальной микрофлоры начинается в пубертатном возрасте, что обусловлено влиянием эстрогенов на содержание гликогена в эпителиальных клетках слизистой влагалища [63]. В постменопаузе количество лактобактерий снижается, и наблюдается склонность к развитию дисбиоза влагалища [64, 65]. Несмотря на то, что понятие "нормальная микрофлора влагалища" подразумевает доминирование в ее составе лактобактерий [66, 67], результаты некоторых исследований показали, что у 2030% здоровых женщин в составе микрофлоры влагалища доминируют условно патогенные микроорганизмы. Чаще всего это факультативно или строго анаэробные микроорганизмы. Такие ассоциации преимущественно встречаются у чернокожих и испанских женщин [67-69]. Однако, является это вариантом нормы или асимптомной формой БВ до настоящего времени остается спорным. Также остается дискутабельной роль L. iners, в норме присутствующей в составе микробиоты влагалища. Часто ее протективное значение вызывает сомнения, а некоторые авторы полагают, что доминирование L. iners связано с развитием бактериального вагиноза [62].

Гомеостаз вагинальной экосистемы результат комплексного взаимодействия организма человека и различных микроорганизмов, колонизирующих влагалище. Известно, что лактобактерии и эпителиальные

клетки слизистой оболочки влагалища обладают различными свойствами, способствующими поддержанию баланса вагинальной микрофлоры, и играют важную роль в защите организма от различных заболеваний (БВ, ВВК, ИППП, ВИЧ-инфекция и т. д.) [6]. Установлено, что лактобактерии конкурентно связываются с эпителиальными клетками слизистой оболочки влагалища, что приводит к образованию биологического барьера и препятствует адгезии условно патогенных и патогенных микроорганизмов [70, 71]. Boris и соавторами было выявлено, что лактобактерии также способны агрегироваться друг с другом, что способствует формированию биопленок [71-75], а Mastromarino и соавторы сообщили о наличии прямой зависимости между анти-HSV2 активностью лактобактерий и их адгезивными свойствами [76]. Есть данные показывающие, что различные виды лактобактерий обладают неодинаковым адгезивным потенциалом. Установлено, что адгезивные свойства определяются генетическим набором лактобацилл и способностью синтезировать различные адгезины [77]. Гормональные колебания (в частности колебания концентрации эстрогенов), изменение PH вагинального содержимого, уровень концентрации глюкозы в эпителиальных клетках также влияют на адгезивные способности лактобактерий. По этому, данные факторы также имеют важное значение в процессе колонизации влагалища [78].

Кроме того, лактобактерии синтезируют молочную кислоту, H2O2 и бактериоцины, которые являются мощными антимикробными факторами.

Синтез молочной кислоты лактобактериями и эпителиальными клетками обеспечивает окисление вагинальной среды (PH влагалищного содержимого большинства здоровых женщин репродуктивного возраста варьирует в пределах 3,8 (±0,3) - 4,5 (±0,2)), что создает неблагоприятные условия для жизнедеятельности условно патогенных и патогенных микроорганизмов [79, 80]. В составе содержимого влагалища присутствуют два вида молочной кислоты: L и D. В результате своего исследования Linhares и соавторы выявили незначительное повышение количества L-молочной кислоты в содержимом влагалища женщин, в вагинальной микробиоте которых доминировали

лактобактерии, по сравнению с женщинами в вагинальной микробиоте которых доминировали условно патогенные микроорганизмы. Содержание D-молочной кислоты в вагинальном содержимом было достоверно выше при доминировании лактобацилл, за исключением L. iners. Эти результаты авторы объяснили тем, что L изоформа молочной кислоты может синтезироваться не только лактобактериями, но и эпителиальными клетками влагалища, а D - изоформу синтезируют только лактобактерии. L. iners неспособна синтезировать D -изоформу молочной кислоты, так как в геноме микроорганизма отсутствуют гены, ответственные за ее синтез [79, 81]. Данные исследования Ravel и соавторов показали, что более низкие значения PH вагинального содержимого определяются у женщин, в микробиоте которых доминирует L. crispatus. Это позволило авторам предположить, что L. crispatus продуцирует наибольшее количество молочной кислоты, которая является одним из ключевых антимикробных продуктов лактобактерий [67].

Также показано, что помимо окисления вагинальной среды, молочная кислота способствует активации T хелперов 17 типа [82], уменьшает продукцию ИНФ-у [83] и стимулирует созревание дендритных клеток [84].

Кроме синтеза молочной кислоты, большинство лактобактерий синтезируют H2O2 [80, 85], однако разные виды лактобацилл отличаются по количеству синтезируемого H2O2 [86]. Известно, что H2O2 является токсичным для каталаза негативных микроорганизмов, таких, какими являются значительная часть анаэробных бактерий. По данным некоторых исследователей женщины, в вагинальной микрофлоре которых доминируют H2O2 синтезирующие лактобактерии, менее подвержены к инфицированию различными инфекциями (ВПГ, ВИЧ, БВ и т. д.) [87-90]. Однако, другие исследователи утверждают, что роль H2O2 в защите организма от патогенных и условно патогенных микроорганизмов преувеличена [91], так как в условиях вагинальной среды недостаточно кислорода для синтеза большого количества H2O2, и судить о количестве H2O2 в вагинальной среде на основание исследований in vitro некорректно [60, 92].

Кроме того, выявлено, что эпителиальные клетки и лактобактерии синтезируют большое количество различных бактериоцинов (лактоферин, дефенсины, кателицидин и т. д.), которые ингибируют патогенные и условно патогенные микроорганизмы [93-98]. Например, показано, что L. fermentum синтезирует бактериоцин L23, который инактивирует грамм положительные/грамм отрицательные микроорганизмы и грибы рода кандида [94].

Также лактобактерии способствуют сохранению здоровой экосистемы влагалища путем влияния на иммуномодуляцию [99-102].

Тот факт, что в вагинальной микрофлоре женщин с ВВК и РВВК количество лактобактерий, в большинстве случаев, не снижено, как это наблюдается при БВ, позволяет предположить, что роль лактобацилл в защите от развития ВВК/РВВК невелика. Тем не менее, есть данные показывающие, что лактобактерии препятствуют чрезмерному росту грибов и развитию ВВК. Выявлено, что некоторые виды лактобацилл, такие как L. plantarum, L. rhamnosus GR-1, L. reuteri RC-14 способны ингибировать рост C. albicanc [18], а применение различных видов лактобактерий, после лечения ВВК, способствует уменьшению числа рецидивов заболевания [19]. Однако механизмы этой защиты недостаточно изучены. Основываясь на данных, полученных в результате своего исследования Vitali и соавторы предположили, что развитие ВВК может быть ассоциировано с отсутствием H2O2 продуцирующих видов лактобактерий [103], а Culici и Sobel показали, что лактобактерии предотвращают адгезию грибов на слизистой влагалища путем конкурентной адгезии и блокирования рецепторов на поверхности эпителиальных клеток [104, 105]. Кроме того, лактобактерии способны ингибировать C. albicans посредством модулирования TLR2, TLR4, IL-8 и ß-дефенсина [106]. Также было выявлено, что некоторые метаболиты лактобактерий (лактат, бутират) ингибируют деацетилазы гистонов (HDACs) [107-109], а ингибирование HDACs приводит к ослаблению вирулентности и снижению адгезивных способностей грибов, что, возможно, является еще одним механизмом супрессии грибов [110-112].

Похожие диссертационные работы по специальности «Акушерство и гинекология», 14.01.01 шифр ВАК

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Погосян Шаке Манвеловна, 2017 год

Список литературы

1. Workowski K. Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2015. / Workowski K., Bolan G., CDC // Recommendations and Reports - 2015. - Т. 64 - № 3 - С.1-137.

2. Anderson M.R. Evaluation of vaginal complaints. / Anderson M.R., Klink K., Cohrssen A. // JAMA : the journal of the American Medical Association - 2004. - Т. 291 - № 11 - С.1368-1379.

3. Sobel J.D. Vulvovaginal candidiasis: Epidemiologic, diagnostic, and therapeutic considerations // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1998. - Т. 178. - № 2. - 203-211с.

4. Foxman B. Prevalence of recurrent vulvovaginal candidiasis in 5 European countries and the United States: results from an internet panel survey. / Foxman B., Muraglia R., Dietz J.-P., Sobel J.D., Wagner J. // Journal of lower genital tract disease - 2013. - Т. 17 - № 3 - С.340-5.

5. Clinical Effectiveness Group Guideline United Kingdom National Guideline on the Management of Vulvovaginal Candidiasis (2007) / Clinical Effectiveness Group Guideline - 2007.

6. Borges S. The role of lactobacilli and probiotics in maintaining vaginal health / Borges S., Silva J., Teixeira P. // Archives of Gynecology and Obstetrics - 2014. - Т. 289 - № 3 - С.479-489.

7. Nyirjesy P. Genital mycotic infections in patients with diabetes. / Nyirjesy P., Sobel J.D. // Postgraduate medicine - 2013. - Т. 125 - № 3 - С.33-46.

8. Ferwerda B. Human dectin-1 deficiency and mucocutaneous fungal infections / Ferwerda B., Ferwerda G., Plantinga T.S., Willment J.A., Spriel A.B. van, Venselaar H., Elbers C.C., Johnson M.D., Cambi A., Huysamen C., Jacobs L., Jansen T., Verheijen K., Masthoff L., Morre S.A., Vriend G., Williams D.L., Perfect J.R., Joosten L.A., Wijmenga C., Meer J.W. van der, Adema G.J., Kullberg B.J., Brown G.D., Netea M.G. // N Engl J Med - 2009. - Т. 361 - № 18 - С.1760-1767.

9. Rosentul D. Polymorphism in innate immunity genes and susceptibility to recurrent vulvovaginal candidiasis // J. Mycol. Med. - 2009. - Т. 19. - № 3. - 191-196с.

10. Plantinga T.S. Toll-like receptor 1 polymorphisms increase susceptibility to candidemia / Plantinga T.S., Johnson M.D., Scott W.K., Vosse E. Van De, Velez Edwards D.R., Smith P.B., Alexander B.D., Yang J.C., Kremer D., Laird G.M., Oosting M., Joosten L.A.B., Meer J.W.M. Van Der, Dissel J.T. Van, Walsh T.J., Perfect J.R., Kullberg B.J., Netea M.G. // Journal of Infectious Diseases - 2012. - Т. 205 - № 6 - С.934-943.

11. Nahum A. The biological significance of TLR3 variant, L412F, in conferring susceptibility to cutaneous candidiasis, CMV and autoimmunity // Autoimmun. Rev. - 2012. - Т. 11. - № 5. - 341-347с.

12. Glocker E.O. A homozygous CARD9 mutation in a family with susceptibility to fungal infections /

Glocker E.O., Hennigs A., Nabavi M., Schaffer A.A., Woellner C., Salzer U., Pfeifer D., Veelken H., Warnatz K., Tahami F., Jamal S., Manguiat A., Rezaei N., Amirzargar A.A., Plebani A., Hannesschlager N., Gross O., Ruland J., Grimbacher B. // N Engl J Med - 2009. - T. 361 - № 18 -C.1727-1735.

13. Rosentul D.C. Gene polymorphisms in pattern recognition receptors and susceptibility to idiopathic recurrent vulvovaginal candidiasis. / Rosentul D.C., Delsing C.E., Jaeger M., Plantinga T.S., Oosting M., Costantini I., Venselaar H., Joosten L.A.B., Meer J.W.M. van der, Dupont B., Kullberg

B.-J., Sobel J.D., Netea M.G. // Frontiers in microbiology - 2014. - T. 5 - № September - C.483.

14. Woehrle T. Pathogen specific cytokine release reveals an effect of TLR2 Arg753Gln during Candida sepsis in humans / Woehrle T., Du W., Goetz A., Hsu H.Y., Joos T.O., Weiss M., Bauer U., Brueckner U.B., Marion Schneider E. // Cytokine - 2008. - T. 41 - № 3 - C.322-329.

15. Babula O. Frequency of interleukin-4 (IL-4) -589 gene polymorphism and vaginal concentrations of IL-4, nitric oxide, and mannose-binding lectin in women with recurrent vulvovaginal candidiasis. / Babula O., Lazdäne G., Kroica J., Linhares I.M., Ledger W.J., Witkin S.S. // Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America - 2005. - T. 40 - № 9 -

C.1258-1262.

16. Ouederni M. Clinical features of candidiasis in patients with inherited interleukin 12 receptor??1 deficiency / Ouederni M., Sanal O., Ikincio??ullari A., Tezcan I., Dogu F., Sologuren I., Pedraza-S??nchez S., Keser M., Tanir G., Nieuwhof C., Colino E., Kumararatne D., Levy J., Kutukculer N., Aytekin C., Herrera-Ramos E., Bhatti M., Karaca N., Barbouche R., Broides A., Goudouris E., Franco J.L., Parvaneh N., Reisli I., Strickler A., Shcherbina A., Somer A., Segal A., Angel-Moreno A., Lezana-Fernandez J.L., Bejaoui M., Bobadilla-Del Valle M., Kachboura S., Sentongo T., Ben-Mustapha I., Bustamante J., Picard C., Puel A., Boisson-Dupuis S., Abel L., Casanova J.L., Rodr??guez-Gallego C. // Clinical Infectious Diseases - 2014. - T. 58 - № 2 - C.204-213.

17. Smeekens S.P. STAT1 hyperphosphorylation and defective IL12r/IL23r signaling underlie defective immunity in autosomal dominant chronic mucocutaneous candidiasis / Smeekens S.P., Plantinga T.S., Veerdonk F.L. van de, Heinhuis B., Hoischen A., Joosten L.A.B., Arkwright P.D., Gennery A., Kullberg B.J., Veltman J.A., Lilic D., Meer J.W.M. van der, Netea M.G. // PLoS ONE -2011. - T. 6 - № 12.

18. Reid G. Selecting, testing and understanding probiotic microorganisms // FEMS Immunol. Med. Microbiol. - 2006. - T. 46. - № 2. - 149-157c.

19. Ehrström S. Lactic acid bacteria colonization and clinical outcome after probiotic supplementation in conventionally treated bacterial vaginosis and vulvovaginal candidiasis / Ehrström S., Daroczy K., Rylander E., Samuelsson C., Johannesson U., Anzen B., Pählson C. // Microbes and Infection - 2010. - T. 12 - № 10 - C.691-699.

20. Sobel J.D. Vulvovaginal candidosis // Lancet. - 2007. - T. 369. - № 9577. - 1961-1971c.

21. Beigi R.H. Vaginal yeast colonization in nonpregnant women: a longitudinal study. / Beigi R.H., Meyn L.A., Moore D.M., Krohn M.A., Hillier S.L. // Obstetrics and gynecology - 2004. - T. 104 - № 5 Pt 1 - C.926-930.

22. Calderon L. Genetic susceptibility to vaginal candidiasis. / Calderon L., Williams R., Martinez M., Clemons K. V, Stevens D. a // Medical mycology - 2003. - T. 41 - № 2 - C.143-7.

23. Jaeger M. Genetic basis for recurrent vulvo-vaginal candidiasis / Jaeger M., Plantinga T.S., Joosten L.A.B., Kullberg B.J., Netea M.G. // Current Infectious Disease Reports - 2013. - T. 15 - № 2 -C.136-142.

24. Smeekens S.P. Genetic susceptibility to Candida infections // EMBO Mol. Med. - 2013. - T. 5. -№ 6. - 805-813c.

25. Puel A. Inborn errors of human IL-17 immunity underlie chronic mucocutaneous candidiasis // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. - 2012. - T. 12. - № 6. - 616-622c.

26. Babula O. Relation between recurrent vulvovaginal candidiasis, vaginal concentrations of mannose-binding lectin, and a mannose-binding lectin gene polymorphism in Latvian women. / Babula O., Lazdane G., Kroica J., Ledger W.J., Witkin S.S. // Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America - 2003. - T. 37 - № 5 - C.733-737.

27. Luca A. De IL-22 and IDO1 Affect Immunity and Tolerance to Murine and Human Vaginal Candidiasis / Luca A. De, Carvalho A., Cunha C., Iannitti R.G., Pitzurra L., Giovannini G., Mencacci A., Bartolommei L., Moretti S., Massi-Benedetti C., Fuchs D., Bernardis F. De, Puccetti P., Romani L. // PLoS Pathogens - 2013. - T. 9 - № 7.

28. Donders G.G.G. Mannose-binding lectin gene polymorphism and resistance to therapy in women with recurrent vulvovaginal candidiasis / Donders G.G.G., Babula O., Bellen G., Linhares I.M., Witkin S.S. // BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology - 2008. - T. 115 - № 10 -C.1225-1231.

29. Liu F. Mannose-binding lectin and vulvovaginal candidiasis. / Liu F., Liao Q., Liu Z. // International journal of gynaecology and obstetrics: the official organ of the International Federation of Gynaecology and Obstetrics - 2006. - T. 92 - № 1 - C.43-47.

30. Mohanty S. Prevalence & susceptibility to fluconazole of Candida species causing vulvovaginitis / Mohanty S., Xess I., Hasan F., Kapil A., Mittal S., Tolosa J.E. // Indian Journal of Medical Research -2007. - T. 126 - № 3 - C.216-219.

31. Cetin M. Distribution of Candida species in women with vulvovaginal symptoms and their association with different ages and contraceptive methods. / Cetin M., Ocak S., Gungoren A., Hakverdi A.U. // Scandinavian journal of infectious diseases - 2007. - T. 39 - № 6-7 - C.584-588.

32. Okungbowa F.I. The distribution frequency of Candida species in the genitourinary tract among

symptomatic individuals in Nigerian cities. / Okungbowa F.I., Isikhuemhen O.S., Dede A.P.O. // Revista iberoamericana de micologia : organo de la Asociacion Espanola de Especialistas en Micologia - 2003. - Т. 20 - № 2 - С.60-63.

33. Amouri I. Epidemiological survey of vulvovaginal candidosis in Sfax, Tunisia / Amouri I., Sellami H., Borji N., Abbes S., Sellami A., Cheikhrouhou F., Maazoun L., Khaled S., Khrouf S., Boujelben Y., Ayadi A. // Mycoses - 2011. - Т. 54 - № 5.

34. Mahmoudi Rad M. The epidemiology of Candida species associated with vulvovaginal candidiasis in an Iranian patient population / Mahmoudi Rad M., Zafarghandi S., Abbasabadi B., Tavallaee M. // European Journal of Obstetrics Gynecology and Reproductive Biology - 2011. - Т. 155 - № 2 -С.199-203.

35. Leon E.M. de Prevalence and risk factors for vaginal Candida colonization in women with type 1 and type 2 diabetes. / Leon E.M. de, Jacober S.J., Sobel J.D., Foxman B. // BMC infectious diseases -2002. - Т. 2 - С.1.

36. Goswami D. Pattern of Candida species isolated from patients with diabetes mellitus and vulvovaginal candidiasis and their response to single dose oral fluconazole therapy. / Goswami D., Goswami R., Banerjee U., Dadhwal V., Miglani S., Lattif A.A., Kochupillai N. // The Journal of infection - 2006. - Т. 52 - № 2 - С.111-117.

37. Mendling W. Vaginal Colonisation with Candida Species with Special Focus on Candida dubliniensis. A Prospective Study / Mendling W., Niemann D., Tintelnot K. // Geburtshilfe und Frauenheilkunde - Т. 67 - № 10 - С.1132-1137.

38. Paulitsch A. A 5-year (2000-2004) epidemiological survey of Candida and non-Candida yeast species causing vulvovaginal candidiasis in Graz, Austria / Paulitsch A., Weger W., Ginter-Hanselmayer G., Marth E., Buzina W. // Mycoses - 2006. - Т. 49 - № 6 - С.471-475.

39. Kothavade R.J. Candida tropicalis: Its prevalence, pathogenicity and increasing resistance to fluconazole // J. Med. Microbiol. - 2010. - Т. 59. - № 8. - 873-880с.

40. Silva S. Candida glabrata, Candida parapsilosis and Candida tropicalis: Biology, epidemiology, pathogenicity and antifungal resistance // FEMS Microbiol. Rev. - 2012. - Т. 36. - № 2. - 288-305с.

41. Tsui C. Pathogenesis of Candida albicans Biofilm / Tsui C., Kong E.F., Jabra-rizk M.A. // Pathogens and Disease Advance Access - 2016. - № 410 - С.1-51.

42. Чеботарь И.В. Механизмы антибиопленочного иммунитета / Чеботарь И.В. // АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ИММУНОЛОГИИ - 2012. - С.22-29.

43. Staniszewska M. [Virulence factors of Candida albicans]. / Staniszewska M., Bondaryk M., Pilat J., Siennicka K., Magda U., Kurzatkowski W. // Przeglad epidemiologiczny - 2012. - Т. 66 - № 4 -С.629-33.

44. Julian R. Naglik, David Moyes, Jagruti Makwana, Priya Kanzaria, Elina Tsichlaki, Günther

Weindl, Anwar R. Tappuni, Catherine A. Rodgers, Alexander J. Woodman, Stephen J. Challacombe, Martin Schaller and B.H. Quantitative expression of the Candida albicans s // - 2008.

45. Gow N. a. R. Candida albicans morphogenesis and host defence: discriminating invasion from colonization / Gow N. a. R., Veerdonk F.L. van de, Brown A.J.P., Netea M.G. // Nature Reviews Microbiology - 2011. - T. 10 - № 2 - C.112-122.

46. Naglik J.R. Epithelial cell innate response to Candida albicans. / Naglik J.R., Moyes D. // Advances in dental research - 2011. - T. 23 - № 1 - C.50-55.

47. Luo S. Complement and innate immune evasion strategies of the human pathogenic fungus Candida albicans // Mol. Immunol. - 2013. - T. 56. - № 3. - 161-169c.

48. Ferrer J. Vaginal candidosis: epidemiological and etiological factors. / Ferrer J. // International journal of gynaecology and obstetrics: the official organ of the International Federation of Gynaecology and Obstetrics - 2000. - T. 71 Suppl 1 - C.S21-S27.

49. Moyes D.L. A biphasic innate immune MAPK response discriminates between the yeast and hyphal forms of candida albicans in epithelial cells / Moyes D.L., Runglall M., Murciano C., Shen C., Nayar D., Thavaraj S., Kohli A., Islam A., Mora-Montes H., Challacombe S.J., Naglik J.R. // Cell Host and Microbe - 2010. - T. 8 - № 3 - C.225-235.

50. Moyes D.L. Activation of MAPK/c-Fos induced responses in oral epithelial cells is specific to Candida albicans and Candida dubliniensis hyphae / Moyes D.L., Murciano C., Runglall M., Kohli A., Islam A., Naglik J.R. // Medical Microbiology and Immunology - 2012. - T. 201 - № 1 - C.93-101.

51. Sobel J.D. Candida vulvovaginitis / Sobel J.D. // UpToDate - 2014. - T. 47 - № 8 - C.1-22.

52. Araujo Paulo de Medeiros M. Genetic relatedness among vaginal and anal isolates of Candida albicans from women with vulvovaginal candidiasis in north-east Brazil / Araujo Paulo de Medeiros M., Vieira de Melo a. P., Goncalves S.S., Milan E.P., Chaves G.M. // Journal of Medical Microbiology - 2014. - T. 63 - № Pt_11 - C.1436-1445.

53. Güzel A.B. Genotyping Reveals no Link Between Candida albicans Genotype and Vaginitis Severity in Turkish Women / Güzel A.B., Dögen A., Aydin M., Serin A., Serin M.S., Kalkanci A., ilkit M. // Mycopathologia - 2013. - T. 175 - № 3-4 - C.287-294.

54. Lian C. Genotype of Candida species associated with different conditions of vulvovaginal candidosis / Lian C., Zhao J., Zhang Z., Liu W. // Mycoses - 2004. - T. 47 - № 11-12 - C.495-502.

55. Li J. Biased genotype distributions of Candida albicans strains associated with vulvovaginal candidosis and candidal balanoposthitis in China. / Li J., Fan S.-R., Liu X.-P., Li D.-M., Nie Z.-H., Li F., Lin H., Huang W.-M., Zong L.-L., Jin J.-G., Lei H., Bai F.-Y. // Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America - 2008. - T. 47 - № 9 - C.1119-1125.

56. Amouri I. Microsatellite analysis of Candida isolates from recurrent vulvovaginal candidiasis /

Amouri I., Sellami H., Abbes S., Hadrich I., Mahfoudh N., Makni H., Ayadi A. // Journal of Medical Microbiology - 2012. - Т. 61 - № 8 - С.1091-1096.

57. В.Н.Серов Рациональная терапия влагалищных инфекций / В.Н.Серов // Гинекология №02 2005 - 2005. - С.115-117.

58. Прилепская В. Н., Мирзабалаева, А.К., Кира, Е.Ф., Гомберг, М.А., Аполихина, И.А., Байрамова Г.Р. ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СОПРОВОЖДАЮЩИХСЯ ПАТОЛОГИЧЕСКИМИ ВЫДЕЛЕНИЯМИ ИЗ ПОЛОВЫХ ПУТЕЙ ЖЕНЩИН / Прилепская В. Н., Мирзабалаева, А.К., Кира, Е.Ф., Гомберг, М.А., Аполихина, И.А., Байрамова Г.Р. - 2013. -С.1-24.

59. Е.В.Липова, М.Н.Болдырева Ю.Г.В. No ТЦ^Новый высокочувствительный способ диагностики дисбаланса нормо- и условно-патогенной биоты у женщин на ранних стадиях / Е.В.Липова, М.Н.Болдырева Ю.Г.В. // Consilium Medicum №06 2009 - 2009. - С.47-51.

60. Hickey R.J. Understanding vaginal microbiome complexity from an ecological perspective // Transl. Res. - 2012. - Т. 160. - № 4. - 267-282с.

61. Lamont R.F. The vaginal microbiome: New information about genital tract flora using molecular based techniques // BJOG An Int. J. Obstet. Gynaecol. - 2011. - Т. 118. - № 5. - 533-549с.

62. Yan D.H. Comparison of main lactobacillus species between healthy women and women with bacterial vaginosis / Yan D.H., Lu Z., Su J.R. // Chinese Medical Journal - 2009. - Т. 122 - № 22 -С.2748-2751.

63. Schwebke J.R. Role of vaginal flora as a barrier to HIV acquisition // Curr. Infect. Dis. Rep. -2001. - Т. 3. - № 2. - 152-155с.

64. Petricevic L. Differences in the vaginal lactobacilli of postmenopausal women and influence of rectal lactobacilli / Petricevic L., Domig K.J., Nierscher F.J., Sandhofer M.J., Krondorfer I., Kneifel W., Kiss H. // Climacteric - 2012. - С.1-6.

65. Zhang R. Qualitative and semiquantitative analysis of Lactobacillus species in the vaginas of healthy fertile and postmenopausal Chinese women / Zhang R., Daroczy K., Xiao B., Yu L., Chen R., Liao Q. // Journal of Medical Microbiology - 2012. - Т. 61 - № 5 - С.729-739.

66. Hyman R.W. Microbes on the human vaginal epithelium. / Hyman R.W., Fukushima M., Diamond L., Kumm J., Giudice L.C., Davis R.W. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America - 2005. - Т. 102 - № 22 - С.7952-7957.

67. Ravel J. Vaginal microbiome of reproductive-age women. / Ravel J., Gajer P., Abdo Z., Schneider G.M., Koenig S.S.K., McCulle S.L., Karlebach S., Gorle R., Russell J., Tacket C.O., Brotman R.M., Davis C.C., Ault K., Peralta L., Forney L.J. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America - 2011. - Т. 108 Suppl - С.4680-4687.

68. Zhou X. The vaginal bacterial communities of Japanese women resemble those of women in other

racial groups / Zhou X., Hansmann M.A., Davis C.C., Suzuki H., Brown C.J., Schütte U., Pierson J.D., Forney L.J. // FEMS Immunology and Medical Microbiology - 2010. - T. 58 - № 2 - C.169-181.

69. Srinivasan S. Bacterial communities in women with bacterial vaginosis: High resolution phylogenetic analyses reveal relationships of microbiota to clinical criteria / Srinivasan S., Hoffman N.G., Morgan M.T., Matsen F.A., Fiedler T.L., Hall R.W., Ross F.J., McCoy C.O., Bumgarner R., Marrazzo J.M., Fredricks D.N. // PLoS ONE - 2012. - T. 7 - № 6.

70. Coudeyras S. Adhesion of human probiotic Lactobacillus rhamnosus to cervical and vaginal cells and interaction with vaginosis-associated pathogens / Coudeyras S., Jugie G., Vermerie M., Forestier C. // Infectious Diseases in Obstetrics and Gynecology - 2008. - T. 2008.

71. Zárate G. Influence of probiotic vaginal lactobacilli on in vitro adhesion of urogenital pathogens to vaginal epithelial cells / Zárate G., Nader-Macias M.E. // Letters in Applied Microbiology - 2006. - T. 43 - № 2 - C.174-180.

72. Boris S. Adherence of human vaginal lactobacilli to vaginal epithelial cells and interaction with uropathogens / Boris S., Suárez J.E., Vázquez F., Barbés C. // Infection and Immunity - 1998. - T. 66 - № 5 - C.1985-1989.

73. Atassi F. Lactobacillus strains isolated from the vaginal microbiota of healthy women inhibit Prevotella bivia and Gardnerella vaginalis in coculture and cell culture / Atassi F., Brassart D., Grob P., Graf F., Servin A.L. // FEMS Immunology and Medical Microbiology - 2006. - T. 48 - № 3 -C.424-432.

74. Phukan N. The adherence of Trichomonas vaginalis to host ectocervical cells is influenced by lactobacilli. / Phukan N., Parsamand T., Brooks A.E.S., Nguyen T.N.M., Simoes-Barbosa A. // Sexually transmitted infections - 2013. - T. 89 - № 6 - C.455-9.

75. Mastromarino P. Effects of vaginal lactobacilli in Chlamydia trachomatis infection / Mastromarino P., Pietro M. Di, Schiavoni G., Nardis C., Gentile M., Sessa R. // International Journal of Medical Microbiology - 2014. - T. 304 - № 5-6 - C.654-661.

76. Mastromarino P. Antiviral activity of Lactobacillus brevis towards herpes simplex virus type 2: Role of cell wall associated components / Mastromarino P., Cacciotti F., Masci A., Mosca L. // Anaerobe - 2011. - T. 17 - № 6 - C.334-336.

77. Kankainen M. Comparative genomic analysis of Lactobacillus rhamnosus GG reveals pili containing a human- mucus binding protein. / Kankainen M., Paulin L., Tynkkynen S., Ossowski I. von, Reunanen J., Partanen P., Satokari R., Vesterlund S., Hendrickx A.P., Lebeer S., Keersmaecker S.C. De, Vanderleyden J., Hämäläinen T., Laukkanen S., Salovuori N., Ritari J., Alatalo E., Korpela R., Mattila-Sandholm T., Lassig A., Hatakka K., Kinnunen K.T., Karjalainen H., Saxelin M., Laakso K., Surakka A., Palva A., Salusjärvi T., Auvinen P., Vos W.M. de // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. -2009. - T. 106 - № 40 - C.17193-17198.

78. Cribby S. Vaginal microbiota and the use of probiotics. / Cribby S., Taylor M., Reid G. // Interdisciplinary perspectives on infectious diseases - 2008. - T. 2008 - C.256490.

79. Witkin S.S. Influence of vaginal bacteria and D- and L-lactic acid isomers on vaginal extracellular matrix metalloproteinase inducer: Implications for protection against upper genital tract infections / Witkin S.S., Mendes-Soares H., Linhares I.M., Jayaram A., Ledger W.J., Forney L.J. // mBio - 2013. -T. 4 - № 4.

80. Aroutcheva A. Defense factors of vaginal lactobacilli / Aroutcheva A., Gariti D., Simon M., Shott S., Faro J., Simoes J.A., Gurguis A., Faro S. // American Journal of Obstetrics and Gynecology - 2001.

- T. 185 - № 2 - C.375-379.

81. Linhares I.M. Contemporary perspectives on vaginal pH and lactobacilli // Am. J. Obstet. Gynecol.

- 2011. - T. 204. - № 2.

82. Witkin S.S. Lactic acid stimulates interleukin-23 production by peripheral blood mononuclear cells exposed to bacterial lipopolysaccharide / Witkin S.S., Alvi S., Bongiovanni A.M., Linhares I.M., Ledger W.J. // FEMS Immunology and Medical Microbiology - 2011. - T. 61 - № 2 - C.153-158.

83. Fischer K. Inhibitory effect of tumor cell-derived lactic acid on human T cells / Fischer K., Hoffmann P., Voelkl S., Meidenbauer N., Ammer J., Edinger M., Gottfried E., Schwarz S., Rothe G., Hoves S., Renner K., Timischl B., Mackensen A., Kunz-Schughart L., Andreesen R., Krause S.W., Kreutz M. // Blood - 2007. - T. 109 - № 9 - C.3812-3819.

84. Gottfried E. Tumor-derived lactic acid modulates dendritic cell activation and antigen expression / Gottfried E., Kunz-Schughart L.A., Ebner S., Mueller-Klieser W., Hoves S., Andreesen R., Mackensen A., Kreutz M. // Blood - 2006. - T. 107 - № 5 - C.2013-2021.

85. Antonio M.A. The identification of vaginal Lactobacillus species and the demographic and microbiologic characteristics of women colonized by these species. / Antonio M.A., Hawes S.E., Hillier S.L. // The Journal of infectious diseases - 1999. - T. 180 - № 6 - C.1950-1956.

86. Aslim B. Some probiotic properties of vaginal lactobacilli isolated from healthy women / Aslim B., Kilic E. // Japanese Journal of Infectious Diseases - 2006. - T. 59 - № 4 - C.249-253.

87. Conti C. Inhibition of herpes simplex virus type 2 by vaginal lactobacilli. / Conti C., Malacrino C., Mastromarino P. // Journal of physiology and pharmacology : an official journal of the Polish Physiological Society - 2009. - T. 60 Suppl 6 - C.19-26.

88. Matu M.N. In vitro inhibitory activity of human vaginal lactobacilli against pathogenic bacteria associated with bacterial vaginosis in Kenyan women / Matu M.N., Orinda G.O., Njagi E.N.M., Cohen C R., Bukusi E.A. // Anaerobe - 2010. - T. 16 - № 3 - C.210-215.

89. Mijac V.D. Hydrogen peroxide producing lactobacilli in women with vaginal infections / Mijac V.D., Dukic S. V., Opavski N.Z., Dukic M.K., Ranin L.T. // European Journal of Obstetrics Gynecology and Reproductive Biology - 2006. - T. 129 - № 1 - C.69-76.

90. Borgdorff H. Lactobacillus-dominated cervicovaginal microbiota associated with reduced HIV/STI prevalence and genital HIV viral load in African women. / Borgdorff H., Tsivtsivadze E., Verhelst R., Marzorati M., Jurriaans S., Ndayisaba G.F., Schuren F.H., Wijgert J.H. van de // The ISME journal -2014. - C.1-13.

91. O'Hanlon D.E. Cervicovaginal fluid and semen block the microbicidal activity of hydrogen peroxide produced by vaginal lactobacilli. / O'Hanlon D.E., Lanier B.R., Moench T.R., Cone R.A. // BMC infectious diseases - 2010. - T. 10 - C.120.

92. Muench D.F. Hydrogen peroxide-producing lactobacilli inhibit gonococci in vitro but not during experimental genital tract infection. / Muench D.F., Kuch D.J., Wu H., Begum A.A., Veit S.J., Pelletier M.-E., Soler-García A.A., Jerse A.E. // The Journal of infectious diseases - 2009. - T. 199 -№ 9 - C.1369-1378.

93. Ocaña V.S. Characterization of a bacteriocin-like substance produced by a vaginal Lactobacillus salivarius strain / Ocaña V.S., Ruiz Holgado A.A.P. De, Nader-Macías M.E. // Applied and Environmental Microbiology - 1999. - T. 65 - № 12 - C.5631-5635.

94. Pascual L.M. Purification and partial characterization of novel bacteriocin L23 produced by Lactobacillus fermentum L23 / Pascual L.M., Daniele M.B., Giordano W., Pájaro M.C., Barberis I.L. // Current Microbiology - 2008. - T. 56 - № 4 - C.397-402.

95. Vera Pingitore E. Characterization of salivaricin CRL 1328, a two-peptide bacteriocin produced by Lactobacillus salivarius CRL 1328 isolated from the human vagina / Vera Pingitore E., Hébert E.M., Nader-Macías M.E., Sesma F. // Research in Microbiology - 2009. - T. 160 - № 6 - C.401-408.

96. Kaur B. Biomedical applications of fermenticin HV6b isolated from lactobacillus fermentum HV6b MTCC10770 / Kaur B., Balgir P.P., Mittu B., Kumar B., Garg N. // BioMed Research International - 2013. - T. 2013.

97. Donia M.S. A systematic analysis of biosynthetic gene clusters in the human microbiome reveals a common family of antibiotics / Donia M.S., Cimermancic P., Schulze C.J., Brown L.C.W., Martin J., Mitreva M., Clardy J., Linington R.G., Fischbach M.A. // Cell - 2014.

98. Anderson D.J. The structure of the human vaginal stratum corneum and its role in immune defense. / Anderson D.J., Marathe J., Pudney J. // American journal of reproductive immunology (New York, N.Y. : 1989) - 2014. - T. 71 - № 6 - C.618-23.

99. Rose W.A. Commensal bacteria modulate innate immune responses of vaginal epithelial cell multilayer cultures / Rose W.A., McGowin C.L., Spagnuolo R.A., Eaves-Pyles T.D., Popov V.L., Pyles R.B. // PLoS ONE - 2012. - T. 7 - № 3.

100. Doerflinger S.Y. Bacteria in the vaginal microbiome alter the innate immune response and barrier properties of the human vaginal epithelia in a species-specific manner / Doerflinger S.Y., Throop A.L., Herbst-Kralovetz M M. // Journal of Infectious Diseases - 2014. - T. 209 - № 12 - C.1989-1999.

101. Wagner R. Correction: Probiotic lactobacillus and estrogen effects on vaginal epithelial gene expression responses to Candida albicans // J. Biomed. Sci. - 2012. - T. 19. - № 1. - 84c.

102. Bisanz J.E. A Systems Biology Approach Investigating the Effect of Probiotics on the Vaginal Microbiome and Host Responses in a Double Blind, Placebo-Controlled Clinical Trial of Post-Menopausal Women. / Bisanz J.E., Seney S., McMillan A., Vongsa R., Koenig D., Wong L., Dvoracek B., Gloor G.B., Sumarah M., Ford B., Herman D., Burton J.P., Reid G. // PloS one - 2014. -T. 9 - № 8 - C.e104511.

103. Vitali B. Dynamics of vaginal bacterial communities in women developing bacterial vaginosis, candidiasis, or no infection, analyzed by PCR-denaturing gradient gel electrophoresis and real-time PCR / Vitali B., Pugliese C., Biagi E., Candela M., Turroni S., Bellen G., Donders G.G.G., Brigidi P. // Applied and Environmental Microbiology - 2007. - T. 73 - № 18 - C.5731-5741.

104. Italiano G. L ' adesione del Lactobacillus plantarum P 17630 alle cellule vaginali inibisce l ' adesivita della Candida albicans Adhesion of Lactobacillus plantarum P 17630 to vaginal epithelial cells and its influence on Candida albicans adhesion / Italiano G. - 2004. - T. VIII - C.34-41.

105. Sobel J.D. Adherence of bacteria to vaginal epithelial cells at various times in the menstrual cycle / Sobel J.D., Schneider J., Kaye D., Levison M.E. // Infection and Immunity - 1981. - T. 32 - № 1 -C.194-197.

106. Rizzo A. Lactobacillus crispatus modulates epithelial cell defense against Candida albicans through Toll-like receptors 2 and 4, interleukin 8 and human P-defensins 2 and 3 / Rizzo A., Losacco A., Carratelli C.R. // Immunology Letters - 2013. - T. 156 - № 1-2 - C.102-109.

107. Simonetti G. Histone deacetylase inhibitors may reduce pathogenicity and virulence in Candida albicans / Simonetti G., Passariello C., Rotili D., Mai A., Garaci E., Palamara A.T. // FEMS Yeast Research - 2007. - T. 7 - № 8 - C.1371-1380.

108. Wurtele H. Modulation of histone H3 lysine 56 acetylation as an antifungal therapeutic strategy. / Wurtele H., Tsao S., Lepine G., Mullick A., Tremblay J., Drogaris P., Lee E.-H., Thibault P., Verreault A., Raymond M. // Nature medicine - 2010. - T. 16 - № 7 - C.774-780.

109. Hnisz D. The set3/Hos2 histone deacetylase complex attenuates camp/pka signaling to regulate morphogenesis and virulence of candida albicans / Hnisz D., Majer O., Frohner I.E., Komnenovic V., Kuchler K. // PLoS Pathogens - 2010. - T. 6 - № 5 - C.1-18.

110. Nguyen L.N. Sodium butyrate inhibits pathogenic yeast growth and enhances the functions of macrophages / Nguyen L.N., Lopes L.C.L., Cordero R.J.B., Nosanchuk J.D. // Journal of Antimicrobial Chemotherapy - 2011. - T. 66 - № 11 - C.2573-2580.

111. Latham T. Lactate, a product of glycolytic metabolism, inhibits histone deacetylase activity and promotes changes in gene expression / Latham T., MacKay L., Sproul D., Karim M., Culley J., Harrison D.J., Hayward L., Langridge-Smith P., Gilbert N., Ramsahoye B.H. // Nucleic Acids

Research - 2012. - T. 40 - № 11 - C.4794-4803.

112. Parolin C. Isolation of Vaginal Lactobacilli and Characterization of Anti-Candida Activity / Parolin C., Marangoni A., Laghi L., Foschi C., Nahui Palomino R.A., Calonghi N., Cevenini R., Vitali

B. // Plos One - 2015. - T. 10 - № 6 - C.e0131220.

113. Netea M.G. An integrated model of the recognition of Candida albicans by the innate immune system. / Netea M.G., Brown G.D., Kullberg B.J., Gow N.A.R. // Nature reviews. Microbiology -2008. - T. 6 - № 1 - C.67-78.

114. Roeder A. Toll-like receptors as key mediators in innate antifungal immunity. / Roeder A., Kirschning C.J., Rupec R.A., Schaller M., Weindl G., Korting H.C. // Medical mycology : official publication of the International Society for Human and Animal Mycology - 2004. - T. 42 - № 6 -

C.485-498.

115. Weindl G. Epithelial cells and innate antifungal defense. / Weindl G., Wagener J., Schaller M. // Journal of dental research - 2010. - T. 89 - № 7 - C.666-675.

116. Plato A. C-type lectin-like receptors of the dectin-1 cluster: ligands and signaling pathways. / Plato A., Willment J. a, Brown G.D. // International reviews of immunology - 2013. - T. 32 - № 2 -C.134-56.

117. Philpott D.J. NOD proteins: regulators of inflammation in health and disease. / Philpott D.J., Sorbara M.T., Robertson S.J., Croitoru K., Girardin S.E. // Nature reviews. Immunology - 2014. - T. 14 - № 1 - C.9-23.

118. Bourgeois C. Fungal pathogens-a sweet and sour treat for toll-like receptors. / Bourgeois C., Kuchler K. // Frontiers in cellular and infection microbiology - 2012. - T. 2 - № November - C.142.

119. Naglik J R. Candida Immunity / Naglik J R. // New Journal of Science - 2014. - T. 2014 - № Article ID 39241 - C.27.

120. Cheng S.C. Interplay between Candida albicans and the mammalian innate host defense / Cheng S.C., Joosten L.A.B., Kullberg B.J., Netea M.G. // Infection and Immunity - 2012. - T. 80 - № 4 -C.1304-1313.

121. Gauglitz G.G. Host defence against Candida albicans and the role of pattern-recognition receptors / Gauglitz G.G., Callenberg H., Weindl G., Korting H.C. // Acta Dermato-Venereologica - 2012. - T. 92 - № 3 - C.291-298.

122. Uematsu S. Pathogen recognition by innate immunity // Ski. Res. - 2008. - T. 7. - № 1. - 1-11c.

123. Takeda K. Toll-like receptors. / Takeda K., Kaisho T., Akira S. // Annual review of immunology - 2003. - T. 21 - C.335-376.

124. Akira S. Toll-like receptor signalling. / Akira S., Takeda K. // Nature reviews. Immunology -2004. - T. 4 - № 7 - C.499-511.

125. Kawai T. The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-like

receptors. / Kawai T., Akira S. // Nature immunology - 2010. - T. 11 - № 5 - C.373-384.

126. Ivashkiv L.B. A signal-switch hypothesis for cross-regulation of cytokine and TLR signalling pathways. / Ivashkiv L.B. // Nature reviews. Immunology - 2008. - T. 8 - № 10 - C.816-822.

127. Kenny E.F. Signalling adaptors used by Toll-like receptors: An update // Cytokine. - 2008. - T. 43. - № 3. - 342-349c.

128. Netea M.G. Immune sensing of Candida albicans requires cooperative recognition of mannans and glucans by lectin and Toll-like receptors / Netea M.G., Gow N.A.R., Munro C.A., Bates S., Collins C., Ferwerda G., Hobson R.P., Bertram G., Hughes H.B., Jansen T., Jacobs L., Buurman E.T., Gijzen K., Williams D.L., Torensma R., McKinnon A., MacCallum D.M., Odds F.C., Meer J.W.M. Van Der, Brown A.J.P., Kullberg B.J. // Journal of Clinical Investigation - 2006. - T. 116 - № 6 -C.1642-1650.

129. Roeder A. Toll-like receptors as key mediators in innate antifungal immunity / Roeder A., Kirschning C.J., Rupec R.A., Schaller M., Weindl G., Korting H.C. // Med Mycol. - 2004. - T. 42 -№ 6 - C.485-498.

130. Jouault T. Candida albicans phospholipomannan is sensed through toll-like receptors / Jouault T., Ibata-Ombetta S., Takeuchi O., Trinel P.-A., Sacchetti P., Lefebvre P., Akira S., Poulain D. // J Infect Dis - 2003. - T. 188 - № 1 - C.165-172.

131. Graaf C.A.A. Van Der Differential cytokine production and toll-like receptor signaling pathways by Candida albicans blastoconidia and hyphae / Graaf C.A.A. Van Der, Netea M.G., Verschueren I., Meer J.W.M. Van Der, Kullberg B.J. // Infection and Immunity - 2005. - T. 73 - № 11 - C.7458-7464.

132. Netea M.G. Role of TLR1 and TLR6 in the host defense against disseminated candidiasis / Netea M.G., Veerdonk F. Van De, Verschueren I., Meer J.W.M. Van Der, Kullberg B.J. // FEMS Immunology and Medical Microbiology - 2008. - T. 52 - № 1 - C.118-123.

133. Romani L. Immunity to fungal infections / Romani L. // Nat Rev Immunol - 2011. - T. 11 - № 4 - C.275-288.

134. Miyazato A. Toll-like receptor 9-dependent activation of myeloid dendritic cells by deoxynucleic acids from Candida albicans / Miyazato A., Nakamura K., Yamamoto N., Mora-Montes H.M., Tanaka M., Abe Y., Tanno D., Inden K., Gang X., Ishii K., Takeda K., Akira S., Saijo S., Iwakura Y., Adachi Y., Ohno N., Mitsutake K., Gow N.A.R., Kaku M., Kawakami K. // Infection and Immunity - 2009. -T. 77 - № 7 - C.3056-3064.

135. Veerdonk F.L. van de Redundant role of TLR9 for anti-Candida host defense / Veerdonk F.L. van de, Netea M.G., Jansen T.J., Jacobs L., Verschueren I., Meer J.W.M. van der, Kullberg B.J. // Immunobiology - 2008. - T. 213 - № 8 - C.613-620.

136. Zelensky A.N. The C-type lectin-like domain superfamily // FEBS J. - 2005. - T. 272. - № 24. -

6179-6217c.

137. Hardison S.E. C-type lectin receptors orchestrate antifungal immunity // Nat. Immunol. - 2012. -T. 13. - № 9. - 817-822c.

138. Willment J.A. C-type lectin receptors in antifungal immunity // Trends Microbiol. - 2008. - T. 16. - № 1. - 27-32c.

139. Brown G.D. Dectin-1: a signalling non-TLR pattern-recognition receptor. / Brown G.D. // Nature reviews. Immunology - 2006. - T. 6 - № 1 - C.33-43.

140. Gringhuis S.I. Dectin-1 directs T helper cell differentiation by controlling noncanonical NF-kappaB activation through Raf-1 and Syk. / Gringhuis S.I., Dunnen J. den, Litjens M., Vlist M. van der, Wevers B., Bruijns S.C.M., Geijtenbeek T.B.H. // Nature immunology - 2009. - T. 10 - № 2 -C.203-213.

141. Reid D.M. Pattern recognition: recent insights from Dectin-1 // Curr. Opin. Immunol. - 2009. - T. 21. - № 1. - 30-37c.

142. Ferwerda G. Dectin-1 synergizes with TLR2 and TLR4 for cytokine production in human primary monocytes and macrophages. / Ferwerda G., Meyer-Wentrup F., Kullberg B.-J., Netea M.G., Adema G.J. // Cellular microbiology - 2008. - T. 10 - № 10 - C.2058-2066.

143. Brown G.D. Dectin-1 mediates the biological effects of beta-glucans / Brown G.D., Herre J., Williams D.L., Willment J.A., Marshall A.S.J., Gordon S. // Journal of Experimental Medicine - 2003. - T. 197 - № 9 - C.1119-1124.

144. Gantner B.N. Collaborative induction of inflammatory responses by dectin-1 and Toll-like receptor 2. / Gantner B.N., Simmons R.M., Canavera S.J., Akira S., Underhill D.M. // The Journal of experimental medicine - 2003. - T. 197 - № 9 - C.1107-17.

145. Dillon S. Yeast zymosan, a stimulus for TLR2 and dectin-1, induces regulatory antigen-presenting cells and immunological tolerance / Dillon S., Agrawal S., Banerjee K., Letterio J., Denning T.L., Oswald-Richter K., Kasprowicz D.J., Kellar K., Pare J., Dyke T. Van, Ziegler S., Unutmaz D., Pulendran B. // Journal of Clinical Investigation - 2006. - T. 116 - № 4 - C.916-928.

146. Taylor P.R. Dectin-1 is required for beta-glucan recognition and control of fungal infection / Taylor P R., Tsoni S. V, Willment J.A., Dennehy K.M., Rosas M., Findon H., Haynes K., Steele C., Botto M., Gordon S., Brown G.D. // Nature Immunology - 2007. - T. 8 - № 1 - C.31-38.

147. Iliev I.D. Interactions between commensal fungi and the C-type lectin receptor Dectin-1 influence colitis / Iliev I.D., Funari V.A., Taylor K.D., Nguyen Q., Reyes C.N., Strom S.P., Brown J., Becker

C.A., Fleshner P.R., Dubinsky M., Rotter J.I., Wang H.L., McGovern D.P.B., Brown G.D., Underhill

D.M. // Science - 2012. - T. 336 - № 6086 - C.1314-7.

148. Plantinga T.S. Early stop polymorphism in human DECTIN-1 is associated with increased candida colonization in hematopoietic stem cell transplant recipients. / Plantinga T.S., Velden

W.J.F.M. van der, Ferwerda B., Spriel A.B. van, Adema G., Feuth T., Donnelly J.P., Brown G.D., Kullberg B.-J., Blijlevens N.M. a, Netea M.G. // Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America - 2009. - T. 49 - № 5 - C.724-732.

149. Vautier S. Dectin-1 is not required for controlling Candida albicans colonization of the gastrointestinal tract / Vautier S., Drummond R.A., Redelinghuys P., Murray G.I., MacCallum D.M., Brown G.D. // Infection and Immunity - 2012. - T. 80 - № 12 - C.4216-4222.

150. Saijo S. Dectin-1 is required for host defense against Pneumocystis carinii but not against Candida albicans / Saijo S., Fujikado N., Furuta T., Chung S.H., Kotaki H., Seki K., Sudo K., Akira S., Adachi Y., Ohno N., Kinjo T., Nakamura K., Kawakami K., Iwakura Y. // Nature Immunology - 2007.

- T. 8 - № 1 - C.39-46.

151. Saijo S. Dectin-1 and Dectin-2 in innate immunity against fungi / Saijo S., Iwakura Y. // International Immunology - 2011. - T. 23 - № 8 - C.467-472.

152. Graham L.M. The Dectin-2 family of C-type lectins in immunity and homeostasis // Cytokine. -2009. - T. 48. - № 1-2. - 148-155c.

153. Sato K. Dectin-2 is a pattern recognition receptor for fungi that couples with the Fc receptor ?? chain to induce innate immune responses / Sato K., Yang X.L., Yudate T., Chung J.S., Wu J., Luby-Phelps K., Kimberly R.P., Underhill D., Cruz P.D., Ariizumi K. // Journal of Biological Chemistry -2006. - T. 281 - № 50 - C.38854-38866.

154. Kerscher B. The Dectin-2 family of C-type lectin-like receptors: An update // Int. Immunol. -2013. - T. 25. - № 5. - 271-277c.

155. Ifrim D.C. Role of dectin-2 for host defense against systemic infection with Candida glabrata / Ifrim D C., Bain J.M., Reid D.M., Oosting M., Verschueren I., Gow N.A.R., Krieken J.H. van, Brown G.D., Kullberg B.J., Joosten L.A.B., Meer J.W.M. van der, Koentgen F., Erwig L.P., Quintin J., Netea M.G. // Infection and Immunity - 2014. - T. 82 - № 3 - C.1064-1073.

156. Taylor P.R. The mannose receptor: Linking homeostasis and immunity through sugar recognition // Trends Immunol. - 2005. - T. 26. - № 2. - 104-110c.

157. Lam J.S. Effect of differential N-linked and O-linked mannosylation on recognition of fungal antigens by dendritic cells / Lam J.S., Huang H., Levitz S.M. // PLoS ONE - 2007. - T. 2 - № 10.

158. Cambi A. Dendritic cell interaction with Candida albicans critically depends on N-linked Mannan / Cambi A., Netea M.G., Mora-Montes H.M., Gow N.A.R., Hato S. V., Lowman D.W., Kullberg B.J., Torensma R., Williams D.L., Figdor C.G. // Journal of Biological Chemistry - 2008. - T. 283 - № 29

- C.20590-20599.

159. Gazi U. Fungal recognition enhances mannose receptor shedding through dectin-1 engagement / Gazi U., Rosas M., Singh S., Heinsbroek S., Haq I., Johnson S., Brown G.D., Williams D.L., Taylor P R., Martinez-Pomares L. // Journal of Biological Chemistry - 2011. - T. 286 - № 10 - C.7822-

7829.

160. Veerdonk F.L. van de The Macrophage Mannose Receptor Induces IL-17 in Response to Candida albicans / Veerdonk F.L. van de, Marijnissen R.J., Kullberg B.J., Koenen H.J.P.M., Cheng S.C., Joosten I., Berg W.B. van den, Williams D.L., Meer J.W.M. van der, Joosten L.A.B., Netea M.G. // Cell Host and Microbe - 2009. - T. 5 - № 4 - C.329-340.

161. Dan J.M. Role of the mannose receptor in a murine model of Cryptococcus neoformans infection / Dan J.M., Kelly R.M., Lee C.K., Levitz S.M. // Infection and Immunity - 2008. - T. 76 - № 6 -C.2362-2367.

162. Lee S.J. Normal host defense during systemic candidiasis in mannose receptor-deficient mice / Lee S.J., Zheng N.Y., Clavijo M., Nussenzweig M.C. // Infection and Immunity - 2003. - T. 71 - № 1

- C.437-445.

163. Veerdonk F.L. van de The inflammasome drives protective Th1 and Th17 cellular responses in disseminated candidiasis / Veerdonk F.L. van de, Joosten L.A.B., Shaw P.J., Smeekens S.P., Malireddi R.K.S., Meer J.W.M. van der, Kullberg B.J., Netea M.G., Kanneganti T.D. // European Journal of Immunology - 2011. - T. 41 - № 8 - C.2260-2268.

164. Borghi M. Pathogenic NLRP3 inflammasome activity during Candida infection is negatively regulated by IL-22 via activation of NLRC4 and IL-1Ra / Borghi M., Luca A. De, Puccetti M., Jaeger M., Mencacci A., Oikonomou V., Pariano M., Garlanda C., Moretti S., Bartoli A., Sobel J., Veerdonk

F.L. Van De, Dinarello C.A., Netea M.G., Romani L. // Cell Host and Microbe - 2015. - T. 18 - № 2

- C.198-209.

165. Hise A.G. An essential role for the NLRP3 inflammasome in host defense against the human fungal pathogen Candida albicans. / Hise A.G., Tomalka J., Ganesan S., Patel K., Hall B.A., Brown

G.D., Fitzgerald K.A. // Cell host & microbe - 2009. - T. 5 - № 5 - C.487-97.

166. Iwasaki A. Antiviral immune responses in the genital tract: clues for vaccines / Iwasaki A. // Nat Rev Immunol - 2010. - T. 10 - № 10 - C.699-711.

167. Gringhuis S.I. Selective c-Rel activation via Malt1 controls anti-fungal TH-17 immunity by dectin-1 and dectin-2 / Gringhuis S.I., Wevers B.A., Kaptein T.M., Capel T.M.M. van, Theelen B., Boekhout T., Jong E C. de, Geijtenbeek T.B.H. // PLoS Pathogens - 2011. - T. 7 - № 1.

168. Wilson N.J. Development, cytokine profile and function of human interleukin 17-producing helper T cells. / Wilson N.J., Boniface K., Chan J.R., McKenzie B.S., Blumenschein W.M., Mattson J.D., Basham B., Smith K., Chen T., Morel F., Lecron J.-C., Kastelein R. a, Cua D.J., McClanahan T.K., Bowman E.P., Waal Malefyt R. de // Nature immunology - 2007. - T. 8 - № 9 - C.950-957.

169. Volpe E. A critical function for transforming growth factor-beta, interleukin 23 and proinflammatory cytokines in driving and modulating human T(H)-17 responses. / Volpe E., Servant N., Zollinger R., Bogiatzi S.I., Hupe P., Barillot E., Soumelis V. // Nature immunology - 2008. - T. 9

- № 6 - C.650-7.

170. Yang X.O. T Helper 17 Lineage Differentiation Is Programmed by Orphan Nuclear Receptors ROR?? and ROR?? / Yang X.O., Pappu B.P., Nurieva R., Akimzhanov A., Kang H.S., Chung Y., Ma L., Shah B., Panopoulos A.D., Schluns K.S., Watowich S.S., Tian Q., Jetten A.M., Dong C. // Immunity - 2008. - T. 28 - № 1 - C.29-39.

171. Hernández-Santos N. Th17 cells in immunity to Candida albicans // Cell Host Microbe. - 2012. -T. 11. - № 5. - 425-435c.

172. Gaffen S.L. IL-17 signaling in host defense against Candida albicans / Gaffen S.L., Hernández-Santos N., Peterson A.C. // Immunologic Research - 2011. - T. 50 - № 2-3 - C.181-187.

173. Gladiator A. Cutting edge: IL-17-secreting innate lymphoid cells are essential for host defense against fungal infection. / Gladiator A., Wangler N., Trautwein-Weidner K., LeibundGut-Landmann S. // Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950) - 2013. - T. 190 - № 2 - C.521-5.

174. LeibundGut-Landmann S. Immunity to fungi // Curr. Opin. Immunol. - 2012. - T. 24. - № 4. -449-458c.

175. Wuthrich M. Adaptive immunity to fungi / Wuthrich M., Deepe Jr. G.S., Klein B. // Annu Rev Immunol - 2012. - T. 30 - C.115-148.

176. Sallusto F. Human Th17 subsets // Eur. J. Immunol. - 2012. - T. 42. - № 9. - 2215-2220c.

177. Kuchroo V.K. Emerging new roles of Th17 cells / Kuchroo V.K., Awasthi A. // European Journal of Immunology - 2012. - T. 42 - № 9 - C.2211-2214.

178. Korn T. IL-17 and Th17 Cells. / Korn T., Bettelli E., Oukka M., Kuchroo V.K. // Annual review of immunology - 2009. - T. 27 - C.485-517.

179. Luca A. De IL-22 defines a novel immune pathway of antifungal resistance. / Luca A. De, Zelante T., D'Angelo C., Zagarella S., Fallarino F., Spreca A., Iannitti R.G., Bonifazi P., Renauld J-C., Bistoni F., Puccetti P., Romani L. // Mucosal immunology - 2010. - T. 3 - № 4 - C.361-373.

180. Witte E. Interleukin-22: A cytokine produced by T, NK and NKT cell subsets, with importance in the innate immune defense and tissue protection / Witte E., Witte K., Warszawska K., Sabat R., Wolk K. // Cytokine and Growth Factor Reviews - 2010. - T. 21 - № 5 - C.365-379.

181. Zipfel P.F. Complement and immune defense: From innate immunity to human diseases // Immunol. Lett. - 2009. - T. 126. - № 1-2. - 1-7c.

182. Matuszkiewicz-Rowinska J. Update on fungal peritonitis and its treatment , 2009.

183. Sonesson A. Antifungal activity of C3a and C3a-derived peptides against Candida / Sonesson A., Ringstad L., Andersson Nordahl E., Malmsten M., Mörgelin M., Schmidtchen A. // Biochimica et Biophysica Acta - Biomembranes - 2007. - T. 1768 - № 2 - C.346-353.

184. Poltermann S. Gpm1p is a factor H-, FHL-1-, and plasminogen-binding surface protein of Candida albicans / Poltermann S., Kunert A., Heide M. Von Der, Eck R., Hartmann A., Zipfel P.F. //

Journal of Biological Chemistry - 2007. - T. 282 - № 52 - C.37537-37544.

185. Luo S. Immune evasion of the human pathogenic yeast Candida albicans: Pra1 is a Factor H, FHL-1 and plasminogen binding surface protein / Luo S., Poltermann S., Kunert A., Rupp S., Zipfel P.F. // Molecular Immunology - 2009. - T. 47 - № 2-3 - C.541-550.

186. Luo S. The pH-regulated antigen 1 of Candida albicans binds the human complement inhibitor C4b-binding protein and mediates fungal complement evasion / Luo S., Blom A.M., Rupp S., Hipler U.C., Hube B., Skerka C., Zipfel P.F. // Journal of Biological Chemistry - 2011. - T. 286 - № 10 -C.8021-8029.

187. Luo S. Secreted pH-regulated antigen 1 of Candida albicans blocks activation and conversion of complement C3. / Luo S., Hartmann A., Dahse H.-M., Skerka C., Zipfel P.F. // Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950) - 2010. - T. 185 - № 4 - C.2164-2173.

188. Radovanovic I. Genetic control of susceptibility to infection with Candida albicans in mice / Radovanovic I., Mullick A., Gros P. // PLoS ONE - 2011. - T. 6 - № 4.

189. Mullick A. Dysregulated inflammatory response to Candida albicans in a C5-deficient mouse strain / Mullick A., Elias M., Picard S., Bourget L., Jovcevski O., Gauthier S., Tuite A., Harakidas P., Bihun C., Massie B., Gros P. // Infection and Immunity - 2004. - T. 72 - № 10 - C.5868-5876.

190. Babovic-Vuksanovic D. Mannose-binding lectin (MBL) deficiency. Variant alleles in a midwestern population of the United States. / Babovic-Vuksanovic D., Snow K., Ten R.M. // Annals of allergy, asthma & immunology : official publication of the American College of Allergy, Asthma, & Immunology - 1999. - T. 82 - № 2 - C.134-138, 141-143.

191. Neth O. Mannose-binding lectin binds to a range of clinically relevant microorganisms and promotes complement deposition / Neth O., Jack D.L., Dodds A.W., Holzel H., Klein N.J., Turner M.W. // Infection and Immunity - 2000. - T. 68 - № 2 - C.688-693.

192. Zipfel P.F. Immune escape of the human facultative pathogenic yeast Candida albicans: The many faces of the Candida Pra1 protein / Zipfel P.F., Skerka C., Kupka D., Luo S. // International Journal of Medical Microbiology - 2011. - T. 301 - № 5 - C.423-430.

193. Gantner B.N. Dectin-1 mediates macrophage recognition of Candida albicans yeast but not filaments. / Gantner B.N., Simmons R.M., Underhill D.M. // The EMBO journal - 2005. - T. 24 - № 6 - C.1277-86.

194. Heinsbroek S.E.M. Dectin-1 escape by fungal dimorphism // Trends Immunol. - 2005. - T. 26. -№ 7. - 352-354c.

195. Re F. Toll-like Receptor 2 (TLR2) and TLR4 Differentially Activate Human Dendritic Cells / Re F., Strominger J.L. // Journal of Biological Chemistry - 2001. - T. 276 - № 40 - C.37692-37699.

196. Meri T. The yeast Candida albicans binds complement regulators factor H and FHL-1 / Meri T., Hartmann A., Lenk D., Eck R., Wurzner R., Hellwage J., Meri S., Zipfell P.F. // Infection and

Immunity - 2002. - T. 70 - № 9 - C.5185-5192.

197. Meri T. The hyphal and yeast forms of Candida albicans bind the complement regulator C4b-binding protein / Meri T., Blom A.M., Hartmann A., Lenk D., Meri S., Zipfel P.F. // Infection and Immunity - 2004. - T. 72 - № 11 - C.6633-6641.

198. Heinen S. Factor H-related protein 1 (CFHR-1) inhibits complement C5 convertase activity and terminal complex formation / Heinen S., Hartmann A., Lauer N., Wiehl U., Dahse H.M., Schirmer S., Gropp K., Enghardt T., Wallich R., Hälbich S., Mihlan M., Schlötzer-Schrehardt U., Zipfel P.F., Skerka C. // Blood - 2009. - T. 114 - № 12 - C.2439-2447.

199. Gropp K. The yeast Candida albicans evades human complement attack by secretion of aspartic proteases / Gropp K., Schild L., Schindler S., Hube B., Zipfel P.F., Skerka C. // Molecular Immunology - 2009. - T. 47 - № 2-3 - C.465-475.

200. Rosentul D.C. Genetic variation in the dectin-1/CARD9 recognition pathway and susceptibility to candidemia / Rosentul D.C., Plantinga T.S., Oosting M., Scott W.K., Velez Edwards D.R., Smith P.B., Alexander B.D., Yang J.C., Laird G.M., Joosten L.A.B., Meer J.W.M. Van Der, Perfect J.R., Kullberg B.J., Netea M.G., Johnson M.D. // Journal of Infectious Diseases - 2011. - T. 204 - № 7 - C.1138-1145.

201. Graaf C.A. Van der Toll-like receptor 4 Asp299Gly/Thr399Ile polymorphisms are a risk factor for Candida bloodstream infection / Graaf C.A. Van der, Netea M.G., Morre S.A., Heijer M. Den, Verweij P.E., Meer J.W. Van der, Kullberg B.J. // Eur Cytokine Netw - 2006. - T. 17 - № 1 - C.29-34.

202. Wojitani M.D.K.H. Association between mannose-binding lectin and interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphisms and recurrent vulvovaginal candidiasis / Wojitani M.D.K.H., Aguiar L.M. De, Baracat E.C., Linhares I.M. // Archives of Gynecology and Obstetrics - 2012. - T. 285 - № 1 - C.149-153.

203. Milanese M. MBL2 genetic screening in patients with recurrent vaginal infections / Milanese M., Segat L., Seta F. De, Pirulli D., Fabris A., Morgutti M., Crovella S. // American Journal of Reproductive Immunology - 2008. - T. 59 - № 2 - C.146-151.

204. Veerdonk Plantinga, T. S., Hoischen, A., Smeekens, S. P., Joosten, L. A. B., Gilissen, C., Arts, P., Rosentul, D. C., Carmichael, A. J., Smits-van der Graaf, C. A. A., Kullberg, B. J., van der Meer, J. W. M., Lilic, D., Veltman, J. M., Netea, M. G F.L. van de STAT1 mutations in autosomal dominant chronic mucocutaneous candidiasis / Veerdonk Plantinga, T. S., Hoischen, A., Smeekens, S. P., Joosten, L. A. B., Gilissen, C., Arts, P., Rosentul, D. C., Carmichael, A. J., Smits-van der Graaf, C. A. A., Kullberg, B. J., van der Meer, J. W. M., Lilic, D., Veltman, J. M., Netea, M. G F.L. van de // The New Englan Journal of Medicine - 2001. - T. 365 - № 1 - C.54-61.

205. Liu L. Gain-of-function human STAT1 mutations impair IL-17 immunity and underlie chronic

mucocutaneous candidiasis. / Liu L., Okada S., Kong X.-F., Casanova J.-L. // The Journal of experimental medicine - 2011. - Т. 208 - № 8 - С.1635-48.

206. Soltesz B. New and recurrent gain-of-function STAT1 mutations in patients with chronic mucocutaneous candidiasis from Eastern and Central Europe. / Soltesz B., Toth B., Shabashova N., Bondarenko A., Okada S., Cypowyj S., Abhyankar A., Csorba G., Tasko S., Sarkadi A.K., Mehes L., Rozsival P., Neumann D., Chernyshova L., Tulassay Z., Puel A., Casanova J.-L., Sediva A., Litzman J., Marodi L. // Journal of medical genetics - 2013. - Т. 50 - № 9 - С.567-78.

207. Takezaki S. Chronic mucocutaneous candidiasis caused by a gain-of-function mutation in the STAT1 DNA-binding domain. / Takezaki S., Yamada M., Kato M., Park M.-J., Maruyama K., Yamazaki Y., Chida N., Ohara O., Kobayashi I., Ariga T. // Journal of immunology (Baltimore, Md.: 1950) - 2012. - Т. 189 - № 3 - С.1521-6.

208. Sobel J.D. Recurrent vulvovaginal candidiasis // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2016. - Т. 214. - № 1. - 15-21с.

209. Gentle A. High-resolution semi-quantitative real-time PCR without the use of a standard curve / Gentle A., Anastasopoulus F., McBrien N.A. // BioTechniques - 2001. - Т. 31 - № 3 - С.502-507.

210. Ребриков Д.В., Саматов Г.А., Трофимов Д.Ю., Семенов П.А., Савилова А.М., Кофиади И.А. А.Д.Д.ПЦР «в реальном времени» / А. Д. Д. Ребриков Д.В., Саматов Г.А., Трофимов Д.Ю., Семенов П.А., Савилова А.М., Кофиади И.А. - Москва- 224c.

211. Wasso J. Clinical prediction rules. Applications and methodological standards. / Wasso J., Sox H., Neff R., Goldman L. // N Engl J Med. - 1985. - Т. 313 - № 13 - С.793-9.

212. Saiki R.K. Primer-directed enzymatic amplification of DNA with a thermostable DNA polymerase. / Saiki R.K., Gelfand D.H., Stoffel S., Scharf S.J., Higuchi R., Horn G.T., Mullis K.B., Erlich H. a // Science (New York, N.Y.) - 1988. - Т. 239 - № 4839 - С.487-491.

213. Lyon E. Mutation detection using fluorescent hybridization probes and melting curve analysis. / Lyon E. // Expert review of molecular diagnostics - 2001. - Т. 1 - № 1 - С.92-101.

214. Кофиади И. А. Р.Д.В. Методы детекции однонуклеотидных полиморфизмов: аллель-специфичная ПЦР и гибридизация с олигонуклеотидной пробой / Кофиади И. А. Р.Д.В. // Генетика - 2006. - Т. 11с - С.22-32.

215. Элдер К. Д.Б.Экстракорпоральное оплодотворение / Д. Б. Элдер К. - , 2008.- 276сс.

216. Бурменская О.В.МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ИММУННОГО ОТВЕТА ПРИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ОРГАНОВ ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ / Бурменская О.В. - , 2014.- 188с.с.

217. Бурменская О.В., Байрамова Г.Р., Непша О.С., Трофимов Д.Ю., Муллабаева С.М., Донников А.Е. Е.А.Н. Состояние локального иммунитета при хроническом рецидивирующем вульвовагинальном кандидозе / Бурменская О.В., Байрамова Г.Р., Непша О.С., Трофимов Д.Ю.,

Муллабаева С.М., Донников А.Е. Е.А.Н. // Акушерство и гинекология.- №1. - 2011.

218. Dumonceaux T.J. Multiplex detection of bacteria associated with normal microbiota and with bacterial vaginosis in vaginal swabs by use of oligonucleotide-coupled fluorescent microspheres / Dumonceaux T.J., Schellenberg J., Goleski V., Hill J.E., Jaoko W., Kimani J., Money D., Ball T.B., Plummer F.A., Severini A. // Journal of Clinical Microbiology - 2009. - Т. 47 - № 12 - С.4067-4077.

219. Branco K.M.G.R. Identification and in vitro production of Lactobacillus antagonists from women with or without bacterial vaginosis / Branco K.M.G.R., Nardi R.M.D., Moreira J.L.S., Nunes A.C., Farias L.M., Nicoli J.R., Carvalho M.A.R. // Brazilian Journal of Medical and Biological Research -2010. - Т. 43 - № 4 - С.338-344.

220. Foster L.M. A comprehensive post-market review of studies on a probiotic product containing Lactobacillus helveticus R0052 and Lactobacillus rhamnosus R0011 / Foster L.M., Tompkins T.A., Dahl W.J. // Beneficial Microbes - 2011. - Т. 2 - № 4 - С.319-334.

221. Ravel J. Vaginal microbiome of reproductive-age women / Ravel J. // Proc. Natl Acad. Sci. USA

- 2011. - Т. 108 - № Suppl. 1 - С.4680-4687.

222. Franasiak J.M. Reproductive tract microbiome in assisted reproductive technologies / Franasiak J.M., Scott R.T. // Fertility and Sterility - 2015. - Т. 104 - № 6 - С.1364-1371.

223. Martinez R.C.R. Analysis of vaginal lactobacilli from healthy and infected Brazilian women / Martinez R.C.R., Franceschini S.A., Patta M.C., Quintana S.M., Nunes Â.C., Moreira J.L.S., Anukam K.C., Reid G., Martinis E.C.P. De // Applied and Environmental Microbiology - 2008. - Т. 74 - № 14

- С.4539-4542.

224. Zhou X. Vaginal microbiota of women with frequent vulvovaginal candidiasis / Zhou X., Westman R., Hickey R., Hansmann M.A., Kennedy C., Osborn T.W., Forney L.J. // Infection and Immunity - 2009. - Т. 77 - № 9 - С.4130-4135.

225. Liu M.B. Diverse vaginal microbiomes in reproductive-age women with vulvovaginal candidiasis / Liu M B., Xu S R., He Y., Deng G.H., Sheng H.F., Huang X.M., Ouyang C.Y., Zhou H.W. // PLoS ONE - 2013. - Т. 8 - № 11.

226. Power M.L. Reproductive Microbiomes / Power M.L., Quaglieri C., Schulkin J. // Reproductive Sciences - 2017. - С.193371911769857.

227. Mtibaa L. Vulvovaginal candidiasis: Etiology, symptomatology and risk factors / Mtibaa L., Fakhfakh N., Kallel A., Belhadj S., Belhaj Salah N., Bada N., Kallel K. // Journal de Mycologie Médicale / Journal of Medical Mycology - 2017.

228. Spence D. Candidiasis (vulvovaginal). / Spence D. // Clinical evidence - 2010. - Т. 2010 - № May - С.1-4.

229. Nyirjesy P. Chronic fungal vaginitis: The value of cultures / Nyirjesy P., Seeney S.M., Terry Grody M.H., Jordan C.A., Buckley H.R. // American Journal of Obstetrics and Gynecology - 1995. -

T. 173 - № 3 PART 1 - C.820-823.

230. Richter S.S. Antifungal susceptibilities of Candida species causing vulvovaginitis and epidemiology of recurrent cases / Richter S.S., Galask R.P., Messer S.A., Hollis R.J., Diekema D.J., Pfaller M.A. // Journal of Clinical Microbiology - 2005. - T. 43 - № 5 - C.2155-2162.

231. Adjapong G. A comparative investigation of azole susceptibility in Candida isolates from vulvovaginal candidiasis and recurrent vulvovaginal candidiasis patients in Ghana / Adjapong G., Hale M., Garrill A. // Medical Mycology - 2016. - C.myw122.

232. Wang F.J. Species distribution and in vitro antifungal susceptibility of vulvovaginal Candida isolates in China / Wang F.J., Zhang D., Liu Z.H., Wu W.X., Bai H.H., Dong H.Y. // Chinese Medical Journal - 2016. - T. 129 - № 10 - C.1161-1165.

233. Sobel J.D. Genital candidiasis / Sobel J.D. // Medicine (United Kingdom) - 2014. - T. 42 - № 7 -C.364-368.

234. Netea M.G. The role of toll-like receptor (TLR) 2 and TLR4 in the host defense against disseminated candidiasis. / Netea M.G., Graaf C.A.A. Van Der, Vonk A.G., Verschueren I., Meer J.W.M. Van Der, Kullberg B.J. // The Journal of infectious diseases - 2002. - T. 185 - № 10 -C.1483-1489.

235. Steele C. Cytokine and chemokine production by human oral and vaginal epithelial cells in response to Candida albicans / Steele C., Fidel Jr. P.L. // Infection and Immunity - 2002. - T. 70 - № 2 - C.577-583.

236. Cheng S.-C. Candida albicans dampens host defense by downregulating IL-17 production. / Cheng S.-C., Veerdonk F. van de, Smeekens S., Joosten L. a B., Meer J.W.M. van der, Kullberg B.-J., Netea M.G. // Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950) - 2010. - T. 185 - № 4 - C.2450-2457.

237. Lilic D. Deregulated production of protective cytokines in response to Candida albicans infection in patients with chronic mucocutaneous candidiasis / Lilic D., Gravenor I., Robson N., Lammas D.A., Drysdale P., Calvert J.E., Cant A.J., Abinun M. // Infection and Immunity - 2003. - T. 71 - № 10 -C.5690-5699.

238. Nakanishi K. Interleukin-18 regulates both Th1 and Th2 responses. / Nakanishi K., Yoshimoto T., Tsutsui H., Okamura H. // Annual review of immunology - 2001. - T. 19 - C.423-74.

239. Chou J. GATA3 in development and cancer differentiation: Cells GATA have it! // J. Cell. Physiol. - 2010. - T. 222. - № 1. - 42-49c.

240. Rosentul D. Polymorphism in innate immunity genes and susceptibility to recurrent vulvovaginal candidiasis / Rosentul D., Delsing C., Joosten L.A.B., Meer J.W.M. van der, Kullberg B.J., Netea M.G. // Journal de Mycologie Medicale - 2009. - T. 19 - № 3 - C.191-196.

241. Giraldo P.C. Mannose-binding lectin gene polymorphism, vulvovaginal candidiasis, and bacterial vaginosis / Giraldo P.C., Babula O., Goncalves A.K., Linhares I.M., Amaral R.L., Ledger W.J., Witkin

S.S. // Obstet.Gynecol. - 2007. - T. 109 - № 0029-7844 (Print) - C.1123-1128.

242. Wojtowicz A. Polymorphisms in tumor necrosis factor-a increase susceptibility to intraabdominal Candida infection in high-risk surgical ICU patients*. / Wojtowicz A., Tissot F., Lamoth F., Orasch C., Eggimann P., Siegemund M., Zimmerli S., Flueckiger U.M., Bille J., Calandra T., Marchetti O., Bochud P.-Y. // Critical care medicine - 2014. - T. 42 - № 4 - C.e304-8.

243. Choi E.H. Association between chronic disseminated candidiasis in adult acute leukemia and common IL4 promoter haplotypes / Choi E.H., Foster C.B., Taylor J.G., Erichsen H.C., Chen R.A., Walsh T.J., Anttila V.J., Ruutu T., Palotie A., Chanock S.J. // Journal of Infectious Diseases - 2003. -T. 187 - № 7 - C.1153-1156.

244. Corbett J.A. IL-1p induces the coexpression of both nitric oxide synthase and cyclooxygenase by islets of langerhans: Activation of cyclooxygenase by nitric oxide / Corbett J.A., Kwon G., Turk J., McDaniel M L. // Biochemistry - 1993. - T. 32 - № 50 - C.13767-13770.

245. Fang F.C. Antimicrobial reactive oxygen and nitrogen species: concepts and controversies. / Fang F.C. // Nature reviews. Microbiology - 2004. - T. 2 - № 10 - C.820-832.

246. Sun R. Association of cytokine gene polymorphisms with susceptibility to invasive candidiasis / Sun R., Tian W., Xing X., Gao S., Wang S. // funpecrp.com.br Genetics and Molecular Research Mol. Res - 2015. - T. 14 - № 142 - C.6859-6864.

247. Johnson M.D. Cytokine gene polymorphisms and the outcome of invasive candidiasis: A prospective cohort study / Johnson M.D., Plantinga T.S., Vosse E. Van De, Velez Edwards D.R., Smith P.B., Alexander B.D., Yang J.C., Kremer D., Laird G.M., Oosting M., Joosten L.A.B., Meer J.W.M. Van Der, Dissel J.T. Van, Walsh T.J., Perfect J.R., Kullberg B.J., Scott W.K., Netea M.G. // Clinical Infectious Diseases - 2012. - T. 54 - № 4 - C.502-510.

Приложение Приложение 1

Индивидуальная регистрационная карта пациента

Амбулаторная карта/история болезни_

Телефон_

Ф.И.О. пациентки_

Дата рождения_

Возраст (полных лет)_

Социальный статус (интеллигенция, служащие, рабочий класс) Образование (высшее, среднее, начальное)

Профессиональные вредности (компьютер, физическая нагрузка, вредные вещества) Курение (не курит, < ^ пачки/день, 1/2-1 пачку/день, >1 пачки/день)

Прием алкоголя (раз в неделю)_

Диетические предпочтения (вегетарианка/нет, соблюдает какую-либо диету/не соблюдает) Физическая активность (занимается/не занимается спортом)

Семейное положение (замужем, совместное проживание с партнером, разведена, одинокая) Условия проживания (хорошие, удовлетворительные, неудовлетворительные)

Инвалидность (есть/нет, группа)_

Рост (см)_

В ес(кг)_

ИМТ_

Anamnesis vite: Аллергоанамнез

Инфекционные заболевания

Переливание крови в анамнезе Операции в анамнезе (вид, год)

Травмы в анамнезе (вид, год)

Пороки развития

Семейный анамнез

Соматический анамнез

Гинекологический анамнез:

До начало половой жизни_

После начала половой жизни _

Менструальная функция:

Менархе_

Характер мнеструального

цикла_

Характер менструаций (скудные, умеренные, обильные, болезненные безболезненные)

Нарушения менструального цикла (нет, олигоменорея, полименорея, дисменорея, межменструальные кровянистые выделения,

альгоменорея)_

Дата последней менструации _

Половая функция:

Начало половой жизни _

Количество половых партнеров_

Оральный/ анальный секс_

Контрацепция (презервативы, прерванный половой акт, ВМС, КОК, гормональная - другие формы, посткоитальная)_

Период контрацепции_

Репродуктивная функция:

Количество беременностей _

Количество родов_

Осложнения беременностей, родов и послеродового периода

Самопроизвольные прерывания беременностей в анамнезе/причины (выкидыш, неразвивающаяся беременность)

Исскуственные прерывания беременностей в анамнезе/осложнения

Лпашпев18шогЫ:

Обследование: 1. Жалобы:

I визит_

II визит

III визит

ТУвизит

2. Общее и специальное гинекологическое обследование:

I визит

II визит

III визит

ТУвизит

5. Ph- метрия вагинального отделяемого I визит

Пвизит _ Швизит ГУвизит

3. Расширенная кольпоскопия

4.Иисследования (микробиологическое исследование отделяемого влагалища; цитологическое исследование мазков ш/матки; ПЦР диагностика патогенов;"Фемофлор 16"; ПЦР диагностика ВПЧ 21 тип; определение экспрессии мРНК генов иммунного ответа:/£-1Д IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-18, TNF, TGFß, CD45, CD68, CD69, TLR4, GATA3 (в соскобах со стенок влагалища); определение полиморфизмов генов иммунной системы (IL-4, IL4R, TLR9, CCL2, IL-1a, IL-1ß, IL1R1, TGFßl, IL-10, TLR4, TLR2)

I визит

II визит

Швизит

ГУвизит

5. Консультации специалистов (по показаниям)

Диагноз:_

Терапия:

Название препарата _

Схема применения _

Приложение 2

Единая Международная классификация кольпоскопических терминов

(Рио де Жанейро, 2011г.)

МЕЖДУНАРОДНАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ КОЛЬПОСКОПИЧЕСКИХ ТЕРМИНОВ, ОДОБРЕННАЯ В Рио-де-Жанейро, 2011, IFCPC

Общие положения • Адекватная/неадекватная картина (с указанием причины, например объективная оценка цервикса затруднена из-за воспаления, кровотечения, рубцовых изменений и т.д.) • Граница (стык) между многослойным плоским и цилиндрическим эпителием: визуализируется полностью; частично; не визуализируется • Зона трансформации: тип I. II. III.

Нормальные ко ль по скопич е с кие картины • Многослойный плоский эпителий (оригинальный): ■ Зрелый ■ Атрофический • Цилиндрический эпителий: ■ Эктоши • Метапластический эпителий: ■ Наботовы кисты ■ Открытые железы (крипты) • Децидуоз (при беременности)

Общие принципы Локализация поражения: в пределах или вне зоны трансформации: соответствие с циферблатом Размеры области поражения: в процентном соотношении с цервиксом

Степень I (слабовыра женное поражение) Тонкий ацетобелый эпителий с неровными нечеткими краями • Нежная мозаика • Нежная пунктация

Аномальные кольпоскоии-ческие картины Степень П (выраженное поражение) • Плотный ацетобелый эпителий с четкими контурами •Быстрое повеление • Ацетобелый плотный ободок вокруг открытых желез (крипт) • Грубая мозаика • Грубая пунктация • Внутри поражения - контуры более плотного ацетобелого участка ((внутренние границы) •Признак бугристости (гребня)

Неспеиифи ческие признаки • Лейкоплакия (кератоз, гиперкератоз) • Эрозия • Окрашивание раствором Люголя (проба Шиллера): йодрозитивное/ йоднегативное.

Подозрение на инвазию Атипические сосуды Дополнительные признаки: "ломкие" сосуды; неровная поверхность; экзофитное поражение; области некроза, изъязвления.

Другие кольпоскоии-ческне картины •Врожденная зона трансформации • Стеноз •Кондиломы • Врожденные аномалии «Полипы • Последствия раннее проведенного лечения »Воспаление • Эндометриоз

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.