ОПТИМИЗАЦИЯ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПЕРВИЧНОГО ГИПОТИРЕОЗА: ОЦЕНКА ПРЕИМУЩЕСТВ И НЕДОСТАТКОВ ПОДДЕРЖАНИЯ УРОВНЯ ТТГ В НИЗКО- И ВЫСОКОНОРМАЛЬНОМ ДИАПАЗОНЕ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат медицинских наук Подзолков, Андрей Валерьевич

• Подзолков, Андрей Валерьевич
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Подзолков, Андрей Валерьевич

Список сокращений:.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Тиреотропный гормон — «зеркало» щитовидной железы.

1.2. Гипотиреоз: определение и классификация.

1.3. Факторы, воздействующие на уровень ТТГ.

1.4. Определение различий между понятиями «норма» и «референсный диапазон».

1.5. От общего к частному, от популяции к отдельному пациенту.

1.6. Субклинический гипотиреоз: скрытая угроза.

1.7. Сердечно - сосудистая система и липидный обмен при СГ.

1.8. Состояние психо-эмоциональной сферы и когнитивных функций.

1.9. Проблема гипергомоцистеинемии. Новые грани эндотелиальной дисфункции.

1.10. С - реактивный белок. Белок «острой фазы» или самостоятельный инициатор воспаления?.

1.11. Нормативы уровня ТТГ: есть ли смысл в изменениях верхнего предела референсных значений?.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ОПТИМИЗАЦИЯ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПЕРВИЧНОГО ГИПОТИРЕОЗА: ОЦЕНКА ПРЕИМУЩЕСТВ И НЕДОСТАТКОВ ПОДДЕРЖАНИЯ УРОВНЯ ТТГ В НИЗКО- И ВЫСОКОНОРМАЛЬНОМ ДИАПАЗОНЕ»

Актуальность работы

Диагностика и лечение гипотиреоза остается одной из наиболее актуальных проблем современной эндокринологии. Гипотиреоз входит в число самых частых заболеваний эндокринной системы. Крупное популяционное исследование ЖАМЕЗ-Ш, в котором были обследованы 17353 жителя США в возрасте старше 12 лет, показало, что распространенность гипотиреоза составила 4,6% (0,3% манифестный, 4,3% субклинический).[42] В колорадском популяционном исследовании, в которое были включены 25 862 человека, повышенный уровень тиреотропного гормона (ТТГ) был выявлен у 9,5% всех обследованных, при этом, в зависимости от возраста, распространенность гипотиреоза варьировала от 4 до 21% у женщин и от 3 до 16% у мужчин. Наиболее часто выявлялся субклинический гипотиреоз: в 74% случаев уровень ТТГ составили 5,1-10 мЕд/л, а в 24% превосходил 10 мЕд/л.[14] Общая распространенность манифестного гипотиреоза в популяции составляет 0,2-2%, субклинического - примерно, 7-10% среди женщин и 2-3% среди мужчин. В группе женщин старшего возраста распространенность всех форм гипотиреоза может достигать 12% и более. Эти данные позволяют считать, что гипотиреоз является одним из самых распространенных эндокринных заболеваний. [122]

Одной из наиболее актуальных проблем современной тиреоидологии является вопрос целесообразности сужения референсного интервала значений уровня ТТГ. В связи с тем, что в популяции уровень ТТГ 2,0 - 4,0 мЕД/л определяется достаточно редко (около 5%), было высказано предположение, что высоконормальный диапазон значений ТТГ может являться предиктором развития гипотиреоза и его осложнений (сердечно-сосудистых заболеваний, когнитивных и психо-эмоциональных расстройств).

В зарубежной литературе появились многочисленные публикации с рассуждениями о необходимости снижения верхнего норматива ТТГ, что послужило поводом для разработки рекомендаций Национальной академией клинической биохимии США, вызвавших целый ряд новых работ, посвященных этой проблеме.

Заместительная терапия гипотиреоза подразумевает назначение препаратов левотироксина (Ь-Т4), при этом контрольным параметром, на основании которого делается вывод об адекватности заместительной терапии, является уровень ТТГ. Компенсации гипотиреоза соответствует поддержание уровня ТТГ в пределах нормы (0,4 - 4,0 мЕд/л). По аналогии с обсуждением референсного диапазона для уровня ТТГ, в последние годы стал обсуждаться целевой диапазон уровня ТТГ на фоне заместительной терапии гипотиреоза. Опять же, базируясь на данных популяционных исследований о низконормальном уровне ТТГ в общей популяции (0,4 — 2,0 мЕд/л), стали высказываться предположения о том, что и целевой уровень ТТГ на фоне заместительной терапии целесообразно также поддерживать низконормальным. Тем не менее, до настоящего времени опубликованы лишь единичные клинические исследования, демонстрирующие преимущества поддержания низконормального уровня ТТГ по сравнению с высоконормальным, что и определяет актуальность представленной работы.

Цель исследования

Оптимизировать заместительную терапию первичного гипотиреоза Ь-тироксином, оценив преимущества и недостатки поддержания уровня ТТГ в низко- (0,4 - 2,0 мЕд/л) и высоконормальном диапазоне (2,0 - 4,0 мЕд/л).

Задачи исследования

1. Сравнить особенности клинической картины у женщин репродуктивного возраста с первичным гипотиреозом, получающих заместительную терапию левотироксином в зависимости от диапазона значений ТТГ в пределах референсного интервала;

2. Оценить состояние липидного спектра у больных гипотиреозом с низко- и высоконормальным уровнем ТТГ на фоне заместительной терапии Ь-тироксином

3. Изучить динамику ранних предикторов эндотелиальной дисфункции, (гомоцистеин и С-РБ) у больных гипотиреозом с низко- и высоконормальным уровнем ТТГ на фоне заместительной терапии Ь-тироксином

4. Выявить изменения в психо-эмоциональной сфере и оценить отклонения в уровнях тревожности и депрессии у больных гипотиреозом с низко- и высоконормальным уровнем ТТГ на фоне лечения Ь-тироксином

5. Изучить состояние когнитивной сферы у больных гипотиреозом с низко- и высоконормальным уровнем ТТГ на фоне заместительной терапии Ь-тироксином

6. Оценить качество жизни больных гипотиреозом с низко- и высоконормальным уровнем ТТГ на фоне лечения Ь-тироксином

Научная новизна

Впервые была произведена оценка липидного спектра и ранних предикторов эндотелиальной дисфункции у пациенток с гипотиреозом репродуктивного возраста в зависимости от уровня ТТГ в пределах референсного диапазона. Произведена комплексная оценка состояния психоэмоциональной и когнитивной сферы у больных гипотиреозом с низко- и высоконормальным уровнем ТТГ на фоне заместительной терапии Ь-Т4. Изучено качество жизни женщин репродуктивного возраста, находящихся на заместительной терапии Ь-Т4 в низко- и высоконормальном диапазоне ТТГ.

Практическая значимость

Впервые в проспективном исследовании с перекрестным дизайном проведено сравнение клинических проявлений, показателей качества жизни и факторов сердечно-сосудистого риска у больных гипотиреозом с низко- и высоконормальным уровнем ТТГ на фоне заместительной терапии Ь-тироксином.

С учетом этого разработаны практические рекомендации по обследованию и ведению пациенток с первичным гипотиреозом. Апробация работы

Апробация диссертации была проведена на заседании кафедры эндокринологии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития РФ 24 июня 2010 г. Результаты работы внедрены в практическую работу клиники эндокринологии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития РФ и консультативно-диагностического отделений ФГУ Эндокринологического Научного Центра Минздравсоцразвития.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации материалов диссертационных исследований.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 139 страницах, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 34 рисунками и 28 таблицами. Библиография включает 122 литературных источников.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Подзолков, Андрей Валерьевич

Выводы

1. Модификация заместительной дозы Ь-тироксина при первичном гипотиреозе, обеспечивающая поддержание низконормального уровня ТТГ (0,4 - 2,0 мЕд/л) у части пациентов сопровождается уменьшением выраженности симптоматики гипотиреоза, хотя в целом не меняет общую клиническую картину, по сравнению с пациентами, у которых поддерживается высоконормальный уровень ТТГ (2,0 - 4,0 мЕд/л)

2. Уровень ТТГ даже в пределах действующего референсного диапазона (0,4 -4,0 мЕд/л) напрямую коррелирует с такими факторами риска сердечнососудистых заболеваний, как уровень общего холестерина, триглицеридов и гомоцистеина, что косвенно свидетельствует о преимуществах поддержания уровня ТТГ на фоне заместительной терапии гипотиреоза Ь-тироксином в низконормальном диапазоне.

3. Модификация заместительной терапии гипотиреоза, обеспечивающая поддержание низконормального уровня ТТГ (0,4 - 2,0 мЕд/л), приводит к значимому снижению уровня ранних предикторов эндотелиальной дисфункции (С-реактивного белка и гомоцистеина), а также сопровождается снижением выраженности тревожных расстройств и повышением ряда показателей качества жизни пациентов.

4. Модификация дозы Ь-тироксина, приводящая к изменению уровня ТТГ внутри действующего референсного диапазона, существенно не влияет на параметры когнитивных функций пациентов.

Практические рекомендации

1. У пациентов с компенсированным гипотиреозом (нормальный ТТГ), у которых сохраняются характерные для него неспецифические жалобы, целесообразна модификация заместительной терапии Ь-тироксином с целью достижения и поддержания низконормального уровня ТТГ (0,4

2,0 мЕд/л).

2. При выявлении у пациентов с первичным гипотиреозом таких факторов сердечно-сосудистого риска, как атерогенная дислипидемия, целесообразно обсуждение модификации заместительной терапии Ь-тироксином с целью поддержания низконормального уровня ТТГ (0,4 -2,0 мЕд/л).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Подзолков, Андрей Валерьевич, 2011 год

1. Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke: a meta-analysis. Jama 2002. -Vol. 288. № 16. - PP. 2015-2022.

2. Althaus B. U., Staub J. J., Ryff-De Leche A., Oberhansli A., Stahelin H. B. LDL/HDL-changes in subclinical hypothyroidism: possible risk factors for coronary heart disease. Clinical endocrinology 1988. Vol. 28. - № 2. - PP. 157-163.

3. Bataille R., Klein B. C-reactive protein levels as a direct indicator of interleukin-6 levels in humans in vivo. Arthritis and rheumatism 1992. Vol. 35. - № 8. - PP. 982-984.

4. Benson E. S. The concept of the normal range. Human pathology 1972. Vol. 3. - № 2. -PP. 152-155.

5. Benvenga S., Bartolone L., Pappalardo M. A., Russo A., Lapa D., Giorgianni G., Saraceno G., Trimarchi F. Altered intestinal absorption of L-thyroxine caused by coffee. Thyroid 2008. Vol. 18. - № 3. - PP. 293-301.

6. Biondi B., Cooper D. S. The Clinical Significance of Subclinical Thyroid Dysfunction. Endocr Rev 2007. Vol. - №. - PP.

7. Bono G., Fancellu R., Blandini F., Santoro G., Mauri M. Cognitive and affective status in mild hypothyroidism and interactions with L-thyroxine treatment. Acta neurologica Scandinavica 2004. Vol. 110. - № 1. - PP. 59-66.

8. Bottner M., Christoffel J., Rimoldi G., Wuttke W. Effects of long-term treatment with resveratrol and subcutaneous and oral estradiol administration on the pituitary-thyroid-axis. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2006. Vol. 114. - № 2. - PP. 82-90.

9. Canaris G. J., Manowitz N. R., Mayor G., Ridgway E. C. The Colorado thyroid disease prevalence study. Archives of internal medicine 2000. Vol. 160. - № 4. - PP. 526-534.

10. Caron P., Calazel C., Parra H. J., Iloff M., Louvet J. P. Decreased HDL cholesterol in subclinical hypothyroidism: the effect of L-thyroxine therapy. Clinical endocrinology 1990. -Vol. 33.-№4.-PP. 519-523.

11. Cooper D. S., Halpern R., Wood L. C., Levin A. A., Ridgway E. C. L-Thyroxine therapy in subclinical hypothyroidism. A double-blind, placebo-controlled trial. Annals of internal medicine 1984. Vol. 101. - № 1. - PP. 18-24.

12. Cushing G. W. Subclinical hypothyroidism. Understanding is the key to decision making. Postgraduate medicine 1993. Vol. 94. - № 1. - PP. 95-97, 100-102, 106-107.

13. Danese M. D., Powe N. R., Sawin C. T., Ladenson P. W. Screening for mild thyroid failure at the periodic health examination: a decision and cost-effcctiveness analysis. Jama 1996. -Vol. 276. № 4. - PP. 285-292.

14. Davis J. D., Tremont G. Neuropsychiatric aspects of hypothyroidism and treatment reversibility. Minerva endocrinologica 2007. Vol. 32. - № 1. - PP. 49-65.

15. Diez J. J., Iglesias P., Burman K. D. Spontaneous normalization of thyrotropin concentrations in patients with subclinical hypothyroidism. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2005. Vol. 90. - № 7. - PP. 4124-4127.

16. Ford E. S., Giles W. H. Serum C-reactive protein and self-reported stroke: findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology 2000. Vol. 20. - № 4. - PP. 1052-1056.

17. Fu W. Y., Dudman N. P., Perry M. A., Wang X. L. Homocysteine attenuates hemodynamic responses to nitric oxide in vivo. Atherosclerosis 2002. Vol. 161. - № 1. - PP. 169-176.

18. Gabay C., Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. The New England journal of medicine 1999. Vol. 340. - № 6. - PP. 448-454.

19. Genser D., Prachar H., Hauer R., Halbmayer W. M., Mlczoch J., Elmadfa I. Relation of homocysteine, vitamin B(12), and folate to coronary in-stent restenosis. The American journal of cardiology 2002. Vol. 89. - № 5. - PP. 495-499.

20. Glass C. K., Witztum J. L. Atherosclerosis, the road ahead. Cell 2001. Vol. 104. - № 4. -PP. 503-516.

21. Gupta A., Sinha R. S. Echocardiography changes and alterations in lipid profile in cases of subclinical and overt hypothyroidism. The Journal of the Association of Physicians of India 1996. Vol. 44. - № 8. - PP. 546, 551-543.

22. Gursoy A., Ozduman Cin M., Kamel N., Gullu S. Which thyroid-stimulating hormone level should be sought in hypothyroid patients under L-thyroxine replacement therapy? International journal of clinical practice 2006. Vol. 60. - № 6. - PP. 655-659.

23. Haggerty J. J., Jr., Stern R. A., Mason G. A., Beckwith J., Morey C. E., Prange A. J., Jr. Subclinical hypothyroidism: a modifiable risk factor for depression? The American journal of psychiatry 1993. Vol. 150. - № 3. - PP. 508-510.

24. Hayden M. R., Tyagi S. C. Homocysteine and reactive oxygen species in metabolic syndrome, type 2 diabetes mellitus, and atheroscleropathy: the pleiotropic effects of folate supplementation. Nutrition journal 2004. Vol. 3. - №. - PP. 4.

25. Henny J. The IFCC recommendations for determining reference intervals: strengths and limitations. Laboratoriums Medizin 2009. Vol. 33. - № 2. - PP. 45-51.

26. Rowland R. H. Thyroid dysfunction in refractory depression: implications for pathophysiology and treatment. The Journal of clinical psychiatry 1993. Vol. 54. - № 2. -PP. 47-54.

27. Jensovsky J., Ruzicka E., Spackova N., Hejdukova B. Changes of event related potential and cognitive processes in patients with subclinical hypothyroidism after thyroxine treatment. Endocrine regulations 2002. Vol. 36. - № 3. - PP. 115-122.

28. Joffe R. T., Levitt A. J. Major depression and subclinical (grade 2) hypothyroidism. Psychoneuroendocrinology 1992. Vol. 17. - № 2-3. - PP. 215-221.

29. Kahaly G. J. Cardiovascular and atherogenic aspects of subclinical hypothyroidism. Thyroid 2000. Vol. 10. - № 8. - PP. 665-679.

30. Karmisholt J., Andersen S., Laurberg P. Variation in thyroid function tests in patients with stable untreated subclinical hypothyroidism. Thyroid 2008. Vol. 18. - № 3. - PP. 303-308.

31. Karmisholt J., Andersen S., Laurberg P. Interval between tests and thyroxine estimation method influence outcome of monitoring of subclinical hypothyroidism. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2008. Vol. 93. - № 5. - PP. 1634-1640.

32. Kraus R. P., Phoenix E., Edmonds M. W., Nicholson I. R., Chandarana P. C., Tokmakejian S. Exaggerated TSH responses to TRH in depressed patients with "normal" baseline TSH. The Journal of clinical psychiatry 1997. Vol. 58. - № 6. - PP. 266-270.

33. Kung A. W., Pang R. W., Janus E. D. Elevated serum lipoprotein(a) in subclinical hypothyroidism. Clinical endocrinology 1995. Vol. 43. - № 4. - PP. 445-449.

34. Laryea E. A. Subclinical hypothyroidism. To treat or not to treat. Canadian family physician Medecin de famille canadien 1993. Vol. 39. - №. - PP. 1997-1998, 2001-1993.

35. Lilja J. J., Laitinen K., Neuvonen P. J. Effects of grapefruit juice on the absorption of levothyroxine. British journal of clinical pharmacology 2005. Vol. 60. - № 3. - PP. 337341.

36. Lopez-Quesada E., Vilaseca M. A., Lailla J. M. Plasma total homocysteine in uncomplicated pregnancy and in preeclampsia. European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology 2003. Vol. 108. - № 1. - PP. 45-49.

37. Luboshitzky R., Aviv A., Herer P., Lavie L. Risk factors for cardiovascular disease in women with subclinical hypothyroidism. Thyroid 2002. Vol. 12. - № 5. - PP. 421-425.

38. Malvano R., Chiecchio A., Borsa M., Messeri G. The uncertainty associated with the predictive value of test results. Clin Chem Lab Med 1998. Vol. 36. - № 7. - PP. 463-468.

39. Mayer E. L., Jacobsen D. W., Robinson K. Homocysteine and coronary atherosclerosis. Journal of the American College of Cardiology 1996. Vol. 27. - № 3. - PP. 517-527.

40. Mazokopakis E. E., Chatzipavlidou V. Hashimoto's thyroiditis and the role of selenium. Current concepts. Hellenic journal of nuclear medicine 2007. Vol. 10. - № 1. - PP. 6-8.

41. McCully K. S. Vascular pathology of homocysteinemia: implications for the pathogenesis of arteriosclerosis. The American journal of pathology 1969. Vol. 56. - № 1. - PP. 111-128.

42. Meier C. A., Maisey M. N. Lowry A., Muller J., Smith M. A. Interindividual differences in the pituitary-thyroid axis influence the interpretation of thyroid function tests. Clinical endocrinology 1993. Vol. 39. - № 1. - PP. 101-107.

43. Miller M. J., Pan C., Barzel U. S. The prevalence of subclinical hypothyroidism in adults with low-normal blood thyroxine levels. New York state journal of medicine 1990. Vol. 90. -№ 11. - PP. 541-544.

44. Moat S. J., Lang D., McDowell I. F., Clarke Z. L„ Madhavan A. K., Lewis M. J., Goodfellow J. Folate, homocysteine, endothelial function and cardiovascular disease. The Journal of nutritional biochemistry 2004. Vol. 15. - № 2. - PP. 64-79.

45. Monzani F., Del Guerra P., Caraccio N., Pruneti C. A., Pucci E., Luisi M., Baschieri L. Subclinical hypothyroidism: neurobehavioral features and beneficial effect of L-thyroxine treatment. The Clinical investigator 1993. Vol. 71. - № 5. - PP. 367-371.

46. Moshal K. S., Camel C. K„ Kartha G. K„ Steed M. M„ Tyagi N. Sen U„ Kang Y. J.„ Lominadze D., Maldonado C., Tyagi S. C. Cardiac dys-synchronization and arrhythmia in hyperhomocysteinemia. Current neurovascular research 2007. Vol. 4. - № 4. - PP. 289294.

47. Nystrom E., Caidahl K., Fager G., Wikkelso C., Lundberg P. A., Lindstedt G. A doubleblind cross-over 12-month study of L-thyroxine treatment of women with 'subclinical' hypothyroidism. Clinical endocrinology 1988. Vol. 29. - № 1. - PP. 63-75.

48. Parle J. V., Maisonneuve P., Sheppard M. C., Boyle P., Franklyn J. A. Prediction of all-cause and cardiovascular mortality in elderly people from one low serum thyrotropin result: a 10-year cohort study. Lancet 2001. Vol. 358. - № 9285. - PP. 861-865.

49. Ridker P. M. High-sensitivity C-reactive protein: potential adjunct for global risk assessment in the primary prevention of cardiovascular disease. Circulation 2001. Vol. 103. -№ 13. - PP. 1813-1818.

50. Romijn J. A., Smit J. W., Lamberts S. W. Intrinsic imperfections of endocrine replacement therapy. European journal of endocrinology / European Federation of Endocrine Societies 2003. Vol. 149. - № 2. - PP. 91-97.

51. Ross R. Atherosclerosis is an inflammatory disease. American heart journal 1999. Vol. 138. - № 5 Pt 2. - PP. S419-420.

52. Ross R. Atherosclerosis—an inflammatory disease. The New England journal of medicine 1999. Vol. 340. - № 2. - PP. 115-126.

53. Samuels M. H. Subclinical thyroid disease in the elderly. Thyroid 1998. Vol. 8. - № 9. -PP. 803-813.

54. Sawin C. T. Subclinical hypothyroidism in older persons. Clinics in geriatric medicine 1995. -Vol. 11.-№2. -PP. 231-238.

55. Shastry S., Tyagi N. Hayden M. R., Tyagi S. C. Proteomic analysis of homocysteine inhibition of microvascular endothelial cell angiogenesis. Cellular and molecular biology (Noisy-le-Grand, France) 2004. Vol. 50. - № 8. - PP. 931-937.

56. Skinner G. R., Thomas R., Taylor M., Sellarajah M., Bolt S., Krett S., Wright A. Thyroxine should be tried in clinically hypothyroid but biochemically euthyroid patients. BMJ (Clinical research ed 1997. Vol. 314. - № 7096. - PP. 1764.

57. Spielhagen C. B. K., Krebs A., Wallaschofski H. Reference values for thyroid function tests during pregnancy. Laboratoriums Medizin 2009. Vol. 33. - № 1. - PP.

58. Stampfer M. J., Malinow M. R. Can lowering homocysteine levels reduce cardiovascular risk? The New England journal of medicine 1995. Vol. 332. - № 5. - PP. 328-329.

59. Strandberg T. E., Tilvis R. S. C-reactive protein, cardiovascular risk factors, and mortality in a prospective study in the elderly. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology 2000. -Vol. 20. № 4. - PP. 1057-1060.

60. Surks M. I., Goswami G., Daniels G. H. The thyrotropin reference range should remain unchanged. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2005. Vol. 90. - № 9. -PP. 5489-5496.

61. Tawakol A., Omland T., Gerhard M., Wu J. T., Creager M. A. Hyperhomocyst(e)inemia is associated with impaired endothelium-dependent vasodilation in humans. Circulation 1997. -Vol. 95.-№ 5.-PP. 1119-1121.

62. Vanhaelst L., Neve P., Chailly P., Bastenie P. A. Coronary-artery disease in hypothyroidism. Observations in clinical myxoedema. Lancet 1967. Vol. 2. - № 7520. -PP. 800-802.

63. Volzke H., Alte D., Kohlmann T., Ludemann J.? Nauck M., John U., Meng W. Reference intervals of serum thyroid function tests in a previously iodine-deficient area. Thyroid 2005. -Vol. 15. № 3. - PP. 279-285.

64. Volzke H., Robinson D. M., Schminke U., Ludemann J., Rettig R., Felix S. B., Kessler C., John U., Meng W. Thyroid function and carotid wall thickness. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2004. Vol. 89. - № 5. - PP. 2145-2149.

65. Wartofsky L., Dickey R. A. The evidence for a narrower thyrotropin reference range is compelling. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2005. Vol. 90. - № 9. -PP. 5483-5488.

66. Weir D. G., Scott J. M. Homocysteine as a risk factor for cardiovascular and related disease: nutritional implications. Nutrition research reviews 1998. Vol. 11. - № 2. - PP. 311-338.

67. Woods A., Brull D. J., Humphries S. E., Montgomery H. E. Genetics of inflammation and risk of coronary artery disease: the central role of interleukin-6. European heart journal 2000. Vol. 21. - № 19. - PP. 1574-1583.

68. Zwaka T. P., Hombach V., Torzewski J. C-reactive protein-mediated low density lipoprotein uptake by macrophages: implications for atherosclerosis. Circulation 2001. Vol. 103. - № 9.-PP. 1194-1197.

69. Верткин A. Jl. Т. А. В. Проблема гипергомоцистеинемии у кардиологических больных. Фарматека 2007. Vol. 15. - №. - PP. 10-14.

70. Воронцов В. Л., Смирнова О. И. Особенности течения атеросклероза у больных, страдающих гипотиреозом. Клинический вестник 1997. Vol. - № 2. - PP. 64-67.

71. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология: Учебник для студентов медицинских вузов. Москва: Медицина; 2000.

72. Костюченко Г.И. Б. 3. С. Диагностика и методы коррекции гипергомоцистеинемии в кардиологической практике. Пособие для врачей. Москва; 2003.118.119.120.121. 122.

73. Фадеев В.В. Нормативы уровня ТТГ: нужны ли изменения? Клиническая и экспериментальная тиреоидология 2004. Vol. - № 3. - PP. 5-9.

74. Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Гипотиреоз: Руководство для врачей. Москва: РКИ Северо-пресс; 2002. 216 р.