Основные наследственные тромбофилии и их роль при привычном невынашивании беременности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Блинецкая, Софья Леонидовна

  • Блинецкая, Софья Леонидовна
  • кандидат медицинских науккандидат медицинских наук
  • 2009, МоскваМосква
  • Специальность ВАК РФ14.00.01
  • Количество страниц 153
Блинецкая, Софья Леонидовна. Основные наследственные тромбофилии и их роль при привычном невынашивании беременности: дис. кандидат медицинских наук: 14.00.01 - Акушерство и гинекология. Москва. 2009. 153 с.

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Блинецкая, Софья Леонидовна

Условные сокращения.

Актуальность.

Глава I. Наследственные тромбофилии (обзор литературы).

1.1. Наследственные тромбофилии и риск тромботических осложнений при беременности.'.

1.2.Наследственные тромбофилии и репродуктивные потери. Принципы терапии.

Глава II. Материалы и методы.

Глава III. Результаты собственных исследований

3.1. Клинико-анамнестическая характеристика обследованных женщин.

3.2. Особенности генеративной функции женщин-носительниц основных наследственных тромбофилических дефектов гемостаза.

3.3. Особенности анамнеза, течения беременности и послеродового периода у женщин с изолированной мутацией гена MTHFR С677Т.

3.4. Клинико - анамнестическая и репродуктивная характеристика, особенности течения беременности и послеродового периода у женщин с сочетанием нескольких видов наследственных тромбофилий.

3.4.1. Клинико - анамнестическая и репродуктивная характеристика, особенности течения беременности и послеродового периода у женщин с сочетанием мутации гена MTHFR С677Т с другими наследственными тромбофилическими дефектами гемостаза.

3.4.2. Клинико - анамнестическая и репродуктивная характеристика, особенности течения беременности и послеродового периода у женщин с сочетанием других видов наследственной тромбофилии.

3.5 Особенности анамнеза, течения беременности и послеродового периода у женщин е мутацией генов FV (Leiden), протромбина F II G20210A и полиморфизмом гена PAI-1.

3.6. Клиническая характеристика и особенности течения беременности и послеродового периода у женщин с сочетанием наследственных и приобретенных тромбофилий.

3.7. Течение раннего неонатального периода у детей, рожденных женщинами

- носительницами наследственных тромбофилий.

Глава IV. Обсуждение полученных результатов.

Выводы.

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Акушерство и гинекология», 14.00.01 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Основные наследственные тромбофилии и их роль при привычном невынашивании беременности»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Невынашивание беременности остается наиболее актуальной проблемой акушерства по социальной значимости. Согласно сводным литературным данным, частота этой акушерской патологии колеблется от 16 до 20% [21]. Многочисленные исследования в большинстве своем подтверждают, что причины^ невынашивания беременности гетерогенны. Благодаря успехам медико-биологических наук многие аспекты невынашивания беременности в настоящее время достаточно подробно освещены, хотя и требуют дальнейших исследований. Это, в первую очередь, вопросы репродуктивных потерь иммуногенетического генеза, аутоантителообразование к различным гормонам (прогестерону, анти-ХГ); это инфекционные факторы, в: свою очередь активирующие свертывающую систему крови, а также приобретенные тромбофилические состояния (АФС), оказывающие влияние на становление беременности и; впоследствие - на ее течение и развитие различных осложнений^ (плацентарная недостаточность, задержка развития плода и т.д.).

В то же время остаются недостаточно изученными вопросы, касающиеся роли наследственных тромбофилий при привычном невынашивании беременности. Вместе с тем накоплены значительные клинические данные и проведен анализ результатов многих исследований, позволяющий выделить наследственные тромбофилии в самостоятельную группу причин я1йф невынашивания беременности. Согласно данным А.Д. Макацария и соавт. (2003), частота наследственных тромбофилий при синдроме привычной потери плода достигает 30%. Обобщенные литературные данные [154, 156] свидетельствуют об отрицательном их влиянии на течение беременности. Вместе с тем роль каждого вида из наиболее распространенных тромбофилических состояний (мутаций генов MTHFR С677Т, FV (Leiden), FII G20210A и полиморфизм гена PAI-1) в развитии осложнений беременности, частота их сочетания с приобретенными» тромбофилиями, преимущественные сроки прерывания беременности, а также возможности проведения лечебно-профилактических мероприятий на этапе подготовки и в процессе беременности требуют дальнейшего изучения.

С самых ранних сроков физиологическая беременность сама по себе является тромбофилическим состоянием, при котором уже в 5-6 раз повышается риск венозных тромбозов. При этом возможно, играют роль сдавление беременной маткой нижней полой вены и подвздошных вен, увеличение объема крови, недостаточность венозных клапанов. Предрасполагающими факторами могут быть тенденция к стазу в результате гормональных изменений, состояние физиологической гиперкоагуляции, ингибирование фибринолиза, снижение содержания и активности естественных антикоагулянтов крови, повышение функциональной активности тромбоцитов [72].

Наследственные тромбофилические дефекты гемостаза усугубляют физиологическую гиперкоагуляцию во время беременности и нередко активизируют процессы внутрисосудистого тромбогенеза с последующими неблагоприятными событиями для беременной и плода.

В настоящее время наибольшей интерес по частоте распространения в популяции представляют следующие наследственные тромбофилии: мутация гена MTHFR С677Т, полиморфизм гена PAI-1, мутация гена FV (Leiden) и мутация гена протромбина FII G20210 А. Следует отметить, что все перечисленные мутации относятся к генному полиморфизму, который заключается в альтернативных вариантах гена (обычно нормального и мутантного). Применительно к понятию «генный полиморфизм» обычно рассматриваются нейтральные мутации, не приводящие к заметным нарушениям функции гена, тогда как «мутациями» обычно называют изменения в гене, приводящие к выраженному нарушению работы гена. Принято называть полиморфизмы генов фактора V, протромбина и MTHFR С677Т мутациями, что, по-видимому, связано с общеизвестными данными о высоком риске вызванных ими тромботических и тромбоэмболических осложнений [123]. В то же время замещение нуклеотидов в гене РА1-1 называют полиморфизмом.

Несмотря на то, что мутация гена MTHFR С677Т изучается с начала 90-х годов, до сих пор остается много невыясненных вопросов. Анализируя ранние работы по данной мутации, мы встречали взаимосвязь гипергомоцистеинемии и мутации гена MTHFR С677Т. Результаты исследований А.А. Чермашенцева (2005), Джобавы Э.М. (2005) показали, что при невынашивании беременности гетерозиготная форма мутации гена^ MTHFR С677Т встречается в 30-55% и связана с гипергомоцистеинемией. В настоящее время многие авторы рассматривают гипергомоцистеинемию как отдельную причину, ведущую-к дисфункции эндотелия, и вследствие этого -к развитию гестационных осложнений (ранние тяжелые преэклампсии)[51]. Следует отметить, что в связи с тем, что во многих странах идет обогащение продуктов питания фолатами и для профилактики пороков развития нервной трубки назначаются профилактические дозы фолиевой кислоты, вопрос о гипергомоцистеинемии отходит на второй план [9, 32].

Особое внимание заслуживают мутации генов FV (Leiden) и протромбина FII G20210A. Доказано, что мутация гена FV (Leiden) [151], ведет к высокому риску (в 2 раза) привычного невынашивания беременности, а риск поздних репродуктивных потерь возрастает в 7 раз. При этом мутация гена протромбина FII G20210A многократно повышает риск развития тромбоэмболических осложнений

В последнее время большое внимание уделяется роли ингибитора активатора плазминогена I типа (PAI-1). Следует отметить, что при участии PAI-1 происходят процессы инвазии, имплантации и плацентации.

Клинический эффект выше описанных наследственных тромбофилий сводится к постепенно возрастающей активации внутрисосудистого тромбогенеза. Вместе с тем повышенное внутрисосудистое тромбообразование в ранние сроки беременности препятствует нормальной имплантации и формированию полноценного синцитиотрофобласта, что ведет в худшем случае к выкидышу, а в лучшем - к формированию первичной плацентарной недостаточности, раннему развитию преэклампсии и недонашиванию беременности. Кроме того у беременных - носительниц того или иного гена наследственной тромбофилий закономерно повышается риск тромбоэмболических осложнений.

До настоящего времени систематического детального изучения влияния каждого вида из перечисленных наследственных тромбофилий в зависимости от типа наследования, сочетания их между собой и с приобретенными тромбофилическими состояниями (АФС) на частоту репродуктивных потерь, развитие осложнений беременности, течение послеродового периода и качество жизни женщины при привычном невынашивании беременности не проводилось.

Цель исследования.

Определение влияния основных наследственных тромбофилий (мутации генов MTHFR С677Т, FV (Leiden), FII G20210A и полиморфизм гена PAI-1) на частоту и сроки репродуктивных потерь, течение беременности и послеродового периода у женщин с привычным невынашиванием беременности и обоснование дифференцированных лечебно-профилактических мероприятий.

Задачи исследования.

1 .Изучить генеалогический, соматический, тромботический, гинекологический и репродуктивный анамнез женщин с наследственными дефектами гемостаза и привычным невынашиванием беременности в анамнезе.

2.Определить частоту различных видов наследственных тромбофилий, а также их сочетание между собой и с приобретенными тромбофилиями среди женщин с привычным невынашиванием беременности.

3.Провести сравнительный анализ семейного, тромботического и акушерского анамнеза, осложнений беременности и репродуктивных исходов у женщин носительниц гомо/ гетерозиготной мутации гена MTHFR С677Т.

4,Определить вклад полиморфизма гена PAI-1 в развитие осложнений беременности.

5. Оценить риск развития тромботических осложнений и репродуктивных потерь у женщин с сочетанием различных видов наследственных тромбофилий, а также их комбинации с АФС.

6. Разработать дифференцированные лечебно-профилактические мероприятия при наследственных тромбофилиях у женщин с привычным невынашиванием беременности.

Критерии включения.

Женщины с наследственными тромбофилиями и привычным невынашиванием беременности в анамнезе.

Научная новизна

Выявлена частота основных наследственных дефектов гемостаза у женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе, а также частота сочетания нескольких наследственных и наследственных с приобретенными тромбофилиями.

Изучен вклад каждого вида (мутация генов MTHFR С677Т, FV (Leiden), FII G20210A и полиморфизм гена PAI-1) наследственной тромбофилии в зависимости от генотипа в тромботический и репродуктивный анамнез и качество жизни женщины.

Изучено влияние каждого вида наследственной тромбофилии в зависимости от генотипа, а также их сочетание между собой и с приобретенной тромбофилией (АФС) на течение беременности с определением наиболее характерных осложнений для каждого из них.

Проведен сравнительный анализ влияния мутации гена MTHFR С677Т в зависимости от генотипа на репродуктивный и тромботический анамнез женщины, частоту гестационных осложнений и вероятность последующей потери беременности.

Выявлена роль полиморфизма гена PAI-1 с генотипами 4G/4G и 4G/5G в становлении ранней беременности: впервые доказан «дозозависимый» эффект аллели 4G на образование ретрохориальныхУретроамниотических гематом.

Показано крайне неблагоприятное влияние сочетания наследственных дефектов гемостаза с АФС на течение беременности и качество жизни женщины.

Практическая значимость

Проведенное исследование показало целесообразность обследования всех женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе и нарушениями в системе гемостаза на наличие наследственных тромбофилий (мутация гена MTHFR С677Т, полиморфизм гена PAI-1 4G/4G и 4G/5G, мутации генов FV (Leiden) и протромбина F II G20210A) .

Согласно полученным данным, гомозиготная мутация гена MTHFR С677Т является фактором риска репродуктивных потерь и гестационных осложнений и в сочетании с АФС, также как и мутации генов FV (Leiden) и протромбина F II G20210A), снижают качество жизни женщины, что требует проведения противотромботической терапии и пожизненного гемостазиологического мониторинга.

Результаты настоящего исследования выявили «дозозависимый» эффект аллели 4G при полиморфизме гена PAI-1 (достоверность аппроксимации 0,98) в образовании ретрохориальныхУретроамниотических гематом, что обусловило- разработку целенаправленных лечебно-профилактических мероприятий.

На основании изучения особенностей течения беременности и послеродового периода в зависимости от вида и генотипа наследственного дефекта гемостаза предложены оптимальные лечебно-диагностические мероприятия у женщин с наследственными тромбофилиями и привычным невынашиванием беременности в анамнезе на этапе предгестационной подготовки, в течение беременности и послеродового периода.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Частота наследственных тромбофилий при привычном невынашивании беременности составляет 31,9%. Наиболее часто встречаются гомо/гетерозиготная мутация гена MTHFR С677Т - 45,3% и полиморфизм гена PAI-1 (4G/4G, 4G/5G) - 18,7%. Сочетание нескольких наследственных тромбофилий составляет - 28 %. Сочетание наследственных и приобретенных тромбофилий составляет 20% .

2. Гомозиготная мутация гена MTHFR С677Т является фактором риска репродуктивных потерь, осложнений беременности и послеродового периода. Изолированная гетерозиготная мутация гена MTHFR С677Т не является фактором риска тромботических и/или гестационных осложнений.

3. Среди носительниц полиморфизма гена PAI-1 (4G/4G и 4G/5G) образование ретрохориальных/ретроамниотичсских гематом встречается в 2 раза чаще (66,7 и 33,3%, р<0,05) по сравнению с носительницами других наследственных дефектов гемостаза. Выявлен «дозозависимый» эффект аллели 4G гена PAI-1 в развитии гематом: при генотипе (4G/4G) - 50% и при генотипе 4G/5G - 35,3%, (коэффициент достоверности аппроксимации 0,98).

4. Комплексная дифференцированная предгестационная подготовка с применением низкомолекулярных гепаринов в профилактических/терапевтических дозах в сочетании с малыми дозами антиагрегантов на фоне динамического клинико-лабораторного мониторинга у женщин с привычным невынашиванием беременности способствуют благоприятному исходу беременности и рождению жизнеспособных детей в 88% случаев.

Реализация полученных результатов:

Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы отделения терапии и профилактики невынашивания беременности, отделения восстановления и сохранения репродуктивной функции Научного центра акушерства гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова, а также используются при обучении клинических ординаторов и врачей, обучающихся на рабочем месте.

По теме диссертации опубликовано 7 работ.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании межклинической конференции (22.05.09) и на заседании апробационной комиссии ФГУ НЦАГиП им. В.И. Кулакова (08.06.09).

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 153 страницах печатного компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных результатов исследования, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 20 таблицами и 9 рисунками. Библиографический указатель содержит 187 работ: 26 отечественных и 161 зарубежных авторов.

Похожие диссертационные работы по специальности «Акушерство и гинекология», 14.00.01 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Блинецкая, Софья Леонидовна

Выводы

1. У женщин - носительниц наследственных дефектов гемостаза с привычным невынашиванием беременности в 20% случаев отягощен семейный тромботический анамнез, в 12% - отягощен собственный тромботический анамнез; в 28% случаев отмечаются многократные (от 5 до И) репродуктивные потери.

2. Основные наследственные тромбофилии (мутации генов MTHFR С677Т, FII G20210A, FV(Leiden), а также полиморфизм гена PAI-1 при, привычном невынашивании беременности встречаются в 31,9% случаев и в зависимости от генотипа, ее сочетания с другими видами наследственных дефектов,гемостаза или с антифосфолипидном синдроме представляют собой существенный неблагоприятный фактор для» качества жизни женщины, течения беременности и ее исходов, а также тромботических осложнений.

3. Гомозиготная мутация-гена MTHFR С677Т является фактором риска репродуктивных потерь и гестационных осложнений. Так, по сравнению с гетерозиготной мутацией отношение шансов репродуктивных потерь при' гомозиготной мутации гена MTHFR С677Т составило 14 (95% доверительный интервал 1,3-150,02), а отношение шансов развития гестационных осложнений - 7,93 (95% доверительный интервал 1,47 - 42,7); сочетание с антифосфолипидным синдромом отмечалось в 3 раза чаще, что усугубляет течение беременности и является высоким риском репродуктивных потерь, и что особенно важно - тромботических осложнений. Изолированная гетерозиготная мутация гена MTHFR С677Т не является фактором риска как гестационных так и тромботических осложнений.

Гипергомоцистеинемия не связана с генотипом мутации гена MTHFR С677Т.

4. У женщин с полиморфизмом гена PAI-1 (4G/4G и 4G/5G) риск образования ретрохориальных/ретроамниотических гематом в I-II триместрах беременности не зависит от генотипа. Доказан «дозозависимый» эффект аллели 4G с достоверностью аппроксимации 0,98. При этом отношение шансов данного осложнения беременности составило 4,93 (95% доверительный интервал 1,44 - 16,87) по сравнению с отсутствием полиморфизма гена PAI-1 5G/5G .

5. Прогностически наиболее неблагоприятным является сочетание наследственных тромбофилий и антифосфолипидного синдрома, заметно отягощающих течение беременности и послеродового периода. Отношение шансов последующей репродуктивной потери при этом составило 7,32 (95% доверительный интервал 1,56- 34,14), а отношение шансов тромботических осложнений - 67,43 (95% доверительный интервал 7,31-621,86).

6. Комплексная дифференцированная предгестационная подготовка с применением низкомолекулярных гепаринов в профилактических/терапевтических дозах в сочетании с малыми дозами антиагрегантов на фоне динамического клинико-лабораторного мониторинга у женщин с привычным невынашиванием беременности способствуют благоприятному исходу беременности и рождению жизнеспособных детей в 88% случаев.

Практические рекомендации

1. В связи с высоким риском акушерских и тромботических осложнений всем женщинам с привычным невынашиванием беременности и с тромботическими осложнениями в. анамнезе должно быть выполнено обследование на наличие основных наследственных тромбофилий: мутации генов MTHFR С677Т, FV (Leiden), FII G20210A, полиморфизм гена PAI-1 (4G/4G, 4G/5G) .

2. Обязательным условием является дифференцированная предгестационная подготовка:

-При,гомозиготной мутации MTHFR С677Т необходим прием фолиевой кислоты в дозе 4 мг и витаминов группы В (ангиовит), а также тщательный гемостазиологический контроль, при активации внутрисосудистого свертывания — низкомолекулярные гепарины в терапевтических дозах.

-Подготовка, женщин с мутациями генов FV (Leiden) и протромбина FII G20210A, сочетанием наследственных и приобретенных тромбофилических состояний* требует обязательной нормализации, показателей системы гемостаза до наступления беременности путем назначения аспирина: в- дозе 80-100 мг, и низкомолекулярные гепарины- в терапевтических дозах с переходом на профилактические дозы при наступлении и на всем протяжении беременности (до 37 недель) даже при нормальных показателях гемостазиограммы. Усиление противотромботической терапии, в том числе с помощью эфферентных методов, показано при персистирующей активации внутрисосудистого тромбогенеза, при нормализации параметров гемостаза показан переход на профилактические дозы низкомолекулярных гепаринов.

-При полиморфизме гена PAI-1 вне зависимости от генотипа и образования^ ретрохориальных/ретроамниотических гематом* наряду с селективными ингибиторами фибринолиза и ангиопротекторами- показан инфекционный скрининг для решения , вопроса, о своевременной антибактериальной терапии. При изокоагуляции в сочетании с активацией внутрисосудистого тромбогенеза - целесообразно сочетание ангиопротекторов и селективного ингибитора фибринолиза с низкомолекулярными гепаринами. Важна своевременная диагностика патологии развития хориона для проведения профилактическизх мероприятий, плацентарной недостаточности и преэклампсии (гестоза).

3.В послеродовом периоде при гомозиготной мутации гена MTHFR С677Т, а так же при мутации генов FV (Leiden) и FII G20210A в течение 6-8 недель продолжать терапию низкомолекулярными гепаринами в профилактических или терапевтических дозах в зависимости от гемостазиологического мониторинга.

4. При наиболее тяжелых формах наследственной тромбофилии, таких как мутации генов FV (Leiden) и FII G20210A а также при сочетании с антифосфолипидным синдромом в раннем послеродовом периоде необходим переход на непрямые антикоагулянты (варфарин) под контролем международного нормализованного отношения, в пределах 2-3. Гемостазиологический мониторинг проводится регулярно, пожизненно, особенно при «провоцирующих» ситуациях, ведущих к гиперкоагуляции.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Блинецкая, Софья Леонидовна, 2009 год

1. Бокарев, И.Н. Тромбофилии, венозные тромбозы и их лечение текст. /И.Н. Бокарев, М.И. Бокарев // Клин.мед. 2002.-№5.-С.4-8.

2. Джобава Э.М. Роль молекулярных и генетических факторов тромбофилии в генезе неразвивающейся беременности и начавшегося выкидыша. /Автореферат// Российский государственный медицинский университет.- 2005. Библиограф: 28с.- С.17-25

3. Доброхотова, Ю.Э. Роль гемастазиологических нарушений в генезе невынашивания беременности (обзор литературы) текст. / Ю.Э. Доброхотова [и др.] // Проблемы репродукции. 2004. - №2. - С.52-57.

4. Ефуни, С.С. Этиология и патогенез иммунных заболеваний текст. / С.С. Ефуни // Гематология и трансфузиология. 1993.-№4.- С.32-37.

5. Калашникова, Е.А., Ассоциация наследственных факторов тромбофилии с невынашиванием беременности у женщин в русской популяции текст. / Е.А. Калашникова, С.Н. Кокаровцева // Медицинская генетика. 2005. - Том 4.- №8.- С.З86-390.

6. Калашникова, Е.А., Частоты мутаций в генах фактора V (FV Leiden), протромбина (G20210A) и 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (С677Т) у русских текст. / Е.А. Калашникова [ и др.] // Медицинская генетика.- 2006.- Том 5. №7. - С. 27-29.

7. Кашежева, А.З. Гемокаогуляционные аспекты развития гипергомоцистеинемии текст. / А.З. Кашежева, B.C. Ефимов // Тромбоз, гемостаз и реалогия. 2000. - №4(4).- С. 32-33

8. Кашежева, А.З. Лекарственное происхождение гипергомоцистеинемии текст. / А.З. Кашежева, B.C. Ефимов //Тромбоз, гемостаз и реалогия. -2001. -№1(5). -С. 14-18.

9. Кирющенков, П.А., Клиноко-иммунологическое значение аутоантител к хорионическому гонадотропину при невынашивании беременности текст. / П.А. Кирющенков [ и др.] // Акушерство и гинекология.- 1996. -№4.- С.14-16.

10. Козлова, Т.В. Гипергомоцистеинемия как клиническое проявление риска тромбозов текст. / Т.В. Козлова // Клиническая медицина. -2005. -№2. -С.9-12

11. Макацария, А.Д., Антифосфолипидный синдром, генетические тромбофилии в патогенезе основных форм акушерской патологии текст. / А.Д. Макацария, В.О. Бицацзе // Русский медицинский журнал. —2006. спец выпуск. - С.2-10.

12. Макацария, А.Д., Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике текст.: монография / А.Д. Макацария, В.О. Бицацзе.- М.: Триада-Х, 2003. 235с. - Библиогр.: с.7-8.

13. Машковский М.Д. Лекарственные средства текст. / М.Д. Машковский. — М. Медицинское информационное агенство.-2007. 1206 стр.

14. Мурашко, Л.Е., Тромбофилические мутации, гипергомоцистеинемия у женщин с гестозом текст. / Мурашки Л.Е., Е.М. Ахмедова, Ф.С. Бадоева // Медиа Сфера . 2002. - № 6,- С.44-48.

15. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных текст.: монография / Ю.О. Реброва. М.: Медиа Сфера, 2006. - 305с. -Библиогрф.: стр. 158-191.

16. Савельева, Г.М., Осложнения течения беременности и гипергомоцистеинемия текст. / Г.М.Савельева, B.C. Ефимов, А.З. Кашежева // Акушерство и гинекология. 2000. - №3.- С.3-5.

17. Сердюк, Г.В., Применение низкомолекулярного гепарина надропарина (фраксипарина) при беременности текст. /Г.В. Сердюк, З.С. Баркаган // Трудный пациент,- 2006. №2. - Том 4. - С. 15-18.

18. Серова, О.Ф. Новые подходы к прегравидарной подготовке женщин с невынашиванием беременности текст. / О.Ф. Серова // Российский вестник акушера-гинеколога. 2001.- №1. - С.69-74.

19. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности текст. / В. М. Сидельникова.- М.: Триада X , 2005. 304с. - Библиогрф.: стр. 113-115.

20. Тромбофилические мутации, гипергомоцистеинемия у женщин с гестозом текст.: материалы III Российского форума «Мать и дитя» / НЦ АГ и П РАМН; под ред. Г.Т. Сухих. [Москва]: НЦ АГ и П РАМН, 2001.- С.212-213

21. Чернуха, Е.А., Нарушения в системе гемостаза в послеродовом периоде и их коррекция текст. /Е.А. Чернуха, С.К. Кочиева, Т.В. Бабичева// Акушерство и гинекология. 2007. - №1. - С. 16-21.

22. Шевченко. О.П. Гомоцистеин новый фактор риска атеросклероза и тромбоза / О. П. Шевченко // Клиническая лабораторная диагностика. -2004. -№10. - С.25-31.

23. Эффективность этапного плазмоцитофереза у больных иммунными тромбофилиями текст.: тез. доклад. IV конф. Московского общества гемафереза /. М.: [З.С. Баркаган, В.И. Белых, Н.И. Тарасова], 1998.114 с. 1.106.

24. Adcock, D.M. Labaratory evalution of venous thrombosis risk text. /D.M. Adcock // Clin. Hemost. 2003,- Vol. 17(12).- P. 1-8.

25. Agnieszka, S.M. Inherited thrombophilia in women with recurrent miscarriages and pregnancy loss in anamnesis—own experience text. / S.M. Agnieszka [et al.] // Ginekol Pol. -2008. Vol.79(9).-P.630-634.

26. Aksoy, M. The role of thrombofilia related to Factor V Leiden and Factor II G20210A mutations in recurrent abortions text. / M. Aksoy [et al.] // J Рак Med Assoc. 2005.-Vol. 55(3).- P. 104-108.

27. Altomare, I. The 5, 10 methylenetetrahydrofolate reductase C677T mutation and risk of fetal loss: a case series and review of the literature text. / I. Altomare, A. Adler, L.M. Aledort, // Thrombosis Journal.- 2007. P.5-17

28. Amiral, J . Platelet factor 4 complexed to heparin is the target for antibodies generated in heparin-induced* thrombocytopenia (Letter) text. / J. Amiral // Thromb Haemost.- 1992.-Vol. 68.- P. 95-96.

29. Anderson, A. Decreased serum homocysteine in pregnancy text.' /А. Anderson//Eur. J. Chem. Clin. Biochem.- 1992. -Vol.30- P.377-379

30. Arepally, G.M. Antibodies from patients with heparin-induced thromboevtopenia simulate monocytic cells to express tissue factor and secrete interleukin text. / G.M. Arepally, I.M. Maver // Blood.- 2001.-Vol.98.-P. 1252-1254.

31. Aubard, Y. Hyperhomocysteinemia and pregnancy- review of our present understanding and therapeutic implications text. / Y. Aubard, N. Darodes, M. Cantaloube // Europ. J. Obst. Gyn. and' Reprod. Biol.-2000.-Vol.93-P.157-165.

32. Badracco, M.A. Recurrence of Venous Thromboembolism and the Use of Oral Contraceptives text. /М.А. Badracco, M. Vessey // BMJ.- 1974. -Vol.2.-P.215-217.

33. Bates, S.M. Use of antithrombotic agents during pregnancy: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy text. / S.M. Bates [et al.] // Chest.- 2004.-Vol.126.- Suppl 3.-P.627-644.

34. Bates, S.M. Venous thromboembolism, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition) text. / S.M. Bates [et al.] // Chest.- 2008.-Vol.133.- P.844-860.

35. Bauer, K. The thrombophilias: well-defined risk factors with uncertain therapeutic implications text. / K. Bauer // Ann Intern Med. 2001.-Vol.135.-P.367.

36. Bertina, R.M. Laboratory diagnosis of resistance to activated protein С text. / R. Bertina // J. Thrombosis and Haemostasis.-1995.-Vol.78.-№l.-P.478-483.

37. Bertina, R.M. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated'protein С text. / R.M. Bertina [et al.] // Nature.-1994,-Vol. 369. -P.64-67.

38. Bezemer ID, Doggen С J, Vos HL, Rosendaal FR. No association between the common MTHFR 677C->T polymorphism and venous thrombosis: results from the MEGA study. Arch Intern Med 2007; 167:497

39. Binaa, K.H. For the NORVIT Trial Investigators. Homocysteine Lowering and Cardiovascular Events after Acute Myocardial Infarction text. / K.H. Binna [et al.]// N Engl J Med.- 2006.-.354p.

40. Botto, L.D. Autosomal trisomy and maternal use of multivitamin supplements text. / L.D. Botto [et al.] // Am J Med Genet.- 2004.-Vol.l25A. -P.113-116.

41. Brattstrom, L. Common methylenetetrahydrofolate reductase gene mutation leads to hyperhomocysteinemia but not to vascular disease: the result of a meta-analysis text. / L. Brattstrom // Circulation.- 1998.-Vol. 98.- 2520p.

42. Brenner, B. Haemostatic changes in pregnancy text. / B. Brenner // Thromb Res.- 2004,- Vol. 114.- 409p.

43. Brenner, В. Inherited thrombophilia and pregnancy loss text. / B. Brenner // J Thromb Haemost. 1999. - Vol. 82.-№ 2.-P.634-641.

44. Brenner, B. Thrombophilia and fetal loss text. / B. Brenner // Seminars in Thromb Haemost. 2003. - Vol.29(2).- P. 165-170.

45. Clark, P. Activated Protein С Sensitivity, Protein C, Protein S and Coagulation in Normal Pregnancy text. / P. Clark [et al.] // Thromb Haemost.- 1998. -Vol.79.-P.l 166-1170.

46. Coppens, M. Inherited thrombophilias text. / M. Coppens, S.P. Kaandorp, S. Middeldorp // Obstet Gynecol Clin North Am. -2006.-Vol.33(3).-P.357-374.

47. Cotter, A.M. Elevated plasma homocysteine in early pregnancy: a risk factor for the development of nonsevere preeclampsia text. / F.M. Cotter //American Journal of Obstetrics & Gynecology.- 2003,- Vol.l89(2).-P.391-394.

48. Coulam, С. B. Multiple Thrombophilic Gene Mutations Rather than Specific Gene Mutations are Risk Factors for Recurrent Miscarriage text. / Coulam B. Carolyn [et al.]// American Journal of Reproductive Immunology.- 2006.-P.360-368

49. Craven, C.M. Lateral placental growth occurs by trophoblast cell invasion of decidual veins text. /С.М. Craven, L. Zhao, K. Ward // Placenta. -2000.-Vol.21.-P. 160-169.

50. Craven, C.M. Placental basal plate formation is associated with fibrin deposition in decidual veins at sites of trophoblast cell invasion text. / C.M. Craven, L.R. Chcdwick, K. Ward // Am J Obstet Gynecol.- 2002.-Vol.186. -P.291-296.

51. Cross, J.C. Implantation and the placenta: Key pieces of the development puzzle text. / Cross, J.C. Werb Z, Fisher SJ. // Science 1994;266:1508-1518.

52. Dahlback, В. Inherited resistance to activated protein C, a major cause of venous thrombosis, is due to a mutation in the factor V gene, text. / B. Dahlback //Haemostasis.- 1994.- Vol.24.- P.139-151.

53. Dahlback, B. Inherited thrombophylia, resistance to activated protein С as a pathogenic factor of venous thromboembolism, text. / B. Dahlback // J. Blood.-1995.-№ 85.- P.607-614 .

54. DeAngelo, A. Hyperhomocysteinemia and* venous thromboembolic diseases text. /А'. DeAngelo [et al],// Haematologica. 1997 - Vol. 82. - P. 211-219.

55. DeVries, J.P. Hyperhomocysteinemia and protein S deficiency in complicated pregnancies, text. /J.P. DeVries // Br. J. Obstet. Gyn.- 1997. Vol.104-P.1248-1254.

56. Den Heijer M, Koster T, Blom HJ, Bos GM, Briet E, R'eitsma PH, et al. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for deep-xein thrombosis / Den Heijer M, Koster T, Blom HJ//N Engl J Med 1996; 334:p. 759-762.

57. Dizon-Townson, D. The relationship of factor V Leiden mutation and pregnancy outcomes for mother and fetus text. / D. Dizon-Townson [et al] // Obstet Gynecol. 2005. -Vol. 106.- P.517-524.

58. Dudding, Т.Е. The association between adverse pregnancy outcomes and maternal factor V Leiden genotype: a meta-analysis, text. / Т.Е. Dudding, J. Attia // Thromb Haemost.- 2004.- Vol.9l.p -700.

59. Eriksson, P. Allele-specific increase in basal transcription of the plasminogen-activatorinhibitor 1 gene is associated with myocardial infarction, text. / P. Eriksson [et al] //Proc Natl Acad Sci U S A.- 1995.-Vol. 92. P.1851-1855

60. Eskes, Т.К. Clotting disorders and placental abruption: homocysteine a new risk factor, text. /Т.К. Eskes // Eur J Obstet Gyn Reprod Biol.- 2001. -Vol. 95.- P.206-212.

61. Eskes, Т.К. Neural tube defects, vitamins and homocysteine, text. /Т.К. Eskes//Eur J Pediat.- 1998.-Vol.157.- Suppl 2.-P.139-141.

62. Fabbro, D. Association between Plasminogen Activator Inhibitor 1 Gene Polymorphisms and Preeclampsia, text. / D.Fabbro [et al] // Gynecol Obstet Invest.- 2003.-Vol.56.- P. 17-22.

63. Falcon, C.K. High prevalence of hypercomocysteinemia in patients with juvenile venous thrombosis, text. / C.K. Falcon [et al] //Arterioscl. Throm. -1994.-Vol. 14.- 1080p.

64. Feng, Q. Expression of urokinase, plasminogen activator inhibitors and urokinase receptor in pregnant rhesus monkey uterus during early placentation. text. /Q. Feng [et al] //Placenta. -2000. -Vol.21.-P. 184-193.

65. Ferrari, E. Maladie Thromboembolique Veineuse Chez La Femme Enceinte text. / E. Ferrari [et al],// Sang Thrombose Vaisseaux.- 1999. -Vol.11.-P.16-19.

66. Fillon-Emery, N. Homocysteine concentrations in adults with trisomy 21: effect of В vitamins and genetic polymorphisms, text. / N. Fillon-Emery [et al] //Am J Clin Nutr. 2004.-Vol.80.-P.1551-1557.

67. Floridon, C. Does plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) control trophoblast invasion? A study of fetal and maternal tissue in intrauterine, tubal and molar pregnancies, text. / C. Florida [et al] //Placenta.- 2000,-Vol.21 .-P.754-762.

68. Folkeringa, N, Brouwer, JL, Korteweg, FJ, et al. High risk of pregnancy-related venous thromboembolism in women withmultiple thrombophilic defects/ Folkeringa, N, Brouwer, JL, Korteweg, FJ// Br J Haematol 2007; 138:p 110.

69. Friend, J.R. Kakkar W. The diagnosis of deep venous thrombosis in the puerperium. text. / J.R. Friend, V.V. Kakkar // J Obstet Gynaecol Br Commonw. -1970.-Vol.77.- P.820-823.

70. Gerhardt, A. Prothrombin and Factor V Mutations in Women With a History of Thrombosis During Pregnancy and the Puerperium. text. /А. Gerhardt [et al] // N Engl Med.- 2000.-Vol.342.-P.374-380.

71. Ginsberg, J.S. Use of Antithrombotic agents during pregnancy, text. / J.S. Ginsberg, J. Hirsh J // Chest.- 1998.-Vol. 114.-P.524-530.

72. Ginsberg, J.S. Risks to the fetus of radiologic procedures used in the diagnosis of maternal venous thromboembolic disease, text. / J.S. Ginsberg [et al] //Thromb Haemost. -1989.-Vol.61.-P. 189-196.

73. Ginsberg, J.S. Venous Thrombosis During Pregnancy: Leg and Trimester of Presentation, text. / J.S. Ginsberg [et al] // Thromb Haemost.- 1992.-Vol. 67. -P.519-520.

74. Girling, J., Inherited thrombophilia and pregnancy, text. / J. Girling, M. de Swiet // Curr Opin Obstet Gynecol. 1998. - Vol.10. - P.135-144.

75. Glueck, C.J. Increased Frequency of the Hypofibrinolytic 4G/4G Polymorphism of the Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1) Gene in Women with Obstetric Complications, text. /C.J. Glueck [et al] //Obstet Gynecol.- 2001.-Vol. 91.- P.44-48.

76. Grandone, E. Inherited thrombophilia and gestational vascular complications text. /Е. Grandone, M. Margaglione // Best Practice and Research Clin. Haematol. -2003.- Vol.16.- №2. P.321-332.

77. Greer, I.A. The Challenge of Thrombophilia in Maternal-Fetal Medicine text. / I.A. Greer // N Engl Med.- 2000. -Vol. 342.-P.424-425.

78. Greer, I.A. Epidemiology, risk factors and prophylaxis of venous thromboembolism in obstetrics and gynaecology text. / I.A. Greer // Baillieres Clin. Obstet Gynaecol.- 1997.-Vol.ll.-P.403-430.

79. Greer, I.A. Thrombosis in pregnancy: maternal and fetal issues text. Я.А. Greer// Lancet. 1999. - Vol. 353 - P.1258-1265.

80. Griffin, J.H. Anticoagulant protein С pathway defective in majority of thrombophilic patients text. / J.H. Griffin [et al] // Blood.- 1993.- Vol.82.-P.1989-1993

81. Gris, J.C. Low-molecular-weight heparin versus low-dose aspirin in women with one fetal loss and a constitutional thrombophilic disorder, text. / J.C. Gris [et al] // Blood.- 2004.- Vol.l03.-P.3695-699.

82. Gris, J.C. Plasma fibrinolytic activators and their inhibitors in women suffering from early recurrent abortion of unknown etiology, text. / J.C. Gris [et al] // J Lab Clin Med.-1993.-Vol.l22.-P.606-615.

83. Gris, J.C. Prophylaxis and treatment of thrombophilia in pregnancy, text. / J.C. Gris [et al] // Curr Opin Hematol.- 2006.- Vol. 13(5). -P.376-381.

84. Hashimoto, H. Outcome of collagen vascular diseases by treatment with plasmapheresis, text. /Н. Hashimoto [et al]// Ther. Apher. -1998.-Vol.2.-№4.- P.268-272.

85. Hessmer, M. Prevalnce of prothrombin G20210A factor, FV G1691A (Leiden) and MTHFR C677T in seven, different population determined by multiplex allelespecific risk, text. /М. Hessmer [et al] // Thromb. Haemost.-1999.-№81-P-733.

86. Ingec, M. , Borekci B; Kadanali S. Elevated plasma homocysteine concentrations in severe pre-eclampsia and eclampsia text. / M. Ingec, B. Borekci, S.Kadanali //Tohoku J Exp Med.-2005.-Vol.206.-P.225-231'.

87. Ingerslev, J. Hereditary protein S deficiency and familial thrombosis. A review with description of a Danish family with protein S deficiency, text.) / J. Ingerslev, J. Ingerslev, T. Thelle // Ugeskr Laeger.- 1993.-Vol. 155.-P.1703-1707.

88. Jorgenson, E. Plasminogen activator inhibitor type-1 {PAI-1) polymorphism 4G/5G is associated with prostate cancer among men with a positive family history, text. / E. Jorgenson [et al] // Prostate.- 2007.-Vol.67(2). P. 172-177.

89. Kirke, P.N. Impact of the MTHFR C677T polymorphism on risk of neural tube defects: case-control study, text. /P.N. Kirke [et al] //BMJ. 2004. -Vol.328(7455).-P. 1535-1536.

90. Kittner, S.J. Pregnancy and the risk of stroke, text. /S.J. Kittner [et al] // N Engl Med.- 1996. -Vol.335.-P.768-774.

91. Klerk, M. MTHFR C677T polymorphism and risk of coronary heart disease: a meta-analysis, text. /М. Klerk [et al] // JAMA.- 2002; 288: 2023-2031.

92. Kujovich, J.L. Hormones and pregnancy: thromboembolic risks for women, text. / J.L. Kujovich // Br J Haematol.- 2004.- Vol.l26.-P.443-454.

93. Kujovich, J.L. Thrombophilia and pregnancy complications text. / J.L. Kujovich // Am J Obstet Gynecol.- 2004.- Vol. 191.-P.412-424.

94. Kupferminc, M.J. A Low molecular weight heparin for the prevention of obstetric complications in women with thrombophilia, text. / M.J. Kupferminc [et al] // Hypertens Pregnancy.-2001.-Vol.20.-P.35-44.

95. Kutteh, W.H. Antiphospholipid antibody-associated recurrent pregnancy loss: Treatment with heparin and low-dose aspirin is superior to low-dose aspirin alone, text. / W.H. Kutteh //Am J Obstet Gynecol.- 1996. -Vol. 174.-P. 1584-1589.

96. Kyrle, P.A. Clinical studies and thrombin generation in patients homozygous or heterozygous for the G20210A mutation in the prothrombin gene, text. / P.A. Kyrle [et al] // Arterioscler Thromb Vase Biol.- 1998.-Vol.18.-P. 1287-1291.

97. Lanska, D.J. Kryscio RJ. Stroke and Intracranial Venous Thrombosis During Pregnancy and Puerperium. text. / D.J. Lanska, R.J. Kryscio // Neurology. -1998. Vol.51.- P. 1622-1628.

98. Laskin, C.A. Low Molecular Weight Heparin and Aspirin for Recurrent Pregnancy Loss: Results from the Randomized, Controlled HepASA Trial, text. / C.A. Laskin [et al] // J. Rheumatol.- 2009.- № 4.

99. Lee, R.M. Anticardiolipin and anti-B2 lycoprotein-I antibodies in preeclampsia, text. / R.M. Lee [et al] //Obstet Gynecol.- 2003.-Vol.102.-P.294-300.

100. Leeda, M. Effects of folic acid and vitamin B6 supplementation on women hyperhomocysteinemia and a history of preeclampsia or fetal growth restriction, text. / M. Leeda [et al] //Am. J. Obstet. Gynekol.-1998.-Vol.l79-P.135-139.

101. Leroyer, C. Prevalence of the 2021 OA allele of the prothrombin gene in venous thromboembolism patients, text. / C. Leroyer [et al] // Thrombosis and Haemostasis.- 1998.-Vol.80.-P.49-51.

102. Leveno, K.J. Homocysteine plasma concentration levels for the prediction of pre-eclampsia in women with chronic hypertension, text. / K.J. Leveno, //Am J Obstet Gynecol.- 2003.-Vol.l89.-P.574-576.

103. Lim, S. Correlation of plasma homocysteine and mitochondrial DNA content in peripheral blood of healthy women, text. /S. Lim [et al] // Atherosclerosis.-2001.-Vol. 158(2).-P.399-405.

104. Lin, J. Genetic thrombophilias and preeclampsia. A meta-analysis, text. / J. Lin, P. August// Obstet Gynecol.- 2005,- Vol.l05.-P.182-192.

105. Lindhoff -Last, E. Update thrombophilia, text. / E. Lindhoff-Last, B. Luxembourg, I. Pabinger // Hamostaseologie. -2008.-Vol.28(5).-P.365-375.

106. Lindqvist, P.G. Q506 mutation (activated protein С resistance) associated with reduced intrapartum blood loss-a possible evolutionary selection mechanism, text. /P.G. Lindqvist [et al] // Thromb Haemost.- 1998.-Vol.79. P.69-73.

107. Lockshin, M.D. Pregnancy loss in the antiphospholipid syndrome, text. / M.D. Lockshin // Thromb Haemost. 1999,- Vol.82.- P.641-648.

108. Lockwood, C.J. Heritable coagulopathies in pregnancy, text. / C.J. Lockwood//Obstet Gynecol Surv.- 1999.-Vol. p54.- 754.

109. Lockwood, C.J. and Bauer, K.A. Inherited Thrombophilias in Pregnancy, text. / C.J. Lockwood, K.A. Bauer // Up To Date.- 2006.

110. Lockwood, C.J. Inherited thrombophilias in prefnant patients: detection and treatment paradigm text. / C.J. Lockwood //Obstetrics and Hynecology. 2002. - Vol. 99 - P. 333-341.

111. Macklon, N.S. An Ultrasound Study of Gestational and Postural Changes in the Deep Venous System of the Leg in Pregnancy, text. / N.S. Macklon, I.A. Greer, A.W. Bowman //Br J Obstet Gynaecol.-1997,- Vol.104.- P.191-197.

112. Macklon, N.S. Venous thromboembolic disease in obstetrics and gynaecology: the Scottish Experience, text. /N.S. Macklon, I.A. Greer // Scott Med.- 1996. Vol.41.- P.83-86.

113. Many, A. Pathologic features of the placcnta in women with severe pregnancy complications and thrombophilia, text. / A. Many [et al] // Obstet Gynecol.- 2001. Vol.98.-P.1041-1044.

114. Mark, C.W. Changes in homocysteine levels during normal pregnancy, text. /C.W. Mark [et al] // Am. J. Obstet. Gynecol.- 1999.-part 1. -Vol. 180.-№3.- P.660-664.

115. Martinelli, I. High risk of cerebral-vein thrombosis in carriers of a prothrombin-gene mutation and in the user of oral contraceptives, text. / I. Martinelli [et al]//N Engl J Med. -1988,-Vol. 338.-P.1793-1797.

116. Martinelli, I. Risk of pregnancy-related venous thrombosis in carriers of severe inherited thrombophilia, text. / I. Martinelli [et al] // Thromb Haemost. 2001.- Vol.86.- P.800-803.

117. Mas, J.L. Stroke in pregnancy and the puerperium. text. / J.L. Mas, С Lamy//J Neurol. -1998. Vol.245.-P.305-313.

118. Middeldorp, S. Pregnancy failure and heritable thrombophilia, text. / S. Middeldorp // Semin Hematol.- 2007.- Vol.44(2). -P.93-97.

119. Mignini, L.E. Mapping the theories of preeclampsia: the role of homocysteine, text. /L.E. Mignini [et al] // Obstet Gynecol .- 2005.-Vohl05.-P.411-425.

120. Mohllajee, A.P. Does use of hormonal-contraceptives among women with thrombogenic mutations increase their risk of venous thromboembolism? A systematic review, text. / A.P. Mohllajee [et al] // Contraception.- 2006,-Vol.73.-166p.

121. Morrison, E.R. Prothrombotic genotypes are not associated with preeclampsia and gestational hypertension: results from a large population-based study and systematic review, text. / E.R. Morrison [et al] // Thromb Haemost.- 2002. Vol.87.- P.779-785.

122. Morse, M. Establishing a normal range for D-dimer levels through pregnancy to aidin the diagnosis of pulmonary embolism and deep vein thrombosis, text. / M. Morse//J Thromb Haemost.- 2004.- Vol.2.-P.1202-1204.

123. Mousa, H.A., Alfiveric Z. Do placental lesions reflect thrombophilia state in women with adverse pregnancy outcome? text. / H.A.Mousa, Z Alfiveric // Hum Reprod.-2000.-Vol.15.-P.1830-1833.

124. Nelen, W.L.D.M., Hyperhomocysteinemia and recurrent early pregnancy loss: a meta analysis, text. / W.L.D.M. Nelen // Fertil Steril. - 2000. - Vol. 74. - P.1196-1199.

125. Nicoletta, Di Simone Homocysteine Induses throphoblast Cell Death with Apoptotic Featues. text. / Di Simone Nicoletta [et al] // Biol, of Reprod.-2003.-Vol.l28-P. 1336-1341.

126. Pabinger, I. Preeclampsia and fetal loss in women with a history venous thromboembolism, text. / I. Pabinger [et al] // Arteriosclcr. Thromb. Vase. Biol.- 2001.- Vol.21(5).- P.874-879.

127. Paidas, M.J. Screening and management of inherited thrombophilias in the setting of adverse pregnancy outcome, text. / M.J. Paidas, W.K. De-Hui, Y.S. Arkel // Clin Perinatol.-2004. -Vol.31.- P.783-805.

128. Picciano, M.F. Is homocysteine a biomarker for identifyingwomen at risk of complications and adverse pregnancy outcomes? text. / M.F. Picciano //Am J ClinNutr.- 2000.-Vol.71.- №4.- P.857-858.

129. Poort, S.R. A genetic variation in the З'-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis, text. / S.R. Poort [et al] //Blood.- 1996. -Vol.88. -P.3698-3703.

130. Powers, R.W. Plasma homocysteine concentration is increased in preeclampsia and is associated with evidence of endothelial activation, text. / R.W. Powers [et al] //Am J Obstet Gynecol.-1998.-Vol.179.-P. 1605-1611.

131. Raijmakers, M.T.M. Hyperhomocysteinemia: a risk factor for preeclampsia? text. / M.T.M. Raijmakers [et al] // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2001. - Vol. 95.- P.226-228.

132. Rajkovic, A. Elevated homocysteine level with preeclampsia, text. / A. Rajkovic, P.M. Natalano, M.R. Malinov // Obstet Gynecol. -1997.-Vol.90.- P.168-171.

133. Rath, W. Hcilmann L. Therapie von Gerinnungsstorungen in der Schwangerschaft. text. / W. Rath, L. Heilmann // Gynakologe.- 2005.-Vol.38.-P.791-798.

134. Ray, J.G. Common C677T polymorphism of the methylenetetrahydrofolate reductase gene and the risk of venous thromboembolism: meta-analysis of 31 studies, text. / J.G. Ray, D. Shmorgun, W.S. Chan // Pathophysiol Haemost Thromb. -2002.- Vol. P. 32.-51.

135. Ren, A. Methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism and the risk of unexplained recurrent pregnancy loss: a meta-analysis, text. / A. Ren, J. Wang // Fertil Steril.- 2006.-Vol.86.-P.1716.

136. Rey, E. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis, text. / E. Rey [et al] // Lancet.- 2003,- Vol. 361.-P. 901.

137. Ridker, P.M. Interrelation of hyperhomocyst(e)inemia, factor V Leiden, and risk of future venous thromboembolism, text. /P.M. Ridker [et al] // Circulation. -1997.- Vol.95(7). P.1777-1782.

138. Riordan, O. Haemostasis in normal and abnormal pregnancy, text. / O. Riordan, J.R. Higgins // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2003. -Vol. 17.- P.385-396.

139. Robertson, L. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review, text. / L.Robertson [et al] //Br J Haematol. 2006. - Vol.132.- P. 171-196.

140. Robinson, K. Homocysteine and coronary artery disease, text. / K. Robinson [et al] //Cleve. Clin. J. Med.-1994.-Vol.61.-№6.- P.438-450.

141. Rodger, M.A. Inherited Thrombophilia and Pregnancy Complications Revisited, text. / M.A. Rodger [et al] //Obstet Gynecol.- 2008.- Vol.112.-P.320-324.

142. Rodger, Marc A. Inherited Thrombophilia and Pregnancy Complications Revisited, text. / Marc A. Rodger [et al] //Obstetrics & Gynecology.-2008. Vol.112 - Issue 2, Part 1 - P.320-324.

143. Roque, H. Maternal thrombophilias are not associated with early pregnancy loss text. / H. Roque [et al] // Thromb Haemost. 2004.-Vol.91.-P.290.

144. Salafia, C.M. Intrauterine growth restriction in infants of less than thirty-two weeks' gestation: associated placental pathologic features, text. / C.M. Salafia [et al] //Am J Obstet Gynecol. 1995.- Vol. 173.-P. 1049-1057

145. Scholl, Т.О. Folic acid: influence on outcome of pregnancy, text. / Т.О. Scholl, W.G. Johnson// Am. J. Clin. Nutr.-2000.-Vol.l-№5-P.1295-1303.

146. Smolin, L.A., Shneider J.A. Measurement of total plasma cysteamine using high performance liquid chromatography with electrochemical detection, text. / Anal. Biochem.-1988. -Vol.l68.-p.374-379

147. Strain, J.J. B-vitamins, homocysteine metabolism and CVD. text. / J.J. Strain [et al] //Nutrition Society.-2004.-Vol.63.- P.597-603.

148. Svensson, P.J. Resistance to activated protein С as a basis for venous thrombosis, text. / P.J. Svensson, B. Dahlback ///N Engl J Med. -1994. -Vol.330.- P.517-552.

149. Thromboembolism in pregnancy, text. / ACOG Practice Bulletin #19.

150. Washington, DC: ACOG; 2000.

151. Thrombosis in Pregnancy text.: Maternal and Fetal Issues. Lancet [Greer, I.A.], 1999. - Vol.353.- P.4-10.

152. Turnball, A. Report on confidential enquiries into maternal death in England and Wales 1982-1984.text. / A. Turnball, V.R. Tindall, R.W. Beard//London: HMSO. 1989.

153. Unfried, G. The C677T polymorphism of the methylenetetrahydrofolate reductase gene and idiopathic recurrenr miscarriage text. / G. Unfried [et al] // Obstet Gynecol.- 2002.-Vol.99.- P.614-619.

154. Van der, Meer F.J. The Leiden Thrombophilia Study (LETS), text. / van der, Meer F.J. [et al] // Thromb Haemost. 1997.- Vol.78.- 63 lp.

155. Vincenzo, D.L. Low-dose folic acid supplementation reduces plasma levels of the cardiovascular risk factor homocysteine in postmenopausal women, text. / D.L. Vincenzo [et al] //Am.J. Obstet. Gynecol.-2000-Vol.l83-№4- P.945-947

156. Viroj, Wiwanitkit. Correlation between plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and pre-eclampsia: an appraisal. text. /Viroj, Wiwanitkit // Obst and Ginec.- 2006.- Vol. 273(6).- P.322-324 .

157. Walker, M.C. Changes in activated protein С resistance during normal pregnancy, text. / M.C. Walker [et al] Am J Obstet Gynecol.- 1997.-Vol.l77.-162p.

158. Walker D Isobel, Greaves M, Preston F. E. Investigation and management of heritable thrombophilia, text. / Isobel D Walker, M Greaves, F. E Preston //Br J Haematol.-2001.-Vol. 114: p. 512-528.

159. Warkentin, Т.Е. Clinical picture of heparin-induced thrombocytopenia text.: In: Warkentin Т.Е., Greinacher A. (Eds.). Heparin-Induccd Thrombocytopenia, 2nd ed. / Т.Е. Warkentin, A. Greinacher.- New York: Marcel Dekker Inc., 2001 P.43-86.

160. Warkentin, Т.Е. Heparin-induced thrombocytopenia in patients treatedwith low-molecular-weight heparin or unfractionated heparin, text. / Т.Е.

161. Warkentin et al. //N Engl J Med.- 1995.-Vol. 332.-P.1330-1335.t

162. Warkentin, Т.Е., Kelton J.G. A 14-year study of heparin-induced thrombocy topenia. text. / Т.Е. Warkentin, J.G. Kelton // Am J Med. -1996. -Vol.101. -P.502-507.

163. Warkentin, Т.Е., Kelton J.G. Temporal aspects of heparin- induced thrombocytopenia, text. / Т.Е. Warkentin, J.G. Kelton // N Engl J Med. -2001. Vol.344. - P. 1286-1292.

164. Warkentin, Т.Е., The pathogenesis of venous limb gangrene associated with heparin-induced thrombocytopenia, text. / Т.Е. Warkentin [et al] //Ann Intern Med.- 1997.-Vol. 127.-P.804-812.

165. Warren, C. Emergent cardiovascular risk factor text. / C. Warren // Homocysteine. Prog Cardiovasc Nurs. 2002. - Vol. 17.- P.35-41.

166. Yamada, N. The 4G/5G polymorphism of the plasminogen activator inhibitor-1 gene is associated with severe preeclampsia, text. / N. Yamada [et al] // J. Hum. Genet. -2000.- Vol.45.- P.138-141.

167. Yang, F. Hypcrhomocysteincmia and atherosclerosis text. / F. Yang, H.M. Tan, H. Wang //Sheng Li Xue Bao. 2005.- Vol.57.-P. 103-114.

168. Samueloff//Best Practice & Research Clin. Haematol. 2003. - Vol.16. -№2 - P.332-338.

169. Zotz, R.B. Gerhardt, A, Scharf, RE. Inherited thrombophilia and gestational venous thromboembolism, text. / R.B. Zotz, A. Gerhardt, RE. Scharf// Best Pract Res Clin Haematol. 2003.- Vol.16.- 243p.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.