Особенности диагностики ревматоидного артрита на ранней стадии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.39, кандидат медицинских наук Чемерис, Наталья Андреевна

• Чемерис, Наталья Андреевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Чемерис, Наталья Андреевна

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Проблемы диагностики РА на ранних стадиях.

1.2. Понятия «раннего» РА и «недифференцированного артрита».

1.3. Диагностические критерии РА на ранних стадиях.

1.4. Иммунологические маркеры в дебюте РА.

1.4.1. Ревматоидный фактор и его изотипы.

1.4.2. Значение антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП).

1.4.2.1. История изучения АЦЦП.

1.4.2.2. Значение АЦЦП в патогенезе РА.

1.4.2.3. Клиническое значение АЦЦП.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика исследования.

2.2.Клиническая характеристика обследованных больных.

2.3. Клинические, лабораторные и инструментальные методы исследования.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Клинические и лабораторные особенности больных с ранним артритом.

3.1.1. Варианты дебюта заболевания и сроки обращения за медицинской помощью.

3.1.2. Оценка диагностического значения критериев, рекомендованных ЕиЬА11, у больных ранним артритом.

3.1.3. Частота выявления классификационных критериев РА Американской коллегии ревматологов (АСИ.) у больных ранним артритом.

3.1.4. Клинико-лабораторные особенности у больных ранним артритом.

3.1.5. Клиническое значение СРБ при раннем РА.

3.2. Клиническое значение АЦЦП при раннем артрите.

3.2.1. Частота выявления и концентрация АЦЦП при раннем артрите.

3.2.2. Связь АЦЦП с клиническими и лабораторными проявлениями РА.

3.2.3. Связь АЦЦП с различными формами РФ у больных ранним артритом.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности диагностики ревматоидного артрита на ранней стадии»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Ревматоидный артрит (РА) - системное ревматическое заболевание человека, характеризующееся воспалением синовиальной оболочки суставов, деструкцией хрящевой и костной ткани, а также развитием широкого спектра внесуставных проявлений и осложнений [1]. Это заболевание является одним из самых распространенных среди воспалительных артритов и поражает 0,51% населения, преимущественно женщин [2]. Своевременные постановка диагноза и назначение терапии базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) на ранних сроках заболевания снижает риск потери трудоспособности и улучшает качество жизни пациентов [3,4].

К сожалению, диагностические критерии АКР (1987 г.) [5] не подходят для ранней диагностики РА, т.к. включают признаки, появляющиеся на развернутой стадии болезни (ревматоидные узлы, костные эрозии и др.) [6,7]. Поэтому в ряде стран Европы и США созданы клиники «раннего» артрита [8,9].

Опыт клиник «раннего» артрита выявил ряд проблем ранней диагностики РА. К ним относится длительный период между началом заболевания и обращением к ревматологу. Он определялся как длительность симптомов на момент обращения к терапевту, так и временем, которое было затрачено на постановку диагноза. В среднем этот срок составлял 18 недель [10]. Выявлено также, что ревматолог в 70% случаев ставит правильный диагноз в течение 2 недель после первого визита и очень редко изменяет его в ходе наблюдения [11]. Многообразие вариантов дебюта РА [12,13] затрудняет точное установление диагноза в первые месяцы после появления признаков артрита. Поэтому состояние пациентов с признаками стойкого воспаления в суставах, которое не полностью соответствовало диагностическим критериям РА, и при отсутствии очевидных симптомов другого ревматического заболевания классифицируется как «недифференцированный артрит» [14].

На сегодняшний день не существует четких временных рамок, определяющих «раннюю» стадию РА. Международный опрос, который проводился в 2003 году, показал, что большинство (60,9%) практикующих ревматологов «ранним» считают РА длительностью менее 3 месяцев, 23,9% определили этот срок менее 6 недель и только 2,2% ответили, что он должен быть менее 12 месяцев [15].

В лабораторной диагностике РА наиболее важным является определение ревматоидного фактора (РФ) [16-20], однако недостаточно высокая специфичность этого показателя [21-23], особенно в дебюте РА [24], и существование серонегативного варианта заболевания [25] определили необходимость дальнейшего поиска серологических маркеров РА. В последние годы большое внимание уделяется антителам к цнтруллинированным остаткам аргинина [26]. Рядом авторов [27-29] показана очень высокая специфичность антицитруллиновых антител (АЦЦП) (95-97%), но более низкая чувствительность их в сравнении с РФ. По разным данным, АЦЦП выявлялись у 34-69,3% пациентов с РА, серонегативных по РФ [30-32]. N. с соавт. [28] продемонстрировали, что определение

АЦЦП может способствовать постановке диагноза РА на ранних стадиях. Оценка значения АЦЦП для ранней диагностики РА требует дальнейшего изучения.

Принципиально важным в настоящее время при ревматоидном артрите является раннее назначение «базисной» противовоспалительной терапии (БПВП) [33]. Следует отметить, что промежуток времени, в течение которого активная противовоспалительная терапия может эффективно затормозить прогрессирование поражения суставов, очень короткий и иногда составляет всего несколько месяцев от начала болезни [34]. В ряде исследований показано, что назначение в ранний период болезни БПВП (гидроксихлорохин, пероральные препараты золота, цитостатиков и сульфасалазин) позволяет уменьшить выраженность клинических проявлений и улучшить функциональное состояние пациентов [35-41]. Anderson с соавт. [42] показали, что одним из основных факторов, определяющих ответ на терапию БПВП, является длительность заболевания. Пациенты, длительно страдающие РА, значительно хуже «отвечают» на БПВП, чем пациенты, получавшие эту терапию начиная с ранней стадии болезни. Также было показано, что у пациентов с РА, получавших адекватную терапию БПВП на протяжении всего периода болезни, продолжительность жизни достоверно выше и практически не отличается от популяционной, в сравнении с таковой у пациентов, которые не принимали БПВП, либо получали лечение нерегулярно [3,4].

Таким образом, ранняя диагностика и возможности ранней терапии являются на сегодняшний день одними из наиболее актуальных направлений в исследованиях, посвященных ревматоидному артриту.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Изучить клинические проявления раннего артрита и определить наиболее значимые клинико-лабораторные показатели для ранней диагностики РА.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить возможность использования рекомендаций EULAR и классификационных критериев «достоверного» PA (ACR, 1987) для диагностики раннего РА;

2. Дать подробную клиническую и лабораторную характеристику раннего РА;

3. Изучить частоту обнаружения АЦЦП в сыворотках больных с ранним артритом;

4. Изучить связь между обнаружением АЦЦП и клинико-лабораторными проявлениями раннего РА;

5. Изучить диагностическое значение АЦЦП при раннем РА в сравнении с ^А и 1§М РФ, определяемыми иммуноферментным методом (ИФМ), ^М РФ, определяемым в латекс-тесте.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые дана подробная клиническая и лабораторная характеристика больных ранним артритом. Проведено изучение и определена роль рекомендаций ЕиЬАЯ для выявления пациентов с ранним РА. Впервые в России на большом клиническом материале проведено исследование сывороточной концентрации АЦЦП и продемонстрирована высокая диагностическая ценность этих антител при раннем РА.

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

Подтверждена целесообразность использования в терапевтической практике критериев ЕиЬАЯ и определения сывороточной концентрации АЦЦП для ранней диагностики РА.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

Для скрининга пациентов с подозрением на ранний РА целесообразно использовать критерии ЕиЬАИ. При небольшой длительности заболевания (<6 мес) РА отличается от НДА более высокой клинической и лабораторной активностью, а также выраженностью функциональной недостаточности суставов.

При раннем РА АЦЦП обладают более высокой чувствительностью и специфичностью, чем ^М РФ и ^А РФ, выявляемые ИФМ, и ^М РФ, выявляемый в латекс-тесте. Определение АЦЦП и других иммунологических маркеров, таких как IgM РФ и IgA РФ с помощью ИФМ, позволяет улучшить диагностику РА на ранней стадии заболевания.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ В практику ГУ Института ревматологии РАМН внедрено использование карт динамического наблюдения раннего артрита, рекомендаций EULAR по алгоритму диагностического поиска при подозрении на РА (программа РАДИКАЛ) и определение АЦЦП для ранней диагностики РА.

ПУБЛИКАЦИИ: По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ: Материалы работы доложены на IV Всероссийском съезде ревматологов (г.Саратов, май 2003г.); на Европейском Конгрессе ревматологов (г.Берлин, июнь 2004 г.); на Научно-практической юбилейной конференции Института ревматологии РАМН (декабрь 2003 г.); на заседании ревматологического общества г. Москвы (февраль 2004 г.) и на IV Всероссийском съезде ревматологов (г.Казань, май 2005 г.).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением клинической характеристики пациентов, используемых методов исследования, собственных результатов исследования, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 9 отечественных и 153 зарубежный источник.

Заключение диссертации по теме «Ревматология», Чемерис, Наталья Андреевна

ВЫВОДЫ:

1. У пациентов с ранним артритом в первые 6 месяцев заболевания диагноз РА по критериям АСИ. 1987 г. устанавливался 68 из 159 (43%) больных, а у 76 (48%) больных заболевание классифицировалось как НДА.

2. У больных с достоверным РА одновременное наличие 3 критериев ЕиЬАЯ наблюдалось чаще в сравнении с НДА и других заболеваний (71%, 41% и 20% соответственно, р<0,05 для всех сравнений).

3. Критериям АСИ. для постановки диагноза РА соответствовали 91% больных ранним РА (длительность заболевания менее 6 мес.), 21% больных НДА и 7% больных с другими заболеваниями.

4. В дебюте заболевания клиническая и лабораторная активность была выше при РА в сравнении с НДА. При длительности заболевания до 3 мес. между РА и НДА выявлялись достоверные различия по уровням СРБ и гемоглобина (р<0,05), а при длительности 4-6 мес. - по числу припухших суставов и значениям индекса НАС> (р<0,05).

5. При раннем артрите АЦЦП являются чувствительным диагностическим маркером РА. АЦЦП выявлялись у 75% больных ранним РА и 31% больных НДА (р<0,001). В процессе динамического наблюдения всем позитивным по АЦЦП больным НДА (п=14) был установлен диагноз РА.

6. Концентрация АЦЦП не зависела от длительности РА, не была связана с клиническими признаками РА, но коррелировала с концентрацией СРБ (р<0,01).

7. При раннем РА АЦЦП достоверно чаще выявлялись у пациентов, серопозитивных по 1§М РФ и РФ, определявшихся ИФМ (р<0,001), и в наименьшей степени ассоциировались с РФ 1§М, определявшимся в латекс-тесте (р<0,001).

8. При раннем РА АЦЦП (77%) выявлялись чаще в сравнении с ^М РФ (70%о) и IgA РФ (60%), определявшимися ИФМ, и ^М РФ, определявшимся в латекс-тесте (57%).При отсутствии АЦЦП различные изотипы РФ выявлялись редко: IgM РФ и 1§А РФ, определявшиеся ИФМ, - в 4% случаев, IgM РФ в латекс-тесте - у 6% больных.

Практические рекомендации:

Для раннего выявления РА в клинической практике целесообразно следовать рекомендациям ЕиЬАЯ по алгоритму диагностического поиска при подозрении на ранний РА.

Для диагностики РА на ранних стадиях целесообразно определение сывороточной концентрации АЦЦП. Определение РФ ИФМ имеет большее диагностическое значение, чем латекс-тест.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Чемерис, Наталья Андреевна, 2005 год

1. Harris E.D. Rheumatoid arthritis. Pathophysiology and implications for therapy.//New Engl. J. Med. 1990. - 322. - c.1277-1289.

2. Беневоленская Л.И. Эпидемиология ревматических заболеваний.//Ревматические болезни./Ред. Насонова В.А., Бунчук Н.В. Москва. «Медицина». 1997.- С. 142.

3. Buckley C.D. Science, medicine, and the future. Treatment of rheumatoid arthritis.//BMJ. 1997. - 315. - p.236-238.

4. Wolfe F., Hawley D.J., Cathey M.A. Clinical and health status measures over time: prognosis and outcome assessment in rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 1991; 18: 1290-1297.

5. Symmons D.P.M., Jones M.A., Scott D.L., Prior P. Long-term mortality outcome in patients with rheumatoid arthritis: early presenters continue to do well. J. Rheumatol., 1998; 25: 1072-1077.

6. Machold K.P., Eberl G„ Leeb B.F., Nell V., Windisch В., Smolen J.S. Early arthritis therapy: rationale and current approach. J. Rheumatol., 1998; 25: 13-19.

7. Kraan M.C., Versendaal H., Jonker M., Breshihan В., Post W.J., Hart B.A., et al. Asymptomatic synovitis precedes clinically manifest arthritis. Arthritis Rheum., 1998; 41: 1481-1488.

8. Katrib A., McNeil H. P. and Youssef P. P. What can we learn from the synovium in early rheumatoid arthritis? Inflamm. Res., 2002: 51: 170-175.

9. Schumacher H.R.Jr., Bautista B.B., Krauser R.E., Mathur A.K., Gall E.P. Histological appearance of the synovium in early rheumatoid arthritis. Semin. Arthritis Rheum., 1994; 23: 3-10.

10. McGonagle D., Conaghan P.G., O'Connor P et al. The relationship between synovitis and bone changes in early untreated rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1999; 42: 1706-11.

11. Kim J., Weisman M. When does rheumatoid arthritis begin and why do we need to know? Arthritis Rheum., 2000; 43: 473-484.

12. Bas S., Perneger T.V., Seitz M. et al. Diagnostic tests for rheumatoid arthritis: comparison of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies, anti-keratin antibodies and IgM rheumatoid factors. Rheumatology (Oxford), 2002; 41(7): 809-814.

13. Bizzaro N., Mazzanti G., Tonutti E. et al. Diagnostic accuracy of the anti-citrulline antibody assay for rheumatoid arthritis. Clin. Chem., 2001; 47(6): 1089-1093.

14. Schellekens G.A., de Jong B.A., van den Hoogen F.H. et al. Citrulline is an essential constituent of antigenic determinants recognized by rheumatoid arthritis-specific autoantibodies. J. Clin. Invest., 1998; 101(1): 273-281.

15. Egsmose C., Lund B., Borg G. et al. Patients with early arthritis benefit from early 2nd line therapy: 5 year follow-up of a prospective double blind placebo controlled study. J. Rheumatol., 1995; 22: 2208-2213.

16. Van der Heide A., Jacobs J.W.G., Bijlsma J.W.J, et al. The effectiveness of early treatment with 'second-line' anti-rheumatic drugs. A randomized controlled trial. Ann. Intern. Med., 1996; 124: 699-707.

17. Van Jaarsveld C.H.M., Jacobs J.W.G., van der Veen M.J. et al. Aggressive treatment in early rheumatoid arthritis: a randomised controlled trial. Ann. Rheum. Dis., 2000; 59: 468-477.

18. Buckland-Wright J.C., Clarke G.S., Chikanza I.C., Grahame R. Quantitative microfocal radiography detects changes in erosion area in patients with early rheumatoid arthritis treated with myocrisine. J. Rheumatol., 1993; 20: 243247.

19. Hannonen P., Möttönen T., Hakola M., Oka M. Sulfasalazine in early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1993; 36: 1501-1509.

20. HERA Study Group. A randomized trial of hydrochloroquine in early rheumatoid arthritis: The HERA study. Am. J. Med., 1995; 98: 156-168.

21. Anderson J.J., Wells G., Verhoeven A.C., Felson D.T. Factors predicting response to treatment in rheumatoid arthritis. The importance of disease duration. Arthritis Rheum., 2000; 43: 22-29.

22. Arnett F.C., Edworthy S.M., Bloch D.A., McShane D.J., Fries J.F., Cooper N.S. et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1988; 31: 315324.

23. Ward M.M., Leigh J.P., Fries J.F. Progression of functional disability in patients with rheumatoid arthritis. Associations with rheumatology subspecialty care. Arch. Intern. Med., 1993; 153: 2229-2237.

24. Scott D.L., Pugner K., Kaarela K., Doyle D.V., Woolf A., Holmes J. et al. The links between joint damage and disability in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford), 2000; 39: 122-132.

25. Gabriel E.S., Crowson S., Kremers H.M. et al. Survival in rheumatoid arthritis. Arth. Rheum, 2003; 40: 54-58.

26. Крикунов В.П., Головизин M.B. Прогрессирование ревматоидного артрита и клиническая оценка вариантов его течения. Российская ревматология, 1999;5:8-14.

27. Иевлева JI.B, Акимова Т.Ф., Акимова Л.И. Ревматоидный артрит (вопросы диагностики и течения ранней стадии). Терапевтический архив, 1979, №7: 20-23.

28. Harrison B.J., Symmons D.P.M., Brennan P., Barrett B.E.M., Silman A.J. Natural remission in inflammatory polyarthritis: issues of definition and prediction. Br. J. Rheumatol., 1996; 35: 1096-1100.

29. Gabriel S.E., Crowson C.S., O'Fallon W.M. Mortality in rheumatoid arthritis: have we made an impact in 4 decades?. J. Rheumatol., 1999; 26: 2529-2533.

30. Mitchell D.M., Spitz P.W., Young D.Y., Bloch D.A., McShane D.J., Fries J.F. Survival, prognosis, and causes of death in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1986; 29: 706-714.

31. Pincus T. Long-term outcomes in rheumatoid arthritis. Br. J. Rheumatol., 1995; 34(suppl 2): 59-73.

32. Abu-Shakra M., Toker R., Flusser D., Flusser G., Friger M., Sukenik S. et al. Clinical and radiographic outcomes of rheumatoid arthritis patients not treated with disease-modifying drugs. Arthritis Rheum., 1998; 41: 11901195.

33. Keystone E.C., Haraoui B., Bykerk V.P. Role of adalimumab in the treatment of early rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Rheumatol., 2003; 21(5 Suppl 31): SI98-199.

34. Keystone E.C., Haraoui B., Bykerk V.P. Role of infliximab in the treatment of early rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Rheumatol., 2003; 21(5 Suppl 31): S200-202.

35. Emery P., Seto Y. Role of biologies in early arthritis Clin. Exp. Rheumatol., 2003; 21 (5 Suppl 31): S191-194.

36. Devlin J., Gough A., Huissoon A. et al. The acute phase and function in early RA. CRP levels correlate with functional outcome. J. Rheumatol., 1997;24:9-13.

37. Gough A.K., Lilley J., Eyre S., Holder R.L., Emery P. Generalised bone loss in patients with early RA occurs early and relates to disease activity. Lancet, 1994; 344: 23-27.

38. Hannonen P., Mottenen T., Hakola M., Oka M. Sulfasalazine in early rheumatoid arthritis. A 48 week double-blind, prospective, placebo-controlled study. Arthritis Rheum., 1993; 36: 1501-1509.

39. Wakefield R.J., Green M.J., Gibbon W.W. et al. High resolution ultrasound defined subclinical synovitis—a predictor of outcome in early oligoarthritis. Arthritis Rheum., 1998; 41 (Suppl.): S246.

40. Kraan M.C., Versendaal H., Jonker M. et al. Asymptomatic synovitis precedes clinically manifest arthritis. Arthritis Rheum., 1998; 41: 1481— 1488.

41. Zeidler H., Merkcsdal S., Hulsemann J.L. Early arthritis and rheumatoid arthritis in Germany. Clin. Exp. Rheumatol., 2003; 21 (5 Suppl 31): S106-112.

42. Welsing P.M., van Riel P.L. The Nijmegen inception cohort of early rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., Suppl. 2004; 69: 14-21.

43. Combe B. The French early arthritis registry. Clin. Exp. Rheumatol., 2003; 21 (5 Suppl 31): S123-128.

44. Cush J.J. Early arthritis clinic: a USA perspective. Clin. Exp. Rheumatol. 2003; 21 (5 Suppl 31): S75-78.

45. Sokka T. Early rheumatoid arthritis in Finland. Clin. Exp. Rheumatol., 2003; 21 (5 Suppl 31): S133-137.

46. Machold K.P., Nell V.P., Stamm T.A., Eberl G., Steiner G., Smolen J.S. The Austrian Early Arthritis Registry. Clin. Exp. Rheumatol., 2003; 21 (5 Suppl 31): SI 13-117.

47. Aletaha D., Eberl G., Nell V. P. K., Machold K. P. and Smolen J. S. Attitudes to early rheumatoid arthritis: changing patterns. Results of a survey. Ann. Rheum. Dis. 2004; 63: 1269-1275.

48. Насонов B.A., Насонова ЕЛ. Рацнональпаи фармакотерапии ревматических заболевании: Т. 3: Руководство для практикующих врачей стр.90-92.

49. Ropes M.W., Bennet G.A., Cobb C., Jacox R., Jessar R.A. 1958 revision of diagnostic criteria for rheumatoid arthritis. Bull. Rheum. Dis., 1958; 9: 175176.

50. Dugowson C., Nelson J.L., Koepsell T.D. Evaluation of the 1987 revised American Rheumatism Association criteria for rheumatoid arthritis in a cohort of newly diagnosed female patients. Arthritis Rheum., 1990; 33: 1042-1046.

51. Houssein D.A., Jonsson Т., Scott D.L. IgA rheumatoid factor in rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 1997; 24: 2119-2122.

52. Rath S., Hogben D.N., Devey M.E. Functional affinity of IgM rheumatoid factor in patients with rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases. Ann. Rheum. Dis., 1988; 47: 291-294.

53. Всст С. Дж. Секреты ревматологии/Пер. с англ. М.-СПб.: "Издательство БИНОМ"- "Невский Диалект", 1999. - 768 с. (Надо другую ссылку)76.van Zeben D., Breeveld F.C. Prognostic factors in rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. Suppl., 1996; 44: 31-33.

54. Houssien D.A., Jonsson Т., Davies E., Scott D.L. Rheumatoid factor isotypes, disease activity and the outcome of rheumatoid arthritis: comparative effects of different antigens. Scand. J. Rheumatol., 1998; 27: 46-53.

55. Houssien D.A., Jonsson Т., Davies E., Scott D.L. Clinical significance of IgA rheumatoid factor subclasses in rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 1997; 24:2119-2122.

56. Jonsson Т., Arinbjarnarson S., Thorsteinsson J., Steinsson K., Geirsson A.J., Jonsson H. et al. Raised IgA rheumatoid factor (RF) but not IgM RF or IgG

57. RF is associated with extra-articular manifestations in rheumatoid arthritis. Scand. J. Rheumatol., 1995; 24: 372-375.

58. Swedler W., Wallman J., Froelich C.J., Teodorescu M. Routine measurement of IgM, IgG, and IgA rheumatoid factors: high sensitivity, specificity, and predictive value for rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 1997; 24: 1037-1044.

59. Del Puente A., Knowler W.C., Pettitt D.J., Bennett P.H. The incidence of rheumatoid arthritis is predicted by rheumatoid factor titer in a longitudinal population study. Arthritis Rheum., 1988; 31: 1239-1244.

60. Tuomi T., Palosuo T., Aho K. The distribution of class specific rheumatoid factors is similar in rheumatoid and pre-illness sera. Scand. J. Immunol., 1986; 24: 751-754.

61. Bas S., Perneger T. V., Kunzle E. and Vischer T. L. Comparative study of different enzyme immunoassays for measurement of IgM and IgA rheumatoid factors. Ann. Rheum. Dis., 2002; 61: 505-510.

62. Bas S., Genevay S., Meyer O., et al. Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies, IgM and IgA rheumatoid factors in the diagnosis and prognosis of rheumatoid arthritis. Rheumatology, 2003; 42: 677-680.

63. Eberhardt K.B., Svensson B., Truedson L., Wollheim F.A. The occurrence of rheumatoid factor isotypes in early definite rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 1988; 15: 1070-1074.

64. Aho K., Heliovaara M., Knekt P., Reunanen A., Aromaa A., Leino A., Kurki P., Heikkila R., Palosuo T. Serum immunoglobulins and the risk of rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 1997; 56(6): 351-356.

65. Silman AJ, Oilier B, Mageed RA. Rheumatoid factor detection in the unaffected first degree relatives in families with multicase rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 1991; 18: 512-515.

66. Nielen M.M., van Schaardenburg D., Reesink H.W. et al. Specific autoantibodies precede the symptoms of rheumatoid arthritis: a study of serial measurements in blood donors. Arthritis Rheum., 2004; 50 (2): 380-6.

67. Schellekens G.A., de Jong B.A., van den Hoogen F.H. et al. Citrulline is an essential constituent of antigenic determinants recognized by rheumatoid arthritis-specific autoantibodies. J. Clin. Invest., 1998; 101(1): 273-81.

68. Nienhius R.L.F., Maudema E.A. A new serum factor in patients with rheumatoid arthritis. The antiperinuclear factor. Ann. Rheum. Dis., 1964; 23: 302-305.

69. Насонов E.JI., Штутман B.3., Сперанский А.И. Антиперинуклеарный фактор и антитела к кератину: новые серологические маркеры ревматоидного артрита. Клиническая ревматология 1993; 2: 20-24.

70. Юну П., Насонов E.JI., Насонова В.А. Диагностическое значение антиперинуклеарного фактора. Клиническая ревматология 1994; 3: 2324.

71. Aho К., Von Essen R., Kurki P., Palosuo Т., Heliovaara M. Antikeratin antibody and antiperinuclear factor as markers for subclinical rheumatoid disease process. J. Rheumatol., 1993; 20: 1278-1281.

72. Munos Fernandes S., Alvarez Doforno R., Gonzales Tarrio J.M., Balso A., Richi P., Fontan G. et al. Antiperinuclear factor as a prognostic marker in rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 1999; 26: 2572-2577.

73. Westgeest A.A., Boerbooms A.M., Jongmans M., Vandenbroucke J.P., Viervvinden G., van de Putte L.B. Antiperinuclear factor: indicator of more severe disease in seronegative rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 1987; 14: 893-897.

74. Young B.J., Mallya R.K., Leslie R.D. et al. Anti keratin antibodies in rheumatoid arthritis. Br. Med. J., 1979; 2: 97-99.

75. Genevay S., Hauem G., Verpillat P et al. An eight year prospective study of outcome prediction by antiperinuclear factor and antikeratin antibodies at onset of rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis, 2002; 61: 734-736.

76. Paimela L., Gripenberg M., Kurki P., Leirisalo-Repo M. Antikeratin antibodies: diagnostic and prognostic markers for early rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 1992; 51: 743-746.

77. Bas S., Perneger T.V., Mikhnevitch E., Seitz M., Tiercy J.M., Roux-Lombard P. et al. Association of rheumatoid factors and anti-filaggrin antibodies with severity of erosions in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford), 2000; 39: 1082-1088.

78. Serre G., Vincent Cr. Filaggrin (keratin) autoantibodies. Autoantibodies, 1996; 271-276.

79. Vincent C., Simon M., Sebbag M. et al. Immunoblotting detection of autoantibodies to human epidermis filaggrin: a new dizgnostic test for rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 1998; 838-846.

80. Masson-Bessiere C., Sebbag M., Girbal-Neuhauser E. at al. The major synovial targets of the rheumatoid arthritis-specific antifilaggrin autoantobodies are deiminated forms of the alpha- and beta-chains of fibrin. J. Immunol., 2001; 166: 4177-4184.

81. Menard H.A., Lapointe E., Rochdi M.D., Zhou Z.J. Insights into rheumatoid arthritis derived from the Sa immune system. Arthritis Res., 2000; 2: 429-432.

82. Vossenaar E.R., Nijenhuis S., Helsen M.M. et al. Citrullination of synovial proteins in murine models of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 2003; 48(9): 2489-2500.

83. Vossenaar E.R., Smeets T.J., Kraan M.C. et al. The presence of citrullinated proteins is not specific for rheumatoid synovial tissue. Arthritis Rheum., 2004; 50 (11): 3485-3494.

84. Vossenaar E.R., Radstake T.R.D., van der Heijde A. et al. Expression and activity of citrullinating peptidylarginine deiminase enzymes in monocytes and macrophages. Ann. Rheum. Dis., 2004; 63: 373-381.

85. Suzuki A., Yamada R., Chang X., et al. Functional haplotypes of PADI4, encoding citrullinating enzyme peptidylarginine deiminase 4, are associated with rheumatoid arthritis. Nat. Genet., 2003; 34: 395-402.

86. Berlgin E., Padyukov L., Sundin U. et al. A combination of autoantibodies to cyclic citrullinated peptide (CCP) and HLA-DRB 1 locus antigens is strongly associated with future onset of rheumatoid arthritis. Arthritis Res. Ther., 2004; 6(4): 303-308.

87. Suzuki K., Sawada T., Murakami A. et al. High diagnostic performance of ELISA detection of antibodies to citrullinated antigens in rheumatoid arthritis. Scand. J. Rheumatol., 2003; 32(4): 197-204.

88. Schellekens G.A., Visser H., de Jong B.A. et al. The diagnostic properties of rheumatoid arthritis antibodies recognizing a cyclic citrullinated peptide. Arthritis Rheum., 2000; 43(1): 155-163.

89. Xiaofegng Zeng, Maixing Ai, Xiping Tian et al. Diagnostic value of anti-cyclic citrullinated peptide antibody in patients with rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 2003; 30: 1451-1455.

90. Jansen L.M., van Schaardenburg D., van der Horst-Bruinsma I. et al. The predictive value of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in early arthritis. J. Rheumatol., 2003; 30(8): 1691-1695.

91. Lee D., Schur P. Clinical utility of the anti-CCP assay in patients with rheumatic diseases. Ann. Rheum. Dis., 2003; 62: 870-874.

92. Goldbach-Mansky R., Lee J., McCoy A. et al. Rheumatoid arthritis associated autoantibodies in patients with synovitis of recent onset. Arthritis Res., 2000; 2: 236-243.

93. Dubucquoi S., Solau-Gervais E., Lefranc D. et al. Evaluation as hallmarks for the diagnosis of rheumatic diseases. Ann. Rheum. Dis., 2004; 63:415-419.

94. Saraux A., Berthelot J.M., Devauchelle V. et al. Value of antibodies to citrulline-containing peptides for diagnosing early rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 2003; 30(12): 2535-2539.

95. Pinheiro G.C., Scheinberg M.A., Aparecida da Silva M., Maciel S. Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in advanced rheumatoid arthritis. Ann. Intern. Med., 2003; 39(3): 234-5.

96. Lopez-Hoyos M., Ruiz de Alegria C., Blanco R. et al. Clinical utility of anti-CCP antibodies in the differential diagnosis of elderly-onset rheumatoid arthritis and polymyalgia rheumatica. Rheumatology (Oxford), 2004; 43(5): 655-657.

97. Low J.M., Chauhan A.K., Kietz D.A. et al. Determination of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in the sera of patients with juvenile idiopathic arthritis. J. Rheumatol., 2004; 31(9): 1829-1833.

98. Avcin T., Cimaz R., Falcini F. et al. Prevalence and clinical significance of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in juvenile idiopathic arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2002; 61(7): 608-611.

99. Kroot E.J., de Jong B.A., van Leeuwen M.A. et al. The prognostic value of anti-cyclic citrullinated peptide antibody in patients with recent-onset rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 2000; 43(8): 1831-1835.

100. Meyer O., Labarre C., Dougados M. et al. Anticitrullinated protein/peptide antibody assays in early rheumatoid arthritis for predicting five year radiographic damage. Ann. Rheum. Dis., 2003; 62(2): 120-126.

101. De Rycke L., Verhelst X., Kruithof E. et al. Rheumatoid factor, but not anti-citrullinated protein antibodies, is modulated by infliximab treatment in Rheumatoid Arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2004 May 27.

102. Prevoo M.L.L, van't Hof M.A, Kuper H.H, van Leeuwen M.A, van de Putte L.B.A, van Riel P.L.C.M. Modified disease activity scores that include twenty-eigth-joint counts. Arthritis Rheum., 1995; 38: 44-48.

103. Smolen J.S., Breedveld F.C., Schiff M.H. et al. A simplified disease activity index for rheumatoid arthritis for use in clinical practice. Rheumatology, 2003; 42: 244-257.

104. Smolen J.S, Breedveld F.C, Eberl G, Jones I, Leeming M, Wylie G.L, Kirkpatrick J. Validity and reliability of the twenty-eight-joint count for the assessment of rheumatoid arthritis activity. Arthritis Rheum., 1995; 38: 3843.

105. Eberl G., Studnika-Benke A., Hitzeihammer H. et al. Development of disease activity index for the assessment of reactive arthritis (DAREA). Rheumatology, 2000; 39: 148-155.

106. Насонов E.JI., Чичасова Н.В., Баранов А.А. и соавт. Клиническое значение С-реактивного белка при ревматоидном артрите (обзор литературы и собственные данные). Клин.Мед., 1997; 6: 34-36.

107. Fries J.F., Spits P., Kraines G., Holman H.R. Measurement of patient outcome in arthritis. Arthritis Rheum., 1980, 23: 137-145.

108. Ekdahl C., Eberhardt K., Andersson S.I., Svensson B. Assessing disability in patients with rheumatoid arthritis. Scand. J. Rheumatol., 1988, 17: 263-271.

109. Steinbriker O., Traeger C.H., Batterman D.J. Therapeutic criteria in rheumatoid arthritis. J. Amer. Med. Assoc., 1949; 140 (9): 659-662.

110. Plant MJ, Jones PW, Sklatvala J et al. Patterns of radiological progression in early rheumatoid arthritis—results of an 8 year prospective study. J Rheumatol 1998;25:417-26.

111. Sharp JT, Wolfe F, Mitchell DM, Bloch DA. The progression of erosion and joint space narrowing scores in rheumatoid arthritis during the first twenty-five years of disease. Arthritis Rheum 1991;34:660-8.

112. Kaarela K, Kautiainen H. Continuous progression of radiological destruction in seropositive RA. J Rheumatol 1997;24:1280^4.

113. Graudal NA, Jurik AG, de Carvalho A, Graudal HK. Radiographic progression in rheumatoid arthritis. A long-term prospective study of 109 patients. Arthritis Rheum 1998;41:1470-80.

114. Sherrer YS, Bloch DA, Mitchell DM, Young DY, Fries JF. The development of disability in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1986;29:494-500.

115. Wolfe F, Hawley DJ, Cathey MA. Clinical and health status measures over time: prognosis and outcome assessment in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1991;18:190-7.

116. Greenwood M, Scott DL, Carr AJ, Deodhar A, Dolan L, Doyle DV et al. Pain and disability in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1999;58(Suppl):l 10.

117. Leigh JP, Fries JF, Parikh N. Severity of disability and duration of disease in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1992;19:1906-11.

118. Wilske KR, Healey LA. Remodeling the pyramid—a concept whose time has come. J Rheumatol 1989;16:565-7.

119. Egsmosc C, Lund B, Borg G, Pcttcrsson H, Berg E, Brodin U, ct al. Patients with rheumatoid arthritis benefit from early 2nd line therapy: 5 year followup of a prospective double blind placcbo controlled study. J Rheumatol 1995;22:2208-13.

120. Machold KP, Stamm TA, Ebcrl GJ, Nell VK, Dunky A, Uffmann M, Smolen JS. Very recent onset arthritis—clinical, laboratory, and radiological findings during the first year of disease. J Rheumatol. 2002 Nov;29(l l):2278-87.

121. Pincus T, Sokka T. Uniform databases in early arthritis: specific measures to complement classification criteria and indices of clinical change.Clin Exp Rheumatol. 2003 Sep-Oct;21(5 Suppl 31):S79-88.

122. Sokka T, Pincus T. A historical perspective concerning population-based and clinical studies of early arthritis and early rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2003 Sep-Oct;21(5 Suppl31):S5-14.

123. Kvien TK, Uhlig T. The Oslo experience with arthritis registries.Clin Exp Rheumatol. 2003 Sep-Oct;21(5 Suppl 31 ):S118-22.

124. Van Gaalen F.A., Linn-Rasker S.P., van Venrooij W.J. et al. Autoantibodies to cyclic citrullinated peptides predict progression totf • ^rheumatoid arthritis in patients with undifferentiated arthritis. Arthritis Rheum 2004; 50 (3):709-715.

125. Raza K., Breeze M., Nightingale P. et al. Predictive value of antibodies to cyclic citrullinated peptide in patients with very early inflammatory arthritis. J Rheumatol. 2005;32: 231-237.