Особенности экспрессии линейно-ассоциированных и молекулярных маркеров у больных различными вариантами острых лейкозов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Лукьянова Ирина Анатольевна

• Лукьянова Ирина Анатольевна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Лукьянова Ирина Анатольевна

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Острые лейкозы

1.1.1 Модели кроветворения

1.1.2 Патогенез острых лейкозов

1.1.3 Принципы диагностики острых лейкозов

1.1.4 Иммунофенотипирование бластных клеток

1.1.5 Классификация острых лейкозов

1.2 Острые миелоидные лейкозы

1.2.1 Эпидемиология

1.2.2 Классификация острых миелоидных лейкозов и стратификация по группам прогноза

1.2.3 Иммунофенотипирование

1.2.4 Мутации при острых миелоидных лейкозах

1.2.5 Принципы терапии острых лейкозов

1.3 Острые лимфобластные лейкозы/лимфомы

1.3.1 Эпидемиология

1.3.2 Принципы диагностики и классификации

1.3.3 Основные цитогенетические и молекулярные аномалии, выявляемые при острых лимфобластных лейкозах

1.3.4 Изучение генов FLT3 и СЕВРА при острых лимфобластных лейкозах

1.3.5 Принципы терапии острых лимфобластных лейкозов

1.4 Острые лейкозы со смешанным фенотипом

1.4.1 Определение и общая характеристика

1.4.2 Принципы диагностики и классификации острых лейкозов со смешанным фенотипом

1.4.3 Мутационный статус генов при острых лейкозах со смешанным фенотипом

1.4.4 Принципы терапии острых лейкозов со смешанным фенотипом

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Характеристика больных

2.1.1 Характеристика больных острыми миелоидными лейкозами

2.1.2 Характеристика больных острыми лимфобластными лейкозами

2.1.3 Характеристика больных острыми лейкозами со смешанным фенотипом

2.2 Иммунофенотипирование

2.3 Молекулярные исследования

2.3.1 Выделение ДНК из пунктатов костного мозга

2.3.2 Детекция мутаций в генах FLT3, ШЫ1, СЕВРА

2.4 Статистическая обработка данных

Глава 3. Результаты и их обсуждение

3.1 Клинико-лабораторная характеристика больных острыми миелоидными лейкозами в зависимости от молекулярно-генетической группы

3.1.1 Особенности экспрессии иммунофенотипических и молекулярных

маркеров у больных острыми миелоидными лейкозами

3.1.2 Клинико-лабораторная характеристика больных острыми

миелоидными лейкозами в зависимости от наличия экспрессии CD19

3.1.3 Клинико-лабораторная характеристика больных острыми миелоидными лейкозами в зависимости от наличия экспрессии CD7

3.1.4 Клинико-лабораторная характеристика больных острыми миелоидными лейкозами с экспрессией CD56

3.1.5 Результаты лечения больных острыми миелоидными лейкозами

3.1.6 Результаты лечения больных острыми миелоидными лейкозами с нормальным кариотипом в зависимости от наличия мутации FLT3 ITD

3.1.7 Многофакторный анализ

3.2 Особенности экспрессии иммунофенотипических и молекулярных маркеров у

больных Ph-негативными острыми лимфобластными лейкозами

3.2.1 Оценка частоты встречаемости аберрантных иммунофенотипических и молекулярных маркеров в группе больных Ph-негативными В-острыми лимфобластными лейкозами из предшественников

3.2.2 Оценка частоты встречаемости аберрантных иммунофенотипических и молекулярных маркеров в группе больных Ph-негативными Т-острыми лимфобластными лейкозами

3.2.3 Результаты лечения больных Ph - негативными острыми лимфобластными

лейкозами

3.3 Острые лейкозы со смешанным фенотипом

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список используемых сокращений

Список литературы

Приложение 1. Классификация ВОЗ миелоидных новообразований и острых

лейкозов 2008 г

Приложение 2. Классификация ВОЗ миелоидных новообразований и острых

лейкозов пересмотренная в 2016 г

Приложение 3. Цитогенетическая классификация ОМЛ

по группам прогноза

Приложение 4. Схема протокола ОЛЛ

Приложение 5. Курсы химиотерапии по

Унифицированному протоколу ОМЛ

Приложение 6. Долгосрочные результаты лечения больных ОМЛ благоприятной, промежуточной, неблагоприятной групп прогноза в зависимости от выявления

аберрантной экспрессии антигенов

Приложение 7. Схема протокола ОЛЛ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности экспрессии линейно-ассоциированных и молекулярных маркеров у больных различными вариантами острых лейкозов»

Введение Актуальность исследования

Основной стратегией современной химиотерапии острых лейкозов (ОЛ) является дифференцированное специфическое воздействие на лейкемический клон в зависимости от обнаружения тех или иных опухоль-ассоциированных маркеров (молекулярных, цитогенетических, иммунофенотипических). В целом, пятилетняя общая выживаемость больных острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ) составляет 40-50%, однако она существенно отличается у больных из разных групп риска. В настоящее время распределение больных ОМЛ по группам прогноза основано на выявлении молекулярно-генетических маркеров [65]. Они же являются решающими при включении в программу терапии трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Если необходимость выполнения алло-ТГСК больным, относящимся к группе неблагоприятного прогноза, доказана, то остается дискутабельным вопрос о необходимости интенсификации терапии для ОМЛ из групп благоприятного и промежуточного прогноза. Интенсификация терапии закономерно приводит к увеличению токсичности, в связи с чем следует тщательно отбирать пациентов для выполнения алло-ТГСК. Помимо выявления молекулярно-генетических маркеров, необходимо оценивать наличие и иммунофенотипических особенностей бластной популяции ОМЛ. Аберрантная экспрессия линейно-специфических и линейно-ассоциированных маркеров при острых лейкозах, являясь интереснейшим биологическим феноменом, до сих пор в прогностическом плане интерпретируется по-разному: в ряде исследований этот факт является благоприятным, в других - неопределенным или плохим. Острые лейкозы со смешанным фенотипом (ОЛСФ) - явление редкое; они являются неблагоприятными по течению и ответу на химиотерапию, что позволяет уже на момент диагностики определиться с терапевтической тактикой (выполнение алло-ТГСК на ранних этапах лечения). Тем не менее, в ряде работ указывается на хорошую эффективность лечения этих лейкозов при использовании имеющиеся

стандартных схем химиотерапии - протоколов лечения для ОМЛ и ОЛЛ и их сочетание [143].

За последнее десятилетие результаты лечения больных острыми лимфобластными лейкозами (ОЛЛ) в России значительно улучшились. Анализируя данные Российского многоцентрового исследования ОЛЛ-2009 пятилетняя общая и безрецидивная выживаемость всех больных ОЛЛ, включенных в исследование составили 59% и 65%, соответственно. При этом безрецидивная выживаемость статистически значимо отличалась у больных острыми В-лимфобластными лейкозами и острыми Т-лимфобластными лейкозами и составила 56% и 79% (р=0,005), соответственно. Продолжая исследование и выполнив многофакторный анализ, были отобраны параметры, оказавшие значимое влияние на долгосрочные результаты и во многих других многоцентровых исследованиях. Этими параметрами оказались возраст (старше и моложе 30 лет), инициальный лейкоцитоз (более или менее 30х109/л) и транслокация ^4;11) [8]. При Т-ОЛЛ факторы риска определены не были. Помимо общепринятых факторов риска для ОЛЛ (возраст, иммунофенотип, исходный лейкоцитоз, повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), время достижения полной ремиссии, группа риска, цитогенетические аномалии), оказывающих влияние на долгосрочные результаты лечения, необходимо исследовать мутационный статус, иммунофенотипические особенности бластных клеток.

Внедрение в практику методов выявления мутаций в генах FLT3, ЫРЫ1, СЕВРА, оценка экспрессии иммунофенотипических маркеров расширяет представление о патогенетических механизмах развития ОЛ, позволяет прогнозировать такие параметры, как частота достижения полных ремиссий, безрецидивная и общая выживаемость, а также решать вопрос о применении таргетных препаратов, о своевременной интенсификации терапии и выполнении алло-ТГСК.

Настоящая работа посвящена изучению аберрантной экспрессии антигенов на поверхности бластных клеток и обнаружению мутаций FLT3 ITD, NPM1 и CEBPA при различных вариантах острых лейкозов.

Цель исследования

Определить особенности и прогностическую значимость аберрантной экспрессии линейно-ассоциированных и молекулярных маркеров у больных острыми лейкозами.

Задачи исследования

1. Определить частоту выявления аберрантной экспрессии антигенов CD7, CD19 и CD56 и оценить ее клинико-лабораторную значимость у больных острыми миелоидными лейкозами.

2. Определить частоту выявления аберрантной экспрессии CD13, CD33 и оценить ее клинико-лабораторную значимость у больных Ph-негативными острыми лимфобластными лейкозами.

3. Определить частоту выявления мутаций FLT3 ITD у больных острыми миелоидными лейкозами и FLT3 ITD, NPM1 и CEBPA у больных Ph-негативными острыми лимфобластными лейкозами и охарактеризовать иммунофенотипические особенности этих острых лейкозов.

4. Охарактеризовать иммунофенотипические, генетические и молекулярные особенности острых лейкозов со смешанным фенотипом.

5. Определить эффективность российских протоколов лечения острых лейкозов в зависимости от выявления аберрантной экспрессии антигенов и молекулярных маркеров.

Научная новизна

Выявлено, что сочетанная экспрессия CD7 и CD56 встречается только у больных острыми миелоидными лейкозами из группы неблагоприятного молекулярно-генетического прогноза. Охарактеризована частота и значимость определения мутаций в генах FLT3, ЫРЫ1, СЕВРА у больных острыми лимфобластными лейкозами и острыми лейкозами со смешанным фенотипом, пролеченных по российским протоколам ОЛЛ-2009 и ОЛЛ-2016.

Практическая значимость

Результаты проведенного исследования у больных ОМЛ, а именно -невысокая частота достижения полных ремиссий в группе неблагоприятного прогноза и высокая частота рецидивов в группе благоприятного прогноза, послужили основанием для пересмотра индукционного и консолидирующего воздействия.

Определение мутаций в гене FLT3 дает основание у больных с рефрактерным течением ОЛЛ и ОМЛ изменять терапевтическую тактику и использовать ингибиторы тирозинкиназ. Информация о наличии мутации СЕВРА в соматических клетках позволяет принимать решение о выборе донора гемопоэтических стволовых клеток.

Положения, выносимые на защиту

1. Аберрантная экспрессия лимфоидных линейно-ассоциированных антигенов CD7, CD19, CD56 у больных острыми миелоидными лейкозами ассоциирована с некоторыми молекулярно-генетическими вариантами заболевания (сочетанная экспрессия CD7 и CD56 - с ОМЛ из группы неблагоприятного прогноза, CD19 - с ОМЛ и ^8;21)), однако прогноз заболевания определяется именно молекулярно-генетическими аномалиями.

2. Независимо от выявления аберрантной экспрессии миелоидных линейно-ассоциированных маркеров CD13 и CD33 эффективность лечения острых лимфобластных лейкозов по российским протоколам ОЛЛ-2009 и ОЛЛ-2016 одинаково высокая: 3-летняя общая и безрецидивная выживаемость составили 77% и 80%.

3. Частота выявления мутаций FLT3 ITD и CEBPA у больных ОЛЛ взрослых невелика (2,5-5%), однако их обнаружение позволяет модифицировать терапевтическую тактику и при необходимости использовать таргетное воздействие.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность отделений ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, которые осуществляют обследование и лечение больных острыми лейкозами.

Апробация

Основные положения, материалы и результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на следующих конференциях:

1. Научно-практическая конференция «Лейкозы и лимфомы. Терапия и фундаментальные исследования» (г. Нижний Новгород, 2017г.)

2. Заседание рабочей группы по изучению острых лейкозов (г. Санкт-Петербург, 2018г.)

Апробация диссертации состоялась на объединенном заседании проблемных комиссий «Клинические исследования в гематологии (гемобластозы, депрессии кроветворения; ТКМ; миело- и лимфопролиферативные заболевания; опухоли лимфатической системы; патология красной крови; ИТП; порфирии), трансфузиологии, патологии гемостаза, хирургической гематологии, анестезиологии и интенсивной терапии» и «Фундаментальные исследования в

гематологии, трансплантологии, трансфузиологии: гемопоэз, молекулярная биология, биотехнология, иммуногематология; биохимия; биофизика» ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России 12 ноября 2018 года.

Публикации

По теме диссертации опубликована 21 работа: 6 работ опубликовано в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации и 14 тезисных сообщений (6 на русском и 9 на английском языке).

Объем и структура работы

Диссертационная работа изложена на 158 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики больных и методов исследования, результатов, обсуждения, выводов, списка литературы, приложений. Работа иллюстрирована 7 рисунками, содержит 31 таблицу и 7 приложений. Список литературы включает 14 отечественных и 187 зарубежных источников.

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Острые лейкозы 1.1.1 Модели кроветворения

Исследования, посвященные системе кроветворения, начатые еще в конце XIX столетия, уже в начале ХХ века позволили сформулировать унитарную теорию гемопоэза, выдвинутую отечественным ученым А.А. Максимовым. Основываясь на своих оригинальных экспериментальных данных, А.А. Максимов впервые предположил существование единственной родоначальной клетки, общей для лимфоидной и миелоидной линий гемопоэза. Вопрос, происходят ли все клетки крови из одной клетки-предшественницы, был предметом дискуссий на протяжении многих десятилетий. В настоящее время монофилетический взгляд на гемопоэз стал общепринятым. В классической дихотомической модели общий миелоидный предшественник (ОМП) и общий лимфоидный предшественник (ОЛП) расходятся от мультипотентного предшественника (МПП), как одного источника, симметричным образом [107]. Тем не менее, классическая дихотомическая модель была позже пересмотрена, поскольку экспериментальные данные показывают, что ОМП и ОЛП генерируются асимметрично из разных МПП. H. Kawamoto с соавторами указал, что дифференцировка в сторону лимфоидной линии является постепенным процессом со многими промежуточными состояниями, а не с одной бифуркацией. Некоторые исследователи полагают, что существует общий миелоидно-лимфоидный предшественник (ОМЛП), который становится источником T- и B- клеток и сохраняет при этом миелоидный потенциал [97]. В альтернативной модели кроветворения, предложенной J. Adolfsson с соавторами, плюрипотентная гемопоэтическая стволовая клетка (ГСК), потеряв мегакариоцитарный и эритроидный потенциалы, развивается в лимфоидный мультипотентный предшественник (ЛМПП), который после потери гранулоцитарно-миелоидного потенциала генерирует ОЛП [161]. На основании проведенных исследований J. Adolfsson с соавторами предложили композитную модель кроветворения, при

которой возникает асимметричное клеточное деление ОМП и ЛМПП с миелоидным потенциалом, подтвердив существование ОМП с комбинированным потенциалом мегакариоцитарно/эритроидного и гранулоцитарно/макрофа-гального предшественников. (Рисунок 1) [15]

Рисунок 1. Композитная модель кроветворения

Точное происхождение ^^клеток также остается неопределенным. Пока неизвестно, существует ли общий предполагаемый предшественник ^ и клеток. Хотя распространенные представления об общем пути дифференцировки ^ и ^^клеток подтверждаются наличием общих антигенов и сходством некоторых функций ^ и ^^клеток, также был определен клональный лимфоидный предшественник с потенциалом дифференцировки в B- и ^^клетки [86]. Это свидетельствует о том, что ^^клетки могут происходить как из В-клеточной линии, так и Т-клеточной [60].

Поскольку классическая модель гемопоэза, постулирующая дихотомическое

разделение пула МПП на ОЛП и ОМП, была поставлена под сомнение, путем идентификации лимфоидных предшественников, сохраняющих частичный миелоидный потенциал, было высказано предположение, что некоторые клетки, принадлежащие к миелоидной линии, могут возникнуть как из миелоидной, так и из лимфоидной (с миелоидным потенциалом) ветви [79]. S. Doulatov с соавторами представили доказательства того, что ОМЛП генерируют не только все типы лимфоидных клеток, но также моноциты, макрофаги и дендритные клетки (ДК). Другими словами, макрофаги и ДК могут быть получены как из пула ОМЛП, так и от гранулоцитарно-макрофагальных предшественников (ГМП). Все эти данные вновь привели к пересмотру модели гемопоэза [59].

В 1997 году в серии тщательных экспериментов было доказано существование лейкемической стволовой клетки (ЛСК) для острого миелоидного лейкоза [34]. Позднее были идентифицированы ЛСК для нескольких других форм лейкозов. В настоящее время широко признано, что ЛСК в каждом типе лейкемии соответствует тому или иному нормальному аналогу, представляющему клетки-предшественники на разных этапах приверженности линии и дифференциации в иерархии гемопоэза. В классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) опухолей гемопоэтических и лимфоидных тканей предложенные ЛСК-кандидаты для каждой формы лейкемии сравниваются с соответствующими стволовыми клетками и клетками-предшественниками при нормальном гемопоэзе [21].

В настоящее время принято считать, что изучение лейкемических аналогов клеток-предшественников в различных типах лейкемии будет очень полезно для выяснения некоторых сомнительных точек в современной схеме гемопоэза. Анализ бластных клеток дает важную информацию для выяснения регуляторных механизмов нормального гемопоэза.

В группе острых лейкозов неоднозначной линейной направленности в классификации ВОЗ, помимо острых лейкозов со смешанным фенотипом выделен острый недифференцированный лейкоз без экспрессии специфических линейных антигенов и коэкспрессирующих антигены нескольких линий на уровнях, не

достаточных для точной идентификации линии бластных клеток. Изучение этих лейкозов может стать той сложной областью исследований, которая позволяет получить новые представления о происхождении линий лимфоидных или миелоидных клеток [174]. Считается, что острые лейкозы со смешанным фенотипом возникают из клеток МПП, способных дифференцироваться как по миелоидным, так и по лимфоидным линиям [115]. Исследование морфоцитохимических, иммунофенотипических и молекулярных особенностей бластных клеток при различных вариантах ОЛ может быть полезным для понимания некоторых противоречий в современных схемах кроветворения и даже позволит вносить изменения в современную иерархическую модель нормального гемопоэза. С другой стороны, усовершенствованные схемы нормального гемопоэза могут служить хорошей основой для улучшения и даже пересмотра современных классификаций опухолей гемопоэтических и лимфоидных тканей.

1.1.2 Патогенез острых лейкозов

Все острые лейкозы развиваются в результате мутации в генетическом материале стволовой кроветворной клетки. Результат мутации - нарушение дифференцировки, контроля над клеточным циклом, а также изменение процесса транскрипции и продукции ряда ключевых протеинов, что в итоге приводит к накоплению незрелых патологических клеток (бластных клеток). Степень зрелости бластных клеток может быть разная. Принадлежность опухолевых клеток к определенной линии кроветворения, степень их созревания обусловливают клиническую картину острого лейкоза, варианты терапии, эффективность лечения, а также прогноз заболевания. Тот факт, что патогенез острых лейкозов связан с генетическими поломками, довольно часто подтверждается обнаружением различных хромосомных аберраций (транслокаций, делеций, инверсий и т.д.) [23]. В большинстве случаев конкретная

причина возникновения ОМЛ остается неизвестной.

1.1.3 Принципы диагностики острых лейкозов

Диагностика острых лейкозов основывается на морфологической оценке клеток костного мозга и периферической крови. Диагноз острого лейкоза устанавливают при обнаружении более 20% бластных клеток в костном мозге, однако, при выявлении характерных цитогенетических аномалий - ^8;21), инверсии 16, ^15;17) процент бластов значения не имеет.

В алгоритм диагностики помимо морфологического исследования обязательно входит цитохимический, цитогенетический и молекулярно-генетический анализ костного мозга (КМ) и клеток периферической крови, а также иммунофенотипирование бластных клеток.

1.1.4 Иммунофенотипирование бластных клеток

Линейную принадлежность бластных клеток идентифицируют при помощи анализа качественного и количественного состава экспрессируемых поверхностных и внутриклеточных антигенов [111, 142]. Особое значение иммунофенотипирование имеет для правильной диагностики острого миелобластного лейкоза с минимальной дифференцировкой (М0) и острого мегакариобластного лейкоза (М7), а также для ОЛЛ и ОЛ со смешанным фенотипом, так как программы лечения этих вариантов заболевания существенно различаются [176]. Бластные клетки считаются позитивными по экспрессии выявленного антигена, если 20% и более из них экспрессируют поверхностный маркер и 10% и более - цитоплазматический. Для диагностики миелоидного

варианта заболевания используют моноклональные антитела к CD13, CD33, CD11, CD14, CD15, CD36, CD42, CD41, CD65, HLA-DR, лимфоидного - CD7, CD3, CD1, CD2, CD4, CD6, CD5, CD8, CD10, CD9, CD20, CD19, CD22, CD23, CDCd57, CD56; для ранних клеток-предшественников характерно наличие экспрессии CD34 [38].

Помимо обнаружения антигенов, которые позволяют правильно классифицировать ОЛ, проточная цитометрия также помогает в идентификации аберрантной экспрессии (АЭ). Выявление АЭ при различных вариантах ОЛ явление нередкое. Существуют несколько основных типов аберрантной экспрессии: эктопическая, асинхронная, избыточная экспрессия антигена, выявление маркеров другой линейной принадлежности [80].

Наиболее часто при острых лейкозах на бластных клетках определенной линии обнаруживают антигены, которые обычно экспрессируются на клетках другой линии. Например, в исследовании, проведенном мексиканскими учеными и включившем 433 больных ОЛ, аберрантная экспрессия антигенов выявлялась у 27,5% больных ОЛ (у 27.8% больных Ph-негативными ОЛЛ и 26.4% - острыми миелоидными лейкозами, p=0.517). Наиболее часто встречаемыми миелоидными антигенами как при В-ОЛЛ, так и при Т-ОЛЛ были CD13 и CD33. У больных ОМЛ часто экспрессировались лимфоидные CD7, CD19, CD2 и CD22 [154]. В исследовании индийских ученых у 63 из 100 больных ОЛ выявлялась аберрантная экспрессия антигенов. У 58,3 % больных ОМЛ выявлялась экспрессия лимфоидных маркеров, у 68,8% больных ОЛЛ - миелоидных. Среди больных ОМЛ экспрессия CD 10 встречалась в 14% случаев, экспрессия CD 19 - в 28%, CD 22 - в 19%, CD 7 - в 33% и CD 5 - в 17 %. При ОЛЛ чаще экспрессировался CD 117 - в 33 случаях (54%) (р < 0.0001), CD 13 - в 15%, CD 33 - в 10% случаев. В некоторых случаях выявлялась парная аберрантная экспрессия [158].

Идентификация аберрантного иммунофенотипа на поверхности бластных клеток в дебюте заболевания позволяет в дальнейшем мониторировать минимальную остаточную популяцию клеток в период ремиссии острого лейкоза.

1.1.5 Классификация острых лейкозов

Длительный период времени наиболее распространенной морфологической классификацией ОЛ считалась FAB классификация, предложенная франко-американо-британской группой в 1976 году и в дальнейшем пересмотренная и дополненная [31].

В течение примерно 25 лет использования классификации FAB произошло значительное расширение базы знаний по биологии лейкемии. Многие открытия, особенно в области генетики опухолей, потребовали переоценки диагностических и классификационных критериев. В 2008 году Всемирная организация здравоохранения предложила классификацию острого лейкоза, которая включает в себя генетические, иммунологические и эпидемиологические факторы в дополнение к морфологии (Приложение 1) [183]. В 2016г классификация была пересмотрена и внесены некоторые уточнения, такие как - переименование ряда генов (MLL на KMT2A), а также установлено что inv(3)(q21.3q26.2) или t(3;3)(q21.3;q26.2) представляет собой не слитый ген, а перемещение дистального энхансера GATA2 с активацией экспрессии MECOM [196]. Острый промиелоцитарный лейкоз ввиду выявления вариаций цитогенетических перестроек, иных, чем t(15;17)(q24.1;q21.2) переименован в острый промиелоцитарный лейкоз с PML-RARA. В качестве предварительной нозологической формы выделен ОМЛ с BCR-ABL1, при котором может быть получен хороший ответ на терапию с использованием ингибиторов тирозинкиназ [103]. В отдельную группу выделены миелоидные новообразования с мутациями в соматических клетках. Также в пересмотренной классификации большое внимание уделено детекции мутаций генов при отдельных вариантах ОМЛ и обсуждению их прогностического значения. Это относится, в первую очередь, к ОМЛ с мутациями гена NPM1 или биаллельными мутациями гена CEBPA, а также к выделенному в качестве предварительной нозологической формы возникшего de novo ОМЛ с мутациями гена RUNX1, не ассоциированного с

цитогенетическими аномалиями, связанными с миелодиспластическим синдромом (МДС). Полагают, что ОМЛ с мутациями гена RUNX1, представляет собой биологически отличный подтип заболевания с вероятным более худшим прогнозом, чем при других формах ОМЛ. Также в пересмотренной классификации сохранен истинный эритробластный лейкоз и исключен эритроидный/миелоидный вариант эритролейкоза (Приложение 2) [21,72,174].

В категории В-клеточные лимфобластные лейкозы/лимфомы (В-ОЛЛ) в настоящее время выделяют две новые предварительные нозологические формы -В-лимфобластныйлейкоз/лимфома BCR-ABL1-подобный и В-лимфобластный лейкоз/лимфома с iAMP21.

В модифицированную классификацию ВОЗ не вошли подварианты Т-острых лимфобластных лейкозов (Т-ОЛЛ), отражающие уровень дифференцировки лейкемических клеток, а в качестве предварительной нозологической формы включен ОЛЛ из ранних предшественников Т-клеток (РТП-ОЛЛ), в котором сохраняются некоторые признаки миелоидных и стволовых клеток [49, 131].

Установление точного варианта острого лейкоза необходимо и принципиально важно для выбора адекватной тактики лечения.

1.2 Острые миелоидные лейкозы 1.2.1 Эпидемиология

Наиболее часто острые миелоидные лейкозы встречаются у лиц пожилого возраста (медиана возраста составляет 65 лет). ОМЛ характеризуются исключительно гетерогенностью как в патогенезе, так и в клинических проявлениях и исходах терапии.

Ранее были опубликованы результаты регистрационного исследования, где было показано, что медиана возраста диагностики ОМЛ составляет 53 года. Этот

показатель более чем на 10 лет меньше, чем в западных странах. Анализируя эти данные, стоит задуматься о качестве диагностики ОМЛ у больных старшей возрастной группы, а также о меньшей продолжительности жизни населения в нашей стране [6].

1.2.2 Классификация острых миелоидных лейкозов и стратификация по

группам прогноза

Как уже указывалось ранее, классифицируют ОМЛ в соответствии с классификацией ВОЗ, которая была пересмотрена в 2016 году. В приложении 2 данная классификация представлена [21].

Поскольку не все острые лейкозы имеют специфические генетические отклонения, классификация ВОЗ рекомендует классифицировать ОЛ, при которых ничего не выявлено, согласно FAB классификации.

ОМЛ в зависимости от выявления цитогенетических аномалий подразделяют на три группы прогноза: благоприятного, промежуточного и неблагоприятного (Приложение 3) [32,81,82,83,84]. В настоящее время, принято использовать молекулярно-генетическую стратификацию по группам риска, изложенную в рекомендациях European LeukemiaNet (ELN) (Таблица 1) [65].

Таблица 1. Молекулярно-генетическая стратификация больных острыми миелоидными лейкозами на группы риска

Группа риска Молекулярно-генетические аномалии

Благоприятная ^8;21)^22^22.1); RUNX1-RUNX1T1 ^(16)(р13.Ц22) или ^16;16) (р13.1^22); CBFB-MYH11 Биаллельная мутация СЕВРА Мутация №М1 без FLT3 ГГО или с FLT3

Промежуточная Мутация №М1 и FLT3 ГГО111811 Дикий тип №М1 без FLT3 ГГО или с FLT3 (без генетических поломок, относящихся к неблагоприятным)

^9;11)(р21.3^23.3); МШГ3-КМТ2А Цитогенетические аномалии, не относящиеся к благоприятным и неблагоприятным

Неблагоприятная ^6;9)(р23^34.1); DEK-NUP214

^;1Ц23.3); реаранжировка КМТ2А

^22)^34.1^11.2); BCR-ABL1

^(3)^21^26.2) или ^3;3)^21.3^26.2)

GATA2, МЕСОМ^Г1)

-5 или del(5q); -7; -17/аЬп(17р)

Комплексный кариотип

Моносомный кариотип

Дикий тип №М1 и FLT3 ГГОЫ§11

Мутация ASXL1

Мутация RUNX1

Большая доля больных ОМЛ имеет нормальный кариотип и относится к группе промежуточного риска [190].

1.2.3 Иммунофенотипирование

Установленными факторами риска для ОМЛ, влияющими на выживаемость, являются наличие конкретных молекулярных и/или цитогенетических аномалий, возраст и количество лейкоцитов в дебюте заболевания [144]. Ответ на химиотерапию также является важным прогностическим фактором [85]. Тем не менее, общая выживаемость пациентов с аналогичными прогностическими характеристиками может значительно различаться. С целью дальнейшего уточнения существующих категорий риска многие исследовательские группы изучали возможное прогностическое влияние аберрантной экспрессии некоторых кластеров дифференцировки (CD) на лейкемических бластных клетках. Частота встречаемости АЭ при различных вариантах ОЛ сильно варьирует, также как и

влияние ее на отдаленные результаты лечения больных [80, 164]. К наиболее часто встречающимся аберрантно экспрессирующимся антигенам относят CD19, CD56, CD7, CD2, CD22.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лукьянова Ирина Анатольевна, 2019 год

Список литературы

1. Антипова А.С. Роль таргетной терапии при острых лейкозах со смешанным фенотипом / А.С. Антипова, О.Ю. Баранова, М.А. Френкель, Н.Н. Тупицын // Российский онкологический журнал - 2015. - Т. 20 - № 3 - 32-38с.

2. Антипова А.С. Острые лейкозы со смешанным фенотипом: клинико-лабораторные особенности и прогноз / А.С. Антипова, О.Ю. Баранова, М.А. Френкель, Н.Н. Тупицын, Н.А. Купрышина, Т.Н. Обухова, А.Д. Ширин // Клиническая онкогематология - 2015. - Т.8 - № 82 - 136-150с.

3. Басхаева Г.А. Роль мутаций гена IKZF1 при В-клеточном остром лимфобластном лейкозе у взрослых больных, получающих лечение по протоколам российского многоцентрового исследования / Г.А. Басхаева, Е.Н. Паровичникова, Б.В. Бидерман, О.А. Гаврилина, Ю.О. Давыдова, М.Ю. Дроков, К.И. Зарубина, И.А. Лукьянова, В.В. Троицкая, А.Н. Соколов, И.С. Пискунова, Е.А. Степанова, С.Ю. Смирнова, А.Б. Судариков, И.В. Гальцева, Т.Н. Обухова, В.Г. Савченко // Гематология и трансфузиология - 2018. - Т. 63 - № 1 - 16-30с.

4. Грицаев С.В. Клинико-гематологическая и молекулярно-генетическая гетерогенность острых миелоидных лейкозов с экспрессией CD7 на бластных клетках / С.В. Грицаев, Ж.В. Чубукина, И.С. Мартынкевич, И.И. Кострома, Т.В. Глазанова, Е.В. Петрова, Л.С. Мартыненко, С.А. Тиранова, Н.А. Потихонова, И.С. Зюзгин, Л.Н. Бубнова, К.М. Абдулкадыров // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика - 2013. - Т.6 - №4 - 427-433с.

5. Зарубина К.И. Достижение полной молекулярной ремиссии у больного острым лимфобластным лейкозом с мутацией FLT3-ITD при терапии сорафенибом и блинатумомабом / К. И. Зарубина, Е. В. Усикова, А. В. Абрамова, И. А. Лукьянова, Г. А. Басхаева, О. А. Гаврилина, А. Н. Соколов, В. В. Троицкая, Е. Н. Паровичникова // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика - 2017. - Т. 10 - № 4 - 540-541с.

6. Каприн А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2015 году

(заболеваемость и смертность) / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова // М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - 2017 - 250с.

7. Паровичникова Е.Н. Токсичность различных протоколов лечения острых миелоидных лейкозов взрослых: результаты четырех российских многоцентровых исследований / Е.Н. Паровичникова, В.Г. Савченко, Г.А. Клясова, В.Г. Исаев, А.Н. Соколов, С.М. Куликов, Е.Н. Устинова, Е.О. Грибанова, В.В. Рыжко, Н.Д. Хорошко, С.К. Кравченко, Г.М. Галстян, Т.С. Константинова, Т.П. Загоскина, И.С. Зюзгин, К.Д. Капланов, В.И. Москов, И.В. Соколова, Л.В. Анчукова, В.А. Лапин, А.Б. Логинов, В.А. Тумаков, А.В. Коробкин, Г.И. Милютина, О.С. Самойлова, Т.С. Тикунова, А.С. Приступа, Е.В. Кондакова, Н.П. Домникова, Л.В. Гаврилова, Н.А. Обидина, О.В. Порохина, Г.Б. Рехтман, В.Н. Мащук, Н.К. Хуажева, Т.С. Капорская, М.Е. Голубева, А.Г. Максимов, М.А. Плоских, С.Н. Меньшакова, В.И. Мальцев, В.А. Россиев, Г.И. Пилипенко // Терапевтический архив - 2010. - Т. 82 - № 7 - 5-11с.

8. Паровичникова Е.Н. Острые Ph-негативные лимфобластные лейкозы взрослых: фокторы риска при использовании протокола 0ЛЛ-2009 / Е.Н. Паровичникова,

A.Н.Соколов, В.В. Троицкая, Г.А. Клясова, М.А. Русинов, З.Х. Ахмерзаева, Л.А. Кузьмина, С.Н. Бондаренко, О.Ю. Баранова, Т.С. Капорская, Е.Н. Зотина, Е.Е. Зинина, О.С. Самойлова, Л.В. Гаврилова, К.Д. Капланов, Т.С. Константинова,

B.А. Лапин, С.К. Кравченко, Е.О. Грибанова, Е.Е. Звонков, О.А. Гаврилина, Г.А. Басхаева, Г.М. Галстян, Т.Н. Обухова, И.В. Гальцева, С.М. Куликов, В.Г. Савченко // Терапевтический архив - 2016. - Т. 83 - № 7 - 11-17с.

9. Паровичникова Е.Н. Острые В-лимфобластные лейкозы взрослых: выводы из российского проспективного многоцентрового исследования ОЛЛ-2009 / Е.Н. Паровичникова, В.В. Троицкая, А.Н. Соколов, Г.А. Клясова, Л.А. Кузьмина, З.Х. Ахмерзаева, О.А. Гаврилина, Г.А. Басхаева, И.А. Лукьянова, С.К. Кравченко, Е.О. Грибанова, С.Н. Бондаренко, О.Ю. Баранова, Т.С. Капорская, Т.В. Рыльцова, Т.П. Зотина, Е.Е. Зинина, О.С. Самойлова, А.С. Елуферьева, Л.В. Гаврилова, Т.С. Константинова, В.А. Лапин, А.С. Приступа, К.Д. Капланов, Т.Н. Обухова, И.В. Гальцева, М. А.Русинов, С. М.Куликов, В. Г.Савченко // Терапевтический архив -

2017. - Т. 89 - № 7 - 10-17с.

10. Паровичникова Е.Н. Результаты программной терапии острых миелоидных лейкозов в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России / Е.Н. Паровичникова, И.А. Лукьянова, В.В. Троицкая, М.Ю. Дроков, Т.И. Лобанова, Л.А. Кузьмина,

A.Н. Соколов, А.В. Кохно, О.А. Гаврилина, З.Т. Фидарова, Г.А. Басхаева, В.А. Васильева, Т.Н. Обухова, С.А. Кузнецова, А.Б. Судариков, В.Н. Двирнык, И.В. Гальцева, В.Г. Савченко // Терапевтический архив - 2018. - Т. 90 - № 7 - 14-22с.

11. Паровичникова Е.Н. / Лечение больных острыми миелоидными лейкозами по протоколу российского многоцентрового рандомизированного исследования ОМЛ-01.10: результаты координационного центра / Е.Н. Паровичникова, В.В. Троицкая, Г.А. Клясова, Л.А. Кузьмина, А.Н. Соколов, Е.В. Паромонова, Г.М. Галстян, С.А. Кессельман, М.Ю. Дроков, Т.Н. Обухова, С.М. Куликов, В.Г. Савченко // Терапевтический архив - 2014. - Т. 86 - № 7- 14-23с.

12. Савченко, В.Г. Клинические рекомендации по диагностике и лечению острых лимфобластных лейкозов взрослых (Редакция 2018 г.) / В.Г. Савченко, Е.Н. Паровичникова, Б.В. Афанасьев, В.В. Троицкая, О.А. Гаврилина, А.Н. Соколов, Л.А. Кузьмина, Г.А. Клясова, С.Н. Бондаренко, К.Д. Капланов, О.С. Самойлова, Т.С. Капорская, Т.С. Константинова, В.А. Зинина, В.А. Лапин, И.В. Гальцева, Т.Н. Обухова, А.Б. Судариков // Гематология и трансфузиология - 2018. - Т. 63 -№ 1 - 5-52с.

13. Савченко В.Г. Долгосрочные результаты лечения больных острыми миелоидными лейкозами по протоколу российского многоцентрового рандомизированного исследования ОМЛ-10 / В.Г. Савченко, Е.Н. Паровичникова,

B.В. Троицкая, А.Н. Соколов, Г.А. Клясова, Л.А. Кузьмина, М.Ю. Дроков, Т.Н. Обухова, С.М. Куликов // Гематология и трансфузиология - 2016. - Т. 61 - № 2 -60-65с.

14. Бойченко Э.Г. Острый лимфобластный лейкоз из ранних предшественноков Т-клеток / А.М. Попов, Т.А. Макарова, Н.Н. Дохина, И.А. Гарбузова, О.В. Макарова, О.Р. Аракаев, Л.Г. Фечина, А.И. Карачунский // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии - 2015. - Т. 14 - № 1 -

38-45c.

15. Abu-Duhier F.M. Identification of novel FLT-3 Asp835 mutations in adult acute myeloid leukaemia / F.M. Abu-Duhier, A.C. Goodeve, G.A. Wilson, R.S. Care, I.R. Peake, J.T. Reilly // Br.J. Haematol. - 2001. - T. 113 - № 4 - 983-988c.

16. Akasaka T. Five members of the CEBP transcription factor family are targeted by recurrent IGH translocations in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia (BCP-ALL) / T. Akasaka, T. Balasas, L.J. Russel, K.J. Sugimoto, A. Majid, R. Walewska, E. L. Karran, D.G. Brown, K. Cain, L. Harder, S. Gesk, J.I. Martin-Subero, M.G. Atherton, M. Bruggemann, M.J. Calasanz, T. Davies, O.A. Haas, A. Hagemeijer, H. Kempski, M. Lessard, D.M. Lillington, S. Moore, F. Nguyen-Khac, I. Radford-Weiss, C. Schoch, S. Struski, P. Talley, M.J. Welham, H. Worley, J.C. Strefford, C.J. Harrison, R. Siebert, M.J.S. Dyer // Blood - 2007. - T. 109 - № 8 - 3451-3461c.

17. Alegretti A.P. The expression of CD56 antigen is associated with poor prognosis in patients with acute myeloid leukemia / A.P. Alegretti, C.M. Bittar, R. Bittencourt, A.K. Piccoli, L. Schneider, L.M. Silla, S.D. Bo, R.M. Xavier // Rev. Bras. Hematol. Hemoter.

- 2011. - T. 33 - № 3 - 202-206c.

18. Alexander T.B. The genetic basis and cell of origin of mixed phenotype acute leukaemia / T.B. Alexander, Z. Gu, I. Iacobucci, C.G. Mullighan // Nature - 2018. - T. 562 - № 7727 - 373-379c.

19. Allen A. Early T-cell precursor leukemia/lymphoma in adults and children / A. Allen, A. Sireci, A. Colovai, K. Pinkney, M. Sulis, G. Bhagat, B. Alobeid // Leuk. Res.

- 2013. - T. 37 - № 9 - 1027-1034c.

20. Arber D.A. Initial Diagnostic Workup of Acute Leukemia: Guideline From the College of American Pathologists and the American Society of Hematology / D.A. Arber, M.J. Borowitz, M. Cessna, J. Etzell, K. Foucar, R.P. Hasserjian, J.D. Rizzo, K. Theil, S.A. Wang, A.T. Smith, R.B. Rumble, N.E. Thomas, J.W. Vardiman // Archives of Pathology and Laboratory Medicine - 2017. - T. 141 - № 10 - 1342-1393c.

21. Arber D.A. The 2016 revision to the World Health Organization classi fi cation of myeloid neoplasms and acute leukemia / D.A. Arber, A. Orazi, R. Hasserjian, M.J. Borowitz, M.M. Le Beau, C.D. Bloomfield, M. Cazzola, J.W. Vardiman // Blood -

2016. - T. 127 - № 20- 2391-2406c.

22. Armstrong S.A. Inhibition of FLT3 in MLL: Validation of a therapeutic target identified by gene expression based classification / S.A. Armstrong, A.L. Kung, M.E. Mabon, L.B. Silverman, R.W. Stam, M.L. Den Boer, R. Pieters, J.H. Kersey, S.E. Sallan, J.A. Fletcher, T.R. Golub, J.D. Griffin, S.J. Korsmeyer // Cancer Cell - 2003. -T. 3 - № 2 - 173-183c.

23. Armstrong S.A. Molecular genetics of acute lymphoblastic leukemia / S.A. Armstrong, A.T. Look // J. Clin. Oncol. - 2005. - T. 23 - № 26 - 6306-6315c.

24. Armstrong S.A. FLT3 mutations in childhood acute lymphoblastic leukemia / S.A. Armstrong, M.E. Mabon, L.B. Silverman, A. Li, J.G. Gribben, E.A. Fox, S.E. Sallan, S.J. Korsmeyer // Blood - 2004. - T. 103 - № 9 - 3544-3546c.

25. Atfy M. Incidence of Philadelphia-chromosome in acute myelogenous leukemia and biphenotypic acute leukemia patients: And its role in their outcome / M. Atfy, N.M.A. Al Azizi, A.M. Elnaggar // Leuk. Res. - 2011. - T. 35 - № 10 - 1339-1344c.

26. Baer M.R. Expression of the Neural Cell Adhesion Molecule CD56 Is Associated With Short Remission Duration and Survival in Acute Myeloid Leukemia With t(8; 21)(q22; q22) / M.R. Baer, C.C. Stewart, D. Lawrence, D.C. Arthur, J.C. Byrd, F.R. Davey, C.A. Schiffer, C.D. Bloomfield // Blood - 1997. - T. 90 - № 4 - 1643-8c.

27. Bahia D.M.M. Acute Leukemias Aberrant phenotypes in acute myeloid leukemia: a high frequency and clinical significance / D.M.M. Bahia, M.Yamamoto, M. De Lourdes, L.F. Chauffaille, E.Y.S. Kimura, J.O. Bordin, A.C. Filgueiras, J. Kerbauy // Haematologica - 2001. - T. 86 - № 86 - 801-806c.

28. Baqai J. Correlation of FLT3 mutations with expression of CD7 in acute myeloid leukemia. / J. Baqai, D. Crisan // Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. - 2015. - T. 23 - № 2 - 104-108c.

29. Beldjord K. Oncogenetics and minimal residual disease are independent outcome predictors in adult patients with acute lymphoblastic leukemia / K. Beldjord, S. Chevret, V. Asnafi, F. Huguet, M.L. Boulland, T. Leguay, X. Thomas, J.M. Cayuela, N. Grardel, Y. Chalandon, N. Boissel, B. Schaefer, E. Delabesse, H. Cavé, P. Chevallier, A. Buzyn, T. Fest, O. Reman, J.P. Vernant, V. Lhéritier, M.C. Béne, M. Lafage, E. Macintyre, N.

Ifrah, H. Dombret // Blood - 2014. - T. 123 - № 24 - 3739-3749c.

30. Bene M.C. Proposals for the immunological classification of acute leukemias. European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL). / M.C. Bene, G. Castoldi, W. Knapp, W.D. Ludwig, E. Matutes, A. Orfao, M.B. van't Veer // Leukemia - 1995. - T. 9 - № 10 - 1783-6c.

31. Bennett J.M. Proposals for the Classification of the Acute Leukaemias French-American- British (FAB) Cooperative Group / J.M. Bennett, D. Catovsky, M.T. Daniel, G. Flandrin, D.A.G. Galton, H.R. Gralnick, C. Sultan // Br. J. Haematol. - 1976. - T. 33

- № 4 - 451-458c.

32. Berger R. Prognostic significance of chromosomal abnormalities in acute nonlymphocytic leukemia: a study of 343 patients. / R. Berger, A. Bernheim, M.E. Ochoa-Noguera, M.T. Daniel, F. Valensi, F. Sigaux, G. Flandrin, M. Boiron // Cancer Genet. Cytogenet. - 1987. - T. 28 - № 2 - 293-299c.

33. Biondi A. Imatinib after induction for treatment of children and adolescents with Philadelphia-chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia (EsPhALL): A randomised, open-label, intergroup study / A. Biondi, M. Schrappe, P. De Lorenzo, A. Castor, G. Lucchini, V. Gandemer, R. Pieters, J. Stary, G. Escherich, M. Campbell, C. K. Li, A. Vora, M. Arico, S. Röttgers, V. Saha, M.G. Valsecchi // Lancet Oncol. - 2012.

- T. 13 - № 9 - 936-945c.

34. Bonnet D. Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell. / . Bonnet D., Dick J.E. // Nat. Med. -1997. - T. 3 - № 7 - 730-737c.

35. Büchner T. Acute Myeloid Leukemia (AML): Different Treatment Strategies Versus a Common Standard Arm - Combined Prospective Analysis by the German AML Intergroup / T.Büchner, R.F. Schlenk, M. Schaich, K. Döhner, R. Krahl, J. Krauter, G. Heil, U. Krug, M.C. Sauerland, A. Heinecke, D. Späth, M. Kramer, S. Scholl, W.E. Berdel, W. Hiddemann, D. Hoelzer, R. Hehlmann, J. Hasford, V.S. Hoffmann, H. Döhner, G. Ehninger, A. Ganser, D.W. Niederwieser, M. Pfirrmann // J. Clin. Oncol. - 2012. - T. 30 - № 29 - 3604-3610c.

36. Buitenkamp T.D. Outcome in children with Down's syndrome and acute

lymphoblastic leukemia: role of IKZF1 deletions and CRLF2 aberrations. / Buitenkamp T.D., Pieters R., Gallimore N.E., van der Veer A., Meijerink J.P., Beverloo H.B., Zimmermann M., de Haas V., Richards S.M., Vora A.J., Mitchell C.D., Russell L.J., Schwab C., Harrison C.J., Moorman A.V., van den Heuvel-Eibrink M.M., den Boer M.L. // Leukemia - 2012. - T. 26 - № 10 - 2204-2211c.

37. Burnett A.K. Optimization of chemotherapy for younger patients with acute myeloid leukemia: results of the medical research council AML15 trial. / A.K. Burnett, N.H. Russell, R.K. Hills, A.E. Hunter, L. Kjeldsen, J. Yin, B.E.S. Gibson, K. Wheatley, D. Milligan // J. Clin. Oncol. - 2013. - T. 31 - № 27 - 3360-3368c.

38. Casasnovas R.O. Immunophenotypic patterns and cytogenetic anomalies in acute non-lymphoblastic leukemia subtypes: a prospective study of 432 patients / R.O. Casasnovas, L. Campos, F. Mugneret, C. Charrin, M.C. Bene, R. Garand, M. Favre, C. Sartiaux, I. Chaumarel, M. Bernier, G. Faure, E. Solary // Leukemia - 2002. - T. 12 -№ 1 - 34-43c.

39. Chang H. Extramedullary infiltrates of AML are associated with CD56 expression, 11q23 abnormalities and inferior clinical outcome / H. Chang, J. Brandwein, Q.L. Yi, K. Chun, B. Patterson, B. Brien // Leuk. Res. - 2004. - T. 28 - № 10 - 1007-1011c.

40. Chang H. Prognostic relevance of immunophenotyping in 379 patients with acute myeloid leukemia / H. Chang, F. Salma, Q.L. Yi, B. Patterson, B. Brien, M.D. Minden // Leuk. Res. - 2004. - T. 28(1) - № 1 - 43-48c.

41. Chang H. CD7 expression predicts poor disease free survival and post-remission survival in patients with acute myeloid leukemia and normal karyotype / H. Chang, J. Yeung, J. Brandwein, Q.L. Yi // Leuk. Res. - 2007. - T. 31 - № 2 - 157-162c.

42. Chapiro E. Overexpression of CEBPA resulting from the translocation t(14;19)(q32;q13) of human precursor B acute lymphoblastic leukemia / E. Chapiro, L. Russell, I. Radford-Weiss, C. Bastard, M. Lessard, S. Struski, H. Cave, S. Fert-Ferrer, C. Barin, O. Maarek, V. Della-Valle, J.C. Strefford, R. Berger, C.J. Harrison, O.A. Bernard, F. Nguyen-Khac // Blood - 2006. - T. 108 - № 10 - 3560-3563c.

43. Chaudhary P.M. Expression and activity of the multidrug resistance P-glycoprotein in human peripheral blood lymphocytes. / P.M. Chaudhary, E.B. Mechetner, I.B.

Roninson // Blood - 1992. - T. 80 - № 11 - 2735-9c.

44. Chauhan P.S. Mutation of FLT3 gene in acute myeloid leukemia with normal cytogenetics and its association with clinical and immunophenotypic features / P.S. Chauhan, B. Bhushan, A.K. Mishra, L.C. Singh, S. Saluja, S. Verma, D.K. Gupta, V. Mittal, S. Chaudhry, S. Kapur // Med. Oncol. - 2011. - T. 28 - № 2 - 544-551c.

45. Chiaretti S. Gene expression profiling identifies a subset of adult T-cell acute lymphoblastic leukemia with myeloid-like gene features and over-expression of miR-223 / S. Chiaretti, M. Messina, S. Tavolaro, G. Zardo, L. Elia, A. Vitale, A. Fatica, P. Gorello, A. Piciocchi, G. Scappucci, I. Bozzoni, C. Fozza, A. Candoni, A. Guarini, R. Foá // Haematologica - 2010. - T. 95 - № 7 - 1114-1121c.

46. Chilton L. High hyperdiploidy among adolescents and adults with acute lymphoblastic leukaemia (ALL): cytogenetic features, clinical characteristics and outcome. / L. Chilton, G. Buck, C.J. Harrison, R.P. Ketterling, J.M. Rowe, M.S. Tallman, A.H. Goldstone, A.K. Fielding, A.V. Moorman // Leukemia - 2013. - T. 28 - № 7 - 1511-1518c.

47. Clappier E. An intragenic ERG deletion is a marker of an oncogenic subtype of B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia with a favorable outcome despite frequent IKZF1 deletions. / E. Clappier, M.F. Auclerc, J. Rapion, M. Bakkus, A. Caye, A. Khemiri, C. Giroux, L. Hernandez, E. Kabongo, S. Savola, T. Leblanc, K. Yakouben,

G. Plat, V. Costa, A. Ferster, S. Girard, O. Fenneteau, J.M. Cayuela, F. Sigaux, N. Dastugue, S. Suciu, Y. Benoit, Y. Bertrand, J. Soulier, H. Cavé // Leukemia - 2014. -T. 28 - № 1 - 70-77c.

48. Cobaleda C. Pax5: The guardian of B cell identity and function // Nat. Immunol. -2007. - 463-470c.

49. Coustan-Smith E. Early T-cell precursor leukaemia: a subtype of very high-risk acute lymphoblastic leukaemia / E. Coustan-Smith, C.G. Mullighan, M. Onciu, F.G. Behm, S.C. Raimondi, D. Pei, C. Cheng, X. Su, J.E. Rubnitz, G. Basso, A. Biondi, C.

H. Pui, J.R. Downing, D. Campana // Lancet Oncol. - 2009. - T. 10(2) - № 2 - 147-156c.

50. Craddock K.J. CD13 expression is an independent adverse prognostic factor in

adults with Philadelphia chromosome negative B cell acute lymphoblastic leukemia / K.J. Craddock, Y. Chen, J.M. Brandwein, H. Chang // Leuk. Res. - 2013. - T. 37 - № 7- 759-764c.

51. Dagdan E. Concurrent deletions of IKZF1 and PAX5, CDKN2A, CDKN2B or PARI (IKZF1plus) confer a very poor prognosis in pediatric acute lymphoblastic leukemia / E. Dagdan, M. Zaliova, M. Zimmermann, P. Dörge, A. Möricke, A. TeiglerSchlegel, R. Koehler, C. Bartram, J. Alten, D. Schewe, C. Kratz, R. Houlston, M. Schrappe, G. Cario, M. Stanulla // Klin Padiatr - 2014. - 226-A10c.

52. Dalal B.I. Detection of CD34, TdT, CD56, CD2, CD4, and CD14 by flow cytometry is associated with NPM1 and FLT3 mutation status in cytogenetically normal acute myeloid leukemia / B.I. Dalal, S. Mansoor, M. Manna, S. Pi, G. Di Sauro, D.E. Hogge // Clin. Lymphoma, Myeloma Leuk. - 2012. - T. 12 - № 4 - 274-279c.

53. Dalal B.I. Aberrant expression of CD13 identifies a subgroup of standard-risk adult acute lymphoblastic leukemia with inferior survival / B.I. Dalal, A.Al Mugairi, S. Pi, S.Y. Lee, N.S. Khare, J. Pal, A. Bryant, A.P. Vakil, S. Lau, Y.R. Abou Mourad // Clin. Lymphoma, Myeloma Leuk. - 2014. - T. 14 - № 3 - 239-244c.

54. Dang H. Prognostic value of immunophenotyping and gene mutations in elderly patients with acute myeloid leukemia with normal karyotype / H. Dang, A. Jiang, S. Kamel-Reid, J. Brandwein, H. Chang // Hum. Pathol. - 2013. - T. 44 - № 1 - 55-61c.

55. Deffis-Court M. Diagnosing and treating mixed phenotype acute leukemia: A multicenter 10-year experience in México / M. Deffis-Court, M. Alvarado-Ibarra, G.J. Ruiz-Argüelles, A. Rosas-López, G. Barrera-Lumbreras, Á. Aguayo-González, X. López-Karpovitch, M. López-Hernández, S. Velázquez-Sánchez De Cima, G. Zamora-Ortiz, E. Crespo-Solís // Ann. Hematol. - 2014. - T. 93 - № 4 - 595-601c.

56. Dhedin N. Role of allogeneic stem cell transplantation in adult patients with Ph-negative acute lymphoblastic leukemia / N. Dhedin, A. Huynh, S. Maury, R. Tabrizi, K. Beldjord, V. Asnafi, X. Thomas, P. Chevallier, S. Nguyen, V. Coiteux, J.-H. Bourhis, Y. Hichri, M. Escoffre-Barbe, O. Reman, C. Graux, Y. Chalandon, D. Blaise, U. Schanz, V. Lheritier, J.-Y. Cahn, H. Dombret, N. Ifrah, GRAALL group // Blood -2015. - T. 125 - № 16 - 2486-2496c.

57. Djunic I. Prognostic significance of CD56 antigen expression in patients with acute myeloid leukemia / I. Djunic, M. Virijevic, V. Djurasinovic, A. Novkovic, N. Colovic, N. Kraguljac-Kurtovic, A. Vidovic, N. Suvajdzic-Vukovic, D. Tomin // Med. Oncol. -2012. - T. 29 - № 3 - 2077-2082c.

58. Döhner K. Mutant nucleophosmin (NPM1) predicts favorable prognosis in younger adults with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: Interaction with other gene mutations / K. Döhner, R.F. Schlenk, M. Habdank, C. Scholl, F.G. Rücker, A. Corbacioglu, L. Bullinger, S. Fröhling, H. Döhner // Blood - 2005. - T. 106 - № 12 -3740-3746c.

59. Doulatov S. Revised map of the human progenitor hierarchy shows the origin of macrophages and dendritic cells in early lymphoid development / S. Doulatov, F. Notta, K. Eppert, L.T. Nguyen, P.S. Ohashi, J.E. Dick // Nat. Immunol. - 2010. - T. 11 - № 7 - 585-593c.

60. Doulatov S. Hematopoiesis: A human perspective / S. Doulatov, F. Notta, E. Laurenti, J.E. Dick // Cell Stem Cell - 2012. - T. 10 - № 2 - 120-136c.

61. Dufour A. Acute myeloid leukemia with biallelic CEBPA gene mutations and normal karyotype represents a distinct genetic entity associated with a favorable clinical outcome / A. Dufour, F. Schneider, K.H. Metzeler, E. Hoster, S. Schneider, E. Zellmeier, T. Benthaus, M.C. Sauerland, W.E. Berdel, T. Buchner, B. Wormann, J. Braess, W. Hiddemann, S.K. Bohlander, K. Spiekermann // J. Clin. Oncol. - 2010. - T. 28 - № 4 - 570-577c.

62. Dürk H. Addition of sorafenib versus placebo to standard therapy in patients aged 60 years or younger with newly diagnosed acute myeloid leukaemia (SORAML): A multicentre, phase 2, randomised controlled trial / H. Dürk, S. Görner, M. Schaich, W. Aulitzky, K. Schäfer-Eckart, A. Kaiser, U. Krause, A. Burchert, J. Mackensen, A. Reichle, C. Röllig, V. Kunzmann, U. Krug, C. Junghan, R. Noppeney, C. Baldus, H. Einsele, N. Frickhofen, M. Brandts, W. Berdel, H. Lin, J. Hase, M. Kramer, C. Thiede, A. Krämer, A. Kiani, M. Hänel, J. Schetelig, M. Kramer, W.E. Berdel, G. Ehninger, Study Alliance Leukaemia // Lancet Oncol. - 2015. - T. 16 - № 16 - 1691-1699c.

63. Eckstein O.S. Mixed-phenotype acute leukemia (MPAL) exhibits frequent

mutations in DNMT3A and activated signaling genes / O.S. Eckstein, L. Wang, J.N. Punia, S.M. Kornblau, M. Andreeff, D.A. Wheeler, M.A. Goodell, R.E. Rau // Exp. Hematol. - 2016. - T. 44 - № 8 - 740-744c.

64. Elyamany G. FLT3 Internal Tandem Duplication and D835 Mutations in Patients with Acute Lymphoblastic Leukemia and its Clinical Significance / G. Elyamany, M. Awad, O. Alsuhaibani, K. Fadalla, O. Al Sharif, M. Al Shahrani, A. Al-Abulaaly, C. to, F. Lecturer // Mediterr J Hematol Infect Dis Open J. Syst. Mediterr. J. Hematol. Infect. Dis. Cit. Mediterr J Hematol Infect Dis - 2014. - T. 6 - № 61.

65. Estey E. Review Article Diagnosis and management of AML in adults : 2017 ELN recommendations from an international expert panel / E. Estey, D. Grimwade, S. Amadori, F. R. Appelbaum, B. Thomas, B. L. Ebert, P. Fenaux, R. A. Larson, R. L. Levine, F. Lo-coco, T. Naoe, D. Niederwieser, G. J. Ossenkoppele, M. Sanz, J. Sierra, M. S. Tallman - 2017. - T. 129 - № 4 - 424-448c.

66. Fang F. Clinical Features and Prognosis of 227 cases of Acute Myeloid Leukemia with Cross-lineage Antigen Expression / F. Fang, P. Zhu, Y. Zhang, X. Lu // Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi - 2016. - T. 46 - № 2 - 990-7c.

67. Fielding A.K. UKALLXII/ECOG2993: Addition of imatinib to a standard treatment regimen enhances long-term outcomes in Philadelphia positive acute lymphoblastic leukemia / A.K. Fielding, J.M. Rowe, G. Buck, L. Foroni, G. Gerrard, M.R. Litzow, H. Lazarus, S.M. Luger, D.I. Marks, A.K. McMillan, A.V. Moorman, B. Patel, E. Paietta, M.S. Tallman, A.H. Goldstone // Blood - 2014. - T. 123 - № 6 - 843-850c.

68. Fischer L. CD56 expression in T-cell acute lymphoblastic leukemia is associated with non-thymic phenotype and resistance to induction therapy but no inferior survival after risk-adapted therapy / L. Fischer, N. Gökbuget, S. Schwartz, T. Burmeister, H. Rieder, M. Brüggemann, D. Hoelzer, E. Thiel // Haematologica - 2009. - T. 94 - № 2 -224-229c.

69. Fos J. Deficient CEBPA DNA binding function in normal karyotype AML patients is associated with favorable prognosis / J. Fos, T. Pabst, V. Petkovic, D. Ratschiller, B.U. Mueller // Blood - 2011. - T. 117 - № 18 - 4881-4884c.

70. Frehlick L.J. New insights into the nucleophosmin/nucleoplasmin family of nuclear

chaperones // BioEssays. - 2007. - T.-№1 - 49-59c.

71. Fröhling S. Genetics of myeloid malignancies: Pathogenetic and clinical implications // J. Clin. Oncol. - 2005. - T.23 - №26 - 6285-95c.

72. Gaidzik V.I. RUNX1 mutations in acute myeloid leukemia: Results from a comprehensive genetic and clinical analysis from the AML study group / V.I. Gaidzik, L. Bullinger, R.F. Schlenk, A.S. Zimmermann, J. Rock, P. Paschka, A. Corbacioglu, J. Krauter, B. Schlegelberger, A. Ganser, D. Spath, A. Kundgen, I.G.H. Schmidt-Wolf, K. Gotze, D. Nachbaur, M. Pfreundschuh, H.A. Horst, H. Dohner, K. Dohner // J. Clin. Oncol. - 2011. - T. 29 - № 10 - 1364-1372c.

73. Gale R.E. The impact of FLT3 internal tandem duplication mutant level , number , size , and interaction with NPM1 mutations in a large cohort of young adult patients with acute myeloid leukemia / R.E. Gale, C. Green, C. Allen, A.J. Mead, A.K. Burnett, R.K. Hills - 2016. - T. 111 - № 5 - 2776-2785c.

74. Gale R.P. Hybrid acute leukamia / R.P. Gale, I. Ben Bassat // Br. J. Haematol. -1987. - T. 67 - № 1 - 117-118c.

75. Garg R. Adults with acute lymphoblastic leukemia and translocation (1;19) abnormality have a favorable outcome with hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and dexamethasone alternating with methotrexate and highdose cytarabine chemotherapy / R. Garg, H. Kantarjian, D. Thomas, S. Faderl, F. Ravandi, D. Lovshe, S. Pierce, S. O'Brien // Cancer - 2009. - T. 115 - № 10 - 2147-2154c.

76. Getta B.M. Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation with Myeloablative Conditioning is Associated with Favorable Outcomes in Mixed Phenotype Acute Leukemia Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation with Myeloablative Conditioning is Associated wit / B.M. Getta, M. Roshal, J. Zheng, J.H. Park, E.M. Stein, R. Levine, E.B. Papadopoulos, A.A. Jakubowski, N.A. Kernan, P. Steinherz, R.J. O 'reilly, M.-A. Perales, S.A. Giralt, M.S. Tallman, B.C. Shaffer // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2017. - T. 23 - № 11 - 1879-1886c.

77. Gibson S.E. Expression of the B cell-associated transcription factors PAX5, OCT-2, and BOB.1 in acute myeloid leukemia: Associations with B-Cell antigen expression and

myelomonocytic maturation / S.E. Gibson, H.Y. Dong, A.S. Advani, E.D. Hsi // Am. J. Clin. Pathol. - 2006. - T. 126 - № 6 - 916-924c.

78. Gilliland G.D. The roles of FLT3 in hematopoiesis and leukemia // Blood. - 2002. -T100- №5 - 1532-1542c.

79. Görgens A. Revision of the Human Hematopoietic Tree: Granulocyte Subtypes Derive from Distinct Hematopoietic Lineages / A. Görgens, S. Radtke, M. Möllmann, M. Cross, J. Dürig, P.A. Horn, B. Giebel // Cell Rep. - 2013. - T. 3 - № 5 - 1539-1552c.

80. Griesinger F. Leukaemia-associated immunophenotypes (LAIP) are observed in 90% of adult and childhood acute lymphoblastic leukaemia: Detection in remission marrow predicts outcome / F. Griesinger, M. Pir-Noack, N. Kaib, M. Falk, A. Renziehausen, C. Troff, D. Grove, S. Schnittger, T. Büchner, J. Ritter, W. Hiddemann, B. Wörmann // Br. J. Haematol. - 1999. - T. 105 - № 1 - 241-255c.

81. Grimwade D. Independent prognostic factors for AML outcome. / D. Grimwade, R.K. Hills // ASH Educ. Progr. B. - 2009. - T. 2009 - № 1 - 385-395c.

82. Grimwade D. Refinement of cytogenetic classification in acute myeloid leukaemia: Determination of prognostic significance of rarer recurring chromosomal abnormalities amongst 5,876 younger adult patients treated in the UK Medical Research Council trials / D. Grimwade, R.K. Hills, A.V. Moorman, H. Walker, S. Chatters, A.H. Goldstone, K. Wheatley, C.J. Harrison, A.K. Burnett // Br. J. Haematol. - 2010. - T. Conference -№ 3 - 17c.

83. Grimwade D. The predictive value of hierarchical cytogenetic classification in older adults with acute myeloid leukemia (AML): Analysis of 1065 patients entered into the United Kingdom Medical Research Council AML11 trial / D. Grimwade, H. Walker, G. Harrison, F. Oliver, S. Chatters, C.J. Harrison, K. Wheatley, A.K. Burnett, A.H. Goldstone // Blood - 2001. - T. 98 - № 5 - 1312-1320c.

84. Grimwade D. The Importance of Diagnostic Cytogenetics on Outcome in AML: Analysis of 1,612 Patients Entered Into the MRC AML 10 Trial / D. Grimwade, H. Walker, F. Oliver, K. Wheatley, C. Harrison, G. Harrison, J. Rees, I. Hann, R. Stevens, A. Burnett, A. Goldstone // Blood - 1998. - T. 92 - № 7 - 2322-2333c.

85. Haferlach T. A new prognostic score for patients with acute myeloid leukemia based on cytogenetics and early blast clearance in trials of the German AML Cooperative Group / T. Haferlach, W. Kern, C. Schoch, S. Schnittger, M.C. Sauerland, A. Heinecke, T. Büchner, W. Hiddemann // Haematologica - 2004. - T. 15 - № 4 - 391-431c.

86. Hao Q.L. Identification of a novel, human multilymphoid progenitor in cord blood / Q.L. Hao, J. Zhu, M.A. Price, K.J. Payne, L.W. Barsky, G.M. Crooks // Blood - 2001. -T. 97 - № 12 - 3683-3690c.

87. Hayakawa F. Tandem-duplicated Flt3 constitutively activates STAT5 and MAP kinase and introduces autonomous cell growth in IL-3-dependent cell lines. / F. Hayakawa, M. Towatari, H. Kiyoi, M. Tanimoto, T. Kitamura, H. Saito, T. Naoe // Oncogene - 2000. - T. 19 - № 5 - 624-631c.

88. Heerema N.A. Specific extra chromosomes occur in a modal number dependent pattern in pediatric acute lymphoblastic leukemia / N.A. Heerema, S.C. Raimondi, J.R. Anderson, J. Biegel, B.M. Camitta, L.D. Cooley, P.S. Gaynon, B. Hirsch, R.E. Magenis, L. McGavran, S. Patil, H.J. Pettenati, J. Pullen, K. Rao, D. Roulston, N.R. Schneider, J. J. Shuster, W. Sanger, M.J. Sutcliffe, P. Van Tuinen, M.S. Watson, A.J. Carroll // Genes Chromosom. Cancer - 2007. - T. 46 - № 7 - 684-693c.

89. Hunger S.P. Redefining ALL classification: Toward detecting high-risk ALL and implementing precision medicine // Blood. - 2015. - T125 - №26 - 3977-3987c.

90. Iriyama N. CD56 expression is an independent prognostic factor for relapse in acute myeloid leukemia with t(8;21) / N. Iriyama, Y. Hatta, J. Takeuchi, Y. Ogawa, S. Ohtake, T. Sakura, K. Mitani, F. Ishida, M. Takahashi, T. Maeda, T. Izumi, H. Sakamaki, S. Miyawaki, S. Honda, Y. Miyazaki, T. Taki, M. Taniwaki, T. Naoe // Leuk. Res. - 2013. - T. 37 - № 9 - 1021-1026c.

91. Jabber Al-Obaidi M.S. ETV6/AML1 fusion by FISH in adult acute lymphoblastic leukemia. / M. S. Jabber Al-Obaidi, M. Martineau, C. F. Bennett, I. M. Franklin, A. H. Goldstone, L. Harewood, G. R. Jalali, H. G. Prentice, S. M. Richards, K. Roberts, C. J. Harrison // Leukemia - 2002. - T. 16 - № 4 - 669-674c.

92. Jabbour E. New insights into the pathophysiology and therapy of adult acute lymphoblastic leukemia // Cancer. - 2015. - T121 - №15 - 2517-2528c.

93. Jain N. Early T-cell precursor acute lymphoblastic leukemia/lymphoma (ETP-ALL/LBL) in adolescents and adults: a high-risk subtype / N. Jain, A.V Lamb, S. O'brien, F. Ravandi, M. Konopleva, E. Jabbour, Z. Zuo, J. Jorgensen, P. Lin, S. Pierce, D. Thomas, M. Rytting, G. Borthakur, T. Kadia, J. Cortes, H.M. Kantarjian, J.D. Khoury // Blood - 2016. - T. 127 - № 15 - 1863-1869c.

94. Juncá J. Correlation of CD11b and CD56 expression in adult acute myeloid leukemia with cytogenetic risk groups and prognosis / J. Juncá, M. Garcia-Caro, I. Granada, I. Rodríguez-Hernández, A. Torrent, M. Morgades, J.M. Ribera, F. Millá, E. Feliu // Ann. Hematol. - 2014. - T. 93 - № 9 - 1483-1489c.

95. Kager L. Incidence and outcome of TCF3-PBX1-positive acute lymphoblastic leukemia in Austrian children / L. Kager, T. Lion, A. Attarbaschi, M. Koenig, S. Strehl, O.A. Haas, M.N. Dworzak, M. Schrappe, H. Gadner, G. Mann // Haematologica - 2007. - T. 92 - № 11- 1561-1564c.

96. Kamal N. Aberrant Antigen Expression in Patients with Acute Leukemias : Experience of King Hussein Medical Center in Jordan / N. Kamal, R. Khasawneh, A. Momani // J. R. Med. Serv. - 2016. - T. 23 - № 2- 59-67c.

97. Kelly L.M. Genetics Of Myeloid Leukemias / L. M. Kelly, D. G. Gilliland // Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. - 2002. - T. 3- 179-198c.

98. Khoury H. Acute myelogenous leukemia with t(8;21) - identification of a specific immunophenotype / H. Khoury, B.I. Dalal, T.J. Nevill, D.E. Horsman, M.J. Barnett, J.D. Shepherd, C.L. Toze, E.A. Conneally, H.J. Sutherland, D.E. Hogge, S.H. Nantel // Leuk. Lymphoma - 2003. - T. 44 - № 10 - 1713-1718c.

99. Kihara R. Comprehensive analysis of genetic alterations and their prognostic impacts in adult acute myeloid leukemia patients / R. Kihara, Y. Nagata, H. Kiyoi, T. Kato, E. Yamamoto, K. Suzuki, F. Chen, N. Asou, S. Ohtake, S. Miyawaki, Y. Miyazaki, T. Sakura, Y. Ozawa, N. Usui, H. Kanamori, T. Kiguchi, K. Imai, N. Uike, F. Kimura, K. Kitamura, C. Nakaseko, M. Onizuka, A. Takeshita, F. Ishida, H. Suzushima, Y. Kato, H. Miwa, Y. Shiraishi, K. Chiba, H. Tanaka, S. Miyano, S. Ogawa, T. Naoe // Leukemia - 2014. - T. 28 - № 8 - 1586-1595c.

100. Kirstetter P. Modeling of C/EBPa Mutant Acute Myeloid Leukemia Reveals a

Common Expression Signature of Committed Myeloid Leukemia-Initiating Cells / P. Kirstetter, M.B. Schuster, O. Bereshchenko, S. Moore, H. Dvinge, E. Kurz, K. Theilgaard-Mönch, R. Mansson, T.A. Pedersen, T. Pabst, E. Schrock, B.T. Porse, S.E. W. Jacobsen, P. Bertone, D.G. Tenen, C. Nerlov // Cancer Cell - 2008. - T. 13 - № 4 -299-310c.

101. Kita B.K. Phenotypical Characteristics of Acute Myelocytic Leukemia Associated With the t (8;21) (q22;q22) Chromosomal Abnormality: Frequent Expression of Immature B-Cell Antigen CD19 Together With Stem Cell Antigen CD34 / B.K. Kita, K. Nakase, H. Miwa, M. Masuya, K. Nishii, N. Morita, N. Takakura, A. Otsuji, S. Shirakawa, T. Ueda, K. Nasu, T. Kyo, H. Dohy, N. Kamada - 2018. - T. 28 - № 2 -470-477c.

102. Kitamura T. The molecular basis of myeloid malignancies. / T. Kitamura, D. Inoue, N. Okochi-Watanabe, N. Kato, Y. Komeno, Y. Lu, Y. Enomoto, N. Doki, T. Uchida, Y. Kagiyama, K. Togami, K.C. Kawabata, R. Nagase, S. Horikawa, Y. Hayashi, M. Saika, T. Fukuyama, K. Izawa, T. Oki, F. Nakahara, J. Kitaura // Proc. Jpn. Acad. Ser. B. Phys. Biol. Sci. - 2014. - T. 90 - № 10- 389-404c.

103. Konoplev S. Molecular characterization of de novo Philadelphia chromosome-positive acute myeloid leukemia / S. Konoplev, C.C. Yin, S. M. Kornblau, H.M. Kantarjian, M. Konopleva, M. Andreeff, G. Lu, Z. Zuo, R. Luthra, L.J. Medeiros, C.E. Bueso-Ramos // Leuk. Lymphoma - 2013. - T. 54 - № 1- 138-144c.

104. Kurki S. Nucleolar protein NPM interacts with HDM2 and protects tumor suppressor protein p53 from HDM2-mediated degradation / S. Kurki, K. Peltonen, L. Latonen, T.M. Kiviharju, P.M. Ojala, D. Meek, M. Laiho // Cancer Cell - 2004. - T. 5 -№ 5- 465-475c.

105. Lahjouji A. The immunophenotype of adult T acute lymphoblastic leukemia in Morocco / A. Lahjouji, F. Bachir, S. Bennani, A. Quessar, S. Amzazi // Exp. Oncol. -2015. - T. 37 - № 1- 64-9c.

106. Legrand O. The immunophenotype of 177 adults with acute myeloid leukemia: proposal of a prognostic score. / O. Legrand, J.Y. Perrot, M. Baudard, A. Cordier, R. Lautier, G. Simonin, R. Zittoun, N. Casadevall, J.P. Marie // Blood - 2000. - T. 96 - №

3- 870-7c.

107. Ley T.J. Genomic and epigenomic landscapes of adult de novo acute myeloid leukemia. / T.J. Ley, C. Miller, L. Ding, TCGA // N. Engl. J. Med. - 2013. - T. 369 -№ 1 - 98-98c.

108. Li X. Relevance of immunophenotypes to prognostic subgroups of age, WBC, platelet count, and cytogenetics in de novo acute myeloid leukemia / X. Li, J. Li, W. Du, J. Zhang, W. Liu, X. Chen, H. Li, S. Huang, X. Li // APMIS - 2011. - T. 119 - № 1- 76-84c.

109. Lindstrom M.S. NPM1/B23: A multifunctional chaperone in ribosome biogenesis and chromatin remodeling // Biochem. Res. Int. - 2011. - 1-16c.

110. Ma M. Early T-cell precursor leukemia: A subtype of high risk childhood acute lymphoblastic leukemia / M. Ma, X. Wang, J. Tang, H. Xue, J. Chen, C. Pan, H. Jiang, S. Shen // Front. Med. China - 2012. - T. 6 - № 4- 416-420c.

111. Manivannan P. Can threshold for MPO by flow cytometry be reduced in classifying acute leukaemia? A comparison of flow cytometric and cytochemical myeloperoxidase using different flow cytometric cut-offs / P. Manivannan, V. Puri, V. Somasundaram, A. Purohit, R.K. Sharma, M. Dabas, R. Saxena // Hematology - 2015. - T. 20 - № 8 - 455-461c.

112. Marks D.I. Allogeneic hematopoietic cell transplantation in adult patients with acute lymphoblastic leukemia / D. I. Marks, L. Alonso, R. Radia // Hematol Oncol Clin North Am - 2014. - T. 28 - № 6- 995-1009c.

113. Martinelli G. IKZF1 (Ikaros) deletions in BCR-ABL1-positive acute lymphoblastic leukemia are associated with short disease-free survival and high rate of cumulative incidence of relapse: A GIMEMA AL WP report / G. Martinelli, I. Iacobucci, C.T. Storlazzi, M. Vignetti, F. Paoloni, D. Cilloni, S. Soverini, A. Vitale, S. Chiaretti, G. Cimino, C. Papayannidis, S. Paolini, L. Elia, P. Fazi, G. Meloni, S. Amadori, G. Saglio, F. Pane, M. Baccarani, R. Foa // J. Clin. Oncol. - 2009. - T. 27 - № 31- 5202-5207c.

114. Mason K.D. The immunophenotype of acute myeloid leukemia: Is there a relationship with prognosis? // Blood Rev. - 2006. - T20-№2-71-82c.

115. Matutes E. Definition of acute biphenotypic leukemia // Haematologica. - 1997. -

T-82-№1-64-6c.

116. Matutes E. Mixed-phenotype acute leukemia: Clinical and laboratory features and outcome in 100 patients defined according to the WHO 2008 classification / E. Matutes, W.F. Pickl, M.V.N. T. Veer, R. Morilla, J. Swansbury, H. Strobl, A. Attarbaschi, G. Hopfinger, S. Ashley, M.C. Bene, A. Porwit, A. Orfao, P. Lemez, R. Schabath, W.D. Ludwig // Blood - 2011. - T. 117- 3163-3171c.

117. Meyer C. The MLL recombinome of acute leukemias in 2013 / C. Meyer, J. Hofmann, T. Burmeister, R. Marschalek // Leukemia - 2013. - T. 27 - № 11- 2165-2176c.

118. Milosevic J.D. Genetic and epigenetic alterations of myeloproliferative disorders / J.D. Milosevic, R. Kralovics // Int. J. Hematol. - 2013. - T. 97 - № 2- 183-197c.

119. Mirro J. Acute mixed lineage leukemia: clinicopathologic correlations and prognostic significance. / J. Mirro, T.F. Zipf, C.H. Pui, G. Kitchingman, D. Williams, S. Melvin, S.B. Murphy, S. Stass // Blood - 1985. - T. 66 - № 5- 1115-23c.

120. Miwa H. Expression of MDR1 gene in acute leukemia cells: association with CD7+ acute myeloblastic leukemia/acute lymphoblastic leukemia. / H. Miwa, K. Kita, K. Nishii, N. Morita, N. Takakura, K. Ohishi, N. Mahmud, S. Kageyama, M. Fukumoto, S. Shirakawa // Blood - 1993. - T. 82 - № 11- 3445-3451c.

121. Montesinos P. Clinical significance of CD56 expression in patients with acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid and anthracycline-based regimens / P. Montesinos, C. Rayón, E. Vellenga, S. Brunet, J. González, M. González, A. Holowiecka, J. Esteve, J. Bergua, J.D. González, C. Rivas, M. Tormo, V. Rubio, J. Bueno, F. Manso, G. Milone, J. De La Serna, I. Pérez, M. Pérez-Encinas, I. Krsnik, J. M. Ribera, L. Escoda, B. Lowenberg, M.A. Sanz // Blood - 2011. - T. 117 - № 6-1799-1805c.

122. Moorman A. Prognostic effect of chromosomal abnormalities in childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia: results from the UK Medical Research Council ALL97/99 randomised trial. / A. Moorman, H. Ensor, S. Richards, L. Chilton, C. Schwab, S. Kinsey, A. Vora, C. Mitchell, C. Harrison // Lancet Oncol. - 2010. - T. 11 - № 5- 429-438c.

123. Moorman A. V. The clinical relevance of chromosomal and genomic abnormalities in B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia. / A.V. Moorman // Blood Rev. -2012. - T. 26 - № 3- 123-135c.

124. Moorman A. V. Karyotype is an independent prognostic factor in adult acute lymphoblastic leukemia (ALL): Analysis of cytogenetic data from patients treated on the Medical Research Council (MRC) UKALLXII/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2993 trial / A.V. Moorman, C.J. Harrison, G.A.N. Buck, S.M. Richards, L.M. Secker-Walker, M. Martineau, G.H. Vance, A.M. Cherry, R.R. Higgins, A.K. Fielding, L. Foroni, E. Paietta, M.S. Tallman, M.R. Litzow, P.H. Wiernik, J.M. Rowe, A.H. Goldstone, G.W. Dewald // Blood - 2007. - T. 109 - № 8- 3189-3197c.

125. Mullighan C. Genome-wide analysis of genetic alterations in acute lymphoblastic leukaemia / C. Mullighan, S. Goorha, I. Radtke, C. Miller, E. Coustan-Smith, J. Dalton, K. Girtman, S. Mathew, J. Ma, S. Pounds, X. Su, C. Pui, M. Relling, W. Evans, S. Shurtleff, J. Downing // Nature - 2007. - T. 446 - № 7137- 758-764c.

126. Mullighan C.G. Deletion of IKZF1 and prognosis in acute lymphoblastic leukemia. / C.G. Mullighan, X. Su, J. Zhang, I. Radtke, L. Phillips, C.B. Miller, J. Ma, W. Liu, C. Cheng, B.A. Schulman, R.C. Harvey, I. Chen, R. J. Clifford, W.L. Carroll, G. Reaman, W.P. Bowman, M. Devidas, D.S. Gerhard, W. Yang, M.V. Relling, S.A. Shurtleff, D. Campana, M.J. Borowitz, C. Pui, M. Smith, S.P. Hunger, C.L. Willman, J.R. Downing, C.O. Group // N Engl J Med - 2009. - T. 360 - № 5- 470-480c.

127. Munker R. Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation for Patients with Mixed Phenotype Acute Leukemia / R. Munker, R. Brazauskas, H.L. Wang, M. de Lima, H.J. Khoury, R.P. Gale, R.T. Maziarz, B.M. Sandmaier, D. Weisdorf, W. Saber // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2016. - T. 22 - № 6- 1024-1029c.

128. Munker R. Mixed phenotype acute leukemia: Outcomes with allogeneic stem cell transplantation. A retrospective study from the acute leukemia working party of the EBMT / R. Munker, M. Labopin, J. Esteve, C. Schmid, M. Mohty, A. Nagler // Haematologica - 2017. - T. 102 - № 12- 2134-2140c.

129. Nakao M1, Yokota S, Iwai T, Kaneko H, Horiike S, Kashima K, Sonoda Y, Fujimoto T M.S. Internal tandem duplication of the flt3 gene found in acute myeloid

leukemia / M.S. Nakao, Yokota S., Iwai T., Kaneko H., Horiike S., Kashima K., Sonoda Y., Fujimoto T. // Leukemia - 1996. - T. 10 - № 12- 1911-8c.

130. Neumann M. FLT3 Mutations in Early T-Cell Precursor ALL Characterize a Stem Cell Like Leukemia and Imply the Clinical Use of Tyrosine Kinase Inhibitors / M. Neumann, E. Coskun, L. Fransecky, L.H. Mochmann, I. Bartram, S. Schwartz, C. Brandts, N.F. Sartangi, S. Heesch, N. Go, M. Griesshammer, H. Do, C. Schlee, R. Haas, U. Du, G. Ehninger, T. Burmeister, O. Blau, E. Thiel, D. Hoelzer, W. Hofmann, C. D. Baldus - 2013. - T. 8 - № 1.

131. Neumann M. Whole-exome sequencing in adult ETP-ALL reveals a high rate of DNMT3A mutations / M. Neumann, S. Heesch, C. Schlee, S. Schwartz, N. Gökbuget, D. Hoelzer, N.P. Konstandin, B. Ksienzyk, S. Vosberg, A. Graf, S. Krebs, H. Blum, T. Raff, M. Brüggemann, W. K. Hofmann, J. Hecht, S. K. Bohlander, P. A. Greif, C. D. Baldus // Blood - 2013. - T. 121 - № 23- 4749-4752c.

132. Nutt S.L. Identification of BSAP (Pax-5) target genes in early B-cell development by loss- and gain-of-function experiments / S.L. Nutt, A.M. Morrison, P. Dörfler, A. Rolink, M. Busslinger // EMBO J. - 1998. - T. 17 - № 8- 2319-2333c.

133. Ogata K. Reappraisal of the clinical significance of CD7 expression in association with cytogenetics in de novo acute myeloid leukaemia / K. Ogata, N. Yokose, Y. Shioi, Y. Ishida, J. Tomiyama, H. Hamaguchi, F. Yagasaki, M. Bessyo, H. Sakamaki, K. Dan, S. Kuriya // Br. J. Haematol. - 2001. - T. 115 - № 3- 612-615c.

134. Ohner H. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel / H. Ohner, E. Estey, D. Grimwade, S. Amadori, F.R. Appelbaum, T. Uchner, H.E. Dombret, B.L. Ebert, P. Fenaux, R.A. Larson, R.L. Levine, F. Lo-Coco, T. Naoe, D. Niederwieser, G.J. Ossenkoppele, C.D. Bloomfield // Blood - 2017. - T. 129 - № 22- 2959-2970c.

135. Othus M. Declining rates of treatment-related mortality in patients with newly diagnosed AML given "intense" induction regimens: a report from SWOG and MD Anderson / M. Othus, H. Kantarjian, S. Petersdorf, F. Ravandi, J. Godwin, J. Cortes, S. Pierce, H. Erba, S. Faderl, F.R. Appelbaum, E. Estey // Leukemia - 2014. - T. 28 - № 2- 289-292c.

136. Oyarzo M.P. Acute myeloid leukemia with t(6;9)(p23;q34) is associated with dysplasia and a high frequency of flt3 gene mutations / M.P. Oyarzo, P. Lin, A. Glassman, C.E. Bueso-Ramos, R. Luthra, L.J. Medeiros // Am. J. Clin. Pathol. - 2004. -T. 122 - № 3- 348-358c.

137. Paietta E. Activating FLT3 mutations in CD117/KIT+ T-cell acute lymphoblastic leukemias / E. Paietta, A.A. Ferrando, D. Neuberg, J.M. Bennett, J. Racevskis, H. Lazarus, G. Dewald, J.M. Rowe, P.H. Wiernik, M.S. Tallman, A.T. Look // Blood -2004. - T. 104 - № 2- 558-560c.

138. Palmi C. What is the relevance of Ikaros gene deletions as prognostic marker in pediatric Philadelphia negative B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia? / C. Palmi, M.G. Valsecchi, G. Longinotti, D. Silvestri, V. Carrino, V. Conter, G. Basso, A. Biondi, G. Te Kronnie, G. Cazzaniga // Haematologica - 2013. - T. 98 - № 8- 1226-1231c.

139. Papaemmanuil E., Ph.D. Genomic Classification and Prognosis in Acute Myeloid Leukemia / Papaemmanuil E., Ph.D., Moritz Gerstung, Ph.D., Lars Bullinger, M.D., M.D.I. Gaidzik, N. Peter Paschka, M.D., N.D. Roberts, B.Sc., M. D. E. Potter, Ph.D., Michael Heuser, M.D., Felicitas Thol, P. Van Niccolo Bolli, M.D., Ph.D., Gunes Gundem, Ph.D., P. D. Loo, Ph.D., Inigo Martincorena, B. S. Peter Ganly, B.M., B.Ch., Ph.D., Laura Mudie, B.Sc., Stuart McLaren, B.Sc., Sarah O'Meara, D. Keiran Raine, M.Sc., J.R. Jones, M.Sc., A.W. Teague, B.Sc., M.P. Butler, B.Sc., P.D.F. Greaves, R. Arnold Ganser, M.D., Konstanze Dohner, M.D., M.D.F. Schlenk, M.D., Hartmut Dohner, and Peter, P.D.J. Campbell, M.B., Ch.B. // N. Engl. J. Med. - 2016. - T. 374 -№ 23- 2209-2221c.

140. Party N. Relationship between FLT3 mutation status, biologic characteristics, and response to targeted therapy in acute promyelocytic leukemia / N. Party, R.E. Gale, R. Hills, A.R. Pizzey, P.D. Kottaridis, D. Swirsky, A.F. Gilkes, E. Nugent, K.I. Mills, K. Wheatley, E. Solomon, A.K. Burnett, D.C. Linch, D. Grimwade // Blood - 2005. - T. 106 - № 12- 3768-3776c.

141. Patel J.P. Prognostic relevance of integrated genetic profiling in acute myeloid leukemia. / J.P. Patel, M. Gonen, M.E. Figueroa, H. Fernandez, Z. Sun, J. Racevskis, P.

Van Vlierberghe, I. Dolgalev, S. Thomas, O. Aminova, K. Huberman, J. Cheng, A. Viale, N. D. Socci, A. Heguy, A. Cherry, G. Vance, R.R. Higgins, R.P. Ketterling, R.E. Gallagher, M. Litzow, M.R. van den Brink, H.M. Lazarus, J.M. Rowe, S. Luger, A. Ferrando, E. Paietta, M.S. Tallman, A. Melnick, O. Abdel-Wahab, R.L. Levine // Progn. Relev. Integr. Genet. profiling acute myeloid Leuk. - 2012. - T. 366 - № 12- 1079-1089c.

142. Peters J.M. Multiparameter flow cytometry in the diagnosis and management of acute leukemia / J.M. Peters, M.Q. Ansari // Arch Pathol Lab Med - 2011. - T. 135 - № 1- 44-54c.

143. Pomerantz A. Mixed-phenotype acute leukemia: Suboptimal treatment when the 2008/2016 WHO classification is used / A. Pomerantz, S. Rodriguez-Rodriguez, R. Demichelis-Gomez, G. Barrera-Lumbreras, O. Barrales-Benitez, X. Lopez-Karpovitch, A. Aguayo-Gonzalez // Blood Res. - 2016. - T. 51 - № 4- 233-241c.

144. Port M. Prognostic significance of FLT3 internal tandem duplication, nucleophosmin 1, and CEBPA gene mutations for acute myeloid leukemia patients with normal karyotype and younger than 60 years: A systematic review and meta-analysis // Ann. Hematol. - 2014. - T-93-№8-1279-1286c.

145. Preti H.A. Myeloid markers in adult acute lymphocytic leukemia. Correlations with patient and disease characteristics and with prognosis / H.A. Preti, Y.O. Huh, S.M. O'Brien, M. Andreeff, S.T. Pierce, M. Keating, H.M. Kantarjian // Cancer - 1995. - T. 76 - № 9- 1564-1570c.

146. Putti M.C. Expression of myeloid markers lacks prognostic impact in children treated for acute lymphoblastic leukemia: Italian experience in AIEOP-ALL 88-91 studies. / M. C. Putti, R. Rondelli, M. G. Cocito, M. Arico, L. Sainati, V. Conter, C. Guglielmi, A. Cantu-Rajnoldi, R. Consolini, A. Pession, L. Zanesco, G. Masera, A. Biondi, G. Basso // Blood - 1998. - T. 92 - № 3- 795-801c.

147. Raspadori D. CD56 antigenic expression in acute myeloid leukemia identifies patients with poor clinical prognosis / D. Raspadori, D. Damiani, M. Lenoci, D. Rondelli, N. Testoni, G. Nardi, C. Sestigiani, C. Mariotti, S. Birtolo, M. Tozzi, F. Lauria // Leukemia - 2001. - T. 15 - № 8- 1161-1164c.

148. Raspadori D. CD56 and PGP expression in acute myeloid leukemia: impact on clinical outcome / D. Raspadori, D. Damiani, M. Michieli // Haematologica - 2002. - T. 87- № november- 1135-1140c.

149. Rausei-Mills V. Aberrant expression of CD7 in myeloblasts is highly associated with de novo acute myeloid leukemias with FLT3/ITD mutation / V. Rausei-Mills, K.L. Chang, K.K. Gaal, L.M. Weiss, Q. Huang // Am. J. Clin. Pathol. - 2008. - T. 129 - № 4- 624-629c.

150. Raza A. The genetic basis of phenotypic heterogeneity in myelodysplastic syndromes / A. Raza, N. Galili // Nat Rev Cancer - 2012. - T. 12- 849-859c.

151. Repp R. Immunophenotyping is an independent factor for risk stratification in AML. / R. Repp, U. Schaekel, G. Helm, C. Thiede, S. Soucek, U. Pascheberg, H. Wandt, W. Aulitzky, H. Bodenstein, R. Sonnen, H. Link, G. Ehninger, M. Gramatzki // Cytometry B. Clin. Cytom. - 2003. - T. 53B - № 1- 11-19c.

152. Riaz S.K. Role of HER-2 Ile655Val polymorphism as universal cancer susceptibility marker among different cancers // Arch. Iran. Med. - 2016. - T-19-№6, 430-438c.

153. Rocquain J. Combined mutations of ASXL1, CBL, FLT3, IDH1, IDH2, JAK2, KRAS, NPM1, NRAS, RUNX1, TET2 and WT1 genes in myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemias / J. Rocquain, N. Carbuccia, V. Trouplin, S. Raynaud, A. Murati, M. Nezri, Z. Tadrist, S. Olschwang, N. Vey, D. Birnbaum, V. Gelsi-Boyer, M.-J. Mozziconacci // BMC Cancer - 2010. - T. 10 - № 1- 1-7c.

154. Rodríguez-Rodríguez S. Impact of Aberrant Antigens in the Outcome of Patients with Acute Leukemia at a Referral Institution in Mexico City / S. Rodríguez-Rodríguez, A. Pomerantz, R. Demichelis-Gómez, G. Barrera-Lumbreras, O.V. Barrales-Benítez, X. Lopez-Karpovitch, Á. Aguayo // Rev. Invest. Clin. - 2016. - T. 68 - № 6- 305-313c.

155. Röhrs S. CD7 in acute myeloid leukemia: correlation with loss of wild-type CEBPA, consequence of epigenetic regulation. / S. Röhrs, M. Scherr, J. Romani, M. Zaborski, H.G. Drexler, H. Quentmeier // J. Hematol. Oncol. - 2010. - 1-7c.

156. Rosenbauer F. Effect of transcription-factor concentrations on leukemic stem cells // Blood. - 2005. - 1519-1524c.

157. Santos F. Prognostic value of FLT3 mutations among different cytogenetic subgroups in acute myeloid leukemia / F. Santos, D. Jones, W. Qiao, J. Cortes, F. Ravandi, E. Estey, D. Verma, H. Kantarjian, G. Borthakur // Cancer. Author manuscript; available PMC - 2014. - T. 117 - № 10- 2145-2155c.

158. Sarma A. Expression of aberrant CD markers in acute leukemia: A study of 100 cases with immunophenotyping by multiparameter flowcytometry / A. Sarma, M. Hazarika, D.Das, A. Kumar Rai, J.D. Sharma, C. Bhuyan, A.C. Kataki // Cancer Biomarkers - 2015. - T. 15 - № 4- 501-505c.

159. Schlenk R.F. Differential impact of allelic ratio and insertion site in FLT3 -ITD -positive AML with respect to allogeneic transplantation / R. F. Schlenk, S. Kayser, L. Bullinger, G. Kobbe, J. Casper, M. Ringhoffer, G. Held, P. Brossart, L. Michael, G. Katharina, A. Lamparter, P. Paschka, V.I. Gaidzik, V. Teleanu, D. Sp, A. Benner -2016. - T. 124 - № 23- 3441-3450c.

160. Schmidt H. Recurring mutations found by sequencing an acute myeloid leukemia genome / H. Schmidt, R. Abbott, D. Link, K. Chen // N. Engl. J. Med. - 2009. - T. 361 - № 11- 1058-1066c.

161. Schnittger S. Analysis of FLT3 length mutations in 1003 patients with acute myeloid leukemia: Correlation to cytogenetics, FAB subtype, and prognosis in the AMLCG study and usefulness as a marker for the detection of minimal residual disease / S. Schnittger, C. Schoch, M. Dugas, W. Kern, P. Staib, C. Wuchter, H. Löffler, C. M. Sauerland, H. Serve, T. Büchner, T. Haferlach, W. Hiddemann // Blood - 2002. - T. 100 - № 1- 59-66c.

162. Schnittger S. Nucleophosmin gene mutations are predictors of favorable prognosis in acute myelogenous leukemia with a normal karyotype / S. Schnittger, C. Schoch, W. Kern, C. Mecucci, C. Tschulik, M.F. Martelli, T. Haferlach, W. Hiddemann, B. Falini // Blood.2005.Dec.1;106.(12.):3733.-9.Epub.2005.Aug.2. - 2005.

163. Schwab C.J. Genes commonly deleted in childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia: Association with cytogenetics and clinical features / C.J. Schwab, L. Chilton, H. Morrison, L. Jones, H. Al-Shehhi, A. Erhorn, L.J. Russell, A.V. Moorman, C.J. Harrison // Haematologica - 2013. - T. 98 - № 7- 1081-1088.C.

164. Sharma R.K. Aberrant myeloid antigen co-expression is correlated with high percentages of CD34-positive cells among blasts of acute lymphoblastic leukemia patients: An Indian tertiary care center perspective / R.K. Sharma, A. Purohit, V. Somasundaram, P.C. Mishra, M. Kotru, R. Ranjan, S. Kumar, S. Sazawal, H.P. Pati, S. Tyagi, R. Saxena // Blood Res. - 2014. - T. 49 - № 4- 241-245c.

165. Shimizu H. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for adult patients with mixed phenotype acute leukemia: results of a matched-pair analysis / H. Shimizu, T. Saitoh, S. Machida, S. Kako, N. Doki, T. Mori, T. Sakura, Y. Kanda, H. Kanamori, S. Miyawaki, S. Okamoto, T. Kanto Study Group for Cell // Eur J Haematol - 2015. -T. 95 - № 5- 455-60c.

166. Shorbagy S. El CD56 and CD19 antigens expression in acute myeloid leukemia identifies patients with adverse prognosis in Egypt / S. El Shorbagy, R. Haggag, N. Alazizi, T. Abouzeid // Int. J. Sci. Res. - 2016. - T. 5 - № 1- 523-530c.

167. Small D. FLT3 mutations: biology and treatment. / D. Small // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program - 2006. - 178-84.C.

168. Sobol R.E. Clinical Importance of Myeloid Antigen Expression in Adult Acute Lymphoblastic Leukemia / R.E. Sobol, R. Mick, I. Royston, F.R. Davey, R.R. Ellison, R. Newman, J. Cuttner, J.D. Griffin, H. Collins, D.A. Nelson, C.D. Bloomfield // N. Engl. J. Med. - 1987. - T. 316 - № 18- 1111-7.C.

169. Solary E. Surface markers in adult acute myeloblastic leukemia: correlation of CD19+, CD34+ and CD14+DR--phenotypes with shorter survival. Groupe d'Etude Immunologique des Leucémies (GEIL) // Leukemia. - 1992. - T-6-№5-393-9c.

170. Su L. NPM1, FLT3-ITD, CEBPA, and c-kit mutations in 312 Chinese patients with de novo acute myeloid leukemia. / L. Su, S.J. Gao, W. Li, Y.H. Tan, J.W. Cui, R. P. Hu // Hematology - 2014. - T. 19 - № 6- 324-328c.

171. Suggs J.L. Aberrant myeloid marker expression in precursor B-cell and T-cell leukemias / J.L. Suggs, J.M. Cruse, R.E. Lewis // Exp. Mol. Pathol. - 2007. - T. 83 - № 3 - 471-473c.

172. Supriyadi E. Myeloid antigen expression in childhood acute lymphoblastic leukemia and its relevance for clinical outcome in indonesian ALL-2006 protocol / E.

Supriyadi, A.J.P. Veerman, Sutaryo, I. Purwanto, P.M.Vd Ven, J. Cloos // J. Oncol. -2012.

173. Suzuki R. The clinical characteristics of CD7+ CD56+ acute myeloid leukemias other than M0 / R. Suzuki, S. Ohtake, J. Takeuchi, M. Nagai, Y. Kodera, M. Hamaguchi, S. Miyawaki, T. Karasuno, S. Shimodaira, R. Ohno, S. Nakamura, T. Naoe // Int. J. Hematol. - 2010. - Т. 91 - № 2- 303-9.C.

174. Swerdlow S.H. The 2016 revision of the World Health Organization classi fi cation of lymphoid neoplasms / S.H. Swerdlow, E. Campo, S.A. Pileri, N.L. Harris, H. Stein, R. Siebert, R. Advani, M. Ghielmini, G.A. Salles, A.D. Zelenetz, E.S. Jaffe // Blood -2016. - Т. 127 - № 20- 2375-2391с.

175. Taskesen E. Prognostic impact, concurrent genetic mutations, and gene expression features of AML with CEBPA mutations in a cohort of 1182 cytogenetically normal AML patients: Further evidence for CEBPA double mutant AML as a distinctive disease entity / E. Taskesen, L. Bullinger, A. Corbacioglu, M.A. Sanders, C.A.J. Erpelinck, B.J. Wouters, S.C. Van Der Poel-van De Luytgaarde, F. Damm, J. Krauter, A. Ganser, R.F. Schlenk, B.Löwenberg, R.Delwel, H.Döhner, P.J.M. Valk, K. Döhner // Blood - 2011. - Т. 117 - № 8- 2469-75с.

176. Terstappen L.W. Flow cytometric characterization of acute myeloid leukemia. Part II. Phenotypic heterogeneity at diagnosis. / L.W. Terstappen, M. Safford, S. Könemann, M. Loken, K. Zurlutter, T. Büchner, W. Hiddemann, B. Wörmann // Leukemia - 1992. - Т. 6 - № 1- 70-80с.

177. Thiede C. Mutant DNMT3A: Teaming up to transform // Blood. - 2012. - 5615-5617с.

178. Thiede C. Analysis of FLT3-activating mutations in 979 patients with acute myelogenous leukemia: Association with FAB subtypes and identification of subgroups with poor prognosis / C. Thiede, C. Steudel, B. Mohr, M. Schaich, U. Schäkel, U. Platzbecker, M. Wermke, M. Bornhäuser, M. Ritter, A. Neubauer, G. Ehninger, T. Illmer // Blood - 2002. - Т. 99 - № 12 - 4326-4335с.

179. Tiensiwakul P. Immunophenotyping of acute lymphoblastic leukemia in pediatric patients by three-color flow cytometric analysis / P. Tiensiwakul, T. Lertlum, I.

Nuchprayoon, P. Seksarn // Asian Pacific J. Allergy Immunol. - 1999. - T. 128 - № 2-114-124c.

180. Tiftik N. The importance of CD7 and CD56 antigens in acute leukaemias / N. Tiftik, Z. Bolaman, S. Batun, O. Ayyildiz, A. Isikdogan, G. Kadikoylu, E. Muftuoglu // Int. J. Clin. Pract. - 2004. - T. 58 - № 2 - 149-152c.

181. Ustun C. Core-binding factor acute myeloid leukemia with t(8;21): Risk factors and a novel scoring system (I-CBFit) / C. Ustun, E. Morgan, E.E.M. Moodie, S. Pullarkat, C. Yeung, S. Broesby-Olsen, R. Ohgami, Y. Kim, W. Sperr, H. Vestergaard, D. Chen, P.M. Kluin, M. Dolan, K. Mrózek, D. Czuchlewski, H.P. Horny, T.I. George, T.K. Kristensen, N.K.Ku, C.A. Yi, M.B. Moller, G. Marcucci, L. Baughn, A.I. Schiefer, J.R. Hilberink, V. Pullarkat, R. Shanley, J. Kohlschmidt, J. Coulombe, A. Salhotra, L. Soma, C. Cho, M.A. Linden, C. Akin, J. Gotlib, G. Hoermann, J. Hornick, R. Nakamura, J. Deeg, C.D. Bloomfield, D. Weisdorf, M.R. Litzow, P. Valent, G. Huls, M. A. Perales, G. Borthakur // Cancer Med. - 2018. - T. 7 - № 9 - 4447-4455c.

182. Valbuena J.R. Expression of B cell-specific activator protein/PAX5 in acute myeloid leukemia with t(8;21)(q22;q22) / J.R. Valbuena, L.J. Medeiros, G.Z. Rassidakis, S. Hao, C.D. Wu, L. Chen, P. Lin // Am. J. Clin. Pathol. - 2006. - T. 126 -№ 2 - 235-240c.

183. Vardiman J.W. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: Rationale and important changes // Blood. - 2009. - 937-951c.

184. Vardiman J.W. The 2008 revision of the WHO classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. / Vardiman J.W., Thiele J. // Blood - 2008. - T. 114- 937-951c.

185. Veer A. Van Der IKZF1 status as a prognostic feature in BCR-ABL1-positive childhood ALL / A. Van Der Veer, M. Zaliova, F. Mottadelli, P. De Lorenzo, G. Te Kronnie, C.J. Harrison, H. Cavé, J. Trka, V. Saha, M. Schrappe, R. Pieters, A. Biondi, M.G. Valsecchi, M. Stanulla, M.L. Den Boer, G. Cazzaniga // Blood - 2014. - T. 123 -№ 11 - 1691-1698c.

186. Venditti A. Prognostic relevance of the expression of Tdt and CD7 in 335 cases of

acute myeloid leukemia / A. Venditti, G. Del Poeta, F. Buccisano, A. Tamburini, M.C. Cox-Froncillo, G. Aronica, A. Bruno, B. Del Moro, A.M. Epiceno, A. Battaglia, L. Forte, M. Postorino, V. Cordero, S. Santinelli, S. Amadori // Leukemia - 1998. - T. 12 - № 7 - 1056-1063c.

187. Vitale A. Absence of prognostic impact of CD13 and/or CD33 antigen expression in adult acute lymphoblastic leukemia. Results of the GIMEMA ALL 0496 trial / A. Vitale, A. Guarini, C. Ariola, G. Meloni, O. Perbellini, M. Pizzuti, C. De Gregoris, V. Mettivier, A. Pastorini, G. Pizzolo, M. Vignetti, F. Mandelli, R. Foa // Haematologica -2007. - T. 92 - № 3- 342-348c.

188. Voigt P. Genomic and Epigenomic Landscapes of Adult De Novo Acute Myeloid Leukemia The Cancer Genome Atlas Research Network / P. Voigt, D. Reinberg // N. Engl. J. Med. - 2013. - T. 369 - № 1- 98-98c.

189. Waanders E. Integrated use of minimal residual disease classification and IKZF1 alteration status accurately predicts 79% of relapses in pediatric acute lymphoblastic leukemia / E. Waanders, V.H.J. van der Velden, C.E. van der Schoot, F.N. van Leeuwen, S.V. van Reijmersdal, V. de Haas, A.J. Veerman, A.G. van Kessel, P.M. Hoogerbrugge, R.P. Kuiper, J.J.M. van Dongen // Leukemia - 2011. - T. 25 - № 2-254-258c.

190. Walker A. Impact of molecular prognostic factors in cytogenetically normal acute myeloid leukemia at diagnosis and relapse / A. Walker, G. Marcucci // Haematologica -2011. - 640-643c.

191. Walter K. Aberrant expression of CD19 in AML with t ( 8 ; 21 ) involves a poised chromatin structure and PAX5 / K. Walter, P.N. Cockerill, R. Barlow, D. Clarke, M. Hoogenkamp, G.A. Follows, S.J. Richards, M.J. Cullen, C. Bonifer, H. Tagoh // Oncogene - 2010. - T. 29 - № 20 - 2927-2937c.

192. Watkins P.J. Impaired proliferation and tumorigenicity induced by CCAAT/enhancer-binding protein / P.J. Watkins, J.P. Condreay, B.E. Huber, S.J. Jacobs, D.J. Adams // Cancer Res. - 1996. - T. 56 - № 5 - 1063-1067c.

193. Weinstein R.S. P-glycoproteins in pathology: The multidrug resistance gene family in humans / R.S. Weinstein, J.R. Kuszak, L.F. Kluskens, J.S. Coon // Hum. Pathol. -

1990. - T. 21 - № 1- 34-48c.

194. Wouters B.J. Distinct gene expression profiles of acute myeloid/T-lymphoid leukemia with silenced CEBPA and mutations in NOTCH1 / B.J. Wouters, M.A. Jorda, K. Keeshan, I. Louwers, C.A.J. Erpelinck-Verschueren, D. Tielemans, A.W. Langerak, Y. He, Y. Yashiro-Ohtani, P. Zhang, C.J. Hetherington, R G. W. Verhaak, P.J.M. Valk, B. Lowenberg, D.G. Tenen, W.S. Pear, R. Delwel // Blood - 2007. - T. 110 - № 10-3706-3714c.

195. Yamamoto Y. Activating mutation of D835 within the activation loop of FLT3 in human hematologic malignancies / Y. Yamamoto, H. Kiyoi, Y. Nakano, R. Suzuki, Y. Kodera, S. Miyawaki, N. Asou, K. Kuriyama, F. Yagasaki, C. Shimazaki, H. Akiyama, K. Saito, M. Nishimura, T. Motoji, K. Shinagawa, A. Takeshita, H. Saito, R. Ueda, R. Ohno, T. Naoe // Blood - 2001. - T. 97 - № 8- 2434-2439c.

196. Yamazaki H. A remote GATA2 hematopoietic enhancer drives leukemogenesis in inv(3)(q21;q26) by activating EVI1 expression / H. Yamazaki, M. Suzuki, A. Otsuki, R. Shimizu, E.H. Bresnick, J.D. Engel, M. Yamamoto // Cancer Cell - 2014. - T. 25 - № 4- 415-427c.

197. Yan L. Clinical, immunophenotypic, cytogenetic, and molecular genetic features in 117 adult patients with mixed-phenotype acute leukemia defined by WH0-2008 classification / L. Yan, N. Ping, M. Zhu, A. Sun, Y. Xue, C. Ruan, H. G. Drexler, R. A. F. MacLeod, D. Wu, S. Chen // Haematologica - 2012. - T. 97 - № 11- 1708-1712c.

198. Yao Q.-M. Prognostic impact of IKZF1 deletion in adults with common B-cell acute lymphoblastic leukemia. / Q.-M. Yao, K.-Y. Liu, R. P. Gale, B. Jiang, Y.-R. Liu, Q. Jiang, H. Jiang, X.-H. Zhang, M.-J. Zhang, S.-S. Chen, X.-J. Huang, L.-P. Xu, G.-R. Ruan // BMC Cancer - 2016. - T. 16:269 - 1-8c.

199. Yenerel M.N. Myeloid antigen expression provides favorable outcome in patients with adult acute lymphoblastic leukemia: a single-center study / M.N. Yenerel, T. Atamer, A.S. Yavuz, R. Kucukkaya, S. Besisik, M. Aktan, H. Keskin, M. Nalcaci, D. Sargin, Y. Pekcelen, G. Dincol // Ann Hematol - 2002. - T. 81 - № 9- 498-503c.

200. Zaidi S.Z.A. CD56 and RUNX1 isoforms in AML prognosis and their therapeutic potential / S.Z.A. Zaidi, I.H. Motabi, A.Al-Shanqeeti // Hematol. Oncol. Stem Cell

Ther. - 2016. - T. 9 - № 3 - 129-130c.

201. Zhang J. The genetic basis of early T-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia / J. Zhang, L. Ding, L. Holmfeldt, C.G. Mullighan // Nature - 2012. - T. 481 - № 7380 - 157-63c.

Приложение 1. Классификация ВОЗ миелоидных новообразований и острых

лейкозов 2008 г.

ОМЛ с устойчиво выявляемыми генетическими аномалиями

ОМЛ с t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1

ОМЛ с inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11

ОПЛ с t(15;17)(q22;q 12); PML-RARA

ОМЛ с t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL

ОМЛ с t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214

ОМЛ с inv(3)(q21q26.2) or t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1

ОМЛ (мегакариобластный) с t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1

Предварительная подкатегория: ОМЛ с нормальным

кариотипом и мутированным геном NPM1

Предварительная подкатегория: ОМЛ с нормальным

кариотипом и мутированным геном CEBPA

ОМЛ с изменениями, связанными с миелодисплазией

Миелоидные новообразования, связанные с предшествующей терапией

ОМЛ, по-другому не специфицированные (NOS)

Острый миелобластный лейкоз с минимальной

дифференцировкой

Острый миелобластный лейкоз без созревания Острый миелобластный лейкоз с созреванием Острый миеломонобластный лейкоз Острый монобластный/моноцитарный лейкоз Острый эритромиелоз Острый мегакариобластный лейкоз Острый лейкоз из базофилов Острый панмиелоз с миелофиброзом Миелоидная саркома

Миелоидные опухоли, связанные с синдромом Дауна Транзиторный аномальный миелопоэз

Миелоидный лейкоз, связанный с синдромом Дауна Новообразование из бластных плазмоцитоидных дендритных клеток Острые лейкозы (ОЛ) неопределенного линейного происхождения Острый недифференцированный лейкоз

Острый лейкоз смешанного фенотипа с t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1 Острый лейкоз смешанного фенотипа с t(4;11)(v;11q23); реарранжировка гена MLL

Острый лейкоз смешанного фенотипа, B/миелоидный, NOS Острый лейкоз смешанного фенотипа, T/миелоидный, NOS

Приложение 2. Классификация ВОЗ миелоидных новообразований и острых

лейкозов пересмотренная в 2016 г.

Острые миелоидные лейкозы (ОМЛ) и родственные новообразования

ОМЛ с устойчиво выявляемыми генетическими аномалиями

ОМЛ с t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1

ОМЛ с inv(16)(p13.1q22) или t(16;16) (p13.1;q22); CBFB-MYH11

ОМЛ (промиелоцитарный) с PML-RARA

ОМЛ с t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A

ОМЛ с t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214

ОМЛ с inv(3)(q21.3q26.2) или t(3;3) (q21.3;q26.2); GATA2, MECOM

ОМЛ (мегакариобластный) с t(1;22)(p13.3;q13.3); RBM15-MKL1

Предварительная форма: ОМЛ с BCR-ABL1

ОМЛ с мутированным NPM1

ОМЛ с биаллельными мутациями CEBPA

Предварительная форма: ОМЛ с мутированным RUNX1

ОМЛ с изменениями, связанными с миелодисплазией

Миелоидные новообразования, связанные с предшествующей терапией

ОМЛ, по-другому не специфицированные (NOS)

ОМЛ с минимальными признаками дифференцировки

ОМЛ без признаков созревания

ОМЛ с признаками созревания

Острый миеломоноцитарный лейкоз

Острый монобластный/моноцитарный лейкоз

Чистый (истинный) эритроидный лейкоз

Острый мегакариобластный лейкоз

Острый базофильный лейкоз

Острый панмиелоз с миелофиброзом

Миелоидная саркома

Миелоидные опухоли, связанные с синдромом Дауна

Преходящий аномальный миелопоэз

Миелоидный лейкоз, ассоциированный с синдромом Дауна Новообразование из бластных плазмоцитоидных дендритных клеток Острые лейкозы (ОЛ) неопределенного линейного происхождения Острый недифференцированный лейкоз

ОЛ со смешанным фенотипом (ОЛСФ) с ^9;22)^34.1д11.2); BCR-ABL1

ОЛСФ с ^>;1Ц23.3); с перестройкой КМТ2А

ОЛСФ В/миелоидный, неуточненный

ОЛСФ Т/миелоидный, неуточненный

В-клеточные лимфобластные лейкозы/лимфомы

В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома неуточненный

В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома с повторяющимися генетическими

аномалиями

В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома с ^9;22)^34.1^11.2); BCR-ABL1 В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома с ^;1Ц23.3); с перестройкой КМТ2А

В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома с ^12;21)(р13.2^22.1); ЕТУ6-RUNX1

В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома с гипердиплоидностью В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома с гиподиплоидностью В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома с ^5;14)^31.1^32.3); IL3-IGH В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома с ^1;19)^23;р13.3); TCF3-PBX1 Предварительная форма: В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома BCR-ABL1 -подобный

Предварительная форма: В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома с iAMP21 Т-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома

Предварительная форма: Лимфобластный лейкоз из ранних предшественников Т-клеток

Предварительная форма: Лимфобластный лейкоз/лимфома из ЕК-клеток

Приложение 3. Цитогенетическая классификация ОМЛ

по группам прогноза

Прогноз Цитогенетические изменения

Благоприятный К8;21), ^15;17), т^16)

Промежуточный Не выявлено (нормальный кариотип), +8, +21, +22, del(7q), del(9q), нарушения 11q23, все остальные структурные или численные изменения

Неблагоприяный -5, -7, del(5q), нарушения 3q, комбинированные цитогенетические нарушения (комплексный кариотип)

Приложение 4. Схема протокола ОЛЛ 2009 Предфаза (1 неделя)

1-7 дни преднизолон 60 мг/м2 внутрь

8 день пункция костного мозга

Первая фаза индукции (4 недели)

8-28 дни преднизолон 60 мг/м2 внутрь (или дексаметазон - 10 мг/м2 в/в если в

пунктате на 8 день - 25% и более бластных клеток)

29-35 дни отмена преднизолона (или дексаметазона)

8,15,22 дни даунорубицин 45 мг/м2 в/в

винкристин 2 мг в/в 29, 36 дни L-аспарагиназа 10000 ЕД/м2 в/в

0,7,14,21,28,35 дни люмбальные пункции (метотрексат 15 мг,

цитарабин 30 мг, дексаметазон 4 мг) 36 день пункция костного мозга (и при необходимости на момент полного завершения первой фазы индукции)

Перерыв между I и II фазами индукции составляет 1 неделю. Вторая фаза индукции (4 недели)

43-70 дни меркаптопурин 25 мг/м2 внутрь ежедневно

43 день циклофосфан 1000 мг/м2 в/в

45-48, 59-62 дни цитарабин 75 мг/м2 в/в 1 раз в день

50, 57, 64 дни L-аспарагиназа 10000 ЕД/м2 в/в

70 день люмбальная пункция (метотрексат 15 мг, цитарабин

30 мг, дексаметазон 4 мг)

70 день пункция костного мозга (при возможности с

молекулярным исследованием на МРБ)

Суточная доза меркаптопурина корригируется в зависимости показателей лейкоцитов и тромбоцитов в клиническом анализе крови

число число доза

лейкоцитов тромбоцитов меркапто-

пурина

более 2,0х109/л более 100х109/л 100% дозы

от 1,0х109/л до 2,0х109/л от 50х109/л до 100х109/л 50% от дозы

менее 1,0х109/л менее 50х109/л 0%

Между курсами индукции и консолидации перерыва нет. Консолидация I (3 недели)

71-84 дни дексаметазон 10 мг/м2 в/в

85-91 дни отмена дексаметазона

72, 85 дни доксорубицин 30 мг/м2 в/в

винкристин 2 мг в/в Между курсами консолидации I и консолидации II перерыва нет. Консолидация II (2 недели)

92-105 дни меркаптопурин 50 мг/м2 внутрь

92, 99 дни L-аспарагиназа 10000 ЕД/м2 в/в

105 день люмбальная пункция (метотрексат 15 мг,

цитарабин 30 мг, дексаметазон 4 мг)

105 день пункция костного мозга

Суточная доза меркаптопурина корригируется в зависимости показателей лейкоцитов и тромбоцитов в клиническом анализе крови Между курсами консолидации II и консолидации III перерыва нет. Консолидация III (4 недели)

106-133 дни меркаптопурин 25 мг/м2 внутрь

106 день циклофосфан 1000 мг/м2 в/в 108-111, 122-125 дни цитарабин 75 мг/м2 в/в 1 раз в день 113, 127 дни L-аспарагиназа 10000 ЕД/м2 в/в

133 день пункция костного мозга (при возможности с молекулярным исследованием на МРБ)

Суточная доза меркаптопурина корригируется в зависимости от показателей

лейкоцитов и тромбоцитов в клиническом анализе крови

Между курсами консолидации III и консолидации IV перерыва нет

Консолидация IV (3 дня)

134-136 дни дексаметазон 30 мг/м2 в/в

134 день метотрексат 1,5 г/м2 в/в 24-часовая инфузия в 1 день (первое

введение лейковорина проводят в дозе 30 мг/м2 через 18 часов после завершения введения метотрексата, затем 15 мг/м2 через 24, 30, 36 часов после завершения введения метотрексата (эта схема рассчитана только на стандартные концентрации метотрексата в сыворотке крови, поэтому для точной дозировки лейковорина целесообразно измерять концентрацию метотрексата) 136 день L-аспарагиназа 10000 ЕД/м2 в/в

Между курсами консолидации IV и консолидации V перерыв составляет 11 дней.

Консолидация V (3 дня)

148-150 дни дексаметазон 30 мг/м2 в/в

148 день цитарабин 2 г/м2 х 2 раза в день в/в

150 день L-аспарагиназа 10000 ЕД/м2 в/в

Далее больному проводится поддерживающая терапия в течение 2-х лет. Между курсами консолидации V и поддерживающей терапией перерыв составляет 11 дней.

Поддерживающая терапия:

Программа поддерживающей терапии у всех больных одинаковая. Начало ее предполагается на 24 неделе лечения после завершения консолидации V. Перед началом поддерживающей терапии необходимо выполнение морфологическое исследование костного мозга, при возможности - также цитогенетическое и молекулярное (на МРБ) исследования.

Поддерживающая терапия продолжается 2 года и включает в себя 24 курса по 28 дней. Первые 3 курса химиотерапии проводятся с даунорубицином, последующие 21 курс проводятся без даунорубицина. 1 день винкристин 2 мг в/в

даунорубицин 45 мг/м2 в/в (только в первых 3-х курсах) 1-3 дни дексаметазон 10 мг/м2 внутрь

4-28 дни меркаптопурин 50 мг/м2 внутрь

2, 9, 16, 23 дни метотрексат 30 мг/м2 в/в или в/м

3, 10 дни L-аспарагиназа 10000 ЕД/м2 в/в *

* При возникновении аллергической реакции на нативную L-аспарагиназу, препарат заменяется на пэгилированную форму ПЭГ-аспарагиназу: 3 день ПЭГ-аспарагиназа 1000 ЕД/м2

Люмбальные пункции выполняют всем больным 1 раз в 3 месяца до окончания лечения.

Курсы поддерживающей химиотерапии проводятся без перерывов в течение 2-х лет.

Суточная доза меркаптопурина корригируется в зависимости от показателей клинического анализа крови

Приложение 5. Курсы химиотерапии по Унифицированному протоколу ОМЛ 01.10

Индукция

1 курс 7+3

Цитарабин 100мг/м 2 раза в сутки (каждые 12 часов), внутривенная инфузия в течение 30 минут на 250 мл физиологического раствора Дни 1-7

Даунорубицин 60 мг/м 1 раз в сутки, внутривенная инфузия в течение 10 минут на 50 мл физиологического раствора, через 2 часа после введения цитарабина Дни 1-3

2 курс 7+3

Цитарабин 200 мг/м в сутки, круглосуточная внутривенная инфузия на 500 мл физиологического раствора Дни 1-7

Даунорубицин 60 мг/м 1 раз в сутки, внутривенная инфузия в течение 10 минут на 50 мл физиологического раствора, через 2 часа после начала введения цитарабина Дни 1-3

Консолидация

7+3 с Идарубицином

Цитарабин 100мг/м 2 раза в сутки (каждые 12 часов), внутривенная инфузия в течение 30 минут на 250 мл физиологического раствора Дни 1-7

Идарубицин 8 мг/м 1 раз в сутки, внутривенная инфузия в течение 10 минут на 50—100 мл физиологического раствора, через 2 часа после введения цитарабина Дни 1-3

7+3 с Митоксантроном

Цитарабин 100мг/м 2 раза в сутки (каждые 12 часов), внутривнная инфузия в течение 30 минут на 250 мл физиологического раствора Дни 1-7

Митоксантрон 10 мг/м 1 раз в сутки, внутривенная инфузия в течение 10 минут на 50 мл физиологического раствора, через 2 часа после начала введения цитарабина Дни 1-3

Поддерживающее лечение

6 курсов 5+5

Цитарабин 50 мг/м подкожно 2 раза в сутки Дни 1-5

Меркаптопурин

60 мг/м внутрь 1 раз в сутки

Дни 1-5

Приложение 6. Долгосрочные результаты лечения больных ОМЛ благоприятной, промежуточной, неблагоприятной групп прогноза в зависимости от выявления аберрантной экспрессии антигенов

Больные Долгосрочные результаты

3-летняя общая выживаемость, % 3-летняя безрецидивная выживаемость, % 3-летняя вероятность рецидива, %

Группа благоприятного прогноза, п=19

CD7+, п=1 50 50 50

CD7-, п=18 67 67 28